DK151962B

DK151962B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af (e)-2-((amino)arylmethylen)-benzo(b)thiophen-3(2h)-oner

Info

Publication number: DK151962B
Application number: DK326180AA
Authority: DK
Inventors: Wolfhard Engel; Guenter Trummlitz; Ernst Seeger; Joachim Kaehling
Original assignee: Thomae Gmbh Dr K
Priority date: 1979-07-31
Filing date: 1980-07-29
Publication date: 1988-01-18
Also published as: NO151501B; ES8202814A1; IE50076B1; FI802366A; ES8202815A1; DE2931010A1; FI71140B; DK151962C; EP0025489B1; AU6093080A; HK50685A; NO151501C; JPH0120155B2; ES8202813A1; DK326180A; ES502014A0; IL60708A; JPS5622778A; ES8202812A1; EP0025489A1

Description

Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte (E)-2-[(amino)arylmethylen]-benzo[b]thiophen-3(2H)-oner med den almene formel I:

(I) hvor:

Ar er en phenylgruppe, der eventuelt er substitueret med ét eller to chloratomer eller med et fluoreller bromatom eller en trifluormethyl-, methyl- eller ethylgruppe, R er et hydrogenatom eller en methyl- eller methoxy-gruppe,

Rj er et hydrogenatom eller en methylgruppe, og R2 er et hydrogenatom, en ligekædet eller forgrenet (C1-C4) alkylgruppe eller en hydroxy-i^-C^) alkylen- gruppe.

Forbindelserne med formlen I udviser værdifulde farmakologiske egenskaber, navnlig en stærk antikonvul-siv virkning.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen skal her illustreres nærmere gennem følgende eksempelvise forbindelser: (E)-2-[ ( Amino)phenylmethylen]-benzo[b]thiophen-3(2H)-on, smp. 121,6-122,5°C, (E)-2-[(methylamino)phenylmethylen]-benzo[b]thiophen-3(2H)-on, smp. 155-156°C, (E)-2-[(dimethylamino)phenylmethylen]-benzo[b]thiophen-3(2H)-on, smp. 121-122°C, (E)-2-[(amino)-(2-fluorphenyl)methylen]-benzo[b]thiophen-3(2H)-on, smp. 156-158°C, (E)-2-[(amino)-(2-chlorphenyl)methylen]-benzo[b]thiophen-3 (2H)-on, smp. 167-168°C, (E)-2-[[(2-hydroxyethyl)amino]phenylmethylen]-benzo[b]-thiophen-3(2H)-on, smp. 122-123°C, (E)-2-[(amino)-(2-methylphenyl)-methylen]-benzo[b]thio-phen-3 (2H) -on, smp. 143-144°C, (E)-2-[(ethylamino)phenylmethylen]-benzo[b]thiophen-3-(2H)-on, smp. 115-116°C, (E)-2-[(amino)-(2-bromphenyl)methylen]-benzo[b]thiophen-3(2H)-on, smp. 143-144°C, (E)-2-[(amino)-(2-ethylphenyl)methylen]-benzo[b]thiophen-3(2H)-on, smp. 132-133°C, (E)-2-[(amino)-(4-chlorphenyl)methylen]-benzo[b]thiophen-3(2H)-on, smp. 182-183°C, (E)-2-[(amino)-(4-methylphenyl)methylen]-benzo[b]thio-phen-3(2H)-on, smp. 147°C, (E)-2-[(amino)-(3,4-dichlorphenyl)methylen]-benzo[b]thio-phen-3(2H)-on, smp. 169-170°C, (E)-2-[(amino-(4-fluorphenyl)methylen]-benzo[b]thiophen-3(2H)~on, smp. 158°C, (E)-2-[(propylamino)phenylmethylen]-benzo[b]thiophen-3(2H)-on, smp. 124-125°C, (E)-2-[(butylamino)phenylmethylen]-benzo[b]thiophen-•3(2H)-on, smp. 106-107°C, (E)-2-[[(2-propyl)amino]phenylmethylen]-benzo[b]thiophen-3(2H)-on, smp. 112-113°C, (E)-2-[[(2-methylpropyl)amino]phenylmethylen]-benzo[b]-thiophen-3(2H)-on, smp. 125-126°C, (E)-2-[[(1,1-dimethylethyl)amino]phenylmethylen]-benzo-[b]thiophen-3(2H)-on, smp. 131-132°C, (E)-2-[(amino)-(3-methylphenyl)methylen]-benzo[b]thiophen-3 (2H)-on, smp. 114-115°C, (E)-2-[(methylamino)-(2-ethylphenyl)methylen]-benzo[b]-thiophen-3(2H)-on, smp. 126-127°C, (E)-2-[(ethylamino)-(2-ethylphenyl)methylen]-benzo[b]-thiophen-3(2H)-on, smp. 76-77°C, (E)-2-[(amino)phenylmethylen]-6-methylbenzo[b]thiophen-3(2H)-on, smp. 166-167°C, (E)-2-[(amino)phenylmethylen]-5-methylbenzo[b]thiophen-3(2H)-on, smp. 153-154°C, (E)-2-[(amino)phenylmethylen]-6-methoxybenzo[b]thiophen-3(211)011, smp. 147-149°C, (E)-2-[(amino)phenylmethylen]-4-methylbenzo[b]thiophen-3(2H)-on, smp. 198-200°C, og (E)-2-[(amino)-(2-trifluormethylphenyl)methylen]-benzo-[b]thiophen-3(2H)-on, smp. 148-149°C.

Særligt foretrukne forbindelser med ovennævnte almene formel I er imidlertid de forbindelser, hvor Ar er en phenylgruppe, der eventuelt kan være substitueret i o-stilling med fluor, chlor, brom, methyl eller ethyl, R er et hydrogenatom, er et hydrogenatom eller en methylgruppe, og 1*2 er et hydrogenatom, en methyl- eller ethylgruppe eller en 2-hydroxy-ethylqruppe.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i krav l's kendetegnende del angivne.

Forbindelserne med den almene formel I fremstilles således ifølge opfindelsen ved følgende fremgangsmåderi a) Ved omsætning af 2-acyl-benzo [b] thiophen-3-olér med den almene formel II:

(II) eller enolethere med den almene formel III:

(III) med ammoniak eller aminer med den almene formel IV eller med ammoniumsalte med den almene formel IVa eller med urinstoffer med den almene formel V:

I de almene formler II, III, .IV, IVa og V har Ar, R, og R2 de ovenfor anførte betydninger, R^ er en al-kyl-, alkenyl- eller en eventuelt i benzenkernen med halogenatomer, nitro- eller methylgrupper substitueret phenylalkyl-gruppe med maksimalt 20 C-atomer, $ er ani-onen af en mono- eller flerbasisk, svag til middelstærk, uorganisk eller organisk syre, f.eks. borsyre, myresyre, eddikesyre, propionsyre, n-butansyre, benzoesyre, nico-tinsyre, kulsure, carbaminsyre, oxalsyre, ravsyre, citronsyre, rhodansyre eller phosphorsyre.

emsætningen kan gennemføres i et overskud af den pågældende amin med den almene formel IV eller i et polært protisk eller aprotisk opløsningsmiddel, f.eks. i metha-nol, ethanol, 2-propanol, tetrahydrofuran, dioxan, dime-thylformamid, dimethylacetamid, dimethylsulfoxid, hexa-methylphosphorsyretriamid, pyridin, myresyre, eddikesyre, propionsyre eller isosmørsyre, ved temperaturer mellem -20° og 160°C, fortrinsvis mellem +110° og 130°C, og eventuelt ved forhøjet tryk i autoklav. Forbindelserne med de almene formler IV, IVa eller V anvendes i reglen i et overskud på 3 til 10 mol, beregnet på det substrat med den almene formel II eller III, der skal omsættes, men der kan også anvendes ækvimolære mængder af reaktanterne .

b) Til fremstilling af forbindelser med den almene formel Ί, hvor R^ og R2 er hydrogenatomer.

b(i). Ved omsætning af 2-acyl-benzo [b] thiophen-3-oler med den almene formel II:

(II) eller af enolethere med den almene formel III:

(III) med formamid, idet i de almene formler II og III Ar, R og er som ovenfor defineret. b(ii). Ved omsætning af 2-acyl-3-chlor-benzo[b]thiophe-ner med den almene formel VI:

(VI) med ammoniumsalte med den almene formel IVb:

(IVb) hvor Ar, R og Z® er som ovenfor defineret. Omsætningen kan gennemføres i polære, protiske eller aprotiske opløsningsmidler, f.eks. i methanol, ethanol, 2-propanol, tetrahydrofuran, dioxan, di-methylformamid, dimethylacetamid, pyridin, dime-thylsulfoxid eller hexamethylphosphorsyretriamid, men fortrinsvis i lavere aliphatiske carboxylsyrer, såsom myresyre, eddikesyre, propionsyre eller n-butansyre, ved temperaturer mellem 20° og 160°C, fortrinsvis fra 110° til 130°C, og eventuelt ved forhøjet tryk i autoklav. Et overskud af formamid eller af ammoniumsalt med den almene formel IVb på op til 10 mol er fordelagtigt for udbyttet af en forbindelse med den almene formel I, men der kan også benyttes aécvimolære mængder: af reaktanterne VI og IVb eller af reaktanterne II eller III og fortremidet, c) Ved omsætning af 2-acyl-benzo[b]thiophen-3-oler med den almene formel II med phosphor(V)-chlorid, påfølgende aminolyse af de dannede instabile saltagtige forbindelser med den formodede, men ikke-beviste formel VII:

(VII) med ammoniak eller aminer med den almene formel IV, idet der feruden slutprodukterne med den almene formel I fremkommer ikke-støkiometrisk sammensatte phosphorholdige forbindelser med den tænkelige, men ligeledes ikke-beviste formel VIII:

(VIII) hvis hydrolyse med fortyndede vandige mineralsyrer ligeledes fører til de ønskede vinyloge carboxamider med den almene formel I i form af de tilsvarende mineralsure salte.

I de hypotetiske almene formler VII og VIII har Ar, R, R^ og R2 de ovenfor anførte betydninger, X er chlor, hydroxy eller en gruppe -NR-j^ eller en vilkårlig blanding af disse grupper.

