FI71140C - Foerfarande foer framstaellning av nya farmakologiskt vaerdefulla vinylena karboxamider - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya farmakologiskt vaerdefulla vinylena karboxamider Download PDFInfo
- Publication number
- FI71140C FI71140C FI802366A FI802366A FI71140C FI 71140 C FI71140 C FI 71140C FI 802366 A FI802366 A FI 802366A FI 802366 A FI802366 A FI 802366A FI 71140 C FI71140 C FI 71140C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- group
- general formula
- thiophen
- benzo
- formula
- Prior art date
Links
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 title claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims 3
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N Acetylene Chemical compound C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 45
- -1 di-substituted phenyl Chemical group 0.000 claims abstract description 42
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims abstract description 31
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 29
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 29
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 26
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 17
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract description 17
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 14
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 14
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 12
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 10
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 8
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 claims abstract description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims abstract description 4
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract 7
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims abstract 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract 2
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 36
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 31
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 25
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 21
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 19
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 16
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 15
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 12
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 9
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 8
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 7
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 claims description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 7
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 7
- HERSKCAGZCXYMC-UHFFFAOYSA-N thiophen-3-ol Chemical compound OC=1C=CSC=1 HERSKCAGZCXYMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000006501 nitrophenyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 6
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 5
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 5
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N (1,10,13-trimethyl-3-oxo-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl) heptanoate Chemical compound C1CC2CC(=O)C=C(C)C2(C)C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCC)C1(C)CC2 TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N Acrylamide Chemical class NC(=O)C=C HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 claims description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 4
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 claims description 4
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000002084 enol ethers Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000001119 stannous chloride Substances 0.000 claims description 4
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 claims description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 claims description 3
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 3
- 150000001555 benzenes Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 3
- 239000012467 final product Substances 0.000 claims description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 229910021506 iron(II) hydroxide Inorganic materials 0.000 claims description 3
- NCNCGGDMXMBVIA-UHFFFAOYSA-L iron(ii) hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Fe+2] NCNCGGDMXMBVIA-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 3
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims 3
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 claims 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims 2
- 125000002112 pyrrolidino group Chemical group [*]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 claims 1
- 239000000956 alloy Substances 0.000 claims 1
- 229910045601 alloy Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 claims 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 claims 1
- GRWZHXKQBITJKP-UHFFFAOYSA-L dithionite(2-) Chemical compound [O-]S(=O)S([O-])=O GRWZHXKQBITJKP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 150000002085 enols Chemical class 0.000 claims 1
- PEOHLVWFSVQRLK-UHFFFAOYSA-N ethenylcarbamic acid Chemical class OC(=O)NC=C PEOHLVWFSVQRLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims 1
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 claims 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 claims 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 claims 1
- 230000037452 priming Effects 0.000 claims 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 claims 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 claims 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 claims 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 abstract description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 abstract 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 abstract 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 abstract 1
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 abstract 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 abstract 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 abstract 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 189
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 133
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 118
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 60
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- ALJWLHQGTSSBHL-UHFFFAOYSA-N (3-hydroxy-1-benzothiophen-2-yl)-phenylmethanone Chemical compound S1C2=CC=CC=C2C(O)=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 ALJWLHQGTSSBHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 24
- OHUOHBAWAAPIDL-UHFFFAOYSA-N 2-(benzenecarboximidoyl)-1-benzothiophen-3-ol Chemical compound Oc1c(sc2ccccc12)C(=N)c1ccccc1 OHUOHBAWAAPIDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 23
- ADHAJDDBRUOZHJ-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophen-3-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)CSC2=C1 ADHAJDDBRUOZHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 21
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 21
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 18
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 17
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 16
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 16
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 15
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 15
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 15
- 125000001639 phenylmethylene group Chemical group [H]C(=*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 14
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 13
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 13
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 13
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 10
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 10
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 9
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 9
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 9
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 8
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 7
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 6
- VPRSNYUHGGSGEP-JQIJEIRASA-N (2e)-2-[methylamino(phenyl)methylidene]-1-benzothiophen-3-one Chemical compound S/1C2=CC=CC=C2C(=O)C\1=C(/NC)C1=CC=CC=C1 VPRSNYUHGGSGEP-JQIJEIRASA-N 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 5
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 5
- BKGKRTZLULFYCE-UHFFFAOYSA-N (2-ethylphenyl)-(3-hydroxy-1-benzothiophen-2-yl)methanone Chemical compound CCC1=CC=CC=C1C(=O)C1=C(O)C2=CC=CC=C2S1 BKGKRTZLULFYCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000002322 Egg Proteins Human genes 0.000 description 4
- 108010000912 Egg Proteins Proteins 0.000 description 4
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N carbonic acid monoamide Natural products NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000013345 egg yolk Nutrition 0.000 description 4
- 210000002969 egg yolk Anatomy 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 4
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 4
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- IQABVXKBYDGVFJ-FOCLMDBBSA-N (2e)-2-[methoxy(phenyl)methylidene]-1-benzothiophen-3-one Chemical compound S/1C2=CC=CC=C2C(=O)C\1=C(/OC)C1=CC=CC=C1 IQABVXKBYDGVFJ-FOCLMDBBSA-N 0.000 description 3
- RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1Cl RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 3
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 3
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 3
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- VOBWLFNYOWWARN-UHFFFAOYSA-N thiophen-3-one Chemical compound O=C1CSC=C1 VOBWLFNYOWWARN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N tiracizine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(C(=O)CN(C)C)C2=CC(NC(=O)OCC)=CC=C21 KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 3
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 3
- KAIJJEDETYMCDH-UHFFFAOYSA-N (2-bromophenyl)-(3-hydroxy-1-benzothiophen-2-yl)methanone Chemical compound S1C2=CC=CC=C2C(O)=C1C(=O)C1=CC=CC=C1Br KAIJJEDETYMCDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HECIUUWZLCDOCS-UHFFFAOYSA-N (2-chlorophenyl)-(3-hydroxy-1-benzothiophen-2-yl)methanone Chemical compound S1C2=CC=CC=C2C(O)=C1C(=O)C1=CC=CC=C1Cl HECIUUWZLCDOCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LJDRWNZFCLNWTF-UHFFFAOYSA-N (2-fluorophenyl)-(3-hydroxy-1-benzothiophen-2-yl)methanone Chemical compound S1C2=CC=CC=C2C(O)=C1C(=O)C1=CC=CC=C1F LJDRWNZFCLNWTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PGITVZNVLPYSLH-FYWRMAATSA-N (2e)-2-[(hydroxyamino)-phenylmethylidene]-1-benzothiophen-3-one Chemical compound S/1C2=CC=CC=C2C(=O)C\1=C(/NO)C1=CC=CC=C1 PGITVZNVLPYSLH-FYWRMAATSA-N 0.000 description 2
- KPSJDTYTGBFJBT-UHFFFAOYSA-N (3,4-dichlorophenyl)-(3-hydroxy-1-benzothiophen-2-yl)methanone Chemical compound S1C2=CC=CC=C2C(O)=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 KPSJDTYTGBFJBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATOKOVGMLALELU-UHFFFAOYSA-N (3-chloro-1-benzothiophen-2-yl)-phenylmethanone Chemical compound S1C2=CC=CC=C2C(Cl)=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 ATOKOVGMLALELU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLKSGZRGVQNFAW-UHFFFAOYSA-N (3-hydroxy-1-benzothiophen-2-yl)-(2-methylphenyl)methanone Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(=O)C1=C(O)C2=CC=CC=C2S1 NLKSGZRGVQNFAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GIKYZNXXXXCCLI-UHFFFAOYSA-N (3-hydroxy-1-benzothiophen-2-yl)-(3-methylphenyl)methanone Chemical compound CC1=CC=CC(C(=O)C2=C(C3=CC=CC=C3S2)O)=C1 GIKYZNXXXXCCLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYCFCQUGIFRLTD-UHFFFAOYSA-N (3-hydroxy-1-benzothiophen-2-yl)-(4-methylphenyl)methanone Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)C1=C(O)C2=CC=CC=C2S1 RYCFCQUGIFRLTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OLZPWVARGNOKBI-UHFFFAOYSA-N (3-hydroxy-1-benzothiophen-2-yl)-pyridin-2-ylmethanone Chemical compound S1C2=CC=CC=C2C(O)=C1C(=O)C1=CC=CC=N1 OLZPWVARGNOKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTGKVKBLHQPFIP-UHFFFAOYSA-N (3-hydroxy-4-methyl-1-benzothiophen-2-yl)-phenylmethanone Chemical compound OC=1C=2C(C)=CC=CC=2SC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 XTGKVKBLHQPFIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RJFXKANIIJIFDQ-UHFFFAOYSA-N (3-hydroxy-6-methoxy-1-benzothiophen-2-yl)-phenylmethanone Chemical compound S1C2=CC(OC)=CC=C2C(O)=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 RJFXKANIIJIFDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MTCGBVGDPGZQDV-UHFFFAOYSA-N (3-hydroxy-6-methyl-1-benzothiophen-2-yl)-phenylmethanone Chemical compound S1C2=CC(C)=CC=C2C(O)=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 MTCGBVGDPGZQDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XPBCZTSLIDXEQU-UHFFFAOYSA-N (4-chlorophenyl)-(3-hydroxy-1-benzothiophen-2-yl)methanone Chemical compound S1C2=CC=CC=C2C(O)=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 XPBCZTSLIDXEQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOBVYQBAZDROPP-UHFFFAOYSA-N (4-fluorophenyl)-(3-hydroxy-1-benzothiophen-2-yl)methanone Chemical compound S1C2=CC=CC=C2C(O)=C1C(=O)C1=CC=C(F)C=C1 JOBVYQBAZDROPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethanol Chemical compound CCOCCO ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940093475 2-ethoxyethanol Drugs 0.000 description 2
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N Allylamine Chemical compound NCC=C VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DDQAGDLHARKUFX-UHFFFAOYSA-N acetic acid;methanamine Chemical compound [NH3+]C.CC([O-])=O DDQAGDLHARKUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N adams's catalyst Chemical compound O=[Pt]=O YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229940013688 formic acid Drugs 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000002349 hydroxyamino group Chemical group [H]ON([H])[*] 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 2
- NMCUIPGRVMDVDB-UHFFFAOYSA-L iron dichloride Chemical compound Cl[Fe]Cl NMCUIPGRVMDVDB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- SURQXAFEQWPFPV-UHFFFAOYSA-L iron(2+) sulfate heptahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.[Fe+2].[O-]S([O-])(=O)=O SURQXAFEQWPFPV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 2
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 2
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- FWPIDFUJEMBDLS-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride dihydrate Chemical compound O.O.Cl[Sn]Cl FWPIDFUJEMBDLS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- HAYCFWVNEKSJJO-UHFFFAOYSA-N (2-aminophenyl)-(3-hydroxy-1-benzothiophen-2-yl)methanone Chemical compound NC1=CC=CC=C1C(=O)C1=C(O)C2=CC=CC=C2S1 HAYCFWVNEKSJJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXQVODAROJZMFL-JQIJEIRASA-N (2e)-2-[amino(phenyl)methylidene]-4-methyl-1-benzothiophen-3-one Chemical compound O=C1C=2C(C)=CC=CC=2S\C1=C(\N)C1=CC=CC=C1 RXQVODAROJZMFL-JQIJEIRASA-N 0.000 description 1
- QOMYBZVEYGVZQR-FYWRMAATSA-N (2e)-2-[amino(phenyl)methylidene]-5-chloro-1-benzothiophen-3-one Chemical compound S/1C2=CC=C(Cl)C=C2C(=O)C\1=C(/N)C1=CC=CC=C1 QOMYBZVEYGVZQR-FYWRMAATSA-N 0.000 description 1
- CUAJYVZLWWRSHR-JQIJEIRASA-N (2e)-2-[amino(phenyl)methylidene]-5-methyl-1-benzothiophen-3-one Chemical compound O=C1C2=CC(C)=CC=C2S\C1=C(\N)C1=CC=CC=C1 CUAJYVZLWWRSHR-JQIJEIRASA-N 0.000 description 1
- WNJDNOWBBMKKDY-JQIJEIRASA-N (2e)-2-[amino(phenyl)methylidene]-6-methoxy-1-benzothiophen-3-one Chemical compound S1C2=CC(OC)=CC=C2C(=O)\C1=C(/N)C1=CC=CC=C1 WNJDNOWBBMKKDY-JQIJEIRASA-N 0.000 description 1
- NSELJHHEQDLMPV-JQIJEIRASA-N (2e)-2-[amino(phenyl)methylidene]-6-methyl-1-benzothiophen-3-one Chemical compound S1C2=CC(C)=CC=C2C(=O)\C1=C(/N)C1=CC=CC=C1 NSELJHHEQDLMPV-JQIJEIRASA-N 0.000 description 1
- BHAQCGZKENMDHK-WYMLVPIESA-N (2e)-2-[amino(pyridin-2-yl)methylidene]-1-benzothiophen-3-one Chemical compound S/1C2=CC=CC=C2C(=O)C\1=C(/N)C1=CC=CC=N1 BHAQCGZKENMDHK-WYMLVPIESA-N 0.000 description 1
- UJXHEJHZTBSTRQ-WYMLVPIESA-N (2e)-2-[amino(pyridin-4-yl)methylidene]-1-benzothiophen-3-one Chemical compound S/1C2=CC=CC=C2C(=O)C\1=C(/N)C1=CC=NC=C1 UJXHEJHZTBSTRQ-WYMLVPIESA-N 0.000 description 1
- YJWPYMNJYJCWPV-FYWRMAATSA-N (2e)-2-[amino-(2-aminophenyl)methylidene]-1-benzothiophen-3-one Chemical compound S/1C2=CC=CC=C2C(=O)C\1=C(/N)C1=CC=CC=C1N YJWPYMNJYJCWPV-FYWRMAATSA-N 0.000 description 1
- OVJJFFCTUDQSQW-FYWRMAATSA-N (2e)-2-[amino-(2-bromophenyl)methylidene]-1-benzothiophen-3-one Chemical compound S/1C2=CC=CC=C2C(=O)C\1=C(/N)C1=CC=CC=C1Br OVJJFFCTUDQSQW-FYWRMAATSA-N 0.000 description 1
- GDZOBENHZFWXEC-FYWRMAATSA-N (2e)-2-[amino-(2-chlorophenyl)methylidene]-1-benzothiophen-3-one Chemical compound S/1C2=CC=CC=C2C(=O)C\1=C(/N)C1=CC=CC=C1Cl GDZOBENHZFWXEC-FYWRMAATSA-N 0.000 description 1
- NAJZENYOHVGWJK-FYWRMAATSA-N (2e)-2-[amino-(2-chlorophenyl)methylidene]-5-chloro-1-benzothiophen-3-one Chemical compound S/1C2=CC=C(Cl)C=C2C(=O)C\1=C(/N)C1=CC=CC=C1Cl NAJZENYOHVGWJK-FYWRMAATSA-N 0.000 description 1
- PTBOZGQLONGLOO-BMRADRMJSA-N (2e)-2-[amino-(2-ethylphenyl)methylidene]-1-benzothiophen-3-one Chemical compound CCC1=CC=CC=C1\C(N)=C/1C(=O)C2=CC=CC=C2S\1 PTBOZGQLONGLOO-BMRADRMJSA-N 0.000 description 1
- YIUVRYFJXQSOMU-FYWRMAATSA-N (2e)-2-[amino-(2-fluorophenyl)methylidene]-1-benzothiophen-3-one Chemical compound S/1C2=CC=CC=C2C(=O)C\1=C(/N)C1=CC=CC=C1F YIUVRYFJXQSOMU-FYWRMAATSA-N 0.000 description 1
- ORRIVOFQEYRZJF-JQIJEIRASA-N (2e)-2-[amino-(2-methylphenyl)methylidene]-1-benzothiophen-3-one Chemical compound CC1=CC=CC=C1\C(N)=C/1C(=O)C2=CC=CC=C2S\1 ORRIVOFQEYRZJF-JQIJEIRASA-N 0.000 description 1
- SQAGJEATLHOHRV-FYWRMAATSA-N (2e)-2-[amino-(2-nitrophenyl)methylidene]-1-benzothiophen-3-one Chemical compound S/1C2=CC=CC=C2C(=O)C\1=C(/N)C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O SQAGJEATLHOHRV-FYWRMAATSA-N 0.000 description 1
