FI71140B - Foerfarande foer framstaellning av nya farmakologiskt vaerdefulla vinylena karboxamider - Google Patents

Description

1 71140

Menetelmä valmistaa uusia farmakologisesti arvokkaita vinyylisiä karboksamideja - Förfarande för framställning av nya farmakologiskt värdefulla vinylena karboxamider

Oheisen keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa uusia yleiskaavan I mukaisia vinyylisiä karboksamideja

Ar % (I> joissa on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia, erityisesti voimakas antikonvulsiivinen teho, jossa

Ar on fenyy1iryhmä, joka voi olla substituoitu yhdellä tai kahdella halogeeniatomilla, 1-2-hii1 iatomisi11a alkyyli-ryhmillä, amino-, nitro- tai trifluorimetyy1iryhmällä, tai pyridinyyliryhmä, R on vety- tai klooriatomi, metyyli- tai metoksiryhmä, on vetyatomi tai metyyliryhmä, R2 on vetyatomi, suoraketjuinen tai haarautunut alkyyliryhmä, jossa on enintään 4 hiiliatomia, propenyyli, propinyyli, syklopropyyli tai sykloheksyyli tai ryhmä -A-R4, jossa A on alempi alkyleeniryhmä, jossa on 2 tai 3 hiiliatomia, R4 on hydroksiryhmä, dimetyyliamino- tai morfoiinoryhmä, tai 2 71140

Rl ja R2 voivat yhdessä typpiatomin kanssa muodostaa pyrrol idinoryhmän.

Edellisen yleiskaavan I mukaiset yhdisteet valmistetaan keksinnön mukaisesti seuraavilla menetelmillä: a) yleiskaavan II mukaiset 2-asyy1i-bentso[b]tiofen-3-olit

Ar ...

tai yleiskaavan III mukaiset enolieetteri

Ar .....

3 71140 saatetaan reagoimaan yleiskaavan IV mukaisten amiinien tai yleiskaavan IVa mukaisten ammoniumsuolojen tai yleiskaavan V mukaisten ureioiden kanssa /Rl Θ Θ Ri\ | /R1

H — N. Ho NR. R, B N —C — N

N«2 R2/ \r2 (Χ3Γ) (Ha) (Y>

Yleiskaavoissa II, III, IV, IVa ja V merkitsevät Ar, R, ja R2 samaa kuin edellä, R^ on alkyyli-, alkenyyli- tai mahdollisesti bentseeniytimessä halogeeniatomeilla, nitro- tai metyy-liryhmillä substituoitu fenyylialkyyliryhmä, jossa on enintään 20 hiiliatomia, B~ on yksi- tai moniemäksisen heikon - keskivahvan epäorgaanisen tai orgaanisen hapon anioni, esimerkiksi kloorihapon, muurahaishapon, etikkahapon, propionihapon, n-butaanihapon, bentsoehapon, nikotiinihapon, hiilihapon, karbamii-nihapon, oksaalihapon, meripihkahapon, sitruunahapon, rodaani-vetyhapon, fosforihapon anioni.

Reaktio suoritetaan kyseeseen tulevan yleiskaavan IV mukaisen amiinin ylimäärässä tai polaarisessa proottisessa tai aproot-tisessa liuottimessa, esimerkiksi metanolissa, etanolissa, 2- propanolissa, tetrahydrofuraanissa, dioksaanissa, dimetyyli-formamidissa, dimetyyliasetamidissa, dimetyylisulfoksidissa, heksametyylifosforihappotriamidissa, pyridiinissä, muurahaishapossa, etikkahapossa, propionihapossa, isovoihapossa, lämpötiloissa välillä -20 ja 160°C, parhaiten välillä +110 ja 130°C, ja mahdollisesti korotetussa paineessa autoklaavissa. Yleiskaavojen IV, IVa tai V mukaisia yhdisteitä käytetään yleensä 3- 10 moolin ylimäärä - laskettuna yleiskaavojen II tai III mukaisesta käytetystä substraatista* reaktiokomponentteja voidaan kuitenkin käyttää myös yhtä suuret moolimäärät.

4 71140 b) Yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden, joissa ja R^ tarkoittavat vetyatomeja, valmistamiseksi:

Yleiskaavan II mukaiset 2-asyyli-bentso/b/tiofen-3-olit

Ar *-ύ£Χ^°

^0H

tai yleiskaavan III mukaiset enolieetterit

Ar saatetaan reagoimaan formamidin kanssa, jolloin yleiskaavoissa II ja III Ar, R ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä.

c> Yleiskaavan VI mukaiset 2-asyyli-3-kloori-bentso/b/tio-feenit

Ar 5 71140 saatetaan reagoimaan yleiskaavan IVb mukaisten ammoniumsuolo-jen kanssa NH4 (IVb) jossa Ar, R ja B tarkoittavat samaa kuin edellä.

Reaktio suoritetaan polaarisessa, proottisessa tai aorootti-sessa liuottimessa,esimerkiksi metanolissa, etanolissa, 2-pro-panolissa, tetrahydrof uraanissa, dioksaanissa, dimetyyliform-amidissa, dimetyyliasetamidissa, pyridiinissä, dimetyylisulfok-sidissa, heksametyylifosforihappotriamidissa, parhaiten kuitenkin alemmissa alifaattisisa karboksyylihapoissa, kuten muurahaishapossa, etikkahapossa, propionihapossa, n-butaanihapossa, lämpötiloissa välillä 20 ja 160°C, parhaiten 110 - 130°C, ja mahdollisesti korotetussa paineessa autoklaavissa. Yleiskaavan I mukaisen yhdisteen saannon kannalta on edullista käyttää formamidia tai yleiskaavan IVb mukaista ammoniumsuolaa aina 10 moolin ylimäärään asti, mutta kuitenkin voidaan käyttää myös yhtä suuret moolimäräät reaktiokomponentteja VI ja IVb tai fcrmamidia.

d) Yleiskaavan II mukaiset 2-asyyli-bentso/b/tiofen-3-olit saatetaan reagoimaan fosfori(V)-kloridin kanssa, minkä jälkeen yleiskaavan IV mukaisilla amiineilla aminolysoidaan saadut epästabiilit suolämaiset yhdisteet, joilla on oletettu mutta todistamaton kaava VII

-Θ m 6 71140

jolloin yleiskaavan I raukaisten lopputuotteiden lisäksi saadaan ei-stökiöraetrisesti muodostuneita fosforipitoisia aineita, joilla on oletettu mutta myös todistamaton kaava VIII

r—Ji V (3ΖΠΙ) joiden hydrolyysi laimeilla vesipitoisilla mineraalihapoilla samoin johtaa haluttuihin yleiskaavan I mukaisiin vinvlogisiin karboksamideihin vastaavien mineraalihapposuolojen muodossa.

Hypotettisissa yleiskaavoissa VII ja VIII merkitsevät Ar, R, ja R2 samaa kuin edellä, X on kloori, hydroksi tai ryhmä -NR^2 näiden ryhmien mielivaltainen seos.

Yleiskaavan II mukaisten 2-asyyli-bentso/b/tiofen-3-olien reaktio fosfori(V)-kloridin kanssa tapahtuu inerteissä hiilivety-mäisissä liuottimissa, kuten petrolieetterissä, bensiinissä, bentseenissä, tolueenissa, ksyleenissä, klooribentseenissä, 1,2-diklooribentseenissä ja lämpötiloissa välillä O ja 40°C, parhaiten välillä 15 ja 25°C. Epästabiilisuuden vuoksi on tarkoituksenmukaista saattaa oletetun rakenteen VII mukaiset suolat reagoimaan heti yleiskaavan IV mukaisten amiinien kanssa. Yleiskaavan IV mukaiset amiinit käytetään parhaiten vesiliuoksien muodossa, mutta ne voidaan käyttää myös sellaisenaan. Yleiskaavan VII mukaisen suolamaisen kompleksin moolia kohti käytetään yleiskaavan IV mukaista amiinia 2-20 moolin ylimäärä; lisättäessä apuemäksiä, kuten natriumkarbonaattia, kaliumkarbonaattia, natriumvetykarbonaattia, kaliumvetykarbonaattia tai tert.-amiineja, kuten trietyyliamiinia, trimet.yyliamiinia, 1,5-di-atsabisyklo/4,3,0/non-5-eeniä, 1,8-diatsabisyklo/5,4,0/undek- 7-eeniä yleiskaavan IV mukaisen amiinin yhtä suuret moolimäärät 7 71140 kuitenkin riittävät. Aminolyysi/ joka yleensä suoritetaan kaksifaasireaktiona, tapahtuu lämpötiloissa välillä 0 ja 100°C, parhaiten 40 ja 60°C.

Oletetun kaavan VIII mukaiset typpi- ja fosforipitoiset yhdisteet voidaan muuntaa yleiskaavan I mukaisten haluttujen viny-logisten karboksamidien vastaaviksi suoloiksi käsittelemällä laimeilla vesipitoisilla mineraalihapoilla. Vesipitoisina mi-neraalihappoina tulevat kysymykseen esimerkiksi 1-20-prosent-tinen vesipitoinen suolahappo, bromivetyhappo tai jodivety-happo, 1 - 50-prosenttinen vesipitoinen rikkihappo tai fosfori-happo. Lämpötilat välillä 30 ja 100°C, parhaiten 50 ja 70°C sopivat hydrolyysireaktioon. Saadut suolat voidaan tavalliseen tapaan muuntaa halutuiksi yleiskaavan I mukaisiksi lopputuotteiksi käsittelemällä emäksillä, esimerkiksi natriumhydroksidin, kaliumhydroksidin, kalsiumhydroksidin, kaliumkarbonaatin, natriumkarbonaatin, natriumvetykarbonaatin ammoniakin tai amiinien, kuten metyyliamiinin, trietyyliamiinin vesiliuoksilla.

e) Yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden, joissa ja tarkoittavat vetyatomeja, valmistamiseksi pelkistetään yleiskaavan IX mukaiset yhdisteet

Ar * —K- )1 f H UX) jossa Ar ja R tarkoittavat samaa kuin edellä ja R^ on hydröksi-ryhmä tai ryhmä -NR^Rg, jolloin R^ ja Rg ovat joko samanlaisia tai erilaisia 1-6-hiiliatomisia alkyyliryhmiä, tai myös on vetyatomi ja R on mahdollisesti halogeeniatomeilla tai 1-3- 6 8 71140 hiiliatomisilla alkyyli- tai alkoksiryhmillä substitutuoitu fenyyliryhmä,

Pelkistysmenetelmiksi sopivat: 1. Hydraus alkuaineiden jaksollisen järjestelmän 8. sivu-ryhmän katalyyttisesti vaikuttavien metallien läsnäollessa. Erityisen sopivia ovat palladium- ja platinakatalyytit, esimerkiksi palladium eläinhiilellä tai hienojakoinen platina, jota muodostuu in situ platina(IV)-oksidista. Hydraus tapahtuu parhaiten polaarisissa liuottimissa, kuten jääetikassa, propionihapossa, metanolissa, etanolissa, dioksaanissa, tetra-hydrofuraanissa ja mahdollisesti, kun mukana on vahvoja mine-raalihappoja, esimerkiksi perkloorihappoa, rikkihappoa tai ortofosforihappoa, lämpötiloissa välillä O ja 50°C, parhaiten kuitenkin huoneen lämpötilassa ja 0,5 - 5 barin vetypaineessa; myös korkeampaa vetypainetta voidaan kuitenkin käyttää. Jos yleiskaavan IX mukaisessa yhdisteessä Ar on nitrofenyyli-ryhmä, niin nitroryhmä pelkistyy samalla aminoryhmäksi.

2. Pelkistys kehittyvällä vedyllä ja/tai tina(II)-kloridilla. Erityisen sopivia ovat tällöin pelkistäminen rautajauheella laimeiden tai puoliväkevien mineraalihappojen, kuten suolahapon, bromivetyhapon, rikkihapon, fosforihapon läsnäollessa ja pelkistäminen tina(II)-kloridilla väkevän suolahapon tai bromivetyha-pon läsnäollessa. Pelkistettäessä raudan avulla käytetään sol-ventteina polaarisia, veden kanssa sekoittuvia orgaanisia liuottimia, kuten metanolia, etanolia, dioksaania, tetrahydrofuraa-nia tai jääetikkaa ja toimitaan lämpötiloissa välillä 10 ja 100°C, parhaiten huoneen lämpötilassa. Tina (II)-kloridi-menetelmälle tulevat kysymykseen lämpötilat välillä Oja 40°C, parhaiten huoneen lämpötila ja lisäliuottimina käytetään edellä mainittuja liuottimia. Jos yleiskaavan IX mukaisessa yhdisteessä Ar tarkoittaa nitrofenyyliryhmää, niin nitroryhmä pelkistyy mukana.

3. Pelkistys kompleksisilla aikaiimetallialumiinihydrideil-lä, parhaiten litiumalumiinihydridillä tai natrium-bis-(2- 7114 0 (metoksietoksi)alumiinihydridillä, käyttämällä liuottimina vedettömiä eettereitä, esimerkiksi dietyylieetteriä, dioksaania, tetrahydrofuraania, 1,2-dimetoksi-etaania, dietyleenigly-kolidimetyylietterriä, trietyleeniglykoiidimetyylieetteriä, lämpötiloissa välillä -20 ja +100°C, parhaiten +20 - +50°C.

