FR2679231A1 - Derives d'imidazo [2,1-b] benzothiazole-3-acetamide, leur preparation et leur application, en therapeutique. - Google Patents
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Abstract
Composés répondant à la formule générale (I) (CF DESSIN DANS BOPI) dans laquelle X représente un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore ou de brome, ou un groupe méthyle ou méthoxy, R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, et R2 représente un groupe méthyle. Application en thérapeutique.
Description
La présente invention a pour objet des dérivés d'imida zo[2,1-b]benzothiazole-3-acétamide, leur préparation et leur application en thérapeutique.
Les composés de l'invention répondent à la formule générale (I)
dans laquelle
X représente un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore ou de brome, ou un groupe méthyle ou methoxy,
R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, et
R2 représente un groupe méthyle.
dans laquelle
X représente un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore ou de brome, ou un groupe méthyle ou methoxy,
R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, et
R2 représente un groupe méthyle.
Les composés de l'invention peuvent se présenter à l'étant de bases libres ou de sels d'addition à des acides.
Conformément à l'invention, on peut préparer ces composés selon un procédé illustré par le schéma 1 ci-après.
On fait réagir un dérivé d'imidazo[2,1-b]benzothiazole de formule générale (II) (dans laquelle X est tel que défini cidessus) avec l'acide glyoxylique dans un solvant protique tel que l'acide acétique, à une température de 20 à 1200C, pour former un dérivé d'acide a-hydroxyacétique de formule géné- rale (III). On fait réagir ce dernier avec l'anhydride acé- tique en présence d'une base organique telle que la pyridine, à une température de 20 à 600C, pour former le dérivé d'acide a-acétyloxyacétique correspondant, que l'on traite lui-même au moyen de N,N'-carbonyldiimidazole dans un solvant inerte tel qu'un solvant chloré ou éthéré, par exemple le dichlorométhane ou le tétrahydrofurane, à une température de 20 à 500C, puis on traite in situ l'imidazolide intermédiaire ainsi obtenu avec une amine de formule générale HNR1R2 (dans laquelle R1 et R2 sont tels que définis ci-dessus) à une température de 0 à 200C.
Schéma 1
On obtient un dérivé d'a-hydroxyacétamide de formule générale (IV) qu'on traite ensuite avec un polyhalogénure d'acide sulfurique ou phosphorique, tel que le chlorure de thionyle ou l'oxychlorure de phosphore ou tout autre agent équivalent, dans un solvant inerte tel qu'un solvant chloré ou éthéré, par exemple le dichlorométhane ou le tétrahydrofurane, à une température de 20 à 800C, pour former un dérivé de a-halogénoacétamide de formule générale (V) (dans laquelle X, R1 et R2 sont tels que définis ci-dessus et Hal représente un atome d'halogène, par exemple le chlore).
Finalement on fait réagir le composé de formule générale (V) soit avec un agent réducteur tel qu'un hydrure alcalin simple ou complexe, par exemple le borohydrure de sodium ou de potassium, dans un solvant protique tel qu'un alcool aliphatique, par exemple le méthanol ou l'éthanol, ou dans un solvant inerte miscible à l'eau, par exemple le dioxane ou le tétrahydrofurane, à une température de -40 à 400C, soit avec un agent réducteur tel qu'un hyposulfite ou un dithionite alcalin, par exemple l'hyposulfite ou le dithionite de sodium, ou encore avec l'hydroxyméthylsulfoxylate de sodium (Rongalites), dans un solvant inerte tel qu'un solvant chlo re, par exemple le dichlorométhane, éventuellement en présence d'un cosolvant inerte miscible à l'eau, par exemple le
N,N-diméthylformamide ou la N-méthylpyrrolidone, à une température de 20 à 400C.
N,N-diméthylformamide ou la N-méthylpyrrolidone, à une température de 20 à 400C.
Lorsque chacun des symboles R1 et R2 représente un groupe méthyle, une variante du procédé consiste à préparer le dérivé d'a-hydroxyacétamide de formule générale (IV) en traitant le composé de formule générale (II) avec le glyoxamide de formule générale HC(O)C(O)NR1R2 (dans laquelle R1 et R2 représentent chacun un groupe méthyle et que l'on prépare in situ au moyen de 2,2-diéthoxy-N,N-diméthylacétamide comme décrit dans la demande de brevet EP-251859), dans un solvant protique tel que l'acide acétique, à une température de 20 à 800C.
Un autre procédé de préparation est illustré par le schéma 2 ci-après.
Schéma 2
Il consiste à faire réagir un dérivé d'acide imidazo[2,1-b]- benzothiazole-3-acétique de formule générale (VI) (dans laquelle X est tel que défini ci-dessus) avec un réactif tel que le N,N'-carbonyldiimidazole ou le chlorure de thionyle, ou tout autre réactif équivalent, dans un solvant inerte tel qu'un solvant chloré ou éthéré, par exemple le dichlorométhane ou le tétrahydrofurane, à une température de 20 à 50 C, pour obtenir un composé de formule générale (VII) (dans laquelle X est tel que défini ci-dessus et Z représente un atome d'halogène ou un groupe imidazolyle), et finalement on traite ledit composé avec une amine de formule générale
HNR1R2, dans laquelle R1 et R2 sont tels que définis ci-dessus, à une température de 0 à 250C.
HNR1R2, dans laquelle R1 et R2 sont tels que définis ci-dessus, à une température de 0 à 250C.