Omsætningen af 2-acyl-benzo[b]thiophen-3-olerne med den almene formel II med phosphor(V)-chlorid foregår i indifferente, f.eks. carbohhydridlignende,opløsningsmidler, såsom petroleumsether, benzin, benzen, toluen, xylen, chlorbenzen eller 1,2-dichlorbenzen, og ved temperaturer mellem 0° og 40°C, fortrinsvis mellem 15° og 25°C. På grund af deres instabilitet er den hurtige videre omsætning af saltene med den formodede struktur VII med antnoniak eller'-aminer med den almene formel IV hensigtsmæssig. Miineme med formlen IV anvendes fortrinsvis i form af vandige opløsninger, men kan også benyttes som sådanne. Pr. mol af det saltagtige kompleks med den formodede almene formel VII anvendes fortrinsvis et overskud på 2 til 20 mol af aminen med den almene formel IV. Ved tilsætning af hjælpebaser, såsom na-triumcarbonat, kaliumcarbonat, natriumbicarbonat, kalium-bicarbonat eller tert. aminer, såsom triethylamin, tri-methylamin, l,5-diazabicyclo[4,3,0]non-5-en eller 1,8-diazabicyclo[5,4,0]undec-7-en, er det imidlertid også tilstrækkeligt med ækvimolære mængder af aminen med den almene formel IV. Aminolysen, der i reglen gennemføres som tofasereaktion, foregår ved temperaturer mellem 0° og 100°C, fortrinsvis mellem 40° og 60°C.

De nitrogen- og phosphorholdige forbindelser med den formodede almene formel VIII overføres ved behandling med for-; tyndede vandige mineral syrer i de tilsvarende salte af de søgte vinyloge carboxamider med den almene formel I.

Som vandige mineralsyrer kommer for eksempel 1 til 20%'s vandig saltsyre, hydrogenbromidsyre eller hydrogeniodsy-re, 1 til 50%'s vandig svovlsyre eller phosphorsyre i betragtning. Til hydrolysereaktionen egner sig temperaturer mellem 30° og 100°C, fortrinsvis mellem 50° og 70°C. De dannede salte frigøres på sædvanlig måde ved behandling med baser, f.eks. med vandige opløsninger af natriumhydroxid, kaliumhydroxid, calciumhydroxid, kaliumcarbonat, natriumcarbonat, natriumbicarbonat, ammoniak eller aminer, såsom raét.hylamin eller triethylamin, i de ønskede slutprodukter med den almene formel I.

d) Til fremstilling af forbindelser med den almene formel I, hvor og R2 er hydrogenatomer:

Ved reduktion af forbindelser med den almene formel IX:

(IX) hvor Ar og R er som ovenfor defineret, og R^1 er en hy-droxygruppe eller en gruppe -NR^Rg, hvor Rg og Rg er enten ens eller forskellige alkylgrupper med 1-6 C-atomer, eller Rg er et hydrogenatom, og Rg er en eventuelt med halogenatomer eller alkyl- eller alkoxygrupper med 1-3 C-atomer substitueret phenylgruppe.

Som reduktionsmetoder anvendes i d(i). Hydrogenering i nærværelse af katalytisk virkende metaller fra 8.sidegruppe i det periodiske system af elementer. Særligt egnet er palladium-og platin-katalysatorer, f.eks. palladium på dy-rekul eller findelt platin, der dannes in situ ud fra platin(IV)-oxid. Hydrogeneringen foregår fortrinsvis i polære opløsningsmidler, såsom iseddike, propionsyre, methanol, ethanol, dio-xan eller tetrahydrofuran, og eventuelt i nærværelse af stærke mineralsyrer, f.eks. perchlorsy-re, svovlsyre eller orthophosphorsyre, ved temperaturer mellem 0° og 50°C, men fortrinsvis ved stuetemperatur, og ved et hydrogentryk på 0,5 til 5 bar. Der kan imidlertid også anvendes højere hydrogentryk.

d(ii). Reduktion ved hjælp af hydrogen in statu nascen-di og/eller tin(II)-chlorid. Hertil har navnlig reduktion med jernpulver i nærværelse af fortyndede eller halvkoncentrerede mineralsyrer, såsom saltsyre, hydrogenbromidsyre, svovlsyre eller phosphorsyre, og reduktion med tin(II)-chlorid i nærværelse af koncentreret saltsyre eller hydrogenbromidsyre vist sig egnet. Ved reduktionen med jern foretrækkes som opløsningsmidler polære, med vand blandbare organiske opløsningsmidler, såsom methanol, ethanol, dioxan, tetrahydrofuran eller eddikesyre, og der arbejdes ved temperaturer mellem 10° og 100°C, fortrinsvis ved stuetemperatur. Til tin(II)-chlorid-metoden kommer temperaturer mellem 10° og 40°C, fortrinsvis stuetemperatur i betragtning, og som opløsningsmiddel anvendes de' lige nævnte.

d(iii). Reduktion med komplekse alkalimetalaluminiumhy-drider, fortrinsvis lithiumaluminiumhydrid eller natrium-bis-(2-methoxyethoxy)aluminiumhydrid, under anvendelse af vandfrie ethere, f.eks. di-ethylether, dioxan, tetrahydrofuran, 1,2-dime-thoxy-ethan, diethylenglycoldimethylether eller triethylenglycoldimethylether, som opløsningsmiddel ved temperaturer mellem -20° og +100°C, fortrinsvis mellem +20° og +50°C.

d(iv). Reduktion med natriumdithionat i vandig opløsning eller suspension og i nærværelse af overskud af alkalimetalhydroxid. Reaktionen kan foregå med eller uden yderligere opløsningsmiddel, såsom methanol, ethanol, dioxan, tetrahydrofuran, 1,2-ethandiol, 1,2-dimethoxy-ethan eller 2-etho-xy-ethanol. Reaktionstemperaturen ligger ved fra 60° til 120°C, idet kogetemperaturen for vand foretrækkes.

d(v). Reduktion med jern(II)-hydroxid i vandig opløsning eller suspension og ved temperaturer mellem 0° og 100°C, fortrinsvis mellem 15^ og 50°C. Reaktionen kan foregå med eller uden yderligere opløsningsmiddel, såsom methanol, ethanol, dioxan, tetrahydrofuran, 1,2-ethandiol, 1,2-dimethoxy-ethan eller 2-ethoxy-ethano1. Jern(II)-hydroxi-det frembringes fortrinsvis in situ ud fra egnede jern(II)-salte, f.eks. ud fra jern(II)-sulfab-heptahydrat, jern(II)-chlorid, jern(II)-chlorid-tetrahydrat eller jern(II)-nitrat-hexahydrat, ved tilsætning af baser, fortrinsvis vandig ammoniakopløsning .

e) Til fremstilling af forbindelser med den almene formel I, hvor er et hydrogenatom:

Ved omaminering af vinyloge carboxamider med den almene formel X:

(X) hvor:

Ar og R er som ovenfor defineret, R^ er et hydrogenatom eller en methylgruppe, og Rg er et hydrogenatom, en ligekædet eller forgrenet alkyl-, alkenyl- eller alkinyl-gruppe med op til 6 G-atomer, en eventuelt methylsubstitueret cycloalkyl-gruppe med 3-8 C-atomer eller en gruppe -A-R^, hvor A er en (C2-C3)alkylengruppe, og R^ er en hydroxy-gruppe, en methylamino-, dimethylamino-, N-methyl-ethylamino-, diethylamino-, pyrrolidino-, piperidino-, hexamethylenimino-, morpholino- eller 4-methyl-l-piperaz inylgruppe, med ammoniak eller aminer med den almene formel IV' eller med ammoniumsalte med den almene formel IVa' eller med urinstoffer med den almene formel V:

P

hvor R2 og Z er som ovenfor defineret.

Omaminering gennemføres i et overskud af den pågældende amin med den almene formel IV eller i et polært protisk eller aprotisk opløsningsmiddel, f.eks. i metha-nol, ethanol, 2-propanol, tetrahydrofuran, dioxan, dimethylformamid, dimethylacetamid, dimethylsulfoxid, hexamethylphosphorsyretriamid, pyridin, myresyre, eddikesyre, propionsyre eller isosmørsyre, ved temperaturer mellem -20° og 160°C, fortrinsvis mellem +110° og 130°C, og eventuelt ved forhøjet tryk i autoklav. Forbindelserne med de almene formler IV1, IVa" og V1 anvendes i reglen i et overskud på 3 til 10 mol, beregnet på det substrat med den almene formel X, der skal omamineres, men der kan også anvendes ækvimolære mængder af reaktanterne.

De som udgangsmaterialer anvendte forbindelser med den almene formel II er delvis kendt fra litteraturen, eller de kan vindes i analogi med fra litteraturen kendte fremgangsmåder (K.Gorlitzer, Arch.Pharm. 307, 523 [1974]). For eksempel vandtes ud fra de tilsvarende, eventuelt i benzenkernen substituerede thiosalicylsyre-methylestre og egnede 2-chlor- eller 2-brom-l-aryl-etha-noner de følgende 2-acyl-benzo[b]thiophen-3-oler: 2-(4-Chlorbenzoyl)-benzo[b]thiophen-3-ol, smp. 124-125°C (petroleumsether/ethylacetat 1:1), 2-(4-methylbenzoyl)-benzo[b]thiophen-3-ol, smp.l00-101°C (petroleumsether/ethylacetat 1:1), 2-(3,4-dichlorbenzoyl)-benzo[b]thiophen-3-ol, smp. 176-178°C (ethylacetat), 2-(4-fluorbenzoyl)-benzo[b]thiophen-3-ol, smp. 118-120°C (ethylacetat), 2-benzoyl-5-chlorbenzo[b]thiophen-3-ol, smp. 129-132°C (methanol), 2-(2-fluorbenzoyl)-benzo[b]thiophen-3-ol, smp. 99-100°C (petroleumsether/ethylacetat 1:1), 2- (2-chlorbenzoyl) -benzo [b] thiophen-3-ol, snip. 86-88 C (methanol), 2-(2-methylbenzoyl)-benzo[b]thiophen-3-ol, smp. 126-127°C (ethylacetat/methanol 1:1), 2-(3-methylbenzoyl)-benzo[b]thiophen-3-ol, smp. 89-92°C (petroleumsether/ethylacetat 1:1), 2-(2-ethylbenzoyl)-benzo[b]thiophen-3-ol, smp. 39-40°C (methanol), 2-(2-brombenzoyl)-benzo[b]thiophen-3-ol, smp. 108-110°C (methanol), 2-(2-trifluormethyl-bensoyl)-benzo[b]thiophen-3-ol, smp. 91-92°C (methanol), 2-benzoyl-5-methylbenzo[b]thiophen-3-ol, smp. 109-111°C (methanol/ethylacetat 1:1), 2-benzoyl-6-methylbenzo[b]thiophen-3-ol, smp. 100-102°C (methanol/ethylacetat 1:1), 2-benzoyl-6-methoxybenzo[b]thiophen-3-ol, smp. 138-139°C (methanol), 2-benzoyl-4-methylbenzo Eb]thiophen-3-ol, smp. 122-123°C (methanol/ethylacetat 1:1).