Jos yleiskaavan IX mukaisessa yhdisteessä Ar on nitrofenyyli-ryhmä, niin nitroryhmä pelkistyy mukana aminoryhmäksi.

4. Pelkistys natriumditioniitilla vesiliuoksessa tai suspensi ossa ja ylimääräinen aikaiihydroksid in läsnäollessa. Reaktiossa voidaan käyttää mukana lisäliuotinta, kuten metanolia, etanolia, dioksaania, tetrahydrofuraania, 1,2-etaanidiolia, 1,2-dimetoksi-etaania tai 2-etoksi-etanolia, tai ilman sitä. Reaktiolämpötila voi olla 60 - 120°C, mutta parhaana pidetään kuitenkin veden kiehusmislämpötilaa. Jos yleiskaavan IX mukaisessa yhdisteessä Ar on nitrofenyyliryhmä, niin nitroryhmä pelkistyy mukana aminoryhmäksi. , 5. Pelkistys rauta(II)-hydroksidilla vesiliuoksessa tai suspensiossa lämpötiloissa välillä 0 ja 100°C, parhaiten välillä 15 ja 50°C. Reaktio voidaan suorittaa käyttämällä lisäliuotinta, esimerkiksi metanolia, etanolia, dioksaania, tetrahydrofuraania, 1,2-etaanidiolia, 1,2-dimetoksietaania tai 2-etoksi-etanolia, tai ilman sitä. Rauta(II)-hydroksidi muodostetaan parhaiten in situ sopivista rauta(II)-suoloista, esimerkiksi rauta(II)-sulfaatti-heptahydraatista, rauta(II)-kloridista, rauta(II)-kloridi-tetrahydraatista, rauta(11)-nitraatti-heksahydraatista lisäämällä emäksiä, parhaiten ammoniakin vesiliuosta.

Jos yleiskaavan IX mukaisessa yhdisteessä Ar tarkoittaa nitro-fenyyliryhmää, niin nitroryhmä pelkistyy mukana aminoryhmäksi.

f. Yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden, joissa R^ on vetyatomi ja R2 on vetyatomi, suoraketjuinen tai haarautunut alkyyli- 10 71140 ryhmä, jossa on enintään 4 hiiliatomia, porpyyli, porpinyyli, mahdollisesti metyylisubstituoitu syklopropyyli tai syklo-heksyyli tai ryhmä -A-R4, jossa A ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä, valmistamiseksi:

Yleiskaavan X mukaiset vinylogiset karboksiamidit

Ar - jossa R7 on vetyatomi tai metyyliryhmä ja

Rg on vetyatomii, suoraketjuinen tai haarautunut alkyyli- tai alkinyyliryhmä, jossa on enintään 6 hiiliatomia, mahdollisesti metyylisubstituoitu 3-8-hiillatominen sykloalkyyliryhmä tai ryhmä -A-R4, ja

Ar, R, A ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yleiskaavan IV mukaisten amiinien tai yleiskaavan IVa mukaisten ammoniumsuolojen tai yleiskaavan V mukaisten ureoiden kanssa zRi Θ Θ Rlx S /Ri H-N H2NRiR2 b - c - n r2 r2^ ^ r2 (IV) (IVa) (V) jossa Rj on vetyatomi ja R2 on vetyatomi, suoraketjuinen tai haarautunut alkinyyliryhmä, jossa on enintään 4 hiiliatomia, propenyyli, propinyyli, syklopropyyli tai sykloheksyyli tai ryhmä -A-R4, jossa A ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä, ja B(-) on yksi- tai useampiemäksisen heikon-keskivahvan epäorgaa- 11 71140 nisen tai orgaanisen hapon, esimerkiksi boorihapon, muurahaishapon, etikkahapon, propionihapon, n-butaanihapon, bentsoehapon, nikotiinihapon, hiilihapon, karbamiinihapon, oksaalihapon, meri-pihkahapon, sitruunahapon, rodanivetyhapon, fosforihapon anioni.

Reaktio suoritetaan yleiskaavan IV mukaisen kyseeseen tulevan amiinin ylimäärässä tai polaarisessa proottisessa tai aproot-tisessa liuottimessa, esimerkiksi metanolissa, etanolissa, 2-propanolissa, tetrahydrofuraanissa, dioksaanissa, dimetyyli-formamidissa, dimetyyliasetamidissa, dimetyylisulfoksidissa, heksametyyliforsforihappotriamidissa, pyridiinissä, muurahas-hapossa, etikkahapossa, propionihapossa, isovoihapossa, lämpötiloissa välillä -20 ja 160°C, parhaiten välillä +110 ja 130°C, ja mahdollisesti korotetussa paineessa autoklaavissa. Yleiskaavan IV, IVa tai V mukaisia yhdisteitä käytetään yleensä 2-10 moolin ylimäärä laskettuna yleiskaavan X mukaisesta käytetystä substraatista; reaktiokomponentteja voidaan kuitenkin käyttää myös yhtä suuret moolimäärät.

Lähtöaineina käytetyt yleiskaavan II mukaiset yhdisteet tunnetaan osittain kirjallisuudesta tai ne voidaan valmistaa analogisesti kirjallisuudesta tunnetuilla menetelmillä (K. Görlitzer, Arch. Pharm. 307, 523 [1974]). Esimerkiksi vastaavista, mahdollisesti bentseeniytimessä substituoiduista tio-salisyylihappometyyliestereistä ja sopivista 2-kloori- tai 2-bromi-l-aryyli-etanoneista saadaan seuraavat 2-asyyli-bentsofb]tiofen-3-olit: 2-(4-klooribentsoyyli)-bentso[b]tiofen-3-oli, sp. 134 - 125°C, (petrolieetteri/etikkahappoetyyliesteri 1:1), 2-(4-metyylibentsoyyli)-bentso[b]tiofen-3-oli, sp. 100 - 101°C, (petrolieetteri/etikkahappoetyyliesteri 1:1), 2-(3,4-diklooribentsoyyli)-bentso[b]tiofen-3-oli, sp. 176 - 178°C, (etikkahappoetyyliesteri), 12 71140 2- (4pfluoribentsoy^li)-bentso/b/tiofen-3-oli, sp. 118 - 120°C (etyylihappoetyyliesteri) 3- hdyroksi-bentso/b/tien-2-yyli)-4-pyridinyyli-metanoni, sp. 139 - 140°C (metanoli) 2-bentsoyyli-5-klooribentso/b/tiofen-3-oli, sp. 129 - 132°C, (metanoli) 2-bentsoyyli-6-klooribentso/b/tiofen-3-oli, sp. 160 - 162°C# (metanoli/etikkahappoetyyliesteri 1:1) 2-(2—fluoribentsoyyli)-bentso/b/tiofen-3-oli, sp. 99 - 100°C, (petrolieetteri/etikkahappoetyyliesteri 1:1) 2-(2-klooribentsoyyli)-bentso/b/tiofen-3-oli, sp. 86 - 88°C, (metanoli) (3-hydroksi-bentso/b/tien-2-yyli)-2-pyridinyyli-metanoni, sp. 167 - 168°C (etikkahappoetyyliesteri) 2-(2-klooribentsoyyli)-5-klooribentso/b/tiofen-3-oli, sp. 136 - 138°C (etikkahappoetyyliesteri/meanoli 1:1) 2-(2-metyylibentsoyyli)-bentso/b/tiofen-3-oli, sp. 126 - 127°C, (etikkahappoetyyliesteri)metanoli 1:1) 2-(3-metyylibentsoyyli)-bentso/b/tiofen-3-oli, sp. 89 - 92°C, (petrolieetteri/etikkahappoetyyliesteri 1:1) 2-(2-etyylibentsoyyli)-bentso/b/tiofen-3-oli, sp. 39 - 40°C, (metanoli) 2-(2-nitrobentsoyyli)-bentso/b/tiofen-3-oli, sp. 151 - 153°C, (etikkahappoetyyliesteri) 2-(2-bromibentsoyyli)-bentso/b/tiofen-3-oli, sp. 108 - 110°C, (metanoli) 2-(2-trifluorimetyyli-bentsoyyli)-benfcso/b/tiofen-3-oli, sp. 91 - 92°C, (metanoli) 2-bentsoyyli-5-metyylibentso/b/tiofen-3-oli, sp. 109 - 111°C, (metanoli/etikkahappoetyyliesteri 1:1), 2-(2-aminobentsoyyli)-bentso/b/tiofen-3-oli/ sp. 129 - 131°C, (etikkahappoetyyliesteri) , 2-bentsoyyli-6-metyylibentso/b/tiofen-3-oli, sp. 100 - 102°C, (metanoli)etikkahappoetyyliesteri 1:1), 2-bentsoyyli-6-metoksibentso/b/tiofen-3-oli, sp. 138 - 139°C, (metanoli), 2-bentsoyyli-4-metyylibentso/b/-tiofen-3-oli, sp. 122 - 123°C/ (metanoli/etikkahappoetyyliesteri 1 :1) .

i3 71140

Yleiskaavan III mukaiset lähtöaineet, jotka ovat uusia, saadaan edellä kuvatulla menetelmällä 3, kun yleiskaavan IV mukaisten amiinien asemesta käytetään yleiskaavan R^-OH mukaisen alkoholin ja tertiäärisen amiinin, parhaiten tri-etyyliamiinin seosta. Siten valmistettiin esimerkiksi (E)-2-/(metoksi)fenyylimetyleeni/-bentso/b/-tiofen~3(2H)-oni, sp. 136 - 138°C (di-isopropyylieetteri/petrolieetteri 1:1) C16H12°2S <268'33>

Laskettu: C 71,62 H 4,51 S 11,95

Saatu: 71,46 4,83 11,98 IR(CH2C12): 2845 (OCH3), C = O 1670/cm UV(etanoli): λ max (neutraali) 255(E=0,74), 299(E=0,68), 414 (E=0,25) nm λ max (alkalinen) 257(E=0,69), 300(E=0,42), 413(E=0,15)nm (Konsentraatio: 50 ^g/ml; kerrospaksuus: 0,2 cm) 1H-NMR (CDC13j 80MHz): 6 8,2-7,0 (9H-m; ar.H); 3,69 (3H-si -0-CH3) MS: - 268(s), 2,54, 239, 237, 197, 176 (s), 165, 126,5, e 121, 105,(77(s), 51 28U).

Yleiskaavojen IV ja V mukaiset lähtöaineet tunnetaan kirjallisuudesta ja niitä on yleensä saatavissa kaupan. Yleiskaavojen IVa ja IVb mukaiset lähtöaineet voidaan valmistaa saattamalla ylesikaavan IV mukaiset vastaavat amiinit reagoimaan sopivien happojen kanssa.

Yleiskaavan VI mukaiset lähtöaineet ovat kirjallisuudesta tunnettuja (T. Higa ja A. J. Krubsack, J. org. Chemistry 41, 3399 /1976/) tai niitä saadaan yleiskaavan VII mukaisista epästabiileista suoloista säilyttämällä näitä pidemmän aikaa huoneen lämpötilassa tai lievästi lämmittämällä lämpötiloissa välillä 30 ja 80°C. Siten saadaan esimerkiksi 14 71140 2-bentsoyyli-3-klooribentso/b/tiofeeni, sp. 71 - 73°C (syklo- heksaani).

Yleiskaavan IX mukaiset lähtöaineet tunnetaan osittain kirjallisuudesta (S. B. Arward ja N.F. Abdul-Malik, Austr. J. Chem. 28, 601-5 /1975/) tai ne voidaan valmistaa helposti yleiskaavan II mukaisista yhdisteistä edellisellä menetelmällä 3 siten, että yleiskaavan IV mukaiset amiinit korvataan yleiskaavan mukaisilla yhdisteillä, tai - mikäli on hydroksi- ryhmä - yleiskaavan II mukaisista yhdisteistä kehittämällä hydroksyyliamiini-hydrokloridin kanssa pyridiinin ja etanolin seoksessa. Siten valmistettiin esimerkiksi: (E)-2-/(2-fenyylihydratsino)fenyylimetyleeni/-bentso/b/tio-fen-3(2H)-oni, sp. 168°C (metanoli/asetOni 1:1); (E)-2-/(hydroksiamino)fenyylimetyleeni/-bentso/b/tiofen-3-(2H)-oni, sp. 128 - 130°C (petrolieetteri/etikkahappoetyyliesteri 1:1) C15H11N02S <269'32>

Laskettu: C 66,90 H 4,12 N 5,20 S 11,90 Saatu: 66,90 4,06 5,14 12,06 IR (CH2C12): OH 3550, assosioitunut N-H, I-H 3400 - 2500; C = O 1595; C = C 1610, 1570/cm UV(etanoli) λ max (neutraali) 257 (E=0,70); 304-316 (E=0,34); 330 (E=0,32) nm; λ max (alkalinen) 220 (E=0,86); 275 (E=0,47); 405 (E=0,33) nm; (Konsentraatio: 50 jag/ml; kerrospkasuus 0,2 cm).