Les dérivés d'imidazot2,1-b]benzothiazole de formule générale (II) peuvent être préparés selon toutes méthodes décrites dans la littérature, par exemple dans Yakugaku Zasshi, 60, 132 (1940) ; Bull. Soc. Chim. Fr., 1277 (1966) ; J. Indian
Chem. Soc., 51, 1031 (1974) ; J. Med. Chem., 29, 386 (1986).
Chem. Soc., 51, 1031 (1974) ; J. Med. Chem., 29, 386 (1986).
Les dérivés d'acide imidazo(2,1-bjbenzothiazole-3-acétique de formule générale (VI) peuvent être préparés selon une méthode analogue à celle décrite dans Chem. Pharm. Bull., 36, 4760 (1988).
Les exemples qui vont suivre illustrent la préparation de quelques composés de l'invention. Les microanalyses élémentaires et les spectres IR et RMN confirment les structures des composés obtenus.
Les numéros indiqués entre parenthèses dans les titres des exemples correspondent à ceux de la première colonne du tableau qui suit.
Exemple 1 (Composé N01) N-méthyl-2-phénylimidazo 2,1 -bjbenzothiazole-3-acétamide.
1.1. Acide a-hydroxy-2-phénylimidazo (2,1 -blbenzothiazole-
3-acétique.
3-acétique.
On chauffe pendant 6 heures, dans un bain à 1200C, un mélange de 36 g (0,14 mole) de 2-phénylimidazo[2,1-b]benzothiazole et 26,5 g (0,28 mole) d'acide glyoxylique dans 1 1 d'acide acé- tique. On évapore le solvant sous pression réduite et on cristallise le résidu dans un mélange d'eau et de dichlorométhane. On collecte le solide par filtration, on le lave à l'eau et on le sèche. On obtient 37,6 g de composé.
Rendement : 81%. Point de fusion : 140-1430C.
1.2. a-hydroxy-N-méthyl-2-phénylimidazo( 2,1-b] benzothiazole-
3-acétamide.
3-acétamide.
On dissout 37,6 g d'acide a-hydroxy-2-phénylimidazo[2,1-b]- benzothiazole-3-acétique dans 750 ml d'un mélange 50/50 (v/v) de pyridine et d'anhydride acétique, on agite le mélange pendant une nuit à température ambiante et on évapore le solvant sous pression réduite. On fait cristalliser le résidu dans méthanol, on le lave à l'éther diéthylique et on le sèche.
On fait réagir 12,2 g (0,033 mole) de l'acide a-acétyloxyacétique ainsi obtenu avec 8,1 g (0,05 mole) de N,N'-carbonyldiimidazole dans 160 ml de tétrahydrofurane sec en agitant le mélange pendant 1,5 heure à température ambiante, puis on le traite par un excès de méthylamine gazeuse sèche. On maintient l'agitation pendant 16 heures puis on évapore le solvant sous pression réduite. On reprend le résidu avec du dichlorométhane et de l'eau, on sépare la phase organique, on la sèche et on évapore le solvant sous pression réduite. On obtient 9,9 g de produit qu'on purifie par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange 98/2 de dichlorométhane/méthanol. On obtient 9,3 g de composé.
Rendement : 73%. Point de fusion : 230-2320C.
1.3. a-chloro-N-méthyl-2-phénylimidazo (2,1-b] benzothiazole-
3-acétamide, chlorhydrate.
3-acétamide, chlorhydrate.
On traite 9,2 g (0,027 mole) de a-hydroxy-N-méthyl-2-phényl imidazo[2,1-b]benzothiazole-3-acétamide dans 200 ml de dichlorométhane sec avec 50 ml de chlorure de thionyle pendant 16 heures à température ambiante. On évapore le solvant sous pression réduite, on fait cristalliser le résidu dans l'éther diéthylique et on le sèche. On obtient 10,2 g de chlorhydrate qu'on utilise tel quel dans l'étape suivante.
Rendement : 95%.
1.4. N-méthyl-2-phénylimidazo[2,1-blbenzothiazole-3-acéta-
mide.
mide.
On traite 9,8 g (0,025 mole) de chlorhydrate de a-chloro N-méthyl-2-phénylimidazo L 2,1 -bjbenzothiazole-3-acétamide dans 200 ml de dichlorométhane avec 11,6 g (0,075 mole) de Rongalites pendant 24 heures à température ambiante. On filtre la suspension, on lave le filtrat avec une solution bicarbonatée, on le sèche sur sulfate de sodium, on le filtre et on l'évapore sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange 99/1 de dichlorométhane/méthanol et on le recristallise dans l'éthanol.
On obtient finalement 4,1 g de composé.
Rendement : 51%. Point de fusion : 260-2630C.
Exemple 2 (Composé N020) 2- ( 4-méthoxyphényl) -N, N-diméthylimidazo (2,1 -b]benzothiazole- 3-acétamide.
2.1. Acide a-hydroxy-2-(4-méthoxyphényl)imidazot2,1-b]benzo-
thiazole-3-acétique.
thiazole-3-acétique.
On chauffe pendant 5,5 heures, dans un bain à 800C, un mélange de 50 g (0,178 mole) de 2-(4-méthoxyphényl)imidazo (2,1-b]benzothiazole, 32,8 g (0,356 mole) d'acide glyoxylique et 1200 ml d'acide acétique. On évapore le solvant sous pression réduite et on fait cristalliser le résidu dans un mélange d'eau et de dichlorométhane. On sépare l'insoluble par filtration, on le lave à l'eau, puis à l'éthanol, puis à l'éther diéthylique. On obtient 34,65 g de composé.
Rendement : 55%. Point de fusion : 160-163 C.
