JPH07165681A - １，３−ベンゼンジメタンアミン誘導体 - Google Patents
１，３−ベンゼンジメタンアミン誘導体Info
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 中枢神経系の疾患の治療、等に有益な医薬化
合物を提供することにある。 【構成】Ｎ，Ｎ’−ビス（３−ジメチルアミノプロピ
ル）−５−（６−フェニルヘキシルオキシ）−１，３−
ベンゼンジメタンアミン、Ｎ，Ｎ’−ビス（３−ジメチ
ルアミノプロピル）−５−メトキシ−４−（６−フェニ
ルヘキシルオキシ）−１，３−ベンゼンジメタンアミ
ン、Ｎ，Ｎ’−ビス（３−ジメチルアミノプロピル）−
４−［４−（９，10−ジヒドロ−２−フェナントリル）
ブトキシ］−１，３−ベンゼンジメタンアミン、及びこ
れらの類縁体並びにこれらの塩を含む医薬化合物。
合物を提供することにある。 【構成】Ｎ，Ｎ’−ビス（３−ジメチルアミノプロピ
ル）−５−（６−フェニルヘキシルオキシ）−１，３−
ベンゼンジメタンアミン、Ｎ，Ｎ’−ビス（３−ジメチ
ルアミノプロピル）−５−メトキシ−４−（６−フェニ
ルヘキシルオキシ）−１，３−ベンゼンジメタンアミ
ン、Ｎ，Ｎ’−ビス（３−ジメチルアミノプロピル）−
４−［４−（９，10−ジヒドロ−２−フェナントリル）
ブトキシ］−１，３−ベンゼンジメタンアミン、及びこ
れらの類縁体並びにこれらの塩を含む医薬化合物。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は医薬としての性質を有す
る新規化合物に関する。
る新規化合物に関する。
【０００２】
【課題を解決するための手段】本発明の化合物は下記の
一般式により表される化合物及びその塩である。
一般式により表される化合物及びその塩である。
【０００３】
【化５】
【０００４】（式中、Ａは−ＮＲ3 Ｒ4 または−ＮＨ−
Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨＲ7 であり、Ｂは−ＮＲ5 Ｒ6 また
は−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨＲ8 であり、Ｒ1 〜Ｒ8
は夫々水素またはC1-4アルキルであり、ｍ、ｎ及びｐは
夫々０、１または２であり、ｑは０、１、２または３で
あり、Ｘ及びＺは夫々C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、
ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、ハロ、トリハロメチル、
カルボキシ、C1-4アルコキシ−カルボニルまたはフェニ
ルであり、加えてＺは、それが結合されているフェニル
環と一緒になって、
Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨＲ7 であり、Ｂは−ＮＲ5 Ｒ6 また
は−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨＲ8 であり、Ｒ1 〜Ｒ8
は夫々水素またはC1-4アルキルであり、ｍ、ｎ及びｐは
夫々０、１または２であり、ｑは０、１、２または３で
あり、Ｘ及びＺは夫々C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、
ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、ハロ、トリハロメチル、
カルボキシ、C1-4アルコキシ−カルボニルまたはフェニ
ルであり、加えてＺは、それが結合されているフェニル
環と一緒になって、
【０００５】
【化６】
【０００６】であってもよく、Ｙは−Ｏ−、−Ｓ−また
は−CH2 −であり、Ｖは-(CH2)r - または-(CH2)r S-
（式中、ｒは１〜15である）であり、かつＷは水素であ
り、または必要により置換されていてもよいフェニルで
ある）
は−CH2 −であり、Ｖは-(CH2)r - または-(CH2)r S-
（式中、ｒは１〜15である）であり、かつＷは水素であ
り、または必要により置換されていてもよいフェニルで
ある）
【０００７】本発明の化合物は中枢神経系の疾患の治療
における使用に指示される。上記の式中のC1-4アルキル
に関して、好ましい基はメチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル及びtert. ブチルである。特に好ましい基は
メチル及びエチルである。C1-4アルコキシ基は酸素原子
を介して連結されたこのようなアルキル基である。好ま
しいハロ基はフルオロ、クロロ及びブロモであり、また
トリハロメチルの好ましい例はトリフルオロメチルであ
る。Ａ及びＢは夫々−ＮＲ3 Ｒ4 及び−ＮＲ5 Ｒ6 であ
り、かつＲ3 、Ｒ4 、Ｒ5及びＲ6 は夫々水素またはメ
チルであることが好ましい。また、Ｒ7 及びＲ8 は両方
とも水素であることが好ましい。基Ｒ1 及びＲ2 は水素
であることが好ましく、またｍ及びｐの両方が１である
ことが好ましい。ｎの値は０または１であることが好ま
しく、またＹは−Ｏ−であることが好ましい。必要によ
り置換されていてもよいフェニルは未置換フェニルであ
ることが好ましく、また１個以上の置換基、好ましくは
ハロ、好ましくはフルオロまたはクロロ、トリフルオロ
メチル、C1-4アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、C1-4ア
ルキル、C1-4アルキルチオ及びカルボキシから選ばれた
１個または２個の置換基で置換されたフェニルであって
もよい。基Ｖは-(CH2)r - であることが好ましく、また
Ｗは水素であることが好ましい。化合物の好ましい群は
一般式：
における使用に指示される。上記の式中のC1-4アルキル
に関して、好ましい基はメチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル及びtert. ブチルである。特に好ましい基は
メチル及びエチルである。C1-4アルコキシ基は酸素原子
を介して連結されたこのようなアルキル基である。好ま
しいハロ基はフルオロ、クロロ及びブロモであり、また
トリハロメチルの好ましい例はトリフルオロメチルであ
る。Ａ及びＢは夫々−ＮＲ3 Ｒ4 及び−ＮＲ5 Ｒ6 であ
り、かつＲ3 、Ｒ4 、Ｒ5及びＲ6 は夫々水素またはメ
チルであることが好ましい。また、Ｒ7 及びＲ8 は両方
とも水素であることが好ましい。基Ｒ1 及びＲ2 は水素
であることが好ましく、またｍ及びｐの両方が１である
ことが好ましい。ｎの値は０または１であることが好ま
しく、またＹは−Ｏ−であることが好ましい。必要によ
り置換されていてもよいフェニルは未置換フェニルであ
ることが好ましく、また１個以上の置換基、好ましくは
ハロ、好ましくはフルオロまたはクロロ、トリフルオロ
メチル、C1-4アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、C1-4ア
ルキル、C1-4アルキルチオ及びカルボキシから選ばれた
１個または２個の置換基で置換されたフェニルであって
もよい。基Ｖは-(CH2)r - であることが好ましく、また
Ｗは水素であることが好ましい。化合物の好ましい群は
一般式：
【０００８】
【化７】
【０００９】（式中、Ｒ9 はC1-4アルキル、特にメチル
であり、ｎは０または１であり、ＸはC1-4アルキルであ
り、ｒは３〜10であり、ＺはC1-4アルキル、C1-4アルコ
キシ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、ハロ、トリハロメ
チル、カルボキシ、C1-4アルコキシカルボニルまたはフ
ェニルであり、かつｑは０、１または２である）の化合
物及びその塩である。本発明の化合物の塩が調製でき、
このような塩が本発明に含まれることは理解されるであ
ろう。それらは公知の酸付加塩または塩基付加塩のいず
れであってもよい。酸付加塩は、適当な酸との医薬上許
される無毒性付加塩、例えば、無機酸、例えば、塩酸、
臭化水素酸、硝酸、硫酸またはリン酸との塩、または有
機酸、例えば、有機カルボン酸、例えば、グリコール
酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン
酸、サリチル酸もしくはｏ−アセトキシ安息香酸、また
は有機スルホン酸、メタンスルホン酸、２−ヒドロキシ
エタンスルホン酸、トルエン−ｐ−スルホン酸もしくは
ナフタレン−２−スルホン酸との塩であることが好まし
い。塩基塩の例は、水酸化アンモニウム並びにアルカリ
金属及びアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩及び重炭
酸塩から誘導された塩、並びに脂肪族アミン及び芳香族
アミン、脂肪族ジアミン及びヒドロキシアルキルアミン
から誘導された塩である。このような塩の調製に特に有
益な塩基として、水酸化アンモニウム、炭酸カリウム、
重炭酸ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カルシウ
ム、メチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミ
ン、シクロヘキシルアミン及びエタノールアミンが挙げ
られる。カリウム塩形態、ナトリウム塩形態及びリチウ
ム塩形態が特に好ましい。
であり、ｎは０または１であり、ＸはC1-4アルキルであ
り、ｒは３〜10であり、ＺはC1-4アルキル、C1-4アルコ
キシ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、ハロ、トリハロメ
チル、カルボキシ、C1-4アルコキシカルボニルまたはフ
ェニルであり、かつｑは０、１または２である）の化合
物及びその塩である。本発明の化合物の塩が調製でき、
このような塩が本発明に含まれることは理解されるであ
ろう。それらは公知の酸付加塩または塩基付加塩のいず
れであってもよい。酸付加塩は、適当な酸との医薬上許
される無毒性付加塩、例えば、無機酸、例えば、塩酸、
臭化水素酸、硝酸、硫酸またはリン酸との塩、または有
機酸、例えば、有機カルボン酸、例えば、グリコール
酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン
酸、サリチル酸もしくはｏ−アセトキシ安息香酸、また
は有機スルホン酸、メタンスルホン酸、２−ヒドロキシ
エタンスルホン酸、トルエン−ｐ−スルホン酸もしくは
ナフタレン−２−スルホン酸との塩であることが好まし
い。塩基塩の例は、水酸化アンモニウム並びにアルカリ
金属及びアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩及び重炭
酸塩から誘導された塩、並びに脂肪族アミン及び芳香族
アミン、脂肪族ジアミン及びヒドロキシアルキルアミン
から誘導された塩である。このような塩の調製に特に有
益な塩基として、水酸化アンモニウム、炭酸カリウム、
重炭酸ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カルシウ
ム、メチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミ
ン、シクロヘキシルアミン及びエタノールアミンが挙げ
られる。カリウム塩形態、ナトリウム塩形態及びリチウ
ム塩形態が特に好ましい。