Udgangsforbindelserne med den almene formel III, der er hidtil ukendte, vindes ved den ovenfor beskrevne fremgangsmåde c), når der i stedet for aminer med den almene formel IV anvendes en blanding af en alkohol med den almene formel R^-OH og en tertiær amin, fortrinsvis triethylamin. Således blev der for eksempel fremstillet: (E)-2-[(Methoxy)phenylmethylen]-benzo[b]thiophen-3(2H)-on, smp. 136-138°C (diisopropylether/petroleumsether 1:1) C16H12°2S <268'33) beregnet: C: 71,62 H: 4,51 S: 11,95 fundet: 71,46 4,83 11,98 IR(CH2C12): 2845 (OCH3), C = 0 1670/cm UV(ethanol): Amax (neutral) 255(E=0,74), 299(£=0,68), 414(E=0,25)nm

Amax (alkalisk) 257 (E=0,69), 300 (E=0,42), 413(E=0,15)nm (koncentration: 50 yg/ml, lagtykkelse: 0,2 cm) 1H-NMR (CDC13, 80MHz): 6 8,2-7,0 (9H-m, ar.H) , 3,69 (3H-s, -0-CH3) MS: | 268 (s), 254, 239, 237, 197, 176 (s), 165, 126,5, 121, 105, 77 (s), 51, 28(s).

Udgangsforbindelserne med de almene formler IV og V er kendt fra litteraturen og er i reglen i handelen, og de med de almene formler IVa og IVb kan let fremstilles ved omsætning af de tilsvarende aminer med den almene formel IV med egnede syrer.

Udgangsforbindelserne med den almene formel VI er kendt fra litteraturen (T.Higa og A.J.Krubsack, J.org. Chemistry 41, 3399 [1976]), eller dannes ud fra de in-stabile salte med den formodede almene formel VII efter længere tids opbevaring ved stuetemperatur eller svag opvarmning ved temperaturer mellem 30° og 80°C. På denne måde vindes for eksempel 2-benzoyl-3-chlorbenzo[b]thiophen, smp. 71-73°C (cyclohexan).

Udgangsforbindelserne med den almene formel IX er delvis kendt (S.B.Arwad og N.F.Abdul-Malik, Austr.J.Chem. 28, 601-605 [1975]), eller de kan fremstilles ud fra forbindelserne med den almene formel II ved den ovenfor beskrevne Fremgangsmåde c) 3 idet aminerne med den almene formel IV erstattes med forbindelser med den almene formel eller de kan, såfremt R^' er en hydroxygruppe, let vindes ud fra forbindelser med den almene formel II ved kogning med hydroxylamin-hydrochlorid i en blanding af pyridin og ethanol. Således blev der f.eks. fremstillet: (E)-2-[(2-Phenylhydrazino)phenylmethylen]-benzo[b]thiophen- 3 (2H)-on, smp. 168°C (methanol/acetone 1:1), (E)-2-[(hydroxyamino)phenylmethylen]-benzo[b]thiophen-3(2H)-on, smp. 128-130°C (petroleumsether/ethylacetat 1:1), C15H11N02S (269,32) beregnet: C: 66,90 H: 4,12 N: 5,20 S: 11,90 fundet: 66,90 4,06 5,14 12,06 IR (CH2C12): OH 3550; forbundet N-H, O-H 3400 til 2500, C = 0 1595, C = C 1610, 1570/cm UV(ethanol): Xmax (neutral 257 (E=0,70), 304-316(E=0,34), 330(E=0,32)nm

Xmax (alkalisk) 220(E=0,86), 275(E=0,47), 405(E=0,33)nm, (koncentration: 50 yg/ml, lagtykkelse: 0,2 cm).

På analog måde kan der også fremstilles udgangsforbindelserne med den almene formel X.

Som allerede nævnt, udviser de hidtil ukendte forbindelser med den almene formel I værdifulde farmakologiske egenskaber, og de virker navnlig på centralnervesystemet og viser især en antikonvulsiv virkning.

Eksempelvis er følgende forbindelser undersøgt for deres antikonvulsive virkning: A = (E)-2[(Amino)phenylmethylen]-benzo[b]thiophen-3(2H)-on, smp. 121,6-122,5°C, B = (E)-2[(methylamino)phenylmethylen]-benzo[b]thiophen-3(2H)-on, smp. 155-156°C, C = (E)-2[(amino)-(2-chlorphenyl)methylen]-benzo[b]thio-phen-3(2H)-on, smp. 167-168°C, D = (E)-2-[[(2-hydroxyethyl)amino]phenylmethylen]-benzo-[b]thiophen-3(2H)-on, smp. 122-123°C, E = (E)-2-[(amino)-(2-methylphenyl)methylen]-benzo[b]- 1 thiophen-3(2H)-on, smp. 143-144°C, F = (E)-2-[(ethylamino)phenylmethylen]-benzo[b]thiophen-3(2H)-on, smp. 115-116°C, og G = (E)-2-[(dimethylamino)phenylmethylen]-benzo[b]thio-phen-3(2H)-on, smp. 121-122°C: 1. Antikonvulsiv virkning på mus.

Den antikonvulsive virkning blev undersøgt som hæmning af tonisk extensorkrampe i bagbenene på hanmus ved maksimalt elektrochok.

Metode:

Forsøgsdyrene var SPF-hanmus (Chbb: NMRI) med en vægt på 20-26 g, der indtil 1 time før oral stofindgift havde adgang til standardnæring og drikkevand.

Forsøget gennemførtes efter forskrifterne ifølge SWINYARD, BROWN og GOODMAN (J.Pharmacol.exp.Ther.106, 319, [1952]). Elektrochok-apparaturet var fremstillet i-følge WOODBURY og DAVENPORT (Arch.int.Pharmacodyn.92, 97, [1952]). Den elektriske pirring blev givet over stål-kugleelektroder, der var betrukket med vildtlæder og be-fugtet med 0,9%'s NaCl-opløsning, på siden af dyrets hoved over øjnene. Der blev benyttet vekselstrøm på 50 Hz og 50 mA med 0,2 sekunders varighed. Ved alle kontroldyr indtrådte herved en klonisk og derefter en tonisk strækkrampe i ekstremiteterne. Hos de dyr, der var beskyttet med antikonvulsiva, indtrådte den toniske strækkrampe ikke.

Forsøgsforbindelserne blev suspenderet i 1%'s ty-loseslim og i et volumen på 0,1 ml/10 g mus indgivet peroralt på 10 mus/dosis. Dyrene fik chok 30, 150 og 300 minutter efter stofindgift, og ED^Q-værdien, dvs. den værdi, hvor 50% af dyrene var beskyttet mod den toniske strækkrampe i bagekstremiteterne, fandtes ved fremgangsmåden ifølge LITCHFIELD og WILCOXON (J.Pharmacol.exp. Ther. 96, 99 [1949]) eller grafisk.

Resultater:

2. Akut toxicitet.

Der bestemtes den orienterende akutte toxicitet af forbindelserne efter indgift af en dosis hver gang på en gruppe på 6 eller 10 mus med en legemsvægt mellem 20 og 26 g (observationstid: 7 dage):

De ifølge opfindelsen fremstillede hidtil ukendte forbindelser med den almene formel I egner sig således særligt til behandling af spastiske tilstande og epilepsi og kan til sådan farmaceutisk anvendelse, eventuelt i kombination med andre virksomme stoffer, indarbejdes i de sædvanlige galeniske kompositioner, såsom tabletter, dragée, pulvere, suppositorier eller suspensioner. Enkeltdosen andrager til mennesker hensigtsmæssigt 50-300 mg, fortrinsvis 50-200 mg.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen beskrives nænnere gennem følgende eksempler.

Eksempel 1 (E)-2-[(Amino)phenylmethylen]-benzo[b]thiophen-3(2H)-on.

I en 1 liters skilletragt blev 50,86 g (0,2 mol) 3 2-benzoyl-benzo[b]thiophen-3-ol opløst i 600 cm toluen, og efter tilsætning af 42,0 g (0,2 mol) phosphor(V)-chlo-rid blev der omrørt mekanisk i 5 minutter ved stuetemperatur. Suspensionen af det dannede rødfarvede kompleks 3 blev derefter under god omrøring indført i 150 cm (ca.

2 mol) koncentreret ammoniak, idet reaktionstemperaturen ved udvendig afkøling med vand blev reguleret til 40-50° C. Der blev opvarmet endnu 1 time ved 50°C, henstillet til afkøling, tilsat saltsyre indtil pH 1 var nået, og kogt under tilbagesvaling, indtil den gule startplet ikke længere kunne påvises * -b/ndtlagschromatografisk (sili-cagel-færdigplader P254 "Merck1' ^ 1,2-dichlorethan/ethylace-tat/iseddikesyre 100:30:3). Derefter blev der afkølet til +10°C, og efter 1 times henstand ved denne temperatur blev der fraskilt på nutsch, bundfaldet blev vasket med lidt toluen, og derefter blev der til fjernelse af uorganiske salte vasket grundigt med vand.

Fra de samlede filtrater blev den orangefarvede toluenfase fraskilt, vasket én gang med 500 cm vand og inddampet. Den udfældende, delvis krystalliserende rest 3 blev opkogt to gange med hver gang 20 cm methanol og derefter hver gang afkølet til +10°C. Herved gik (E)-2-[(amino)phenylmethylen]-benzo[b]thiophen-3(2H)-on-hydro-chlorid i opløsning, mens det ikke-omsatte udgangsmateriale forblev uopløst.

Den vundne methanol-opløsning blev samlet med opløsningen af det ovenfor vundne krystallinske bundfald i 3 3 25 cm methanol, og der blev tilsat 25 cm ammoniak, hvorefter det ønskede produkt udfældede i form af gule krystaller.

Der blev fraskilt på nutsch, bundfaldet blev tørret 3 i vakuumtørreskab, produktet blev opløst i 70 cm ethyl-acetat, der blev tilsat så meget petroleumsether, at der lige netop ikke mere fremkom noget bundfald (ca. 40 cm ), der blev tilsat aktivt carbon, opkogt og filtreret varmt.

Fra det afkølede filtrat vandtes det rene slutprodukt 3 ved tilsætning af 100 cm petroleumsether og afkøling til +10°C. Efter 2 timers henstand blev der fraskilt på nutsch, og bundfaldet blev gennemvasket grundigt med ca.

3 40 cm petroleumsether. Ved inddampning af de samlede 3 moderlude til et totalt volumen på ca. 50 cm kunne der vindes yderligere produkt af samme.kvalitet. Efter tørring i vakuum havde de gule krystaller smp.121,6-122,5°G Udbytte: 35,6 g (70% af det teoretiske).

Tyndtlangschromatografisk undersøgelse:

Stationær fase: Silicagel-færdigplader Merck

Mobil fase: a) 1,2-dichlorethan: Rp udgangsmateriale 0,7

Rp produkt 0,15 b) 1,2-dichlorethan/ethylacetat/iseddike-syre (100:30:3): Rp udgangsmateriale 0,9

Rp produkt 0,4 C15H11N0S (253'32): beregnet: C: 71,12 H: 4,38 N: 5,53 S: 12,66 fundet: 71,20 4,59 5,59 12,52 IR (KBr): N-J 3475, C=0 1600/cm UV (ethanol) : Xmax 184, 317, 430 run, skulder ved 270 nm ^H-NMR (CDC13): δ 11,0 (IH, bred, indre H-bro), 8,01 (lH-dd, J=7,6 og 2Hz, ar.H), 7,9-7,1(8H-m, ar.H), 5,78(ΙΗ-s, udveksleligt H) 13C-NMR (CDC13, 22,63 MHz): 6103,66, 185,55 (C=0) , 131,28, 123,48, 131,80, 124,20, 144,80, 136,87, 160,07, 134,53, 127,97, 129,40, 125,82.