2.2. a-hydroxy-2- ( 4-méthoxyphényl) -N, N-diméthylimidazo-
(2,1 -b]benzothiazole-3-acétamide.
(2,1 -b]benzothiazole-3-acétamide.
Dans 480 ml d'un mélange 50/50 (v/v) de pyridine et d'anhydride acétique on dissout 34,65 g d'acide a-hydroxy-2-(4-me- thoxyphényl)imidazo[2,1-b]benzothiazole-3-acétique et on agite le mélange pendant une nuit à température ambiante. On évapore le solvant sous pression réduite, on fait cristalliser le résidu dans l'éthanol, on lave les cristaux à l'éther diéthylique et on les sèche.
On agite un mélange de 7,5 g (0,019 mole) de l'acide a-acétyloxyacétique ainsi obtenu, 4,32 g (0,027 mole) de N,N'-carbonyldiimidazole et 90 ml de tétrahydrofurane sec pendant 1,5 heure à température ambiante. On refroidit le mélange dans un bain de glace et on le traite avec un excès de diméthylamine gazeuse sèche. On maintient l'agitation pendant 16 heures à température ambiante, et on évapore le solvant sous pression réduite. On reprend le résidu avec de l'eau, on sépare l'insoluble par filtration; on le lave à l'eau, à l'éthanol, puis à l'éther diéthylique. Après recristallisation dans l'éthanol on obtient 3,08 g de composé.
Rendement : 43%. Point de fusion : 225-2270C.
2.3. a-chloro-2-(4-méthoxyphényl)-N,N-diméthylimidazo
[2,1-b]benzothiazole-3-acétamide, chlorhydrate.
[2,1-b]benzothiazole-3-acétamide, chlorhydrate.
On traite 2,95 g de a-hydroxy-2-(4-méthoxyphényl)-N,N-dimé thylimidazo(2,1-b]benzothiazole-3-acétamide dans 60 ml de dichlorométhane sec avec 15 ml de chlorure de thionyle pendant 16 heures à température ambiante. On évapore le solvant sous pression réduite, on fait cristalliser le résidu dans l'éther diéthylique, et on obtient 3,13 g de chlorhydrate qu'on utilise tel quel dans l'étape suivante 2.4. 2- (4-méthoxyphényl) -N, N-diméthylimidazo( 2,1 -blbenzo-
thiazole-3-acétamide.
thiazole-3-acétamide.
On traite 3,0 g (0,007 mole) de chlorhydrate de a-chloro 2- ( 4-méthoxyphényl) -N, N-diméthylimidazo r 2,1 -b]benzothiazole- 3-acétamide avec 3,34 g (0,022 mole) de Rongalites dans 50 ml de dichlorométhane et 40 ml de N,N-diméthylformamide pendant 24 heures à température ambiante. On filtre la suspension, on évapore le filtrat sous pression réduite, on reprend le résidu avec de l'eau et du dichlorométhane, on sépare la phase organique, on la lave avec de l'eau bicarbonatée puis avec de l'eau, on la sèche et on évapore le solvant sous pression réduite. On recristallise le résidu dans l'éthanol et on isole finalement 1,62 g de composé.
Rendement : 64%. Point de fusion : 210-2130C.
Exemple 3 (Composé N015)
N-méthyl-2- ( 3-méthylphényl) imidazo[ 2,1 -bjbenzothiazole-3-ace- tamide.
N-méthyl-2- ( 3-méthylphényl) imidazo[ 2,1 -bjbenzothiazole-3-ace- tamide.
3.1. Acide a-hydroxy-2-(3-méthylphényl)imidazo[2,1-blbenzo-
thiazole-3-acétique.
thiazole-3-acétique.
On agite pendant 2 jours à température ambiante un mélange de 19 g (0,072 mole) de 2-(3-méthylphényl)imidazo(2, 1-b]benzo- thiazole et 13,2 g (0,143 mole) d'acide glyoxylique dans 450 ml d'acide acétique. On évapore le solvant sous pression réduite et on fait cristalliser le résidu dans un mélange d'eau et de dichlorométhane. On filtre la suspension obtenue, on lave le solide à l'eau, à l'éthanol puis à l'éther diéthy lique. Après séchage sous vide on obtient 23,7 g de composé.
Rendement : 97%. Point de fusion : 173-1760C.
3.2. -hydroxy-N-méthyl-2-(3-méthylphényl)imidazo[2,1-b]ben-
zothiazole-3-acétamide.
zothiazole-3-acétamide.
On dissout 23 g (0,068 mole) d'acide a-hydroxy-2-(3-méthyl phényl)imidazo[2,1-b]benzothiazole-3-acétique dans 440 ml d'un mélange 50/50 (v/v) de pyridine et d'acide acétique, on agite le mélange à température ambiante pendant 16 heures, puis on évapore les solvants sous pression réduite.
On agite un mélange de 9,33 g (0,024 mole) de l'acide a-acétyloxyacétique huileux ainsi obtenu et 5,37 g (0,033 mole) de
N,N'-carbonyldiimidazole dans 175 ml de tétrahydrofurane sec pendant 1,5 heure à température ambiante. On refroidit le mélange avec un bain d'eau et de glace, et on le traite avec un excès de méthylamine gazeuse sèche. On maintient l'agitation à température ambiante pendant 16 heures, puis on évapore le solvant sous pression réduite. On reprend le résidu avec de l'eau et du dichlorométhane, on sépare la phase organique, on la sèche et on évapore le solvant sous pression réduite.