【００１０】医薬上許される塩の他に、その他の塩が本
発明に含まれる。それらは、化合物の精製またはその他
の、例えば、医薬上許される塩の調製の中間体として利
用でき、または同定、特性決定もしくは精製に有益であ
る。本発明の化合物は、異性体を生じる１個以上の不斉
炭素原子を含み得る。これらの化合物は通常ラセミ混合
物として調製され、都合よくそのまま使用し得るが、個
々の異性体が、所望により通常の技術により単離し得
る。このようなラセミ混合物及び個々の光学異性体が本
発明の部分を形成する。また、本発明は、 1)式：
発明に含まれる。それらは、化合物の精製またはその他
の、例えば、医薬上許される塩の調製の中間体として利
用でき、または同定、特性決定もしくは精製に有益であ
る。本発明の化合物は、異性体を生じる１個以上の不斉
炭素原子を含み得る。これらの化合物は通常ラセミ混合
物として調製され、都合よくそのまま使用し得るが、個
々の異性体が、所望により通常の技術により単離し得
る。このようなラセミ混合物及び個々の光学異性体が本
発明の部分を形成する。また、本発明は、 1)式：
【００１１】
【化８】
【００１２】の化合物を式：
【００１３】
【化９】
【００１４】（式中、Ａ及びＢは夫々−ＮＲ3 Ｒ4 及び
−ＮＲ5 Ｒ6 である）の化合物と反応させて式(I) の化
合物（式中、Ｒ1 及びＲ2 は水素である）を得、 2)式(I) の化合物（式中、Ａ及びＢは−ＮＨ2 である）
をアミジン化剤(amidinating agent) と反応させてＡま
たはＢが−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ2 である化合物を
得、また 3)式(I) の化合物（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ
5 、Ｒ6 、Ｒ7 またはＲ8 が水素である）をアルキル化
することを特徴とする上記の式(I) の化合物の製造方法
に関する。別法(1) に関して、その反応は有機溶媒、例
えば、メタノール中で、好ましくは０℃〜50℃の温度で
行われることが好ましい。式(II)の中間体は新規であ
り、本発明の部分として含まれる。それらは公知の方法
により調製し得る。例えば、Ｙが酸素である化合物は、
式
−ＮＲ5 Ｒ6 である）の化合物と反応させて式(I) の化
合物（式中、Ｒ1 及びＲ2 は水素である）を得、 2)式(I) の化合物（式中、Ａ及びＢは−ＮＨ2 である）
をアミジン化剤(amidinating agent) と反応させてＡま
たはＢが−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ2 である化合物を
得、また 3)式(I) の化合物（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ
5 、Ｒ6 、Ｒ7 またはＲ8 が水素である）をアルキル化
することを特徴とする上記の式(I) の化合物の製造方法
に関する。別法(1) に関して、その反応は有機溶媒、例
えば、メタノール中で、好ましくは０℃〜50℃の温度で
行われることが好ましい。式(II)の中間体は新規であ
り、本発明の部分として含まれる。それらは公知の方法
により調製し得る。例えば、Ｙが酸素である化合物は、
式
【００１５】
【化１０】
【００１６】（式中、Ｑは脱離基、例えば、ハロゲン原
子、好ましくはクロロ、またはトシルである）の適当な
化合物と、式
子、好ましくはクロロ、またはトシルである）の適当な
化合物と、式
【００１７】
【化１１】
【００１８】の化合物の反応により調製し得る。式(II)
の中間体化合物（式中、Ｙは硫黄である）は、式：
の中間体化合物（式中、Ｙは硫黄である）は、式：
【００１９】
【化１２】
【００２０】の化合物を、式：
【００２１】
【化１３】
【００２２】（式中、Hal はハロゲン原子、好ましくは
ブロモである）の化合物と反応させることにより調製で
き、また式(II)の中間体化合物（式中、Ｙは-CH2- であ
る）はメチルジシアノベンゼンから塩基、例えば、リチ
ウムジイソプロピルアミド及び適当なハライド、例え
ば、ヨージドとの反応、続いて還元剤、例えば、ジイソ
ブチルアルミニウムヒドリドとの反応により相当するジ
アルデヒドを得ることにより調製し得る。
ブロモである）の化合物と反応させることにより調製で
き、また式(II)の中間体化合物（式中、Ｙは-CH2- であ
る）はメチルジシアノベンゼンから塩基、例えば、リチ
ウムジイソプロピルアミド及び適当なハライド、例え
ば、ヨージドとの反応、続いて還元剤、例えば、ジイソ
ブチルアルミニウムヒドリドとの反応により相当するジ
アルデヒドを得ることにより調製し得る。
【００２３】
【化１４】
【００２４】別法(2) に関して、その反応は有機溶媒、
例えば、水性溶媒／アルコール溶媒中で、好ましくは０
℃〜150 ℃の温度で行われることが好ましい。アミジン
化剤はピラゾールカルボキシアミジンであってもよく、
３，５−ジメチルピラゾールカルボキシアミジンである
ことが最も好ましい。Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、
Ｒ6 、Ｒ7 またはＲ8 の一つ以上が水素である本発明の
化合物は、アルキル化されて上記の式(I) のその他の化
合物を与え得ることが理解されるであろう。上記のよう
に、本発明の化合物は有益な中枢神経系活性を有する。
例えば、これらの化合物はマクマホン(McMahon,R.T.)及
びニコルズ(Nicholls,D.A.) 著, J.Neurochem, 56, 86-
94(1991)により記載された試験に基く試験で皮質シナプ
トゾーム(synaptosomes)へのカルシウムイオン摂取に影
響することがわかった。本発明の化合物は10μM 未満の
濃度でカルシウム摂取を抑制する。本発明の化合物は、
中枢神経系の疾患の治療、例えば、神経疾患、例えば、
急性神経変性疾患、例えば、卒中、脳虚血、及び頭部及
び精髄のトラウマ、並びに慢性神経変性疾患、例えば、
アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化
症、エイズ誘発痴呆及びハンチントン舞踏病の治療にお
ける使用に指示される。また、これらの化合物は、精神
病の症状、例えば、精神分裂症、分裂病様障害、急性躁
病及び不安、または学習もしくは記憶の障害の治療にお
ける使用に指示される。
例えば、水性溶媒／アルコール溶媒中で、好ましくは０
℃〜150 ℃の温度で行われることが好ましい。アミジン
化剤はピラゾールカルボキシアミジンであってもよく、
３，５−ジメチルピラゾールカルボキシアミジンである
ことが最も好ましい。Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、
Ｒ6 、Ｒ7 またはＲ8 の一つ以上が水素である本発明の
化合物は、アルキル化されて上記の式(I) のその他の化
合物を与え得ることが理解されるであろう。上記のよう
に、本発明の化合物は有益な中枢神経系活性を有する。
例えば、これらの化合物はマクマホン(McMahon,R.T.)及
びニコルズ(Nicholls,D.A.) 著, J.Neurochem, 56, 86-
94(1991)により記載された試験に基く試験で皮質シナプ
トゾーム(synaptosomes)へのカルシウムイオン摂取に影
響することがわかった。本発明の化合物は10μM 未満の
濃度でカルシウム摂取を抑制する。本発明の化合物は、
中枢神経系の疾患の治療、例えば、神経疾患、例えば、
急性神経変性疾患、例えば、卒中、脳虚血、及び頭部及
び精髄のトラウマ、並びに慢性神経変性疾患、例えば、
アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化
症、エイズ誘発痴呆及びハンチントン舞踏病の治療にお
ける使用に指示される。また、これらの化合物は、精神
病の症状、例えば、精神分裂症、分裂病様障害、急性躁
病及び不安、または学習もしくは記憶の障害の治療にお
ける使用に指示される。
【００２５】また、本発明は、本発明の化合物、または
その医薬上許される塩もしくはエステルと混在して医薬
上許される希釈剤または担体を含む医薬組成物を含む。
これらの化合物は種々の経路、例えば、経口経路または
局所もしくは非経口の直腸経路、例えば、注射または注
入により投与されてもよく、通常、医薬組成物の形態で
使用される。このような組成物は医薬分野で公知の方法
で調製され、少なくとも一種の活性化合物を含む。本発
明の組成物をつくる際に、活性成分は通常担体と混合さ
れ、または担体により希釈され、かつ／または担体（こ
れは、例えば、カプセル、サッシェ、紙またはその他の
容器の形態であってもよい）中に封入されるであろう。
担体が希釈剤として利用できる場合、それは固体、半固
体、または液体の物質（これは活性成分のビヒクル、賦
形剤または媒体として作用する）であってもよい。こう
して、組成物は錠剤、ロゼンジ、サッシェ、カシェ剤、
エリキシル剤、懸濁液、エーロゾル（固体として、また
は液体媒体中）、例えば、10重量％までの化合物を含む
軟膏、軟質ゼラチンカプセル及び硬質ゼラチンカプセ
ル、座薬、注射液及び懸濁液並びに無菌の包装粉末の形
態であってもよい。
その医薬上許される塩もしくはエステルと混在して医薬
上許される希釈剤または担体を含む医薬組成物を含む。
これらの化合物は種々の経路、例えば、経口経路または
局所もしくは非経口の直腸経路、例えば、注射または注
入により投与されてもよく、通常、医薬組成物の形態で
使用される。このような組成物は医薬分野で公知の方法
で調製され、少なくとも一種の活性化合物を含む。本発
明の組成物をつくる際に、活性成分は通常担体と混合さ
れ、または担体により希釈され、かつ／または担体（こ
れは、例えば、カプセル、サッシェ、紙またはその他の
容器の形態であってもよい）中に封入されるであろう。
担体が希釈剤として利用できる場合、それは固体、半固
体、または液体の物質（これは活性成分のビヒクル、賦
形剤または媒体として作用する）であってもよい。こう
して、組成物は錠剤、ロゼンジ、サッシェ、カシェ剤、
エリキシル剤、懸濁液、エーロゾル（固体として、また
は液体媒体中）、例えば、10重量％までの化合物を含む
軟膏、軟質ゼラチンカプセル及び硬質ゼラチンカプセ
ル、座薬、注射液及び懸濁液並びに無菌の包装粉末の形
態であってもよい。
【００２６】適当な担体の幾つかの例は、ラクトース、
デキストロース、蔗糖、ソルビトール、マンニトール、
澱粉、アカシアゴム、リン酸カルシウム、アルギン酸
塩、トラガカント、ゼラチン、シロップ、メチルセルロ
ース、メチルヒドロベンゾエート及びプロピルヒドロベ
ンゾエート、タルク、ステアリン酸マグネシウム及び鉱
油である。注射の組成物は、当業界で公知であるよう
に、患者への投与後に活性成分の迅速な放出、持続した
放出または遅延放出を与えるように製剤化し得る。これ
らの組成物は単位投薬形態で製剤化される場合、夫々の
投薬形態は５mg〜500mg 、例えば、25mg〜200mg を含む
ことが好ましい。“単位投薬形態" は、ヒト患者及び動
物用の単位投薬として適した物理的に不連続の単位を表
し、夫々の単位は必要とされる医薬担体と混在して所望
の治療効果を生じるように計算された所定量の活性物質
を含む。活性化合物は広い投薬範囲にわたって有効であ
り、例えば、毎日の投薬量は通常0.5 〜300mg/kgの範
囲、更に通常５〜100mg/kgの範囲に入るであろう。しか
