NO151501B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive 2-((amino)arylmetylen)-benzo(6)tiofen-3(2h)-on-derivater - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive 2-((amino)arylmetylen)-benzo(6)tiofen-3(2h)-on-derivater Download PDFInfo
- Publication number
- NO151501B NO151501B NO802292A NO802292A NO151501B NO 151501 B NO151501 B NO 151501B NO 802292 A NO802292 A NO 802292A NO 802292 A NO802292 A NO 802292A NO 151501 B NO151501 B NO 151501B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- general formula
- benzo
- thiophen
- carbon atoms
- hydrogen
- Prior art date
Links
- -1 AMINO Chemical class 0.000 title claims abstract description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 19
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 9
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 title description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 44
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 26
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 23
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 17
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract description 17
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 16
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 15
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 15
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 9
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 5
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 38
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 19
- OHUOHBAWAAPIDL-UHFFFAOYSA-N 2-(benzenecarboximidoyl)-1-benzothiophen-3-ol Chemical compound Oc1c(sc2ccccc12)C(=N)c1ccccc1 OHUOHBAWAAPIDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 16
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 13
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 7
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 claims description 7
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims description 6
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 5
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 4
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 claims description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 4
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 claims description 4
- 150000002084 enol ethers Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 claims description 4
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 claims description 4
- AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride (anhydrous) Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Sn+2] AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- ORRIVOFQEYRZJF-JQIJEIRASA-N (2e)-2-[amino-(2-methylphenyl)methylidene]-1-benzothiophen-3-one Chemical compound CC1=CC=CC=C1\C(N)=C/1C(=O)C2=CC=CC=C2S\1 ORRIVOFQEYRZJF-JQIJEIRASA-N 0.000 claims description 3
- VPRSNYUHGGSGEP-JQIJEIRASA-N (2e)-2-[methylamino(phenyl)methylidene]-1-benzothiophen-3-one Chemical compound S/1C2=CC=CC=C2C(=O)C\1=C(/NC)C1=CC=CC=C1 VPRSNYUHGGSGEP-JQIJEIRASA-N 0.000 claims description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 229910021506 iron(II) hydroxide Inorganic materials 0.000 claims description 3
- NCNCGGDMXMBVIA-UHFFFAOYSA-L iron(ii) hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Fe+2] NCNCGGDMXMBVIA-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 claims description 3
- ODAXGHLSTIDEQP-BMRADRMJSA-N (2e)-2-[(2-hydroxyethylamino)-phenylmethylidene]-1-benzothiophen-3-one Chemical compound S/1C2=CC=CC=C2C(=O)C\1=C(/NCCO)C1=CC=CC=C1 ODAXGHLSTIDEQP-BMRADRMJSA-N 0.000 claims description 2
- GDZOBENHZFWXEC-FYWRMAATSA-N (2e)-2-[amino-(2-chlorophenyl)methylidene]-1-benzothiophen-3-one Chemical compound S/1C2=CC=CC=C2C(=O)C\1=C(/N)C1=CC=CC=C1Cl GDZOBENHZFWXEC-FYWRMAATSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 claims description 2
- YZCKVEUIGOORGS-UHFFFAOYSA-N Hydrogen atom Chemical compound [H] YZCKVEUIGOORGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001555 benzenes Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 2
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L sodium dithionite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])=O JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 4
- AUOZZCPDJUVSKZ-BMRADRMJSA-N (2e)-2-[ethylamino(phenyl)methylidene]-1-benzothiophen-3-one Chemical compound S/1C2=CC=CC=C2C(=O)C\1=C(/NCC)C1=CC=CC=C1 AUOZZCPDJUVSKZ-BMRADRMJSA-N 0.000 claims 1
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical class [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 claims 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims 1
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 150000007519 polyprotic acids Polymers 0.000 claims 1
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 abstract description 6
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 abstract description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 abstract description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 abstract description 3
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 abstract description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 abstract description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 abstract 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 abstract 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 abstract 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 abstract 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 abstract 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 abstract 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 abstract 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 abstract 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 abstract 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 abstract 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 159
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 111
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 90
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 70
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 52
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 36
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- ALJWLHQGTSSBHL-UHFFFAOYSA-N (3-hydroxy-1-benzothiophen-2-yl)-phenylmethanone Chemical compound S1C2=CC=CC=C2C(O)=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 ALJWLHQGTSSBHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 20
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 20
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 18
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 17
- 125000001639 phenylmethylene group Chemical group [H]C(=*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 16
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 12
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 12
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 11
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 10
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 10
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 10
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 10
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 10
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 8
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 8
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 7
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 7
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 7
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 6
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 6
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 6
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 6
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- UHPOTAURWLLXHW-XUTLUUPISA-N (2e)-2-[phenyl-(2-phenylhydrazinyl)methylidene]-1-benzothiophen-3-one Chemical compound S1C2=CC=CC=C2C(=O)\C1=C(C=1C=CC=CC=1)/NNC1=CC=CC=C1 UHPOTAURWLLXHW-XUTLUUPISA-N 0.000 description 5
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 5
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 5
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 5
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 5
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 5
- PGITVZNVLPYSLH-FYWRMAATSA-N (2e)-2-[(hydroxyamino)-phenylmethylidene]-1-benzothiophen-3-one Chemical compound S/1C2=CC=CC=C2C(=O)C\1=C(/NO)C1=CC=CC=C1 PGITVZNVLPYSLH-FYWRMAATSA-N 0.000 description 4
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 4
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KAIJJEDETYMCDH-UHFFFAOYSA-N (2-bromophenyl)-(3-hydroxy-1-benzothiophen-2-yl)methanone Chemical compound S1C2=CC=CC=C2C(O)=C1C(=O)C1=CC=CC=C1Br KAIJJEDETYMCDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BKGKRTZLULFYCE-UHFFFAOYSA-N (2-ethylphenyl)-(3-hydroxy-1-benzothiophen-2-yl)methanone Chemical compound CCC1=CC=CC=C1C(=O)C1=C(O)C2=CC=CC=C2S1 BKGKRTZLULFYCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XIJTZTNNGQLXAT-FYWRMAATSA-N (2e)-2-[amino(phenyl)methylidene]-1-benzothiophen-3-one Chemical compound S/1C2=CC=CC=C2C(=O)C\1=C(/N)C1=CC=CC=C1 XIJTZTNNGQLXAT-FYWRMAATSA-N 0.000 description 3
- IQABVXKBYDGVFJ-FOCLMDBBSA-N (2e)-2-[methoxy(phenyl)methylidene]-1-benzothiophen-3-one Chemical compound S/1C2=CC=CC=C2C(=O)C\1=C(/OC)C1=CC=CC=C1 IQABVXKBYDGVFJ-FOCLMDBBSA-N 0.000 description 3
- RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1Cl RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 3
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 206010043994 Tonic convulsion Diseases 0.000 description 3
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 3
- 210000002969 egg yolk Anatomy 0.000 description 3
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 3
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- VOBWLFNYOWWARN-UHFFFAOYSA-N thiophen-3-one Chemical compound O=C1CSC=C1 VOBWLFNYOWWARN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 3
- LJDRWNZFCLNWTF-UHFFFAOYSA-N (2-fluorophenyl)-(3-hydroxy-1-benzothiophen-2-yl)methanone Chemical compound S1C2=CC=CC=C2C(O)=C1C(=O)C1=CC=CC=C1F LJDRWNZFCLNWTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AKGNUCMHPSRQHL-BMRADRMJSA-N (2e)-2-[dimethylamino(phenyl)methylidene]-1-benzothiophen-3-one Chemical compound S/1C2=CC=CC=C2C(=O)C\1=C(N(C)C)\C1=CC=CC=C1 AKGNUCMHPSRQHL-BMRADRMJSA-N 0.000 description 2