N,N'-carbonyldiimidazole dans 175 ml de tétrahydrofurane sec pendant 1,5 heure à température ambiante. On refroidit le mélange avec un bain d'eau et de glace, et on le traite avec un excès de méthylamine gazeuse sèche. On maintient l'agitation à température ambiante pendant 16 heures, puis on évapore le solvant sous pression réduite. On reprend le résidu avec de l'eau et du dichlorométhane, on sépare la phase organique, on la sèche et on évapore le solvant sous pression réduite.
On obtient 7,3 g de produit qu'on purifie par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange 99/1 de dichlorométhane/méthanol. On obtient 5,3 g de composé.
Rendement : 61,5%. Point de fusion : 179-1820C.
3.3. a-chloro-N-méthyl-2- ( 3-méthylphényl) imidazo r 2,1 -bjben-
zothiazole-3-acétamide, chlorhydrate.
zothiazole-3-acétamide, chlorhydrate.
On traite 4,6 g (0,013 mole) de -hydroxy-N-méthyl-2-(3-mé- thylphényl) imidazo r 2,1 -b] benzothiazole-3-acétamide avec 24 ml de chlorure de thionyle dans 100 ml de dichlorométhane pendant 16 heures à température ambiante. On évapore le solvant sous pression réduite et on fait cristalliser le résidu dans l'éther diéthylique. On obtient 5,17 g de chlorhydrate qu'on utilise tel quel dans l'étape suivante.
3.4. N-méthyl-2-(3-méthylphényl)imidazot2,1-b ] benzothiazole-
3-acétamide.
3-acétamide.
On traite 5,17 g (0,013 mole) du chlorhydrate de a-chloro N-méthyl-2-(3-méthylphényl)imidazo[2,1-b]benzothiazole-3-acé- tamide avec 5,9 g (0,038 mole) de Rongalites dans 90 ml de dichlorométhane et 70 ml de N,N-diméthylformamide à température ambiante pendant 24 heures.
On filtre la suspension obtenue, on évapore le filtrat sous pression réduite, on reprend le résidu avec de l'eau et du dichlorométhane, on sépare la phase organique, on la lave à l'eau bicarbonatée puis à l'eau, on la sèche et on évapore le solvant sous pression réduite. Après purification du résidu par recristallisation dans l'éthanol on isole finalement 2,37 g de composé.
Rendement : 55,5%. Point de fusion : 201-2030C.
Exemple 4 (Composé N06) 2-(2-chlorophényl)-yN-diméthylimidazot21-blbenzothiazole 3-acétamide.
4.1. Acide 2-(2-chlorophényl)-a-hydroxyimidazo[2,1-b]benzo-
thiazole-3-acétique.
thiazole-3-acétique.
On chauffe pendant 3,5 heures, dans un bain à 800C, un mélange de 27,7 g (0,097 mole) de 2-(2-chlorophényl)imidazo [2,1-b]benzothiazole et 14,4 g (0,194 mole) d'acide glyoxylique dans 500 ml d'acide acétique.
On évapore la solution sous pression réduite, on reprend le résidu avec de l'eau, on collecte le solide par filtration, on le lave à l'eau, on le dissout dans de l'éthanol et on concentre la solution sous pression réduite. On lave le résidu avec de l'éther diéthylique et on le sèche sous vide.
On obtient 32,6 g de composé.
Rendement : 93%. Point de fusion : 180-1840C.
4.2. 2- ( 2-chlorophényl) -a-hydroxy-N, N-diméthylimidazo- t2,1-b]benzothiazole-3-acétamide.
On agite un mélange de 32,6 g (0,091 mole) d'acide 2-(2-chlo rophényl)- -hydroxyimidazot2,1-b]benzothiazole-3-acétique, 400 ml de pyridine et 400 ml d'acide acétique pendant 16 heures à température ambiante. On le concentre sous pression réduite, on reprend le résidu avec de l'éther diéthylique, on collecte le solide par filtration et on le sèche sous vide.
On fait réagir 11 g (0,027 mole) de l'acide a-acétyloxyacétique ainsi obtenu avec 4,9 g (0,030 mole) de N,N'-carbonyldiimidazole dans 140 ml de tétrahydrofurane sec, on agite le mélange pendant 1 heure à température ambiante puis on le refroidit avec un bain de glace et on le traite avec un excès de diméthylamine gazeuse sèche.
On maintient l'agitation pendant 16 heures à température ambiante, puis on évapore le solvant sous pression réduite.
On reprend le résidu avec du dichlorométhane et de l'eau, on sépare la phase organique, on la lave à l'eau jusqu'à pH neutre, on la sèche sur sulfate de sodium, on évapore le solvant sous pression réduite, on lave le résidu avec de l'éther diéthylique et on le sèche. On obtient 6,7 g de composé.
Rendement : 63%. Point de fusion : 2030C.
4.3. a-chloro-2- ( 2-chlorophényl) -N, N-diméthylimidazo r 2,1 -b]
benzothiazole-3-acétamide, chlorhydrate.
benzothiazole-3-acétamide, chlorhydrate.
On traite 6,4 g (0,016 mole) de 2-(2-chlorophényl)-a-hydroxy N, N-diméthylimidazo( 2,1 -bjbenzothiazole-3-acétamide dans 340 ml de dichlorométhane sec avec 34 ml de chlorure de thionyle pendant 16 heures à température ambiante, puis on évapore le solvant et l'excès de chlorure de thionyle sous pression réduite. On lave le résidu solide avec de l'éther diéthylique sec et on le sèche sous vide. On obtient 7,0 g de compose.
Rendement : 96%.
4.4. 2- (2-chlorophényl ) -N, N-diméthylimidazo ] 2,1 -b]benzothia-
zole-3-acétamide.
zole-3-acétamide.