しながら、投与量は、治療すべき症状、投与すべき化合
物の選択及び選択された投与の経路を含む適切な状況に
鑑みて医師により決められ、それ故、上記の投薬量範囲
は本発明の範囲を限定することを何ら目的としていな
い。本発明が下記の実施例により説明される。
デキストロース、蔗糖、ソルビトール、マンニトール、
澱粉、アカシアゴム、リン酸カルシウム、アルギン酸
塩、トラガカント、ゼラチン、シロップ、メチルセルロ
ース、メチルヒドロベンゾエート及びプロピルヒドロベ
ンゾエート、タルク、ステアリン酸マグネシウム及び鉱
油である。注射の組成物は、当業界で公知であるよう
に、患者への投与後に活性成分の迅速な放出、持続した
放出または遅延放出を与えるように製剤化し得る。これ
らの組成物は単位投薬形態で製剤化される場合、夫々の
投薬形態は５mg〜500mg 、例えば、25mg〜200mg を含む
ことが好ましい。“単位投薬形態" は、ヒト患者及び動
物用の単位投薬として適した物理的に不連続の単位を表
し、夫々の単位は必要とされる医薬担体と混在して所望
の治療効果を生じるように計算された所定量の活性物質
を含む。活性化合物は広い投薬範囲にわたって有効であ
り、例えば、毎日の投薬量は通常0.5 〜300mg/kgの範
囲、更に通常５〜100mg/kgの範囲に入るであろう。しか
しながら、投与量は、治療すべき症状、投与すべき化合
物の選択及び選択された投与の経路を含む適切な状況に
鑑みて医師により決められ、それ故、上記の投薬量範囲
は本発明の範囲を限定することを何ら目的としていな
い。本発明が下記の実施例により説明される。
【００２７】
【実施例】実施例１ ５−メチル−２−（８−フェニルオクチルオキシ）−
１，３−ベンゼンジカルボキシアルデヒド ８−フェニルオクチルブロミド(2.69g、10ミリモル) を
室温で窒素雰囲気下で乾燥ジメチルホルムアミド(20 m
l) 中の５−メチル−２−ヒドロキシ−１，３−ベンゼ
ンジカルボキシアルデヒド(1.64g、10ミリモル) と無水
炭酸カリウム(1.38g、10ミリモル) の攪拌混合物に添加
した。その懸濁液を80℃に３時間加熱し、次いで冷却し
た。水(40 ml) を添加し、その混合物をジエチルエーテ
ル(2 x 40ml) で抽出した。抽出物を乾燥し、濾過し、
蒸発させて黄色の固体を得た。メタノール(25 ml) で再
結晶して淡黄色の結晶として標題生成物を得た。融点59
℃。
１，３−ベンゼンジカルボキシアルデヒド ８−フェニルオクチルブロミド(2.69g、10ミリモル) を
室温で窒素雰囲気下で乾燥ジメチルホルムアミド(20 m
l) 中の５−メチル−２−ヒドロキシ−１，３−ベンゼ
ンジカルボキシアルデヒド(1.64g、10ミリモル) と無水
炭酸カリウム(1.38g、10ミリモル) の攪拌混合物に添加
した。その懸濁液を80℃に３時間加熱し、次いで冷却し
た。水(40 ml) を添加し、その混合物をジエチルエーテ
ル(2 x 40ml) で抽出した。抽出物を乾燥し、濾過し、
蒸発させて黄色の固体を得た。メタノール(25 ml) で再
結晶して淡黄色の結晶として標題生成物を得た。融点59
℃。
【００２８】実施例２ Ｎ，Ｎ’−ビス（３−ジメチルアミノプロピル）−５−
メチル−２−（８−フェニルオクチルオキシ）−１，３
−ベンゼンジメタンアミン四塩酸塩 メタノール(10 ml) 中の５−メチル−２−（８−フェニ
ルオクチルオキシ）−１，３−ベンゼンジカルボキシア
ルデヒド(0.88g、2.5 ミリモル) 及びジメチルアミノプ
ロパンアミン(0.51g、５ミリモル）の溶液を還流下に１
時間加熱した。室温に冷却した後、固体のホウ水素化ナ
トリウム(0.76g、20ミリモル) を0.5 時間にわたって窒
素雰囲気下でその攪拌溶液に滴下して添加した。その混
合物を一夜攪拌し、次いで蒸発させて白色の半固体残渣
を得た。トルエン(40 ml) ですり砕き、無機塩を濾過
し、濾液を蒸発させて無色の油(1.34g) を得た。粗生成
物をフラッシュシリカでクロマトグラフィーにより精製
し、メタノール中の５％の0.880 アンモニアで溶離して
標題化合物の遊離塩基を油(0.92g) として得た。塩酸塩
を、エタノール性塩化水素を遊離塩基のエタノール溶液
に添加することにより調製した。蒸発、乾燥して標題生
成物を吸湿性フォームとして得た。(MS: M+H+ =525)
メチル−２−（８−フェニルオクチルオキシ）−１，３
−ベンゼンジメタンアミン四塩酸塩 メタノール(10 ml) 中の５−メチル−２−（８−フェニ
ルオクチルオキシ）−１，３−ベンゼンジカルボキシア
ルデヒド(0.88g、2.5 ミリモル) 及びジメチルアミノプ
ロパンアミン(0.51g、５ミリモル）の溶液を還流下に１
時間加熱した。室温に冷却した後、固体のホウ水素化ナ
トリウム(0.76g、20ミリモル) を0.5 時間にわたって窒
素雰囲気下でその攪拌溶液に滴下して添加した。その混
合物を一夜攪拌し、次いで蒸発させて白色の半固体残渣
を得た。トルエン(40 ml) ですり砕き、無機塩を濾過
し、濾液を蒸発させて無色の油(1.34g) を得た。粗生成
物をフラッシュシリカでクロマトグラフィーにより精製
し、メタノール中の５％の0.880 アンモニアで溶離して
標題化合物の遊離塩基を油(0.92g) として得た。塩酸塩
を、エタノール性塩化水素を遊離塩基のエタノール溶液
に添加することにより調製した。蒸発、乾燥して標題生
成物を吸湿性フォームとして得た。(MS: M+H+ =525)
【００２９】実施例３ Ｎ，Ｎ’−ビス（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ，
Ｎ’−ジメチル−５−メチル−２−（８−フェニルオク
チルオキシ）−１，３−ベンゼンジメタンアミン四塩酸
塩 Ｎ，Ｎ’−ビス（３−ジメチルアミノプロピル）−５−
メチル−２−（８−フェニルオクチルオキシ）−１，３
−ベンゼンジメタンアミン四塩酸塩(0.25g、0.37ミリモ
ル) 、40％の水性ホルムアルデヒド(0.2ml) 、95％のギ
酸(0.2ml) 及びジメチルホルムアミド(2ml) の溶液を24
時間にわたって80℃に加熱した。その混合物を蒸発さ
せ、残渣を水(5ml) に溶解し、ジクロロメタン(10 ml)
で洗浄した。水溶液を2Mの水酸化ナトリウムで塩基性に
し、ジクロロメタン(2 x 5ml) で抽出した。抽出物を乾
燥させ、濾過し、蒸発させて標題生成物の遊離塩基を油
(0.20g) として得た。塩酸塩を、エタノール性塩化水素
を遊離塩基のエタノール溶液に添加することにより調製
した。蒸発させ、固体残渣をエタノール(4ml) で再結晶
して標題生成物を白色の固体として得た。融点215 〜22
1 ℃。
Ｎ’−ジメチル−５−メチル−２−（８−フェニルオク
チルオキシ）−１，３−ベンゼンジメタンアミン四塩酸
塩 Ｎ，Ｎ’−ビス（３−ジメチルアミノプロピル）−５−
メチル−２−（８−フェニルオクチルオキシ）−１，３
−ベンゼンジメタンアミン四塩酸塩(0.25g、0.37ミリモ
ル) 、40％の水性ホルムアルデヒド(0.2ml) 、95％のギ
酸(0.2ml) 及びジメチルホルムアミド(2ml) の溶液を24
時間にわたって80℃に加熱した。その混合物を蒸発さ
せ、残渣を水(5ml) に溶解し、ジクロロメタン(10 ml)
で洗浄した。水溶液を2Mの水酸化ナトリウムで塩基性に
し、ジクロロメタン(2 x 5ml) で抽出した。抽出物を乾
燥させ、濾過し、蒸発させて標題生成物の遊離塩基を油
(0.20g) として得た。塩酸塩を、エタノール性塩化水素
を遊離塩基のエタノール溶液に添加することにより調製
した。蒸発させ、固体残渣をエタノール(4ml) で再結晶
して標題生成物を白色の固体として得た。融点215 〜22
1 ℃。
【００３０】実施例４ Ｎ，Ｎ’−ビス（３−アミノプロピル）−５−メチル−
２−（８−フェニルオクチルオキシ）−１，３−ベンゼ
ンジメタンアミン四塩酸塩 i)メタノール(25 ml) 中の５−メチル−２−（８−フェ
ニルオクチルオキシ）−１，３−ベンゼンジカルボキシ
アルデヒド(1.75g、５ミリモル）及びＮ−tert. ブトキ
シカルボニル−３−アミノプロパンアミン(1.75g、10ミ
リモル) の溶液を還流下に２時間加熱した。室温に冷却
した後、ホウ水素化ナトリウム(1.14g、30ミリモル) を
45分間にわたってその攪拌溶液に滴下して添加した。そ
の混合物を一夜攪拌し、次いで蒸発させて白色の残渣を
得た。水、続いて5Mの塩酸を添加し、その混合物をエー
テルで２回抽出した。水溶液を5Mの水酸化ナトリウムで
塩基性にし、その生成物をジクロロメタンで抽出した。
ジクロロメタンを洗浄し、乾燥させ、蒸発して油(3g)を
得た。生成物をフラッシュシリカによるクロマトグラフ
ィーにより精製し、メタノール、次いでメタノール中の
５％の0.880 アンモニアで溶離してＮ，Ｎ’−ビス（Ｎ
−tert. ブトキシカルボニル−３−アミノプロピル）−
５−メチル−２−（８−フェニルオクチルオキシ）−
１，３−ベンゼンジメタンアミンを油として得た(MS: M
+H+ =669) 。 ii) 上記の油(0.5g 、0.8 ミリモル) をエタノール(10
ml) に溶解し、3Mのエタノール性塩化水素(4ml) を添加
した。４日間攪拌した後、その溶液を蒸発させて油を
得、これに、エタノール次いでエーテルを添加して標題
生成物を白色の結晶として得た。融点183 〜185 ℃。
２−（８−フェニルオクチルオキシ）−１，３−ベンゼ
ンジメタンアミン四塩酸塩 i)メタノール(25 ml) 中の５−メチル−２−（８−フェ
ニルオクチルオキシ）−１，３−ベンゼンジカルボキシ
アルデヒド(1.75g、５ミリモル）及びＮ−tert. ブトキ
シカルボニル−３−アミノプロパンアミン(1.75g、10ミ
リモル) の溶液を還流下に２時間加熱した。室温に冷却
した後、ホウ水素化ナトリウム(1.14g、30ミリモル) を
45分間にわたってその攪拌溶液に滴下して添加した。そ
の混合物を一夜攪拌し、次いで蒸発させて白色の残渣を
得た。水、続いて5Mの塩酸を添加し、その混合物をエー
テルで２回抽出した。水溶液を5Mの水酸化ナトリウムで
塩基性にし、その生成物をジクロロメタンで抽出した。
ジクロロメタンを洗浄し、乾燥させ、蒸発して油(3g)を
得た。生成物をフラッシュシリカによるクロマトグラフ
ィーにより精製し、メタノール、次いでメタノール中の
５％の0.880 アンモニアで溶離してＮ，Ｎ’−ビス（Ｎ
−tert. ブトキシカルボニル−３−アミノプロピル）−
５−メチル−２−（８−フェニルオクチルオキシ）−
１，３−ベンゼンジメタンアミンを油として得た(MS: M
+H+ =669) 。 ii) 上記の油(0.5g 、0.8 ミリモル) をエタノール(10
ml) に溶解し、3Mのエタノール性塩化水素(4ml) を添加
した。４日間攪拌した後、その溶液を蒸発させて油を
得、これに、エタノール次いでエーテルを添加して標題
生成物を白色の結晶として得た。融点183 〜185 ℃。
【００３１】実施例５ Ｎ，Ｎ’−ビス−（３−グアニジノプロピル）−５−メ
チル−２−（８−フェニルオクチルオキシ）−１，３−
ベンゼンジメタンアミン二硝酸塩 95％のエタノール(10 ml) 中のＮ，Ｎ’−ビス−（３−
アミノプロピル）−５−メチル−２−（８−フェニルオ
クチルオキシ）−１，３−ベンゼンジメタンアミン(0.2
9g、0.62ミリモル) 及び３，５−ジメチルピラゾールカ
ルボキシアミジン硝酸塩(0.25g、1.25ミリモル) の溶液
を加熱、還流させた。１日後、その溶液を蒸発させて油