15

Ved den på samme måde som ovenfor vundne N-mærke- 15 de forbindelse spalter signalet for det med N nabostillede carbon på: 6160,59 (d, J15N-C 14,71 Hz).

Eksempel 2 (E)-2-[(Methylamino)phenylmethylen]-benzo[b]thiophen-3(2H)-on.

Fremstillet analogt med Eksempel 1 ud fra 2-benzo-yl-benzo[b]thiophen-3-ol, phosphor(V)-chlorid og 40%'s vandig methylamin-opløsning i et udbytte på 43% af det teoretiske.

Smp. 155-156°C (methanol).

C16H13NOS (267,34) beregnet: C: 71,88 H: 4,90 N: 5,24 S: 11,99 fundet: 72,10 4,75 5,21 12,20

Eksempel 3 (E)-2-[(Amino)-(4-chlorphenyl)methylen]-benzo[b]thio-phen-3(2H)-on.

Fremstillet analogt med Eksempel 1 ud fra 2-(4-chlorbenzoyl)-benzo[b]thiophen-3-ol, phosphor(V)-chlorid og koncentreret vandig ammoniak i et udnytte på 55% af det ''teoretiske.

Smp. 182-183°C (benzen).

C15H10C1NOS (287,77) beregnet: C: 62,61 H: 3,50 Cl: 12,32 N: 4,87 S:ll,14 fundet: 62,90 3,62 12,55 4,76 11,18

Eksempel 4 (E) -2- [ (Amino) - (4-methylpheny])methylen]benzo [b] thiopen-3(2H)-on.

Fremstillet analogt med Eksempel 1 ud fra 2-(4-me-thylbenzoyl)-benzo[b]thiophen-3-ol, phosphor(V)-chlorid og koncentreret ammoniak i et udbytte på 62% af det teoretiske .

Smp. 147°C (ethylacetat/petroleumsether 1:1) C16H13NOS (267,34) beregnet: C: 71,88 H: 4,90 N: 5,24 S: 11,99 fundet: 71,38 4,82 5,14 12,58

Eksempel 5 (E)-2-[(Amino)-(3,4-dichlorphenyl)methylen]-benzo[b]-thiophen-3(2H)-on.

Fremstillet analogt med Eksempel 1 ud fra 2-(3,4-dichlorbenzoyl)-benzo[b]thiophen-3-ol, phosphor(V)-chlo-rid og koncentreret ammoniak i et udbytte på 50% af det teoretiske.

Smp. 169-170°C (ethylacetat).

C15H9C12NOS (322'21) beregnet: C: 55,92 H: 2,82 Cl: 22,01 N: 4,35 S: 9,95 fundet: 55,81 3,06 22,45 4,47 10,10

Eksempel 6 (E)-2-[(Amino)-(4-fluorphenyl)methylen]-benzo[b]thiophen-3(2H)-on.

Fremstillet analogt med Eksempel 1 ud fra 2—(4— fluorbenzoyl)-benzo[b]thiophen-3-ol, phosphor(V)-chlorid og koncentreret ammoniak i et udbytte på 63% af det teoretiske. Gule, filtagtige krystaller med smp. 158°C (me-thanol).

C15H10FNOS (271/31) beregnet: C: 66,41 H: 3,72 N: 5,16 S: 11,82 fundet: 66,51 4,00 5,23 11,92 IR(CH2C12): N-H 3465, C=0 1610/cm UV(ethanol): Xmax 282, 315, 428 nm, skulder ved 260 nm ^H-NMR (CDCl-j) : δ 11,07 (IH, bred, indre H-bro) , 8,08(lH-dd, J=7,5 og 2Hz, ar.H), 7,95 - 7,l(7H-m, ar.H), 5,86(IH, bred, udveksleligt H).

Eksempel 7 (E)-2-[(Amino)-(2-fluorphenyl)methylen]-benzo[b]thiophen-3(2H)-on.

Fremstillet analogt med Eksempel 1 ud fra 2—(2— fluorbenzoyl)-benzo[b]thiophen-3-ol, phosphor(V)-chlorid og koncentreret ammoniak, men under anvendelse af en blanding af toluen og petroleumsether i et volumenforhold på 2:1 i stedet for ren toluen, i et udbytte på 50% af det teoretiske. Gule krystaller med smp. 156-158°C (ethylacetat/petroleumsether 1:1).

C15H10FNOS (271'31) beregnet: C: 66,41 H: 3,72 N: 5,16 S: 11,82 fundet: 66,11 3,61 5,25 12,57 IR(KBr): N-H 3475, desuden N-H forbundet, C=0 1600/cm, UF(ethanol): Xmax (neutral) 258 (skulder), 281, 312, 424 nm,

Xmax (alkalisk) 281, 310 (skulder), 388, 422 (skulder) nm.

Eksempel 8 (E)-2-[(Amino)-(2-chlorphenyl)methylen]-benzo[b]thiophen-3(2H)-on.

Fremstillet analogt med Eksempel 1 ud fra 2—(2— chlorbenzoyl)-benzo[b]thiophen-3-ol, phosphor(V)-chlorid og koncentreret ammoniak i et udbytte på 33% af det teoretiske.

Smp. 167-168°C (ethylacetat).

C15H10C1NOS (287/77) beregnet: C: 62,61 H: 3,50 Cl: 12,32 N: 4,87 S:ll,14 fundet: 63,10 3,70 12,95 4,84 11,78 IR(KBr): N-H 3470 (desuden forbundet N-H), C=0 1600/cm, UV(ethanol): Xmax (neutral) 260 skulder (E=0,41), 283 (E=0,51), 310(E=0,49), 422(E=0,46)nm,

Xmax (alkalisk) 283(E=0,60), 308 skulder (E=0,11), 380-385(E=0,32)nm, (koncentration: 50 yg/ml, lagtykkelse: 0,2 cm) .

Eksempel 9 (E)-2-[[(2-Hydroxyethyl)amino]phenylmethylen]-benzo[b]-thiophen-3(2H)-on.

Fremstillet analogt med Eksempel 1 ud fra 2-benzoyl-benzo[b]thiophen-3-ol, phosphor(V)-chlorid og en 40%'s vandig ethanolamin-opløsning i et udbytte på 13% af det teoretiske.

Smp. 122-123°C (ethylacetat/petroleumsether 1:1). C17H15N02S (297,38) beregnet: C: 68,66 H: 5,08 N: 4,71 S: 10,78 fundet: 68,65 4,89 4,71 11,00 IR(CH2C12): O-H 3620, N-H eller O-H (forbundet), 3340 bred, C=0 ca. 1600/cm, UV(ethanol): Amax (neutral) 226(E=0,58), 2,63(E=0,68), 336(E=0,86), 4,60(E=0,50)nm, Amax (alkalisk) 257-261(E=0,60), 336(E= 0,63), 4,59(E=0,36)nm.

Eksempel 10 (E)-2-[(Amino)-(2-methylphenyl)methylen]-benzo[b]thiophen-3 (2H)-on.

Fremstillet analogt med Eksempel 1 ud fra 2—(2— methylbenzoyl)-benzo[b]thiophen-3-ol, phosphor(V)-chlorid og koncentreret vandig ammoniak i et udbytte på 50% af det teoretiske.

Smp. 143-144°C (ethylacetat/petroleumsether 1:1). C16H13NOS (267'34) beregnet: C: 71,88 H: 4,90 N: 5.,24 S: 11,99 fundet: 72,23 5,04 5,27 11,70 IR(CH2C12): 3480 (N-H), O-H forbundet eller N-H forbundet, ca. 1600/cm (C=0), UV(ethanol): Amax (neutral) 260 skulder (E=0,48), 285(E= 0,59), 311(E=0,57), 422(E=0,59)nm,

Amax (alkalisk) 285(E=0,64), 310(E=0,45), 421(E=0,42), skulder ved 404(E=0,40)nm, (koncentration: 50 ug/ml, lagtykkelse: 0,2 cm) .

Eksempel 11 (E)-2-[[(Ethyl)amino]phenylmethylen]-benzo[b]thiophen-3(2H)-on.

Fremstillet analogt med Eksempel 1 ud fra 2-benzo-yl-benzo[b]thiophen-3-ol, phosphor(V)-chlorid og 30%'s vandig ethylamin-opløsning i et udbytte på 56% af det teoretiske.

Smp. 115-116°C (ethylacetat/petroleumsether 1:1). C17H15NOS (281,38) beregnet: C: 72,57 H: 5,37 N: 4,98 S: 11,39 fundet: 72,43 5,53 4,89 11,65.

Eksempel 12 (E)-2-[[(Methylethyl)amino]phenylmethylen]-benzo[b]thio-phen-3(2H)-on.

Fremstillet analogt med Eksempel 1 ud fra 2-benzoyl-benzo[b]thiophen-3-ol, phosphor(V)-chlorid og 38,5%'s vandig isopropylamin-opløsning i et udbytte på 54% af det teoretiske.

Smp. 112-113°C (ethylacetat/petroleumsether 1:1).

C18H17NOS (295'4°) beregnet: C: 73,19 H: 5,80 N: 4,74 S: 10,85 fundet: 73,15 5,99 4,61 10,80 IR (CH2CI2): C=0 ca. 1590/cm, UV(ethanol): Amax (neutral) 286, 321, 429, skulder ved 260 nm, efter tilsætning af alkali ingen ændring, ’-H-NMR (CDC13, 80 mHz) : <S 11,88 (IH, bred, indre H-bro), 7,95(ΙΗ-dd, J=7Hz og 2Hz, ar.H), 7,7-7,15(8H-m, ar.H), 3,9-3,4(lH-m, ^CH), 1,24 (6H-d, J=6Hz, (CH^)·

Eksempel 13 j (E)-2-[(Amino)-(3-methylphenyl)methylen]-benzo[b]thio-phen-3(2H)-on.

Fremstillet analogt med Eksempel 1 ud fra 2-(3-me-thylbenzoyl)-benzo[b]thiophen-3-ol, phosphor(V)-chlorid og koncentreret ammoniak i et udbytte på 36% af det teoretiske.

Smp. .114-115°C (ethylacetat/petroleumsether 1:1).

C16H13NOS (267,34) beregnet: C: 71,88 H: 4,90 N: 5,24 S: 11,99 fundet: 71,95 4,91 5,56 12,17.