Analogisella tavalla voidaan valmistaa myös yleiskaavan X mukaiset lähtöaineet.

Kuten jo edellä mainittiin, on uusilla yleiskaavan I mukaisilla yhdisteillä arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia.

71140

Ne vaikuttavat erityisesti keskushermostojärjestelmään ja niillä on ennen kaikkea antikovulsiivinen vaikutus.

Esimerkiksi seuraavien yhdisteiden antikonvulsiivinen vaikutus tutkittiin: Ä = (E)-2-/(amino)fenyylimetyleeni/bentso/b/tiofen-3(2H)-oni B = (E)-2-/(metyyliamino)fenyylimityleeni/-bentso/b/tiofen-3-(2H) -oni C = (E)-2-/(amino)-(3-kloorifenyyli)metyleeni)bentso/b/tiofen-3(2H)-oni D = (E)-2-//(2-hydroksietyyli)amino/fenyylimetyleeni-/bentso/b/-tiofen-'3 (2H) -oni E = (E) -2-/(amino)-(2-metyylifenyyli)metyleeni/-bentso/b/tiofen-3(2H)-oni F = (E)-2-/(etyyliamino)fenyylimetyleeni/-bentso/b/tiofen-3(2H)-oni 1. Antikovulsiivinen vaikutus hiirillä

Antikovulsiivinen vaikutus tutkittiin sinä vaikutuksena, jolla se estää maksimaalisessa sähköshokissa uroshiirien takajalkojen tonista oikenemiskouristusta.

Menetelmä:

Koe-eläimet olivat SPF-uroshiiriä (Chbb: NMRI), joiden paino oli 20 - 26 g ja jotka saivat standardiravintoa ja juomavettä 1 tuntiin asti ennenkuin yhdisteet annettiin oraalisesti.

Koe suoritettiin Swinyard'in, Brown'in ja Goodman'in mukaisesti (J. Pharmacol, exp. Ther. 106, 319, /1952/). Sähköshokkilaite oli valmistettu Woodbury'n ja Davenport'in antamien tietojen perusteella (Arch. int. Pharmacodyn. £2, 97, /1952/). Sähkö-ärsytys annettiin eläinten päähän silmien yläpuolelle säämiskällä päällystetyille ja 0,9-prosenttisella NaCl-liuoksella kostetuilla teräskuulaelektrodeilla. Ärsytys suoritettiin 0,2 16 71 140 sekunnin aikana vaihtovirralla, 50 Hz, 50 mA. Kaikilla ver-tailueläimillä esiintyy tällöin klooninen ja sen jälkeen krooninen venytyskouristus; antikovulsiivisesti suojatuilla eläimillä ei tapahtunut tonista venytyskouristusta.

Tutkittavat aineet suspendoitiin 1-prosenttiseen tyloosili-maan ja annettiin peroraalisesti 0,1 ml/10 g tilavuuksina 10 hiirelle annosta kohti. Shokkikäsittely suoritettiin eläimille 30, 150 ja 300 minuuttia yhdisteen antamisen jälkeen ja Licthfield'in ja Wilcoxon'in menetelmällä (J. Pharmacol, exp. Ther. 96, 99, /1949/) tai graafisesti laskettiin ED5Q-arvo arvona, joka 50-prosenttisesti suojaa eläimet takaraa-jonen toniselta venytyskouristukselta.

Tulokset;

Yhdiste ED50 m9/k9 Ρ·°· 30 150 300 minuuttia A 12,8 37 46 B 90 38 49 C 7,0 4,4 5,0 D 33 41 42,5 E 22,8 13,3 15,7 F 22,5 54,5 79 2. Akuutti toksisuus

Yhdisteiden suuntaa-antava akuutti toksisuus määritettiin antamalla yhdistettä annos ryhmälle, jossa oli 6 tai 10 hiirtä, joiden ruumiinpaino oli 20 - 26 g (tarkkailuaika: 7 päivää): 17 71140 ifhdiste Suntaa-antava akuutti toksisuus (DL^q) A 2 400 mg/kg p.o.

B >1 000 mg/kg p.o.

C 500 - 1 000 mg/kg p.o.

D >1 000 mg/kg p.o.

E >1 000 mg/kg p.o.

F >1 000 mg/kg p.o.

Keksinnön mukaisesti valmistetut uudet yleiskaavan I mukaiset yhdisteet sopivat siten erityisesti spastisten tilojen ja epilepsian hoitoon. Farmaseuttista käyttöä varten ne voidaan työstää, mahdollisesti yhdistelmänä muiden tehoaineiden kanssa, tavanomaisiksi galeeniksi valmisteiksi, kuten tableteiksi, lääkerakeiksi, jauheiksi, lääkepuikoiksi tai suspensioiksi. Yksittäisannos on tällöin ihmisillä tarkoituksenmukaisesti 50 - 300 mg, parhaiten kuitenkin 50 - 200 mg.

Seuraavat esimerkit selventävät keksintöä lähemmin:

Esimerkki 1 (E)-2-/(amino)fenyylimetyleeni/-bentso/b/tiofen-3(2H)-oni 50,86 g (0,2 moolia) 2-bentsoyyli-bentso/b/tiofen-3-olia liuotetaan 600 cm3:iin tolueenia 1 litran erotussuppilossa, lisätään 42,0 g (0,2 moolia) fosfori(V)-kloridia, minkä jälkeen sekoitetaan mekaanisesti 5 minuuttia huoneen lämpötilassa. Syntyneen punaisenvärisen kompleksin suspensio lisätään sen jälkeen sekoittamalla 150 cm3:iin (noin 2 moolia) väkevää ammoniakkia, jolloin reaktiolämpötila säädetään 40 - 50°C:een jäähdyttämällä ulkoapäin vedellä. Lämmitetään vielä 1 tunti 50°C:ssa, annetaan jäähtyä, lisätään suolahappoa pH-arvoon 1 asti ja keitetään 18 711 40 niin kauan refluksoiden, että ohutlevykromatograafisesti ei enää voida osoittaa keltaista lähtöaineentäplää (Kieselgel-valmislevyt F254 Merck; 1,2-dikloorietaani/etikkahappoetyyli-esteri/jääetikka 100:30:3). Sen jälkeen seosta jäähdytetään +10°C:een, erotetaan sakka suodattamalla, suodosta seisotetaan yksi tunti tässä lämpötilassa, minkä jälkeen erotetaan sakka suodattamalla, pestään pienellä määrällä tolueenia ja sen jälkeen perusteellisesti veden kanssa epäorgaanisten suolojen poistamiseksi.

Yhdistetyistä suodoksista erotetaan oranssinvärinen tolueeni-faasi, pestään kerran 500 cm^jHa vettä ja haihdutetaan. Saatu, osittain kiteytyvä jäännös keitetään kaksi kertaa 20 cm3 kanssa metanolia, sen jälkeen kulloinkin jäähdytetään +10°C:een. Tällöin (E)-2-[(amino)fenyylimetyleeni]-bentso[b]tiofen-3(2H)oni-hydro-kloridi liukenee, kun taas reagoimaton lähtöaine ei liukene.

Saadut metanoliliuokset yhdistetään liuoksen kanssa, jossa on edellä saatu kiteinen sakka 25 emoissa metanolia, lisätään 25 cm^ ammoniakkia, jolloin haluttu tuote saostuu keltaisina kiteinä.

Suodatetaan, sakka kuivataan tyhjökuivauskaapissa, tuote liuotetaan 70 cm^:iin etikkahappoetyyliesteriä, lisätään niin paljon petrolieetteriä, että vielä ei juuri ja juuri muodostu lainkaan sakkaa (noin 40 cm3), lisätään 4 g aktiivihiiltä, kiehautetaan ja suodatetaan kuumana. Jäähdytetystä suodoksesta saadaan puhdasta lopputuotetta lisäämällä 100 cm3 petrolieetteriä ja jäähdyttämällä +10°C:een. Sekoitetaan 2 tuntia, minkä jälkeen suodatetaan ja pestään sakka perusteellisesti noi 40 cm3:lla petrolieetteriä. Yhdistetyt emäliuokset haihdutetaan noin 50 cm3 kokonaistilavuuteen, jolloin saadaan lisää samanlaatuista tuotetta. Tyhjössä kuivaamisen jälkeen keltaisten kiteiden sulamispiste on 121,6 - 122,5°C.

Saanto: 35,6 g (70 % teoreettisesta).

19 TLC-tulokset: 7114 0

Stationäärifaasi: Piigeli-valmislevyt F254 Merc^

Liikkuva faasi: a) 1,2-dikloorietaani: Rp lähtöaine 0,7

Rp tuote 0,15 b) 1,2-dikloorietaani/etikkahappoetyyli-esteri/jääetikka (100:30:3):

Rp lähtöaine 0,9 Rp tuote 0,4 C15H11N0S (253'32>:

Laskettu: C 71,12 H 4,38 N 5,53 S 12,66 Saatu: 71,20 4,59 5,59 12,52 IR (KBr): N-H 3475, C=0 1600/cm UV (etanoli:! max 184, 317, 430 nm, olka 270 nm:ssä ^H-NMR (VDCl^) : δ 11,0 (1H, leveä, sisäinen H-silta) : 8,01 (lH-dd, J=7,6 ja 2Hz, ar.H); 7,9-7,1 (8H-m, ar.H); 5,78 (lH-s, vaihtuva H) 13C-NMR (CDC13; 22,63 MHz): δ 103,66; 185,55 (C =0); 131,28; 123,48; 131,80; 124,20; 144,80; 136,87; 160,07; 134,53; 127,97; 129,40; 125,82; 15

Edellä kuvatulla tavalla saadun N leimatun yhdisteen signaali viereiselle hiilelle on: δ 160,59 (d, J15N-C 14,71 Hz).

Esimerkki 2 (E)-2-/(metyyliamino)fenyylimetyleeni/-bentso/b/tiofen-3(2H)-oni_______________________

Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 43 % saannolla teoreettisesta 2-bentsoyyli-bentso/b/tiofen-3-olista, fosfori(V)-kloridista ja 40-prosenttisesta vesipitoisesta metyyliamiini-liuoksesta.

Sp. 155 - 156°C (metanoli).

20 71 1 40

Laskettu: C 71,88 H 4,90 N 5,24 S 11,99 Saatu: 72,10 4,75 5,21 12,20

Esimerkki 3 (E)-2-/(amino)-(4-kloorifenyyli)metyleeni/-bentso/b/tiofen-3 (2H) -oni_____

Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 55 % saannolla 2-(4-kloo-ribentsoyyli)-bentso/b/tiofen-3-olista, fosfori(V)-kloridista ja väkevästä vesipitoisesta ammoniakista.

Sp. 182 - 183°C (bentseeni).

C15H10C1N0S (287'77)

Laskettu: C 63,61 H 3,50 Cl 12,32 N 4,87 S 11,14

Saatu: 62,90 3,62 12,55 4,76 11,18

Esimerkki 4 (E)-2-/(dimetyyliamino)fenyylimetyleeni/bentso/b/tiofen-3(2H)-oni___

Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 7 % saannolla teoreettisesta 2-bentsoyyli-bentso/b/tiofen-3-olista, fosfori(V)-kloridista ja 40-prosenttisesta dimetyyliamiinin vesiliuoksesta. Sp. 178 - 180°C (etikkahappoetyyliesteri/petrolieetteri 1:1) C17H15NOS (281'38)

Laskettu: C 72,57 H 5,37 N 4,98 S 11,39

Saatu: 72,17 5,33 4,80 11,37 IR(CH2C12): C=0 1610/cm UV (etanoli) : λ max 270 - 290 (E=0,43), 332(E=0,42) ja 454(E=0,37) nm (Kerrospaksuus 0,2 cm» konsetraatio 50 |ig/ml) 1H-NMR (CDC13; 80 MHz): δ 7,99 (ΙΗ-dd, J=7 ja 2Hz} ar.H)j 7,7-7,2(8H-m; ar.H); 3,28(6H-s) 71140

Esimerkki 5 (E)-2-/(amino)-(4-metyylifenyyli)metyleeni/-bentso/b/-tiofen-3(2H)-oni_

Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 62 % saannolla 2-(4-metyy-libentsoyyli)-bentso/b/tiofen-3-olista, fosfori(V)-kloridista ja väkevästä ammoniakista.

Sp. 147°C (etikkahappoetyyliesteri/petrolieetteri 1:1) C16H13NOS (267'34)

Laskettu: C 71,88 H 4,90 N 5,24 S 11,99 Saatu: 71,38 4,82 5,14 12,58

Esimerkki 6 (E)-2-/(amino)-(3,4-dikloorifenyyli)metyleeni/-bentso/b/tio-fen-3 (2H) -oni____

Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 50 % saannolla teoreettisesta 2-(3,4-diklooribentsoyyli)-bentso/b/tiofen-3-olista, fosfori (V)-kloridista ja väkevästä ammoniakista. Sp. 169 -170°C (etikkahappoetyyliesteri).