を得、次いで水を添加し、その溶液をエーテルで３回抽
出した。水性溶液を蒸発させて標題生成物を油として得
た(MS (FAB) M+H + =553) 。
チル−２−（８−フェニルオクチルオキシ）−１，３−
ベンゼンジメタンアミン二硝酸塩 95％のエタノール(10 ml) 中のＮ，Ｎ’−ビス−（３−
アミノプロピル）−５−メチル−２−（８−フェニルオ
クチルオキシ）−１，３−ベンゼンジメタンアミン(0.2
9g、0.62ミリモル) 及び３，５−ジメチルピラゾールカ
ルボキシアミジン硝酸塩(0.25g、1.25ミリモル) の溶液
を加熱、還流させた。１日後、その溶液を蒸発させて油
を得、次いで水を添加し、その溶液をエーテルで３回抽
出した。水性溶液を蒸発させて標題生成物を油として得
た(MS (FAB) M+H + =553) 。
【００３２】実施例６ Ｎ，Ｎ’−ビス−（３−ジメチルアミノプロピル）−２
−（９−フェニルノニル）−１，３−ベンゼンジメタン
アミン四塩酸塩 i)８−フェニルオクチルクロリド(4.4g)、ヨウ化ナトリ
ウム(5.34g) 及びアセトン(10 ml) の混合物を還流下に
20時間加熱した。蒸発させ、水(20 ml) を添加し、ジエ
チルエーテル(20 ml) で抽出した。抽出物を乾燥させ、
濾過し、蒸発させて淡黄色の液体(5.5g)を得た。蒸留し
て８−フェニルオクチルヨージドを得た。0.1 ミリバー
ルで200 ℃（空気浴温度）。 ii) テトラヒドロフラン中の1.5Mのリチウムジイソプロ
ピルアミドの溶液(6ml、９ミリモル）を、窒素雰囲気下
で-70 ℃に冷却した乾燥テトラヒドロフラン(50 ml) 中
の２，６−ジシアノトルエン(0.85g、6 ミリモル) 及び
テトラメチルエチレンジアミン(1.04g、９ミリモル）の
攪拌溶液に滴下して添加した。１時間後、８−フェニル
オクチルヨージド(2.15g、6.8 ミリモル) をその濃青色
の懸濁液に-70 ℃で滴下して添加し、次いで１時間にわ
たって０℃に温めた。水(100ml)をその褐色の混合物に
添加し（最初は慎重に）、次いでジエチルエーテル(50
ml) で抽出した。抽出物を2Mの塩酸で洗浄し、乾燥さ
せ、濾過し、蒸発させて褐色の油(2.67g) を得た。フラ
ッシュシリカによるクロマトグラフィーにより精製し、
ジクロロメタンで溶離して２−（９−フェニルノニル）
−１，３−ベンゼンジカルボニトリルを油として得た。
−（９−フェニルノニル）−１，３−ベンゼンジメタン
アミン四塩酸塩 i)８−フェニルオクチルクロリド(4.4g)、ヨウ化ナトリ
ウム(5.34g) 及びアセトン(10 ml) の混合物を還流下に
20時間加熱した。蒸発させ、水(20 ml) を添加し、ジエ
チルエーテル(20 ml) で抽出した。抽出物を乾燥させ、
濾過し、蒸発させて淡黄色の液体(5.5g)を得た。蒸留し
て８−フェニルオクチルヨージドを得た。0.1 ミリバー
ルで200 ℃（空気浴温度）。 ii) テトラヒドロフラン中の1.5Mのリチウムジイソプロ
ピルアミドの溶液(6ml、９ミリモル）を、窒素雰囲気下
で-70 ℃に冷却した乾燥テトラヒドロフラン(50 ml) 中
の２，６−ジシアノトルエン(0.85g、6 ミリモル) 及び
テトラメチルエチレンジアミン(1.04g、９ミリモル）の
攪拌溶液に滴下して添加した。１時間後、８−フェニル
オクチルヨージド(2.15g、6.8 ミリモル) をその濃青色
の懸濁液に-70 ℃で滴下して添加し、次いで１時間にわ
たって０℃に温めた。水(100ml)をその褐色の混合物に
添加し（最初は慎重に）、次いでジエチルエーテル(50
ml) で抽出した。抽出物を2Mの塩酸で洗浄し、乾燥さ
せ、濾過し、蒸発させて褐色の油(2.67g) を得た。フラ
ッシュシリカによるクロマトグラフィーにより精製し、
ジクロロメタンで溶離して２−（９−フェニルノニル）
−１，３−ベンゼンジカルボニトリルを油として得た。
【００３３】iii)トルエン中のジイソブチルアルミニウ
ムヒドリドの溶液(3.1ml、4.6 ミリモル) を窒素雰囲気
下で氷浴中に冷却した乾燥トルエン(30 ml) 中の２−
（９−フェニルノニル）−１，３−ベンゼンジカルボニ
トリル(0.70g、2.1 ミリモル)の攪拌溶液に滴下して添
加した。室温で１時間後に、メタノール(1ml) を注意し
て添加し、続いてメタノール：水(1:1、１ml）及び5Mの
塩酸(15 ml) を添加した。その混合物をジエチルエーテ
ル(20 ml) で抽出し、抽出物を乾燥させ、濾過し、蒸発
させて黄色の油(0.8g)を得た。フラッシュシリカによる
クロマトグラフィーにかけて、ジクロロメタンで溶離し
て２−（９−フェニルノニル）−１，３−ベンゼンジカ
ルボキシアルデヒドを無色の油として得た。 iv) メタノール(5ml) 中のジメチルアミノプロパミン
(0.17g、1.7 ミリモル)及び２−（９−フェニルノニ
ル）−１，３−ベンゼンジカルボキシアルデヒド(0.26
g、0.77ミリモル) の混合物を還流下で２時間加熱し
た。固体のホウ水素化ナトリウム(0.19g、５ミリモル）
を窒素雰囲気下で室温で滴下して添加し、その混合物を
一夜攪拌した。蒸発させ、水(10 ml) を残渣に添加し、
続いてジクロロメタン(2 x 10 ml) で抽出した。抽出物
を乾燥させ、濾過し、蒸発させて無色の油(0.31g) を得
た。フラッシュシリカによるクロマトグラフィーにかけ
て、メタノール中２％の0.880 アンモニアで溶離して標
題生成物の遊離塩基を油として得た。塩酸塩をエタノー
ル溶液中でエタノール性塩化水素を用いて調製し、ジエ
チルエーテルの添加により沈殿させ、乾燥させて標題生
成物を白色のフォームとして得た(MS: M+H+ =509) 。
ムヒドリドの溶液(3.1ml、4.6 ミリモル) を窒素雰囲気
下で氷浴中に冷却した乾燥トルエン(30 ml) 中の２−
（９−フェニルノニル）−１，３−ベンゼンジカルボニ
トリル(0.70g、2.1 ミリモル)の攪拌溶液に滴下して添
加した。室温で１時間後に、メタノール(1ml) を注意し
て添加し、続いてメタノール：水(1:1、１ml）及び5Mの
塩酸(15 ml) を添加した。その混合物をジエチルエーテ
ル(20 ml) で抽出し、抽出物を乾燥させ、濾過し、蒸発
させて黄色の油(0.8g)を得た。フラッシュシリカによる
クロマトグラフィーにかけて、ジクロロメタンで溶離し
て２−（９−フェニルノニル）−１，３−ベンゼンジカ
ルボキシアルデヒドを無色の油として得た。 iv) メタノール(5ml) 中のジメチルアミノプロパミン
(0.17g、1.7 ミリモル)及び２−（９−フェニルノニ
ル）−１，３−ベンゼンジカルボキシアルデヒド(0.26
g、0.77ミリモル) の混合物を還流下で２時間加熱し
た。固体のホウ水素化ナトリウム(0.19g、５ミリモル）
を窒素雰囲気下で室温で滴下して添加し、その混合物を
一夜攪拌した。蒸発させ、水(10 ml) を残渣に添加し、
続いてジクロロメタン(2 x 10 ml) で抽出した。抽出物
を乾燥させ、濾過し、蒸発させて無色の油(0.31g) を得
た。フラッシュシリカによるクロマトグラフィーにかけ
て、メタノール中２％の0.880 アンモニアで溶離して標
題生成物の遊離塩基を油として得た。塩酸塩をエタノー
ル溶液中でエタノール性塩化水素を用いて調製し、ジエ
チルエーテルの添加により沈殿させ、乾燥させて標題生
成物を白色のフォームとして得た(MS: M+H+ =509) 。
【００３４】実施例７ Ｎ，Ｎ’−ビス−（３−ジメチルアミノプロピル）−５
−クロロ−２−（８−フェニル−オクチルオキシ）−
１，３−ベンゼンジメタンアミン四塩酸塩 i)乾燥ジメチルホルムアミド中の２，６−ジホルミル−
４−クロロフェノール(1.0g 、5.4 ミリモル) 、８−フ
ェニルオクチルクロリド(1.35g、６ミリモル）及び無水
炭酸カリウム(0.83g、６ミリモル）の混合物を６時間に
わたって140 ℃に加熱した。室温に冷却した後、水(20
ml) を添加し、その混合物を酢酸エチル(20 ml) で抽出
した。抽出物を2Mの水酸化ナトリウム(2 x 10 ml) で洗
浄し、水(10 ml) で洗浄し、乾燥させ、濾過し、蒸発さ
せて褐色の油を得た。フラッシュシリカによるクロマト
グラフィーにかけて、ジエチルエーテルで溶離して５−
クロロ−２−（８−フェニルオクチルオキシ）−１，３
−ベンゼンジカルボキシアルデヒドを淡黄色の油(2g)と
して得た。 ii) ５−クロロ−２−（８−フェニルオクチルオキシ）
−１，３−ベンゼンジカルボキシアルデヒドから、実施
例２に記載された方法を使用して標題生成物を調製し、
エタノール−ジエチルエーテルで白色の固体として再結
晶した。融点196 〜198 ℃。
−クロロ−２−（８−フェニル−オクチルオキシ）−
１，３−ベンゼンジメタンアミン四塩酸塩 i)乾燥ジメチルホルムアミド中の２，６−ジホルミル−
４−クロロフェノール(1.0g 、5.4 ミリモル) 、８−フ
ェニルオクチルクロリド(1.35g、６ミリモル）及び無水
炭酸カリウム(0.83g、６ミリモル）の混合物を６時間に
わたって140 ℃に加熱した。室温に冷却した後、水(20
ml) を添加し、その混合物を酢酸エチル(20 ml) で抽出
した。抽出物を2Mの水酸化ナトリウム(2 x 10 ml) で洗
浄し、水(10 ml) で洗浄し、乾燥させ、濾過し、蒸発さ
せて褐色の油を得た。フラッシュシリカによるクロマト
グラフィーにかけて、ジエチルエーテルで溶離して５−
クロロ−２−（８−フェニルオクチルオキシ）−１，３
−ベンゼンジカルボキシアルデヒドを淡黄色の油(2g)と
して得た。 ii) ５−クロロ−２−（８−フェニルオクチルオキシ）
−１，３−ベンゼンジカルボキシアルデヒドから、実施
例２に記載された方法を使用して標題生成物を調製し、
エタノール−ジエチルエーテルで白色の固体として再結
晶した。融点196 〜198 ℃。
【００３５】実施例８ Ｎ，Ｎ’−ビス−（３−ジメチルアミノプロピル）−５
−メチル−２−［６−（ベンジルチオヘキシルオキシ］
−１，３−ベンゼンジメタンアミン四塩酸塩 i)乾燥ジメチルホルムアミド(50 ml) 中の５−メチル−
２−ヒドロキシ−１，３−ベンゼンジカルボキシアルデ
ヒド(2.46g、15ミリモル) 、ジブロモヘキサン(11.0g、
45ミリモル) 及び炭酸カリウム(2.76g、20ミリモル) の
混合物を80℃に１時間加熱した。その冷却混合物に、水
(100ml) 及びジエチルエーテル(50 ml)を添加した。不
溶性の固体を濾過した。そのエーテル溶液を2Mの水酸化
ナトリウム(50ml)で洗浄し、水(50 ml) で洗浄し、乾燥
させ、濾過し、蒸発させて淡色の液体(12.8g) を得た。
過剰のジブロモヘキサンを蒸留(10 ミリモルで200 ℃)
により除去し、残渣をシクロヘキサン(20 ml) で結晶化
させて２−（６−ブロモヘキシルオキシ）−５−メチル
−１，３−ベンゼンジカルボキシアルデヒドを得た。融
点46℃。
−メチル−２−［６−（ベンジルチオヘキシルオキシ］
−１，３−ベンゼンジメタンアミン四塩酸塩 i)乾燥ジメチルホルムアミド(50 ml) 中の５−メチル−
２−ヒドロキシ−１，３−ベンゼンジカルボキシアルデ
ヒド(2.46g、15ミリモル) 、ジブロモヘキサン(11.0g、
45ミリモル) 及び炭酸カリウム(2.76g、20ミリモル) の
混合物を80℃に１時間加熱した。その冷却混合物に、水
(100ml) 及びジエチルエーテル(50 ml)を添加した。不