- GMMIJOYUOHLNIK-JQIJEIRASA-N (2e)-2-[amino-(3-methylphenyl)methylidene]-1-benzothiophen-3-one Chemical compound CC1=CC=CC(C(\N)=C/2C(C3=CC=CC=C3S\2)=O)=C1 GMMIJOYUOHLNIK-JQIJEIRASA-N 0.000 description 1
- YCSIOQUKGXAHDU-FYWRMAATSA-N (2e)-2-[amino-(4-chlorophenyl)methylidene]-1-benzothiophen-3-one Chemical compound S/1C2=CC=CC=C2C(=O)C\1=C(/N)C1=CC=C(Cl)C=C1 YCSIOQUKGXAHDU-FYWRMAATSA-N 0.000 description 1
- LOMBWJMQAWXIBJ-FYWRMAATSA-N (2e)-2-[amino-(4-fluorophenyl)methylidene]-1-benzothiophen-3-one Chemical compound S/1C2=CC=CC=C2C(=O)C\1=C(/N)C1=CC=C(F)C=C1 LOMBWJMQAWXIBJ-FYWRMAATSA-N 0.000 description 1
- SYIUEIVCDZJUHK-JQIJEIRASA-N (2e)-2-[amino-(4-methylphenyl)methylidene]-1-benzothiophen-3-one Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(\N)=C/1C(=O)C2=CC=CC=C2S\1 SYIUEIVCDZJUHK-JQIJEIRASA-N 0.000 description 1
- AKGNUCMHPSRQHL-BMRADRMJSA-N (2e)-2-[dimethylamino(phenyl)methylidene]-1-benzothiophen-3-one Chemical compound S/1C2=CC=CC=C2C(=O)C\1=C(N(C)C)\C1=CC=CC=C1 AKGNUCMHPSRQHL-BMRADRMJSA-N 0.000 description 1
- YIOTVRYOYOKQCD-HTXNQAPBSA-N (2e)-2-[phenyl(pyrrolidin-1-yl)methylidene]-1-benzothiophen-3-one Chemical compound S1C2=CC=CC=C2C(=O)\C1=C(C=1C=CC=CC=1)/N1CCCC1 YIOTVRYOYOKQCD-HTXNQAPBSA-N 0.000 description 1
- YNHYWOUZAFQDLT-UHFFFAOYSA-N (3-hydroxy-1-benzothiophen-2-yl)-(2-nitrophenyl)methanone Chemical compound S1C2=CC=CC=C2C(O)=C1C(=O)C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O YNHYWOUZAFQDLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLGUZYNHADWBIK-UHFFFAOYSA-N (3-hydroxy-1-benzothiophen-2-yl)-[2-(trifluoromethyl)phenyl]methanone Chemical compound S1C2=CC=CC=C2C(O)=C1C(=O)C1=CC=CC=C1C(F)(F)F PLGUZYNHADWBIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNGAUGMITPSITL-UHFFFAOYSA-N (3-hydroxy-5-methyl-1-benzothiophen-2-yl)-phenylmethanone Chemical compound OC=1C2=CC(C)=CC=C2SC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 ZNGAUGMITPSITL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZIOMAIHGKUXRM-UHFFFAOYSA-N (5-chloro-3-hydroxy-1-benzothiophen-2-yl)-(2-chlorophenyl)methanone Chemical compound S1C2=CC=C(Cl)C=C2C(O)=C1C(=O)C1=CC=CC=C1Cl GZIOMAIHGKUXRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZONUUBQGNPZAE-UHFFFAOYSA-N (5-chloro-3-hydroxy-1-benzothiophen-2-yl)-phenylmethanone Chemical compound S1C2=CC=C(Cl)C=C2C(O)=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 XZONUUBQGNPZAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QLSIGQKRBSDVIM-UHFFFAOYSA-N (6-chloro-3-hydroxy-1-benzothiophen-2-yl)-phenylmethanone Chemical compound S1C2=CC(Cl)=CC=C2C(O)=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 QLSIGQKRBSDVIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 1,5-diazabicyclo[4.3.0]-non-5-ene Chemical compound C1CCN=C2CCCN21 SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-L 2-(carboxymethyl)-2-hydroxysuccinate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(C(=O)O)CC([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- LDGCSJYDINWTRT-UHFFFAOYSA-N 2-(naphthalen-1-ylmethylsulfanyl)-1,3-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2C(CSC=3OC4=CC=CC=C4N=3)=CC=CC2=C1 LDGCSJYDINWTRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNPNJVWHHHXILZ-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyethoxyalumane Chemical compound COCCO[AlH2] VNPNJVWHHHXILZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXYZFJSEESJRDW-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropylazanium;acetate Chemical compound CC([O-])=O.CC(C)C[NH3+] NXYZFJSEESJRDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004189 3,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 description 1
- WNWVKZTYMQWFHE-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical group [CH2]CN1CCOCC1 WNWVKZTYMQWFHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFVCZFDSSBXWTO-UHFFFAOYSA-N BrC1=C(C(=O)C2=C(C3=C(S2)C=CC=C3)O)C=CC=C1.C(C)CC(=O)O Chemical compound BrC1=C(C(=O)C2=C(C3=C(S2)C=CC=C3)O)C=CC=C1.C(C)CC(=O)O BFVCZFDSSBXWTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQIPITMXFAJEGQ-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)(=O)C1=C(C2=C(S1)C=C(C=C2)Cl)O.CO Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(=O)C1=C(C2=C(S1)C=C(C=C2)Cl)O.CO OQIPITMXFAJEGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVUFDLFRGVHORG-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)(=O)C1=C(C2=C(S1)C=CC(=C2)C)O.CO Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(=O)C1=C(C2=C(S1)C=CC(=C2)C)O.CO VVUFDLFRGVHORG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUMAUAXISQYCBT-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)(=O)C1=C(C2=C(S1)C=CC(=C2)Cl)O.CO Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(=O)C1=C(C2=C(S1)C=CC(=C2)Cl)O.CO AUMAUAXISQYCBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNFODQBMIGTLNB-UHFFFAOYSA-N C(CC)C1=C(C2=C(SC(C2=O)=CC2=CC=CC=C2)C=C1)N Chemical compound C(CC)C1=C(C2=C(SC(C2=O)=CC2=CC=CC=C2)C=C1)N YNFODQBMIGTLNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NCBHIINAIAHYCS-UHFFFAOYSA-N C1(=CC=CC=C1)NNC(=C)CC1=CC=CC=C1 Chemical group C1(=CC=CC=C1)NNC(=C)CC1=CC=CC=C1 NCBHIINAIAHYCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006519 CCH3 Chemical group 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 1
- ICCBGSSNOMBXRL-UHFFFAOYSA-N ClC1=C(C(=O)C2=C(C3=C(S2)C=CC(=C3)Cl)O)C=CC=C1.C(C)CC(=O)O Chemical compound ClC1=C(C(=O)C2=C(C3=C(S2)C=CC(=C3)Cl)O)C=CC=C1.C(C)CC(=O)O ICCBGSSNOMBXRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N Cyclopropylamine Chemical compound NC1CC1 HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPGHAAPQFOFQRL-UHFFFAOYSA-N FC(C1=C(C(=O)C2=C(C3=C(S2)C=CC=C3)O)C=CC=C1)(F)F.CO Chemical compound FC(C1=C(C(=O)C2=C(C3=C(S2)C=CC=C3)O)C=CC=C1)(F)F.CO MPGHAAPQFOFQRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N Fe2+ Chemical class [Fe+2] CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 229910021577 Iron(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical group C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGJKQDOBUOMPEZ-UHFFFAOYSA-N N,N'-dimethylurea Chemical compound CNC(=O)NC MGJKQDOBUOMPEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNRPIIZCIIJTDQ-UHFFFAOYSA-N OCCC1=C(C2=C(SC(C2=O)=CC2=CC=CC=C2)C=C1)N Chemical compound OCCC1=C(C2=C(SC(C2=O)=CC2=CC=CC=C2)C=C1)N BNRPIIZCIIJTDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 241001481789 Rupicapra Species 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- NXEAFNBZYAYRMO-UHFFFAOYSA-N [N+](=O)([O-])C1=C(C(=O)C2=C(C3=C(S2)C=CC=C3)O)C=CC=C1.CO Chemical compound [N+](=O)([O-])C1=C(C(=O)C2=C(C3=C(S2)C=CC=C3)O)C=CC=C1.CO NXEAFNBZYAYRMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVBXPEXMMWJPIE-UHFFFAOYSA-N acetic acid;propan-1-amine Chemical compound CCC[NH3+].CC([O-])=O SVBXPEXMMWJPIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007098 aminolysis reaction Methods 0.000 description 1
- BVCZEBOGSOYJJT-UHFFFAOYSA-N ammonium carbamate Chemical compound [NH4+].NC([O-])=O BVCZEBOGSOYJJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 1
- 235000012501 ammonium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- VBIXEXWLHSRNKB-UHFFFAOYSA-N ammonium oxalate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[O-]C(=O)C([O-])=O VBIXEXWLHSRNKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SOIFLUNRINLCBN-UHFFFAOYSA-N ammonium thiocyanate Chemical compound [NH4+].[S-]C#N SOIFLUNRINLCBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- XJMWHXZUIGHOBA-UHFFFAOYSA-N azane;propanoic acid Chemical compound N.CCC(O)=O XJMWHXZUIGHOBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 235000010338 boric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000004799 bromophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- VMODGNJVNZAOIZ-UHFFFAOYSA-N butanoic acid;methanol Chemical compound OC.CCCC(O)=O VMODGNJVNZAOIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- LXTKCTMGEWVPTB-UHFFFAOYSA-N butylazanium;acetate Chemical compound CC(O)=O.CCCCN LXTKCTMGEWVPTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- XTEGARKTQYYJKE-UHFFFAOYSA-N chloric acid Chemical compound OCl(=O)=O XTEGARKTQYYJKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940005991 chloric acid Drugs 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002566 clonic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003298 dental enamel Anatomy 0.000 description 1
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 1
- IUNMPGNGSSIWFP-UHFFFAOYSA-N dimethylaminopropylamine Chemical compound CN(C)CCCN IUNMPGNGSSIWFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QHNXEVRKFKHMRL-UHFFFAOYSA-N dimethylazanium;acetate Chemical compound CNC.CC(O)=O QHNXEVRKFKHMRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 1
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000002635 electroconvulsive therapy Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- QCHWBGRKGNYJSM-UHFFFAOYSA-N ethene Chemical group C=C.C=C.C=C QCHWBGRKGNYJSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;methanol Chemical compound OC.CCOC(C)=O UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 239000003292 glue Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N hydridophosphorus(.) (triplet) Chemical compound [PH] BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- IKXNIQJDNKPPCH-UHFFFAOYSA-N hydron;prop-2-yn-1-amine;chloride Chemical compound [Cl-].[NH3+]CC#C IKXNIQJDNKPPCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940090411 ifex Drugs 0.000 description 1
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 238000010907 mechanical stirring Methods 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- YLGXILFCIXHCMC-JHGZEJCSSA-N methyl cellulose Chemical compound COC1C(OC)C(OC)C(COC)O[C@H]1O[C@H]1C(OC)C(OC)C(OC)OC1COC YLGXILFCIXHCMC-JHGZEJCSSA-N 0.000 description 1
- DILRJUIACXKSQE-UHFFFAOYSA-N n',n'-dimethylethane-1,2-diamine Chemical compound CN(C)CCN DILRJUIACXKSQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWIVICVCHVMHMU-UHFFFAOYSA-N n-aminoethylmorpholine Chemical compound NCCN1CCOCC1 RWIVICVCHVMHMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N nickel Substances [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQUOOEBLAKQCOP-UHFFFAOYSA-N nitric acid;hexahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O[N+]([O-])=O OQUOOEBLAKQCOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013421 nuclear magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 1
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- JKANAVGODYYCQF-UHFFFAOYSA-N prop-2-yn-1-amine Chemical compound NCC#C JKANAVGODYYCQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940095574 propionic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L sodium dithionite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])=O JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UXWLBSIELRUMEM-UHFFFAOYSA-L sodium hydrosulfite dihydrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])=O UXWLBSIELRUMEM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000001148 spastic effect Effects 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- 150000003577 thiophenes Chemical class 0.000 description 1
- 229940103494 thiosalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- JABYJIQOLGWMQW-UHFFFAOYSA-N undec-4-ene Chemical compound CCCCCCC=CCCC JABYJIQOLGWMQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
- C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
- C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D333/64—Oxygen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
- Pens And Brushes (AREA)
- Polymers With Sulfur, Phosphorus Or Metals In The Main Chain (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
Description
1 71140
Menetelmä valmistaa uusia farmakologisesti arvokkaita vinyylisiä karboksamideja - Förfarande för framställning av nya farmakologiskt värdefulla vinylena karboxamider
Oheisen keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa uusia yleiskaavan I mukaisia vinyylisiä karboksamideja
Ar % (I> joissa on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia, erityisesti voimakas antikonvulsiivinen teho, jossa
Ar on fenyy1iryhmä, joka voi olla substituoitu yhdellä tai kahdella halogeeniatomilla, 1-2-hii1 iatomisi11a alkyyli-ryhmillä, amino-, nitro- tai trifluorimetyy1iryhmällä, tai pyridinyyliryhmä, R on vety- tai klooriatomi, metyyli- tai metoksiryhmä, on vetyatomi tai metyyliryhmä, R2 on vetyatomi, suoraketjuinen tai haarautunut alkyyliryhmä, jossa on enintään 4 hiiliatomia, propenyyli, propinyyli, syklopropyyli tai sykloheksyyli tai ryhmä -A-R4, jossa A on alempi alkyleeniryhmä, jossa on 2 tai 3 hiiliatomia, R4 on hydroksiryhmä, dimetyyliamino- tai morfoiinoryhmä, tai 2 71140
Rl ja R2 voivat yhdessä typpiatomin kanssa muodostaa pyrrol idinoryhmän.
Edellisen yleiskaavan I mukaiset yhdisteet valmistetaan keksinnön mukaisesti seuraavilla menetelmillä: a) yleiskaavan II mukaiset 2-asyy1i-bentso[b]tiofen-3-olit
Ar ...
tai yleiskaavan III mukaiset enolieetteri
Ar .....
3 71140 saatetaan reagoimaan yleiskaavan IV mukaisten amiinien tai yleiskaavan IVa mukaisten ammoniumsuolojen tai yleiskaavan V mukaisten ureioiden kanssa /Rl Θ Θ Ri\ | /R1
H — N. Ho NR. R, B N —C — N
N«2 R2/ \r2 (Χ3Γ) (Ha) (Y>
Yleiskaavoissa II, III, IV, IVa ja V merkitsevät Ar, R, ja R2 samaa kuin edellä, R^ on alkyyli-, alkenyyli- tai mahdollisesti bentseeniytimessä halogeeniatomeilla, nitro- tai metyy-liryhmillä substituoitu fenyylialkyyliryhmä, jossa on enintään 20 hiiliatomia, B~ on yksi- tai moniemäksisen heikon - keskivahvan epäorgaanisen tai orgaanisen hapon anioni, esimerkiksi kloorihapon, muurahaishapon, etikkahapon, propionihapon, n-butaanihapon, bentsoehapon, nikotiinihapon, hiilihapon, karbamii-nihapon, oksaalihapon, meripihkahapon, sitruunahapon, rodaani-vetyhapon, fosforihapon anioni.
Reaktio suoritetaan kyseeseen tulevan yleiskaavan IV mukaisen amiinin ylimäärässä tai polaarisessa proottisessa tai aproot-tisessa liuottimessa, esimerkiksi metanolissa, etanolissa, 2- propanolissa, tetrahydrofuraanissa, dioksaanissa, dimetyyli-formamidissa, dimetyyliasetamidissa, dimetyylisulfoksidissa, heksametyylifosforihappotriamidissa, pyridiinissä, muurahaishapossa, etikkahapossa, propionihapossa, isovoihapossa, lämpötiloissa välillä -20 ja 160°C, parhaiten välillä +110 ja 130°C, ja mahdollisesti korotetussa paineessa autoklaavissa. Yleiskaavojen IV, IVa tai V mukaisia yhdisteitä käytetään yleensä 3- 10 moolin ylimäärä - laskettuna yleiskaavojen II tai III mukaisesta käytetystä substraatista* reaktiokomponentteja voidaan kuitenkin käyttää myös yhtä suuret moolimäärät.
4 71140 b) Yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden, joissa ja R^ tarkoittavat vetyatomeja, valmistamiseksi:
Yleiskaavan II mukaiset 2-asyyli-bentso/b/tiofen-3-olit
Ar *-ύ£Χ^°
^0H
tai yleiskaavan III mukaiset enolieetterit
Ar saatetaan reagoimaan formamidin kanssa, jolloin yleiskaavoissa II ja III Ar, R ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä.
c> Yleiskaavan VI mukaiset 2-asyyli-3-kloori-bentso/b/tio-feenit
Ar 5 71140 saatetaan reagoimaan yleiskaavan IVb mukaisten ammoniumsuolo-jen kanssa NH4 (IVb) jossa Ar, R ja B tarkoittavat samaa kuin edellä.
Reaktio suoritetaan polaarisessa, proottisessa tai aorootti-sessa liuottimessa,esimerkiksi metanolissa, etanolissa, 2-pro-panolissa, tetrahydrof uraanissa, dioksaanissa, dimetyyliform-amidissa, dimetyyliasetamidissa, pyridiinissä, dimetyylisulfok-sidissa, heksametyylifosforihappotriamidissa, parhaiten kuitenkin alemmissa alifaattisisa karboksyylihapoissa, kuten muurahaishapossa, etikkahapossa, propionihapossa, n-butaanihapossa, lämpötiloissa välillä 20 ja 160°C, parhaiten 110 - 130°C, ja mahdollisesti korotetussa paineessa autoklaavissa. Yleiskaavan I mukaisen yhdisteen saannon kannalta on edullista käyttää formamidia tai yleiskaavan IVb mukaista ammoniumsuolaa aina 10 moolin ylimäärään asti, mutta kuitenkin voidaan käyttää myös yhtä suuret moolimäräät reaktiokomponentteja VI ja IVb tai fcrmamidia.
d) Yleiskaavan II mukaiset 2-asyyli-bentso/b/tiofen-3-olit saatetaan reagoimaan fosfori(V)-kloridin kanssa, minkä jälkeen yleiskaavan IV mukaisilla amiineilla aminolysoidaan saadut epästabiilit suolämaiset yhdisteet, joilla on oletettu mutta todistamaton kaava VII
-Θ m 6 71140
jolloin yleiskaavan I raukaisten lopputuotteiden lisäksi saadaan ei-stökiöraetrisesti muodostuneita fosforipitoisia aineita, joilla on oletettu mutta myös todistamaton kaava VIII
r—Ji V (3ΖΠΙ) joiden hydrolyysi laimeilla vesipitoisilla mineraalihapoilla samoin johtaa haluttuihin yleiskaavan I mukaisiin vinvlogisiin karboksamideihin vastaavien mineraalihapposuolojen muodossa.
Hypotettisissa yleiskaavoissa VII ja VIII merkitsevät Ar, R, ja R2 samaa kuin edellä, X on kloori, hydroksi tai ryhmä -NR^2 näiden ryhmien mielivaltainen seos.
Yleiskaavan II mukaisten 2-asyyli-bentso/b/tiofen-3-olien reaktio fosfori(V)-kloridin kanssa tapahtuu inerteissä hiilivety-mäisissä liuottimissa, kuten petrolieetterissä, bensiinissä, bentseenissä, tolueenissa, ksyleenissä, klooribentseenissä, 1,2-diklooribentseenissä ja lämpötiloissa välillä O ja 40°C, parhaiten välillä 15 ja 25°C. Epästabiilisuuden vuoksi on tarkoituksenmukaista saattaa oletetun rakenteen VII mukaiset suolat reagoimaan heti yleiskaavan IV mukaisten amiinien kanssa. Yleiskaavan IV mukaiset amiinit käytetään parhaiten vesiliuoksien muodossa, mutta ne voidaan käyttää myös sellaisenaan. Yleiskaavan VII mukaisen suolamaisen kompleksin moolia kohti käytetään yleiskaavan IV mukaista amiinia 2-20 moolin ylimäärä; lisättäessä apuemäksiä, kuten natriumkarbonaattia, kaliumkarbonaattia, natriumvetykarbonaattia, kaliumvetykarbonaattia tai tert.-amiineja, kuten trietyyliamiinia, trimet.yyliamiinia, 1,5-di-atsabisyklo/4,3,0/non-5-eeniä, 1,8-diatsabisyklo/5,4,0/undek- 7-eeniä yleiskaavan IV mukaisen amiinin yhtä suuret moolimäärät 7 71140 kuitenkin riittävät. Aminolyysi/ joka yleensä suoritetaan kaksifaasireaktiona, tapahtuu lämpötiloissa välillä 0 ja 100°C, parhaiten 40 ja 60°C.