C.cHnCl~N0S (322,21) 15 9 2

Laskettu: C 55,92 H 2,82 Cl 22,01 N 4,35 S 9,95

Saatu: 55,81 3,06 22,45 4,47 10,10

Esimerkki 7 (E)-2-/(amino)-(4-fluorifenyyli)metyleeni/-bentso/b/tiofen-3(2H)-oni_

Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 63 % saannolla teoreettisesta 2-(4-fluoribentsoyyli)-bentso/b/tiofen-3-olista, fosfori(V)-kloridista ja väkevästä ammoniakista. Keltaisia, huopamaisia kiteitä, sp. 158°C (metanoli).

C15H10FN0S (271'31)

Laskettu: C 66,41 H 3,72 N 5,16 S 11,82

Saatu: 66,51 4,00 5,23 11,92 22 711 40 IR(CH2C12): N-H 3465, C=0 1610/cm UV (etanoli): λ max 282, 315, 428 nm; olka 260 nm:ssä ^H-NMR (CDClj) : δ 11,07 (1H, leveä, sisäinen H-silta) ; 8,08(lH-dd, J=7,5 ja 2Hz; ar.H); 7,95 - 7,l(7H-m; ar.H); 5,86 (1H, leveä, vaihtuva H) .

Esimerkki 8 (E)-2-/(amino)-(4-pyridinyyli)metyleeni/-behtso/b/tiofen-3 (2H) -oni___

Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 6 % saannolla teoreettisesta (3-hydroksibentso/b/tien-2-yyli)-4-pyridinyyli^metano-nista, fosfori(V)-kloridista ja ammoniakin 25-prosenttisesta vesiliuoksesta.

Sp. 198 - 200°C (metanoli).

C H_N_0S (254,30) 14 iO 2

Laskettu: C 66,12 H 3,96 N 11,02 S 12,61

Saatu: 65,99 3,92 10,80 12,30 IR(KBr): N-H leveä 3470 - 2800; C=0 1620/cm UV(etanoli):λ max 275-281 (E=0,50), 310 (E=0,45), 431(E=0,43)nm; alkalilisäyksen jälkeen: λ max 285 (E=0,80), 395 (E=0,33) nm (konsentraatio: 50 |ig/ml; kerrospaksuus: 0,2 cm) 1H-NMR (CDC13/CD30D; 80 MHz): 88,86 (2H-dd, J=5Hz ja 2Hz; α-pyridyyli-H); 8,07(lH-dd, J=7 ja 2Hz; ar.H); 7,85-7,2 (5H-m; ar.H); 2 vaihtuvaa vetyatomia.

Esimerkki 9 (E)-2-/(amino)fenyylimetyleeni/-5-klooribentso/b/tiofen-3(2H)-oni___

Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 57 % saannolla teoreettisesta 2-bentsoyyli-5-klooribentso/b/tiofen-3-olista, fosfori- 71140 23 (V)-kloridista ja väkevästä ammoniakista.

Sp. 172 - 173°C (etikkahappoetyyliesteri) .

C15H10C1N0S (287'77)

Laskettu: C 62,61 H 3,50 Cl 12,32 N 4,87 S 11,14

Saatu: 62,39 3,47 12,31 4,77 11,45 IR(KBr): N-H (tai 0-H) 3450, 3330, 3140; C=0 1625/cm UV (etanoli) : A max 258 (E=0,42), 287(E=0,53), 322 (E=0,48), A 4,34(E=0,49 nm); alkalilisäyksen jälkeen: A max 286 (E=0,62) ; 320 olka (E=0,23) ; 393 (E=0,30); 434 olka.

(Konsentraatio: 50 ug/ml; kerrospaksuus: 0,2 cm).

Esimerkki 10 (E)-2-/(amino)fenyylimetyleeni/-6-klooribentso/b/tiofen-3(2H)-otti____________

Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 27 % saannolla 2-bentsoyy-li-6-klooribentso/b/tiofen-3-olista, fosfori(V)-kloridista ja väkevästä ammoniakista. Sp. 191 - 192°C (etikkahappoetyyliesteri) .

C15H10C1N0S (287'77)

Laskettu: C 62,61 H 3,50 Cl 12,32 N 4,87 S 11,14

Saatu: 62,80 3,50 12,40 5,11 11,08 IR(KBr): N-H 3470 ja leveät piikit 3220:ssa ja 3120:ssa C=0 1600/cm UV (etanoli): A max (neutraali) 286 (E=0,64) , 309 (E=0,54) , 425(E=0,55nm;) A max (alkalinen) 284(E=0,67), 308 olka (E=0, 33) , 405 (E=0, 33) , 428 (olka) nm.

(Konsentraatio: 50 jug/ml; kerrospaksuus: 0,2 cm).

™ 71140

Esimerkki 11 (E)-2-/(amino)-(2-fluorifenyyli)metyleeni/-bentso/b/tiofen-3 (2H)-oni__

Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 50 % saannolla teoreettisesta 2-(2-fluoribentsoyyli)-bentso/b/tiofen-3-olista, fosfori (V) -kloridista ja väkevästä ammoniakista käyttämällä kuitenkin tolueenin asemesta tolueenin ja petrolieetterin seosta tilavuussuhteessa 2:1. Keltaisia kiteitä, sp. 156 - 158°C (etikkahappoetyyliesteri/petrolieetteri 1:1).

C15H10FN0S (271,31)

Laskettu: C 66,41 H 3,72 N 5,16 S 11,82 Saatu: 66,11 3,61 5,25 12,57 IR(KBr): N-H 3475, lisäksi N-H assosioitunut; C=0 1600/cm UV(etanoli):λ max (neutraali) 258 (olka), 281, 312, 424 nm; λ max (alkalinen) 281, 310 (olka), 388, 422 (olka) nm.

Esimerkki 12 (E) -2-/(amino) -(2-kloorifenyyli)metyleeni/-bentso/b/tiofen-3(2H)-oni_

Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 33 % saannolla teoreettisesta 2-(2-klooribentsoyyli)-bentso/b/tiofen-3-olista, fosfori-(V)-kloridista ja väkevästä ammoniakista. Sp. 167 - 168°C (etikkahappoetvyliesteri).

C15H10ClN0S (287'77>

Laskettu: C 62,61 H 3,50 Cl 12,32 N 4,87 S 11,14

Saatu: 63,10 3,70 12,95 4,84 11,78 IR(KBr): N-H 3470 (lisäksi assosioitunut N-H), C=0 1600/cm 25 71 1 40 UV(etanoli): λ max (neutraali) 260 olka (E=0,41); 283 (E=0,51); 310 (E=0,49); 422(E=0,46)nm; λ max (alkalinen) 283 (E=0,60); 308 olka (E=0,11); 380-385(E=0,32) nm; (Konsentraatio: 50 ug/ml; kerrospaksuus: 0,2 cm).

Esimerkki 13 (E)-2-/(amino)-(2-pyridinyyli)metyleeni/-bentso/b/tiofen-3 (2H) -oni________

Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 27 % saannolla teoreettisesta (3-hydroksibentso/b/tien-2-yyli)-2-pyridinyyli-metano-nista, fosfori(V)-kloridista ja väkevästä ammoniakista.

Sp. 128 - 130°C (etikkahappoetyyliesteri).

C14H10N2OS <254'3°)

Laskettu: C 66,12 H 3,96 N 11,02 S 12,61

Saatu: 66,34 4,09 11,45 12,70 IR(KBr): N-H tai assosioitunut N-H 3290; C=0 noin 1600/cm UV(etanoli): λ max (neutraali) 250 olka'(E=0,39); 274(E=0,58) 329 (E=0,49) ja > 390 nm; λ max (alkalinen) 286 (E=0,65); 325 olka (E=0,30); > 390 nm; (Konsentraatio: 50 jug/n]; kerrospaksuus: 0,2 cm)

Esimerkki 14 (E)-2-/(amino)-(2-kloorifenyyli)metyleeni/-5-klooribentso/b/-tiofen-3 (2H) -oni___

Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 40 % saannolla teoreettisesta 2-(2-klooribentsoyyli)-5-klooribentso/b/tiofen-3-olista, fosfori(V)-kloridista ja väkevästä vesipitoisesta ammoniakista. Sp. 199 - 201°C (etikkahappoetyyliesteri) C15HgCl2NOS (322,21) 26 71 1 40

Laskettu: C 55,92 H 2,82 Cl 22,01 N 4,35 S 9,95

Saatu: 55,67 3,09 21,70 4,22 10,30 IR (CH2C12): N-H 3475 (lisäksi N-H assosioitunut), C=0 1610/cm UV(etanoli) : λ max (neutraali) 260(E=0,34); 293 (E=0,52) ; 314 (E=0,44) ; 432 (E=0,44) nm; λ max (alkalinen) 293 (E=0,64); 320 olka (E=0,16); 390(E=0,32) nm (Konsentraatio: 50 *jg/ml; kerrospaksuus: 0,2 cm)

Esimerkki 15 (E)-2-//(2-propenyyli)amino/fenyylimetyleeni/-bentso/b/tio-fen-3 (2H) -oni______

Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 43 % saannolla teoreettisesta 2-bentsoyyli-bentso/b/tiofen-3-olista, fosfori(V)-kloridista ja liuoksesta, jossa on 1 tilavuusosa allyyliamii-nia 2 tilavuusosassa vettä. Sp. 104 - 106°C (etikkahappoetyy-liesteri).

Cl8H15NOS <293'39>

Laskettu: C 73,69 H 5,15 N 4,77 S 10,93 Saatu: 73,48 5,22 4,78 11,18 IR(CH2C12): C=C 1645, C=0, noin 1600/cm UV (etanoli) : λ max (neutraali) 265 olka (E=0,42); 286(E=0,52); 320 (E=0, 56) ; 431(E=0,60); alkalilisäyksen jälkeen ei muutoksia (Konsentraatio: 50 ug/ml; kerrospaksuus: 0,2 cm) 1H-NMR(CDC13): <5 12,0(1H, leveä, sisäinen H-silta); 8,05 (ΙΗ-dd, J=7 ja 2Hz, ar.H); 7,7-7,15(8H-m; ar.H); 6,15-5,6(lH-m: olefiininen H); 5,45-5,05(2H-m; olefiininen H); 4,0-3,7(2H-m alif. CH2).

?? 71140

Esimerkki 16 (E)-2-///2-(dimetyyliamino)etyyli/amino/fenyylimetyleeni/-bentso/b/tiofen-3(2H)-oni_

Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 42 % saannolla 2-bentsoyy-li-bentso/b/tiofen-3-olista, fosfori(V)-kloridista ja liuoksesta, joka sisältää 2 tilavuusosaa N,N-dimetyylietyleenidi-amiinia 30 tilavuusosassa vettä. Saanto 42 % teoreettisesta. Oranssinkeltaisia kiteitä, sp. 123 - 125°C (etikkahappoetyy-liesteri).

C19H20N2OS (324'44)

Laskettu: C 70,34 H 6,21 N 8,63 S 9,88 Saatu: 70,16 6,11 8,65 10,17 iRfCH^C^): NH assosoitunutj C=0 1600/cm UV (etanoli): λ max (neutraali) 287 (E=0,44), 322 (E=0,44, 431 (E=0,49)nm

Alkali lisäyksen jälkeen ei muutoksia. (Konsentraatio: 50 ug/ml; kerrospaksuus: 0,2 cm

Esimerkki 17 (E)-2-///3-(dimetyyliamino)propyyli/amino/fenyylimetyleeni/-bentso/b/tiofen-3(2H)-oni_

Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 2-bentsoyyli-bentso/b/-tiofen-3-olista, fosfori(V)-kloridista ja 3-(dimetyyliamino)-propaaniamiinin vesiliuoksesta (valmistettu 51 g:sta diamii-nia ja 70 cm3:sta vettä) 26 % saannolla teoreettisesta.

Sp. 90 - 91°C (etikkahappoetyyliesteri/petrolieetteri 1:1).

C20H22N2OS (338'47)

Laskettu: C 70,97 H 6,55 N 8,28 S 9,47 Saatu: 70,83 6,67 8,31 9,29 (E)-2-//(2-hydroksietyyli)amino/fenyylimetyleeni/-bentso/b/- tiofen-3 (2H) -oni_i____________ 71 1 40 28

Esimerkki 18

Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 13 % saannolla teoreettisesta 2-bentsoyyli-bentso/b/-tiofen-3-olista, fosfori(V)-kloridista ja 40-prosenttisesta etanoliamiinin vesiliuoksesta. Sp. 122 - 123°C (etikkahappoetyyliesteri/petrolieetteri 1:1) C.-,Η NO S (297,38) 17 15 2

Laskettu: C 68,66 H 5,08 N 4,71 S 10,78 Saatu: 68,65 4,89 4,71 11,00 IR(CH2C12): 0-H 3620, N-H tai 0-H (assosioitunut), 3340 leveä, C=0 noin 1600/cm UV(etanoli): \ max (neutraali) 226 (E=0,58); 2,63 (E=0,68) ; 336(E=0,86); 4,60(E=0,50)nmj λ max (alkalinen) 257-261(E=0,60), 336(E=0,63); 4,59(E=0,36)nm.