- NLKSGZRGVQNFAW-UHFFFAOYSA-N (3-hydroxy-1-benzothiophen-2-yl)-(2-methylphenyl)methanone Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(=O)C1=C(O)C2=CC=CC=C2S1 NLKSGZRGVQNFAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GIKYZNXXXXCCLI-UHFFFAOYSA-N (3-hydroxy-1-benzothiophen-2-yl)-(3-methylphenyl)methanone Chemical compound CC1=CC=CC(C(=O)C2=C(C3=CC=CC=C3S2)O)=C1 GIKYZNXXXXCCLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYCFCQUGIFRLTD-UHFFFAOYSA-N (3-hydroxy-1-benzothiophen-2-yl)-(4-methylphenyl)methanone Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)C1=C(O)C2=CC=CC=C2S1 RYCFCQUGIFRLTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XPBCZTSLIDXEQU-UHFFFAOYSA-N (4-chlorophenyl)-(3-hydroxy-1-benzothiophen-2-yl)methanone Chemical compound S1C2=CC=CC=C2C(O)=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 XPBCZTSLIDXEQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOBVYQBAZDROPP-UHFFFAOYSA-N (4-fluorophenyl)-(3-hydroxy-1-benzothiophen-2-yl)methanone Chemical compound S1C2=CC=CC=C2C(O)=C1C(=O)C1=CC=C(F)C=C1 JOBVYQBAZDROPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical class C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethanol Chemical compound CCOCCO ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940093475 2-ethoxyethanol Drugs 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000002322 Egg Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010000912 Egg Proteins Proteins 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DDQAGDLHARKUFX-UHFFFAOYSA-N acetic acid;methanamine Chemical compound [NH3+]C.CC([O-])=O DDQAGDLHARKUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 2
- YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N adams's catalyst Chemical compound O=[Pt]=O YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007098 aminolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 2
- 235000010338 boric acid Nutrition 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N carbonic acid monoamide Natural products NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 2
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 235000013345 egg yolk Nutrition 0.000 description 2
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- NMCUIPGRVMDVDB-UHFFFAOYSA-L iron dichloride Chemical compound Cl[Fe]Cl NMCUIPGRVMDVDB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- SURQXAFEQWPFPV-UHFFFAOYSA-L iron(2+) sulfate heptahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.[Fe+2].[O-]S([O-])(=O)=O SURQXAFEQWPFPV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- YLGXILFCIXHCMC-JHGZEJCSSA-N methyl cellulose Chemical compound COC1C(OC)C(OC)C(COC)O[C@H]1O[C@H]1C(OC)C(OC)C(OC)OC1COC YLGXILFCIXHCMC-JHGZEJCSSA-N 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 2
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 2
- 238000013421 nuclear magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 2
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- KIWUVOGUEXMXSV-UHFFFAOYSA-N rhodanine Chemical compound O=C1CSC(=S)N1 KIWUVOGUEXMXSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- HERSKCAGZCXYMC-UHFFFAOYSA-N thiophen-3-ol Chemical compound OC=1C=CSC=1 HERSKCAGZCXYMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N tiracizine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(C(=O)CN(C)C)C2=CC(NC(=O)OCC)=CC=C21 KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 2
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- HECIUUWZLCDOCS-UHFFFAOYSA-N (2-chlorophenyl)-(3-hydroxy-1-benzothiophen-2-yl)methanone Chemical compound S1C2=CC=CC=C2C(O)=C1C(=O)C1=CC=CC=C1Cl HECIUUWZLCDOCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHYLVYWGYGZKFH-GVYCEHEKSA-N (2e)-2-[amino(phenyl)methylidene]-1-benzothiophen-3-one;hydrochloride Chemical compound Cl.S/1C2=CC=CC=C2C(=O)C\1=C(/N)C1=CC=CC=C1 FHYLVYWGYGZKFH-GVYCEHEKSA-N 0.000 description 1
- OVJJFFCTUDQSQW-FYWRMAATSA-N (2e)-2-[amino-(2-bromophenyl)methylidene]-1-benzothiophen-3-one Chemical compound S/1C2=CC=CC=C2C(=O)C\1=C(/N)C1=CC=CC=C1Br OVJJFFCTUDQSQW-FYWRMAATSA-N 0.000 description 1
- KPSJDTYTGBFJBT-UHFFFAOYSA-N (3,4-dichlorophenyl)-(3-hydroxy-1-benzothiophen-2-yl)methanone Chemical compound S1C2=CC=CC=C2C(O)=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 KPSJDTYTGBFJBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATOKOVGMLALELU-UHFFFAOYSA-N (3-chloro-1-benzothiophen-2-yl)-phenylmethanone Chemical compound S1C2=CC=CC=C2C(Cl)=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 ATOKOVGMLALELU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNHYWOUZAFQDLT-UHFFFAOYSA-N (3-hydroxy-1-benzothiophen-2-yl)-(2-nitrophenyl)methanone Chemical compound S1C2=CC=CC=C2C(O)=C1C(=O)C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O YNHYWOUZAFQDLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLGUZYNHADWBIK-UHFFFAOYSA-N (3-hydroxy-1-benzothiophen-2-yl)-[2-(trifluoromethyl)phenyl]methanone Chemical compound S1C2=CC=CC=C2C(O)=C1C(=O)C1=CC=CC=C1C(F)(F)F PLGUZYNHADWBIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OLZPWVARGNOKBI-UHFFFAOYSA-N (3-hydroxy-1-benzothiophen-2-yl)-pyridin-2-ylmethanone Chemical compound S1C2=CC=CC=C2C(O)=C1C(=O)C1=CC=CC=N1 OLZPWVARGNOKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTGKVKBLHQPFIP-UHFFFAOYSA-N (3-hydroxy-4-methyl-1-benzothiophen-2-yl)-phenylmethanone Chemical compound OC=1C=2C(C)=CC=CC=2SC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 XTGKVKBLHQPFIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJFXKANIIJIFDQ-UHFFFAOYSA-N (3-hydroxy-6-methoxy-1-benzothiophen-2-yl)-phenylmethanone Chemical compound S1C2=CC(OC)=CC=C2C(O)=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 RJFXKANIIJIFDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZIOMAIHGKUXRM-UHFFFAOYSA-N (5-chloro-3-hydroxy-1-benzothiophen-2-yl)-(2-chlorophenyl)methanone Chemical compound S1C2=CC=C(Cl)C=C2C(O)=C1C(=O)C1=CC=CC=C1Cl GZIOMAIHGKUXRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZONUUBQGNPZAE-UHFFFAOYSA-N (5-chloro-3-hydroxy-1-benzothiophen-2-yl)-phenylmethanone Chemical compound S1C2=CC=C(Cl)C=C2C(O)=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 XZONUUBQGNPZAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QLSIGQKRBSDVIM-UHFFFAOYSA-N (6-chloro-3-hydroxy-1-benzothiophen-2-yl)-phenylmethanone Chemical compound S1C2=CC(Cl)=CC=C2C(O)=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 QLSIGQKRBSDVIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 1,5-diazabicyclo[4.3.0]-non-5-ene Chemical compound C1CCN=C2CCCN21 SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003541 2-chlorobenzoyl group Chemical group ClC1=C(C(=O)*)C=CC=C1 0.000 description 1
- NXYZFJSEESJRDW-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropylazanium;acetate Chemical compound CC([O-])=O.CC(C)C[NH3+] NXYZFJSEESJRDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006519 CCH3 Chemical group 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N Fe2+ Chemical class [Fe+2] CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 229910021577 Iron(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- MGJKQDOBUOMPEZ-UHFFFAOYSA-N N,N'-dimethylurea Chemical compound CNC(=O)NC MGJKQDOBUOMPEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006633 Tonic-Clonic Epilepsy Diseases 0.000 description 1
- YUWBVKYVJWNVLE-UHFFFAOYSA-N [N].[P] Chemical compound [N].[P] YUWBVKYVJWNVLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEDZLBFUGJTJGQ-UHFFFAOYSA-N [Na].COCCO[AlH]OCCOC Chemical compound [Na].COCCO[AlH]OCCOC JEDZLBFUGJTJGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- SVBXPEXMMWJPIE-UHFFFAOYSA-N acetic acid;propan-1-amine Chemical compound CCC[NH3+].CC([O-])=O SVBXPEXMMWJPIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- LXTKCTMGEWVPTB-UHFFFAOYSA-N butylazanium;acetate Chemical compound CC(O)=O.CCCCN LXTKCTMGEWVPTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000002566 clonic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- ONCCWDRMOZMNSM-FBCQKBJTSA-N compound Z Chemical compound N1=C2C(=O)NC(N)=NC2=NC=C1C(=O)[C@H]1OP(O)(=O)OC[C@H]1O ONCCWDRMOZMNSM-FBCQKBJTSA-N 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QHNXEVRKFKHMRL-UHFFFAOYSA-N dimethylazanium;acetate Chemical compound CNC.CC(O)=O QHNXEVRKFKHMRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N hydridophosphorus(.) (triplet) Chemical compound [PH] BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- SUOTZEJYYPISIE-UHFFFAOYSA-N iron(2+);dinitrate;hexahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.[Fe+2].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O SUOTZEJYYPISIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010985 leather Substances 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 238000004904 shortening Methods 0.000 description 1
- 239000012419 sodium bis(2-methoxyethoxy)aluminum hydride Substances 0.000 description 1
- UXWLBSIELRUMEM-UHFFFAOYSA-L sodium hydrosulfite dihydrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])=O UXWLBSIELRUMEM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000001148 spastic effect Effects 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- 150000003577 thiophenes Chemical class 0.000 description 1
- 229940103494 thiosalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- GZNAASVAJNXPPW-UHFFFAOYSA-M tin(4+) chloride dihydrate Chemical compound O.O.[Cl-].[Sn+4] GZNAASVAJNXPPW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FWPIDFUJEMBDLS-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride dihydrate Substances O.O.Cl[Sn]Cl FWPIDFUJEMBDLS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- YFNKIDBQEZZDLK-UHFFFAOYSA-N triglyme Chemical compound COCCOCCOCCOC YFNKIDBQEZZDLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
- C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
- C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D333/64—Oxygen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
- Pens And Brushes (AREA)
- Polymers With Sulfur, Phosphorus Or Metals In The Main Chain (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
Description
Denne oppfinnelse angår fremstilling av nye
2-[ (amino)arylmetyleij-benzo[b]tiofen-3(2H)-on-derivater med den generelle formel I
som er i besittelse av verdifulle farmakologiske egenskaper og som særlig har en sterk antikonvulsiv virkning.
I den ovenstående generelle formel I. betyr:
Ar en fenylrest som kan være substituert med 1 eller 2 halogen-
atomer eller alkylgrupper med opptil 3 karbonatomer,
R^ et hydrogenatom eller en metylgruppe,
1*2 et hydrogenatom, en lineær eller forgrenet alkylrest med høyst 6 karbonatomer eller en rest -A-OH, hvor ;A er en lavere alkylengruppe med høyst 3 karbonatomer. ;Særlig foretrukne forbindelser med den generelle formel I ;er de hvor ;Ar er en fenylrest, som eventuelt kan være substituert i ;o-stilling med fluor, klor, brom, metyl eller etyl, ;er et hydrogenatom eller en metylgruppe, og ;R2 er et hydrogenatom, en metyl- eller etylgruppe eller en 2-hydroksyetylgruppe. ;Forbindelsene med den ovenstående generelle formel I frem- ;stilles i henhold til oppfinnelsen ved følgende fremgangsmåte: ;1. Ved omsetning av 2-acyl-benzo[b]tiofen-3-oler med den generelle formel II
eller enoletere med den generelle formel III