Oletetun kaavan VIII mukaiset typpi- ja fosforipitoiset yhdisteet voidaan muuntaa yleiskaavan I mukaisten haluttujen viny-logisten karboksamidien vastaaviksi suoloiksi käsittelemällä laimeilla vesipitoisilla mineraalihapoilla. Vesipitoisina mi-neraalihappoina tulevat kysymykseen esimerkiksi 1-20-prosent-tinen vesipitoinen suolahappo, bromivetyhappo tai jodivety-happo, 1 - 50-prosenttinen vesipitoinen rikkihappo tai fosfori-happo. Lämpötilat välillä 30 ja 100°C, parhaiten 50 ja 70°C sopivat hydrolyysireaktioon. Saadut suolat voidaan tavalliseen tapaan muuntaa halutuiksi yleiskaavan I mukaisiksi lopputuotteiksi käsittelemällä emäksillä, esimerkiksi natriumhydroksidin, kaliumhydroksidin, kalsiumhydroksidin, kaliumkarbonaatin, natriumkarbonaatin, natriumvetykarbonaatin ammoniakin tai amiinien, kuten metyyliamiinin, trietyyliamiinin vesiliuoksilla.
e) Yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden, joissa ja tarkoittavat vetyatomeja, valmistamiseksi pelkistetään yleiskaavan IX mukaiset yhdisteet
Ar * —K- )1 f H UX) jossa Ar ja R tarkoittavat samaa kuin edellä ja R^ on hydröksi-ryhmä tai ryhmä -NR^Rg, jolloin R^ ja Rg ovat joko samanlaisia tai erilaisia 1-6-hiiliatomisia alkyyliryhmiä, tai myös on vetyatomi ja R on mahdollisesti halogeeniatomeilla tai 1-3- 6 8 71140 hiiliatomisilla alkyyli- tai alkoksiryhmillä substitutuoitu fenyyliryhmä,
Pelkistysmenetelmiksi sopivat: 1. Hydraus alkuaineiden jaksollisen järjestelmän 8. sivu-ryhmän katalyyttisesti vaikuttavien metallien läsnäollessa. Erityisen sopivia ovat palladium- ja platinakatalyytit, esimerkiksi palladium eläinhiilellä tai hienojakoinen platina, jota muodostuu in situ platina(IV)-oksidista. Hydraus tapahtuu parhaiten polaarisissa liuottimissa, kuten jääetikassa, propionihapossa, metanolissa, etanolissa, dioksaanissa, tetra-hydrofuraanissa ja mahdollisesti, kun mukana on vahvoja mine-raalihappoja, esimerkiksi perkloorihappoa, rikkihappoa tai ortofosforihappoa, lämpötiloissa välillä O ja 50°C, parhaiten kuitenkin huoneen lämpötilassa ja 0,5 - 5 barin vetypaineessa; myös korkeampaa vetypainetta voidaan kuitenkin käyttää. Jos yleiskaavan IX mukaisessa yhdisteessä Ar on nitrofenyyli-ryhmä, niin nitroryhmä pelkistyy samalla aminoryhmäksi.
2. Pelkistys kehittyvällä vedyllä ja/tai tina(II)-kloridilla. Erityisen sopivia ovat tällöin pelkistäminen rautajauheella laimeiden tai puoliväkevien mineraalihappojen, kuten suolahapon, bromivetyhapon, rikkihapon, fosforihapon läsnäollessa ja pelkistäminen tina(II)-kloridilla väkevän suolahapon tai bromivetyha-pon läsnäollessa. Pelkistettäessä raudan avulla käytetään sol-ventteina polaarisia, veden kanssa sekoittuvia orgaanisia liuottimia, kuten metanolia, etanolia, dioksaania, tetrahydrofuraa-nia tai jääetikkaa ja toimitaan lämpötiloissa välillä 10 ja 100°C, parhaiten huoneen lämpötilassa. Tina (II)-kloridi-menetelmälle tulevat kysymykseen lämpötilat välillä Oja 40°C, parhaiten huoneen lämpötila ja lisäliuottimina käytetään edellä mainittuja liuottimia. Jos yleiskaavan IX mukaisessa yhdisteessä Ar tarkoittaa nitrofenyyliryhmää, niin nitroryhmä pelkistyy mukana.
3. Pelkistys kompleksisilla aikaiimetallialumiinihydrideil-lä, parhaiten litiumalumiinihydridillä tai natrium-bis-(2- 7114 0 (metoksietoksi)alumiinihydridillä, käyttämällä liuottimina vedettömiä eettereitä, esimerkiksi dietyylieetteriä, dioksaania, tetrahydrofuraania, 1,2-dimetoksi-etaania, dietyleenigly-kolidimetyylietterriä, trietyleeniglykoiidimetyylieetteriä, lämpötiloissa välillä -20 ja +100°C, parhaiten +20 - +50°C.
Jos yleiskaavan IX mukaisessa yhdisteessä Ar on nitrofenyyli-ryhmä, niin nitroryhmä pelkistyy mukana aminoryhmäksi.
4. Pelkistys natriumditioniitilla vesiliuoksessa tai suspensi ossa ja ylimääräinen aikaiihydroksid in läsnäollessa. Reaktiossa voidaan käyttää mukana lisäliuotinta, kuten metanolia, etanolia, dioksaania, tetrahydrofuraania, 1,2-etaanidiolia, 1,2-dimetoksi-etaania tai 2-etoksi-etanolia, tai ilman sitä. Reaktiolämpötila voi olla 60 - 120°C, mutta parhaana pidetään kuitenkin veden kiehusmislämpötilaa. Jos yleiskaavan IX mukaisessa yhdisteessä Ar on nitrofenyyliryhmä, niin nitroryhmä pelkistyy mukana aminoryhmäksi. , 5. Pelkistys rauta(II)-hydroksidilla vesiliuoksessa tai suspensiossa lämpötiloissa välillä 0 ja 100°C, parhaiten välillä 15 ja 50°C. Reaktio voidaan suorittaa käyttämällä lisäliuotinta, esimerkiksi metanolia, etanolia, dioksaania, tetrahydrofuraania, 1,2-etaanidiolia, 1,2-dimetoksietaania tai 2-etoksi-etanolia, tai ilman sitä. Rauta(II)-hydroksidi muodostetaan parhaiten in situ sopivista rauta(II)-suoloista, esimerkiksi rauta(II)-sulfaatti-heptahydraatista, rauta(II)-kloridista, rauta(II)-kloridi-tetrahydraatista, rauta(11)-nitraatti-heksahydraatista lisäämällä emäksiä, parhaiten ammoniakin vesiliuosta.
Jos yleiskaavan IX mukaisessa yhdisteessä Ar tarkoittaa nitro-fenyyliryhmää, niin nitroryhmä pelkistyy mukana aminoryhmäksi.
f. Yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden, joissa R^ on vetyatomi ja R2 on vetyatomi, suoraketjuinen tai haarautunut alkyyli- 10 71140 ryhmä, jossa on enintään 4 hiiliatomia, porpyyli, porpinyyli, mahdollisesti metyylisubstituoitu syklopropyyli tai syklo-heksyyli tai ryhmä -A-R4, jossa A ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä, valmistamiseksi:
Yleiskaavan X mukaiset vinylogiset karboksiamidit
Ar - jossa R7 on vetyatomi tai metyyliryhmä ja
Rg on vetyatomii, suoraketjuinen tai haarautunut alkyyli- tai alkinyyliryhmä, jossa on enintään 6 hiiliatomia, mahdollisesti metyylisubstituoitu 3-8-hiillatominen sykloalkyyliryhmä tai ryhmä -A-R4, ja
Ar, R, A ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yleiskaavan IV mukaisten amiinien tai yleiskaavan IVa mukaisten ammoniumsuolojen tai yleiskaavan V mukaisten ureoiden kanssa zRi Θ Θ Rlx S /Ri H-N H2NRiR2 b - c - n r2 r2^ ^ r2 (IV) (IVa) (V) jossa Rj on vetyatomi ja R2 on vetyatomi, suoraketjuinen tai haarautunut alkinyyliryhmä, jossa on enintään 4 hiiliatomia, propenyyli, propinyyli, syklopropyyli tai sykloheksyyli tai ryhmä -A-R4, jossa A ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä, ja B(-) on yksi- tai useampiemäksisen heikon-keskivahvan epäorgaa- 11 71140 nisen tai orgaanisen hapon, esimerkiksi boorihapon, muurahaishapon, etikkahapon, propionihapon, n-butaanihapon, bentsoehapon, nikotiinihapon, hiilihapon, karbamiinihapon, oksaalihapon, meri-pihkahapon, sitruunahapon, rodanivetyhapon, fosforihapon anioni.
Reaktio suoritetaan yleiskaavan IV mukaisen kyseeseen tulevan amiinin ylimäärässä tai polaarisessa proottisessa tai aproot-tisessa liuottimessa, esimerkiksi metanolissa, etanolissa, 2-propanolissa, tetrahydrofuraanissa, dioksaanissa, dimetyyli-formamidissa, dimetyyliasetamidissa, dimetyylisulfoksidissa, heksametyyliforsforihappotriamidissa, pyridiinissä, muurahas-hapossa, etikkahapossa, propionihapossa, isovoihapossa, lämpötiloissa välillä -20 ja 160°C, parhaiten välillä +110 ja 130°C, ja mahdollisesti korotetussa paineessa autoklaavissa. Yleiskaavan IV, IVa tai V mukaisia yhdisteitä käytetään yleensä 2-10 moolin ylimäärä laskettuna yleiskaavan X mukaisesta käytetystä substraatista; reaktiokomponentteja voidaan kuitenkin käyttää myös yhtä suuret moolimäärät.
Lähtöaineina käytetyt yleiskaavan II mukaiset yhdisteet tunnetaan osittain kirjallisuudesta tai ne voidaan valmistaa analogisesti kirjallisuudesta tunnetuilla menetelmillä (K. Görlitzer, Arch. Pharm. 307, 523 [1974]). Esimerkiksi vastaavista, mahdollisesti bentseeniytimessä substituoiduista tio-salisyylihappometyyliestereistä ja sopivista 2-kloori- tai 2-bromi-l-aryyli-etanoneista saadaan seuraavat 2-asyyli-bentsofb]tiofen-3-olit: 2-(4-klooribentsoyyli)-bentso[b]tiofen-3-oli, sp. 134 - 125°C, (petrolieetteri/etikkahappoetyyliesteri 1:1), 2-(4-metyylibentsoyyli)-bentso[b]tiofen-3-oli, sp. 100 - 101°C, (petrolieetteri/etikkahappoetyyliesteri 1:1), 2-(3,4-diklooribentsoyyli)-bentso[b]tiofen-3-oli, sp. 176 - 178°C, (etikkahappoetyyliesteri), 12 71140 2- (4pfluoribentsoy^li)-bentso/b/tiofen-3-oli, sp. 118 - 120°C (etyylihappoetyyliesteri) 3- hdyroksi-bentso/b/tien-2-yyli)-4-pyridinyyli-metanoni, sp. 139 - 140°C (metanoli) 2-bentsoyyli-5-klooribentso/b/tiofen-3-oli, sp. 129 - 132°C, (metanoli) 2-bentsoyyli-6-klooribentso/b/tiofen-3-oli, sp. 160 - 162°C# (metanoli/etikkahappoetyyliesteri 1:1) 2-(2—fluoribentsoyyli)-bentso/b/tiofen-3-oli, sp. 99 - 100°C, (petrolieetteri/etikkahappoetyyliesteri 1:1) 2-(2-klooribentsoyyli)-bentso/b/tiofen-3-oli, sp. 86 - 88°C, (metanoli) (3-hydroksi-bentso/b/tien-2-yyli)-2-pyridinyyli-metanoni, sp. 167 - 168°C (etikkahappoetyyliesteri) 2-(2-klooribentsoyyli)-5-klooribentso/b/tiofen-3-oli, sp. 136 - 138°C (etikkahappoetyyliesteri/meanoli 1:1) 2-(2-metyylibentsoyyli)-bentso/b/tiofen-3-oli, sp. 126 - 127°C, (etikkahappoetyyliesteri)metanoli 1:1) 2-(3-metyylibentsoyyli)-bentso/b/tiofen-3-oli, sp. 89 - 92°C, (petrolieetteri/etikkahappoetyyliesteri 1:1) 2-(2-etyylibentsoyyli)-bentso/b/tiofen-3-oli, sp. 39 - 40°C, (metanoli) 2-(2-nitrobentsoyyli)-bentso/b/tiofen-3-oli, sp. 151 - 153°C, (etikkahappoetyyliesteri) 2-(2-bromibentsoyyli)-bentso/b/tiofen-3-oli, sp. 108 - 110°C, (metanoli) 2-(2-trifluorimetyyli-bentsoyyli)-benfcso/b/tiofen-3-oli, sp. 91 - 92°C, (metanoli) 2-bentsoyyli-5-metyylibentso/b/tiofen-3-oli, sp. 109 - 111°C, (metanoli/etikkahappoetyyliesteri 1:1), 2-(2-aminobentsoyyli)-bentso/b/tiofen-3-oli/ sp. 129 - 131°C, (etikkahappoetyyliesteri) , 2-bentsoyyli-6-metyylibentso/b/tiofen-3-oli, sp. 100 - 102°C, (metanoli)etikkahappoetyyliesteri 1:1), 2-bentsoyyli-6-metoksibentso/b/tiofen-3-oli, sp. 138 - 139°C, (metanoli), 2-bentsoyyli-4-metyylibentso/b/-tiofen-3-oli, sp. 122 - 123°C/ (metanoli/etikkahappoetyyliesteri 1 :1) .
i3 71140
Yleiskaavan III mukaiset lähtöaineet, jotka ovat uusia, saadaan edellä kuvatulla menetelmällä 3, kun yleiskaavan IV mukaisten amiinien asemesta käytetään yleiskaavan R^-OH mukaisen alkoholin ja tertiäärisen amiinin, parhaiten tri-etyyliamiinin seosta. Siten valmistettiin esimerkiksi (E)-2-/(metoksi)fenyylimetyleeni/-bentso/b/-tiofen~3(2H)-oni, sp. 136 - 138°C (di-isopropyylieetteri/petrolieetteri 1:1) C16H12°2S <268'33>
Laskettu: C 71,62 H 4,51 S 11,95
Saatu: 71,46 4,83 11,98 IR(CH2C12): 2845 (OCH3), C = O 1670/cm UV(etanoli): λ max (neutraali) 255(E=0,74), 299(E=0,68), 414 (E=0,25) nm λ max (alkalinen) 257(E=0,69), 300(E=0,42), 413(E=0,15)nm (Konsentraatio: 50 ^g/ml; kerrospaksuus: 0,2 cm) 1H-NMR (CDC13j 80MHz): 6 8,2-7,0 (9H-m; ar.H); 3,69 (3H-si -0-CH3) MS: - 268(s), 2,54, 239, 237, 197, 176 (s), 165, 126,5, e 121, 105,(77(s), 51 28U).
Yleiskaavojen IV ja V mukaiset lähtöaineet tunnetaan kirjallisuudesta ja niitä on yleensä saatavissa kaupan. Yleiskaavojen IVa ja IVb mukaiset lähtöaineet voidaan valmistaa saattamalla ylesikaavan IV mukaiset vastaavat amiinit reagoimaan sopivien happojen kanssa.
Yleiskaavan VI mukaiset lähtöaineet ovat kirjallisuudesta tunnettuja (T. Higa ja A. J. Krubsack, J. org. Chemistry 41, 3399 /1976/) tai niitä saadaan yleiskaavan VII mukaisista epästabiileista suoloista säilyttämällä näitä pidemmän aikaa huoneen lämpötilassa tai lievästi lämmittämällä lämpötiloissa välillä 30 ja 80°C. Siten saadaan esimerkiksi 14 71140 2-bentsoyyli-3-klooribentso/b/tiofeeni, sp. 71 - 73°C (syklo-heksaani).
Yleiskaavan IX mukaiset lähtöaineet tunnetaan osittain kirjallisuudesta (S. B. Arward ja N.F. Abdul-Malik, Austr. J. Chem. 28, 601-5 /1975/) tai ne voidaan valmistaa helposti yleiskaavan II mukaisista yhdisteistä edellisellä menetelmällä 3 siten, että yleiskaavan IV mukaiset amiinit korvataan yleiskaavan mukaisilla yhdisteillä, tai - mikäli on hydroksi- ryhmä - yleiskaavan II mukaisista yhdisteistä kehittämällä hydroksyyliamiini-hydrokloridin kanssa pyridiinin ja etanolin seoksessa. Siten valmistettiin esimerkiksi: (E)-2-/(2-fenyylihydratsino)fenyylimetyleeni/-bentso/b/tio-fen-3(2H)-oni, sp. 168°C (metanoli/asetOni 1:1); (E)-2-/(hydroksiamino)fenyylimetyleeni/-bentso/b/tiofen-3-(2H)-oni, sp. 128 - 130°C (petrolieetteri/etikkahappoetyyliesteri 1:1) C15H11N02S <269'32>
Laskettu: C 66,90 H 4,12 N 5,20 S 11,90 Saatu: 66,90 4,06 5,14 12,06 IR (CH2C12): OH 3550, assosioitunut N-H, I-H 3400 - 2500; C = O 1595; C = C 1610, 1570/cm UV(etanoli) λ max (neutraali) 257 (E=0,70); 304-316 (E=0,34); 330 (E=0,32) nm; λ max (alkalinen) 220 (E=0,86); 275 (E=0,47); 405 (E=0,33) nm; (Konsentraatio: 50 jag/ml; kerrospkasuus 0,2 cm).
Analogisella tavalla voidaan valmistaa myös yleiskaavan X mukaiset lähtöaineet.
Kuten jo edellä mainittiin, on uusilla yleiskaavan I mukaisilla yhdisteillä arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia.
71140
Ne vaikuttavat erityisesti keskushermostojärjestelmään ja niillä on ennen kaikkea antikovulsiivinen vaikutus.
Esimerkiksi seuraavien yhdisteiden antikonvulsiivinen vaikutus tutkittiin: Ä = (E)-2-/(amino)fenyylimetyleeni/bentso/b/tiofen-3(2H)-oni B = (E)-2-/(metyyliamino)fenyylimityleeni/-bentso/b/tiofen-3-(2H) -oni C = (E)-2-/(amino)-(3-kloorifenyyli)metyleeni)bentso/b/tiofen-3(2H)-oni D = (E)-2-//(2-hydroksietyyli)amino/fenyylimetyleeni-/bentso/b/-tiofen-'3 (2H) -oni E = (E) -2-/(amino)-(2-metyylifenyyli)metyleeni/-bentso/b/tiofen-3(2H)-oni F = (E)-2-/(etyyliamino)fenyylimetyleeni/-bentso/b/tiofen-3(2H)-oni 1. Antikovulsiivinen vaikutus hiirillä
Antikovulsiivinen vaikutus tutkittiin sinä vaikutuksena, jolla se estää maksimaalisessa sähköshokissa uroshiirien takajalkojen tonista oikenemiskouristusta.
Menetelmä:
Koe-eläimet olivat SPF-uroshiiriä (Chbb: NMRI), joiden paino oli 20 - 26 g ja jotka saivat standardiravintoa ja juomavettä 1 tuntiin asti ennenkuin yhdisteet annettiin oraalisesti.
Koe suoritettiin Swinyard'in, Brown'in ja Goodman'in mukaisesti (J. Pharmacol, exp. Ther. 106, 319, /1952/). Sähköshokkilaite oli valmistettu Woodbury'n ja Davenport'in antamien tietojen perusteella (Arch. int. Pharmacodyn. £2, 97, /1952/). Sähkö-ärsytys annettiin eläinten päähän silmien yläpuolelle säämiskällä päällystetyille ja 0,9-prosenttisella NaCl-liuoksella kostetuilla teräskuulaelektrodeilla. Ärsytys suoritettiin 0,2 16 71 140 sekunnin aikana vaihtovirralla, 50 Hz, 50 mA. Kaikilla ver-tailueläimillä esiintyy tällöin klooninen ja sen jälkeen krooninen venytyskouristus; antikovulsiivisesti suojatuilla eläimillä ei tapahtunut tonista venytyskouristusta.
Tutkittavat aineet suspendoitiin 1-prosenttiseen tyloosili-maan ja annettiin peroraalisesti 0,1 ml/10 g tilavuuksina 10 hiirelle annosta kohti. Shokkikäsittely suoritettiin eläimille 30, 150 ja 300 minuuttia yhdisteen antamisen jälkeen ja Licthfield'in ja Wilcoxon'in menetelmällä (J. Pharmacol, exp. Ther. 96, 99, /1949/) tai graafisesti laskettiin ED5Q-arvo arvona, joka 50-prosenttisesti suojaa eläimet takaraa-jonen toniselta venytyskouristukselta.