Esimerkki 19 (E)-2-/ (amino)-(2-metyylifenyyli)metyleeni/-bentso/b/tiofen-3 (2H) -oni__

Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 50 % saannolla teoreettisesta 2-(2-metyylibentsoyyli)-bentso/b/tiofen-3-olista, fosfori(V)-kloridista ja väkevästä vesipitoisesta ammoniakista. Sp. 143 - 144°C (etikkahappoetyyliesteri/petrolieetteri 1:1) C16H13NOS (267'34>

Laskettu: C 71,88 H 4,90 N 5,24 S 11,99 Saatu: 72,23 5,04 5,27 11,70 IRfCI^C^) : 3480 (N-H) , 0-H assosioitunut tai assosioitunut noin 1600/cm (C=0) 29 71 1 40 UV (etanoli): λ max (neutraali) 260 olka (E=0,48); 285(E=0,59)j 311(E=0,57); 4,22(E=0,59)nm? λ max (alkalinen) 285 (E=0,64)i 310(E=0,45); 421(E=0, 42) ; olka 404:ssä (E=0,40) nm.

(Konsentraatio: 50 pg/mlj kerrospaksuus: 0,2 cm)

Esimerkki 20 (E)-2-//(etyyli)amino/fenyylimetyleeni/-bentso/b/tiofen-3(3H)-oni _

Valmisetaan esimerkin 1 mukaisesti 56 % saannolla teoreettisesta 2-bentsoyyli-bentso/b/tiofen-3-olista, fosfori(V)-kloridista ja etyyliamiinin 30-prosenttisesta vesiliuoksesta.

Sp. 115 - 116°C (etikkahappoetyyliesteri/petrolieetteri 1:1).

C17H15NOS (281'38) i,

Laskettu: C 72,57 H 5,37 N 4,98 S 11,39 Saatu: 72,43 5,53 4,89 11,65

Esimerkki 21 (E)-2-//(metyylietyyli)amino/fenyylimetyleeni/-bentso/b/tio-fen-3 (2H) -oni __________

Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 54 % saannolla teoreettisesta 2-bentsoyyli-bentso/b/tiofen-3-olista, fosfori(V)-kloridista ja 38,5-prosenttiesta isoprowv]iamiinin vesiliuoksesta. Sp. 112 - 113°C (etikkahappoetyyliesteri/petrolieetteri 1:1).

C18H17NOS (295'40>

Laskettu: C 73,19 H 5,80 N 4,74 S 10,85 Saatu: 73,15 5,99 4,61 10,80 30 71 140 IR (CH2C12): C=0 noin 1590/cm UV(etanoli): λ max (neutraali) 286, 321, 429, olka 260 Nmrssäj alkalin lisäyksen jälkeen ei muutoksia ^H-NMR (CDCl^, 80 MHz): δ 11,88(1H, leveä, sisäinen H-silta) 7,95(lH-dd, J=7Hz ja 2Hz; ar.H); 7,7-7,15(8H-m; ar.H); 3,9-3,4(ΙΗ-m, ^CH); 1,24 (6H-d; J=6Hz; (CH3)2)

Esimerkki 22 (E)-2-/(amino)(3-metyylifenyyli)metyleeni/-bentso/b/-tiofen-3(2H)-oni_

Valmistetaan 36 % saannolla teoreettisesta esimerkin 1 mukaisesti 2-(3-metyylibentsoyyli)-bentso/b/-tiofen-3-olista, fosfori(V)-kloridista ja väkevästä ammoniakista, sp. 114 -115°C (etikkahappoetyyliesteri/petrolieetteri 1:1).

C16H13nOS (267,34)

Laskettu: C 71,88 H 4,90 N 5,24 S 11,99

Saatu: 71,95 4,91 5,56 12,17

Esimerkki 23 (E)-2-/(amino)-(2-etyylifenyyli)metyleeni/-bentso/b/tiofen-3(2H)-oni_

Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 46 % saannolla teoreettisesta 2-(2-etyylibentsoyyli)-bentso/b/tiofen-3-olista, fosfori (V) -kloridista ja väkevästä ammoniakista. Sp. 132 - 133°C (etikkahappoetyyliesteri/petrolieetteri 1:1).

C17H15NOS (281, 38)

Laskettu: C 72,57 H 5,37 N 4,98 S 11,39

Saatu: 72,95 5,58 5,05 11,56 3i 71140 IR(KBr): 3500 - 300 N-Η assosioitunut, noin 1600/cm C=0 UV(etanoli): λ max (neutraali) 260-274(E=0,42); 284(E=0,52); 312 (E=0,51) ; 422 (E=0,53); olka 410 nmrssä.

λ max (alkalinen) 284(E=0,56); 312(E=0,41); 422 (E=0, 41) ; olka 260 (E=0,37) ja 404(E=0,38) nm (Konsentraatio: 50 pg/ml; kerrospaksuus: 0,2 cm)

Esimerkki 24 (E) -2-// (metyyli) amino/- (2-etyylifenyyli)metyleeni/-bentso/b/-tiofen-3 (2H) -oni_______

Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 42 % saannolla teoreettisesta 2-(2-etyylibentsoyyli)-bentso/b/tiofen-3-olista, fosfori(V)-kloridista ja metyyliamiinin 25-prosenttisesta vesiliuoksesta.

Sp. 126 - 127°C (etikkahappoetyyliesteri/peterolieetteri 1:1) C18H17NOS (295,40)

Laskettu: C 73,19 H 5,80 N 4,74 S 10,85

Saatu: 73,30 5,67 4,85 10,89 IR (CH2C12): C=0 noin 1600/cm UV(etanoli): λ max (neutraali) 266-274, 289, 318, 429, olka 412 nm:ssä; alkalilisäyksen jälkeen ei muutoksia.

^H-NMR(CDC13; 80 MHz): δ 11,73(1H, leveä, sisäinen H-silta); 7,97(lH-d, leventynyt, J=6,5 Hz, ar.H); 7,7-7,0(7H-m; ar.H); 2,83(3H-d, J=2,5 Hz; N-CH3); 2,64 (2H-q, J=7,2 Hz; -CH2~) ; 1,19(3H-t; 3=1,2 Hz; C-CH3).

(E)-2-//(etyyli)amino/-(2-etyylifenyyli)metyleeni/-bentso/b/- tiofen-3 (2H) -oni________________

Esimerkki 25 32 711 40

Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 2 % saannolla teoreettisesta 2-(2-etyylibentsoyyli)-bentso/b/tiofen-3-olista, fosfori (V) -kloridista ja etyyliamiinin 25-prosenttisesta vesi-liuoksesta.

Sp. 76 - 77°C (di-isopropyylieetteri/petrolieetteri 1:2) C19H19NOS (309'43)

Laskettu: C 73,75 H 6,19 N 4,53 S 10,36

Saatu: 74,05 6,16 4,58 10,35

Esimerkki 26 (E)-2-/(amino)-(2-nitrofenyyli)metyleeni/-bentso/b/tiofen-3 (2H)-oni_

Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 21 % saannolla teoreettisesta 2-(2-nitrobentsoyyli)-bentso/b/tiofen-3-olista, fosfori (V) -kloridista ja väkevästä vesipitoisesta ammoniakista.

Sp. 185 - 186°C (etikkahappoetyyliesteri).

C15H10N2°3S (298,32)

Laskettu: C 60,39 H 3,38 N 9,39 S 10,75

Saatu: 60,23 3,42 9,34 10,79 IR(CH2C12): n-H 3480 (lisäksi N-H assosioitunut), C=0 noin 1600, N02 1350 ja 1515 - 1535/cm UV(etanoli): λ max (neutraali) 261(E=0,52); 287 (E=0,51)f 313(E=0,47); 423(E=0,40) nm λ ifex (alkalinen) 246(E=0,35); 286(E=0,64); 312(E=0,20)} 383(E=0,33)nm; (Konsentraatio: 50 pg/ml; kerrospaksuus: 0,2 cm).

71 1 40 (E)-2-//(1,1-dimetyylietyyli)amino/fenyylimetyleeni/bentso- /b/tiofen-3 (2H) -oni_____________ 33

Esimerkki 27

Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 57 % saannolla teoreettisesta 2-bentsoyyli-bentso/b/tiofen-3-olista, fosfori(V)-kloridista ja 1,1-dimetyylietyyliamiinin 40-prosenttisesta vesi-liuoksesta .

Sp. 131 - 132°C (etikkahappoetyyliesteri/petrolieetteri 1:1) C19H19NOS (309,43)

Laskettu: C 73,75 H 6,19 N 4,53 S 10,36 Saatu: 73,40 6,25 4,48 10,34 IRCCI^C^): N-H assosioitunut, C=0 noin 1600, C=C 1610/cm UV(etanoli): λ max (neutraali) 264, 288, 324, 416(olka), 432 nm alkalilisäyksen jälkeen ei muutoksia.

^H-NMR(CDC12, 80MHz) : δ 12,35 (lH-s, leveä, sisäinen H-silta) ; 7,96(lH-dd, J=7Hz ja 2Hzj ar.H); 7,65-7,1 (8H-m; ar.H) ·, 1,28 (9H-s ; -C (CH-j) 3) .

Esimerkki 28 (E) -2-/ (amino) - (2-^bromifenyyli) metyleeni/-bentso/b/tiofen-3f2H) -oni___

Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 42 % saannolla teoreettisesta 2-(2-bromibentsoyyli)-bentso/b/tiofen-3-olista, fosfori (V)-kloridista ja väkevästä vesipitoisesta ammoniakista.

Sp. 143 - 144 C (petrolieetteri/etikkahappoetvyliesteri 1:1). cl5H10BrN°S (332,22)

Laskettu: C 54,23 H 3,03 Br 24,05 N 4,22 S 9,65

Saatu: 54,10 3,04 24,25 4,13 9,56 34 71 1 4 0

Esimerkki 29 (E) -2-//(2-propinyyli)amino/fenyylimetyleeni/-bentso/b/tio-fen-3(2H)-oni___

Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 46 % saannolla teoreettisesta 2-bentsoyyli-bentso/b/tiofen-3-olista, fosfori(V)-kloridista ja vesipitoisesta propargyyliamiiniliuoksesta, joka on saatu saattamalla reagoimaan liuos, jossa on 10 g propar- 3 gyyliamiini-hydrokloridia 10 cm :ssä vettä, ja liuos, joka sisältää 10,6 g vedetöntä natriumkarbonaattia 20 emossa vettä. Sp. 126 - 128°C (etikkahappoetyyliesteri/petrolieette-ri 1:1) .

C18H13N0S (291,37)

Laskettu: C 74,20 H 4,50 N 4,81 S 11,00 Saatu: 74,04 4,47 4,70 11,05 f

IRiC^C^): -C=C-H 3300, C=0 noin 1600/cm; lisäksi assosioitunut H

UV (etanoli): λ max (neutraali) 266-276 (E=0,45) ; 286 (E=0,48); 319(E=0,56)t 434(E=0,54); λ max (alkalinen) 255(E=0,70); 313(E=0,34); 434(E=0,22).

(Konsentraatio: 50 ug/ml; kerrospaksuus 0,2 cm) ^H-NMR(CDC13, 80 MHz): δ 11,75(1H, leveä, sisäinen H-silta); 7,95(iH-dd, J=7Hz ja 2Hz; ar.H): 7,7-7, l(8H-m; ar.H) ·, 3,94(2H-dd, J=6Hz ja 2,5 Hz; -CH0-); 2,32(lH-t; J=2,5Hz).

i. t

Esimerkki 30 (E)-2-/(amino/fenyylimetyleeni/-bentso/b/tiofen-3(2H)-oni

Seosta, joka sisältää 10,0 g (0,0393 moolia) 2-bentsoyyli-bentso/b/tiofen-3-olia, 60 cm väkevää vesipitoista ammoniakkia ja 250 cm^ etanolia, kuumennetaan 20 tuntia 120°C lämpötilassa, sen jälkeen kun liuos on asetettu ammoniakkikaasun 5 bar pai 35 71 1 40 neen alle. Jäähdyttämisen jälkeen panos sekoitetaan 1,5 litraan vettä, saostunut vaaleankeltainen tuote erotetaan imulla, pestään tuote useita kertoja perusteellisesti 50 cm^rlla vettä ja kuivataan ilmassa. Saadaan öljy, 23 g (42 % teoreettisesta) keltaisia kiteitä, sp. 121 - 122°C (sen jälkeen kun kiteytetty kaksi kertaa uudelleen petrolieetteri/etikka-happoetyyliesteristä 1:1 käyttämällä aktiivihiiltä), joiden alkuaineanalyysi, IR- ja UV-spketrit ovat täysin identtiset esimerkin 1 mukaisesti saadun tuotteen kanssa.

Jos edellä mainittua reaktioseosta pidetään 15 tuntia 150°C:ssa, niin saanto on 5 % teoreettisesta; jos sitä pidetään 15 tuntia 80°C:ssa, saanto laskee arvoon 22 % teoreettisesta; lämmittämällä 15 tuntia 40°C:ssa ja sen jälkeen kuumentamalla lO tuntia 60°C:ssa saadaan saannoksi 31 % teoreettisesta.