On traite 7,0 g (0,016 mole) de chlorhydrate de a-chloro 2- ( 2-chlorophényl) -N, N-diméthylimidazo (2,1 -bjbenzothiazole- 3-acétamide avec 7,3 g (0,047 mole) de Rongalites dans 320 ml d'un mélange 50/50 (v/v) de dichlorométhane et de N,N-diméthylformamide pendant 40 heures à température ambiante. On filtre la suspension, on concentre le filtrat sous pression réduite, on reprend le résidu avec de l'eau, on collecte le solide par filtration, on le lave à l'eau bicarbonatée puis à l'eau jusqu'à pH neutre, on le dissout dans de l'éthanol, on évapore l'éthanol sous pression réduite, on fait cristalliser le résidu dans de l'éther diéthylique, on le sèche sous vide, on le purifie par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange 98/2 de dichlorométhane/méthanol et on le recristallise dans l'acétate d'éthyle.On obtient 1,5 g de composé.
Rendement : 26%. Point de fusion : 159-1620C.
Exemple 5 (Composé N04) 2- ( 4-fluorophényl) -N, N-diméthylimidazo r 2,1 -b]benzothiazole- 3-acétamide.
5.1. 2-(4-fluorophényl)-a-hydroxy-N,N-diméthylimidazo- r 2,1 -b]benzothiazole-3-acétamide.
Dans un ballon de 1000 ml on mélange 39,2 g (0,22 mole) de 2,2-diéthoxy-N,N-diméthylacétamide et 55 ml d'acide chlorhydrique à 37% dilués dans 370 ml d'acide acétique, et on chauffe le mélange en l'agitant dans un bain à 600C pendant 1,5 heure.
On ajoute ensuite 18,3 g (0,22 mole) d'acétate de sodium puis, par petites portions, 20 g (0,074 mole) de 2-(4-fluo rophényl)imidazo2,1-b]benzothiazole, et on maintient le chauffage et l'agitation pendant 2 heures.
On évapore le mélange sous pression réduite, on reprend le résidu avec de 11 eau et du dichlorométhane, on élimine un insoluble par filtration, on sépare la phase organique, on la lave à l'eau bicarbonatée et on la sèche sur sulfate de sodium. On évapore le solvant sous pression réduite, et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange 97/3 de dichlorométhane/méthanol, puis par cristallisation dans l'éther diéthylique.
On obtient 7,7 g de composé.
Rendement : 28%. Point de fusion : 212-2150C.
5.2. a-chloro-2-(4-fluorophényl)-N,N-diméthylimidazo[2,1-b]-
benzothiazole-3-acétamide, chlorhydrate.
benzothiazole-3-acétamide, chlorhydrate.
On traite 7,6 g (0,02 mole) de 2-(4-fluorophényl)-a-hydroxy N,N-diméthylimidazot2,1-b]benzothiazole-3-acétamide avec 40 ml de chlorure de thionyle dans 400 ml de dichlorométhane à température ambiante pendant 16 heures, on évapore le solvant et l'excès de chlorure de thionyle sous pression ré- duite. On reprend le résidu dans de l'éther diéthylique sec, on le filtre et on le sèche. On obtient 7,9 g de composé.
Rendement : 91%.
5.3. 2-(4-fluorophényl)-N,N-diméthylimidazot2,1-b] benzothia-
zole-3-acétamide.
zole-3-acétamide.
On traite 7,9 g (0,019 mole) de chlorhydrate de a-chloro 2- (4-fluorophényl) -N, N-diméthylimidazo r 2,1 benzothiazole- 3-acétamide dans 360 ml d'un mélange 50/50 (v/v) de dichlorométhane et de N,N-diméthylformamide avec 8,6 g (0,056 mole) de Rongalites pendant 18 heures à température ambiante.
On filtre la suspension, on évapore le filtrat sous pression réduite et on traite le résidu d'évaporation avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium. On collecte le solide par filtration, on le lave à l'eau jusqu'à pH neutre, puis à l'éthanol et à l'éther diéthylique, et on le sèche sous vide.
Pour finir on le purifie par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange 98/2 de dichlorométhane/méthanol et on le recristallise dans l'éthanol. On obtient 3,0 g de composé.
Rendement : 46%. Point de fusion : 230-2310C.
Exemple 6 (Composé N09) 2- ( 4-chlorophényl) -N-méthylimidazo r 2,1 -b]benzothiazole-3-ace- tamide.
On traite 1 g (0,003 mole) d'acide 2-(4-chlorophényl)imidazo[2,1-blbenzothiazole-3-acétique avec 0,54 g (0,0033 mole) de N,N'-carbonyldiimidazole dans 15 ml de tétrahydrofurane sec pendant 1 heure à température ambiante.
On refroidit le mélange par un bain de glace, et on le traite avec un excès de méthylamine gazeuse sèche. On agite le mélange pendant 15 heures à température ambiante, on le concentre sous vide, on collecte le solide par filtration, on le lave à l'eau jusqu'à pH neutre, puis à méthanol et à l'éther diéthylique, on le sèche et on le purifie par recristallisation dans l'éthanol. On obtient 0,57 g de composé.
Rendement : 53%. Point de fusion : 277-2780C (décomp.).
Le tableau qui suit illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés de l'invention.
Dans la colonne de droite "(d)" désigne un point de fusion avec décomposition.