Tulokset;
Yhdiste ED50 m9/k9 Ρ·°· 30 150 300 minuuttia A 12,8 37 46 B 90 38 49 C 7,0 4,4 5,0 D 33 41 42,5 E 22,8 13,3 15,7 F 22,5 54,5 79 2. Akuutti toksisuus
Yhdisteiden suuntaa-antava akuutti toksisuus määritettiin antamalla yhdistettä annos ryhmälle, jossa oli 6 tai 10 hiirtä, joiden ruumiinpaino oli 20 - 26 g (tarkkailuaika: 7 päivää): 17 71140 ifhdiste Suntaa-antava akuutti toksisuus (DL^q) A 2 400 mg/kg p.o.
B >1 000 mg/kg p.o.
C 500 - 1 000 mg/kg p.o.
D >1 000 mg/kg p.o.
E >1 000 mg/kg p.o.
F >1 000 mg/kg p.o.
Keksinnön mukaisesti valmistetut uudet yleiskaavan I mukaiset yhdisteet sopivat siten erityisesti spastisten tilojen ja epilepsian hoitoon. Farmaseuttista käyttöä varten ne voidaan työstää, mahdollisesti yhdistelmänä muiden tehoaineiden kanssa, tavanomaisiksi galeeniksi valmisteiksi, kuten tableteiksi, lääkerakeiksi, jauheiksi, lääkepuikoiksi tai suspensioiksi. Yksittäisannos on tällöin ihmisillä tarkoituksenmukaisesti 50 - 300 mg, parhaiten kuitenkin 50 - 200 mg.
Seuraavat esimerkit selventävät keksintöä lähemmin:
Esimerkki 1 (E)-2-/(amino)fenyylimetyleeni/-bentso/b/tiofen-3(2H)-oni 50,86 g (0,2 moolia) 2-bentsoyyli-bentso/b/tiofen-3-olia liuotetaan 600 cm3:iin tolueenia 1 litran erotussuppilossa, lisätään 42,0 g (0,2 moolia) fosfori(V)-kloridia, minkä jälkeen sekoitetaan mekaanisesti 5 minuuttia huoneen lämpötilassa. Syntyneen punaisenvärisen kompleksin suspensio lisätään sen jälkeen sekoittamalla 150 cm3:iin (noin 2 moolia) väkevää ammoniakkia, jolloin reaktiolämpötila säädetään 40 - 50°C:een jäähdyttämällä ulkoapäin vedellä. Lämmitetään vielä 1 tunti 50°C:ssa, annetaan jäähtyä, lisätään suolahappoa pH-arvoon 1 asti ja keitetään 18 711 40 niin kauan refluksoiden, että ohutlevykromatograafisesti ei enää voida osoittaa keltaista lähtöaineentäplää (Kieselgel-valmislevyt F254 Merck; 1,2-dikloorietaani/etikkahappoetyyli-esteri/jääetikka 100:30:3). Sen jälkeen seosta jäähdytetään +10°C:een, erotetaan sakka suodattamalla, suodosta seisotetaan yksi tunti tässä lämpötilassa, minkä jälkeen erotetaan sakka suodattamalla, pestään pienellä määrällä tolueenia ja sen jälkeen perusteellisesti veden kanssa epäorgaanisten suolojen poistamiseksi.
Yhdistetyistä suodoksista erotetaan oranssinvärinen tolueeni-faasi, pestään kerran 500 cm^jHa vettä ja haihdutetaan. Saatu, osittain kiteytyvä jäännös keitetään kaksi kertaa 20 cm3 kanssa metanolia, sen jälkeen kulloinkin jäähdytetään +10°C:een. Tällöin (E)-2-[(amino)fenyylimetyleeni]-bentso[b]tiofen-3(2H)oni-hydro-kloridi liukenee, kun taas reagoimaton lähtöaine ei liukene.
Saadut metanoliliuokset yhdistetään liuoksen kanssa, jossa on edellä saatu kiteinen sakka 25 emoissa metanolia, lisätään 25 cm^ ammoniakkia, jolloin haluttu tuote saostuu keltaisina kiteinä.
Suodatetaan, sakka kuivataan tyhjökuivauskaapissa, tuote liuotetaan 70 cm^:iin etikkahappoetyyliesteriä, lisätään niin paljon petrolieetteriä, että vielä ei juuri ja juuri muodostu lainkaan sakkaa (noin 40 cm3), lisätään 4 g aktiivihiiltä, kiehautetaan ja suodatetaan kuumana. Jäähdytetystä suodoksesta saadaan puhdasta lopputuotetta lisäämällä 100 cm3 petrolieetteriä ja jäähdyttämällä +10°C:een. Sekoitetaan 2 tuntia, minkä jälkeen suodatetaan ja pestään sakka perusteellisesti noi 40 cm3:lla petrolieetteriä. Yhdistetyt emäliuokset haihdutetaan noin 50 cm3 kokonaistilavuuteen, jolloin saadaan lisää samanlaatuista tuotetta. Tyhjössä kuivaamisen jälkeen keltaisten kiteiden sulamispiste on 121,6 - 122,5°C.
Saanto: 35,6 g (70 % teoreettisesta).
19 TLC-tulokset: 7114 0
Stationäärifaasi: Piigeli-valmislevyt F254 Merc^
Liikkuva faasi: a) 1,2-dikloorietaani: Rp lähtöaine 0,7
Rp tuote 0,15 b) 1,2-dikloorietaani/etikkahappoetyyli-esteri/jääetikka (100:30:3):
Rp lähtöaine 0,9 Rp tuote 0,4 C15H11N0S (253'32>:
Laskettu: C 71,12 H 4,38 N 5,53 S 12,66 Saatu: 71,20 4,59 5,59 12,52 IR (KBr): N-H 3475, C=0 1600/cm UV (etanoli:! max 184, 317, 430 nm, olka 270 nm:ssä ^H-NMR (VDCl^) : δ 11,0 (1H, leveä, sisäinen H-silta) : 8,01 (lH-dd, J=7,6 ja 2Hz, ar.H); 7,9-7,1 (8H-m, ar.H); 5,78 (lH-s, vaihtuva H) 13C-NMR (CDC13; 22,63 MHz): δ 103,66; 185,55 (C =0); 131,28; 123,48; 131,80; 124,20; 144,80; 136,87; 160,07; 134,53; 127,97; 129,40; 125,82; 15
Edellä kuvatulla tavalla saadun N leimatun yhdisteen signaali viereiselle hiilelle on: δ 160,59 (d, J15N-C 14,71 Hz).
Esimerkki 2 (E)-2-/(metyyliamino)fenyylimetyleeni/-bentso/b/tiofen-3(2H)-oni_______________________
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 43 % saannolla teoreettisesta 2-bentsoyyli-bentso/b/tiofen-3-olista, fosfori(V)-kloridista ja 40-prosenttisesta vesipitoisesta metyyliamiini-liuoksesta.
Sp. 155 - 156°C (metanoli).
20 71 1 40
Laskettu: C 71,88 H 4,90 N 5,24 S 11,99 Saatu: 72,10 4,75 5,21 12,20
Esimerkki 3 (E)-2-/(amino)-(4-kloorifenyyli)metyleeni/-bentso/b/tiofen-3 (2H) -oni_____
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 55 % saannolla 2-(4-kloo-ribentsoyyli)-bentso/b/tiofen-3-olista, fosfori(V)-kloridista ja väkevästä vesipitoisesta ammoniakista.
Sp. 182 - 183°C (bentseeni).
C15H10C1N0S (287'77)
Laskettu: C 63,61 H 3,50 Cl 12,32 N 4,87 S 11,14
Saatu: 62,90 3,62 12,55 4,76 11,18
Esimerkki 4 (E)-2-/(dimetyyliamino)fenyylimetyleeni/bentso/b/tiofen-3(2H)-oni___
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 7 % saannolla teoreettisesta 2-bentsoyyli-bentso/b/tiofen-3-olista, fosfori(V)-kloridista ja 40-prosenttisesta dimetyyliamiinin vesiliuoksesta. Sp. 178 - 180°C (etikkahappoetyyliesteri/petrolieetteri 1:1) C17H15NOS (281'38)
Laskettu: C 72,57 H 5,37 N 4,98 S 11,39
Saatu: 72,17 5,33 4,80 11,37 IR(CH2C12): C=0 1610/cm UV (etanoli) : λ max 270 - 290 (E=0,43), 332(E=0,42) ja 454(E=0,37) nm (Kerrospaksuus 0,2 cm» konsetraatio 50 |ig/ml) 1H-NMR (CDC13; 80 MHz): δ 7,99 (ΙΗ-dd, J=7 ja 2Hz} ar.H)j 7,7-7,2(8H-m; ar.H); 3,28(6H-s)
Esimerkki 5 71140 (E)-2-/(amino)-(4-metyylifenyyli)metyleeni/-bentso/b/-tiofen-3(2H)-oni_
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 62 % saannolla 2-(4-metyy-libentsoyyli)-bentso/b/tiofen-3-olista, fosfori(V)-kloridista ja väkevästä ammoniakista.
Sp. 147°C (etikkahappoetyyliesteri/petrolieetteri 1:1) C16H13NOS (267'34)
Laskettu: C 71,88 H 4,90 N 5,24 S 11,99 Saatu: 71,38 4,82 5,14 12,58
Esimerkki 6 (E)-2-/(amino)-(3,4-dikloorifenyyli)metyleeni/-bentso/b/tio-fen-3 (2H) -oni____
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 50 % saannolla teoreettisesta 2-(3,4-diklooribentsoyyli)-bentso/b/tiofen-3-olista, fosfori (V)-kloridista ja väkevästä ammoniakista. Sp. 169 -170°C (etikkahappoetyyliesteri).
C.cHnCl~N0S (322,21) 15 9 2
Laskettu: C 55,92 H 2,82 Cl 22,01 N 4,35 S 9,95
Saatu: 55,81 3,06 22,45 4,47 10,10
Esimerkki 7 (E)-2-/(amino)-(4-fluorifenyyli)metyleeni/-bentso/b/tiofen-3(2H)-oni_
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 63 % saannolla teoreettisesta 2-(4-fluoribentsoyyli)-bentso/b/tiofen-3-olista, fosfori(V)-kloridista ja väkevästä ammoniakista. Keltaisia, huopamaisia kiteitä, sp. 158°C (metanoli).
C15H10FN0S (271'31)
Laskettu: C 66,41 H 3,72 N 5,16 S 11,82
Saatu: 66,51 4,00 5,23 11,92 22 711 40 IR(CH2C12): N-H 3465, C=0 1610/cm UV (etanoli): λ max 282, 315, 428 nm; olka 260 nm:ssä ^H-NMR (CDClj) : δ 11,07 (1H, leveä, sisäinen H-silta) ; 8,08(lH-dd, J=7,5 ja 2Hz; ar.H); 7,95 - 7,l(7H-m; ar.H); 5,86 (1H, leveä, vaihtuva H) .
Esimerkki 8 (E)-2-/(amino)-(4-pyridinyyli)metyleeni/-behtso/b/tiofen-3 (2H) -oni___
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 6 % saannolla teoreettisesta (3-hydroksibentso/b/tien-2-yyli)-4-pyridinyyli^metano-nista, fosfori(V)-kloridista ja ammoniakin 25-prosenttisesta vesiliuoksesta.
Sp. 198 - 200°C (metanoli).
C H_N_0S (254,30) 14 iO 2
Laskettu: C 66,12 H 3,96 N 11,02 S 12,61
Saatu: 65,99 3,92 10,80 12,30 IR(KBr): N-H leveä 3470 - 2800; C=0 1620/cm UV(etanoli):λ max 275-281 (E=0,50), 310 (E=0,45), 431(E=0,43)nm; alkalilisäyksen jälkeen: λ max 285 (E=0,80), 395 (E=0,33) nm (konsentraatio: 50 |ig/ml; kerrospaksuus: 0,2 cm) 1H-NMR (CDC13/CD30D; 80 MHz): 88,86 (2H-dd, J=5Hz ja 2Hz; α-pyridyyli-H); 8,07(lH-dd, J=7 ja 2Hz; ar.H); 7,85-7,2 (5H-m; ar.H); 2 vaihtuvaa vetyatomia.
Esimerkki 9 (E)-2-/(amino)fenyylimetyleeni/-5-klooribentso/b/tiofen-3(2H)-oni___
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 57 % saannolla teoreettisesta 2-bentsoyyli-5-klooribentso/b/tiofen-3-olista, fosfori- 71140 23 (V)-kloridista ja väkevästä ammoniakista.
Sp. 172 - 173°C (etikkahappoetyyliesteri) .
C15H10C1N0S (287'77)
Laskettu: C 62,61 H 3,50 Cl 12,32 N 4,87 S 11,14
Saatu: 62,39 3,47 12,31 4,77 11,45 IR(KBr): N-H (tai 0-H) 3450, 3330, 3140; C=0 1625/cm UV (etanoli) : A max 258 (E=0,42), 287(E=0,53), 322 (E=0,48), A 4,34(E=0,49 nm); alkalilisäyksen jälkeen: A max 286 (E=0,62) ; 320 olka (E=0,23) ; 393 (E=0,30); 434 olka.
(Konsentraatio: 50 ug/ml; kerrospaksuus: 0,2 cm).
Esimerkki 10 (E)-2-/(amino)fenyylimetyleeni/-6-klooribentso/b/tiofen-3(2H)-otti____________
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 27 % saannolla 2-bentsoyy-li-6-klooribentso/b/tiofen-3-olista, fosfori(V)-kloridista ja väkevästä ammoniakista. Sp. 191 - 192°C (etikkahappoetyyliesteri) .
C15H10C1N0S (287'77)
Laskettu: C 62,61 H 3,50 Cl 12,32 N 4,87 S 11,14
Saatu: 62,80 3,50 12,40 5,11 11,08 IR(KBr): N-H 3470 ja leveät piikit 3220:ssa ja 3120:ssa C=0 1600/cm UV (etanoli): A max (neutraali) 286 (E=0,64) , 309 (E=0,54) , 425(E=0,55nm;) A max (alkalinen) 284(E=0,67), 308 olka (E=0, 33) , 405 (E=0, 33) , 428 (olka) nm.
(Konsentraatio: 50 jug/ml; kerrospaksuus: 0,2 cm).
™ 71140
Esimerkki 11 (E)-2-/(amino)-(2-fluorifenyyli)metyleeni/-bentso/b/tiofen-3 (2H)-oni__
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 50 % saannolla teoreettisesta 2-(2-fluoribentsoyyli)-bentso/b/tiofen-3-olista, fosfori (V) -kloridista ja väkevästä ammoniakista käyttämällä kuitenkin tolueenin asemesta tolueenin ja petrolieetterin seosta tilavuussuhteessa 2:1. Keltaisia kiteitä, sp. 156 - 158°C (etikkahappoetyyliesteri/petrolieetteri 1:1).
C15H10FN0S (271,31)
Laskettu: C 66,41 H 3,72 N 5,16 S 11,82 Saatu: 66,11 3,61 5,25 12,57 IR(KBr): N-H 3475, lisäksi N-H assosioitunut; C=0 1600/cm UV(etanoli):λ max (neutraali) 258 (olka), 281, 312, 424 nm; λ max (alkalinen) 281, 310 (olka), 388, 422 (olka) nm.
Esimerkki 12 (E) -2-/(amino) -(2-kloorifenyyli)metyleeni/-bentso/b/tiofen-3(2H)-oni_
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 33 % saannolla teoreettisesta 2-(2-klooribentsoyyli)-bentso/b/tiofen-3-olista, fosfori- (V)-kloridista ja väkevästä ammoniakista. Sp. 167 - 168°C (etikkahappoetvyliesteri).
C15H10ClN0S (287'77>
Laskettu: C 62,61 H 3,50 Cl 12,32 N 4,87 S 11,14
Saatu: 63,10 3,70 12,95 4,84 11,78 IR(KBr): N-H 3470 (lisäksi assosioitunut N-H), C=0 1600/cm 25 71 1 40 UV(etanoli): λ max (neutraali) 260 olka (E=0,41); 283 (E=0,51); 310 (E=0,49); 422(E=0,46)nm; λ max (alkalinen) 283 (E=0,60); 308 olka (E=0,11); 380-385(E=0,32) nm; (Konsentraatio: 50 ug/ml; kerrospaksuus: 0,2 cm).
Esimerkki 13 (E)-2-/(amino)-(2-pyridinyyli)metyleeni/-bentso/b/tiofen-3 (2H) -oni________
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 27 % saannolla teoreettisesta (3-hydroksibentso/b/tien-2-yyli)-2-pyridinyyli-metano-nista, fosfori(V)-kloridista ja väkevästä ammoniakista.
Sp. 128 - 130°C (etikkahappoetyyliesteri).
C14H10N2OS <254'3°)
Laskettu: C 66,12 H 3,96 N 11,02 S 12,61
Saatu: 66,34 4,09 11,45 12,70 IR(KBr): N-H tai assosioitunut N-H 3290; C=0 noin 1600/cm UV(etanoli): λ max (neutraali) 250 olka'(E=0,39); 274(E=0,58) 329 (E=0,49) ja > 390 nm; λ max (alkalinen) 286 (E=0,65); 325 olka (E=0,30); > 390 nm; (Konsentraatio: 50 jug/n]; kerrospaksuus: 0,2 cm)
Esimerkki 14 (E)-2-/(amino)-(2-kloorifenyyli)metyleeni/-5-klooribentso/b/-tiofen-3 (2H) -oni___
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 40 % saannolla teoreettisesta 2-(2-klooribentsoyyli)-5-klooribentso/b/tiofen-3-olista, fosfori(V)-kloridista ja väkevästä vesipitoisesta ammoniakista. Sp. 199 - 201°C (etikkahappoetyyliesteri) C15HgCl2NOS (322,21) 26 71 1 40
Laskettu: C 55,92 H 2,82 Cl 22,01 N 4,35 S 9,95
Saatu: 55,67 3,09 21,70 4,22 10,30 IR (CH2C12): N-H 3475 (lisäksi N-H assosioitunut), C=0 1610/cm UV(etanoli) : λ max (neutraali) 260(E=0,34); 293 (E=0,52) ; 314 (E=0,44) ; 432 (E=0,44) nm; λ max (alkalinen) 293 (E=0,64); 320 olka (E=0,16); 390(E=0,32) nm (Konsentraatio: 50 *jg/ml; kerrospaksuus: 0,2 cm)
Esimerkki 15 (E)-2-//(2-propenyyli)amino/fenyylimetyleeni/-bentso/b/tio-fen-3 (2H) -oni______
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 43 % saannolla teoreettisesta 2-bentsoyyli-bentso/b/tiofen-3-olista, fosfori(V)-kloridista ja liuoksesta, jossa on 1 tilavuusosa allyyliamii-nia 2 tilavuusosassa vettä. Sp. 104 - 106°C (etikkahappoetyy-liesteri).
Cl8H15NOS <293'39>
Laskettu: C 73,69 H 5,15 N 4,77 S 10,93 Saatu: 73,48 5,22 4,78 11,18 IR(CH2C12): C=C 1645, C=0, noin 1600/cm UV (etanoli) : λ max (neutraali) 265 olka (E=0,42); 286(E=0,52); 320 (E=0, 56) ; 431(E=0,60); alkalilisäyksen jälkeen ei muutoksia (Konsentraatio: 50 ug/ml; kerrospaksuus: 0,2 cm) 1H-NMR(CDC13): <5 12,0(1H, leveä, sisäinen H-silta); 8,05 (ΙΗ-dd, J=7 ja 2Hz, ar.H); 7,7-7,15(8H-m; ar.H); 6,15-5,6(lH-m: olefiininen H); 5,45-5,05(2H-m; olefiininen H); 4,0-3,7(2H-m alif. CH2).