Eksempel 14 j (E)-2-[(Amino)-(2-ethylphenyl)methylen]-benzo[b]thiophen- j 3(2H)-on. ;

Fremstillet analogt med Eksempel 1 ud fra 2-(2-ethylbenzoyl)-benzo[b]thiophen-3-ol, phosphor(V)-chlorid og koncentreret ammoniak i et udbytte på 46% af det teoretiske.

Smp. 132-133°C (ethylacetat/petroleumsether 1:1).

C17H15NOS (281,38) beregnet: C: 72,57 H: 5,37 N: 4,98 S: 11,39 fundet: 72,95 5,58 5,05 11,56 IR(KBr): 3500-3000 N-H forbundet, ca. 1600/cm C=0, i UV(ethanol): Xmax (neutral) 260-274(E=0,42), 284(E=0,52), i 312(E=0,51), 422(E=0,53), skulder ved 410 nm,

Xmax (alkalisk) 284(E=0,56), 312(E=0,41), 422(E=0,41), skuldre ved 260(E=0,37) og 404(E=0,38)nm, (koncentration: 50 ug/ml, lagtykkelse: 0,2 | cm) .

Eksempel 15 ! (E)-2-[[(Methyl)amino]-(2-ethylphenyl)methylen]-benzo-[b]thiophen-3(2H)-on.

Fremstillet analogt med Eksempel 1 ud fra 2-(2- ethylbenzoyl)-benzo[b]thiophen-3-olf phosphor(V)-chlorid og 25%'s vandig methylamin-opløsning i et udbytte på 42% af det teoretiske.

Smp. 126-127°C (ethylacetat/petroleumsether 1:1)-C18H17NOS (295'4°) beregnet: C: 73,19 H:5,80 N: 4,74 S: 10,85 fundet: 73,30 5,67 4,85 10,89 IR(CH2C12): C=0 ca.l600/cm, UV(ethanol): Xmax (neutral) 266-274, 289, 318, 429, skulder ved 412 nm, efter alkalitilsætning ingen ændring, 1H-NMR(CDC13, 80 MHz):δ 11,73(1H, bred, indre H-bro), 7,97(lH-d, udbredt, J=6,5 Hz, ar.H), 7,7-7,0(7H-m, ar.H), 2,83(3H-d, J=2,5 Hz, N-CH3), 2,64(2H-q, J=7,2 Hz, -CH2-), 1,19(3H-t, J=7,2 Hz, C-CH-j) .

Eksempel 16 (E)-2-[[(Ethyl)amino]-(2-ethylphenyl)methylen]-benzo[b]-thiophen-3(2H)-on.

Fremstillet analogt med Eksempel 1 ud fra 2-(2-ethylbenzoyl)-benzo[b]thiophen-3-ol, phosphor(V)-chlorid og 25%'s vandig ethylamin-opløsning i et udbytte på 2% af det teoretiske.

Smp. 76-77°C (diisopropylether/petroleumsether 1:2). C19H19NOS i309/43) beregnet: C: 73,75 H: 6,19 N: 4,53 S: 10,36 fundet: 74,05 6,16 4,58 10,35

Eksempel 17

(E)-2-[[(1,1-Dimethylethyl)amino]phenylmethylen]-benzo-[b]thiophen-3(2H)-on. V

Fremstillet analogt med Eksempel 1 ud fra 2-benzo-yl-benzo[b]thiophen-3-ol, phosphor(V)-chlorid og en 40%'s vandig opløsning af 1,1-dimethylethamin i et udbytte på 57% af det teoretiske.

Smp. 131-132°C (ethylacetat/petroleumsether 1:1). C19H19N°S (309,43) beregnet: C: 73,75 H: 6,19 N: 4,53 S: 10,36 fundet: 73,40 6,25 4,48 10,34 IRfGE^C^) : N-H forbundet, C=0 ca. 1600, C=C 1610/cm, UV(ethanol): Xmax (neutral) 264, 288, 324, 416 (skulder), 432 nm, efter alkalitilsætning ingen ændring.

^H-NMR(CDCl^, 80MHz):6 12,35 (ΙΗ-s, bred, indre H-bro), 7,96(ΙΗ-dd, J=7Hz og 2Hz, ar.H), 7,65-7,1(8H-m, ar.H), 1,28(9H-s, -C(CH3)3).

Eksempel 18 (E)-2-[(Amino)-2-bromphenyl)methylen]-benzo[b]thiophen-3(2H)-on.

Fremstillet analogt med Eksempel 1 ud fra 2-(2-brombenzoyl)-benzo[b]thiophen-3-ol, phosphor(V)-chlorid og koncentreret vandig ammoniak i et udbytte på 42% af det teoretiske.

Smp. 143-144°C (petroleumsether/ethylacetat 1:1). C15H10BrNOS i332/22) beregnet: C: 54,23 H: 3,03 Br: 24,05 N: 4,22 S: 9,65 fundet: 54,10 3,04 24,25 4,13 9,56

Eksempel 19 (E)-2-[(Amino)phenylmethylen]-benzo[b]thiophen-3(2H)-on. En blanding af 10,0 g (0,0393 mol) 2-benzoyl-benzo- 3 [b]thiophen-3-ol, 60 cm koncentreret vandig ammoniak og 250 cm~ ethanol blev efter påtrykning af 5 bar ammoniakgas opvarmet 20 timer ved en temperatur på 120°C. Efter afkøling blev reaktionsblandingen rørt i 1,5 liter vand, det udfældede lysegule reaktionsprodukt blev fraskilt på nutsch, gennemvasket grundigt flere gange med hver gang 50 cm vand og tørret i luften. Der vandtes 4,23 g (42% af det teoretiske) af gule krystaller med smp.121-122°C (efter to omkrystallisationer af petroleumsether/ethyl-• acetat 1:1 under anvendelse af aktivt carbon), der ifølge elementæranalyse, IR- og UV-spektrum var fuldstændigt identiske med det i Eksempel 1 vundne produkt.

Hvis den ovennævnte reaktionsblanding holdtes 15 timer ved 150°C, var udbyttet 5% af det teoretiske, og holdtes den 15 timer ved 80°C, sank udbyttet til 22% af det teoretiske, og efter 15 timers opvarmning ved 40°C og påfølgende 10 timers opvarmning ved 60°C var udbyttet 31% af det teoretiske.

Eksempel 20 (E)-2-[(Amino)phenylmethylen]-benzo[b]thiophen-3(2H)-on. 35,1 g (0,138 mol) 2-Benzoyl-benzo[b]thiophen-3-ol 3 blev opløst i 35 cm eddikesyre, og der blev tilsat 39,0 g (0,506 mol) ammoniumacetat og kogt 2\ time under tilbagesvaling. Den endnu varme blanding blev indrørt i 3 300 cm isvand, hvorved et rødligt farvet produkt udfældede. Det faste stof blev frafiltreret, tørret i luften 3 og omkrystalliseret én gang af 60 cm toluen. Til yderli- 3

gere rensning blev der opløst i 30 cm ethylacetat, tilsat så meget petroleumsether, at der netop ikke længere fremkom noget bundfald (ca. 20 cm ), tilsat 20 g aktivt carbon, opkogt og filtreret varmt. Fra det afkølede filtrat vandtes det rene slutprodukt ved afkøling til +10°C

3 og tilsætning af 60 cm petroleumsether. Efter 2 timers henstand blev der fraskilt på nutsch. Ved inddampning af 3 moderluden til et volumen på 30 cm og længere tids afkøling ved +10°C kunne der vindes yderligere 2,0 g af det ønskede produkt med samme kvalitet. De samlede kry- 3 stallisater blev gennemvasket grundigt med ialt 20 cm petroleumsether og befriet for opløsningsmiddel i cirkulationstørreskab ved +70°C. Der vandtes 23,0 g (66% af det teoretiske) af æggeblommegule krystaller med smp. 121,6-122,5°C, der ifølge elementæranalyse, IR- og UV-spektrum var identiske med det i Eksempel 1 vundne præparat .

s.

Eksempel 21 (E)-2-[(Amino)phenylmethylen]-benzo[b]thiophen-3(2H)-on.

Fremstillet analogt med Eksempel 20, men under anvendelse af (E)-2-[(methoxy)phenylmethylen]-benzo[b]thiophen-3 (2H) -on i stedet for 2-benzoyl-benzo[b]thiophen-3-ol og forkortning af reaktionstiden til 10 minutter, i et udbytte på 72% af det teoretiske. Æggeblommegule krystaller med smp. 121-122°C, ifølge tyndtlagschromatogra-fi, blandingssmeltepunkt, elementæranalyse og IR-spektrun fuldstændigt identiske med et ifølge Eksempel 1 fremstillet præparat.

Eksempel 22 (E)-2-[(Amino)phenylmethylen]-benzo[b]thiophen-3(2H)-on. En blanding af 10,0 g (0,0373 mol) (E)-2-[(metho- 3 xy)phenylmethylen]-benzo[b]thiophen-3(2H)-on, 75 cm kon- 3 centreret ammoniak og 250 cm methanol blev kogt i 10 minutter under tilbagesvaling, reaktionsblandingen blev efter afkøling rørt i 1,5 liter isvand, det udfældede reaktionsprodukt blev fraskilt på nutsch, vasket grundigt med vand og tørret i luften. Til rensning blev rå- 3 produktet opløst i 100 cm ethylacetat, der blev tilsat etherisk hydrogenchloridopløsning, indtil der ikke længere dannedes et bundfald, hvorefter der blev filtreret, og filterresten blev udvasket med ethylacetat. Det faste 3 stof blev suspenderet i 100 cm vand og indstillet ammo-niakalsk, hvorefter der igen blev fraskilt på nutsch. Efter tørring og omkrystallisation af petroleumsether/ ethylacetat vandtes 4,7 g (50% af det teoretiske) af titelforbindelsen med smp. 121-122°C, der ifølge tyndtlags-chromatografi, blandingssmeltepunkt og elementæranalyse var identisk med et ifølge Eksempel 1 vundet produkt.

Eksempel 23 (E)-2-[(Åmino)phenylmethylen]-benzo[b]thiophen-3(2H)-on.

En blanding af 35,0 g (0,138 mol) 2-benzoyl-benzo-[b]thiophen-3-ol, 24,0 g (0,311 mol) ammoniumacetat og 3 25 cm dimethylsulfoxid blev omrørt 1 time ved en reak- tionstemperatur på 125°C. Den afkølede reaktionsbiånding 3 blev rørt i en blanding af 150 cm petroleumsether og ’ 300 cm isvand, den vundne suspension blev behandlet på nutsch, og filterresten blev vasket grundigt med vand.