Esimerkki 31 (E)-2-/(amino)fenyylimetyleeni/-bentso/b/-tiofen-3(2H)-oni 35,1 g (0,138 moolia) 2-bentsoyyli-bentso/b/tiofen-3-olia liuotetaan 35 cm :iin jääetikkaa, lisätään 39,0 g (0,506 moolia) ammoniumasetaattia ja keitetään 2 1/2 tuntia refluksoi- 3 den. Vielä lämmin seos sekoitetaan 300 cm :iin jäävettä, jolloin saostuu punertavaa tuotetta. Kiinteä aines erotetaan suodattamalla, kuivataan ilmassa ja kiteytetään uudelleen 3 60 cm :sta tolueenia. Tuote puhdistetaan edelleen liuottamalla 3 se 30 cm :iin etikkahappoetyyliesteriä, lisäämällä niin paljon petrolieetteriä, että ei vielä juuri ja juuri muodostu sak- 3 kaa (noin 20 cm ), lisäämällä 20 g aktiivihiiltä, kiehauttamalla ja suodattamalla kuumana. Jäähdytetystä suodoksesta saadaan puhdasta lopputuotetta jäähdyttämällä +10°C:een ja 3 lisäämällä 60 cm petrolieetteriä. Annetaan seistä 2 tuntia, 3 minkä jälkeen suodatetaan. Haihduttamalla emäliuokset 30 cm :ksi ja jäähdyttämällä pidempään +10°C:ssa saadaan vielä 2,0 g samanlaatuista haluttua tuotetta. Yhdistetyt kidesakat pestään perusteellisesti yhteensä 20 emätila petrolieetteriä ja liuotin poistetaan 70°C:ssa kiertoilmakuivauskaapissa. Saadaan 36 71 1 40 23,0 g (66 % teoreettisesta) munankeltuaisen värisiä kiteitä, sp. 121,6 - 122,5°C, jotka alkuaineanalyysin, IR- ja UV-spektrien perusteella ovat identtisiä esimerkin 1 mukaisesti saadun valmisteen kanssa.

Esimerkki 32 (E)-2-//(sykloheksyyli)amino/fenyylimetyleeni/-bentso/b/-tiofen-3 (2H) -oni________

Valmistetaan esimerkin 31 mukaisesti 56 % saannolla teoreettisesta 2-bentsoyyli-bentso/b/tiofen-3-olista ja sykloheksyy-liamiinista. Sitruunankeltaisia kiteitä, sp. 122 - 123°C (petrolieetteri/etikkahappoetyyliesteri 85:15).

C21H21NOS <335'46>

Laskettu: C 75,19 H 6,31 N 4,18 S 9,56 Saatu: 74,93 6,27 4,17 9,54 IRCCF^C^): C=0 noin 1600/cm, C=C 1610/cm UV(etanoli): λ max (neutraali) 288 (E=0,47); 323 (E=0,46); 432 (E=0,50); alkalilisäyksen jälkeen ei muutoksia.

^H-NMR (CDCl^; 80 MHz): 6 12,3-11,8(H-m, leveä, sisäinen H- silta); 7,98(lH-dd, J=7Hz ja 2Hz; ar.H)} 7,7-7,1(8H-m; ar.H); 3,6-3,1 (lH-m; jCH)); 2,1-1,0 (lOH-m; sykloheksyyli).

Esimerkki 33 (E)-2-/(amino)fenyylimetyleeni/-bentso/b/tiofen-3(2H)-oni

Valmistetaan esimerkin 31 mukaisesti 72 % saannolla teoreettisesta käytämällä kuitenkin (E)-2-/(metoksi)fenyylimetyleeni/-bentso/b/tiofen-3(2H)-onia 2-bentsoyyli-bentso/b/tiofen-3-olin asemesta ja käyttämällä 10 minuutin reaktioaikaa. Munankeltuaisen värisiä kiteitä, sp. 121 - 122°C, jotka TLC:n, seossulamispisteen, alkuaineanalyysin ja IR-spektrin perus 37 71 1 40 teella ovat täysin identtisiä esimerkin 1 mukaisesti saadun preparaatin kanssa.

Esimerkki 34 (E)-2-/(amino)fenyylimetyleeni/-bentso/b/tiofen-3(2H)-oni Seosta, joka sisältää 10,0 g (0,0373 moolia) (E)-2-/(metoksi)- 3 fenyylimetyleeni/-bentso/b/tiofen-3(2H)-onia, 75 cm väkevää 3 ammoniakkia ja 250 cm metanolia, keitetään 10 minuuttia ref-luksoiden, panos sekoitetaan jäähdyttämisen jälkeen 1,5 litraan jäävettä, saostunut reaktiotuote erotetaan suodattamalla, pestään tuote perusteellisesti vedellä ja kuivataan ilmassa.

3

Jatkopuhdistus suoritetaan liuottamalla raakatuote 100 cm :iin etyyliasetaattia, lisäämällä niin kauan eetteripitoista kloo-rivetyliuosta, että ei enää muodostu sakkaa, suodattamalla ja pesemällä suodatusjäännös etyyliasetaatilla. Kiinteä aines suspendoidaan 100 emaliin vettä ja säädetään ammoniakkipitoiseksi, minkä jälkeen suodatetaan vielä kerran. Kuivataan ja kiteytetään uudelleen petrolieetteri/etikkahappoetyylieste-ristä, jolloin saadaan 4,7 g (50 % teoreettisesta) otsikkoyh-distettä, sp. 121 - 122°C, joka TLC:n, seossulamispisteen ja alkuaineanalyysin perusteella on identtinen esimerkin 1 mukaisesti saadun tuotteen kanssa.

Esimerkki 35 (E)-2-/(amino)fenyylimetyleeni/-bentso/b/tiofen-3(2H)-oni

Seosta, joka sisältää 35,0 g (0,138 moolia) 2-bentsoyyli- bentso/b/tiofen-3-olia, 24,0 g (0,311 moolia) ammoniumasetaat-

tia ja 25 cmJ dimetyylisulfoksidia, sekoitetaan 1 tunti 125°C

reaktiolämpötilassa. Jäähdytetty reaktioseos sekoitetaan 3 3 seokseen, joka sisältää 150 cm petrolieetteriä ja 300 cm jäävettä, saatu suspensio erotetaan suodattamalla ja suodatus-jäännös pestään perusteellisesti vedellä. Tuotteen puhdista- 3 mistä varten otetaan kuivattu raakatuote 40 cm :iin etikka- 38 71140 happoetyyliesteriä, lisätään niin paljon petrolieetteriä, että sakkaa ei juuri ja juuri enää muodostu (noin 20 cm , lisätään 5 g aktiivihiiltä, kiehautetaan ja suodatetaan kuumana- Jäähdytetystä suodoksesta saadaan puhdasta tuotetta lisäämällä 60 cm3 petrolieetteriä ja jäähdyttämällä +10°C:een. Haihduttamalla emäliuokset noin 30 cm3 kokonaistilavuuteen voidaan saada lisää samanlaatuista tuotetta. Yhdistetyt kidesakat pestään petrolieetterillä, kuivataan tyhjössä ja saadaan 25,2 g (72 % teoreettisesta) haluttua yhdistettä, sp. 121,6 - 122,5°C, joka ohutlevykromatogrammin, seossulamispisteen ja IR-spektrin perusteella on identtinen esimerkin 1 mukaisesti saadun preparaatin kanssa.

Esimerkki 36 (E)-2-///2-(4-morfolinyyli)etyyli/amino/fenyylimetyleeni/-bentso/b/tiofen-3(2H)-oni__

Valmistetaan esimerkin 35 mukaisesti 62 % saannolla teoreettisesta 2-bentsoyyli-bentso/b/tiofen-3-olista ja 2-(4-morfolinyy-li)-etyyliamiinista ammoniumasetaatin asemesta.

C2lH22N2°2S (366'48)

Laskettu: C 68,83 H 6,05 N 7,64 S 8,75 Saatu: 68,60 6,20 7,70 8,80 IR(CH2C12): N-H assosioitunut 3200-3600, C=0 noin 1600/cm UV(etanoli): λ max (neutraali) 275 (olka), 288, 322, 433 nm; alkali lisäyksen jälkeen ei muutoksia 1H-NMR(CDC13; 80 MHz): 11,84 (1H, leveä, sisäinen H-silta); 7,97(ΙΗ-dd, J=6,5 ja 2Hz; ar.H); 7,7-7,1(8H-m; ar.H); 3,9-3,6(4H-m; -CH20-CH2-); 3,5-3,2 (2H-m;-N-CH2-); 2,7-2,3(6H-m; -CH--N-CH--) ch2-

Esimerkki 37 39 71140 (E)-2-//(propyyli)amino/fenyylimetyleeni/-bentso/b/tiofen-3 (2H) -oni__

Valmistetaan esimerkin 35 mukaisesti 68 % saannolla teoreettisesta 2-bentsoyyli-bentso/b/tiofen-3-olista ja n-propyyli-ammoniumasetaatista. Sp. 124 - 125°C (petrolieetteri/etikka-happoetyyliesteri 1:1).

Cl8H17NOS (295,40)

Laskettu: C 73,19 H 5,80 N 4,74 S 10,85 Saatu: 72,80 5,88 4,89 10,95

Esimerkki 38 (E)-2-///(butyyli)amino/fenyylimetyleeni/-bentso/b/tiofen-3 (2H) -oni____________

Valmistetaan esimerkin 35 mukaisesti 64 % saannolla teoreettisesta 2-bentsoyyli-bentso/b/tiofen-3-olista ja n-butyyliammo-niumasetaatista. Sp. 106 - 107°C (petrolieetteri/etikkahappo-etyyliesteri 1:1) .

C19H19NOS (309'43>

Laskettu: C 73,75 H 6,19 N 4,53 S 10,36

Saatu: 73,40 6,13 4,64 10,44

Esimerkki 39 (E)-2-//(2-metyylipropyyli)amino/fenyylimetyleeni/-bentso/b/-tiofen-3 (2H) -oni____________

Valmistetaan esimerkin 35 mukaisesti 69 % saannolla teoreettisesta 2-bentsoyyli-bentso/b/tiofen-3-olista ja (2-metyylipropyyli) ammoniumase taa ti s ta . Sp. 125 - 126°C (etikkahappo-etyyliesteri/petrolieetteri 1:2).

C19H19N0S (3o9'43>

Laskettu: C 73,75 H 6,19 N 4,53 S 10,36

Saatu: 76,60 6,21 4,68 10,30 71 1 40 40 IR(CH2C12): N-H assosioitunut 3200-3600; C=0 noin 1600/cm UV(etanoli): λ max (neutraali) 270 (olka), 288, 323, 432 nm; alkalilisäyksen jälkeen ei muutoksia.

1H-NMR (CDC13/D20; 80 MHz): 7,94(lH-dd, J=6,5 ja 2Hz; ar.H); 7,7-7,1(8H-m; ar.H); 3,05(2H-d; J=6,5 Hz; N-CH -C); ,C 1 2,1-1,5 (lH-m; -C-CH.% ); 0,95(6H-d; J=6,5 Hz; -C(CH3)2).

Esimerkki 40 (E)-2-/(dimetyyliamino)fenyylimetyleeni/-bentso/b/tiofen-3(2H)-oni__

Valmistetaan esimerkin 31 mukaisesti 18 % saannolla teoreettisesta 2-bentsoyyli-bentso/b/tiofen-3-olista ja dimetyyliammo-niumasetaatista. Sp. 179 - 180°C (etikkahappoetyyliesteri/-petrolieetteri 1:2). Tuote on identtinen esimerkin 4 mukaisesti valmistetun preparaatin kanssa ohutlevykromatogrammin, alkuaineanalyysin ja IR-spektrin perusteella.

Esimerkki 41 (E)-2-/(amino)fenyylimetyleeni/-bentso/b/tiofen-3(2H)-oni 5.0 g (0,0197 moolia) 2-bentsoyyli-bentso/b/tiofen-3-olia, 3 12.0 g (0,156 moolia) ammoniumasetaattia ja 5 cm 1,2-etaani-diolia kuumennetaan 2 tuntia 130°C:ssa samalla sekoittaen.

3 Jäähdytetty seos sekoitetaan 50 cm :iin jäävettä, erotetaan suodattamalla ja suodatusjäännös puhdistetaan pylväskroma-tograafisesti piihappogeelillä käyttämällä eluoinnissa 1,2-dikloorietaania. Kiteytetään uudelleen petrolieetteri/etikka-happoetyyliesteristä (2:1), jolloin saadaan 2,5 g (50 % teoreettisesta) munankeltuaisen värisiä kiteitä, sp. 121 - 122°C, jotka TLC:n, seossulamispisteen ja alkuaineanalyysin perusteella ovat identtisiä esimerkin 1 mukaisesti saadun valmis- 71 1 40 41 teen kanssa.

Esimerkki 42 (E)-2-/(amino)fenyylimetyleeni/-bentso/b/tiofen-3(2H)-oni

Valmistetaan esimerkin 41 mukaisesti 55 % saannolla teoreettisesta 2-bentsoyyli-bentso/b/tiofen-3-olista, käyttämällä kuitenkin ammoniumasetaatin asemesta ureaa. Sp. 121 - 122°C (petrolieetteri/etikkahappoetyyliesteri 2:1). TLC:n, seos-sulamispisteen ja IR-spektrin perusteella tuote on identtinen esimerkin 1 mukaisesti valmistetun preparaatin kanssa.