Tableau
<tb> N <SEP> X <SEP> R1 <SEP> <SEP> R2 <SEP> Sel <SEP> ou <SEP> base <SEP> F <SEP> ( C) <SEP>
<tb> <SEP> 1 <SEP> H <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> base <SEP> 260-263
<tb> <SEP> 2 <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> base <SEP> 206-208
<tb> <SEP> 3 <SEP> 4-F <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> base <SEP> 170-172
<tb> <SEP> 4 <SEP> 4-F <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> base <SEP> 230-231
<tb> <SEP> 5 <SEP> 2-Cl <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> base <SEP> 192-194
<tb> <SEP> 6 <SEP> 2-Cl <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> base <SEP> 159-162
<tb> <SEP> 7 <SEP> 3-Cl <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> base <SEP> 229-232
<tb> <SEP> 8 <SEP> 3-Cl <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> base <SEP> 156
<tb> <SEP> 9 <SEP> 4-Cl <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> base <SEP> 277-278 <SEP> (d)
<tb> 10 <SEP> 4-Cl <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> base <SEP> 237-238
<tb> 17 <SEP> 4-Br <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> base <SEP> 288-291
<tb> 12 <SEP> 4-Br <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> base <SEP> 237-240
<tb> 13 <SEP> 2-CH3 <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> base <SEP> 162-165
<tb> 14 <SEP> 2-CH3 <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> base <SEP> 182-184
<tb> 15 <SEP> 3-CH3 <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> base <SEP> 201-203
<tb> 16 <SEP> 3-CH3 <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> base <SEP> 168-171
<tb> 17 <SEP> 4-CH3 <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> base <SEP> 243-245 <SEP> (d)
<tb> 18 <SEP> 4-CH3 <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> base <SEP> 238-239
<tb> 19 <SEP> 4-OCH3 <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> base <SEP> 234-237
<tb> 20 <SEP> 4-OCH3 <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> base <SEP> 210-213
<tb>
Les composés de l'invention ont été soumis à des essais phar macologiques. qui ont mis en évidence leur intérêt comme substances à activités thérapeutiques.
<tb> <SEP> 1 <SEP> H <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> base <SEP> 260-263
<tb> <SEP> 2 <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> base <SEP> 206-208
<tb> <SEP> 3 <SEP> 4-F <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> base <SEP> 170-172
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<tb> <SEP> 5 <SEP> 2-Cl <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> base <SEP> 192-194
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<tb> <SEP> 8 <SEP> 3-Cl <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> base <SEP> 156
<tb> <SEP> 9 <SEP> 4-Cl <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> base <SEP> 277-278 <SEP> (d)
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<tb>
Les composés de l'invention ont été soumis à des essais phar macologiques. qui ont mis en évidence leur intérêt comme substances à activités thérapeutiques.
Etude des liaisons membranaires vis-à-vis des récepteurs 1 (benzodiazépiniques de tope 1) et oe2 (benzodiazéoiniaues de type 2).
L'affinité des composés pour les récepteurs 1 du cervelet et 02 de la moelle épinière a été déterminée selon une variante de la méthode décrite par S. Z. Langer et S. Arbilla dans
Fund. Clin. Pharmacol., 2, 159-170 (1988), avec utilisation de 3H-flumazenil au lieu de 3H-diazepam comme radioligand.
Fund. Clin. Pharmacol., 2, 159-170 (1988), avec utilisation de 3H-flumazenil au lieu de 3H-diazepam comme radioligand.
On homogénéise le tissu du cervelet ou de la moelle épinière pendant 60 s dans 120 ou 30 volumes, respectivement, de tampon glacé (50 mM Tris/HCl, pH 7,4, 120 mM NaCl, 5 mM KCl) puis, après dilution à 1/3, on fait incuber la suspension avec du H-flumazenil (activité spécifique 78 Ci/mmole, New
England Nuclear) à une concentration de 1 nM et avec les composés de l'invention à différentes concentrations, dans un volume final de 525 ul. Après 30 minutes d'incubation à OOC on filtre les échantillons sous vide sur des filtres Whatman GF/Be et on les lave immédiatement avec du tampon glacé. La liaison spécifique du 3H-flumazenil est déterminée en présence de diazépam 1 yx non marqué. On analyse les données selon les méthodes usuelles et on calcule la concentration CIw, concentration qui inhibe de 50% la liaison du 3H-flumazenil.
England Nuclear) à une concentration de 1 nM et avec les composés de l'invention à différentes concentrations, dans un volume final de 525 ul. Après 30 minutes d'incubation à OOC on filtre les échantillons sous vide sur des filtres Whatman GF/Be et on les lave immédiatement avec du tampon glacé. La liaison spécifique du 3H-flumazenil est déterminée en présence de diazépam 1 yx non marqué. On analyse les données selon les méthodes usuelles et on calcule la concentration CIw, concentration qui inhibe de 50% la liaison du 3H-flumazenil.
Les CIS des composés de l'invention se situent, dans ces essais, entre 1 et 100 nM.
Etude de l'activité anticonvulsivante.
Activité vis-à-vis des convulsions maximales induites chez la souris par électrochoc ou par in,ection de pentétrazol.
Le protocole de cet essai est décrit par E. A. Swinyard et
J. H. Woodhead dans Antiepileptic Drugs, Raven Press, New
York, 111-126 (1982).
J. H. Woodhead dans Antiepileptic Drugs, Raven Press, New
York, 111-126 (1982).
30 minutes après administration intrapéritonéale du composé à tester, on note le nombre de souris présentant des convulsions (extensions des pattes arrière), soit immédiatement après application d'un courant électrique (0,4 s, 60 mA, 50 Hz) à l'aide d'électrodes transcornéennes, soit pendant les 30 minutes qui suivent l'injection sous-cutanée de pentétrazol (125 mg/kg). Les résultats sont exprimés par la DAw, dose qui protège 50% des animaux, calculée selon la méthode de J. T. Lichtfield et F. Wilcoxon (J. Pharm. Exp. Ther., 96, 99-113 (1949)) à partir de 3 ou 4 doses administrées chacune à un groupe de 8 à 10 souris.