3

Til rensning blev det tørrede råprodukt optaget i 40 cm ethylacetat, og der blev tilsat så meget petroleumsether, at der netop ikke fremkom mere bundfald (ca. 20 cm ), hvorefter der blev tilsat 5 g aktivt carbon, opkogt og filtreret varmt. Fra det afkølede filtrat vandtes det 3 rene produkt ved tilsætning af 60 cm petroleumsether og afkøling til +10°C. Ved inddampning af moderluden til et 3 totalt volumen på ca. 30 cm kunne der vindes yderligere produkt af samme kvalitet. De samlede krystallisater blev vasket med petroleumsether, tørret i vakuum,, og der vandtes 25,2 g (72% af det teoretiske) af den ønskede forbindelse med smp. 121,6-122,5°C, der ifølge ityndtlags-chromatografi, blandingssmeltepunkt og IR-spektrum var identisk med et ifølge Eksempel 1 vundet præparat.

Eksempel 24 (E)-2-[[(Propyl)amino]phenylmethylen]-benzo[b]thiophen-3(2H)-on.

Fremstillet analogt med Eksempel 23 ud fra 2-ben-zoyl-benzo[b]thiophen-3-ol og n-propylammoniumacetat i et udbytte på 68% af det teoretiske.

Smp. 124-125°C (petroleumsether/ethylacetat 1:1).

C18H17NOS <295'40> beregnet: C: 73,19 H: 5,80 N: 4,74 S: 10,85 fundet: 72,80 5,88 4,89 10,95

Eksempel 25 (E)-2-[[(Butyl)amino]phenylmethylen]-benzo[b]thiophen-3(2H)-on.

Fremstillet analogt med Eksempel 23 ud fra 2-ben-zoyl-benzo [b] thiophen-3-ol og n-but'ylammoniumacetat i et udbytte på 64% af det teoretiske.

Smp. 106-107°C (petroleumsether/ethylacetat 1:1).

C19H19NOS i309'43) beregnet: C: 73,75 H: 6,19 N: 4,53 S: 10,36 fundet: 73,40 6,13 4,64 10,44

Eksempel. 26 (E)-2-[[(2-Methylpropyl)amino]phenylmethylen]-benzo[b]-thiophen-3(2H)-on.

Fremstillet analogt med Eksempel 23 ud fra 2-benzo-yl-benzo[b]thiophen-3-ol og (2-methylpropyl)ammoniumacetat i et udbytte på 69% af det teoretiske.

Smp. 125-126°C (ethylacetat/petroleumsether 1:2).

C19H19NOS <309'43) beregnet: C: 73,75 H: 6,19 N: 4,53 S: 10,36 fundet: 76,60 6,21 4,68 10,30 IR(CH2C12) : N-H forbundet 3200-3600, C=0 ca. 1600/cm, UV(ethanol): Amax (neutral) 270 (skulder), 288, 323, 432 nm, efter alkalitilsætning ingen forskydning .

1H-NMR (CDC13/D20, 80 MHz):6 7,94(ΙΗ-dd, J=6,5 og 2Hz, ar.H), 7,7-7,l(8H-m, ar.H),

3,05 (2H-d, J=6,5 Hz, N-CH2-CV

2,1-1,5(lH-m, -C-CH ),

"C

0,95 (6H-d, J=6,5 Hz, -0(013)2). Eksempel 27 (E) -2- [ (Dimethylamino) phenylmethylen] -benzo [b] thiophen-3(2H)-on.

Fremstillet analogt med Eksempel 20 ud fra 2-benzo-yl-benzo[b]thiophen-3-ol og dimethylammoniumacetat. i et udbytte på 18% af det teoretiske, smp. 179-180°C (ethylacetat/petroleumsether 1:2).

Eksempel 28 * (E)-2-[(Amino)phenylmethylen]-benzo[b]thiophen-3C2H)-on.

5.0 g (0,0197 mol) 2-Benzoyl-benzo[b]thiophen-3-ol, 3 12,0 g (0,156 mol) ammoniumacetat og 5 cm 1,2-ethandiol blev opvarmet 2 timer under omrøring ved 130°C. Den afkø- 3 lede blanding blev rørt i 50 cm isvand, der blev fraskilt på nutsch, og filterresten blev renset søjlechroma-tografisk på silicagel under anvendelse af 1,2-dichlor-ethan som elueringsmiddel. Efter påfølgende omkrystallisation af petroleumsether/ethylacetat(2:1) vandtes 2,5 g (50% af det teoretiske) af æggeblommegule krystaller med smp. 121-122°C, der ifølge tyndtlagschromatografi, blandingssmeltepunkt og elementæranalyse var identiske med et ifølge Eksempel 1 vundet præparat.

Eksempel 29 (E)-2-[(Amino)phenylmethylen]-benzo[b]thiophen-3(2H)-on.

Fremstillet analogt med Eksempel 28 ud fra 2-benzo-yl-benzo[b]thiophen-3-ol, men under anvendelse af urinstof i stedet for ammoniumacetat, i et udbytte på 55% af det teoretiske. Smp. 121-122°C (petroleumsether/ethylacetat 2:1). Ifølge tyndtlagschromatografi, blandingssmeltepunkt og IR-spektrum identisk med et ifølge Eksempel 1 fremstillet præparat.

Eksempel 30 (E)-2-[(Amino)phenylmethylen]-benzo[b]thiophen-3(2H)-on.

5.0 g (0,0186 mol) (E)-2-[(Methoxy)phenylmethylen]-benzo[b]thiophen-3(2H)-on og 10,0 g (0,167 mol) urinstof blev revet godt og opvarmet 10 minutter ved en temperatur mellem 125° og 130°C. Det afkølede produkt blev renset søjlechromatografisk, som beskrevet i Eksempel 28, og der vandtes 3,84 g (81% af det teoretiske) af æggeblommegule krystaller med smp. 121-122°C ( petroleumsether/ethylacetat 2:1), der ifølge tyndtlagschromatografi, blandings-smeltepunkt, elementæranalyse og IR-spektrum var identisk med et ifølge Eksempel 1 fremstillet præparat.

Eksempel 31 (E)-2-[Amino) phenylmethylen]-benzo[b] thiophen-3 (2H)-on.

Hvis 2-benzoyl-benzo[b]thiophen-3-ol blev omsat med de nedenfor anførte reagenser i stedet for ammoniumacetat under betingelserne fra Eksempel 23, vandtes titelforbindelsen, i hvert enkelt tilfælde karakteriseret ved tyndt-lagschromatogram, blandingssmeltepunkt, elementæranalyse og IR-spektrum, i de til højre anførte udbytter: Ammoniumoxalat 42% af det teoretiske ammmoniumcarbonat 64% af det teoretiske ammoniumformiat 74% af det teoretiske ammoniumpropionat 66% af det teoretiske ammoniumcarbamat 59% af det teoretiske diammoniumhydrocitrat 61% af det teoretiske.

Eksempel 32 (E)-2-[(Amino)phenylmethylen]-benzo[b]thiophen-3(2H)-on.

Hvis 2-benzoyl-benzo[b]thiophen-3-ol blev omsat med de nedenfor anførte reagenser i stedet for ammoniumacetat under betingelserne fra Eksempel 20, vandtes titelforbindelsen med smp. 121-122°C (petroleumsether/ethylacetat 2:1) i de til højre anførte udbytter:

Ammoniumformiat 78% af det teoretiske formamid 70% af det teoretiske ammoniumthiocyanat 33% af det teoretiske triammoniumphosphat 27% af det teoretiske.

Eksempel 33 (E)-2-[(Methylamino)phenylmethylen]-benzo[b]thiophen-3(2H)-on.

Fremstillet analogt med Eksempel 20 ud fra 2-benzoyl-benzo [b] thiophen-3-ol, men under anvendelse af N,N'-dimethylurinstof i stedet for ammoniumacetat, i et udbytte på 66% af det teoretiske, smp. 156-157°C (ethylacetat). Ifølge tyndtlagschromatogram, blandingssmeltepunkt, elementæranalyse og IR-spektrum identisk med det ifølge Eksempel 2 vundne præparat.

Eksempel 34 (E)-2-[(Amino)-(2-bromphenyi)methylen]-benzo[b]thiophen-3(2H)-on.

Fremstillet analogt med Eksempel 20 ud fra 2—(2— brombenzoyl)—benzo[b]thiophen—3—ol og formamid i stedet for ammoniumacetat i et udbytte på 10% af det teoretiske, smp. 143-144°C (petroleumsether/ethylacetat 1:1). Ifølge tyndtlagschromatogram, blandingssmeltepunkt, elementæranalyse og IR-spektrum identisk med det ifølge Eksempel 18 vundne produkt.

Eksempel 35 (E)-2-[(Amino)phenylmethylen]-benzo[b]thiophen-3(2H)-on.

Fremstillet analogt med Eksempel 23 , men under anvendelse af 2-benzoyl-3-chlorbenzo[b]thiophen i stedet for 2-benzoyl-benzo[b]thiophen-3-ol, i et udbytte på 9% af det teoretiske, smp. 120-121°C (ethylacetat/petrole-umsether 1:2). Ifølge tyndtlagschromatogram, IR- og UV-spektrum identisk med et ifølge Eksempel 1 vundet produkt.

Eksempel 36 (E)-2-[(Amino)phenylmethylen]-benzo[b]thiophen-3(2H)-on. 0,5 g (0,00186 mol) (E)-2-[(Hydroxyamino)phenylme- 3 thylen]-benzo[b]thiophen-3(2H)-on, opløst i 10 cm eddikesyre, blev i nærværelse af 0,4 g platin(IV)-oxid hydrogeneret katalytisk 2½ time ved et hydrogentryk på 5 bar. Efter endt hydrogenoptagning blev den for katalysa- 3 toren befriede opløsning rørt i 100 cm vand, ekstraheret udtømmende med ether, og de samlede etherudtræk blev vasket successivt med vand, mættet vandig natriumbicarbonat-opløsning og igen med vand, tørret over natriumsulfat, og den efter fordampning af opløsningsmidlet tilbageværende krystalliserende rest blev under anvendelse af aktivt carbon omkrystalliseret to gange af en blanding af petrole-umsether og ethylacetat (2:1). Der vandtes 0,37 g (79% af det teoretiske) af æggeblommegule krystaller, smp. 121-122°C, der ifølge tyndtl.agschromatogram, blandingssmelte- punkt og IR-spektrum var identiske med et ifølge Eksempel 1 fundet præparat.

Eksempel 37 (E)-2-[(Amino)phenylmethylen]-benzo[b]thiophen-3(2H)-on.

Fremstillet analogt med Eksempel 36 ud fra (E)—2— [(phenylhydrazino)phenylmethylen]-benzo[b]thiophen-3(2H)-on i et udbytte på 48% af det teoretiske, smp. 121-122°C (ethylacetat/petroleumsether 1:2). Ifølge tyndtlagschro-matogram, blandingssmeltepunkt og IR-spektrum var det i-dentisk med et ifølge Eksempel 1 vundet præparat.

Eksempel 38 (E)-2-[(Amino)phenylmethylen]-benzo[b]thiophen-3(2H)-on.