Esimerkki 43 (E)-2-/(amino)fenyylimetyleeni/-bentso/b/tiofen-3(2H)-oni

Hierretään hyvin keskenään 5,0 g (0,0186 moolia) (E)-2-/(me-toksi)fenyylimetyleeni/-bentso/b/tiofen-3(2H)-onia ja 10,0 g (0,167 moolia) ureaa ja kuumennetaan 10 minuuttia lämpötilassa välillä 125 ja 130°C. Jäähdytetty tuote puhdistetaan esimerkissä 41 kuvatulla tavalla pylväskromatograafisesti, jolloin saadaan 3,84 g (81 % teoreettisesta) munankeltuaisen värisiä kiteitä, sp. 121 - 122°C (petrolieetteri/etikkahappoetyylies-teri 2:1), jotka TLC:n, seossulamispisteen, alkuaineanalyysin ja IR-spektrin perusteella ovat identtisiä esimerkin 1 mukaisesti valmistetun preparaatin kanssa.

Esimerkki 44 (E)-2-(amino) f enyylimetyleeni/-bentso/b/tiofen-3 (2H) -oni

Jos 2-bentsoyyli-bentso/b/tiofen-3-oli saatetaan reagoimaan ammoniumasetaatin asemesta seuraavassa annettujen reagenssien kanssa esimerkin 35 olosuhteissa, niin saadaan otsikkoyhdis-tettä, joka kulloinkin on karakterisoitu ohutlevykromatogram-min, seossulamispisteen, alkuaineanalyysin ja IR-spektrin 42 71140 avulla. Saannot on annettu seuraavassa:

Ammoniumoksalaatti 42 % teoreettisesta

Ammoniumkarbonaatti 64 % teoreettisesta

Ammoniumformiaatti 74 % teoreettisesta

Ammoniumpropionaatti 66 % teoreettisesta

Ammoniumkarbamaatti 59 % teoreettisesta

Diaramoniumvetysitraatti 61 % teoreettisesta

Esimerkki 45 (E)-2-/(amino)fenyylimetyleeni/-bentso/b/tiofen-3(2H)-oni

Jos 2-bentsoyyli-bentso/b/tiofen-3-oli saatetaan reagoimaan ammoniumasetaatin asemesta seuraavassa mainittujen reagenssien kanssa esimerkin 31 olosuhteissa, saadaan otsikkoyhdistettä, sp. 121 - 122°C (petrolieetteri/etikkahappoetyyliesteri 2:1). Saannot on annettu seuraavassa:

Ammoniumformiaatti 78 % teoreettisesta

Formamidi 70 % teoreettisesta

Ammoniumtiosyanaatti 33 % teoreettisesta

Triammoiiiumfosf aatti 27 % teoreettisesta.

Esimerkki 46 (E)-2-/(metyyliamino)fenyylimetyleeni/-bentso/b/tiofen-3(2H)-oni

Valmistetaan esimerkin 31 mukaisesti 66 % saannolla teoreettisesta 2-bentsoyyli-bentso/b/tiofen-3-olista käyttämällä kuitenkin ammoniumasetaatin asemesta N,N'-dimetyyliureaa. Sp. 156 -157°C (etikkahappoetyyliesteri). Ohutlevykromatogrammin, seos-sulamispisteen, alkuaineanalyysin ja IR-spektrin perusteella tuote on identtinen esimerkin 2 mukaisesti valmistetun tuotteen kanssa.

Esimerkki 47 (E)-2-/(amino)-(2-bromifenyyli)metyleeni/-bentso/b/tiofen-3 (2H) -oni__________ 43 71 1 40

Valmistetaan esimerkin 31 mukaisesti 10 % saannolla teoreettisesta 2-(2-bromibentsoyyli)-bentso/b/tiofen-3-olista ja formamidista ammoniumasetaatin asemesta. Sp. 143 - 144°C (petrolieetteri/etikkahappoetyyliesteri 1:1). Ohutlevykromatogrammin, seossulamispisteen, alkuaineanalyysin ja IR-spektrin perusteella tuote on identtinen esimerkin 28 mukaisesti saadun tuotteen kanssa.

Esimerkki 48 (E)-2-/(amino)fenyylimetyleeni/-bentso/b/tiofen-3(2H)-oni

Valmistetaan esimerkin 35 mukaisesti 9 % saannolla teoreettisesta käyttämällä kuitenkin 2-bentsoyyli-bentso/b/tiofen-3-olin asemesta 2-bentsoyyli-3-klooribentso/b/tiofeenia. Sp.

120 -121°C (etikkahappoetyyliesteri/petrolieetteri 1:2). Ohutlevykromatogrammin, IR- ja UV-spektrien perusteella tuote on identtinen esimerkin 1 mukaisesti saadun tuotteen kanssa.

Esimerkki 49 (E)-2-/(amino)fenyylimetyleeni/-bentso/b/tiofen-3(2H)-oni 0,5 g (0,00186 moolia) (E)-2-/(hydroksiamino)fenyylimetylee- 3 ni/-bentso/b/tiofen-3(2H)-onia, joka on liuotettu 10 cm :iin jääetikkaa, hydrataan katalyyttisesti 5 bar vetypaineessa 2 1/2 tunnin aikana, kun mukana on 0,4 g platina(IV)-oksidia. Vedynkulutuksen lakattua sekoitetaan liuos, josta katalyytti 3 on poistettu, 100 cm :iin vettä, uutetaan tyhjiin eetterillä, pestään yhdistetyt eetteriuutteet peräkkäin vedellä, natrium-vetykarbonaatin kyllästetyllä vesiliuoksella ja vielä kerran vedellä, kuivataan natriumsulfaati11a ja kiteytetään liuottimen poistamisen jälkeen jäänyt kiteinen jäännös käyttämällä aktiivihiiltä kaksi kertaa uudelleen petrolieetterin ja etikka-happoetyyliesterin seoksesta (2:1). Saadaan 0,37 g (79 % teoreettisesta) munankeltuaisen värisiä kiteitä, sp. 121 - 122°C, jotka ohutlevykromatogrammin, seossulamispisteen ja IR-spek- 44 71 140 trin perusteella ovat identtisiä esimerkin 1 mukaisesti saadun valmisteen kanssa.

Esimerkki 50 (E)-2-/(amino)fenyylimetyleeni/-bentso/b/tiofen-3(2H)-oni

Valmistetaan esimerkin 49 mukaisesti 48 % saannolla teoreettisesta (E)-2/(2-fenyylihydratsino)fenyylimetyleeni/-bentso-/b/tiofen-3(2H)-onista. Sp. 121 - 122°C (etikkahappoetyyli-esteri/petrolieetteri 1:2). Ohutlevykromatogrammin, seossula-mispisteen ja IR-spektrin perusteella tuote on identtinen esimerkin 1 mukaisesti saadun valmisteen kanssa.

Esimerkki 51 (E)-2-/(amino)fenyylimetyleeni/-bentso/b/tiofen-3(2H)-oni 0/5 g (0,00145 moolia) (E)-2-/(2-fenyylihydratsino)fenyylime-tyleeni/-bentso/b/tiofen-3(2H)-onia (sp. 168°C metanoli/aseto-nista 1:1 uudelleenkiteyttämisen jälkeen) suspendoidaan 3 5 cm :iin 2-prosenttista vesipitoista natriumhydroksidia, lisätään 1,0 g (0,00476 moolia) natriumditioniitti-dihydraattia ja keitetään 2 tuntia refluksoiden. Jäähdyttämisen jälkeen uutetaan seos 1,2-dikloorietaanilla, poistetaan orgaaninen liuotin ja jäljelle jäänyt jäännös puhdistetaan pylväskromatograa-fisesti piihappogeeIillä käyttämällä eluoinnissa 1,2-dikloori-etaania. Tämän jälkeen kiteytetään uudelleen petrolieetteri/ etikkahappoetyyliesteristä (2:1), jolloin saadaan 0,22 g (54 % teoreettisesta) kirkkaankeltaisia kiteitä, sp. 121 -122°C, jotka ohutlevykromatogrammin, seossulamispisteen ja IR-spektrin perusteella ovat identtisiä esimerkin 1 mukaisesti syntetisoidun tuotteen kanssa.

Esimerkki 52 71140 45 (E) -2-/ (amino) fenyyllmetyleeni/-bentso/b/tiofen-3 (2H) -oni

Valmistetaan esimerkin 51 mukaisesti 47 % saannolla teoreett tisesta käyttämällä kuitenkin lähtöaineena (E)-2-/(hydroksi-amino)fenyylimetyleeni/-bentso/b/tiofen-3(2H)-onia. Sp. 121 -122°C (petrolieetteri/etikkahappoetyyliesteri 2:1). Ohutlevy-kromatogrämmin, seossulamispisteen ja IR-spektrin perusteella tuote on identtinen esimerkin 1 mukaisesti saadun valmisteen kanssa.

Esimerkki 53 (E)-2-/(amino)fenyylimetyleeni/-bentso/b/tiofen-3(2H)-oni 0,5 g (0,00145 moolia (E)-2-/(2-fenyylihydratsino)fenyylimety-leeni/-bentso/b/tiofen-3(2H)-onia liuotetaan 10 cm^riin jää- 3 etikkaa ja lisätään 5 cm 20-prosenttista suolahappoa ja 1,0 g rautajauhetta. Ulkoapäin jäähdyttämällä vedellä huolehditaan siitä, että reaktiolämpötila on välillä +15 - +20°C. 1 tunnin kuluttua panos käsitellään esimerkin 49 mukaisesti. Saadaan 0,33 g (90 % teoreettisesta) otsikkoyhdistettä, sp. 121 - ]22°C (petrolieetteri/etikkahappoetyyliesteri 2:1), joka ohutlevy-kromatogrämmin, seossulamispisteen ja alkuaineanalyysin perusteella on identtinen esimerkin 1 mukaisesti saadun tuotteen kanssa.

Esimerkki 54 (E)-2-/(1-pyrrolidinyyli)fenyylimetyleeni/-bentso/b/tiofen-3 (2H) -oni__

Valmistetaan esimerkin 31 mukaisesti 5 % saannolla teoreettisesta 2-bentsoyyli-bentso/b/tiofen-3-olista ja pyrrolidiinista jääetikassa. Munankeltuaisen värisiä kiteitä, sp. 157°C (etik-kahappoetyyliesteri/petrolieetteri 1: 3) .

71 1 40 46 C19H17NOS (307'41>

Laskettu: C 74,24 H 5,57 N 4,56 S 10,43 Saatu: 74,69 5,66 4,60 10,67 IR(CH2C12): C=0 1600/cm UV (etanoli): \ max 266-290 (E=0,38), 325 (E=0,45) ja 440(E=0,49)nm 1H-NMR(CDC13, 80 MHz): δ 7,93(lH)-dd, J=7 ja 2Hz; ar.H) ·, 7,7-7,2(8H-m; ar.H)> 4,1-3,3(4H-m, leveä, -CH2-N-CH2-)i 1,8-2,2(4H-m, -c-ch2ch2-c).

Esimerkki 55 (¢)-2-/(amino)-(2-trifluorimetyylifenyyli)metyleeni/-bentso-/b/tiofen-3(2H)-oni_

Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 6 % saannolla teoreettisesta 2-(2-trifluorimetyyli-bentsoyyli)-bentso/b/tiofen- 3-olista, fosfori(V)-kloridista ja väkevästä ammoniakista.

Sp. 148 - 149°C (petrolieetteri/etikkahappoetyyliesteri 2:1). C16H10F3NOS (321,31)

Laskettu: C 59,81 H 3,14 N 4,36

Saatu: 59,99 3,49 4,27

Esimerkki 56 (E)-2-/(amino)-(2-aminofenyyli)metyleeni/-bentso/b/tiofen-3 (2H)-oni_ 0,5 g (0,00168 moolia) (E)-2-/(amino)-(2-nitrofenyyli)metylee- ni/-bentso/b/tiofen-3(2H)-onia liuotetaan seokseen, jossa on 3 3 10 cm etikkahappoetyyliesteriä ja 10 cm tetrahydrofuraania, lisätään 0,5 g Raney-nikkeliä ja hydrataan huoneen lämpötilassa 5 bar vetypaineessa, kunnes vedyn kulutus lakkaa. Katalyytti erotetaan suodattamalla, liuotin haihdutetaan alipai- 47 71140 neessa ja jäännsö kiteytetään kaksi kertaa uudelleen käyttämällä aktiivihiiltä tetrahydrofuraani/petrolieetteristä (1:1). Saadaan 330 mg (73 % teoreettisesta) keltaisia kiteitä, sp. 186 - 187°C (petrolieetteri/tetrahydrofuraani 1:1).