溶性の固体を濾過した。そのエーテル溶液を2Mの水酸化
ナトリウム(50ml)で洗浄し、水(50 ml) で洗浄し、乾燥
させ、濾過し、蒸発させて淡色の液体(12.8g) を得た。
過剰のジブロモヘキサンを蒸留(10 ミリモルで200 ℃)
により除去し、残渣をシクロヘキサン(20 ml) で結晶化
させて２−（６−ブロモヘキシルオキシ）−５−メチル
−１，３−ベンゼンジカルボキシアルデヒドを得た。融
点46℃。
【００３６】ii) ナトリウムエトキシドの溶液（エタノ
ール１ml中のナトリウム69mg、３ミリモル）をエタノー
ル(10 ml) 中で室温で窒素雰囲気下で２−（６−ブロモ
ヘキシルオキシ）−５−メチル−１，３−ベンゼンジカ
ルボキシアルデヒド(0.98g、３ミリモル）及びベンジル
メルカプタン(0.35g、３ミリモル）の攪拌懸濁液に添加
した。１時間後に蒸発させ、水(10 ml) 及び2Mの水酸化
ナトリウム(2ml) を添加し、ジエチルエーテル(10 ml)
で抽出した。抽出物を水洗し、乾燥させ、濾過し、蒸発
させて油(1.12g) を得た。シリカによるクロマトグラフ
ィーにかけて、ジクロロメタンで溶離して２−（６−ベ
ンジルチオヘキシルオキシ）−５−メチル−１，３−ベ
ンゼンジカルボキシアルデヒドを無色の油として得た。 iii)２−（６−ベンジルチオヘキシルオキシ）−５−メ
チル−１，３−ベンゼンジカルボキシアルデヒドから、
実施例２に記載された方法を使用して標題生成物を無色
の吸湿性ガラスとして調製した(MS: M+H + =543)。
ール１ml中のナトリウム69mg、３ミリモル）をエタノー
ル(10 ml) 中で室温で窒素雰囲気下で２−（６−ブロモ
ヘキシルオキシ）−５−メチル−１，３−ベンゼンジカ
ルボキシアルデヒド(0.98g、３ミリモル）及びベンジル
メルカプタン(0.35g、３ミリモル）の攪拌懸濁液に添加
した。１時間後に蒸発させ、水(10 ml) 及び2Mの水酸化
ナトリウム(2ml) を添加し、ジエチルエーテル(10 ml)
で抽出した。抽出物を水洗し、乾燥させ、濾過し、蒸発
させて油(1.12g) を得た。シリカによるクロマトグラフ
ィーにかけて、ジクロロメタンで溶離して２−（６−ベ
ンジルチオヘキシルオキシ）−５−メチル−１，３−ベ
ンゼンジカルボキシアルデヒドを無色の油として得た。 iii)２−（６−ベンジルチオヘキシルオキシ）−５−メ
チル−１，３−ベンゼンジカルボキシアルデヒドから、
実施例２に記載された方法を使用して標題生成物を無色
の吸湿性ガラスとして調製した(MS: M+H + =543)。
【００３７】実施例９ Ｎ，Ｎ’−ビス−（３−ジメチルアミノプロピル）−５
−メチル−２−［８−（４−メチルフェニル）オクチル
オキシ］−１，３−ベンゼンジメタンアミン四塩酸塩 i)塩化リチウム(0.15g、3.5 ミリモル) 及び塩化第二銅
(0.3g 、2.2 ミリモル) をTHF(100 ml) に添加し、１時
間30分間攪拌した。次いで１，８−ジブロモオクタン(3
7g、137 ミリモル) を添加した。その温度を０℃〜５℃
に保ちながら、THF 中の４−メチルフェニルマグネシウ
ムブロミド（THF(150 ml) 中のマグネシウム(2.3g 、95
ミリモル) 及び４−メチルフェニルブロミド(15.4g、90
ミリモル) から調製した）を１時間にわたって添加し、
その温度を一夜かけて室温に到達させた。その反応混合
物を濃塩酸／氷混合物に注ぎ、生成物をエーテルで抽出
した。エーテルを飽和塩化ナトリウム液で洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させて油を得、これ
を減圧で蒸留して８−（４−メチルフェニル）オクチル
ブロミドを油として得た。0.2mm における沸点128 ℃。 ii) ８−（４−メチルフェニル）オクチルブロミドか
ら、実施例１に記載した方法を使用して５−メチル−２
−［８−（４−メチルフェニル）オクチルオキシ］−
１，３−ベンゼンジカルボキシアルデヒドを油として調
製した。 iii)５−メチル−２−［８−（４−メチルフェニル）オ
クチルオキシ］−１，３−ベンゼンジカルボキシアルデ
ヒドから、実施例２に記載した方法により標題生成物を
固体として調製した。融点175 〜178 ℃。
−メチル−２−［８−（４−メチルフェニル）オクチル
オキシ］−１，３−ベンゼンジメタンアミン四塩酸塩 i)塩化リチウム(0.15g、3.5 ミリモル) 及び塩化第二銅
(0.3g 、2.2 ミリモル) をTHF(100 ml) に添加し、１時
間30分間攪拌した。次いで１，８−ジブロモオクタン(3
7g、137 ミリモル) を添加した。その温度を０℃〜５℃
に保ちながら、THF 中の４−メチルフェニルマグネシウ
ムブロミド（THF(150 ml) 中のマグネシウム(2.3g 、95
ミリモル) 及び４−メチルフェニルブロミド(15.4g、90
ミリモル) から調製した）を１時間にわたって添加し、
その温度を一夜かけて室温に到達させた。その反応混合
物を濃塩酸／氷混合物に注ぎ、生成物をエーテルで抽出
した。エーテルを飽和塩化ナトリウム液で洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させて油を得、これ
を減圧で蒸留して８−（４−メチルフェニル）オクチル
ブロミドを油として得た。0.2mm における沸点128 ℃。 ii) ８−（４−メチルフェニル）オクチルブロミドか
ら、実施例１に記載した方法を使用して５−メチル−２
−［８−（４−メチルフェニル）オクチルオキシ］−
１，３−ベンゼンジカルボキシアルデヒドを油として調
製した。 iii)５−メチル−２−［８−（４−メチルフェニル）オ
クチルオキシ］−１，３−ベンゼンジカルボキシアルデ
ヒドから、実施例２に記載した方法により標題生成物を
固体として調製した。融点175 〜178 ℃。
【００３８】実施例10 Ｎ，Ｎ’−ビス−（３−ジメチルアミノプロピル）−５
−メチル−２−［８−（４−クロロフェニル）−オクチ
ルオキシ］−１，３−ベンゼンジメタンアミン四塩酸塩 i)４−クロロフェニルマグネシウムブロミドから、実施
例9(i)に記載した方法を使用して８−（４−クロロフェ
ニル）オクチルブロミドを無色の液体として調製した。
0.15mmにおける沸点128 ℃。 ii) ８−（４−クロロフェニル）オクチルブロミドか
ら、実施例１に記載した方法を使用して５−メチル−２
−［８−（４−クロロフェニル）オクチルオキシ］−
１，３−ベンゼンジカルボキシアルデヒドを油として調
製した。 iii)５−メチル−２−［８−（４−クロロフェニル）−
オクチルオキシ］−１，３−ベンゼンジカルボキシアル
デヒドから、実施例２に記載した方法を使用して標題生
成物を固体として調製した。融点150 〜152 ℃。
−メチル−２−［８−（４−クロロフェニル）−オクチ
ルオキシ］−１，３−ベンゼンジメタンアミン四塩酸塩 i)４−クロロフェニルマグネシウムブロミドから、実施
例9(i)に記載した方法を使用して８−（４−クロロフェ
ニル）オクチルブロミドを無色の液体として調製した。
0.15mmにおける沸点128 ℃。 ii) ８−（４−クロロフェニル）オクチルブロミドか
ら、実施例１に記載した方法を使用して５−メチル−２
−［８−（４−クロロフェニル）オクチルオキシ］−
１，３−ベンゼンジカルボキシアルデヒドを油として調
製した。 iii)５−メチル−２−［８−（４−クロロフェニル）−
オクチルオキシ］−１，３−ベンゼンジカルボキシアル
デヒドから、実施例２に記載した方法を使用して標題生
成物を固体として調製した。融点150 〜152 ℃。
【００３９】実施例11 Ｎ，Ｎ’−ビス−（３−ジメチルアミノプロピル）−５
−メチル−２−［８−（４−メトキシフェニル）オクチ
ルオキシ］−１，３−ベンゼンジメタンアミン四塩酸塩 i)４−メトキシフェニルマグネシウムブロミドから、実
施例9(i)の方法を使用して８−（４−メトキシフェニ
ル）オクチルブロミドを無色の液体として調製した。0.
15mmにおける沸点126 ℃。 ii) ８−（４−メトキシフェニル）オクチルブロミドか
ら、実施例１に記載した方法を使用して５−メチル−２
−［８−（４−メトキシフェニル）オクチルオキシ］−
１，３−ベンゼンジカルボキシアルデヒドを油として調
製した。 iii)５−メチル−２−［８−（４−メトキシフェニル）
オクチルオキシ］−１，３−ベンゼンジカルボキシアル
デヒドから、実施例２の方法を使用して標題生成物を固
体として得た。融点167 〜172 ℃。
−メチル−２−［８−（４−メトキシフェニル）オクチ
ルオキシ］−１，３−ベンゼンジメタンアミン四塩酸塩 i)４−メトキシフェニルマグネシウムブロミドから、実
施例9(i)の方法を使用して８−（４−メトキシフェニ
ル）オクチルブロミドを無色の液体として調製した。0.
15mmにおける沸点126 ℃。 ii) ８−（４−メトキシフェニル）オクチルブロミドか
ら、実施例１に記載した方法を使用して５−メチル−２
−［８−（４−メトキシフェニル）オクチルオキシ］−
１，３−ベンゼンジカルボキシアルデヒドを油として調
製した。 iii)５−メチル−２−［８−（４−メトキシフェニル）
オクチルオキシ］−１，３−ベンゼンジカルボキシアル
デヒドから、実施例２の方法を使用して標題生成物を固
体として得た。融点167 〜172 ℃。
【００４０】実施例12 Ｎ，Ｎ’−ビス−（３−ジメチルアミノプロピル）−５
−メチル−２−（６−フェニルヘキシルオキシ）−１，
３−ベンゼンジメタンアミン四塩酸塩 i)６−フェニルヘキシルクロリドから、120 ℃の高い反
応温度で、実施例１に記載した方法を使用して５−メチ
ル−２−（６−フェニルヘキシルオキシ）−１，３−ベ
ンゼンジカルボキシアルデヒド（融点64℃）を調製し
た。 ii) ５−メチル−２−（６−フェニルヘキシルオキシ）
−１，３−ベンゼンジカルボキシアルデヒドから、実施
例２の方法を使用して標題生成物を吸湿性ガラスとして
調製した(MS: M+H + =497)。
−メチル−２−（６−フェニルヘキシルオキシ）−１，
３−ベンゼンジメタンアミン四塩酸塩 i)６−フェニルヘキシルクロリドから、120 ℃の高い反
応温度で、実施例１に記載した方法を使用して５−メチ
ル−２−（６−フェニルヘキシルオキシ）−１，３−ベ
ンゼンジカルボキシアルデヒド（融点64℃）を調製し
た。 ii) ５−メチル−２−（６−フェニルヘキシルオキシ）
−１，３−ベンゼンジカルボキシアルデヒドから、実施
例２の方法を使用して標題生成物を吸湿性ガラスとして
調製した(MS: M+H + =497)。
【００４１】実施例13 Ｎ，Ｎ’−ビス−（３−ジメチルアミノプロピル）−５
−メチル−２−［８−（４−ヒドロキシ−フェニル）オ
クチルオキシ］１，３−ベンゼンジメタンアミン四塩酸
塩 i)ジクロロメタン中の三臭化ホウ素の1Mの溶液（５ml、
５ミリモル）をジクロロメタン(10 ml) 中の８−（４−
メトキシフェニル）オクチルブロミド(1.5g 、５ミリモ
ル）の氷水冷却溶液に添加した。室温で４時間後、水を
添加し、ジクロロメタンを分離し、水洗し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥させ、蒸発させて油を得、これをフラ
ッシュシリカでクロマトグラフィーにかけ、クロロホル
ム、続いてクロロホルム中２％のメタノールで溶離して
８−（４−ヒドロキシフェニル）オクチルブロミドを油
として得た(MS: M+ =284) 。 ii) 油分散液中の50％の水素化ナトリウム(0.185g 、3.