?? 71140
Esimerkki 16 (E)-2-///2-(dimetyyliamino)etyyli/amino/fenyylimetyleeni/-bentso/b/tiofen-3(2H)-oni_
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 42 % saannolla 2-bentsoyy-li-bentso/b/tiofen-3-olista, fosfori(V)-kloridista ja liuoksesta, joka sisältää 2 tilavuusosaa N,N-dimetyylietyleenidi-amiinia 30 tilavuusosassa vettä. Saanto 42 % teoreettisesta. Oranssinkeltaisia kiteitä, sp. 123 - 125°C (etikkahappoetyy-liesteri).
C19H20N2OS (324'44)
Laskettu: C 70,34 H 6,21 N 8,63 S 9,88 Saatu: 70,16 6,11 8,65 10,17 iRfCH^C^): NH assosoitunutj C=0 1600/cm UV (etanoli): λ max (neutraali) 287 (E=0,44), 322 (E=0,44, 431 (E=0,49)nm
Alkali lisäyksen jälkeen ei muutoksia. (Konsentraatio: 50 ug/ml; kerrospaksuus: 0,2 cm
Esimerkki 17 (E)-2-///3-(dimetyyliamino)propyyli/amino/fenyylimetyleeni/-bentso/b/tiofen-3(2H)-oni_
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 2-bentsoyyli-bentso/b/-tiofen-3-olista, fosfori(V)-kloridista ja 3-(dimetyyliamino)-propaaniamiinin vesiliuoksesta (valmistettu 51 g:sta diamii-nia ja 70 cm3:sta vettä) 26 % saannolla teoreettisesta.
Sp. 90 - 91°C (etikkahappoetyyliesteri/petrolieetteri 1:1).
C20H22N2OS (338'47)
Laskettu: C 70,97 H 6,55 N 8,28 S 9,47 Saatu: 70,83 6,67 8,31 9,29 (E)-2-//(2-hydroksietyyli)amino/fenyylimetyleeni/-bentso/b/- tiofen-3 (2H) -oni_i____________ 71 1 40 28
Esimerkki 18
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 13 % saannolla teoreettisesta 2-bentsoyyli-bentso/b/-tiofen-3-olista, fosfori(V)-kloridista ja 40-prosenttisesta etanoliamiinin vesiliuoksesta. Sp. 122 - 123°C (etikkahappoetyyliesteri/petrolieetteri 1:1) C.-,Η NO S (297,38) 17 15 2
Laskettu: C 68,66 H 5,08 N 4,71 S 10,78 Saatu: 68,65 4,89 4,71 11,00 IR(CH2C12): 0-H 3620, N-H tai 0-H (assosioitunut), 3340 leveä, C=0 noin 1600/cm UV(etanoli): \ max (neutraali) 226 (E=0,58); 2,63 (E=0,68) ; 336(E=0,86); 4,60(E=0,50)nmj λ max (alkalinen) 257-261(E=0,60), 336(E=0,63); 4,59(E=0,36)nm.
Esimerkki 19 (E)-2-/ (amino)-(2-metyylifenyyli)metyleeni/-bentso/b/tiofen-3 (2H) -oni__
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 50 % saannolla teoreettisesta 2-(2-metyylibentsoyyli)-bentso/b/tiofen-3-olista, fosfori(V)-kloridista ja väkevästä vesipitoisesta ammoniakista. Sp. 143 - 144°C (etikkahappoetyyliesteri/petrolieetteri 1:1) C16H13NOS (267'34>
Laskettu: C 71,88 H 4,90 N 5,24 S 11,99 Saatu: 72,23 5,04 5,27 11,70 IRfCI^C^) : 3480 (N-H) , 0-H assosioitunut tai assosioitunut noin 1600/cm (C=0) 29 71 1 40 UV (etanoli): λ max (neutraali) 260 olka (E=0,48); 285(E=0,59)j 311(E=0,57); 4,22(E=0,59)nm? λ max (alkalinen) 285 (E=0,64)i 310(E=0,45); 421(E=0, 42) ; olka 404:ssä (E=0,40) nm.
(Konsentraatio: 50 pg/mlj kerrospaksuus: 0,2 cm)
Esimerkki 20 (E)-2-//(etyyli)amino/fenyylimetyleeni/-bentso/b/tiofen-3(3H)-oni _
Valmisetaan esimerkin 1 mukaisesti 56 % saannolla teoreettisesta 2-bentsoyyli-bentso/b/tiofen-3-olista, fosfori(V)-kloridista ja etyyliamiinin 30-prosenttisesta vesiliuoksesta.
Sp. 115 - 116°C (etikkahappoetyyliesteri/petrolieetteri 1:1).
C17H15NOS (281'38) i,
Laskettu: C 72,57 H 5,37 N 4,98 S 11,39 Saatu: 72,43 5,53 4,89 11,65
Esimerkki 21 (E)-2-//(metyylietyyli)amino/fenyylimetyleeni/-bentso/b/tio-fen-3 (2H) -oni __________
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 54 % saannolla teoreettisesta 2-bentsoyyli-bentso/b/tiofen-3-olista, fosfori(V)-kloridista ja 38,5-prosenttiesta isoprowv]iamiinin vesiliuoksesta. Sp. 112 - 113°C (etikkahappoetyyliesteri/petrolieetteri 1:1).
C18H17NOS (295'40>
Laskettu: C 73,19 H 5,80 N 4,74 S 10,85 Saatu: 73,15 5,99 4,61 10,80 30 71 140 IR (CH2C12): C=0 noin 1590/cm UV(etanoli): λ max (neutraali) 286, 321, 429, olka 260 Nmrssäj alkalin lisäyksen jälkeen ei muutoksia ^H-NMR (CDCl^, 80 MHz): δ 11,88(1H, leveä, sisäinen H-silta) 7,95(lH-dd, J=7Hz ja 2Hz; ar.H); 7,7-7,15(8H-m; ar.H); 3,9-3,4(ΙΗ-m, ^CH); 1,24 (6H-d; J=6Hz; (CH3)2)
Esimerkki 22 (E)-2-/(amino)(3-metyylifenyyli)metyleeni/-bentso/b/-tiofen-3(2H)-oni_
Valmistetaan 36 % saannolla teoreettisesta esimerkin 1 mukaisesti 2-(3-metyylibentsoyyli)-bentso/b/-tiofen-3-olista, fosfori(V)-kloridista ja väkevästä ammoniakista, sp. 114 -115°C (etikkahappoetyyliesteri/petrolieetteri 1:1).
C16H13nOS (267,34)
Laskettu: C 71,88 H 4,90 N 5,24 S 11,99
Saatu: 71,95 4,91 5,56 12,17
Esimerkki 23 (E)-2-/(amino)-(2-etyylifenyyli)metyleeni/-bentso/b/tiofen-3(2H)-oni_
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 46 % saannolla teoreettisesta 2-(2-etyylibentsoyyli)-bentso/b/tiofen-3-olista, fosfori (V) -kloridista ja väkevästä ammoniakista. Sp. 132 - 133°C (etikkahappoetyyliesteri/petrolieetteri 1:1).
C17H15NOS (281, 38)
Laskettu: C 72,57 H 5,37 N 4,98 S 11,39
Saatu: 72,95 5,58 5,05 11,56 3i 71140 IR(KBr): 3500 - 300 N-Η assosioitunut, noin 1600/cm C=0 UV(etanoli): λ max (neutraali) 260-274(E=0,42); 284(E=0,52); 312 (E=0,51) ; 422 (E=0,53); olka 410 nmrssä.
λ max (alkalinen) 284(E=0,56); 312(E=0,41); 422 (E=0, 41) ; olka 260 (E=0,37) ja 404(E=0,38) nm (Konsentraatio: 50 pg/ml; kerrospaksuus: 0,2 cm)
Esimerkki 24 (E) -2-// (metyyli) amino/- (2-etyylifenyyli)metyleeni/-bentso/b/-tiofen-3 (2H) -oni_______
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 42 % saannolla teoreettisesta 2-(2-etyylibentsoyyli)-bentso/b/tiofen-3-olista, fosfori(V)-kloridista ja metyyliamiinin 25-prosenttisesta vesiliuoksesta.
Sp. 126 - 127°C (etikkahappoetyyliesteri/peterolieetteri 1:1) C18H17NOS (295,40)
Laskettu: C 73,19 H 5,80 N 4,74 S 10,85
Saatu: 73,30 5,67 4,85 10,89 IR (CH2C12): C=0 noin 1600/cm UV(etanoli): λ max (neutraali) 266-274, 289, 318, 429, olka 412 nm:ssä; alkalilisäyksen jälkeen ei muutoksia.
^H-NMR(CDC13; 80 MHz): δ 11,73(1H, leveä, sisäinen H-silta); 7,97(lH-d, leventynyt, J=6,5 Hz, ar.H); 7,7-7,0(7H-m; ar.H); 2,83(3H-d, J=2,5 Hz; N-CH3); 2,64 (2H-q, J=7,2 Hz; -CH2~) ; 1,19(3H-t; 3=1,2 Hz; C-CH3).
(E)-2-//(etyyli)amino/-(2-etyylifenyyli)metyleeni/-bentso/b/- tiofen-3 (2H) -oni________________
Esimerkki 25 32 711 40
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 2 % saannolla teoreettisesta 2-(2-etyylibentsoyyli)-bentso/b/tiofen-3-olista, fosfori (V) -kloridista ja etyyliamiinin 25-prosenttisesta vesi-liuoksesta.
Sp. 76 - 77°C (di-isopropyylieetteri/petrolieetteri 1:2) C19H19NOS (309'43)
Laskettu: C 73,75 H 6,19 N 4,53 S 10,36
Saatu: 74,05 6,16 4,58 10,35
Esimerkki 26 (E)-2-/(amino)-(2-nitrofenyyli)metyleeni/-bentso/b/tiofen-3 (2H)-oni_
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 21 % saannolla teoreettisesta 2-(2-nitrobentsoyyli)-bentso/b/tiofen-3-olista, fosfori (V) -kloridista ja väkevästä vesipitoisesta ammoniakista.
Sp. 185 - 186°C (etikkahappoetyyliesteri).
C15H10N2°3S (298,32)
Laskettu: C 60,39 H 3,38 N 9,39 S 10,75
Saatu: 60,23 3,42 9,34 10,79 IR(CH2C12): n-H 3480 (lisäksi N-H assosioitunut), C=0 noin 1600, N02 1350 ja 1515 - 1535/cm UV(etanoli): λ max (neutraali) 261(E=0,52); 287 (E=0,51)f 313(E=0,47); 423(E=0,40) nm λ ifex (alkalinen) 246(E=0,35); 286(E=0,64); 312(E=0,20)} 383(E=0,33)nm; (Konsentraatio: 50 pg/ml; kerrospaksuus: 0,2 cm).
71 1 40 (E)-2-//(1,1-dimetyylietyyli)amino/fenyylimetyleeni/bentso- /b/tiofen-3 (2H) -oni_____________ 33
Esimerkki 27
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 57 % saannolla teoreettisesta 2-bentsoyyli-bentso/b/tiofen-3-olista, fosfori(V)-kloridista ja 1,1-dimetyylietyyliamiinin 40-prosenttisesta vesi-liuoksesta .
Sp. 131 - 132°C (etikkahappoetyyliesteri/petrolieetteri 1:1) C19H19NOS (309,43)
Laskettu: C 73,75 H 6,19 N 4,53 S 10,36 Saatu: 73,40 6,25 4,48 10,34 IRCCI^C^): N-H assosioitunut, C=0 noin 1600, C=C 1610/cm UV(etanoli): λ max (neutraali) 264, 288, 324, 416(olka), 432 nm alkalilisäyksen jälkeen ei muutoksia.
^H-NMR(CDC12, 80MHz) : δ 12,35 (lH-s, leveä, sisäinen H-silta) ; 7,96(lH-dd, J=7Hz ja 2Hzj ar.H); 7,65-7,1 (8H-m; ar.H) ·, 1,28 (9H-s ; -C (CH-j) 3) .
Esimerkki 28 (E) -2-/ (amino) - (2-^bromifenyyli) metyleeni/-bentso/b/tiofen-3f2H) -oni___
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 42 % saannolla teoreettisesta 2-(2-bromibentsoyyli)-bentso/b/tiofen-3-olista, fosfori (V)-kloridista ja väkevästä vesipitoisesta ammoniakista.
Sp. 143 - 144 C (petrolieetteri/etikkahappoetvyliesteri 1:1). cl5H10BrN°S (332,22)
Laskettu: C 54,23 H 3,03 Br 24,05 N 4,22 S 9,65
Saatu: 54,10 3,04 24,25 4,13 9,56 34 71 1 4 0
Esimerkki 29 (E) -2-//(2-propinyyli)amino/fenyylimetyleeni/-bentso/b/tio-fen-3(2H)-oni___
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 46 % saannolla teoreettisesta 2-bentsoyyli-bentso/b/tiofen-3-olista, fosfori(V)-kloridista ja vesipitoisesta propargyyliamiiniliuoksesta, joka on saatu saattamalla reagoimaan liuos, jossa on 10 g propar- 3 gyyliamiini-hydrokloridia 10 cm :ssä vettä, ja liuos, joka sisältää 10,6 g vedetöntä natriumkarbonaattia 20 emossa vettä. Sp. 126 - 128°C (etikkahappoetyyliesteri/petrolieette-ri 1:1) .
C18H13N0S (291,37)
Laskettu: C 74,20 H 4,50 N 4,81 S 11,00 Saatu: 74,04 4,47 4,70 11,05 f
IRiC^C^): -C=C-H 3300, C=0 noin 1600/cm; lisäksi assosioitunut H
UV (etanoli): λ max (neutraali) 266-276 (E=0,45) ; 286 (E=0,48); 319(E=0,56)t 434(E=0,54); λ max (alkalinen) 255(E=0,70); 313(E=0,34); 434(E=0,22).
(Konsentraatio: 50 ug/ml; kerrospaksuus 0,2 cm) ^H-NMR(CDC13, 80 MHz): δ 11,75(1H, leveä, sisäinen H-silta); 7,95(iH-dd, J=7Hz ja 2Hz; ar.H): 7,7-7, l(8H-m; ar.H) ·, 3,94(2H-dd, J=6Hz ja 2,5 Hz; -CH0-); 2,32(lH-t; J=2,5Hz).
i. t
Esimerkki 30 (E)-2-/(amino/fenyylimetyleeni/-bentso/b/tiofen-3(2H)-oni
Seosta, joka sisältää 10,0 g (0,0393 moolia) 2-bentsoyyli-bentso/b/tiofen-3-olia, 60 cm väkevää vesipitoista ammoniakkia ja 250 cm^ etanolia, kuumennetaan 20 tuntia 120°C lämpötilassa, sen jälkeen kun liuos on asetettu ammoniakkikaasun 5 bar pai 35 71 1 40 neen alle. Jäähdyttämisen jälkeen panos sekoitetaan 1,5 litraan vettä, saostunut vaaleankeltainen tuote erotetaan imulla, pestään tuote useita kertoja perusteellisesti 50 cm^rlla vettä ja kuivataan ilmassa. Saadaan öljy, 23 g (42 % teoreettisesta) keltaisia kiteitä, sp. 121 - 122°C (sen jälkeen kun kiteytetty kaksi kertaa uudelleen petrolieetteri/etikka-happoetyyliesteristä 1:1 käyttämällä aktiivihiiltä), joiden alkuaineanalyysi, IR- ja UV-spketrit ovat täysin identtiset esimerkin 1 mukaisesti saadun tuotteen kanssa.
Jos edellä mainittua reaktioseosta pidetään 15 tuntia 150°C:ssa, niin saanto on 5 % teoreettisesta; jos sitä pidetään 15 tuntia 80°C:ssa, saanto laskee arvoon 22 % teoreettisesta; lämmittämällä 15 tuntia 40°C:ssa ja sen jälkeen kuumentamalla lO tuntia 60°C:ssa saadaan saannoksi 31 % teoreettisesta.
Esimerkki 31 (E)-2-/(amino)fenyylimetyleeni/-bentso/b/-tiofen-3(2H)-oni 35,1 g (0,138 moolia) 2-bentsoyyli-bentso/b/tiofen-3-olia liuotetaan 35 cm :iin jääetikkaa, lisätään 39,0 g (0,506 moolia) ammoniumasetaattia ja keitetään 2 1/2 tuntia refluksoi- 3 den. Vielä lämmin seos sekoitetaan 300 cm :iin jäävettä, jolloin saostuu punertavaa tuotetta. Kiinteä aines erotetaan suodattamalla, kuivataan ilmassa ja kiteytetään uudelleen 3 60 cm :sta tolueenia. Tuote puhdistetaan edelleen liuottamalla 3 se 30 cm :iin etikkahappoetyyliesteriä, lisäämällä niin paljon petrolieetteriä, että ei vielä juuri ja juuri muodostu sak- 3 kaa (noin 20 cm ), lisäämällä 20 g aktiivihiiltä, kiehauttamalla ja suodattamalla kuumana. Jäähdytetystä suodoksesta saadaan puhdasta lopputuotetta jäähdyttämällä +10°C:een ja 3 lisäämällä 60 cm petrolieetteriä. Annetaan seistä 2 tuntia, 3 minkä jälkeen suodatetaan. Haihduttamalla emäliuokset 30 cm :ksi ja jäähdyttämällä pidempään +10°C:ssa saadaan vielä 2,0 g samanlaatuista haluttua tuotetta. Yhdistetyt kidesakat pestään perusteellisesti yhteensä 20 emätila petrolieetteriä ja liuotin poistetaan 70°C:ssa kiertoilmakuivauskaapissa. Saadaan 36 71 1 40 23,0 g (66 % teoreettisesta) munankeltuaisen värisiä kiteitä, sp. 121,6 - 122,5°C, jotka alkuaineanalyysin, IR- ja UV-spektrien perusteella ovat identtisiä esimerkin 1 mukaisesti saadun valmisteen kanssa.
Esimerkki 32 (E)-2-//(sykloheksyyli)amino/fenyylimetyleeni/-bentso/b/-tiofen-3 (2H) -oni________
Valmistetaan esimerkin 31 mukaisesti 56 % saannolla teoreettisesta 2-bentsoyyli-bentso/b/tiofen-3-olista ja sykloheksyy-liamiinista. Sitruunankeltaisia kiteitä, sp. 122 - 123°C (petrolieetteri/etikkahappoetyyliesteri 85:15).
C21H21NOS <335'46>
Laskettu: C 75,19 H 6,31 N 4,18 S 9,56 Saatu: 74,93 6,27 4,17 9,54 IRCCF^C^): C=0 noin 1600/cm, C=C 1610/cm UV(etanoli): λ max (neutraali) 288 (E=0,47); 323 (E=0,46); 432 (E=0,50); alkalilisäyksen jälkeen ei muutoksia.
^H-NMR (CDCl^; 80 MHz): 6 12,3-11,8(H-m, leveä, sisäinen H- silta); 7,98(lH-dd, J=7Hz ja 2Hz; ar.H)} 7,7-7,1(8H-m; ar.H); 3,6-3,1 (lH-m; jCH)); 2,1-1,0 (lOH-m; sykloheksyyli).