med aminer med den generelle formel IV eller med ammoniumsalter med den generelle formel IVa eller med urinstoffer med den generelle formel V: ;I de generelle formler II, III, IV, IVa og V har Ar, og R£ de innledningsvis angitte betydninger, R^ er en alkyl-, alkenyl-eller en eventuelt i benzenkjernen med halogenatomer, nitro- eller metylgrupper substituert fenylalkyl-rest med høyst 20 karbonatomer, B er anionet av en én- eller flerbasisk, svak til middels sterk, uorganisk eller organisk syre, f.eks. av borsyre, maursyre, eddiksyre, propionsyre, n-butansyre, benzoesyre, nikotinsyre, karbonsyre, karbaminsyre, oksalsyre, ravsyre, sitronsyre, rhodanhydrogensyre eller fosforsyre. ;Omsetningen utføres i et overskudd av det aktuelle amin med den generelle formel IV eller i et polart, protisk eller aprotisk oppløsningsmiddel, f.eks. i metanol, etanol, 2-propanol, tetrahydrofuran, dioksan, dimetylformamid, dimetylacetamid, dimetylsulfoksyd, heksametylfosforsyretriamid, pyridin, maursyre, eddiksyre, propionsyre eller isosmørsyre, ved temperaturer mellom ;-20 og 160°C, fortrinnsvis mellom +110 og 130°C, og eventuelt ved forhøyet trykk i autoklav. Forbindelsene med de generelle formler IV, IVa resp. V anvendes vanligvis i et overskudd på 3 til 10 mol - basert på det anvendte utgangsmateriale med de generelle formler II resp. III, men man kan også anvende ekvimolare mengder av reaksjonskomponentene. 2. For fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvor og R2 betyr hydrogenatomer: ;2.1. Ved omsetning av 2-acyl-benzo[b]tiofen-3-oler med ;den generelle formel II ;eller av enoletere med den generelle formel med formamid, hvor Ar og R^ i de generelle formler II og III er som ovenfor angitt. 2.2. Ved omsetning av 2-acyl-3-klor-benzo[b]tiofener med den generelle formel VI med ammoniumsalter med den generelle formel IVb, ;hvor Ar og B er som ovenfor angitt. ;Omsetningen utføres i polare, protiske eller aprotiske oppløsningsmidler, f.eks. i metanol, etanol, 2-propanol, tetrahydrofuran, dioksan, dimetylformamid, dimetylacetamid, pyridin, dimetylsulfoksyd eller heksametylfosforsyretriamid, men lavere alifatiske karboksylsyrer foretrekkes, så som maursyre, eddiksyre, propionsyre og._n-butansyre, ved temperaturer mellom 20 og 160°C, fortrinnsvis 110 til 130°C, og eventuelt ved forhøyet trykk i autoklav. Et overskudd av formamid resp. av ammoniumsalt med den generelle formel IVb på opptil 10 mol er fordelaktig for utbyttet av en forbindelse med den generelle formel I, men det kan imidlertid også anvendes ekvimolare mengder av reaksjonskomponentene VI og IVb resp. av formamid. ;3. Ved omsetning av 2-acyl-benzo[b]tiofen-3-oler med den generelle formel II med fosfor(V)-klorid, efterfølgende amino-lyse av de resulterende, ustabile, saltaktige forbindelser med den antatte, men ubeviste formel VII ;med aminer med den generelle formel IV, hvorved det ved siden av sluttproduktene med den generelle formel I dannes ikke-støkiometrisk sammensatte fosforholdige forbindelser med den tenkelige, men likeledes ubeviste formel VIII ;som ved hydrolyse med fortynnede, vandige mineralsyrer overføres til de ønskede benzotiofen-derivater med den generelle formel I ;i form av de tilsvarende mineralsyre-salter. ;I de hypotetiske, generelle formler VII og VIII har Ar, ;R^ og R2 de innledningsvis angitte betydninger, X betyr klor, hydroksy eller resten -NR^R2 eller en passende blanding av disse rester. ;Omsetningen av 2-acyl-benzo [b]tiofen-3-olene med den ;generelle formel II med fosfor(V)-klorid foretas i inerte, hydrokarbonlignende oppløsningsmidler så som petroleter, bensin, benzen, toluen, xylen, klorbenzen eller 1,2-diklorbenzen og ved temperaturer mellom 0 og 40°C, fortrinnsvis mellom 15 og 25°C. ;I betraktning av deres ustabilitet er det hensiktsmessig at den videre omsetning av saltene med den antatte struktur VII med aminer med den generelle formel IV foretas raskt. Aminene med formel IV anvendes fortrinnsvis i form av vandige oppløsninger, ;men kan imidlertid også anvendes som sådanne. Pr. mol av det saltaktige kompleks med den generelle formel VII anvender man et overskudd på 2 til 20 mol av aminet med den generelle formel IV. Ved tilsetning av hjelpebaser så som natriumkarbonat, kaliumkarbonat, natriumhydrogenkarbonat, kaliumhydrogenkarbonat eller tert.aminer, så som trietylamin, trimetylamin, 1,5-diazabicyklo-[4.3.0]non-5-en, 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en, er imidler- ;tid også ekvimolare mengder av aminet med den generelle formel IV tilstrekkelig. Aminolysen, som normalt utføres som en tofase-reaksjon, foretas ved temperaturer mellom 0 og 100°C, fortrinnsvis mellom 40 og 60°C. ;De nitrogen- og fosforholdige forbindelser med den antatte formel VIII kan ved behandling med fortynnede, vandige mineralsyrer overføres til de tilsvarende salter av de ønskede benzotio-fenderivater med den generelle formel I. Som vandige mineralsyrer kommer f.eks. i betraktning 1 til 20%ig vandig saltsyre, bromhydrogensyre eller jodhydrogensyre, 1- til 50%ig vandig svovelsyre eller fosforsyre. For hydrolysereaksjonen passer det med temperaturer mellom 30 og 100°C, fortrinnsvis mellom 50 og 70°C. De dannede salter kan på vanlig måte ved behandling med baser, f.eks. med vandige oppløsninger av natriumhydroksyd, kalium-hydroksyd, kalsiumhydroksyd, kaliumkarbonat, natriumkarbonat, natriumhydrogenkarbonat, ammoniakk eller aminer, så som metylamin, eller trietylamin, overføres til de ønskede sluttprodukter med den generelle formel I. 4. For fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvor R^ og R2 betyr hydrogenatomer: Ved reduksjon av forbindelser med den generelle formel IX ;hvor Ar er som ovenfor angitt, og R^ betyr en hydroksygruppe eller resten -NR,-Rg, hvor R^ og Rg enten er like eller forskjellige alkylgrupper med 1 til 6 karbonatomer, eller R,- er et hydrogenatom og Rg er en eventuelt med halogenatomer eller alkyl- eller alkoksygrupper med 1 til 3 karbonatomer substituert fenylrest. ;Som reduksjonsmetoder kan anvendes: ;4.1. Hydrogenering i nærvær av katalytisk virkende metaller i den 8. sidegruppe i det periodiske system. Særlig egnet er palladium- og platinakatalysatorer, f.eks. palladium på benkull eller findelt platina som dannes in situ fra platina(IV)oksyd. Hydrogeneringen foretas fortrinnsvis i polare oppløsningsmidler så som iseddik, propionsyre, metanol, etanol, dioksan eller tetrahydrofuran og eventuelt i nærvær av sterke mineralsyrer, f.eks. perklorsyre, svovelsyre eller ortofosforsyre, ved temperaturer mellom 0 og 50°C, fortrinnsvis ved romtemperatur og ved et hydrogentrykk på 0,5 til 5 bar, selv om høyere hydrogentrykk også kan anvendes. ;.4.2. Reduksjon ved hjelp av nascerende hydrogen og/eller tinn (II)-klorid. Herunder har det vist seg særlig hensiktsmessig å foreta reduksjonen ved hjelp av jernpulver i nærvær av fortynnede eller halvkonsentrerte mineralsyrer så som saltsyre, bromhydrogensyre, svovelsyre, fosforsyre og foreta reduksjonen med tinn (II)-klorid i nærvær av konsentrert saltsyre eller bromhydrogensyre. Ved reduksjonen med jern foretrekkes som opp- ;løsningsmidler polare, vannblandbare organiske oppløsningsmidler så som metanol, etanol, dioksan, tetrahydrofuran eller iseddik, og man arbeider ved temperaturer mellom 10 og 100°C, fortrinnsvis ved romtemperatur. For tinn(II)-klorid-metoden kan man anvende temperaturer mellom 0 og 40°C, fortrinnsvis romtemperatur, og som ytterligere oppløsningsmidler kan man anvende de som er nevnt umiddelbart ovenfor. ;4.3. Reduksjon med komplekse alkalimetallaluminiumhydrider, fortrinnsvis litiumaluminiumhydrid eller natrium-bis-(2-metoksyetoksy)aluminiumhydrid, under anvendelse av vannfrie etere, f.eks. dietyleter, dioksan, tetrahydrofuran, 1,2-dimetoksy-etan, dietylenglykoldimetyleter eller trietylenglykoldimetyleter som oppløsningsmiddel ved temperaturer mellom -20 og +100°C, fortrinnsvis mellom +20 og +50°C. ;4.4. Reduksjon med natriumditionitt i vandig oppløsning eller suspensjon og i nærvær av overskudd av alkalihydroksyd. Reaksjonen kan foretas med eller uten ytterligere oppløsnings-middel, som f.eks. metanol, etanol, dioksan, tetrahydrofuran, 1,2-etandiol, 1,2-dimetoksy-etan eller 2-etoksy-etanol. Reaksjonstemperaturen kan ligge ved 60 til 120°C, og koke-temperaturen for vann foretrekkes. ;4.5. Reduksjon med jern(II)-hydroksyd i vandig oppløsning eller suspensjon og ved temperaturer mellom 0 og 100°C, fortrinnsvis mellom 15 og 50°C. Omsetningen kan foretas med eller uten ytterligere oppløsningsmiddel, som f.eks. metanol, etanol, dioksan, tetrahydrofuran, 1,2-etandiol, 1,2-dimetoksyetan eller 2-etoksyetanol. Jern(II)-hydroksydet oppnås fortrinnsvis in situ fra egnede jern (II)-salter, f.eks. fra jern(II)-sulfat-heptahydrat, jern (II)-klorid, jern (II)-klorid-tetrahydrat, jern(II)-nitrat-heksahydrat ved tilsetning av base, fortrinnsvis av vandig ammoniakkoppløsning. ;5. For fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvor R1 er et hydrogenatom og R2 er et hydrogenatom, en lineær eller forgrenet alkylrest med høyst 6 karbonatomer eller resten ;-A-OH, hvor A er som ovenfor angitt: ;Ved omsetning av 2-acyl-benzo[b]tiofen-3-ol-derivater med
den generelle formel X ;hvor ;R7 betyr et hydrogen eller en metylgruppe, og ;Rg betyr et hydrogenatom, en lineær eller forgrenet alkylrest ;med opptil 6 karbonatomer eller resten -A-OH, og ;Ar og A er som ovenfor angitt, ;med aminer med den generelle formel IV eller med ammoniumsalter med den generelle formel IVa eller med urinstoffer med den generelle formel V ;hvor R^ er et hydrogenatom og R2 er et hydrogenatom, en lineær eller forgrenet alkylrest med høyst 6 karbonatomer eller resten -A-OH, hvor A er som ovenfor angitt, og B er anionet av en én-eller flerbasisk, svak til middels sterk, uorganisk eller organisk syre, f.eks. av borsyre, maursyre, eddiksyre, propionsyre, n-butansyre, benzoesyre, nikotinsyre, karbonsyre, karbaminsyre, oksalsyre, ravsyre, sitronsyre, rhodanhydrogensyre eller fosforsyre . ;Omsetningen foretas i et overskudd av det anvendte amin ;med den generelle formel IV eller i et polart, protisk eller aprotisk oppløsningsmiddel, f.eks. i metanol, etanol, 2-propanol, tetrahydrofuran, dioksan, dimetylformamid, dimetylacetamid, ;dimetylsulfoksyd, heksametylfosforsyretriamid, pyridin, maursyre, eddiksyre, propionsyre eller isosmørsyre, ved temperaturer mellom ;-20 og 160°C, fortrinnsvis mellom +110 og 130°C, og eventuelt ved forhøyet trykk i autoklav. Forbindelsen med de generelle ;formler IV, IVa resp. V anvendes vanligvis i et overskudd på ;3 til 10 mol basert på utgangsforbindelsen med den generelle formel X som skal omsettes, men reaksjonskomponentene kan også anvendes i ekvimolare mengder. ;De som utgangsstoffer anvendte forbindelser med den generelle formel II er delvis kjent fra litteraturen eller kan fremstilles analogtmed fremgangsmåter kjent fra litteraturen (K. Gorlitzer, Arch. Pharm. 