Les DA50 des composés de l'invention se situent, dans cet essai, entre 1 et 100 mg/kg par la voie intrapéritonéale.
Activité vis-à-vis des convulsions induites chez la souris
Par l'isoniazide.
Par l'isoniazide.
L'activité intrinsèque des composés est déterminée par le temps de latence d'apparition des convulsions induites par l'administration sous-cutanée d 'isoniazide (800 mg/kg) simultanément avec le composé à tester, injecté par voie intrapéritonéale, selon le protocole décrit par G. Perrault,
E. Morel, D. Sanger et B. Zivkovic dans Eur. J. Pharmacol., 156, 189-196 (1988). Les résultats sont exprimés par la DAw, dose qui produit 50% de l'effet maximal, par rapport aux animaux témoins, déterminée à partir de 3 ou 4 doses administrées chacune à un groupe de 8 à 10 souris.
E. Morel, D. Sanger et B. Zivkovic dans Eur. J. Pharmacol., 156, 189-196 (1988). Les résultats sont exprimés par la DAw, dose qui produit 50% de l'effet maximal, par rapport aux animaux témoins, déterminée à partir de 3 ou 4 doses administrées chacune à un groupe de 8 à 10 souris.
Les DA50 des composés de l'invention se situent, dans cet essai, entre 1 et 50 mg/kg par la voie intrapéritonéale et, selon les composés, l'effet maximal peut aller jusqu'à 350%.
Etude de l'activité anxiolvtisue.
L'activité anxiolytique est évaluée chez le rat dans le test de conflit de prise de boisson, selon la méthode décrite par
J. R. Vogel, B. Beer et D. E. Clody dans Psychopharmacologia (Berl.), 21, 1-7 (1971).
J. R. Vogel, B. Beer et D. E. Clody dans Psychopharmacologia (Berl.), 21, 1-7 (1971).
Après une diète hydrique de 48 heures, le rat est placé dans une enceinte isolée du bruit et équipée d'une pipette d'eau reliée à un anxiomètre délivrant un léger choc électrique tous les 20 coups de langue. Le nombre de chocs reçus est automatiquement compté pendant 3 minutes, et permet d'évaluer l'activité anxiolytique des composés testés. Les résultats sont exprimés par la dose efficace minimale (DEM), dose qui produit une augmentation significative du nombre de chocs reçus, par rapport au nombre observé chez les animaux témoins.
Les DEM des composés del'invention se situent, dans cet essai, entre 1 et 50 mg/kg par la voie intrapéritonéale ou orale.
Les résultats des essais effectués sur les composés de l'in vention montrent que, in vitro, ils déplacent le 3 dH-flumazénil de ses sites de liaison spécifiques au niveau du cervelet et de la moelle épinière ; par conséquent ils présentent une affinité pour les sites 1 et Co2 (benzodiazépiniques de type 1 et de type 2) situés au sein du complexe macromoléculaire GABAA-sites o-canal chlorure.
In vivo ils se comportent comme des agonistes complets ou partiels, ou comme des antagonistes et/ou agonistes inverses, vis-a-vis de ces récepteurs.
Ils possèdent des propriétés anticonvulsivantes et anxiolytiques et, par conséquent, peuvent être utilisés pour le traitement d'affections liées aux désordres de la transmission GABAergique, tels que l'anxiété, les troubles du sommeil, l'épilepsie, la spasticité, les contractures musculaires, les troubles cognitifs, les troubles du sevrage visà-vis de l'alcoolisme, etc.
A cet effet ils peuvent être présentés sous toutes formes galéniques, associés à des excipients appropriés, pour l'administration entérale ou parentérale, par exemple sous forme de comprimés, dragées, gélules, capsules, solutions ou suspensions buvables ou injectables, suppositoires, etc, dosés pour permettre une administration journalière de 1 à 1000 mg de substance active.
Claims (5)
1. Composés répondant à la formule générale (I)
dans laquelle
X représente un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore ou de brome, ou un groupe méthyle ou méthoxy,
R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, et
R2 représente un groupe méthyle, à l'état de bases libres ou de sels d'addition à des acides acceptables en pharmacologie.
2. Procédé de préparation de composés selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir un dérivé d'imidazo (2,1-b]benzothiazole de formule générale (II)
(dans laquelle X est tel que défini dans la revendication 1) avec l'acide glyoxylique dans un solvant protique, à une température de 20 à 1200C, pour former un dérivé d'acide a-hydroxyacétique de formule générale (III)
puis on fait réagir ce dernier avec l'anhydride acétique en présence d'une base organique telle que la pyridine, à une température de 20 à 600c, pour former le dérivé d'acide a-acétyloxyacétique correspondant, que l'on traite lui-même au moyen de N,N'-carbonyldiimidazole dans un solvant inerte tel qu'un solvant chloré ou éthéré, à une température de 20 à 500C, puis on traite in situ l'imidazolide intermédiaire ainsi obtenu anec une amine de formule générale HNR1R2 (dans laquelle R1 et R2 sont tels que définis ci-dessus) à une température de 0 à 200C, pour former un dérivé d'a-hydroxyacétamide de formule générale (IV)
qu'on traite ensuite avec un polyhalogénure d'acide sulfurique ou phosphorique, dans un solvant inerte tel qu'un solvant chloré ou éthéré, à une température de 20 à 800C, pour former un dérivé de a-halogénoacétamide de formule générale (V)
(dans laquelle X, R1 et R2 sont tels que définis ci-dessus et
Hal représente un atome d'halogène, et finalement on fait réagir le composé de formule générale (V) soit avec un agent réducteur tel qu'un hydrure alcalin simple ou complexe, dans un solvant protique tel qu'un alcool aliphatique, ou dans un solvant inerte miscible à l'eau, à une température de -40 à 400C, soit avec un agent réducteur tel qu'un hyposulfite ou un dithionite alcalin, ou encore avec l'hydroxyméthylsulfoxylate de sodium (Rongalites) dans un solvant inerte tel qu'un solvant chloré, éventuellement en présence d'un cosolvant inerte miscible à l'eau, à une température de 20 à 400C.