0,5 g (0,00145 mol) (E)-2-[(2-phenylhydrazino)phe-nylmethylen]-benzo[b]thiophen-3(2H)-on (smp. 168°C efter omkrystallisation af methanol/acetone 1:1) blev suspende- 3 ret i 5 cm 2%'s vandig natriumhydroxidopløsning, og der blev tilsat 1,0 g (0,00476 mol) natriumdithionat-dihydrat og kogt 2 timer under tilbagesvaling. Efter afkøling blev blandingen ekstraheret med 1,2-dichlorethan, det organiske opløsningsmiddel blev afdampet, og inddampningsre-sten blev renset søjlechromatografisk med silicagel under anvendelse af 1,2-dichlorethan som elueringsmiddel. Efter afsluttende omkrystallisation af petroleumsether/ethyl-acetat (2:1) vandtes 0,22 g (54% af det teoretiske) af lysende gule krystaller med smp. 121-122°C, der ifølge tyndtlagschromatogram blandingssmeltepunkt og IR-spek-trum var identiske med det ifølge Eksempel 1 syntetiserede produkt.

Eksempel 39 (E)-2-[(Amino)phenylmethylen]-benzo[b]thiophen-3(2H)-on.

Fremstillet analogt med Eksempel 38, men under anvendelse af (E)-2-[(hydroxyamino)phenylmethylen]-benzo-[b]thiophen-3(2H)-on som udgangsmateriale, i et udbytte på 47%, smp. 121-122°C (petroleumsether/ethylacetat 2:1). Ifølge tyndtlagschromatogram, blandingssmeltepunkt og IR- spektrum var det identisk med et ifølge Eksempel 1 vundet præparat.

Eksempel 40 (E)-2-[(Amino)phenylmethylen]-benzo[b]thiophen-3(2H)-on. 0,5 g (0,00145 mol) (E)-2-[(2-phenylhydrazino)phe- nylmethylen]-benzo[b]thiophen-3(2H)-on blev opløst i 10 3 3 cm eddikesyre, og der blev tilsat 5 cm 20%'s .saltsyre og 1,0 g jernpulver. Ved udvendig afkøling med vand blev der sørget for at holde en reaktionstemperatur på fra +15°C til +20°C. Efter 1 time blev reaktionsblandingen oparbejdet som i Eksempel 36. Der vandtes 0,33 g <90% af

det teoretiske) af titelforbindelsen med smp. 121-122°C

(petroleumsether/ethylacetat 2:1), der ifølge tyndtlags- chromatogram, blandingssmeltepunkt og elementæranalyse var identisk med et ifølge Eksempel 1 vundet produkt.

Eksempel 41 (E) <-2- [ (Amino) - (2-trifluormethylphenyl)methylen]|-]benzo-[b]thiophen-3(2H)-on.

Fremstillet analogt med Eksempel 1 ud fra 2-(2-tri-fluormethyl-benzoyl)-benzo[b]thiophen-3-ol, phosphor(V)-chlorid og koncentreret ammoniak i et udbytte på 6% af det teoretiske, smp. 148-149°C (petroleumsether/ethylacetat 2:1) .

C16H10F3NOS i321»31) beregnet: C: 59,81 H: 3,14 N: 4,36 fundet: 59,99 3,49 4,27

Eksempel 42 (E)-2-[(Amino)phenylmethylen]-benzo[b]thiophen-3<2H)-on. 0,5 g (0,00186 mol) (E)-2-[(Hydroxyamino)phenylme- 3 thylen]-benzo[b]thiophen-3(2H)-on blev opløst i 20 cm tetrahydrofuran, og der blev successivt tilsat en opløsning af 1,05 g (0,038 mol) jern(II)-sulfat-heptahydrat i 2 cm vand og 1 dråbe koncentreret saltsyre og 3 csm koncentreret ammoniak og omrørt 3 timer ved stuetemperatur og til slut opvarmet endnu 5 minutter ved 90°C. Den afkø- 3 lede blanding blev indrørt i 100 cm vand og ekstraheret udtømmende med ether. Etherekstrakterne blev vasket med vand, tørret over natriumsulfat, og den efter fordampning af opløsningsmidlet vundne krystalliserende rest blev under anvendelse af aktivt carbon omkrystalliseret to gange af en blanding af petroleumsether og ethylacetat (2:1). Der vandtes 0,24 g (51% af det teoretiske) af æggeblommegule krystaller med smp. 121-122°C, der ifølge tyndtlags-chromatogram, blandingssmeltepunkt, elementæranalyse og IR-spektrum var identiske med et ifølge Eksempel 1 vundet præparat.

Eksempel 43 (E)-2-[(Amino)phenylmethylen]-benzo[b]thiophen-3(2H)-on.

0,5 g (0,00145 mol) (É)-2-[(2-phenylhydrazino)phen-ylmethylen]-benzo[b] thiophen-3 (2H)-on, 1,0 g (0,00443 mo]) 3 tin(II)-chlorid-dihydrat og 5 cm koncentreret saltsyre blev ved stuetemperatur omrørt magnetisk i 24 timer. Den vundne klare opløsning blev i vakuum inddampet til en 3 viskos pasta, hvorefter der blev tilsat 10 cm vand og ved dråbevis tilsætning af 10%’s ammoniakopløsning indstillet på pH 7. Den vundne suspension blev ekstraheret udtømmende med ethylacetat, de samlede organiske ekstrakter blev tørret over natriumsulfat, hvorefter der blev inddampet under reduceret tryk, og inddampningsresten blev renset søjlechromatografisk på silicagel under anvendelse af 1,2-dichlorethan som elueringsmiddel. Efter afsluttende omkrystallisation af petroleumsether/ethyl-acetat (2:1) vandtes 0,21 g (57% af det teoretiske) af æggeblommegule krystaller med smp. 121-122°C, der ifølge tyndtlagschromatogram, blandingssmeltepunkt og elementæranalyse var identiske med et ifølge Eksempel 1 syntetiseret præparat.

Eksempel 44 (E)-2-[(Amino)phenylmethylen]-benzo[b]thiophen-3(2H)-on. 0,5 g (0,00145 mol) (É)-[(2-Phenylhydrazino)phenyl- 3 methylen]-benzo[b] thiophen-3 (2H)-on blev opløst 1 1Ό cm vandfri tetrahydrofuran og efter tilsætning af 0,1 g (0,00264 mol) lithiumtetrahydridaluminat omrørt 30 minutter ved stuetemperatur. Til dekomponering af overskud af lithiumtetrahydridaluminat blev der successivt tilsat 10 dråber vand, 10 dråber 15%’s vandig natriumhydroxidopløsning og igen 50 dråber vand, opkogt, filtreret, og filtratet blev befriet for opløsningsmiddel, og ind&amp-ningsresten blev renset som i Eksempel 43 . Der vandtes 0,085 g (23% af det teoretiske) af æggeblommegule krystaller med smp. 120-121°C, der ifølge tyndtlagsehromato-gram og blandingssmeltepunkt var identiske med et ifølge

Eksempel 1 vundet præparat.

Eksempel 45 (E)-2-[(Amino)phenylmethylen]-5-methylbenzo[b]thiophen-3(2H)-on.

Fremstillet analogt med Eksempel 23 ud fra 2-benzo-yl-5-methylbenzo[b]thiophen-3-ol og ammoniumacetat i et udbytte på 51% af det teoretiske.

Smp. 153-154°C (toluen), C16H13NOS (267,34) beregnet: C: 71,88 H: 4,90 N: 5,24 S: 11,99 fundet: 72,10 5,08 5,22 12,15 IR (CH2C12): NH 3470, C=0 1600/cm, UV(ethanol): Amax (neutral) 266-271(E=0,53), 325(E=0,58), 435(E=0,51)nm,

Amax (alkalisk) 279(E=0,52), 325(E=0„47), 433(E=0,38)nm, (koncentration: 50 ug/ml, lagtykkelse: 0,2 cm), 1H-NMR(CDCl^, 80 MHz): 610,94(IH, bred, indre H-bro), 7,9-7,15 (8H-m, ar.H), 5,88(IH, bred, udveksleligt H) , 2,46(3H-s).

Eksempel 46 (E)-2-[(Amino)phenylmethylen]-6-methylbenzo[b]thiophen-3(2H)-on.

Fremstillet analogt med Eksempel 20 ud fra 2-benzo-yl-6-methylbenzo[b]thiophen-3-ol og ammoniumacetat i et udbytte på 57% af det teoretiske.

Smp. 166-167°C (ethylacetat/petroleumsether 1:1).

C16H13NOS (267'34) beregnet: C: 71/88 H: 4,90 N: 5,24 S: 11,99 fundet: 71,70 4,94 5,05 11,95 IR(CH2C12): NH 3470,. C=0 1600/cm, UV(ethanol): Amax (neutral) 283(E=0,57), 321(E=0,55), 427(E=0,51)nm, (koncentration: 50 yg/ml, lagtykkelse: 0,2 cm) .

Eksempel 47 (E)-2-[(Amino)phenylmethylen]-6-methoxybenzo[b]thiophen-3(2H)-on.

Fremstillet analogt med Eksempel 20 ud fra 2-benzo-yl-6-methoxybenzo[b]thiophen-3-ol og ammoniumacetat i et udbytte på 64% af det teoretiske.

Smp. 147-149°C (toluen/petroleumsether 1:1).

C16H13N02S (283,34) beregnet: C: 67,82 H: 4,62 N: 4,94 S: 11,32 fundet: 67,77 4,69 5,26 11,85

Eksempel 48 (E)-2-[(Amino)phenylmethylen]-4-methylbenzo[b]thiophen-3(2H)-on.

Fremstillet analogt med Eksempel 20 ud fra 2-benzo-yl-4-methylbenzo[b]thiophen-3-ol og ammoniumacetat i et udbytte på 50% af det teoretiske.

Smp. 198-200°C (diisopropylether/ethylacetat 2:1).

C16H13NOS i267/34) beregnet: C: 71,88 H: 4,90 N: 5,24 fundet: 71,75 5,01 5,23 IR(CH2C12): NH 3460/ C=0 1600/cmf UV(ethanol): Xmax (neutral) 272-275 (E=0,60) , 315(23=0,46), 433(E=0,59)nm,

Xmax (alkalisk) 272-275(E=0,60), 315®E=0,44), 433(E=0,55)nm, (koncentration: 50 yg/ml, lagtykkelses 0,2 cm) .

Eksempel 49 (E)-2-[(Methylamino)phenylmethylen]-benzo[b]thiophen-3(2H)-on.