307, 523 [1974]), Fra de passende, eventuelt i benzenkjernen substituerte tiosalicylsyremetylestere og egnede 2-klor- resp. 2-brom-l-aryl-etanoner ble som eksempler de følgende 2-acyl-benzo[b]tiofen-3-oler fremstilt: 2-(4-klorbenzoyl)-benzo[b]tiofen-3-ol, sm.p. 124-125°C (petroleter/eddiksyreetylester 1:1), ;2-(4-metylbenzoyl)-benzo[b]tiofen-3-ol, sm.p. 100-101°C (petroleter/eddiksyreetylester 1:1), ;2-(3,4-diklorbenzoyl)-benzo[b]tiofen-3-ol, sm.p. 176-178°C (eddiksyreetylester), ;2-(4-fluorbenzoyl)-benzo[b]tiofen-3-ol, sm.p. 118-120°C, (eddiksyreetylester), ;(3-hydroksy-benzo[b]tien-2-yl)-4-pyridinyl-metanon, ;sm.p. 139-140°C (metanol), ;2-benzoyl-5-klorbenzo[b]tiofen-3-ol, sm.p. 129-132°C (metanol), 2-benzoyl-6-klorbenzo[b]tiofen-3-ol, sm.p. 160-162°C (metanol/eddiksyreetylester 1:1), ;2-(2-fluorbenzoyl)-benzo[b]tiofen-3-ol, sm.p. 99-100°C, (petroleter/eddiksyreetylester 1:1), ;2-(2-klorbenzoyl)-benzo[b]tiofen-3-ol, sm.p. 86-88°C (metanol), (3-hydroksy-benzo[b]tien-2-yl)-2-pyridinyl-metanon, ;sm.p. 167-168°C (eddiksyreetylester), ;2-(2-klorbenzoyl)-5-klorbenzo[b]tiofen-3-ol, sm.p. 136-138°C (eddiksyreetylester/metanol 1:1), ;2-(2-metylbenzoyl)-benzo[b]tiofen-3-ol, sm.p. 126-127°C, (eddiksyreetylester/metanol 1:1), ;2-(3-metylbenzoyl)-benzo[b]tiofen-3-ol, sm.p. 89-92°C, (petroleter/eddiksyreetylester 1:1), ;2-(2-etylbenzoyl)-benzo[b]tiofen-3-ol, sm.p. 39-40°C (metanol), 2-(2-nitrobenzoyl)-benzo[b]tiofen-3-ol, sm.p. 151-153°C (eddiksyreetylester), ;2-(2-brombenzoyl)-benzo[b]tiofen-3-ol, sm.p. 108-110°C (metanol), 2-(2-trifluormetyl-benzoyl)-benzo[b]tiofen-3-ol, sm.p. 91-92°C, (metanol), ;2-benzoyl-5-metylbenzo[b]tiofen-3-ol, sm.p. 109-111°C, (metanol/eddiksyreetylester 1:1), ;2-(2-aminobenzoyl)-benzo[b]tiofen-3-ol, sm.p. 129-131°C, (eddiksyreetylester), ;2-benzoyl~6-metylbenzo[b]tiofen-3-ol, sm.p. 100-102°C (metanol/eddiksyreetylester 1:1), ;2-benzoyl-6-metoksybenzo[b]tiofen-3-ol, sm.p. 138-139°C (metanol), ;2-benzoyl-4-metylbenzo[b]tiofen-3-ol, sm.p. 122-123°C (metanol/eddiksyreetylester 1:1) . ;Utgangsstoffene med den generelle formel III, som er nye, får man ved den ovenfor beskrevne fremgangsmåte 3, når man istedenfor aminer med den generelle formel IV anvender en blanding av en alkohol med den generelle formel R^-OH med et tertiært amin, fortrinnsvis trietylamin. Således ble f.eks. fremstilt ;(E)-2-[(metoksy)fenylmetylen]-benzo[b]tiofen-3(2H)-on, ;sm.p. 136-138°C (diisopropyleter/petroleter 1:1) ;C16H12°2S <268'33) ;Beregnet: C 71,62, H 4,51, S 11,95 ;Funnet: 71,46 4,83 11,98 ;IR(CH2C12): 2845 (OCH3), C = 0 1670/cm ;UV (etanol): ^ maks (nøytral) 255 (E=0,74), 299 (E=0,68), 414 ;(E=0,25) nm ;Xmaks (alkalisk) 257 (E=0,69), 300 (E=0,42), 413 ;(E=0,15) nm ;(konsentrasjon: 50 pg/ml, skikttykkelse: 0,2 cm) ;1H-NMR (CDC13; 80MHz): 6 8,2-7,0 (9H-m, ar.H); 3,69 (3H-S, -0-CH3) MS: m/e 268 (s), 254, 239, 237, 197, 176 (s), 165, 126,5, 121, 105, 77 (s), 51, 28 (s). ;Utgangsstoffene med de generelle formler IV og V er kjent fra litteraturen og kan normalt kjøpes, og forbindelsene med de generelle formler IVa og IVb kan lett fremstilles ved omsetning av de tilsvarende aminer med den generelle formel IV med egnede syrer. ;Utgangsstoffene med den generelle formel VI er kjent fra litteraturen (T. Higa og A. J. Krubsack, J. org. Chemistry 41, 3399 [1976]) eller dannes av de ustabile salter med den generelle formel VII efter lengere tids oppbevaring ved romtemperatur eller mild oppvarmning til temperaturer mellom 30 og 80°C. Således får man f.eks. ;2-benzoyl-3-klorbenzo[b]tiofen, sm.p. 71-73°C (cykloheksan). ;Utgangsstoffene med den generelle formel IX er delvis kjente (S. B. Arwad og N.F. Abdul-Malik, Austr. J. Chem. 28, 601-5 [1975]) eller kan fremstilles fra forbindelsene med den generelle formel II ved den ovenfor beskrevne fremgangsmåte 3, ved at man erstatter aminene med den generelle formel IV med forbindelser med den generelle formel H2NR^, eller kan lett fremstilles - hvis R. betyr en hydroksygruppe - fra forbindelser med den generelle formel II ved kokning med hydroksylamin-hydroklorid i en blanding av pyridin og etanol. Således ble f.eks. fremstilt: (E)-2-[(2-fenylhydrazino)fenylmetylen]-benzo[b]tiofen-3(2H)-on, sm.p. 168°C (metanol/aceton 1:1); (E)-2-[(hydroksyamino)fenyImetylen]-benzo[b]tiofen-3(2H)-on, sm.p. 128-130°C (petroleter/eddiksyreetylester 1:1), ;<C>15H11N02S (269/32) ;Beregnet: C 66,90, H 4,12, N 5,20, S 11,90 ;Funnet: 66,90 4,06 5,14 12,06 ;IR (CH2C12): OH 3550, assosiert N-H, 0-H 3400 til 2500, ;C=0 1595, C=C 1610, 1570/cm ;UV (etanol): X maks (nøytral) 257 (E=0,70), 304-316 (E=0,34), ;330 (E=0,32) nm ;X maks (alkalisk) 220 (E=0,86), 275 (E=0,47); ;405 (E=0,33) nm, ;(Konsentrasjon: 50 yg/ml, skikttykkelse: 0,2 cm). ;På analog måte kan også utgangsstoffene med den generelle formel X fremstilles. ;Som nevnt innledningsvis, oppviser de nye forbindelser ;med den generelle formel I verdifulle farmakologiske egenskaper, og de virker særlig på sentralnervesystemet og viser særlig en antikonvulsiv virkning. ;Spesielt gunstige er forbindelsene ;A = (E)-2-[(amino)fenylmetylen]-benzo[b]tiofen-3(2H)-on ;B = (E)-2-[(metylamino)fenylmetylen]-benzo[b]tiofen-3(2H)-on ;C = (E)-2-[(amino)-(2-klorfenyl)metylen]-benzo[b]tiofen-3(2H)-on D = (E)-2-[[(2-hydroksyetyl)amino]fenylmetylen]-benzo[b]tiofen-3(2H)-on ;E = (E)-2-[(amino)-(2-metylfenyl)metylen]-benzo[b]tiofen-3(2H)-on F = (E)-2-[(etylamrrib)fenylmetylen]-benzo[b]tiofen-3(2H)-on ;med hensyn til sin antikonvulsive virkning: ;1. Antikonvulsiv virkning hos mus ;Den antikonvulsive virkning ble undersøkt som hemning av den toniske ekstensorkrampe i bakbenene hos hannmus ved maksimalt elektrosjokk. ;Metode: ;Forsøksdyrene var SPF-hannmus (Chbb: NMRI) med vekt ;20-26 g, som inntil 1 time før oral administrering av prøve-forbindelsen hadde tilgang til standardnæring og drikkevann. ;Forsøkene ble gjennomført i henhold til Swinyard, Brown ;og Goodman (J. Pharmacol. Exp. Ther. 106, 319 [1952]). Elektrosjokk-apparaturen ble fremstilt i henhold til Woodbury ;og Davenport (Arch. int. Pharmacodyn. £2, 97, [1952]). ;De elektriske påvirkninger ble gitt på dyrenes hoder over ;øynene ved hjelp av stålkuleelektroder som var trukket med lær og fuktet med 0,9%ig NaCl-oppløsning. Irritasjonen ble fremkalt med vekselstrøm på 50 Hz og 50 mA i 0,2 sekunder. ;Hos alle kontrolldyrene opptrådte derved en klonisk og derefter en tonisk strekkrampe av ekstremitetene. Hos dyrene beskyttet med antikonvulsiva opptrådte ikke den toniske strekk-krampe. ;Prøveforbindelsene ble suspendert i l%ig tyloseslim og administrert peroralt i et volum på 0,1 ml/10 g mus til 10 mus pr. dose. Dyrene ble utsatt for sjokk 30, 150 og 300 minutter efter administrering av prøveforbindelsen, og ED^-verdiene ble bestemt grafisk ved å finne verdiene hvor 50% av dyrene var beskyttet mot tonisk strekkrampe i baklemmene, ved metoden ifølge Litchfield og Wilcoxon (J. Pharmacol. Exp. Ther. 96, 99, [1949]). ;Resultat: ;;2. Akutt toksisitet ;Den orienterende, akutte toksisitet av forbindelsene efter administrering av en dose til en gruppe på 6 eller 10 mus med kroppsvekt mellom 20 og 26 g ble bestemt (observasjonstid: ;7 dager): ;;De nye forbindelser med den generelle formel I fremstilt ;i henhold til oppfinnelsen er således særlig egnet for behandling av spastiske tilstander og epilepsi, og kan anvendes farmasøytisk eventuelt i kombinasjon med andre aktive stoffer i de vanlige galeniske preparatformer som tabletter, dragéer, pulvere, stikk-piller eller suspensjoner. Enkeltdosen er for mennesker hensiktsmessig 50-300 mg, fortrinnsvis 50-200 mg. ;Farmakologisk forsøksrapport ;Forbindelsene ;A = (E) - 2-1 (amino) f e ny 1-me ty len] -benzo Ib]'ti of en-3 (2H) - on ;(eksempel 1 ifølge foreliggende oppfinnelse) ;og . ;Y = (Z)-2-[(amino)etoksymetylen]-benzo[b]tiofen-3(2H)-on ;(eksempel 2 i US-patent 3.907.826) ;Z = 2-benzoyl-3-N,N-dimetylaminoetoksy-benzotiofen- ;hydroklorid (eksempel 1 i dansk patent 120.551) ;ble sammenlignet med hverandre ved undersøkelse av deres antikonvulsive egenskaper, ved å bestemme deres virkning på den maksimale elektrosjokk-krampe hos mus efter oral administrering av prøveforbindelsene. ;M etode: ;10 hannmus med vekt på 20-26 g av stammen Chbb:NMRI (SPF) , pr. dose, som inntil 1 time før administrering av prøve-forbindelsene hadde tilgang til drikkevann og standardfor, ;fikk oralt forbindelse A i en mengde på 6,25-70,5 mg/kg, forbindelse Y. i en mengde på 200 mg/kg og forbindelse Z i en mengde på 200 mg/kg i en suspensjon i l%ig tylose med 0,1 ml/10 g dyr, ved hjelp av svelgsonde. 30, 150 og 300 minutter senere ble i henhold til Swinyard, Brown og Goodman (J. Pharmacol. ;Exp. Ther. 106, 319,1952) tonisk-klonisk krampe utløst hos dyrene ved hjelp av vekselstrøm på 50 mA, 50Hz og 0,2 sekunders varighet over hodeelektroder, hvis toniske ekstensorkomponenter kan påvirkes antagonistisk ved hjelp av antikonvulsivt virkende stoffer. ;For forbindelse A ble DE^-verdier, hvor 50% av dyrene ikke viste noen tonisk strekkrampe, bestemt ved metoden ifølge Litchfield og Wilcoxon (J. Pharmacol. Exp. Ther. 96, 99, 1949). For forbindelsene Y og Z ble det undersøkt om det opptrådte noen antikonvulsiv virkning ved den store dose på 200 mg/kg p.o. ;Som tabell I viser, virker forbindelse A krampehemmende ved den maksimale elektrosjokk-krampetest på mus efter oral administrering. Forbindelsene Y og Z hadde i den meget store dose på 200 mg/kg p.o. ingen antikonvulsiv virkning. ;De følgende eksempler skal tjene til å illustrere oppfinnelsen ytterligere. ;Eksempel 1 ;( E)- 2-[( amino) fenylmetylen]- benzo[ b] tiofen- 3( 2H)- on ;I en 1 liter skilletrakt oppløses 50,86 g (0,2 mol) 2-benzoyl-benzo [b]tiofen-3-ol i 600 cm<3> toluen og omrøres mekanisk ved romtemperatur i 5 minutter efter tilsetning av 42,0 g (0,2 mol) fosfor(V)-klorid. Suspensjonen av det dannede rødfarvede kompleks innføres derefter under god omrøring i 150 cm 3 (ca. 2 mol) konsentrert ammoniakk, idet reaksjonstemperaturen reguleres til 40-50°C ved utvendig avkjøling med vann. Man oppvarmer i ytterligere 1 time til 50°C, lar det hele avkjøles, tilsetter saltsyre inntil pH 1 er nådd, og koker så lenge under tilbakeløpskjøling at den gule startflekk ikke mer kan påvises tynnskiktkromatografisk (silikagel-ferdigplater F254 Merck? 