85ミリモル) を氷で冷却しながらTHF(30ml) 中の８−
（４−ヒドロキシフェニル）オクチルブロミド(1.1g 、
3.85ミリモル) に添加した。１時間後、THF(2ml)中のメ
トキシエトキシメチルクロリド(0.48g、3.85ミリモル)
を添加し、その混合物を５日間攪拌した。水を添加し、
過剰のTHF を蒸発させて除いた。水を更に添加した後、
生成物をジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタンを
水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させて
油(1.5g)を得、これをフラッシュシリカのカラムでクロ
マトグラフィーにかけ、クロロホルムで溶離して８−
（４−メトキシエトキシメトキシフェニル）オクチルブ
ロミドを油(MS: M+ =372) として得た。
−メチル−２−［８−（４−ヒドロキシ−フェニル）オ
クチルオキシ］１，３−ベンゼンジメタンアミン四塩酸
塩 i)ジクロロメタン中の三臭化ホウ素の1Mの溶液（５ml、
５ミリモル）をジクロロメタン(10 ml) 中の８−（４−
メトキシフェニル）オクチルブロミド(1.5g 、５ミリモ
ル）の氷水冷却溶液に添加した。室温で４時間後、水を
添加し、ジクロロメタンを分離し、水洗し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥させ、蒸発させて油を得、これをフラ
ッシュシリカでクロマトグラフィーにかけ、クロロホル
ム、続いてクロロホルム中２％のメタノールで溶離して
８−（４−ヒドロキシフェニル）オクチルブロミドを油
として得た(MS: M+ =284) 。 ii) 油分散液中の50％の水素化ナトリウム(0.185g 、3.
85ミリモル) を氷で冷却しながらTHF(30ml) 中の８−
（４−ヒドロキシフェニル）オクチルブロミド(1.1g 、
3.85ミリモル) に添加した。１時間後、THF(2ml)中のメ
トキシエトキシメチルクロリド(0.48g、3.85ミリモル)
を添加し、その混合物を５日間攪拌した。水を添加し、
過剰のTHF を蒸発させて除いた。水を更に添加した後、
生成物をジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタンを
水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させて
油(1.5g)を得、これをフラッシュシリカのカラムでクロ
マトグラフィーにかけ、クロロホルムで溶離して８−
（４−メトキシエトキシメトキシフェニル）オクチルブ
ロミドを油(MS: M+ =372) として得た。
【００４２】iii)８−（４−メトキシエトキシメトキシ
フェニル）オクチルブロミドから、実施例１に記載され
た方法を使用して５−メチル−２−［８−（４−メトキ
シエトキシメトキシフェニルオクチルオキシ］−１，３
−ベンゼンジカルボキシアルデヒド(MS: M+ =456) を調
製した。 iv) 臭化亜鉛(1.4g 、6.2 ミリモル) をジクロロメタン
(20 ml) 中の５−メチル−２−［８−（４−メトキシエ
トキシメトキシフェニル）オクチルオキシ］−１，３−
ベンゼンジカルボキシアルデヒド(1.31g、3.2 ミリモ
ル) に一度に添加した。室温で１時間45分攪拌した後、
水を添加し、生成物をジクロロメタンで抽出した。ジク
ロロメタンを洗浄し、乾燥させ、蒸発させて油を得、こ
れをフラッシュシリカで精製し、ジクロロメタン中の次
第に増加する量（１％、２％、５％）のメタノールで溶
離して５−メチル−２−［８−（４−ヒドロキシフェニ
ル）オクチルオキシ］−１，３−ベンゼンジカルボキシ
アルデヒドを油(MS: M+ =368) として得た。 v)５−メチル−２−［８−（４−ヒドロキシフェニル）
オクチルオキシ］−１，３−ベンゼンジカルボキシアル
デヒドから、実施例２の方法を使用して標題生成物を油
として得た(MS: M+H + =542)。
フェニル）オクチルブロミドから、実施例１に記載され
た方法を使用して５−メチル−２−［８−（４−メトキ
シエトキシメトキシフェニルオクチルオキシ］−１，３
−ベンゼンジカルボキシアルデヒド(MS: M+ =456) を調
製した。 iv) 臭化亜鉛(1.4g 、6.2 ミリモル) をジクロロメタン
(20 ml) 中の５−メチル−２−［８−（４−メトキシエ
トキシメトキシフェニル）オクチルオキシ］−１，３−
ベンゼンジカルボキシアルデヒド(1.31g、3.2 ミリモ
ル) に一度に添加した。室温で１時間45分攪拌した後、
水を添加し、生成物をジクロロメタンで抽出した。ジク
ロロメタンを洗浄し、乾燥させ、蒸発させて油を得、こ
れをフラッシュシリカで精製し、ジクロロメタン中の次
第に増加する量（１％、２％、５％）のメタノールで溶
離して５−メチル−２−［８−（４−ヒドロキシフェニ
ル）オクチルオキシ］−１，３−ベンゼンジカルボキシ
アルデヒドを油(MS: M+ =368) として得た。 v)５−メチル−２−［８−（４−ヒドロキシフェニル）
オクチルオキシ］−１，３−ベンゼンジカルボキシアル
デヒドから、実施例２の方法を使用して標題生成物を油
として得た(MS: M+H + =542)。
【００４３】実施例14 Ｎ，Ｎ’−ビス−（３−ジメチルアミノプロピル）−２
−［４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチルオキシ］
−５−メチル−１，３−ベンゼンジメタンアミン四塩酸
塩 i)１，１’−（４−クロロブチリデン）ビス（４−フル
オロベンゼン）から、実施例１に記載された方法を使用
して150 ℃の高い反応温度で２−［４−ビス（４−フル
オロフェニル）ブチルオキシ−５−メチル−１，３−ベ
ンゼンジカルボキシアルデヒド（融点97℃) を調製し
た。 ii) ２−［４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチルオ
キシ−５−メチル−１，３−ベンゼンジカルボキシアル
デヒドから、実施例２の方法を使用して標題生成物を調
製し、固体をエタノール−ジエチルエーテルで再結晶し
た。融点162 〜164 ℃。
−［４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチルオキシ］
−５−メチル−１，３−ベンゼンジメタンアミン四塩酸
塩 i)１，１’−（４−クロロブチリデン）ビス（４−フル
オロベンゼン）から、実施例１に記載された方法を使用
して150 ℃の高い反応温度で２−［４−ビス（４−フル
オロフェニル）ブチルオキシ−５−メチル−１，３−ベ
ンゼンジカルボキシアルデヒド（融点97℃) を調製し
た。 ii) ２−［４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチルオ
キシ−５−メチル−１，３−ベンゼンジカルボキシアル
デヒドから、実施例２の方法を使用して標題生成物を調
製し、固体をエタノール−ジエチルエーテルで再結晶し
た。融点162 〜164 ℃。
【００４４】実施例15 Ｎ，Ｎ’−ビス−（３−ジメチルアミノプロピル）−４
−（８−フェニルオクチルオキシ）−１，３−ベンゼン
ジメタンアミン四塩酸塩 i)４−ヒドロキシ−１，３−ベンゼンジカルボキシアル
デヒドから、実施例１の方法を使用して、４−（８−フ
ェニルオクチルオキシ）−１，３−ベンゼンジカルボキ
シアルデヒド（融点55℃、イソプロパノール）を調製し
た。 ii) ４−（８−フェニルオクチルオキシ）−１，３−ベ
ンゼンジカルボキシアルデヒドから、実施例１の方法を
使用して標題生成物を調製し、固体をエタノール−ジエ
チルエーテルで再結晶した。融点109 〜113 ℃。
−（８−フェニルオクチルオキシ）−１，３−ベンゼン
ジメタンアミン四塩酸塩 i)４−ヒドロキシ−１，３−ベンゼンジカルボキシアル
デヒドから、実施例１の方法を使用して、４−（８−フ
ェニルオクチルオキシ）−１，３−ベンゼンジカルボキ
シアルデヒド（融点55℃、イソプロパノール）を調製し
た。 ii) ４−（８−フェニルオクチルオキシ）−１，３−ベ
ンゼンジカルボキシアルデヒドから、実施例１の方法を
使用して標題生成物を調製し、固体をエタノール−ジエ
チルエーテルで再結晶した。融点109 〜113 ℃。
【００４５】実施例16 Ｎ，Ｎ’−ビス−（３−ジメチルアミノプロピル）−４
−（６−フェニルヘキシルオキシ）−１，３−ベンゼン
ジメタンアミン四塩酸塩 i)４−ヒドロキシ−１，３−ベンゼンジカルボキシアル
デヒドと６−フェニルヘキシルクロリドから、実施例１
の方法を使用して、140 ℃の高い反応温度で４−（６−
フェニルヘキシルオキシ）−１，３−ベンゼンジカルボ
キシアルデヒドを調製した。 ii) ４−（６−フェニルヘキシルオキシ）−１，３−ベ
ンゼンジカルボキシアルデヒドから、実施例２の方法を
使用して標題生成物を吸湿性の固体(MS: M+H +=483)と
して調製した。
−（６−フェニルヘキシルオキシ）−１，３−ベンゼン
ジメタンアミン四塩酸塩 i)４−ヒドロキシ−１，３−ベンゼンジカルボキシアル
デヒドと６−フェニルヘキシルクロリドから、実施例１
の方法を使用して、140 ℃の高い反応温度で４−（６−
フェニルヘキシルオキシ）−１，３−ベンゼンジカルボ
キシアルデヒドを調製した。 ii) ４−（６−フェニルヘキシルオキシ）−１，３−ベ
ンゼンジカルボキシアルデヒドから、実施例２の方法を
使用して標題生成物を吸湿性の固体(MS: M+H +=483)と
して調製した。
【００４６】実施例17 Ｎ，Ｎ’−ビス−（３−アミノプロピル）−４−（６−
フェニルヘキシルオキシ）−１，３−ベンゼンジメタン
アミン四塩酸塩 i)４−（６−フェニルヘキシルオキシ）−１，３−ベン
ゼンジカルボキシアルデヒドとＮ−tert. ブトキシカル
ボニル−３−アミノプロパンアミンから、実施例２の方
法を使用してＮ，Ｎ’−ビス（Ｎ−tert. ブトキシカル
ボニル−３−アミノプロピル）−４−（６−フェニルヘ
キシルオキシ）−１，３−ベンゼンジメタンアミン(MS:
M+H + =627)を調製した。 ii) Ｎ，Ｎ’−ビス（Ｎ−tert. ブトキシカルボニル−
３−アミノプロピル）−４−（６−フェニルヘキシルオ
キシ）−１，３−ベンゼンジメタンアミンから、実施例
4(ii) の方法を使用して標題生成物を無定形の固体(MS:
M+H + =427)としてつくった。
フェニルヘキシルオキシ）−１，３−ベンゼンジメタン
アミン四塩酸塩 i)４−（６−フェニルヘキシルオキシ）−１，３−ベン
ゼンジカルボキシアルデヒドとＮ−tert. ブトキシカル
ボニル−３−アミノプロパンアミンから、実施例２の方
法を使用してＮ，Ｎ’−ビス（Ｎ−tert. ブトキシカル
ボニル−３−アミノプロピル）−４−（６−フェニルヘ
キシルオキシ）−１，３−ベンゼンジメタンアミン(MS:
M+H + =627)を調製した。 ii) Ｎ，Ｎ’−ビス（Ｎ−tert. ブトキシカルボニル−
３−アミノプロピル）−４−（６−フェニルヘキシルオ
キシ）−１，３−ベンゼンジメタンアミンから、実施例
4(ii) の方法を使用して標題生成物を無定形の固体(MS:
M+H + =427)としてつくった。
【００４７】実施例18 Ｎ，Ｎ’−ビス（３−ジメチルアミノプロピル）−４−
［６−（ビフェニル−４−イル）ヘキシルオキシ］−
１，３−ベンゼンジメタンアミン四塩酸塩 i)THF(5 ml) 中の６−（ビフェニル−４−イル）ヘキサ
ン酸メチルエステル（0.67g 、2.4 ミリモル) を、０℃
に冷却したTHF 中の水素化リチウムアルミニウム(0.2g
、5.3 ミリモル) に滴下して添加した。室温で１日攪
拌した後、水（１ml）、次いで5Mの水酸化ナトリウム