2,53 g (0,01 mol) (E)-2-[(Æmino)phenylmethylen]-benzo[b]thiophen-3(2H)-on blev opløst i 10 ml eddikesyre, og der blev tilsat 20,0 g (0,22 mol) methylammonium-acetat og kogt 5 timer under tilbagesvaling. Den endnu varme blanding blev indrørt i 100 ml isvand, hvorved der udfældede et rødligt farvet produkt. Det faste stof blev frafiltreret, tørret i luften og med henblik på fraskil-lelse af små mængder udgangsmateriale renset søjlechroma-tografisk på silicagel under anvendelse af først 1,2-di-chlorethan og derefter af 1,2-dichlorethan/acetone (volumenforhold 95:5) som elueringsmiddel. Den efter inddamp-ning af eluaterne tilbageværende æggeblommegule rest blev omkrystalliseret endnu to gange af methanol. Der vandtes 2,05 g (77% af det teoretiske) af gule krystaller med smp. 155-156°C, der ifølge elementæranalyse, IR- og UV-spektrum og blandingssmeltepunkt var identiske med et i-følge Eksempel 2 vundet præparat.

Eksempel 50 (E)-2-[(Methylamino)phenylmethylen]-benzo[b]thiophen-3(2H)-on.

En blanding af 2,53 g (0,01 mol) (E)-2-[(amino)phenylmethylen] -benzo [b] thiophen-3 (2H) -on, 40,0 g' (0,44 mol) methylammoniumacetat og 10 ml dimethylsulfoxid blev opvarmet 5 timer ved en reaktionstemperatur på 130-140°C. Der blev oparbejdet som i Eksempel 49, og der vandtes den ønskede forbindelse med smp. 154-155°C (methanol) i et udbytte pa 58% af det teoretiske. Præparatet var ifølge elementæranalyse og tyndtlagschromatografisk undersøgelse identisk med en ifølge Eksempel 2 vundet prøve.

Eksempel 51 (E)-2-[(Amino)phenylmethylen]-benzo[b]thiophen-3(2H)-on.

2,67 g (0,01 mol) (E)-2-[(methylamino)phenylmethy-len]-benzo[b]thiophen-3(2H)-on blev opløst i 10 ml eddikesyre, og der blev tilsat 25,0 g (0,32 mol) ammoniumacetat og kogt 15 minutter under tilbagesvaling. Efter oparbejdning som i Eksempel 49 vandtes 1,85 g (73% af det teoretiske) af gule krystaller med smp. 121-122°C (petro-leumsether/ethylacetat 2:1), der ifølge blandingssmeltepunkt, IR- og UV-spektrum var identiske med et ifølge Eksempel 1 vundet præparat.

Eksempel 52 i (E)-2-[(Amino)phenylmethylen]-benzo[b]thiophen-3(2H)-on.

Der anvendtes samme fremgangsmåde som i Eksempel 51, men i stedet for ammoniumacetat anvendtes 0,32 mol urinstof. Efter tilsvarende oparbejdning vandtes 1,92 g (76% af det teoretiske) af gule krystaller med smp. 121-122°C (petroleumsether/ethylacetat 2:1), der ifølge elementæranalyse, blandingssmeltepunkt og tyndtlagschromatografisk undersøgelse var identisk med et ifølge Eksempel 1 vundet præparat.

Forbindelserne med den almene formel I kan indarbejdes i de sædvanlige farmaceutiske kompositionsformer, såsom tabletter og dragée. Enkeltdosen andrager for voksne 20 til 200 mg, fortrinsvis 40 til 100 mg, og dagsdosen er i almindelighed på 40 til 400 mg, fortrinsvis 80 til 200 mg.

Claims

1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af (E)-2-[(amino)arylmethylen]-benzo[b]thiophen-3(2®)-oner med den almene formel I:

(I) hvor; Ar er en phenylgruppe, der eventuelt er substitueret med ét eller to chloratomer eller med et fluoreller bromatom eller en trifluormethyl-, methyl-eller ethylgruppe, R er et hydrogenatom eller en methyl- eller methoxy-gruppe, R^ er et hydrogenatom eller en methylgruppe, og R2 er et hydrogenatom, en ligekædet eller forgrenet (C1-C4)alkylgruppe eller er hydro^- alkylen- gruppe kendetegnet ved, at a) en 2-acyl-benzo[b]thiophen-3-ol med den almene formel II:

(II) eller en enolether med den almene formel III:

(III) omsættes med ammoniak eller aminer med den almene formel IV eller med ammoniumsalte med den almene formel IVa eller med urinstoffer med den almene formel V:

i hvilke formler Ar, R, R^ og R2 har de ovenfor anførte betydninger, R^ er en alkyl-, alkenyl- eller en eventuelt i benzenkernen med halogenatomer, nitro- eller methylgrupper substitueret phenylalkylgruppe med maksimalt 20 C-atomer, og Z® er anionen af en mono- eller flerbasisk, svag til middelstærk, uorganisk eller organisk syre, i et opløsningsmiddel eller i et overskud af aminen med den almene formel IV ved temperaturer mellem -20° og +160°C, eller b) til fremstilling af forbindelser med den almene formel I, hvor R^ og R2 er hydrogenatomer, (i) en 2-acyl-benzo[b]thiophen-3-ol med den almene formel II:

(II) eller en enolether med den almene formel III:

(III) omsættes med formamid, eller (ii) en 2-acyl-3-chlor-benzo[b]thiophen med den almene formel VI:

(VI) omsættes med et ammoniumsalt med den almene formel IVb: [NH4]+Z" (ivb) i hvilke formler Ar, R, og Z er som ovenfor defineret, i et opløsningsmiddel ved temperaturer mellem 20° og 160°C, eller c) en 2-acyl-benzo[b]thiophen-3-ol med den almene formel II:

(II) hvor Ar og R er som ovenfor defineret, omsættes med phos-phorpentachlorid i et indifferent opløsningsmiddel ved temperaturer mellem 0° og 40°C, og det derved dannede produkt derefter behandles med ammoniak eller en amin med den almene formel IV:

(IV) hvor R^ og R2 har de ovenfor anførte betydninger, mellem 0° og 100°C, og det dannede produkt til slut ved hjælp af vandig, fortyndet mineralsyre ved temperaturer mellem 30° og 100°C overføres i saltet af slutproduktet med dén almene formel I, hvorfra forbindelsen med den almene formel I frigøres ved behandling med en base, eller d) til fremstilling af en forbindelse med den almene formel I, hvor R^ og R2 er hydrogenatomer, en forbindelse med den almene formel IX:

(IX) hvor Ar og R er som ovenfor defineret, og R^' er en hydro-xygruppe eller en gruppe -NR^Rg, hvor Rg og Rg enten er ens eller forskellige alkylgrupper med 1-6 C-atomer, eller Rjj er et hydrogenatom, og Rg er en eventuelt med halogenatomer eller alkyl- eller alkoxygrupper med 1-3 C-atomer substitueret phenylgruppe, reduceres (i)ved hydrogenering i nærværelse af katalytisk virkende metaller fra 8.sidegruppe i det periodiske system i opløsningsmidler ved temperaturer mellem 0° og 50°C, (ii) ved behandling med hydrogen in statu nascendi og/eller tin(II)-chlorid i polære opløsningsmidler i nærværelse af en syre ved temperaturer mellem 10° og 100°C, (iii) ved ' behandling med katplekse alkalimetalaluminiumhydrider i vandfrie ethere ved temperaturer mellem -20° og +100°C, (iv) ved behandling med natrium-dithionat i vandig opløsning eller suspension og i nærværelse af alkalimetalhydroxid ved temperaturer mellem 60° og 120°C eller (v) ved behandling med jern(II)-hydroxid i vandig opløsning eller suspension ved temperaturer mellem 0° og 100°C, eller e) til fremstilling af en forbindelse med den almene formel I, hvor R1 er et hydrogenatom, et carboxamid med den almene formel X:

(X) hvor: Ar og R er som defineret ovenfor, R^ er et hydrogenatom eller en methylgruppe, 0g Rg er et hydrogenatom, en ligekædet eller forgrenet al-kyl-, alkenyl- eller alkinylgruppe med op til 6 C-atomer, en eventuelt methylsubstitueret cycloalkyl-gruppe med 3-8 C-atomer eller en gruppe -A-R4, hvor A er en (C2-C3)alkylengruppe, og R4 er en hydroxy-gruppe, en methylamino-, dimethylamino-, N-methyl-ethylamino-, diethylamino-, pyrrolidino-, piperidino-, hexamethylenimino-, morpholino- eller 4-methyl-l-piperazinyl-gruppe, omamineres med ammoniak eller en amin med den almene formel IV* eller et ammoniumsalt med den almene formel IVa'eller med et urinstof med den almene formel V;

hvor R_ og Z^ er som ovenfor defineret, i nærværelse af et overskud af den pågældende amin med den almene formel IV eller i et polært protisk eller aprotisk op- o o løsningsmiddel ved temperaturer mellem -20 C og 160 C.

2. Fremgangsmåde ifølge krav la), lb) eller le), kendetegnet ved, at omsætningen foregår i et polært protisk eller aprotisk opløsningsmiddel ved temperaturer mellem 110° og 130°C, og at forbindelserne med de almene formler IV, IVa eller V eller IV1, IVa* .eller V' anvendes i et molært overskud på 3 til 10 gange,

3. Fremgangsmåde ifølge krav lc), kendetegnet ved, at omsætningen af en forbindelse med den almene formel II med phosphorpentachlorid foregår i petrole-umsether, benzin, benzen, toluen, xylen, chlorbenzen eller 1,2-dichlorbenzen ved temperaturer mellem 15° og 25°CV og at ammoniakken eller aminerne med den almene formel IV indvirker i form af deres vandige opløsninger i et molært overskud på 2 til 20 gange på de med phosphorpentachlorid vundne omsætningsprodukter ved temperaturer mellem 40° og 60°C, eventuelt i nærværelse af yderligere hjælpebaser, og at de således vundne produkter hydrolyseres med fortyndede vandige mineralsyrer ved temperaturer mellem 50° og 70°C til salte af forbindelserne med den almene formel I.

4. Fremgangsmåde ifølge krav ld), kendetegnet ved, at reduktionen af en forbindelse med den almene formel IX foregår med palladium- og platinkatalysatorer i polære opløsningsmidler, eventuelt i nærværelse af mineralsyrer ved stuetemperatur og et hydrogentryk mellem 0,5 og 5 bar.

5. Fremgangsmåde ifølge krav ld), kendetegnet ved, at hydrogenet in statu nascendi er frigjort ved hjælp af jernpulver med fortyndede eller halvkoncentrere-de mineralsyrer, fortrinsvis i nærværelse af polært, med vand blandbart opløsningsmiddel, og at reduktionen foregår ved stuetemperatur, eller at reduktionen gennemføres med tin(II)-chlorid i nærværelse af koncentreret saltsyre eller hydrogenbromidsyre ved temperaturer mellem 0° og 40°C.

6. Fremgangsmåde ifølge krav ld), kendetegnet ved, at reduktionen gennemføres med natriumdithio-nat eller med jern(II)-hydroxid i nærværelse af et alkoholisk eller etherisk opløsningsmiddel, og at jern(II)-hydroxidet er fældet fra andre jern(II)-salte in situ ved tilsætning af baser.