1,2-dikloretan/eddiksyreetylester/iseddik 100:30:3). Man avkjøler derefter til +10°C, foretar derefter avsugning ved denne temperatur efter 1 times henstand, vasker bunnfallet med litt toluen og derefter grundig med vann for å fjerne uorganiske salter. ;Fra de samlede filtrater fraskilles den oransjefarvede toluenfase, vaskes en gang med 500 cm 3 vann og inndampes. Det resulterende-, delvis krystalliserende residuum oppkokes to ganger med 20 cm 3 metanol hver gang og avkjøles derefter i hvert tilfelle til +10°C. Derved går (E)-2-[(amino)fenylmetylen]-benzo[b]tiofen-3(2H)-on-hydroklorid i oppløsning, mens det uomsatte utgangsmateriale forblir uløst. ;De erholdte metanol-oppløsninger blandes med oppløsningen av det ovenfor erholdte, krystallinske bunnfall i 25 cm metanol, tilsettes 25 cm<3> ammoniakk, hvorefter det ønskede produkt utfelles i form av gule krystaller. ;Man foretar sugefiltrering, tørrer bunnfallet i vakuum-tørreskap, oppløser produktet i 70 cm 3 eddiksyreetylester, tilsetter så mye petroleter at det akkurat ikke dannes noe bunnfall (ca. 40 cm 3), tilsetter 4 g aktivt kull, koker opp og filtrerer i varm tilstand. Fra det avkjølte filtrat får man det rene sluttprodukt ved tilsetning av 100 cm 3 petroleter og avkjøling til +10°C. Efter 2 timers henstand foretar man sugefiltrering og vasker bunnfallet grundig med ca. 40 cm 3 petroleter. Ved inndampning av de samlede moderluter til ca. 50 cm<3 >totalt volum kan man oppnå mer produkt med samme kvalitet. Efter tørring i vakuum smelter de gule krystaller ved 121,6-122,5°C. ;Utbytte: 35,6 g (70% av det teoretiske). ;Tynnskiktkromatografisk (DC) analyse: ;Stasjonær fase: silikagel-ferdigplater F254 Merck ;Mobil fase: a) 1,2-dikloretan: Rp utgangsmateriale 0,7 ;<R>p produkt 0,15 ;b) 1,2-dikloretan/eddiksyreetylester/iseddik (100:30:3): Rp utgangsmateriale 0,9 ;Rp produkt 0,4 ;C15H11N0S <253'32) : Beregnet: C 71,12, H 4,38, N 5,53, S 12,66 ;Funnet: 71,20 4,59 5,59 12,52 ;IR (KBr): N-H 3475, C=0 1600/cm ;UV (etanol): Xmaks 184, 317, 430 nm, skulder ved 270 nm <1>H-NMR (CDC13): 6 11,0 (1H, bred, indre H-bro), ;8,01 (lH-dd, J=7,6 og 2Hz, ar. H), ;7,9-7,1 (8H-m, ar.H), ;5,78 (lH-s, utskiftbar H) ;<13>C-NMR (CDC13; 22,63 MHz): 6 103,66; 185,55 (C=0); 131,28; ;123,48; 131,80; 124,20; 144,80; ;136,87; 160,07; 134,53; 127,97; ;129,40; 125,82; ;Ved den på samme måte som ovenfor erholdte, "'"^N-markerte forbindelse oppspaltes signalet for karbonatomet i nabostilling til <15>N: 6 160,59 (d, J <15>N-C 14,71 Hz). ;Eksempel 2 ;( E)- 2-[( metylamino) fenylmetylen]- benzo[ b] tiofen- 3( 2H)- on ;Fremstilt analogt med eksempel 1 fra 2-benzoyl-benzo[b]-tiofen-3-ol, f osf or (V)-klorid og 40%ig vandig metylamin-oppløsning i et utbytte på 43% av det teoretiske. ;Sm.p. 155-156°C (metanol) ;C16H13NOS <267'34) ;Beregnet: C 71,88, H 4,90, N 5,24, S 11,99. ;Funnet: 72,10 4,75 5,21 12,20 ;Eksempel 3 ;( E)- 2-[( amino)-( 4- klorfenyl) metylen]- benzo[ b] tiofen- 3( 2H)- on Fremstilt analogt med eksempel 1 fra 2-(4-klorbenzoyl)-benzo[b]tiofen-3-ol, fosfor(B)-klorid og konsentrert vandig ammoniakk i et utbytte på 55% av det teoretiske. ;Sm.p. 182-183°C (benzen) ;C15<H>10<C>1N0S(287'77> ;Beregnet: C 62,61, H 3,50, Cl 12,32, N 4,87, S 11,14 Funnet: 62,90 3,62 12,55 4,76 11,18 ;Eksempel 4 ;( E)- 2-[( dimetylamino) fenylmetylen]- benzo[ b] tiofen- 3( 2H) - on ;Fremstilt analogt med eksempel 1 fra 2-benzoyl-benzo[b]-tiofen-3-ol, fosfor(V)-klorid og 40%ig vandig dimetylamin-oppløsning i et utbytte på 7% av det teoretiske. ;Sm.p. 178-180°C (eddiksyreetylestef/petroleter 1:1) ;C17H15NOS (281'38) Beregnet: C 72,57, H 5,37, N 4,98, S 11,39 ;Funnet: 72,17 5,33 <:> 4,80 11,37 IR(CH2C12): C=0 1610/cm UV (etanol): Amaks 270 til 290 (E=0,43), 332 (E=0,42) og ;454 (E=0,37) nm ;(skikttykkelse 0,2 cm; konsentrasjon 50 ug/ml) ;■"■H-NMR (CDC13; 80 MHz): 6 7 , 99 (lH-dd, J=7 og 2Hz, Ar.H); ;7,7-7,2 (8H-m, ar.H); 3,28 (6H-s) ;E ksempel 5 ;(E)-2-[ ( amino)—( 4 — me tylfenyl) me tylen]— benzo[ b] t iofen— 3(2H)— on ;Fremstilt analogt med eksempel 1 fra 2~ (4-metylbenzoyl)-benzo[b]tiofen-3-ol, fosfor(V)-klorid og konsentrert ammoniakk i et utbytte på 62% av det teoretiske. ;Sm.p. 147°C (eddiksyreetylester/petroleter 1:1) ;C16H13NOS (267'34) ;Beregnet: C 71,88, H 4,90, N 5,24, S 11,99 ;Funnet: 71,38 4,82 5,14 12,58 ;Eksempel 6 ;( E)- 2-[( amino)-( 3, 4- diklorfenyl) metylen]- benzo[ b] tiofen- 3( 2H)- on ;Fremstilt analogt med eksempel 1 fra 2-(3,4-diklorbenzoyl)-benzo[b]tiofen-3-ol, fosfor(V)-klorid og konsentrert ammoniakk i et utbytte på 50% av det teoretiske. ;Sm.p. 169-170°C (eddiksyreetylester). ;C15H9C12N0S (322,21) ;Beregnet: C 55,92, H 2,82, Cl 22,01, N 4,35, S 9,95 Funnet: 55,81 3,06 22,45 4,47 10,10 ;Eksempel 7 ;( E)- 2-[( amino) t ( 4- fluorfenyl) metylen]- benzo[ b] tiofen- 3( 2H) - on ;Fremstilt analogt med eksempel 1 fra 2-(4-fluorbenzoyl)-benzo[b]tiofen-3-ol, fosfor(V)-klorid og konsentrert ammoniakk i et utbytte på 63% av det teoretiske. Gule, sammenfUtrede krystaller med sm.p. 158°C (metanol). ;C15H10FN0S (271,31) ;Beregnet: C 66,41, H 3,72, N 5,16, S 11,82 ;Funnet: 66,51 4,00 5,23 11,92 ;IR (CH2C12): N-H 3465, C=0 1610/cm ;UV (etanol): Xmaks 282, 315, 428 nm, skulder ved 260 nm. ;^"H-NMR (CDC13): 6 11,07 (1H, bred, indre H-bro); ;8,08 (lH-dd, J=7,5 og 2Hz, ar.H); ;7,95-7,1 (7H-m, ar.H), 5,86 (1H, bred, ;utskiftbart H). ;Eksempel 8 ;( E)- 2-[( amino)-( 2- fluorfenyl) metylen]- benzo [ b] tiofen- 3( 2H)- on Fremstilt analogt med eksempel 1 fra 2-(2-fluorbenzoyl)-benzo[b]tiofen-3-ol, fosfor(V)-klorid og konsentrert ammoniakk, men under anvendelse av en blanding av toluen og petroleter i volumforholdet 2:1 istedenfor ren toluen, i et utbytte,på ;50% av det teoretiske. Gule krystaller med sm.p. 156-158°C (eddiksyreetylester/petroleter 1:1). ;<C>15<H>10FN0S (271,31) ;Beregnet: C 66,41, H 3,72, N 5,16, S 11,82 ;Funnet: 66,11 3,61 5,25 12,57 ;IR(KBr): N-H 3475, dessuten N-H assosiert; C=0 1600/cm ;UV (etanol): Xmaks (nøytral) 258,(skulder), 281, 312, 424 nm, ;Xmaks (alkalisk) 281, 310 (skulder), 388, ;422 (skulder nm. ;Eksempel . 9 (E)-2-[( amino)-( 2rklorfenyl) metylen]- benzo[ b] tiofen- 3( 2H)- on Fremstilt analogt med eksempel 1 fra 2^(2-klorbenzoyl)-benzo[b]tiofén-3-ol, fosfor(V)-klorid og konsentrert.ammoniakk i et utbytte på .33% av det teoretiske. Sm.p. 167-168°G (eddiksyreetylester). ;C15H10C1N0S (287,77) ;Beregnet: C 62)61,' . H 3,50, Cl 12,32, N 4,87, S 11,14 Funnet: 6 3,10 3,70 12,9.5 4,84 11,78 IR(KBr): N-H 3470 (dessuten assosiert N-H), C=0 1600/cm UV (etanol): Xmaks (nøytral) 260 skulder (E=0,41), 283 (E=0,51), ;310 (E=0,49), 422 (E=0,46) nm, Xmaks (alkalisk) 283 (E=0,60), 3,08 skulder (E=0,11), ;380-385 (E=0,32) nm, ;(konsentrasjon: 50 yg/ml, skikttykkelse: 0,2 cm) ;Eksempel 10 ;( E)- 2-[[( 2- hydroksyetyl) amino] fenylmetylen]- benzo[ b] tiofeh- ;3( 2H)- on ;Fremstilt analogt med eksempel 1 fra 2-benzoyl-berizo[b]-tiofen-3-ol, fosfor(V)-klorid og en 40lig vandig étanolamin-oppløsning i et utbytte på 13% av det teoretiske. ;Sm.p. 122-123°C (eddiksyreetylester/petroleter 1:1) C17H15N02S (297»38) ;Beregnet: C 68,66, H 5,08, N 4,71, S 10,78 ;Funnet: 68,65 4,89 4,71 11,00 ;IR (CH2C12): 0-H 3620, N-H eller 0-H (assosiert) 3340 bred, ;C=0 ca. 1600/cm ;UV (etanol): Xmaks (nøytral) 226 (É=0,58), 2,63 (E=0,68), ;336 (E=0,86), 4,60 (E=0,50) nm ;Xmaks (alkalisk) 257-261 (E=0,60), 336 (E=0,63) , ;4,59 (E=0,36) nm. ;Eksempel 11 ;( E)- 2-[( amino)-( 2- metylfenyl) metylen]- benzo[ b] tiofen- 3( 2H)- on Fremstilt analogt med eksempel 1 fra 2-(2-metylbenzoyl)-benzo[b]tiofen-3-ol,fosfor(V)-klorid og konsentrert, vandig ammoniakk i et utbytte på 50% av det teoretiske. ;Sm.p. 143-144°C (eddiksyreetylester/petroleter 1:1) ;C16H13NOS (267'34) Beregnet: C 71,88, H 4,90, N 5,24, S 11,99 ;Funnet: 72,23 5,04 5,27 11,70 ;IR (CH2C12): 3480 (N-H), 0-H assosiert eller NH assosiert, ;ca. 1600/cm (C=0) ;UV (etanol): Xmaks (nøytral) 260 skulder (E=0,48), 285 (E=0,59), ;311 (E=0,57), 4,22 (E=0,59) nm, ;Xmaks (alkalisk) 285 (E=0,64), 310 (E=0,45), . ;421. (E=0,42) ,. skulder ved 404 ;(E=0,40) nm. ;(konsentrasjon: 50 ug/ml, skikttykkelse: 0,2 cm) ;Eksempel 12 ;( E)- 2-[[( etyl) amino] fenylmetylen]- benzo[ bjtiofen- 3( 2H)- on ;Fremstilt analogt med eksempel 1 fra 2-benzoyl-benzo[b]-tiofen-3-ol, fosfor(V)-klorid og 30%ig vandig etylamin-oppløsning i et utbytte på 56% av det teoretiske. Sm.p. 115-116°C (eddiksyreetylester/petroleter 1:1). ;C17<H>15NOS (281'38) ;Beregnet: C 72,57, H 5,37, N 4,98, S 11,39 ;Funnet: 72,43 5,53 4,89 11,65 ;Eksempel 13 ;( E)- 2-[[( metyletyl) amino] fenylmetylen]- benzo[ b] tiofen- 3( 2H)- on ;Fremstilt analogt med eksempel 1 fra 2-benzoyl-benzo[b]-tiofen-3-ol, fosfor(V)-klorid og 38,5%ig vandig isopropylamin-oppløsning i et utbytte på 54% av det teoretiske. ;Sm.p. 112-113°C (eddiksyreetylester/petroleter 1:1). ;C18H17NOS (295'40> ;Beregnet: C 73,19, H 5,80, N .4,74, S 10,85 ;Funnet: 73,15. 5,99 4,61 10,80 ;IR (CH2C12): C=0 ca. 1590/cm ;UV (etanol): Xmaks (nøytral) 286, 321, 429, skulder ved 260 nm, ;ved tilsetning av alkali ingen forandring ;"hl-NMR (CDC13, 80 MHz): 6 11,88 (1H, bred,, indre H-bro) , ;7,95 (lH-dd, J=7Hz og 2Hz, ar.H)., 7,7-7,15 (8H-m, ar.H), ;3,9-3,4 (lH-m, . $CH), ;1,24 (6H-d, J=6Hz, (CH3)2) ;Eksempel 14 ;( E)- 2-[( amino)( 3- metylfenyl) metylen]- benzo[ b] tiofen- 3( 2H)- on ;Fremstilt analogt med eksempel 1 fra 2-(3-metylbenzoyl)-benzo[b]tiofen-3-ol, fosfor(V)-klorid og konsentrert ammoniakk i et utbytte på 36% av det teoretiske, sm.p. 114-115°C ;(eddiksyreetylester/petroleter 1:1) ;C16H13NOS (267'34) ;Beregnet: C 71,88, H 4,90, N 5,24, S 11,99 ;Funnet: 71,95, 4,91 5,56 12,17 ;Eksempel 15 ;( E)- 2-[ ( amino)-( 2- etylfenyl) metylen]- benzo[ b] tiofen- 3( 2H)- on ;Fremstilt analogt med eksempel 1 fra 2-(2-etylbenzoyl)-benzo[b]tiofen-3-ol, fosfor(V)-klorid og konsentrert ammoniakk i et utbytte på 46% av det teoretiske. Sm.p. 132-133°C (eddiksyreetylester/petroleter 1:1). ;C17H15NOS (281'38) ;Beregnet: C 72,57, H 5,37, N 4,98, S .11,39 ;Funnet: 72,95 5,58 5,05 11,56 ;IR(KBr): 3500-3000 N-H assosiert, ca. 1600/cm C=0 ;UV (etanol): Amaks (nøytral) 260-274 (E=0,42), 284 (E=0,52), ;312 (E=0,51), 422 (E=0,53), ;skulder ved 410 nm ;Xmaks (alkalisk) 284 (E=0,56), 312 (E=0,41), ;422 (E=0,41), ;skuldre ved 260 (E=0,37) og 404. ;(E=0,38) nm ;(konsentrasjon: 50 .yg/ml, skikttykkelse: 0,2 cm) ;E ksempel 16' ;(E)-2-[[(metyl)amino]-(2- etylfenyl) metylen]- benzo[ bj tiofen- ;3( 2H)- on ;Fremstilt analogt med eksempel 1 fra 2-(2-etylbenzoyi)-benzo[b]tiofen-3-ol, fosfor(V)-klorid cg 25% vandig metylamin-oppløsning i et utbytte på 42% av det teoretiske. Sm.p. 126-127°C ;(eddiksyreetylester/petroleter 1:1) ;C18H17N0S (295,40) ;Beregnet: C 7 3,19, H 5,80, N 4,74, S 10,85 ;Funnet: 73,30 5,67 4,85 10,89 ;IR (CH2C12): C=0 ca. 1600/cm. ;UV (etanol): Amaks (nøytral) 266-274, 289, 318, 429, ;skulder ved 412 nm, ;ved alkalitilsetning ingen forandring. ;1H-NMR (CDC13, 80 MHz): 6 11,73 (1H, bred, indre H-bro), ;7,97 (lH-d, utvidet, J=6,5 Hz, ar. H), 7,7-7,0 (7H-m, ar.H), ;2,83 (3H-d, J=2,5 Hz, N~CH3), 2,64 (2H-q, J=7,2 Hz, -CH2~), 1,19 (3H-t, J=7,2 Hz, C-CH3). ;Eksempel 17 ;( E)- 2-[[( etyl) amino]- ( 2- etylfenyl) metylen]- benzo[ b] tiofen-3( 2H)- on ;Fremstilt analogt med eksempel 1 fra 2-(2-etylbenzoyl)-benzo[b]tiofen-3-ol, fosfor(V)klorid og 25%ig vandig etylamin-oppløsning i et utbytte på 2% av det teoretiske. Sm.p. 76-77°C (diisopropyleter/petroleter 1:2). ;C19H19NOS <309'43) ;Beregnet: C 73,75, H 6,19, N 4,53, S 10,36 Funnet: 74,05 6,16 4,58 10,35 ;Eksempel 18 ;( E)- 2-[[( 1, 1- dimetyletyl) amino] fenylmetylen]- benzo[ b] tiofen-3( 2H)- on ;Fremstilt analogt med eksempel 1 fra 2-benzoyl-benzo [b]-tiofen-3-ol, fosfor(V)klorid og en 40%ig vandig oppløsning av 1,1-dimetyletamin i et utbytte på 57% av det teoretiske. Sm.p. 131-132°C (eddiksyreetylester/petroleter 1:1). ;C19H19NOS (309'43) ;Beregnet: C 73,75, H 6,19, N 4,53, S 10,36 Funnet: 73,40 6,25 4,48 10,34 ;IR (CH2C12): N-H assosiert, C=0 ca. 1600, C=C 1610/cm UV (etanol): Amaks (nøytral) 264, 288, 324, 416 (skulder), ;4 32 nm ;Ved alkalitilsetning ingen forandring. "*"H-NMR (CDC13, 80MHz): 6 12,35 (lH-s, bred, indre H-bro),
7,96 (lH-dd, J=7Hz og 2Hz, ar.H), 7,65-7,1 (8H-m, ar.H),
1,28 (9H-s, -C(CH3)3).
Eksempel 19
( E)- 2-[( amino)-( 2- bromfenyl) metylen]- benzo[ b] tiofen- 3( 2H)- on
Fremstilt analogt med eksempel 1 fra 2-(2-brombenzoyi)-benzo[b]tiofen-3-ol, fosfor(V)klorid og konsentrert vandig ammoniakk i et utbytte på 42% av det teoretiske.
Sm.p. 143-144°C (petroleter/eddiksyreetylester 1:1).