Esimerkki 33 (E)-2-/(amino)fenyylimetyleeni/-bentso/b/tiofen-3(2H)-oni
Valmistetaan esimerkin 31 mukaisesti 72 % saannolla teoreettisesta käytämällä kuitenkin (E)-2-/(metoksi)fenyylimetyleeni/-bentso/b/tiofen-3(2H)-onia 2-bentsoyyli-bentso/b/tiofen-3-olin asemesta ja käyttämällä 10 minuutin reaktioaikaa. Munankeltuaisen värisiä kiteitä, sp. 121 - 122°C, jotka TLC:n, seossulamispisteen, alkuaineanalyysin ja IR-spektrin perus 37 71 1 40 teella ovat täysin identtisiä esimerkin 1 mukaisesti saadun preparaatin kanssa.
Esimerkki 34 (E)-2-/(amino)fenyylimetyleeni/-bentso/b/tiofen-3(2H)-oni Seosta, joka sisältää 10,0 g (0,0373 moolia) (E)-2-/(metoksi)- 3 fenyylimetyleeni/-bentso/b/tiofen-3(2H)-onia, 75 cm väkevää 3 ammoniakkia ja 250 cm metanolia, keitetään 10 minuuttia ref-luksoiden, panos sekoitetaan jäähdyttämisen jälkeen 1,5 litraan jäävettä, saostunut reaktiotuote erotetaan suodattamalla, pestään tuote perusteellisesti vedellä ja kuivataan ilmassa.
3
Jatkopuhdistus suoritetaan liuottamalla raakatuote 100 cm :iin etyyliasetaattia, lisäämällä niin kauan eetteripitoista kloo-rivetyliuosta, että ei enää muodostu sakkaa, suodattamalla ja pesemällä suodatusjäännös etyyliasetaatilla. Kiinteä aines suspendoidaan 100 emaliin vettä ja säädetään ammoniakkipitoiseksi, minkä jälkeen suodatetaan vielä kerran. Kuivataan ja kiteytetään uudelleen petrolieetteri/etikkahappoetyylieste-ristä, jolloin saadaan 4,7 g (50 % teoreettisesta) otsikkoyh-distettä, sp. 121 - 122°C, joka TLC:n, seossulamispisteen ja alkuaineanalyysin perusteella on identtinen esimerkin 1 mukaisesti saadun tuotteen kanssa.
Esimerkki 35 (E)-2-/(amino)fenyylimetyleeni/-bentso/b/tiofen-3(2H)-oni
Seosta, joka sisältää 35,0 g (0,138 moolia) 2-bentsoyyli- bentso/b/tiofen-3-olia, 24,0 g (0,311 moolia) ammoniumasetaat-
tia ja 25 cmJ dimetyylisulfoksidia, sekoitetaan 1 tunti 125°C
reaktiolämpötilassa. Jäähdytetty reaktioseos sekoitetaan 3 3 seokseen, joka sisältää 150 cm petrolieetteriä ja 300 cm jäävettä, saatu suspensio erotetaan suodattamalla ja suodatus-jäännös pestään perusteellisesti vedellä. Tuotteen puhdista- 3 mistä varten otetaan kuivattu raakatuote 40 cm :iin etikka- 38 71140 happoetyyliesteriä, lisätään niin paljon petrolieetteriä, että sakkaa ei juuri ja juuri enää muodostu (noin 20 cm , lisätään 5 g aktiivihiiltä, kiehautetaan ja suodatetaan kuumana- Jäähdytetystä suodoksesta saadaan puhdasta tuotetta lisäämällä 60 cm3 petrolieetteriä ja jäähdyttämällä +10°C:een. Haihduttamalla emäliuokset noin 30 cm3 kokonaistilavuuteen voidaan saada lisää samanlaatuista tuotetta. Yhdistetyt kidesakat pestään petrolieetterillä, kuivataan tyhjössä ja saadaan 25,2 g (72 % teoreettisesta) haluttua yhdistettä, sp. 121,6 - 122,5°C, joka ohutlevykromatogrammin, seossulamispisteen ja IR-spektrin perusteella on identtinen esimerkin 1 mukaisesti saadun preparaatin kanssa.
Esimerkki 36 (E)-2-///2-(4-morfolinyyli)etyyli/amino/fenyylimetyleeni/-bentso/b/tiofen-3(2H)-oni__
Valmistetaan esimerkin 35 mukaisesti 62 % saannolla teoreettisesta 2-bentsoyyli-bentso/b/tiofen-3-olista ja 2-(4-morfolinyy-li)-etyyliamiinista ammoniumasetaatin asemesta.
C2lH22N2°2S (366'48)
Laskettu: C 68,83 H 6,05 N 7,64 S 8,75 Saatu: 68,60 6,20 7,70 8,80 IR(CH2C12): N-H assosioitunut 3200-3600, C=0 noin 1600/cm UV(etanoli): λ max (neutraali) 275 (olka), 288, 322, 433 nm; alkali lisäyksen jälkeen ei muutoksia 1H-NMR(CDC13; 80 MHz): 11,84 (1H, leveä, sisäinen H-silta); 7,97(ΙΗ-dd, J=6,5 ja 2Hz; ar.H); 7,7-7,1(8H-m; ar.H); 3,9-3,6(4H-m; -CH20-CH2-); 3,5-3,2 (2H-m;-N-CH2-); 2,7-2,3(6H-m; -CH--N-CH--) ch2-
Esimerkki 37 39 71140 (E)-2-//(propyyli)amino/fenyylimetyleeni/-bentso/b/tiofen-3 (2H) -oni__
Valmistetaan esimerkin 35 mukaisesti 68 % saannolla teoreettisesta 2-bentsoyyli-bentso/b/tiofen-3-olista ja n-propyyli-ammoniumasetaatista. Sp. 124 - 125°C (petrolieetteri/etikka-happoetyyliesteri 1:1).
Cl8H17NOS (295,40)
Laskettu: C 73,19 H 5,80 N 4,74 S 10,85 Saatu: 72,80 5,88 4,89 10,95
Esimerkki 38 (E)-2-///(butyyli)amino/fenyylimetyleeni/-bentso/b/tiofen-3 (2H) -oni____________
Valmistetaan esimerkin 35 mukaisesti 64 % saannolla teoreettisesta 2-bentsoyyli-bentso/b/tiofen-3-olista ja n-butyyliammo-niumasetaatista. Sp. 106 - 107°C (petrolieetteri/etikkahappo-etyyliesteri 1:1) .
C19H19NOS (309'43>
Laskettu: C 73,75 H 6,19 N 4,53 S 10,36
Saatu: 73,40 6,13 4,64 10,44
Esimerkki 39 (E)-2-//(2-metyylipropyyli)amino/fenyylimetyleeni/-bentso/b/-tiofen-3 (2H) -oni____________
Valmistetaan esimerkin 35 mukaisesti 69 % saannolla teoreettisesta 2-bentsoyyli-bentso/b/tiofen-3-olista ja (2-metyylipropyyli) ammoniumase taa ti s ta . Sp. 125 - 126°C (etikkahappo-etyyliesteri/petrolieetteri 1:2).
C19H19N0S (3o9'43>
Laskettu: C 73,75 H 6,19 N 4,53 S 10,36
Saatu: 76,60 6,21 4,68 10,30 71 1 40 40 IR(CH2C12): N-H assosioitunut 3200-3600; C=0 noin 1600/cm UV(etanoli): λ max (neutraali) 270 (olka), 288, 323, 432 nm; alkalilisäyksen jälkeen ei muutoksia.
1H-NMR (CDC13/D20; 80 MHz): 7,94(lH-dd, J=6,5 ja 2Hz; ar.H); 7,7-7,1(8H-m; ar.H); 3,05(2H-d; J=6,5 Hz; N-CH -C); ,C 1 2,1-1,5 (lH-m; -C-CH.% ); 0,95(6H-d; J=6,5 Hz; -C(CH3)2).
Esimerkki 40 (E)-2-/(dimetyyliamino)fenyylimetyleeni/-bentso/b/tiofen-3(2H)-oni__
Valmistetaan esimerkin 31 mukaisesti 18 % saannolla teoreettisesta 2-bentsoyyli-bentso/b/tiofen-3-olista ja dimetyyliammo-niumasetaatista. Sp. 179 - 180°C (etikkahappoetyyliesteri/-petrolieetteri 1:2). Tuote on identtinen esimerkin 4 mukaisesti valmistetun preparaatin kanssa ohutlevykromatogrammin, alkuaineanalyysin ja IR-spektrin perusteella.
Esimerkki 41 (E)-2-/(amino)fenyylimetyleeni/-bentso/b/tiofen-3(2H)-oni 5.0 g (0,0197 moolia) 2-bentsoyyli-bentso/b/tiofen-3-olia, 3 12.0 g (0,156 moolia) ammoniumasetaattia ja 5 cm 1,2-etaani-diolia kuumennetaan 2 tuntia 130°C:ssa samalla sekoittaen.
3 Jäähdytetty seos sekoitetaan 50 cm :iin jäävettä, erotetaan suodattamalla ja suodatusjäännös puhdistetaan pylväskroma-tograafisesti piihappogeelillä käyttämällä eluoinnissa 1,2-dikloorietaania. Kiteytetään uudelleen petrolieetteri/etikka-happoetyyliesteristä (2:1), jolloin saadaan 2,5 g (50 % teoreettisesta) munankeltuaisen värisiä kiteitä, sp. 121 - 122°C, jotka TLC:n, seossulamispisteen ja alkuaineanalyysin perusteella ovat identtisiä esimerkin 1 mukaisesti saadun valmis- 71 1 40 41 teen kanssa.
Esimerkki 42 (E)-2-/(amino)fenyylimetyleeni/-bentso/b/tiofen-3(2H)-oni
Valmistetaan esimerkin 41 mukaisesti 55 % saannolla teoreettisesta 2-bentsoyyli-bentso/b/tiofen-3-olista, käyttämällä kuitenkin ammoniumasetaatin asemesta ureaa. Sp. 121 - 122°C (petrolieetteri/etikkahappoetyyliesteri 2:1). TLC:n, seos-sulamispisteen ja IR-spektrin perusteella tuote on identtinen esimerkin 1 mukaisesti valmistetun preparaatin kanssa.
Esimerkki 43 (E)-2-/(amino)fenyylimetyleeni/-bentso/b/tiofen-3(2H)-oni
Hierretään hyvin keskenään 5,0 g (0,0186 moolia) (E)-2-/(me-toksi)fenyylimetyleeni/-bentso/b/tiofen-3(2H)-onia ja 10,0 g (0,167 moolia) ureaa ja kuumennetaan 10 minuuttia lämpötilassa välillä 125 ja 130°C. Jäähdytetty tuote puhdistetaan esimerkissä 41 kuvatulla tavalla pylväskromatograafisesti, jolloin saadaan 3,84 g (81 % teoreettisesta) munankeltuaisen värisiä kiteitä, sp. 121 - 122°C (petrolieetteri/etikkahappoetyylies-teri 2:1), jotka TLC:n, seossulamispisteen, alkuaineanalyysin ja IR-spektrin perusteella ovat identtisiä esimerkin 1 mukaisesti valmistetun preparaatin kanssa.
Esimerkki 44 (E)-2-(amino) f enyylimetyleeni/-bentso/b/tiofen-3 (2H) -oni
Jos 2-bentsoyyli-bentso/b/tiofen-3-oli saatetaan reagoimaan ammoniumasetaatin asemesta seuraavassa annettujen reagenssien kanssa esimerkin 35 olosuhteissa, niin saadaan otsikkoyhdis-tettä, joka kulloinkin on karakterisoitu ohutlevykromatogram-min, seossulamispisteen, alkuaineanalyysin ja IR-spektrin 42 71140 avulla. Saannot on annettu seuraavassa:
Ammoniumoksalaatti 42 % teoreettisesta
Ammoniumkarbonaatti 64 % teoreettisesta
Ammoniumformiaatti 74 % teoreettisesta
Ammoniumpropionaatti 66 % teoreettisesta
Ammoniumkarbamaatti 59 % teoreettisesta
Diaramoniumvetysitraatti 61 % teoreettisesta
Esimerkki 45 (E)-2-/(amino)fenyylimetyleeni/-bentso/b/tiofen-3(2H)-oni
Jos 2-bentsoyyli-bentso/b/tiofen-3-oli saatetaan reagoimaan ammoniumasetaatin asemesta seuraavassa mainittujen reagenssien kanssa esimerkin 31 olosuhteissa, saadaan otsikkoyhdistettä, sp. 121 - 122°C (petrolieetteri/etikkahappoetyyliesteri 2:1). Saannot on annettu seuraavassa:
Ammoniumformiaatti 78 % teoreettisesta
Formamidi 70 % teoreettisesta
Ammoniumtiosyanaatti 33 % teoreettisesta
Triammoiiiumfosf aatti 27 % teoreettisesta.
Esimerkki 46 (E)-2-/(metyyliamino)fenyylimetyleeni/-bentso/b/tiofen-3(2H)-oni
Valmistetaan esimerkin 31 mukaisesti 66 % saannolla teoreettisesta 2-bentsoyyli-bentso/b/tiofen-3-olista käyttämällä kuitenkin ammoniumasetaatin asemesta N,N'-dimetyyliureaa. Sp. 156 -157°C (etikkahappoetyyliesteri). Ohutlevykromatogrammin, seos-sulamispisteen, alkuaineanalyysin ja IR-spektrin perusteella tuote on identtinen esimerkin 2 mukaisesti valmistetun tuotteen kanssa.
Esimerkki 47 (E)-2-/(amino)-(2-bromifenyyli)metyleeni/-bentso/b/tiofen-3 (2H) -oni__________ 43 71 1 40
Valmistetaan esimerkin 31 mukaisesti 10 % saannolla teoreettisesta 2-(2-bromibentsoyyli)-bentso/b/tiofen-3-olista ja formamidista ammoniumasetaatin asemesta. Sp. 143 - 144°C (petrolieetteri/etikkahappoetyyliesteri 1:1). Ohutlevykromatogrammin, seossulamispisteen, alkuaineanalyysin ja IR-spektrin perusteella tuote on identtinen esimerkin 28 mukaisesti saadun tuotteen kanssa.
Esimerkki 48 (E)-2-/(amino)fenyylimetyleeni/-bentso/b/tiofen-3(2H)-oni
Valmistetaan esimerkin 35 mukaisesti 9 % saannolla teoreettisesta käyttämällä kuitenkin 2-bentsoyyli-bentso/b/tiofen-3-olin asemesta 2-bentsoyyli-3-klooribentso/b/tiofeenia. Sp.
120 -121°C (etikkahappoetyyliesteri/petrolieetteri 1:2). Ohutlevykromatogrammin, IR- ja UV-spektrien perusteella tuote on identtinen esimerkin 1 mukaisesti saadun tuotteen kanssa.
Esimerkki 49 (E)-2-/(amino)fenyylimetyleeni/-bentso/b/tiofen-3(2H)-oni 0,5 g (0,00186 moolia) (E)-2-/(hydroksiamino)fenyylimetylee- 3 ni/-bentso/b/tiofen-3(2H)-onia, joka on liuotettu 10 cm :iin jääetikkaa, hydrataan katalyyttisesti 5 bar vetypaineessa 2 1/2 tunnin aikana, kun mukana on 0,4 g platina(IV)-oksidia. Vedynkulutuksen lakattua sekoitetaan liuos, josta katalyytti 3 on poistettu, 100 cm :iin vettä, uutetaan tyhjiin eetterillä, pestään yhdistetyt eetteriuutteet peräkkäin vedellä, natrium-vetykarbonaatin kyllästetyllä vesiliuoksella ja vielä kerran vedellä, kuivataan natriumsulfaati11a ja kiteytetään liuottimen poistamisen jälkeen jäänyt kiteinen jäännös käyttämällä aktiivihiiltä kaksi kertaa uudelleen petrolieetterin ja etikka-happoetyyliesterin seoksesta (2:1). Saadaan 0,37 g (79 % teoreettisesta) munankeltuaisen värisiä kiteitä, sp. 121 - 122°C, jotka ohutlevykromatogrammin, seossulamispisteen ja IR-spek- 44 71 140 trin perusteella ovat identtisiä esimerkin 1 mukaisesti saadun valmisteen kanssa.
Esimerkki 50 (E)-2-/(amino)fenyylimetyleeni/-bentso/b/tiofen-3(2H)-oni
Valmistetaan esimerkin 49 mukaisesti 48 % saannolla teoreettisesta (E)-2/(2-fenyylihydratsino)fenyylimetyleeni/-bentso-/b/tiofen-3(2H)-onista. Sp. 121 - 122°C (etikkahappoetyyli-esteri/petrolieetteri 1:2). Ohutlevykromatogrammin, seossula-mispisteen ja IR-spektrin perusteella tuote on identtinen esimerkin 1 mukaisesti saadun valmisteen kanssa.
Esimerkki 51 (E)-2-/(amino)fenyylimetyleeni/-bentso/b/tiofen-3(2H)-oni 0/5 g (0,00145 moolia) (E)-2-/(2-fenyylihydratsino)fenyylime-tyleeni/-bentso/b/tiofen-3(2H)-onia (sp. 168°C metanoli/aseto-nista 1:1 uudelleenkiteyttämisen jälkeen) suspendoidaan 3 5 cm :iin 2-prosenttista vesipitoista natriumhydroksidia, lisätään 1,0 g (0,00476 moolia) natriumditioniitti-dihydraattia ja keitetään 2 tuntia refluksoiden. Jäähdyttämisen jälkeen uutetaan seos 1,2-dikloorietaanilla, poistetaan orgaaninen liuotin ja jäljelle jäänyt jäännös puhdistetaan pylväskromatograa-fisesti piihappogeeIillä käyttämällä eluoinnissa 1,2-dikloori-etaania. Tämän jälkeen kiteytetään uudelleen petrolieetteri/ etikkahappoetyyliesteristä (2:1), jolloin saadaan 0,22 g (54 % teoreettisesta) kirkkaankeltaisia kiteitä, sp. 121 -122°C, jotka ohutlevykromatogrammin, seossulamispisteen ja IR-spektrin perusteella ovat identtisiä esimerkin 1 mukaisesti syntetisoidun tuotteen kanssa.
Esimerkki 52 71140 45 (E) -2-/ (amino) fenyyllmetyleeni/-bentso/b/tiofen-3 (2H) -oni
Valmistetaan esimerkin 51 mukaisesti 47 % saannolla teoreett tisesta käyttämällä kuitenkin lähtöaineena (E)-2-/(hydroksi-amino)fenyylimetyleeni/-bentso/b/tiofen-3(2H)-onia. Sp. 121 -122°C (petrolieetteri/etikkahappoetyyliesteri 2:1). Ohutlevy-kromatogrämmin, seossulamispisteen ja IR-spektrin perusteella tuote on identtinen esimerkin 1 mukaisesti saadun valmisteen kanssa.