（１ml）、続いて水（２ml）を添加し、続いて室温で２
時間攪拌した。沈殿を濾別し、濾液を蒸発させて６−
（ビフェニル−４−イル）ヘキサノールを固体(MS: M+H
+ =254)として得た。 ii) ｐ−トルエンスルホニルクロリド(1g 、5.2 ミリモ
ル) をジクロロメタン(10 ml) 中の６−（ビフェニル−
４−イル）ヘキサノール(1.5g 、4.8 ミリモル) 、ピリ
ジン(0.42g、5.2 ミリモル) の攪拌溶液に滴下して添加
した。２日間攪拌した後、その溶液を蒸発、乾燥させ
た。水、次いで5Mの水酸化ナトリウムを添加し、生成物
をジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタンを洗浄
し、乾燥させ、蒸発させて油(2.2g)を得た。油をシリカ
によるクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタ
ンで溶離して６−（ビフェニル−４−イル）ヘキシルト
シレートを油(1.46g、75％) として得た。 iii)５−ホルミルサリチルアルデヒド及び６−（ビフェ
ニル−４−イル）ヘキシルトシレートから、150 ℃の温
度で実施例１の方法を使用して４−［６−（ビフェニル
−４−イル）ヘキシルオキシ］−１，３−ベンゼンジカ
ルボキシアルデヒド(MS: M+NH4 + =400) を調製した。 iv) ４−［６−（ビフェニル−４−イル）ヘキシルオキ
シ］−１，３−ベンゼンカルボキシアルデヒドから、実
施例２の方法を使用して標題生成物（融点129〜131
℃）を白色の結晶性の塩としてつくった。
［６−（ビフェニル−４−イル）ヘキシルオキシ］−
１，３−ベンゼンジメタンアミン四塩酸塩 i)THF(5 ml) 中の６−（ビフェニル−４−イル）ヘキサ
ン酸メチルエステル（0.67g 、2.4 ミリモル) を、０℃
に冷却したTHF 中の水素化リチウムアルミニウム(0.2g
、5.3 ミリモル) に滴下して添加した。室温で１日攪
拌した後、水（１ml）、次いで5Mの水酸化ナトリウム
（１ml）、続いて水（２ml）を添加し、続いて室温で２
時間攪拌した。沈殿を濾別し、濾液を蒸発させて６−
（ビフェニル−４−イル）ヘキサノールを固体(MS: M+H
+ =254)として得た。 ii) ｐ−トルエンスルホニルクロリド(1g 、5.2 ミリモ
ル) をジクロロメタン(10 ml) 中の６−（ビフェニル−
４−イル）ヘキサノール(1.5g 、4.8 ミリモル) 、ピリ
ジン(0.42g、5.2 ミリモル) の攪拌溶液に滴下して添加
した。２日間攪拌した後、その溶液を蒸発、乾燥させ
た。水、次いで5Mの水酸化ナトリウムを添加し、生成物
をジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタンを洗浄
し、乾燥させ、蒸発させて油(2.2g)を得た。油をシリカ
によるクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタ
ンで溶離して６−（ビフェニル−４−イル）ヘキシルト
シレートを油(1.46g、75％) として得た。 iii)５−ホルミルサリチルアルデヒド及び６−（ビフェ
ニル−４−イル）ヘキシルトシレートから、150 ℃の温
度で実施例１の方法を使用して４−［６−（ビフェニル
−４−イル）ヘキシルオキシ］−１，３−ベンゼンジカ
ルボキシアルデヒド(MS: M+NH4 + =400) を調製した。 iv) ４−［６−（ビフェニル−４−イル）ヘキシルオキ
シ］−１，３−ベンゼンカルボキシアルデヒドから、実
施例２の方法を使用して標題生成物（融点129〜131
℃）を白色の結晶性の塩としてつくった。
【００４８】実施例19 Ｎ，Ｎ’−ビス（３−ジメチルアミノプロピル）−４−
［４−（９，10−ジヒドロ−２−フェナントリル）ブト
キシ］−１，３−ベンゼンジメタンアミン四塩酸塩 i)４−（９，10−ジヒドロ−２−フェナントリル）酪酸
から、実施例18(i) の方法を使用して４−（９，10−ジ
ヒドロ−２−フェナントリル）ブタノール(MS:M+H + =2
70)を調製した。 ii) ４−（９，10−ジヒドロ−２−フェナントリル）酪
酸から、実施例18(ii)の方法を使用して４−（９，10−
ジヒドロ−２−フェナントリル）ブチルトシレート(MS:
M+H + =424)を調製した。 iii)４−（９，10−ジヒドロ−２−フェナントリル）ブ
チルトシレートから、実施例１の方法を使用して４−
［４−（９，10−ジヒドロ−２−フェナントリル）ブト
キシ］−１，３−ベンゼンジカルボキシアルデヒド（融
点116 ℃）をつくった。 iv) ４−［４−（９，10−ジヒドロ−２−フェナントリ
ル）ブトキシ］−１，３−ベンゼンジカルボキシアルデ
ヒドから、実施例２の方法を使用して標題生成物を白色
の結晶性の塩（融点148 〜150 ℃）としてつくった。
［４−（９，10−ジヒドロ−２−フェナントリル）ブト
キシ］−１，３−ベンゼンジメタンアミン四塩酸塩 i)４−（９，10−ジヒドロ−２−フェナントリル）酪酸
から、実施例18(i) の方法を使用して４−（９，10−ジ
ヒドロ−２−フェナントリル）ブタノール(MS:M+H + =2
70)を調製した。 ii) ４−（９，10−ジヒドロ−２−フェナントリル）酪
酸から、実施例18(ii)の方法を使用して４−（９，10−
ジヒドロ−２−フェナントリル）ブチルトシレート(MS:
M+H + =424)を調製した。 iii)４−（９，10−ジヒドロ−２−フェナントリル）ブ
チルトシレートから、実施例１の方法を使用して４−
［４−（９，10−ジヒドロ−２−フェナントリル）ブト
キシ］−１，３−ベンゼンジカルボキシアルデヒド（融
点116 ℃）をつくった。 iv) ４−［４−（９，10−ジヒドロ−２−フェナントリ
ル）ブトキシ］−１，３−ベンゼンジカルボキシアルデ
ヒドから、実施例２の方法を使用して標題生成物を白色
の結晶性の塩（融点148 〜150 ℃）としてつくった。
【００４９】実施例20 Ｎ，Ｎ’−ビス（３−ジメチルアミノプロピル）−２，
５−ジメチル−４−（８−フェニル−オクチルオキシ）
−１，３−ベンゼンジメタンアミン四塩酸塩 i)８−フェニルオクチルクロリド及び２，５−ジメチル
−４−ヒドロキシベンゼンジカルボキシアルデヒドか
ら、100 ℃の温度で実施例１の方法を使用して２，５−
ジメチル−４−（８−フェニルオクチルオキシ）−１，
３−ベンゼンジカルボキシアルデヒド(MS: M+H + =367)
をつくった。 ii) ２，５−ジメチル−４−（８−フェニルオクチルオ
キシ）−１，３−ベンゼンジカルボキシアルデヒドか
ら、実施例２の方法を使用して標題生成物を無定形の固
体（融点143 〜148 ℃）としてつくった。
５−ジメチル−４−（８−フェニル−オクチルオキシ）
−１，３−ベンゼンジメタンアミン四塩酸塩 i)８−フェニルオクチルクロリド及び２，５−ジメチル
−４−ヒドロキシベンゼンジカルボキシアルデヒドか
ら、100 ℃の温度で実施例１の方法を使用して２，５−
ジメチル−４−（８−フェニルオクチルオキシ）−１，
３−ベンゼンジカルボキシアルデヒド(MS: M+H + =367)
をつくった。 ii) ２，５−ジメチル−４−（８−フェニルオクチルオ
キシ）−１，３−ベンゼンジカルボキシアルデヒドか
ら、実施例２の方法を使用して標題生成物を無定形の固
体（融点143 〜148 ℃）としてつくった。
【００５０】実施例21 Ｎ，Ｎ’−ビス（３−ジメチルアミノプロピル）−５−
メトキシ−４−（６−フェニルヘキシルオキシ）−１，
３−ベンゼンジメタンアミン四塩酸塩 i)ジメチル４−ヒドロキシ−５−メトキシベンゼン−
１，３−ジカルボキシレート(2.4g 、10ミリモル) 、炭
酸カリウム(1.5g 、11ミリモル) 、６−フェニルヘキシ
ルクロリド(2g 、10.2ミリモル) 、ヨウ化カリウム(1.7
g 、10.1ミリモル) 、及びDMF(50ml) の混合物を100 ℃
で１日にわたって攪拌しながら加熱した。蒸発後、水を
残渣に添加し、生成物をジクロロメタンで抽出した。ジ
クロロメタンを水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、
蒸発させて油(4.2g)を得た。生成物をフラッシュシリカ
によるクロマトグラフィーにより精製し、クロロメタン
で溶離してジメチル５−メトキシ−４−（６−フェニル
ヘキシルオキシ）ベンゼン−１，３−ジカルボキシレー
ト(MS: M+H + =401)を油として得た。 ii) 水(50 ml) 及びメタノール(50ml)中のジメチル５−
メトキシ−４−（６−フェニルヘキシルオキシ）ベンゼ
ン−１，３−ジカルボキシレート(3.4g 、8.6ミリモル)
及び水酸化ナトリウム(3.4g 、85ミリモル) の溶液を
一夜還流させた。蒸発後、水を残渣に添加し、その溶液
をエーテルで抽出した。その溶液を5Mの塩酸で酸性に
し、生成物をジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタ
ンを水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発さ
せて５−メトキシ−４−（６−フェニルヘキシルオキ
シ）ベンゼン−１，３−ジカルボン酸を得た。融点113
〜115℃（エタノール）。
メトキシ−４−（６−フェニルヘキシルオキシ）−１，
３−ベンゼンジメタンアミン四塩酸塩 i)ジメチル４−ヒドロキシ−５−メトキシベンゼン−
１，３−ジカルボキシレート(2.4g 、10ミリモル) 、炭
酸カリウム(1.5g 、11ミリモル) 、６−フェニルヘキシ
ルクロリド(2g 、10.2ミリモル) 、ヨウ化カリウム(1.7
g 、10.1ミリモル) 、及びDMF(50ml) の混合物を100 ℃
で１日にわたって攪拌しながら加熱した。蒸発後、水を
残渣に添加し、生成物をジクロロメタンで抽出した。ジ
クロロメタンを水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、
蒸発させて油(4.2g)を得た。生成物をフラッシュシリカ
によるクロマトグラフィーにより精製し、クロロメタン
で溶離してジメチル５−メトキシ−４−（６−フェニル
ヘキシルオキシ）ベンゼン−１，３−ジカルボキシレー
ト(MS: M+H + =401)を油として得た。 ii) 水(50 ml) 及びメタノール(50ml)中のジメチル５−
メトキシ−４−（６−フェニルヘキシルオキシ）ベンゼ
ン−１，３−ジカルボキシレート(3.4g 、8.6ミリモル)
及び水酸化ナトリウム(3.4g 、85ミリモル) の溶液を
一夜還流させた。蒸発後、水を残渣に添加し、その溶液
をエーテルで抽出した。その溶液を5Mの塩酸で酸性に
し、生成物をジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタ
ンを水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発さ
せて５−メトキシ−４−（６−フェニルヘキシルオキ
シ）ベンゼン−１，３−ジカルボン酸を得た。融点113
〜115℃（エタノール）。
【００５１】iii)トリエチルアミン(0.29g、2.9 ミリモ
ル) 及びエチルクロロホルメート(0.31g、2.9 ミリモ
ル) をジクロロメタン(20 ml) 中の５−メトキシ−４−
（６−フェニルヘキシルオキシ）ベンゼン−１，３−ジ
カルボン酸(0.53g、1.42ミリモル) の溶液に添加した。
１時間30分後に、３−ジメチルアミノプロピルアミン
（0.3g、2.9 ミリモル) を添加し、その混合物を１日攪
拌した。水、次いで5Mの水酸化ナトリウム溶液を添加
し、生成物をジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタ
ンを水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させ
て油を得、これをフラッシュシリカでクロマトグラフィ
ーにかけ、メタノール中の５％の0.880 アンモニアで溶
離してＮ，Ｎ’−ビス−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）−５−メトキシ−４−（６−フェニルヘキシルオキ
シ）ベンゼン−１，３−ジカルボキサミドを油(MS: M+H
+ =541)として得た。 iv)THF(10 ml) 中のＮ，Ｎ’−ビス（３−ジメチルアミ
ノプロピル）−５−メトキシ−４−（６−フェニルヘキ
シルオキシ）ベンゼン−１，３−ジカルボキサミド(0.2
5g、0.46ミリモル) を０℃のTHF(5 ml) 中の水素化リチ
ウムアルミニウム(0.036g 、0.95ミリモル) に添加し
た。２時間還流させた後、THF(2 ml) 中の水素化リチウ
ムアルミニウム(0.72g、19ミリモル) を更に添加し、そ
の混合物を４日間還流させた。水、次いで5Mの水酸化ナ
トリウムを添加し、生成物をエーテルで抽出した。エー
テルを水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発さ
せて油を得、これをフラッシュシリカで精製し、メタノ
ール、続いてメタノール中の次第に増加する量の0.880
のアンモニア（１％、２％、５％）で溶離して標題生成
物の遊離塩基を油(MS: M+H + =513)として得た。
ル) 及びエチルクロロホルメート(0.31g、2.9 ミリモ
ル) をジクロロメタン(20 ml) 中の５−メトキシ−４−
（６−フェニルヘキシルオキシ）ベンゼン−１，３−ジ
カルボン酸(0.53g、1.42ミリモル) の溶液に添加した。
１時間30分後に、３−ジメチルアミノプロピルアミン
（0.3g、2.9 ミリモル) を添加し、その混合物を１日攪
拌した。水、次いで5Mの水酸化ナトリウム溶液を添加
し、生成物をジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタ
ンを水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させ
て油を得、これをフラッシュシリカでクロマトグラフィ
ーにかけ、メタノール中の５％の0.880 アンモニアで溶
離してＮ，Ｎ’−ビス−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）−５−メトキシ−４−（６−フェニルヘキシルオキ
シ）ベンゼン−１，３−ジカルボキサミドを油(MS: M+H
+ =541)として得た。 iv)THF(10 ml) 中のＮ，Ｎ’−ビス（３−ジメチルアミ
ノプロピル）−５−メトキシ−４−（６−フェニルヘキ
シルオキシ）ベンゼン−１，３−ジカルボキサミド(0.2
5g、0.46ミリモル) を０℃のTHF(5 ml) 中の水素化リチ
ウムアルミニウム(0.036g 、0.95ミリモル) に添加し
た。２時間還流させた後、THF(2 ml) 中の水素化リチウ
ムアルミニウム(0.72g、19ミリモル) を更に添加し、そ
の混合物を４日間還流させた。水、次いで5Mの水酸化ナ
トリウムを添加し、生成物をエーテルで抽出した。エー
テルを水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発さ
せて油を得、これをフラッシュシリカで精製し、メタノ
ール、続いてメタノール中の次第に増加する量の0.880
のアンモニア（１％、２％、５％）で溶離して標題生成
物の遊離塩基を油(MS: M+H + =513)として得た。
【００５２】実施例22 Ｎ，Ｎ’−ビス（３−ジメチルアミノプロピル）−５−
（６−フェニルヘキシルオキシ）−１，３−ベンゼンジ
メタンアミン四塩酸塩 i)ジメチル５−ヒドロキシベンゼン−１，３−ジカルボ
キシレート及び６−フェニルヘキシルクロリドから、実
施例21(i) の方法を使用してジメチル５−（６−フェニ
ルヘキシルオキシ）ベンゼン−１，３−ジカルボキシレ
ートをつくった。 ii) ジメチル５−（６−フェニルヘキシルオキシ）ベン
ゼン−１，３−ジカルボキシレートから、実施例21(ii)
の方法を使用して５−（６−フェニルヘキシルオキシ）
ベンゼン−１，３−ジカルボン酸（融点204 〜205 ℃）
をつくった。 iii)５−（６−フェニルヘキシルオキシ）−１，３−ジ
カルボン酸から、実施例21(iii) の方法を使用してＮ，
Ｎ’−ビス（３−ジメチルアミノプロピル）−５−（６
−フェニルヘキシルオキシ）ベンゼン−１，３−ジカル
ボキサミド(MS:M+H + =511)をつくった。 iv) Ｎ，Ｎ’−ビス（３−ジメチルアミノプロピル）−
５−（６−フェニルヘキシルオキシ）ベンゼン−１，３
−ジカルボキサミドから、実施例21(iv)の方法を使用し
て標題化合物を油としてつくった(MS: M+H + =483)。
（６−フェニルヘキシルオキシ）−１，３−ベンゼンジ
メタンアミン四塩酸塩 i)ジメチル５−ヒドロキシベンゼン−１，３−ジカルボ
キシレート及び６−フェニルヘキシルクロリドから、実
施例21(i) の方法を使用してジメチル５−（６−フェニ
ルヘキシルオキシ）ベンゼン−１，３−ジカルボキシレ
ートをつくった。 ii) ジメチル５−（６−フェニルヘキシルオキシ）ベン
ゼン−１，３−ジカルボキシレートから、実施例21(ii)
の方法を使用して５−（６−フェニルヘキシルオキシ）
ベンゼン−１，３−ジカルボン酸（融点204 〜205 ℃）
をつくった。 iii)５−（６−フェニルヘキシルオキシ）−１，３−ジ
カルボン酸から、実施例21(iii) の方法を使用してＮ，
Ｎ’−ビス（３−ジメチルアミノプロピル）−５−（６
−フェニルヘキシルオキシ）ベンゼン−１，３−ジカル
ボキサミド(MS:M+H + =511)をつくった。 iv) Ｎ，Ｎ’−ビス（３−ジメチルアミノプロピル）−
５−（６−フェニルヘキシルオキシ）ベンゼン−１，３
−ジカルボキサミドから、実施例21(iv)の方法を使用し
て標題化合物を油としてつくった(MS: M+H + =483)。
【００５３】実施例23 活性成分10mgを含む錠剤を、以下のようにしてつくる。 活性成分 10mg 澱粉 160mg 微結晶性セルロース 100mg ポリビニルピロリドン（水中10％の溶液として) 13mg ナトリウムカルボキシメチル澱粉 14mg ステアリン酸マグネシウム 3mg 300mg 活性成分、澱粉及びセルロースを充分に混合する。ポリ
ビニルピロリドンの溶液を、得られた粉末と混合し、篩
に通す。こうして製造されたグラニュールを乾燥させ、
篩に再度通す。次いでナトリウムカルボキシメチル澱粉
及びステアリン酸マグネシウムをグラニュールに添加
し、これを混合した後、錠剤成形機で圧縮して夫々300m
g の重量の錠剤を得る。
ビニルピロリドンの溶液を、得られた粉末と混合し、篩
に通す。こうして製造されたグラニュールを乾燥させ、
篩に再度通す。次いでナトリウムカルボキシメチル澱粉
及びステアリン酸マグネシウムをグラニュールに添加
し、これを混合した後、錠剤成形機で圧縮して夫々300m
g の重量の錠剤を得る。
【００５４】実施例24 夫々薬剤20mgを含むカプセルを、以下のようにしてつく
る。 活性成分 20mg 乾燥澱粉 178mg ステアリン酸マグネシウム 2mg 200mg 活性成分、澱粉及びステアリン酸マグネシウムを篩に通
し、200mg の量で硬質ゼラチンカプセルに充填する。
る。 活性成分 20mg 乾燥澱粉 178mg ステアリン酸マグネシウム 2mg 200mg 活性成分、澱粉及びステアリン酸マグネシウムを篩に通
し、200mg の量で硬質ゼラチンカプセルに充填する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/275 9454−4Ｃ Ｃ０７Ｃ 209/26 211/29 217/58 7457−4Ｈ 279/04
Claims (10)
- 【請求項１】 式： 【化１】 により表される化合物、及びその塩。（式中、 Ａは−ＮＲ3 Ｒ4 または−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨＲ
7 であり、 Ｂは−ＮＲ5 Ｒ6 または−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨＲ
8 であり、 Ｒ1 〜Ｒ8 は夫々水素またはC1-4アルキルであり、ｍ、
ｎ及びｐは夫々０、１または２であり、ｑは０、１、２
または３であり、Ｘ及びＺは夫々C1-4アルキル、C1-4ア
ルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、ハロ、トリハ
ロメチル、カルボキシ、C1-4アルコキシ−カルボニルま
たはフェニルであり、加えてＺは、それが結合されてい
るフェニル環と一緒になって、 【化２】 であってもよく、 Ｙは−Ｏ−、−Ｓ−または−CH2 −であり、Ｖは-(CH2)
r - または-(CH2)r S-（式中、ｒは１〜15である）であ
り、かつＷは水素であり、または必要により置換されて
いてもよいフェニルである） - 【請求項２】 Ａ及びＢが夫々−ＮＲ3 Ｒ4 及び−ＮＲ
5 Ｒ6 である請求項１に記載の化合物。 - 【請求項３】 Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 及びＲ6 が夫々水素ま
たはメチルである請求項２に記載の化合物。 - 【請求項４】 Ｒ1 及びＲ2 が両方とも水素である請求
項１〜３のいずれかに記載の化合物。 - 【請求項５】 ｍ及びｐが１である請求項１〜４のいず
れかに記載の化合物。 - 【請求項６】 ｎが０または１であり、かつＹが−Ｏ−
である請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。 - 【請求項７】 Ｖが-(CH2)r - であり、かつＷが水素で
ある請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。 - 【請求項８】 医薬として使用するための請求項１〜７
のいずれかに記載の化合物、またはその医薬上許される
塩。 - 【請求項９】 請求項１〜７のいずれかに記載の化合
物、またはその医薬上許される塩を、その医薬上許され
る希釈剤または担体と一緒に含むことを特徴とする医薬
製剤。 - 【請求項１０】1)式： 【化３】 の化合物を式： 【化４】 （式中、Ａ及びＢは夫々−ＮＲ3 Ｒ4 及び−ＮＲ5 Ｒ6
である）の化合物と反応させて式(I) の化合物（式中、
Ｒ1 及びＲ2 は水素である）を得、 2)式(I) の化合物（式中、Ａ及びＢは−ＮＨ2 である）
をアミジン化剤と反応させてＡまたはＢが−ＮＨ−Ｃ
（＝ＮＨ）−ＮＨ2 である化合物を得、また 3)式(I) の化合物（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ
5 、Ｒ6 、Ｒ7 またはＲ8 が水素である）をアルキル化
することを特徴とする請求項１に記載の化合物の製造方
法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB9320051:7 | 1993-09-29 | ||
| GB939320051A GB9320051D0 (en) | 1993-09-29 | 1993-09-29 | Pharmaceutical compounds |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
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