C15H10<B>rN0S (332'22>
Beregnet: C 54,23, H 3,03, Br 24,05, N 4,22, S 9,65
Funnet: 54,10 3,04 24,25 4,13 9,56
Eksempel 20
( E)- 2-[( amino) fenylmetylen]- benzo[ b] tiofen- 3( 2H)- on
En blanding av 10,0 g (0,0393 mol) 2-benzoyl-benzo[b]-tiofen-3-ol, 6p—cm 3 konsentrert, vandig ammoniakk og 250 cm<3 >etanol oppvarmes i 20 timer til en temperatur på 120°C efter påpressing av 5 bar ammoniakk-gass. Efter avkjøling utrører man produktet i 1,5 1 vann, avsuger det utfelte, lysegule reaks jonsprodukt, vasker det grundig flére ganger med 50 cm<3 >vann hver gang og tørrer det i luft. Man får 4,23 g (42% av det teoretiske) av gule krystaller med sm.p. 121-122°C (efter to gangers omkrystallisering fra petroleter/eddiksyreetylester 1:1 under anvendelse av aktivt kull), som ved elementæranalyse, IR- og UV-spektrum er helt identisk méd produktet erholdt ifølge eksempel 1.
Hvis den ovenstående reaksjonsblanding holdes i 15 timer ved 150°C, utgjør utbyttet 5% av det teoretiske; holder man den i 15 timer ved 80°C, synker utbyttet tii 22% av det teoretiske; efter 15 timers oppvarmning til 40°C og etterfølgende 10 timers oppvarmning til 60°C utgjør utbyttet 31% av det teoretiske.
Eksem pel 21
( E)- 2-[( amino) feny lmetylen]- benzo [ b] tiofen- 3( 2H)- on
Man oppløser 35,1 g (0,138 moi) 2-benzoyl-benzo[b]tiofen-3-ol i 35 cm3 iseddik, tilsetter 39,0 g (0,506 mol) ammoniumacetat og koker i 2,5 timer under tilbakeløpskjøling. Den ennu varme blanding innrøres i 300 cm 3 isvann, hvorved et rødfarvet produkt utfelles. Det faste stoff frafUtreres, tørres i luft og omkrystalliseres en gang fra 60 cm 3 toluen. For ytterligere rensning oppløser man det i 30 cm 3 eddiksyreetylester, tilsetter så mye petroleter at det akkurat ikke dannes noe bunnfall (ca. 20 cm 3), tilsetter 20 g aktivt kull, koker opp og filtrerer i varm tilstand. Fra det avkjølte filtrat får man det rene sluttprodukt ved avkjøling til +10°C og tilsetning av 60 cm<3> petroleter. Efter 2 timers henstand avsuger man. Ved inndampning av moderluten til et volum på 30 cm<3> og lengere tids avkjøling til +10°C kan man få ytterligere 2,0 g av det ønskede produkt med samme kvalitet. De samlede krystallisater vaskes grundig med ialt 20 cm 3 petroleter og befries for oppløsningsmiddel i et luftsirkulasjons-skap ved +70°C. Man får 23,0 g (66% av det teoretiske) av eggeplommegule krystaller med sm.p. 121,6-122,5°C, som ved elementæranalyse, IR- og UV-spektrum er identisk med forbindelsen erholdt i eksempel 1.
Eksempel 22
( E)- 2-[ ( amino) fenylmetylen] - benzo [ b'] tiofen- 3 ( 2H) - on Fremstilt analogt med eksempel 21, dog under anvendelse av (E)-2-[(metoksy)fenylmetylen]-benzo[b]tiofen-3(2H)-on istedenfor 2-benzoyl-benzo[b]tiofen-3-ol, og forkortelse av reaksjonstiden til 10 minutter, i et utbytte på 72% av det teoretiske. Eggeplommegule krystaller med sm.p. 121-122°C, ved DC, . blandingssmeltepunkt, elementæranalyse og IR-spektrum fullstendig identisk med en ifølge eksempel 1 erholdt forbindelse .
Eksempel 23
( E)- 2-[( amino) fenylmetylen]- benzo[ b] tiofen- 3( 2H)- on
Man koker blandingen av 10,0 g (0,0373 mol) (E)-2-[(metoksy)fenylmetylen]-benzo[b]tiofen-3(2H)-on, 75 cm<3 >konsentrert ammoniakk og 250 cm 3 metanol i 10 minutter under tilbakeløpskjøling, omrører produktet i 1,5 1 isvann efter avkjøling, avsuger det utfelte reaksjonsprodukt, vasker det grundig med vann <p>g tørrer det i luft. For rensning løser man råproduktet i 100 cm 3 etylacetat, tilsetter eterisk hydrogenkloridoppløsning så lenge at det ikke lenger dannes noe bunnfall, filtrerer og utvasker filterresiduet med etylacetat.
3
Det faste stoff suspenderes i lOO cm vann og gjøres ammoniakalsk, hvorefter man igjen avsuger. Efter tørring og omkrystallisering fra petroleter/eddiksyreetylester får man 4,7 g (50% av det teoretiske) av tittelforbindelsen med sm.p. 121-122°C, ved DC, blandingssmeltepunkt og elementæranalyse identisk med et i henhold til eksempel 1 erholdt produkt.
Eksempel 24
( E) - 2- [ ( amino) f enylmetylen] - benzo [ b] tiofen-, 3 ( 2H) - on
En blanding av 35,0 g (0,138 mol) 2-benzoyl-benzo[b]-tiofen-3-ol, 24,0 g (0,311 mol) ammoniumacetat og 25 cm<3 >dimetylsulfoksyd omrøres i 1 time ved en reaksjonstemperatur på 125 C. Den avkjølte reaksjonsblanding innrører man i en
3 blanding av 150 cm petroleter og 300 cm isvann, avsuger den erholdte suspensjon og vasker filterresiduet grundig med vann. For rensning opptar man det tørrede råprodukt i 40 cm 3 eddiksyreetylester, tilsetter så mye petroleter at det akkurat ikke dannes noe bunnfall (ca. 20 cm 3), tilsetter 5 g aktivt kull, koker opp og filtrerer i varm tilstand. Fra det avkjølte
3 filtrat får man det rene produkt ved tilsetning av 60 cm petroleter og avkjøling til +10°C. Ved inndampning av moderluten til et totalt volum på ca. 30 cm<3> kan man får ytterligeré produkt med samme kvalitet. Man vasker de samlede krystallisater med petroleter, tørrer i vakuum og får 25,2 g
(72% av det teoretiske) av den ønskede forbindelse med
sm.p. 121,6-122,5°C, ved tynnskiktkromatogram, blandingssmeltepunkt og IR-spektrurri identisk med et i henhold til eksempel 1 fremstilt produkt.
Eksempel 25
( E)- 2-[[( propyl) amino] fenylmetylen]- benzo[ b] tiofen- 3( 2H)- on
Fremstilt analogt med eksempel 24 fra 2-benzoyl-benzo[b]-tiofen-3-ol og n-propylammoniumacetat i et utbytte på 68% av det teoretiske. Sm.p. 124-125°C (petroleter/eddiksyreetylester 1:1) .
C18H17NOS (295,40)
Beregnet: C 73,19, H 5,80, N 4,74, S 10,85
Funnet: 72,80 5,88 4,89 10,95
Eksempel 26
( E)- 2- [[( butyl) amino] fenylmetylen]- benzo[ b] tioferi- 3( 2H)- on Fremstilt analogt med eksempel 24 fra 2-benzoyl-benzo[b]-tiofen-3-ol og n-butylammoniumacetat i et utbytte på 64% av det teoretiske. Sm.p. 106-107°C (petroleter/eddiksyreetylester 1:1).
C19H19NOS <309'43) -
Beregnet: C 73,75, H 6,19, N 4,53, S 10,36
Funnet: 73,40 6,13 4,64 10,44
Eksempel 27
( E)- 2-[[( 2- metylpropyl) amino] fenylmetylen]- benzo[ b] tiofen-3( 2H)- on
Fremstilt analogt med eksempel 24 fra 2-benzoyl-benzo[b]-tiofen-3-ol og (2-metylpropyl)ammoniumacetat i et utbytte på
69% av det teoretiske. Sm.p. 125-126°C (eddiksyreetylester/ petroleter 1:2).
C19H19NOS (309'43>
Beregnet: C 73,75, H 6,19, N 4,53, S 10,36
Funnet: 76,60 6,21 4,68 10,30
IR (CH2C12): N-H assosiert 3200-3600, C=0 ca. 1600/cm UV (etanol): Amaks (nøytral) 270 (skulder), 288, 323, 432 nm,
ved alkalitilsetning ingen forandring. <1>H-NMR (CDC13/D20, 80 MHz): 7,94 (lH-dd, J=6,5 og 2Hz, ar. H),
7,7-7,1 (8H-m, ar.H),
3,05 (2H-d, J=6,5 Hz, N-CH2"C),
Eksempel 28
( E)- 2-[( dimetylamino) fenylmetylen]- benzo[ b] tiofen- 3( 2H)- on
Fremstilt analogt med eksempel 21 fra 2-benzoyl-benzo[b]-tiofen-3-ol og dimetylammoniumacetat i et utbytte på 18% av det teoretiske. Sm.p. 179-180°C (eddiksyreetylester/petroleter 1:2). Produktet er tynnskiktkromatografisk, ved elementæranalyse og IR-spektrum identisk med et i henhold til eksempel 4 fremstilt produkt.
Eksempel 29
( E)- 2-[( amino) fenylmetylen]- benzo[ b] tiofen- 3( 2H)- on
5,0 g (0,0197 mol) 2-benzoyl-benzo[b]tiofen-3-ol, 12,0 g (0,156 mol) ammoniumacetat og 5 cm 3 1,2-etandiol oppvarmes i timer under omrøring til 130°C. Man innrører den avkjølte blanding i 50 cm 3 isvann, avsuger og renser filterresiduet kolonnekromatografisk på silikagel under anvendelse av 1,2-dikloretan for eluering. Man får efter avsluttende omkrystallisering fra petroleter/eddiksyreetylester (2:1) 2,5 g (50% -av det teore,tiske)_ av eggeplommegule krystaller med sm.p. 121-122°C, ved DC, blandingssmeltepunkt og elementæranalyse identisk med et i henhold til eksempel 1 fremstilt produkt.
Eksempel 30
( E)- 2-[( amino) fenylmetylen]- benzo[ b] tiofen- 3( 2H)- on
Fremstilt analogt med eksempel 29 fra 2-benzoyl-benzo[b]-tiofen-3-ol, dog under anvendelse av urinstoff istedenfor ammoniumacetat, i et utbytte på 55% av det teoretiske.
Sm.p. 121-122°C (petroleter/eddiksyreetylester 2:1). I henhold til DC, blandingssmeltepunkt og IR-spektrum identisk med et ifølge eksempel 1 fremstilt produkt.
Eksempel 31
(E)-2-[(ami no) fenylmetylen]- benzo[ b] tiofen- 3( 2H)- on
5,0 g (0,0186 mol) (E)-2-[(metoksy)fenylmetylen]-benzo[b]-tiofen-3(2H)-on og 10,0 g (0,167 mol) urinstoff utgnies godt og oppvarmes i .10 minutter ved en temperatur mellom 125 og 130°C. Det avkjølte prodxikt renser man kolonnekromatografi.sk som beskrevet i eksempel 29 og får 3,84 g (81% av det teoretiske) av
eggeplommegule krystaller med smp. 121-122°C (petroleter/ eddiksyreetylester 2:1), ifølge DC, blandingssmeltepunkt, elementæranalyse og IR-spektrum identisk med et i henhold til eksempel 1 fremstilt produkt.
Eksempel 32
( E)-[( amino) fenylmetylen]- benzo[ b] tiofen- 3( 2H)- on
Hvis man omsetter 2-benzoyl-benzo[b]tiofen-3-ol med de nedenfor angitte reaksjonskomponenter istedenfor ammoniumacetat under betingelsene ifølge eksempel 24, får man tittelforbindelsen, i ethvert tilfelle karakterisert ved tynnskiktkromatogram, blandingssmeltepunkt, elementæranalyse og IR-spektrum, i de til høyre angitte utbytter:
Eksempel 33
( E)- 2-[( amino) fenylmetylen]- benzo[ b] tiofen- 3( 2H)- on
Hvis man omsetter 2-benzoyl-benzo[b]tiofen-3-ol med de nedenfor angitte reaksjonskomponenter istedenfor ammoniumacetat under betingelsene ifølge eksempel 21 får man tittelforbindelsen med sm.p. 121-122°C (petroleter/eddiksyreetylester 2:1) i de til høyre angitte utbytter:
Eksempel 3 4
( E)- 2-[( metylamino) fenylmetylen]- benzo[ b] tiofen- 3( 2H)- on
Fremstilt analogt med eksempel 21 fra 2-benzoyl-benzo[b]-tiofen-3-ol, dog under anvendelse av N,N'-dimetylurinstoff istedenfor ammoniumacetat, i et utbytte på 66% av det teoretiske. Sm.p. 156-157°C (eddiksyreetylester). Ifølge tynnskiktkromatogram, blandingssmeltepunkt, elementæranalyse og IR-spektrum identisk med det i henhold til eksempel 2 erholdte produkt.
Eksempel 35
( E)- 2-[( amino)-( 2- bromfenyl) metylen]- benzo[ b] tiofen- 3( 2H)- on Fremstilt analogt med eksempel 21 fra 2-(2-brombenzoyl)-benzo[b]tiofen-3-ol og formamid istedenfor ammoniumacetat i et utbytte på 10% av det teoretiske. Sm.p. 143-144°C (petroleter/ eddiksyreetylester .1:1). Ifølge tynnskiktkromatogram, blandingssmeltepunkt, elementæranalyse og IR-spektrum identisk med det ifølge eksempel 19 erholdte produkt.