Esimerkki 53 (E)-2-/(amino)fenyylimetyleeni/-bentso/b/tiofen-3(2H)-oni 0,5 g (0,00145 moolia (E)-2-/(2-fenyylihydratsino)fenyylimety-leeni/-bentso/b/tiofen-3(2H)-onia liuotetaan 10 cm^riin jää- 3 etikkaa ja lisätään 5 cm 20-prosenttista suolahappoa ja 1,0 g rautajauhetta. Ulkoapäin jäähdyttämällä vedellä huolehditaan siitä, että reaktiolämpötila on välillä +15 - +20°C. 1 tunnin kuluttua panos käsitellään esimerkin 49 mukaisesti. Saadaan 0,33 g (90 % teoreettisesta) otsikkoyhdistettä, sp. 121 - ]22°C (petrolieetteri/etikkahappoetyyliesteri 2:1), joka ohutlevy-kromatogrämmin, seossulamispisteen ja alkuaineanalyysin perusteella on identtinen esimerkin 1 mukaisesti saadun tuotteen kanssa.
Esimerkki 54 (E)-2-/(1-pyrrolidinyyli)fenyylimetyleeni/-bentso/b/tiofen-3 (2H) -oni__
Valmistetaan esimerkin 31 mukaisesti 5 % saannolla teoreettisesta 2-bentsoyyli-bentso/b/tiofen-3-olista ja pyrrolidiinista jääetikassa. Munankeltuaisen värisiä kiteitä, sp. 157°C (etik-kahappoetyyliesteri/petrolieetteri 1: 3) .
71 1 40 46 C19H17NOS (307'41>
Laskettu: C 74,24 H 5,57 N 4,56 S 10,43 Saatu: 74,69 5,66 4,60 10,67 IR(CH2C12): C=0 1600/cm UV (etanoli): \ max 266-290 (E=0,38), 325 (E=0,45) ja 440(E=0,49)nm 1H-NMR(CDC13, 80 MHz): δ 7,93(lH)-dd, J=7 ja 2Hz; ar.H) ·, 7,7-7,2(8H-m; ar.H)> 4,1-3,3(4H-m, leveä, -CH2-N-CH2-)i 1,8-2,2(4H-m, -c-ch2ch2-c).
Esimerkki 55 (¢)-2-/(amino)-(2-trifluorimetyylifenyyli)metyleeni/-bentso-/b/tiofen-3(2H)-oni_
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 6 % saannolla teoreettisesta 2-(2-trifluorimetyyli-bentsoyyli)-bentso/b/tiofen- 3-olista, fosfori(V)-kloridista ja väkevästä ammoniakista.
Sp. 148 - 149°C (petrolieetteri/etikkahappoetyyliesteri 2:1). C16H10F3NOS (321,31)
Laskettu: C 59,81 H 3,14 N 4,36
Saatu: 59,99 3,49 4,27
Esimerkki 56 (E)-2-/(amino)-(2-aminofenyyli)metyleeni/-bentso/b/tiofen-3 (2H)-oni_ 0,5 g (0,00168 moolia) (E)-2-/(amino)-(2-nitrofenyyli)metylee- ni/-bentso/b/tiofen-3(2H)-onia liuotetaan seokseen, jossa on 3 3 10 cm etikkahappoetyyliesteriä ja 10 cm tetrahydrofuraania, lisätään 0,5 g Raney-nikkeliä ja hydrataan huoneen lämpötilassa 5 bar vetypaineessa, kunnes vedyn kulutus lakkaa. Katalyytti erotetaan suodattamalla, liuotin haihdutetaan alipai- 47 71140 neessa ja jäännsö kiteytetään kaksi kertaa uudelleen käyttämällä aktiivihiiltä tetrahydrofuraani/petrolieetteristä (1:1). Saadaan 330 mg (73 % teoreettisesta) keltaisia kiteitä, sp. 186 - 187°C (petrolieetteri/tetrahydrofuraani 1:1).
C15H12N2OS (268'34)
Laskettu: C 67,14 H 4,51 N 10,44 S 11,95
Saatu: 66,73 4,84 9,82 11,75
Esimerkki 57 (E)-2-//(syklopropyyli)amino/fenyylimetyleeni/-bentso/b/-tiofen-3(2H)-oni_
Valmistetaan esimerkin 31 mukaisesti 25 % saannolla teoreettisesta 2-bentsoyyli-bentso/b/tiofen-3-olista ja syklopropyyli-amiinista. Munankeltuaisen värisiä kiteitä, sp. 131 - 132°C Ipetrolieetteri/etikkahappoetyyliesteri 1:1) C18H14NOS (293, 39)
Laskettu: C 73,69 H 5,15 N 4,77 S 10,93
Saatu: 73,28 5,38 4,75 11,10 IR(CH2C12): Sisäinen H-silta, C=0 1595/dm UV(etanoli): λ max 266-276(E=0,44); 286(E=0,46); 321(E=0,49); 435(E=0,54) nm (Konsentraatio: 50 ^ig/ml; kerrospaksuus 0,2 cm) 1H-NMR (CDC13/CD30D; 80 MHz): δ 7,96(lH-dd, J=7 Hz ja 2 Hz; ar.H); 7,6-7,1 (8H-m; ar.H)\ 2,8-2,4 (lH-iti; N-CH) ; 0,8-0,5 'CH2 (4H-m; C \ * ) vch2
Esimerkki 58 (E) -2-/ (amino) fenyylimetyleeni/-bentso/b/tiofen-3 (2H) -oni 0,5 g (0,00186 moolia) (E)-2-/(hydroksiamino)fenyylimetyleeni/-bentso/b/tiofen-3(2H)-onia liuotetaan 20 cm :iin tetrahydrofu-raania ja lisätään peräkkäin liuos, jossa on 1,05 g (0,038 moo- 3 48 71 140 lia) rauta(II)-sulfaatti-heptahydraattia, 2 cm vettä ja 3 1 tippa väkevää suolahappoa, ja 3 cm väkevää ammoniakkia ja sekoitetaan 3 tuntia huoneen lämpötilassa. Sen jälkeen lämmitetään vielä 5 minuuttia 90°C:ssa. Jäähdytetty seos
O
sekoitetaan 100 cmJ:iin vettä ja uutetaan tyhjiin eetterillä. Eetteriuutteet pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja liuottimen poistamisen jälkeen jäänyt kiteytyvä jäännös kiteytetään kaksi kertaa uudelleen petrolieetterin ja etik-kahappoetyyliesterin seoksesta (2:1) käyttämällä aktiivi-hiiltä. Saadaan 0,24 g (51 % teoreettisesta) munankeltuaisen värisiä kiteitä, sp. 121 - 122°C, jotka ohutlevykromatogrammin, seossulamispisteen, alkuaineanalyysin ja IR-spektrin perusteella ovat identtisiä esimerkin 1 mukaisesti saadun valmisteen kanssa.
Esimerkki 59 (E)-2-/(amino)fenyylimetyleeni/-bentso/b/tiofen-3(2H)-oni 0,5 g (0,00145 moolia) (E)-2-/(2-fenyylihydratsino)fenyylime-tyleeni/-bentso/b/tiofen-3(2H)-onia, 1,0 g (0,00443 moolia) 3 tina(II)-kloridi-dihydraattia 3a 5 cm väkevää suolahappoa sekoitetaan magneettisekoittimen avulla huoneen lämpötilassa 24 tuntia. Saatu kirkas liuos haihdutetaan tyhjiössä viskoo- . 3 öiseksi tahnaksi, sen jälkeen lisätään 10 cm vettä ja pH säädetään arvoon 7 lisäämällä tipottain 10-prosenttista ammo-niakkiliuoSta. Saatu suspensio uutetaan tyhjiin etikkahappo-etyyliesterillä, yhdistetyt orgaaniset uutteet kuivataan natriumsulfaatilla, haihdutetaan alipaineessa ja jäännös puhdistetaan pylväskromatograafisesti piihappogeelillä käyttämällä eluointiin 1,2-dikloorietaania. Sen jälkeen kiteytetään uudelleen petrolieetteri/etikkahappoetyyliesteristä (2:1), jolloin saadaan 0,21 g (57 % teoreettisesta) munankeltuaisen värisiä kiteitä,(sp. 121 - 122°C, jotka ohutlevykromatogrammin, seossulamispisteen ja alkuaineanalyysin perusteella ovat identtisiä esimerkin 1 mukaisesti syntetisoidun valmisteen kanssa.
40 71140
Esimerkki 60 (E)-2-/(amino)fenyylimetyleeni/-bentso/b/tiofen-3(2H)-oni 0,5 g (0,00145 moolia) (E)-2-/(2-fenyylihydratsino)fenyylime- 3 tyleeni/-bentso/b/tiofen-3(2H)-onia liuotetaan 10 cm :iin vedetöntä tetrahydrofuraania, lisätään 0,1 g (0,00264 moolia) litiumtetrahydridoaluminaattia ja sekoitetaan sen jälkeen 30 minuuttia huoneen lämpötilassa. Ylimääräinen litiumtetra-hydridoaluminaatti hajotetaan lisäämällä peräkkäin 10 tippaa vettä, 10 tippaa 15-prosenttista natriumhydroksidin vesiliuosta ja jälleen 50 tippaa vettä, kiehautetaan, suodatetaan, suodoksesta poistetaan liuotin ja jäännös puhdistetaan esimerkissä 59 kuvatulla tavalla. Saadaan 0,085 g (23 % teoreettisesta) munankeltuaisen värisiä kiteitä, sp. 120 - 121°C, jotka ohutlevykromatogrammin ja seossulamispisteen perusteella ovat identtisiä esimerkin 1 mukaisesti saadun valmisteen kanssa.
Esimerkki 61 (E)-2-/(amino)fenyylimetyleeni/-5-metyylibentso/b/tiofen-3 (2H)-oni_
Valmistetaan esimerkin 35 mukaisesti 51 % saannolla teoreettisesta 2-bentsoyyli-5-metyylibentso/b/tiofen-3-olista ja ammo-niumasetaatista.
Sp. 153 - 154°C (tolueeni), C16H13NOS (267,34)
Laskettu: C 71,88 H 4,90 N 5,24 S 11,99 Saatu: 72,10 5,08 5,22 12,15 IR (CH2C12): NH 3470 C = 0 1600/cm UV(etanoli): λ max (neutraali) 266-271 (E=0,53), 325 (E=0,58), 435 (E=0,51) nm; 50 71140 λ max (alkalinen) 279 (E=0,52), 325 (E=0,47), 433 (E=0,38) nm, (Konsentraatio: 50 pg/ml, kerrospäksuus: 0,2 cm), ^H-NMRiCDCl^/ 80 MHz): 6 10,94 (1H, leveä, sisäinen H-silta) ? 7,9-7,15 (8H-m, ar.H), 5,88 (1H, leveä, vaihtuva H), 2,46 (3H-s).
Esimerkki 62 (E)-2-/(amino)fenyylimetyleeni/-6-metyylibentso/b/tiofen-3 (2H) -oni__
Valmistetaan esimerkin 31 mukaisesti 57 % saannolla teoreettisesta 2-bentsoyyli-6-metyylibentso/b/tiofen-3-olista ja ammo-niumasetaatista.
Sp. 166 - 167°C (etikkahappoetyyliesteri/petrolieetteri 1:1) C16H13NOS (267'34>
Laskettu: C 71,88 H 4,90 N 5,24 S 11,99
Saatu: 71,70 4,94 5,05 11,99 IR (CH^Cl ): NH 3470, C=0 1600/cm 2 2 UV (etanoli) : λ max (neutraali) 283 (E=0,57)> 321 (E=0,55)? 427 (E=0,51) nm? (Konsentraatio: 50 jug/ml; kerrospaksuus: 0,2 cm)
Esimerkki 63 (E)-2-/(amino)fenyylimetyleeni/-6-metoksibentso/b/tiofen-3(2H)-oni_
Valmistetaan esimerkin 31 mukaisesti 2-bentsoyyli-6-metoksi-bentso/b/tiofen-3-olista ja ammoniumasetaatista 64 % saannolla teoreettisesta.
Sp. 147 - 149°C (tolueeni/petrolieetteri 1:1) C16H13N02S <283'34)
Laskettu: C 67,82 H 4,62 N 4,94 S 11,32 Saatu: 67,77 4,69 5,26 11,85
Esimerkki 64 51 71 140 (E)-2-/(amino)fenyylimetyleeni/-4-metyylibentso/b/tiofen-3 (2H) -oni_______
Valmistetaan esimerkin 31 mukaisesti 2-bentsoyyli-4-metyyli-bentso/b/tiofen-3-olista ja ammoniumasetaatista 50 % saannolla teoreettisesta.
Sp. 198 - 200°C (di-isopropyylieetteri/etikkahappoetyylies-teri 2:1)
Cl6H13NOS (267'34)
Laskettu: C 71,88 H 4,90 N 5,24
Saatu: 71,75 5,01 5,23 IR(CH2C12): NH 3460, C=0 1600/cm UV(etanoli): λ max (neutraali) 272-275 (E=0,60); 315 (E=0,46); 433 (E=0,59) nmj λ max (alkalinen) 272-275 (E=0,60); 315 (E=0,44); 433 (E=0,55) nm.
(Konsentraatio: 50 pg/ml; kerrospaksuus: 0,2 cm)
Esimerkki 65 (E)-2-/(metyyliamino)fenyylimetyleeni/-bentso/b/tiofen-3(2H)-oni______ 2,53 g (0,01 moolia) (E)-2-/(amino)fenyylimetyleeni/-bentso-/b/-tiofen-3(2H)-onia liuotetaan 10 ml:aan jääetikkaa, lisätään 20,0 g (0,22 moolia) metyyliammoniumasetaattia ja keitetään 5 tuntia refluksoiden. Vielä lämmin seos sekoitetaan 100 ml:aan jäävettä, jolloin saostuu punertavaa tuotetta. Kiinteä aines erotetaan suodattamalla, kuivataan ilmassa ja vähäiset lähtöai-nemäärät erotetaan puhdistamalla tuote pylväskromatograafisesti piihappogeelillä käyttämällä aluksi eluointiaineena 1,2-dikloo-rietaania, sen jälkeen 1,2-dikloorietaani/asetonia (tilavuus-suhde 95:5). Eluaatti haihdutetaan, minkä jälkeen saatu munan-keltuaisen värinen jäännös kiteytetään vielä kaksi kertaa uudelleen metanolista. Saadaan 2,05 g (77 % teoreettisesta) 52 71140 keltaisia kiteitä, sp. 155 - 156°C, jotka alkuaineanalyysin, IR- ja UV-Vspektrien ja seossulamispisteen perusteella ovat identtisiä esimerkin 2 mukaisesti saadun valmisteen kanssa.
Esimerkki 66 (E)-2-/(metyyliamino)fenyylimetyleeni/^bentso/b/tiofen-3(2H)-oni_
Seosta, joka sisältää 2,53 g (0,01 moolia) (E)-2-/(amino) -fenyylimetyleeni/-bentso/b /tiofen-3(2H)-onia, 40,0 g (0,44 moolia) metyyliammoniumasetaattia ja 10 ml dimetyyli-sulfoksidia, lämmitetään 5 tuntia 130 - 140°C reaktiolämpö-tilassa. Jatkokäsittely suoritetaan esimerkin 65 mukaisesti, jolloin saadaan haluttua yhdistettä, sp. 154 - 155°C (meta-noli), 58 % saannolla teoreettisesta. Preparaatti on alkuaineanalyysin ja ohutlevykramatograafisen vertailevan tutkimuksen perusteella identtinen esimerkin 2 mukaisesti saadun määritteen kanssa.
Esimerkki 67 (E)-2-/(amino)fenyylimetyleeni/-bentso/b/tiofen-3(2H)-oni 2,67 g (0,01 moolia) (E)-2-/(metyyliamino)fenyylimetyleeni/-bentso/b/tiofen-3(2H)-onia liuotetaan 10 ml:aan jääetikkaa, lisätään 25,0 g (0,32 moolia) ammoniumasetaattia ja keitetään 15 minuuttia refluksoiden. Jatkokäsittely suoritetaan esimerkin 65 mukaisesti, jolloin saadaan 1,85 g (73 % teoreettisesta) keltaisia kiteitä, sp. 121 - 122°C (petrolieetteri/ etikkahappoetyyliesteri 2:1), jotka seossulamispisteen, IR-ja UV-spektrien perusteella ovat identtisiä esimerkin 1 mukaisesti saadun preparaatin kanssa.
Esimerkki 68 71140 (E )-2-[(amino)fenyylimetyleeni]-bentso[b]tiofen-3(2H)-oni
Toimitaan esimerkin 67 mukaisesti, mutta ammoniumasetaatin asemesta käytetään kuitenkin 0,32 moolia ureaa. Vastaavan jatkokäsittelyn jälkeen saadaan 1,92 g (76 % teoreettisesta) keltaisia kiteitä, sp. 121 - 122°C (petrolieetteri/etikka-happoetyyliesteri 2:1), jotka alkuaineanalyysin, seossula-mispisteen ja ohutlevykromatograafisen tutkimukset perusteella vastaavat esimerkissä 1 saatua preparaattia.