3. Composés répondant à la formule générale (V)
dans laquelle
X représente un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore ou de brome, ou un groupe méthyle ou méthoxy,
R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle,
R2 représente un groupe méthyle, et
Hal représente un atome d'halogène, à titre d'intermédiaires nécessaires dans le procédé selon la revendication 2.
4. Médicament caractérisé en ce qu'il consiste en un composé selon la revendication 1.
5. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient un composé selon la revendication 1, associé à un excipient pharmaceutique.
Priority Applications (16)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9109136A FR2679231B1 (fr) | 1991-07-19 | 1991-07-19 | Derives d'imidazo [2,1-b] benzothiazole-3-acetamide, leur preparation et leur application, en therapeutique. |
| EP92401956A EP0524055A1 (fr) | 1991-07-19 | 1992-07-08 | Dérivés d'imidazo[2,1-b]benzothiazole-3-acétamide, leur préparation et leur application en thérapeutique |
| PL29530692A PL295306A1 (en) | 1991-07-19 | 1992-07-16 | Method of obtaining novel derivatives of imidazo /2,1-b/benzothiazolo-3-acetamide |
| MX9204179A MX9204179A (es) | 1991-07-19 | 1992-07-16 | Derivados de imidazo(2,1-b)benzotiazola-3-acetamida, su preparacion y su aplicacion en terapeutica. |
| KR1019920012706A KR930002358A (ko) | 1991-07-19 | 1992-07-16 | 이미다조[2, 1-b]-벤조티아졸-3-아세트아미드 유도체와 그 제조방법 및 치료에의 이용 |
| CN92105769A CN1068826A (zh) | 1991-07-19 | 1992-07-17 | 咪唑并[2，1-b]苯并噻唑-3-乙酰胺的衍生物及其制法和医疗应用 |
| IL102536A IL102536A0 (en) | 1991-07-19 | 1992-07-17 | Imidazo(2,1-b)benzothiazole-3-acetamide derivatives,their preparation and their use in therapeutics |
| IE234292A IE922342A1 (en) | 1991-07-19 | 1992-07-17 | Imidazo[2,1-b]benzothiazole-3-acetamide derivatives, their¹preparation and their use in therapeutics |
| CA002074112A CA2074112A1 (fr) | 1991-07-19 | 1992-07-17 | Derives d'imidazo[2,1-b]benzothiazole-3-acetamide; preparation et utilisation dans des agents therapeutiques |
| NO92922842A NO922842L (no) | 1991-07-19 | 1992-07-17 | Benzotiazolderivater, fremgangsmaate for deres fremstilling og deres anvendelse som terapeutika |
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| FI923290A FI923290A (fi) | 1991-07-19 | 1992-07-17 | Imidazo(2,1-b)bensotiazol-3-acetamidderivat |
| JP4190551A JPH05202063A (ja) | 1991-07-19 | 1992-07-17 | イミダゾ［２，１−ｂベンゾチアゾール−３−アセタミド誘導体、その製造および医薬への応用 |
| CS922244A CZ224492A3 (en) | 1991-07-19 | 1992-07-17 | IMIDAZO(2,1-b)BENZOTHIAZOL-3-ACETAMIDE DERIVATIVES, PROCESS OF THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS IN WHICH SAID DERIVATIVES ARE COMPRISED |
| HU9202358A HU9202358D0 (en) | 1991-07-19 | 1992-07-17 | Imidazo(2,1-b)benzothiazole-3-acetamide derivatives, method for producing them and pharmaceutical preparatives containing said components as active agents |
| NZ243595A NZ243595A (en) | 1991-07-19 | 1992-07-17 | Imidazo[2,1-b]benzothiazole-3-acetamide derivatives and pharmaceutical compositions |
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Citations (1)
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|---|---|---|---|---|
| EP0313458A2 (fr) * | 1987-10-20 | 1989-04-26 | Roussel-Uclaf | Nouveaux imidazo (2,1-b) benzothiazoles et leurs sels d'addition avec les acides, leur procédé et les intermédiaires de préparation, leur application comme médicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant |
-
1991
- 1991-07-19 FR FR9109136A patent/FR2679231B1/fr not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0313458A2 (fr) * | 1987-10-20 | 1989-04-26 | Roussel-Uclaf | Nouveaux imidazo (2,1-b) benzothiazoles et leurs sels d'addition avec les acides, leur procédé et les intermédiaires de préparation, leur application comme médicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| CHEMICAL AND PHARMACEUTICAL BULLETIN. vol. 36, no. 12, Décembre 1988, TOKYO JP pages 4760 - 4768; A. N. EL-SHORBAGI ET AL.: 'Imidazo(2,1-b)benzothiazoles. I' * |
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| FR2679231B1 (fr) | 1994-01-14 |
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