Eksempel 36
( E)- 2-[( amino) fenylmetylen]- benzo[ b] tiofen- 3( 2H)- on
Fremstilt analogt med eksempel 24, dog under anvendelse
av 2-benzoyl-3-klorbenzo[b]tiofen istedenfor 2-benzoyl-benzo[b]-tiofen-3-ol, i et utbytte på 9% av det teoretiske. Sm.p. 120-121°C (eddiksyreetylester/petroleter 1:2). Ifølge tynnskiktkromatogram, IR- og UV-spektrum identisk med et ifølge eksempel 1 erholdt produkt.
Eksempel 37
( E)- 2-[( amino) fenylmetylen]- benzofb] tiofen- 3( 2H)- on
0,5 g (0,00186 mol) (E)-2-[(hydroksyamino)fenylmetylen]-benzo[b]tiofen-3(2H)-on, oppløst i 10 cm 3 iseddik, hydrogeneres katalytisk i nærvær av 0,4 g platina(IV)oksyd i 2,5 timer ved et hydrogentrykk på 5 bar. Efter avsluttet hydrogenopptagelse omrører man oppløsningen, som er befridd for katalysator, i 100 cm 3vann, ekstraherer fullstendig med eter, vasker de samlede eteruttrekk i rekkefølge med vann, mettet, vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning og igjen med vann, tørrer dem over natriumsulfat og omkrystalliserer to ganger dei krystalliserende residuum som er tilbake efter avdrivning av oppløsnings-midlet, under anvendelse av aktivt kull, fra en blanding av petroleter og eddiksyreetylester (2:1). Man får 0,37 g
(79% av det teoretiske) av eggeplommegule krystaller med
sm.p. 121-122°C, ifølge tynnskiktkromatogram, blandingssmelte-
punkt og IR-spektrum identisk med et i henhold til eksefnpel 1 fremstilt produkt. /
Eksempel 38
( E)- 2-[( amino) fenylmetylen]- benzo[ b] tiofen- 3( 2H)- on Fremstilt analogt med eksempel 37 fra (E)-2-[(2-feny1-hydrazino)fenylmetylen]-benzo[ b] tiofen-3(2H)-on i et utbytte på 48% av det teoretiske. Sm.p. 121-122°C (eddiksyreetylester/ petroleter 1:2). Ifølge tynnskiktkromatogram, blandingssmeltepunkt og IR-spektrum identisk med et i henhold til eksempel 1 fremstilt produkt.
Eksempel 39
( E)- 2-[ ( amino) fenylmetylen]- benzo[ b] tiofen- 3( 2H) - on
Man suspenderer 0,5 g (0,00145 mol) (E)-2-[ (2-fenyl-hydrazino)-fenylmetylen]-benzo[b]tiofen-3(2H)-on (sm.p. 168° efter omkrystallisering fra metanol/aceton 1:1) i 5 cm 2%ig vandig natronlut, tilsetter 1,0 g (0,00476 mol) natriumditionitt-dihydrat og koker i 2 timer under tilbakeløpskjøling. Efter avkjøling ekstraherer man blandingen med 1,2-dikloretan, avdriver det organiske oppløsningsmiddel og renser det gjenværende residuum kolonnekromatografisk på silikagel under anvendelse av 1,2-dikloretan for eluering. Efter avsluttende omkrystallisering fra petroleter/eddiksyreetylester (2:1) får man 0,22 g (54% av det teoretiske) av lysegule krystaller med sm.p. 121-122°C, ifølge tynnskiktkromatogram, blandingssmeltepunkt og IR-spektrum identisk med det ifølge eksempel 1 syntetiserte produkt.
Eksempel 4Q
( E)- 2-[( amino) fenylmetylen]- benzo[ b] tiofen- 3( 2H)- on
Fremstilt analogt med eksempel 39, dog under anvendelse av (E)-2-[(hydroksyamino)fenylmetylen]-benzo[b]tiofen-3(2H)-on som utgangsmateriale, i et utbytte på 47%, sm.p. 121-122°C (petroleter/eddiksyreetylester 2:1). Ifølge tynnskiktkromatogram, blandingssmeltepunkt og IR-spektrum identisk med et ifølge eksempel 1 erholdt produkt.
Eksempel 41
(E)- 2-[( amino) fenylmetylen]- benzo[ b] tiofen- 3( 2H)- on
Man oppløser 0,5 g (0,00145 mol) (E)-2-[(2-fenylhydrazino)-fenylmetylen]-benzo[b]tiofen-3(2H)-on i 10 cm<3> iseddik og tilsetter 5 cm<3> 20%ig saltsyre og 1,0 g jernpulver. Ved utvendig avkjøling med vann sørger man for å opprettholde en reaksjonstemperatur på +15 til +20°C. Efter 1 time opparbeides reaksjonsproduktet som beskrevet i eksempel 37. Man får 0,33 g (90% av det teoretiske) av tittelforbindelsen med sm.p. 121-122 C (petroleter/eddiksyreetylester 2:1), ifølge tynnskiktkromatogram, blandingssmeltepunkt og elementæranalyse identisk med et i
henhold til eksempel 1 fremstilt produkt.
Eksempel 42
( E)- 2-[( amino) fenylmetylen]- benzo[ b] tiofen- 3( 2H)- on
0,5 g (0,00186 mol) (E)-2-[(hydroksyamino)fenylmetylen]-benzo[b]tiofen-3(2H)-on oppløses i 20 cm3 tetrahydrofuran, tilsettes en oppløsning av 1,05 g (0,038 mol) jern(II)sulfat-heptahydrat i 2 cm 3vann og 1 dråpe konsentrert saltsyre og 3 cm' konsentrert ammoniakk i rekkefølge, og omrøres i 3 timer ved.romtemperatur, hvorefter oppvarmning foretas 5 minutter til 90°C. Den avkjølte blanding innrøres i 100 cm<3> vann og ekstraheres uttømmende med eter. Man vasker eteruttrekkene med vann, tørrer dem over natriumsulfat og omkrystalliserer to ganger det krystalliserende residuum som er tilbake efter avdrivning av oppløsningsmidlet, under anvendelse av aktivt kull fra en blanding av petroleter og eddiksyreetylester (2:1). Man får 0,24 g (51% av det teoretiske) av eggeplommegule krystaller med sm.p. 121-122°C, ifølge tynnskiktkromatogram, blandingssmeltepunkt, elementæranalyse og IR-spektrum identisk med et ifølge eksempel 1 erholdt produkt.
Eksempel 43
( E)- 2- C( amino) fenylmetylen]- ben20[ b] tiofen- 3( 2H)- on
0,5 g (0,00145 mol) (E)-2-[(2-fenylhydrazino)fenylmetylen ]-benzo[b]tiofen-3(2H)-on, 1,0 g (0,00443 mol) tinn(II)-klorid-dihydrat og 5 cm 3 konsentrert saltsyre omrøres ved romtemperatur i 24 timer ved hjelp av magnetrører. Den erholdte, klare oppløsning inndampes i vakuum til en viskøs pasta, tilsettes derefter 10 cm 3 vann og bringes til pH 7 ved dråpe-vis tilsetning av 10%ig ammoniakkoppløsning. Man ekstraherer den erholdte suspensjon uttømmende med eddiksyreetylester, tørrer de samlede organiske ekstrakter over natriumsulfat, inndamper ved redusert trykk og renser det gjenværende residuum kolonnekromatografisk på silikagel under anvendelse av 1,2-dikloretan for eluering. Efter avsluttende omkrystallisering fra petroleter/eddiksyreetylester (2:1) får man 0,21 g (5 7% av det teoretiske) av eggeplommegule krystaller med sm.p. 121-122°C, ifølge tynnskiktkromatogram, blandingssmeltepunkt og elementæranalyse identisk med et ifølge eksempel 1 syntetisert produkt.
Eksempel 44
( E)- 2-[( amino) fenylmetylen]- benzo[ b] tiofen- 3( 2H)- on
0,5 g (0,00145 mol) (E)-2-[(2-fenylhydrazino)fenylmetylen]-benzo[b]tiofen-3(2H)-on oppløses i 10 cm 3 vannfri tetrahydrofuran og omrøres i 30 minutter ved romtemperatur efter tilsetning av 0,1 g (0,00264 mol) litiumtetrahydrido-aluminat. For spaltning av overskudd av litiumtetrahydrido-aluminat tilsetter man i rekkefølge 10 dråper vann, 10 dråper 15%ig vandig natriumhydroksyd-oppløsning og igjen 50 dråper vann, koker opp, filtrerer, befrir filtratet for oppløsnings-middel og renser residuet som beskrevet i eksempel 43. Man får 0,085 g (23% av det teoretiske) av eggeplommegule krystaller med sm.p. 120-121°C, ifølge tynnskiktkromatogram og blandingssmeltepunkt identisk med et ifølge eksempel 1 erholdt produkt.
Eksempel 45
( E)- 2-[( metylamino) fenylmetylen]- benzo[ b] tiofen- 3( 2H)- on
Man oppløser 2,53 g (0,01 mol) (E)-2-[(amino)fenyl-mety len]-benzo [b] tiofen-3 (2H)-on i 10 ml iseddik, tilsetter 20,0 g (0,22 mol) metylammoniumacetat og koker i 5 timer under tilbakeløpskjøling. Den ennu varme blanding innrøres i 100 ml isvann, hvorved et rødfarvet produkt utfelles. Det faste stoff frafiltreres, tørres i luft og renses kolonnekromatografisk på silikagel for å fjerne små mengder av utgangsmateriale under anvendelse av 1,2-dikloretan i begynnelsen, og derefter 1,2-dikloretan/aceton (volumforhold 95:5) som elueringsmiddel. Det eggeplommegule residuum som er tilbake efter inndampning av eluatene, omkrystalliseres to ganger fra metanol. Man får 2,05 g (77% av det teoretiske) av gule krystaller med sm.p. 155-156°C, som ifølge elementæranalyse,
IR- og UV-spektfum og blandingssmeltepunkt er identisk med
et ifølge eksempel 2 erholdt produkt.
Eksempel 46
( E)- 2-[( metylamino) fenylmetylen]- benzo[ b] tiofen- 3( 2H)- on
En blanding av 2,53 g (0,01 mol) (E)-2-[(amino)fenylmetylen] -benzo [b] tiof en-3 (2H) -on , 40,0 g (0,44 mol) metylammoniumacetat og 10 ml dimetylsulfoksyd oppvarmes i 5 timer til en reaksjonstemperatur på 130 til 140°C. Man opparbeider som i eksempel 45 og får den ønskede forbindelse med sm.p. 154-155°C (metanol) i et utbytte på 58% av det teoretiske. Produktet er identisk med en ifølge eksempel 2 erholdt prøve
ved elementæranalyse og tynnskiktkromatografisk sammenlignings-undersøkelse..
Eksempel 47
( E)- 2-[( amino) fenylmetylen]- benzo[ b] tiofen- 3( 2H)- on
Man oppløser 2,67 g (0,01 mol) (E)-2-[(metylamino)fenylmetylen] -benzo [b]tiofen-3(2H)-on i 10 ml iseddik, tilsetter 25,0 g (0,32 mol) ammoniumacetat og koker i 15 minutter under tilbakeløpskjøling, Efter opparbeidelse som i eksempel 45
får man 1,85 g (73% av det teoretiske) av gule krystaller med sm.p. 121-122°C (petroleter/eddiksyreetylester 2:1), som ifølge blandingssmeltepunkt, IR- og UV-spektrum er identisk
med et ifølge eksempel 1 erholdt produkt.
Eksempel 48
( E)- 2-[( amino) fenylmetylén] benzo[ b] tiofen- 3( 2H)- on
Man går frem som i eksempel 47, men anvender imidlertid istedenfor ammoniumacetat 0,32 mol urinstoff. Efter tilsvarende opparbeidelse får man 1,92 g (76% av det teoretiske) av gule krystaller med sm.p. 121-122°C (petroleter/eddiksyreetylester 2:1), som ved elementæranalyse, blandingssmeltepunkt og tynnskiktkromatografisk undersøkelse stemmer overens med et ifølge eksempel 1 fremstilt produkt.