Claims (1)
- 711 40 Patenttivaatimus Menetelmä valmistaa uusia yleiskaavan (I) mukaisia vinyylisiä karboksiamideja, joilla on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia, erityisesti voimakas antikonvulsiivinen teho, Ar tr"' 1 ln ‘-©LX. \ jossa Ar on fenyyliryhmä, joka voi olla substituoitu yhdellä tai kahdella halogeeniatomilla, 1-2-hiiliatomisilla alkyyli-ryhmillä, amino-, nitro- tai trifluorimetyyliryhmällä, tai pyridinyyliryhmä, R on vety- tai klooriatomi, metyyli- tai metoksiryhmä, Rj on vetyatomi tai metyyliryhmä, R2 on vetyatomi, suoraketjuinen tai haarautunut aikyyliryhmä, jossa on enintään 4 hiiliatomia, propenyyli, propinyyli, syklopropyyli tai sykloheksyyli tai ryhmä -A-R4, jossa A on alempi alkyleeniryhmä, jossa on 2 tai 3 hiiliatomia, R4 on hydroksiryhmä, dimetyyliamino- tai morfolinoryhmä, tai Rl ja R2 voivat yhdessä typpiatomin kanssa muodostaa pyrrolidinoryhmän, tunnettu siitä, että a) yleiskaavan II mukainen 2-asyyli-bentsolb]tiofen-3-oli Ar "" 71140 tai yleiskaavan (III ) irukai nen enolieetteri Ar NVi^Ss^o-R., R—tOLi (iii) NX ^ 0 saatetaan reagoimaan yleiskaavan (IV) mukaisten amiinien tai yleiskaavan (IVa) mukaisten ammoniumsuolojen tai yleiskaavan (V) mukaisten ureoiden kanssa S*i Θ Θ Rl o ^Ri H-N H2NR]_R2 B - C - N Xr2 k' ^2 (IV) (IVa) (V) joissa Ar, R, Rj ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, R3 on alkyyli-, alkenyyli- tai mahdollisesti bentseeniytimessä halogeeniatomei1la, nitro- tai metyyliryhmillä substituoitu fenyylialkyyliryhmä, jossa on enintään 20 hiiliatomia, ja B” on yksi- tai useampiemäksisen heikon-keskivahvan epäorgaanisen tai orgaanisen hapon anioni, 1iuottimessa tai yleiskaavan (IV) mukaisen amiinin ylimäärässä lämpötiloissa välillä -20 ja +160°C, tai b) yleiskaavan (I) mukaisten yhdisteiden, joissa R3 ja R2 tarkoittavat vetyatomeja, valmistamiseksi yleiskaavan (II) mukainen 2-asyylibentsofbltiofen-3-oli Ar tai yleiskaavan (III) mukainen enolieetteri Ar 71140 , 0·., ...» saatetaan reagoimaan formamidin kanssa tai c) yleiskaavan (VI) mukainen 2-asyyli-3-kloori-bentso[b]-tiofeeni Ar saatetaan reagoimaan yleiskaavan (IVb) mukaisen ammoniumsuolan kanssa [NH4]+ B" (IVb) jolloin näissä kaavoissa Ar ja R tarkoittavat samaa kuin edellä ja B“ on yksi- tai useampiemäksisen heikon-keskivahvan epäorgaanisen tai orgaanisen hapon anioni, liuottimessa lämpötiloissa välillä 20 ja 160°C, tai d) yleiskaavan (II) mukainen 2-asyyli-bentso[b]tiofen-3-oli Ar jossa Ar ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan fosforipentakloridin kanssa inertissä liuottimessa lämpötiloissa välillä 0 ja 40oc, tällöin syntynyt tuote käsi- 57 71140 tellään sen jälkeen yleiskaavan (IV) mukaisella amiinilla /Rl H-N (IV) X R2 jossa Ri ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, lämpötilassa välillä 0 ja 100°C ja muodostunut tuote muunnetaan sen jälkeen vesipitoisilla, laimeilla mineraalihapoilla lämpötiloissa välillä 30 ja 100°C yleiskaavan (I) mukaisen lopputuotteen suolaksi, josta yleiskaavan (I) mukainen yhdiste vapautetaan käsittelemällä emäksellä, tai e) yleiskaavan (I) mukaisen yhdisteen, jossa Ri ja R2 tarkoittavat vetyatomia, valmistamiseksi yleiskaavan (IX) mukainen yhdiste ^ jossa Ar ja R tarkoittavat samaa kuin edellä ja R4 on hydroksi-ryhmä tai ryhmä -NR5R5, jossa R5 ja Rg tarkoittavat joko samanlaisia tai toisistaan erilaisia 1-6 hiiliatomisia alkyyliryhmiä tai R5 on vetyatomi ja Rg on mahdollisesti halogeeniatomeilla tai 1-3 hiiliatomisella alkyyli- tai alkoksiryhmillä substi-tuoitu fenyyliryhmä, pelkistetään hydraamalla, kun läsnä on jaksollinen alkuainejärjestelmän 8. sivuryhmän katalyyttisesti vaikuttavia metalleja, liuottimessa lämpötiloissa välillä 0 ja 50°C, käsittelemällä kehittyvällä vedyllä ja/tai tina(II)-kloridilla polaarisissa liuottimissa hapon läsnäollessa lämpötiloissa välilä 10 ja 100°C, käsittelemällä kompleksisilla alkalimetallialumiinihydrideillä vedettömissä eettereissä lämpötiloissa välillä -20 ja +100°C, käsittelemällä natrium- 58. 711 40 ditioniitilla vesipitoisessa liuoksessa tai suspensiossa ja alkalihydroksidin läsnäollessa lämpötiloissa välillä 60 ja 120°C tai käsittelemällä rauta(II)-hydroksidilla vesipitoisessa liuottimessa tai suspensiossa lämpötiloissa välillä 0 ja 100°C, tai f) yleiskaavan (I) mukaisen yhdisteen, jossa on vetyatomi ja R2 on vetyatomi, suoraketjuinen tai haarautunut alkyyli-ryhmä, jossa on enintään 6 hiiliatomia, propenyyli, propinyyli, mahdollisesti metyylisubstituoitu syklopropyyli tai syklohek-syyli tai ryhmä A-R4, jossa A on alempi 2-3 hiiliatominen alkyleeniryhmä ja R4 on hydroksiryhmä, dimetyyliamino- tai morfolinoryhmä, valmistamiseksi saatetaan yleiskaavan (X) mukainen karboksiamidi Ar s ^ -0-Λ, \ jossa R7 on vetyatomi tai metyyliryhmä, Rg on vetyatomi, suoraketjuinen tai haarautunut alkyyli-, alkenyyli- tai alkinyyliryhmä,, jossa on enintään 6 hiili-atomia, mahdollisesti metyylisubstituoitu 3-8 hiiliatominen sykloakyyliryhmä tai ryhmä -A-R4 ja Ar, R, A ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä, reagoimaan yleiskaavan (IV) mukaisen amiinin tai yleiskaavan (IVa) mukaisen ammoniumsuolan tai yleiskaavan (V) mukaisen urean kanssa /Rl Θ Θ rin O ^Ri H-N^ H2NR1R2 B N - C - R2 r2 r2 (IV) (IVa) (V) 59 71 1 40 joissa Ri ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä ja B” on yksi-tai useampiemäksisen epäorgaanisen tai orgaanisen hapon anioni, kun läsnä on ylimäärä kyseeseen tulevaa yleiskaavan (IV) mukaista amiinia tai polaarisessa proottisessa tai aprootti-sessa liuottimessa lämpötiloissa välillä -20 ja +160°C, ja siinä tapauksessa että saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa Ar tarkoittaa nitrofenyyliryhmää, se voidaan katalyyt-tisesti pelkistää kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa Ar on aminofenyyliryhmä. Pörfarande för framställning av nya vinylena karboxaminer, som har värdefulla farmakologiska egenskaper, speciellt en stark antikonvulsiv effekt, enligt den allmänna formlen (I) - där Ar är en fenylgrupp, som kan vara substituerad med en eller tvä halogenatomer, alkylgrupp med 1-2 kolatomer, amino- eller nitrogrupp eller trifluormetylgrupp, eller en pyridinylgrupp, R avser en väte- eller kloratom eller metylgrupp, Rl avser en väteatom eller metylgrupp, R2 avser en väteatom, en rak eller förgrenad alkylgrupp och med högst 4 kolatomer, propenyl, propinyl cyklopropyl eller cyklohexyl eller gruppen -A-R4, där A är en lägre alkylengrupp med 2 eller 3 kolatomer, R4 är en hydroxigrupp, dimetylamino- eller morfolinogrupp, eller Ri och R2 tillsammans med kväveatomen kan bilda en pyrrolidinogrupp, kännetecknat därav, att ·· «*»··.·· .. , « ·«*·«*« «*Γ·* * 60 71 1 40 a) 2-acyl-benzofb]tiofen-3-ol med den allmänna formeln (II) Ar R_^rr^ K-yJ_!i an ^ OH eller enoleter med den allmänna formlen (III) bringas att reagera med aminer med den allmänna formeln (IV) eller med ammoniumsalter med den allmänna formeln (IVa) eller uroider med den allmänna formeln (V) xRi Θ Θ Ri^ o ^Rl H-N H2NR1R2 B N - C - N R2 R2 *2 (IV) (IVa) (V) där Ar, R, R^ och R2 avser detsamma som ovan, R3 avser en alkyl-, alkenyl- eller möjligen i bensenkärnan med halogen-atomer, nitro- eller metylgrupper substituerad fenylalkylgrupp med högst 20 kolatomer, och B avser en oorganisk eller organisk syras en eller flerbasiska anjon, i ett lösningsmedel eller i överskott av aminen med den allmänna formeln (IV) vid tempera-turer mellan -20 - +160°C, eller b) för framställning av föreningarna med den allmänna formeln (I), där Ri och R2 avser väteatomer, 2-acylbenso[b]tiofen-3-ol med den allmänna formeln (II) t:· 71140 Ar r—tOL-i ^OH eller enoleter med den allmänna formeln (III) Ar bringas att reagera med formamid eller c) 2-acyl-3-klor-benso[b]tiofen med den allmänna formeln (VI) Ar ^C1 bringas att reagera med ammoniumsalt med den allmänna formeln (IVb) [HN4]+ B" (IVb) varvid i dessa formler Ar och R avser detsamma som ovan och B“ avser en en- eller flerbasisk anjon av en svag-medelstark oorganisk eller organisk syra, i ett lösningsmedel vi tempe-raturer mellan 20 - 160°C, eller d) 2-acyl-benso[b]tiofen-3-ol med den allmänna formlen (II) Ar 7114 0 «—foT <π) ^ ΟΗ där Ar och R avser detsamma som ovan, bringas att reagera med fosforpentaklorid i ett inert lösningsmedel vid temperaturer mellan 0 - 40°C, den sä här erhällna produkten behandlas därefter med aminen med den allmänna formeln (IV) ^R1 H - (IV) ^r2 där Rj och R2 avser detsamma som ovan, vid temperaturen mellan 0 - 100°C och den bildade produkten därefter omvandlas med vattenhaltiga, svaga mineralsyror vid temperaturer mellan 30 - 100°C till salt av den slutliga produkten med den allmänna formlen (I), varur föreningen med den allmänna formeln (I) befrias med basbehandling, eller e) för framställning av en förening med den allmänna formeln (I), där R^ och R2 avser väteatomer, en förening med den allmänna formeln (IX) där Ar och R avser detsamma som ovan och R4 avser en hydroxi-grupp eller gruppen -NRgRg, där R5 och Rg avser antingen lika-dana eller olika alkylgrupper med 1-6 kolatomer eller R5 avser en väteatom och Rg avser en eventuellt med halogenatomer eller 63' 71140 alkyl- eller alkoxigrupper med 1-3 kolatomer substituerad fenylgrupp, reduceras genom hydrering, i närvaro av till ett periodiskt grundämnessystemets 8. sidogrupp hörande katalytiskt verkande metaller, i ett lösningsmedel vid temperaturer mellan 0 - 50°C, genom att behandla med väte "in statu nascendi" och/eller tenn(II)-klorid i ett poMrt lösningsmedel i närvaro av syra vid temperaturer mellan 10 - 100°C, genom att behandla med komplexa aikaiimetallanhydrider i vattenfria etrar vid temperaturer mellan -20 - +100°C, genoma tt behandla med natriumditionid i vattenhaltig lösning eller suspension och 1 närvaro av alkalihydroxi vid temperaturer mellan 60 - 120°C eller genom att behandla med järn(II)-hydroxid i ett vatten-haltigt lösningsmedel eller suspension vid temperaturer mellan 0 - 100°C, eller f) för framställning av en förening med den allmänna formeln (I), där avser en väteatom, och R2 avser en väteatom, en alkylgrupp, rakkjedad eller förgrenad med högst 6 kolatomer, propenyl, propinyl, en möjligen metylsubstituerad cyklopropyl eller cyklohexyl eller gruppen A-R4, där A avser en lägre alkylengrupp med 1-3 kolatomer och R4 avser en hydroxigrupp, dimetylamino-, pyrrolidino-, piperidino-, morfolino- eller 4-metyl-l-piperazinylgrupp, bringas en karboxamid med den allmänna formeln (X) Ar ~@C£< » där R7 avser en väteatom eller en metylgrupp, Rg avser en väteatom, en alkyl-, alkenyl- eller alkinylgrupp rakkjedad eller föregrenad och med högst 6 kolatomer, en eventuellt metylsubstituerad cykloalkylgrupp med 3-8 kolatomer l
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19792931010 DE2931010A1 (de) | 1979-07-31 | 1979-07-31 | Neue vinyloge carboxamide, diese enthaltende arzneimittel und verfahren zur herstellung |
| DE2931010 | 1979-07-31 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI802366A7 FI802366A7 (fi) | 1981-02-01 |
| FI71140B FI71140B (fi) | 1986-08-14 |
| FI71140C true FI71140C (fi) | 1986-11-24 |
Family
ID=6077239
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI802366A FI71140C (fi) | 1979-07-31 | 1980-07-29 | Foerfarande foer framstaellning av nya farmakologiskt vaerdefulla vinylena karboxamider |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4288437A (fi) |
| EP (1) | EP0025489B1 (fi) |
| JP (1) | JPS5622778A (fi) |
| AT (1) | ATE4210T1 (fi) |
| AU (1) | AU538685B2 (fi) |
| DE (2) | DE2931010A1 (fi) |
| DK (1) | DK151962C (fi) |
| ES (5) | ES8106901A1 (fi) |
| FI (1) | FI71140C (fi) |
| HK (1) | HK50685A (fi) |
| IE (1) | IE50076B1 (fi) |
| IL (1) | IL60708A (fi) |
| NO (1) | NO151501C (fi) |
| SG (1) | SG385G (fi) |
| ZA (1) | ZA804643B (fi) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3212752A1 (de) | 1982-04-06 | 1983-10-13 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Neue vinyloge carboxamide, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| AU751457B2 (en) * | 1998-09-25 | 2002-08-15 | Viropharma Incorporated | Methods for treating or preventing viral infections and associated diseases |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2356824A (en) * | 1941-05-01 | 1944-08-29 | Du Pont | Organic dyestuffs of the thionaphthenone series, and process of making the same |
| DE2258036A1 (de) * | 1972-11-27 | 1974-05-30 | Goedecke Ag | Verfahren zur herstellung von benzo eckige klammer auf b eckige klammer zu thiophen-derivaten |
| LU76757A1 (fi) * | 1977-02-11 | 1978-10-18 |
-
1979
- 1979-07-31 DE DE19792931010 patent/DE2931010A1/de not_active Withdrawn
-
1980
- 1980-07-16 EP EP80104136A patent/EP0025489B1/de not_active Expired
- 1980-07-16 DE DE8080104136T patent/DE3064255D1/de not_active Expired
- 1980-07-16 AT AT80104136T patent/ATE4210T1/de not_active IP Right Cessation
- 1980-07-28 US US06/173,173 patent/US4288437A/en not_active Expired - Lifetime
- 1980-07-29 DK DK326180A patent/DK151962C/da not_active IP Right Cessation
- 1980-07-29 FI FI802366A patent/FI71140C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-07-30 NO NO802292A patent/NO151501C/no unknown
- 1980-07-30 ES ES493852A patent/ES8106901A1/es not_active Expired
- 1980-07-30 IE IE1596/80A patent/IE50076B1/en not_active IP Right Cessation
- 1980-07-30 IL IL60708A patent/IL60708A/xx unknown
- 1980-07-30 AU AU60930/80A patent/AU538685B2/en not_active Ceased
- 1980-07-31 JP JP10583980A patent/JPS5622778A/ja active Granted
- 1980-07-31 ZA ZA00804643A patent/ZA804643B/xx unknown
-
1981
- 1981-05-08 ES ES502014A patent/ES8202813A1/es not_active Expired
- 1981-05-08 ES ES502015A patent/ES8202814A1/es not_active Expired
- 1981-05-08 ES ES502016A patent/ES502016A0/es active Granted
- 1981-05-08 ES ES502013A patent/ES502013A0/es active Granted
-
1985
- 1985-01-03 SG SG3/85A patent/SG385G/en unknown
- 1985-07-04 HK HK506/85A patent/HK50685A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES8202812A1 (es) | 1982-03-01 |
| EP0025489A1 (de) | 1981-03-25 |
| ES502015A0 (es) | 1982-03-01 |
| DK326180A (da) | 1981-02-01 |
| ES8202814A1 (es) | 1982-03-01 |
| DK151962B (da) | 1988-01-18 |
| ES493852A0 (es) | 1981-09-01 |
| IL60708A (en) | 1984-05-31 |
| AU6093080A (en) | 1981-02-05 |
| ES502014A0 (es) | 1982-03-01 |
| FI802366A7 (fi) | 1981-02-01 |
| ES8202815A1 (es) | 1982-03-01 |
| NO802292L (no) | 1981-02-02 |
| HK50685A (en) | 1985-07-12 |
| JPH0120155B2 (fi) | 1989-04-14 |
| ZA804643B (en) | 1982-04-28 |
| AU538685B2 (en) | 1984-08-23 |
| IE801596L (en) | 1981-01-31 |
| NO151501C (no) | 1985-04-24 |
| JPS5622778A (en) | 1981-03-03 |
| ES8202813A1 (es) | 1982-03-01 |
| EP0025489B1 (de) | 1983-07-20 |
| SG385G (en) | 1985-11-15 |
| DE3064255D1 (en) | 1983-08-25 |
| ATE4210T1 (de) | 1983-08-15 |
| IE50076B1 (en) | 1986-02-05 |
| DK151962C (da) | 1988-06-20 |
| US4288437A (en) | 1981-09-08 |
| DE2931010A1 (de) | 1981-02-26 |
| ES502016A0 (es) | 1982-03-01 |
| ES502013A0 (es) | 1982-03-01 |
| NO151501B (no) | 1985-01-07 |
| ES8106901A1 (es) | 1981-09-01 |
| FI71140B (fi) | 1986-08-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4313672B2 (ja) | 強力なｃｂ１−拮抗活性を有する４，５−ジヒドロ−１ｈ−ピラゾール誘導体 | |
| MXPA04009318A (es) | Derivados de quinolina y su uso como ligados 5-ht6. | |
| JP4176805B2 (ja) | 肥満の処置のためのピロール−３−カルボキサミド誘導体 | |
| EP1877364B1 (en) | Phenylacetylene derivatives having mglur5 receptor affinity | |
| US5334720A (en) | Diphenyl-1-(aminoalkyl)-2-piperidinone and -2-pyrrolidinone derivatives having anticonvulsant properties | |
| US7271168B2 (en) | Piperazine derivatives having SST1 antagonistic activity | |
| Weinhardt et al. | Synthesis and antidepressant profiles of phenyl-substituted 2-amino-and 2-[(alkoxycarbonyl) amino]-1, 4, 5, 6-tetrahydropyrimidines | |
| EP0012866B1 (en) | New 3h-naphtho(1,2-d)imidazoles, processes for preparing them, compounds for use as antiinflammatory and antimicrobial agents and compositions for that use containing them | |
| US5043347A (en) | Indanes and analgesic compositions and methods thereof | |
| FI71140C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya farmakologiskt vaerdefulla vinylena karboxamider | |
| FI68395B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt verksamma trazolfoereningar | |
| HUP0004855A2 (hu) | Eljárás kinolinszármazékok előállítására és az eljárás intermedierjei | |
| US4975431A (en) | Certain anti-inflammatory cyclohepta[b]pyridines and analogs thereof | |
| US5051516A (en) | Benzodiazepine compounds and their use as pharmaceuticals | |
| MXPA05007387A (es) | Proceso de ciclizacion para derivados de benzotiazol sustituidos. | |
| JP2001503399A (ja) | 抗腫瘍剤としてのビス（アクリジンカルボキサミド）及びビス（フェナジンカルボキサミド） | |
| EP0278090B1 (en) | 2-Aminoacetamide pyridinyl derivatives | |
| Corral et al. | Synthesis of 10‐(4‐methyl‐1‐piperazinyl) thieno [3, 2‐b][1, 5] benzoxazepines | |
| US4927970A (en) | Substituted 3-cyclobutene-1,2-dione intermediates | |
| IE894027L (en) | New compounds derived from indane, their preparation process¹and intermediates, their use as medicaments and the¹pharmaceutical compositions containing them | |
| FI66872B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara tino(3,2-c)- och tieno(2,3-c)pyridinderivat | |
| US5432284A (en) | Process for the preparation of heterocyclic alkylamide derivatives | |
| JPH0649671B2 (ja) | アニリン類とその製造方法 | |
| TWI261590B (en) | C-6 ring-substituted pyrido [1,2-a]benzimidazole derivatives useful in treating central nervous system disorders | |
| FI74004C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara piperazinylpyrido/2,3-b/- och -/3,4-b/ pyrazinderivat. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: DR. KARL THOMAE GESELLSCHAFT MIT |