Claims (7)
1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av farmakologisk aktive 2-[(amino)arylmetylen]-benzo[b]tiofen-3(2H)-on-derivater med den generelle formel I
hvor
Ar betyr en fenylrest som kan være substituert med 1 eller 2
halogenatomer eller alkylgrupper med opptil 3 karbonatomer, R1 betyr et hydrogenatom eller en metylgruppe,
R2 betyr et hydrogenatom, en lineær eller forgrenet alkylrest
med høyst 6 karbonatomer eller en rest -A-OH, hvor A er en lavere alkylengruppe med høyst 3 karbonatomer, karakterisert ved at a) en 2-acyl-benzo[b]tiofen-3-ol med den generelle
formel
eller en enoleter med den generelle formel
omsettes med aminer med den generelle formel IV eller med ammoniumsalter med den generelle formel IVa eller med urinstoffer med den generelle formel V
hvor Ar, R-^ og R2 har de innledningsvis angitte betydninger, R^ er en alkyl-, alkenyl- eller en eventuelt i benzenkjernen med halogenatomer, nitro- eller metylgrupper substituert fenyl-alkylgruppe med høyst 20 karbonatomer, og B er anionet av en én- eller flerbasisk, svak til middels sterk, uorganisk eller organisk syre,
i et oppløsningsmiddel eller i et overskudd av aminet med den generelle formel IV ved temperaturer mellom -20 og +160°C, eller b) for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvor R^ og betyr hydrogen, omsettes en 2-acyl-
benzo[b]tiofen-3-ol med den generelle formel
eller en enoleter med den generelle formel med formamid, eller et 2-acyl-3-klor-benzo[b]tiofen med den generelle formel
med et ammoniumsalt med den generelle formel
hvor Ar i disse formler er som ovenfor angitt, og B er anionet av en én- eller flerbasisk, svak til middels sterk, uorganisk eller organisk syre,
i et oppløsningsmiddel ved temperaturer mellom 20 og 160°C, eller c) en 2-acyl-benzo[b]tiofen-3-ol med den generelle
formel
hvor Ar er som angitt innledningsvis, omsettes med fosforpentaklorid i et inert oppløsningsmiddel ved temperaturer mellom 0 og 40°C, det derved dannede produkt behandles derefter med et amin med den generelle formel
hvor og R2 har de ovenfor angitte betydninger, mellom O og 100 C, og det dannede produkt overføres endelig med vandig, fortynnet mineralsyre ved temperaturer mellom 30 og 100°C til saltet av sluttproduktet med den generelle formel I, hvorfra forbindelsen med den generelle formel I frigjøres ved behandling med en base, eller d) for fremstilling av en forbindelse med den generelle formel I hvor R^ og R2 betyr hydrogenatomer, reduseres en
forbindelse med den generelle formel IX
hvor Ar er som ovenfor angitt, og R^ betyr en hydroksygruppe eller resten -NR^Rg, hvor R,, og Rg er like eller forskjellige alkylgrupper med 1 til 6 karbonatomer, eller R^ er et hydrogenatom og Rg er en eventuelt med halogenatomer eller alkyl- eller alkoksygrupper med 1 til 3 karbonatomer substituert fenylgruppe,
ved hydrogenering i nærvær av katalytisk virkende metaller
fra 8. sidegruppe i det periodiske system i oppløsningsmidler ved temperaturer mellom 0 og 50°C,
ved behandling med nascerende hydrogen og/eller tinn (II)klorid i polare oppløsningsmidler i nærvær av en syre ved temperaturer mellom 10 og 100°C,
ved behandling med komplekse alkalimetallaluminiumhydrider i vannfrie etere ved temperaturer mellom -20 og +100°C,
ved behandling med natriumditionitt i vandig oppløsning eller suspensjon og i nærvær av alkalihydroksyd ved temperaturer mellom 60 og 120°C, eller
ved behandling med jern(Il)hydroksyd i vandig oppløsning eller suspensjon ved temperaturer mellom 0 og 100°C, eller e) for fremstilling av en forbindelse med den generelle formel I hvor R^ betyr et hydrogenatom og R2 et hydrogenatom, en lineær eller forgrenet alkylrest med høyst 6 karbonatomer eller en rest A-OH, hvor A er en lavere alkylengruppe med 1 til 3 karbonatomer, omsettes et karboksamid med den generelle formel X
hvor
R 7 er et hydrogenatom eller en metylgruppe,
Rg er et hydrogenatom, en lineær eller forgrenet alkylrest med opptil 6 karbonatomer eller resten -A-OH og Ar og A er som ovenfor angitt, med et amin med den generelle formel IV eller med et ammoniums"ålt med den generelle formel IVa eller med et urinstoff med den'generelle formel V
hvor R^ og R ? er som ovenfor angitt, og B er anionet av en én- eller flerbasisk, uorganisk eller organisk syre, i nærvær av et overskudd av det aktuelle amin med den generelle formel IV eller i et polart, protisk eller aprotisk oppløsningsmiddel ved temperaturer mellom -20 og 160°C.
2. Fremgangsmåte som angitt i krav la) - e) for fremstilling av (E)-2-[(amino)fenylmetylen]-benzo[b]tiofen-3(2H)-on, karakterisert ved at det anvendes utgangsmaterialer hvor R1 og R2 er hydrogen og Ar er fenyl.
3. Fremgangsmåte som angitt i krav la), c) og e) for fremstilling av (E)-2-[(metylamino)fenylmetylen]-benzo[b]-tiofen-3(2H)-on, karakterisert ved at det anvendes utgangsmaterialer hvor er hydrogen, R2 er metyl og Ar er fenyl.
4. Fremgangsmåte som angitt i krav la) og c) for fremstilling av (E)-2-[ (amino)-(2-klorfenyl)metylen]-benzo[b]tiofen-3(2H)-on, karakterisert ved at det anvendes utgangsmaterialer hvor~R^ og R2 er hydrogen og Ar er 2-klorfenyl,
5. Fremgangsmåte som angitt i krav la), c) og e) for fremstilling av (E)-2-[[(2-hydroksyetyl)amino]fenylmetylen]-benzo[b]tiofen-3(2H)-on, karakterisert ved at det anvendes utgangsmaterialer hvor R^ er hydrogen, R2 er 2-hydroksyetyl og Ar er fenyl.
6. Fremgangsmåte som angitt i krav la) - e) for fremstilling av (E)-2-[(amino)-(2-metylfenyl)metylen]-benzo[b]tiofen-3(2H)-on, karakterisert ved at det anvendes utgangsmaterialer hvor R^ og R2 er hydrogen og Ar er 2-metylfenyl.
7. Fremgangsmåte som angitt i krav la), c) og e) for fremstilling av (E)-2-[(etylamino)fenylmetylen]-benzo[b]-tiofen-3(2H)-on, karakterisert ved at det anvendes utgangsmaterialer hvor er hydrogen, R2 er etyl og Ar er fenyl.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19792931010 DE2931010A1 (de) | 1979-07-31 | 1979-07-31 | Neue vinyloge carboxamide, diese enthaltende arzneimittel und verfahren zur herstellung |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO802292L NO802292L (no) | 1981-02-02 |
| NO151501B true NO151501B (no) | 1985-01-07 |
| NO151501C NO151501C (no) | 1985-04-24 |
Family
ID=6077239
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO802292A NO151501C (no) | 1979-07-31 | 1980-07-30 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive 2-((amino)arylmetylen)-benzo(6)tiofen-3(2h)-on-derivater |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4288437A (no) |
| EP (1) | EP0025489B1 (no) |
| JP (1) | JPS5622778A (no) |
| AT (1) | ATE4210T1 (no) |
| AU (1) | AU538685B2 (no) |
| DE (2) | DE2931010A1 (no) |
| DK (1) | DK151962C (no) |
| ES (5) | ES493852A0 (no) |
| FI (1) | FI71140C (no) |
| HK (1) | HK50685A (no) |
| IE (1) | IE50076B1 (no) |
| IL (1) | IL60708A (no) |
| NO (1) | NO151501C (no) |
| SG (1) | SG385G (no) |
| ZA (1) | ZA804643B (no) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3212752A1 (de) * | 1982-04-06 | 1983-10-13 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Neue vinyloge carboxamide, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| JP2002525295A (ja) * | 1998-09-25 | 2002-08-13 | バイロファーマ・インコーポレイテッド | ウイルス感染および関連疾患の治療または予防法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2356824A (en) * | 1941-05-01 | 1944-08-29 | Du Pont | Organic dyestuffs of the thionaphthenone series, and process of making the same |
| DE2258036A1 (de) * | 1972-11-27 | 1974-05-30 | Goedecke Ag | Verfahren zur herstellung von benzo eckige klammer auf b eckige klammer zu thiophen-derivaten |
| LU76757A1 (no) * | 1977-02-11 | 1978-10-18 |
-
1979
- 1979-07-31 DE DE19792931010 patent/DE2931010A1/de not_active Withdrawn
-
1980
- 1980-07-16 DE DE8080104136T patent/DE3064255D1/de not_active Expired
- 1980-07-16 EP EP80104136A patent/EP0025489B1/de not_active Expired
- 1980-07-16 AT AT80104136T patent/ATE4210T1/de not_active IP Right Cessation
- 1980-07-28 US US06/173,173 patent/US4288437A/en not_active Expired - Lifetime
- 1980-07-29 FI FI802366A patent/FI71140C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-07-29 DK DK326180A patent/DK151962C/da not_active IP Right Cessation
- 1980-07-30 ES ES493852A patent/ES493852A0/es active Granted
- 1980-07-30 IE IE1596/80A patent/IE50076B1/en not_active IP Right Cessation
- 1980-07-30 IL IL60708A patent/IL60708A/xx unknown
- 1980-07-30 NO NO802292A patent/NO151501C/no unknown
- 1980-07-30 AU AU60930/80A patent/AU538685B2/en not_active Ceased
- 1980-07-31 JP JP10583980A patent/JPS5622778A/ja active Granted
- 1980-07-31 ZA ZA00804643A patent/ZA804643B/xx unknown
-
1981
- 1981-05-08 ES ES502013A patent/ES502013A0/es active Granted
- 1981-05-08 ES ES502014A patent/ES502014A0/es active Granted
- 1981-05-08 ES ES502016A patent/ES8202815A1/es not_active Expired
- 1981-05-08 ES ES502015A patent/ES502015A0/es active Granted
-
1985
- 1985-01-03 SG SG3/85A patent/SG385G/en unknown
- 1985-07-04 HK HK506/85A patent/HK50685A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU6093080A (en) | 1981-02-05 |
| EP0025489B1 (de) | 1983-07-20 |
| ES8202813A1 (es) | 1982-03-01 |
| ES8202812A1 (es) | 1982-03-01 |
| NO151501C (no) | 1985-04-24 |
| JPS5622778A (en) | 1981-03-03 |
| SG385G (en) | 1985-11-15 |
| ES8202814A1 (es) | 1982-03-01 |
| IE50076B1 (en) | 1986-02-05 |
| IL60708A (en) | 1984-05-31 |
| FI71140C (fi) | 1986-11-24 |
| US4288437A (en) | 1981-09-08 |
| DE2931010A1 (de) | 1981-02-26 |
| FI802366A (fi) | 1981-02-01 |
| ES502014A0 (es) | 1982-03-01 |
| ES502016A0 (es) | 1982-03-01 |
| HK50685A (en) | 1985-07-12 |
| AU538685B2 (en) | 1984-08-23 |
| ATE4210T1 (de) | 1983-08-15 |
| DK151962C (da) | 1988-06-20 |
| EP0025489A1 (de) | 1981-03-25 |
| ES8106901A1 (es) | 1981-09-01 |
| NO802292L (no) | 1981-02-02 |
| DK151962B (da) | 1988-01-18 |
| ES493852A0 (es) | 1981-09-01 |
| DK326180A (da) | 1981-02-01 |
| ES502015A0 (es) | 1982-03-01 |
| IE801596L (en) | 1981-01-31 |
| FI71140B (fi) | 1986-08-14 |
| ZA804643B (en) | 1982-04-28 |
| ES8202815A1 (es) | 1982-03-01 |
| JPH0120155B2 (no) | 1989-04-14 |
| ES502013A0 (es) | 1982-03-01 |
| DE3064255D1 (en) | 1983-08-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4380635A (en) | Synthesis of acylated benzothiophenes | |
| US5708020A (en) | Arylalkyl(thio)amides | |
| US20090105327A1 (en) | Dibenzocycloheptane compounds and pharmaceuticals containing these compounds | |
| US7271168B2 (en) | Piperazine derivatives having SST1 antagonistic activity | |
| DE3419009A1 (de) | Neue substituierte bis(4-aminophenyl)sulfone, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel | |
| AU2001267442B2 (en) | Process for the preparation of aniline compounds | |
| EP1268422A1 (de) | Indole zur behandlung von krankheiten die mit schilddrüsenhormonen behandeln werden können | |
| DE60021286T2 (de) | Verfahren zur herstellung von pyrazolo[1,5-b]pyridazin-derivaten | |
| EP0078241A2 (de) | Furane | |
| JPH0772181B2 (ja) | ベンズイミダゾール誘導体 | |
| NO151501B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive 2-((amino)arylmetylen)-benzo(6)tiofen-3(2h)-on-derivater | |
| EP1006105A1 (en) | Benzene derivatives | |
| IE64357B1 (en) | New heteroarotinoid derivatives processes for preparing them and pharmaceutical compositions containing them | |
| NO138250B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive benzylaminer | |
| WO1998057935A1 (fr) | Derives d'acide 2-sulfamoylbenzoique | |
| US4420476A (en) | Benzofuro[3,2-c]pyrazol-3-amine derivatives | |
| US4927970A (en) | Substituted 3-cyclobutene-1,2-dione intermediates | |
| Unangst et al. | 2‐Indolyl ketone synthesis | |
| US4816461A (en) | 7,8,9,10-tetrahydrothieno[3,2-e]pyrido[4,3-b] indole, a process for their preparation and medicaments containing them | |
| Cecchetti et al. | Dibenzo [1, 6] naphthyridindiones as modified quinolone antibacterials | |
| JPH0649671B2 (ja) | アニリン類とその製造方法 | |
| NO151154B (no) | Analogi-fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzyliden-derivater | |
| FI62075C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara heerocykliskt substituerade 5-sulfamoylbensoesyraderivat | |
| WO2009049837A1 (de) | Verfahren zur herstellung von 8-hydrazino-8-aryl-octanoylderivaten und deren verwendung | |
| US6573384B1 (en) | Process for production of indole derivatives and intermediates therefor |