C15H12N2OS (268'34)

Laskettu: C 67,14 H 4,51 N 10,44 S 11,95

Saatu: 66,73 4,84 9,82 11,75

Esimerkki 57 (E)-2-//(syklopropyyli)amino/fenyylimetyleeni/-bentso/b/-tiofen-3(2H)-oni_

Valmistetaan esimerkin 31 mukaisesti 25 % saannolla teoreettisesta 2-bentsoyyli-bentso/b/tiofen-3-olista ja syklopropyyli-amiinista. Munankeltuaisen värisiä kiteitä, sp. 131 - 132°C Ipetrolieetteri/etikkahappoetyyliesteri 1:1) C18H14NOS (293, 39)

Laskettu: C 73,69 H 5,15 N 4,77 S 10,93

Saatu: 73,28 5,38 4,75 11,10 IR(CH2C12): Sisäinen H-silta, C=0 1595/dm UV(etanoli): λ max 266-276(E=0,44); 286(E=0,46); 321(E=0,49); 435(E=0,54) nm (Konsentraatio: 50 ^ig/ml; kerrospaksuus 0,2 cm) 1H-NMR (CDC13/CD30D; 80 MHz): δ 7,96(lH-dd, J=7 Hz ja 2 Hz; ar.H); 7,6-7,1 (8H-m; ar.H)\ 2,8-2,4 (lH-iti; N-CH) ; 0,8-0,5 'CH2 (4H-m; C \ * ) vch2

Esimerkki 58 (E) -2-/ (amino) fenyylimetyleeni/-bentso/b/tiofen-3 (2H) -oni 0,5 g (0,00186 moolia) (E)-2-/(hydroksiamino)fenyylimetyleeni/-bentso/b/tiofen-3(2H)-onia liuotetaan 20 cm :iin tetrahydrofu-raania ja lisätään peräkkäin liuos, jossa on 1,05 g (0,038 moo- 48 3 71 140 lia) rauta(II)-sulfaatti-heptahydraattia, 2 cm vettä ja 3 1 tippa väkevää suolahappoa, ja 3 cm väkevää ammoniakkia ja sekoitetaan 3 tuntia huoneen lämpötilassa. Sen jälkeen lämmitetään vielä 5 minuuttia 90°C:ssa. Jäähdytetty seos

O

sekoitetaan 100 cmJ:iin vettä ja uutetaan tyhjiin eetterillä. Eetteriuutteet pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja liuottimen poistamisen jälkeen jäänyt kiteytyvä jäännös kiteytetään kaksi kertaa uudelleen petrolieetterin ja etik-kahappoetyyliesterin seoksesta (2:1) käyttämällä aktiivi-hiiltä. Saadaan 0,24 g (51 % teoreettisesta) munankeltuaisen värisiä kiteitä, sp. 121 - 122°C, jotka ohutlevykromatogrammin, seossulamispisteen, alkuaineanalyysin ja IR-spektrin perusteella ovat identtisiä esimerkin 1 mukaisesti saadun valmisteen kanssa.

Esimerkki 59 (E)-2-/(amino)fenyylimetyleeni/-bentso/b/tiofen-3(2H)-oni 0,5 g (0,00145 moolia) (E)-2-/(2-fenyylihydratsino)fenyylime-tyleeni/-bentso/b/tiofen-3(2H)-onia, 1,0 g (0,00443 moolia) 3 tina(II)-kloridi-dihydraattia 3a 5 cm väkevää suolahappoa sekoitetaan magneettisekoittimen avulla huoneen lämpötilassa 24 tuntia. Saatu kirkas liuos haihdutetaan tyhjiössä viskoo- . 3 öiseksi tahnaksi, sen jälkeen lisätään 10 cm vettä ja pH säädetään arvoon 7 lisäämällä tipottain 10-prosenttista ammo-niakkiliuoSta. Saatu suspensio uutetaan tyhjiin etikkahappo-etyyliesterillä, yhdistetyt orgaaniset uutteet kuivataan natriumsulfaatilla, haihdutetaan alipaineessa ja jäännös puhdistetaan pylväskromatograafisesti piihappogeelillä käyttämällä eluointiin 1,2-dikloorietaania. Sen jälkeen kiteytetään uudelleen petrolieetteri/etikkahappoetyyliesteristä (2:1), jolloin saadaan 0,21 g (57 % teoreettisesta) munankeltuaisen värisiä kiteitä,(sp. 121 - 122°C, jotka ohutlevykromatogrammin, seossulamispisteen ja alkuaineanalyysin perusteella ovat identtisiä esimerkin 1 mukaisesti syntetisoidun valmisteen kanssa.

40 71140

Esimerkki 60 (E)-2-/(amino)fenyylimetyleeni/-bentso/b/tiofen-3(2H)-oni 0,5 g (0,00145 moolia) (E)-2-/(2-fenyylihydratsino)fenyylime- 3 tyleeni/-bentso/b/tiofen-3(2H)-onia liuotetaan 10 cm :iin vedetöntä tetrahydrofuraania, lisätään 0,1 g (0,00264 moolia) litiumtetrahydridoaluminaattia ja sekoitetaan sen jälkeen 30 minuuttia huoneen lämpötilassa. Ylimääräinen litiumtetra-hydridoaluminaatti hajotetaan lisäämällä peräkkäin 10 tippaa vettä, 10 tippaa 15-prosenttista natriumhydroksidin vesiliuosta ja jälleen 50 tippaa vettä, kiehautetaan, suodatetaan, suodoksesta poistetaan liuotin ja jäännös puhdistetaan esimerkissä 59 kuvatulla tavalla. Saadaan 0,085 g (23 % teoreettisesta) munankeltuaisen värisiä kiteitä, sp. 120 - 121°C, jotka ohutlevykromatogrammin ja seossulamispisteen perusteella ovat identtisiä esimerkin 1 mukaisesti saadun valmisteen kanssa.

Esimerkki 61 (E)-2-/(amino)fenyylimetyleeni/-5-metyylibentso/b/tiofen-3 (2H)-oni_

Valmistetaan esimerkin 35 mukaisesti 51 % saannolla teoreettisesta 2-bentsoyyli-5-metyylibentso/b/tiofen-3-olista ja ammo-niumasetaatista.

Sp. 153 - 154°C (tolueeni), C16H13NOS (267,34)

Laskettu: C 71,88 H 4,90 N 5,24 S 11,99 Saatu: 72,10 5,08 5,22 12,15 IR (CH2C12): NH 3470 C = 0 1600/cm UV(etanoli): λ max (neutraali) 266-271 (E=0,53), 325 (E=0,58), 435 (E=0,51) nm; 50 71140 λ max (alkalinen) 279 (E=0,52), 325 (E=0,47), 433 (E=0,38) nm, (Konsentraatio: 50 pg/ml, kerrospäksuus: 0,2 cm), ^H-NMRiCDCl^/ 80 MHz): 6 10,94 (1H, leveä, sisäinen H-silta) ? 7,9-7,15 (8H-m, ar.H), 5,88 (1H, leveä, vaihtuva H), 2,46 (3H-s).

Esimerkki 62 (E)-2-/(amino)fenyylimetyleeni/-6-metyylibentso/b/tiofen-3 (2H) -oni__

Valmistetaan esimerkin 31 mukaisesti 57 % saannolla teoreettisesta 2-bentsoyyli-6-metyylibentso/b/tiofen-3-olista ja ammo-niumasetaatista.

Sp. 166 - 167°C (etikkahappoetyyliesteri/petrolieetteri 1:1) C16H13NOS (267'34>

Laskettu: C 71,88 H 4,90 N 5,24 S 11,99

Saatu: 71,70 4,94 5,05 11,99 IR (CH^Cl ): NH 3470, C=0 1600/cm 2 2 UV (etanoli) : λ max (neutraali) 283 (E=0,57)> 321 (E=0,55)? 427 (E=0,51) nm? (Konsentraatio: 50 jug/ml; kerrospaksuus: 0,2 cm)

Esimerkki 63 (E)-2-/(amino)fenyylimetyleeni/-6-metoksibentso/b/tiofen-3(2H)-oni_

Valmistetaan esimerkin 31 mukaisesti 2-bentsoyyli-6-metoksi-bentso/b/tiofen-3-olista ja ammoniumasetaatista 64 % saannolla teoreettisesta.

Sp. 147 - 149°C (tolueeni/petrolieetteri 1:1) C16H13N02S <283'34)

Laskettu: C 67,82 H 4,62 N 4,94 S 11,32 Saatu: 67,77 4,69 5,26 11,85

Esimerkki 64 51 71 140 (E)-2-/(amino)fenyylimetyleeni/-4-metyylibentso/b/tiofen-3 (2H) -oni_______

Valmistetaan esimerkin 31 mukaisesti 2-bentsoyyli-4-metyyli-bentso/b/tiofen-3-olista ja ammoniumasetaatista 50 % saannolla teoreettisesta.

Sp. 198 - 200°C (di-isopropyylieetteri/etikkahappoetyylies-teri 2:1)

Cl6H13NOS (267'34)

Laskettu: C 71,88 H 4,90 N 5,24

Saatu: 71,75 5,01 5,23 IR(CH2C12): NH 3460, C=0 1600/cm UV(etanoli): λ max (neutraali) 272-275 (E=0,60); 315 (E=0,46); 433 (E=0,59) nmj λ max (alkalinen) 272-275 (E=0,60); 315 (E=0,44); 433 (E=0,55) nm.

(Konsentraatio: 50 pg/ml; kerrospaksuus: 0,2 cm)

Esimerkki 65 (E)-2-/(metyyliamino)fenyylimetyleeni/-bentso/b/tiofen-3(2H)-oni______ 2,53 g (0,01 moolia) (E)-2-/(amino)fenyylimetyleeni/-bentso-/b/-tiofen-3(2H)-onia liuotetaan 10 ml:aan jääetikkaa, lisätään 20,0 g (0,22 moolia) metyyliammoniumasetaattia ja keitetään 5 tuntia refluksoiden. Vielä lämmin seos sekoitetaan 100 ml:aan jäävettä, jolloin saostuu punertavaa tuotetta. Kiinteä aines erotetaan suodattamalla, kuivataan ilmassa ja vähäiset lähtöai-nemäärät erotetaan puhdistamalla tuote pylväskromatograafisesti piihappogeelillä käyttämällä aluksi eluointiaineena 1,2-dikloo-rietaania, sen jälkeen 1,2-dikloorietaani/asetonia (tilavuus-suhde 95:5). Eluaatti haihdutetaan, minkä jälkeen saatu munan-keltuaisen värinen jäännös kiteytetään vielä kaksi kertaa uudelleen metanolista. Saadaan 2,05 g (77 % teoreettisesta) 52 71140 keltaisia kiteitä, sp. 155 - 156°C, jotka alkuaineanalyysin, IR- ja UV-Vspektrien ja seossulamispisteen perusteella ovat identtisiä esimerkin 2 mukaisesti saadun valmisteen kanssa.

Esimerkki 66 (E)-2-/(metyyliamino)fenyylimetyleeni/^bentso/b/tiofen-3(2H)-oni_

Seosta, joka sisältää 2,53 g (0,01 moolia) (E)-2-/(amino) -fenyylimetyleeni/-bentso/b /tiofen-3(2H)-onia, 40,0 g (0,44 moolia) metyyliammoniumasetaattia ja 10 ml dimetyyli-sulfoksidia, lämmitetään 5 tuntia 130 - 140°C reaktiolämpö-tilassa. Jatkokäsittely suoritetaan esimerkin 65 mukaisesti, jolloin saadaan haluttua yhdistettä, sp. 154 - 155°C (meta-noli), 58 % saannolla teoreettisesta. Preparaatti on alkuaineanalyysin ja ohutlevykramatograafisen vertailevan tutkimuksen perusteella identtinen esimerkin 2 mukaisesti saadun määritteen kanssa.

Esimerkki 67 (E)-2-/(amino)fenyylimetyleeni/-bentso/b/tiofen-3(2H)-oni 2,67 g (0,01 moolia) (E)-2-/(metyyliamino)fenyylimetyleeni/-bentso/b/tiofen-3(2H)-onia liuotetaan 10 ml:aan jääetikkaa, lisätään 25,0 g (0,32 moolia) ammoniumasetaattia ja keitetään 15 minuuttia refluksoiden. Jatkokäsittely suoritetaan esimerkin 65 mukaisesti, jolloin saadaan 1,85 g (73 % teoreettisesta) keltaisia kiteitä, sp. 121 - 122°C (petrolieetteri/ etikkahappoetyyliesteri 2:1), jotka seossulamispisteen, IR-ja UV-spektrien perusteella ovat identtisiä esimerkin 1 mukaisesti saadun preparaatin kanssa.

Esimerkki 68 71140 (E )-2-[(amino)fenyylimetyleeni]-bentso[b]tiofen-3(2H)-oni

Toimitaan esimerkin 67 mukaisesti, mutta ammoniumasetaatin asemesta käytetään kuitenkin 0,32 moolia ureaa. Vastaavan jatkokäsittelyn jälkeen saadaan 1,92 g (76 % teoreettisesta) keltaisia kiteitä, sp. 121 - 122°C (petrolieetteri/etikka-happoetyyliesteri 2:1), jotka alkuaineanalyysin, seossula-mispisteen ja ohutlevykromatograafisen tutkimukset perusteella vastaavat esimerkissä 1 saatua preparaattia.

Claims (1)

1. 711 40 Patenttivaatimus Menetelmä valmistaa uusia yleiskaavan (I) mukaisia vinyylisiä karboksiamideja, joilla on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia, erityisesti voimakas antikonvulsiivinen teho, Ar tr"' 1 ln ‘-©LX. \ jossa Ar on fenyyliryhmä, joka voi olla substituoitu yhdellä tai kahdella halogeeniatomilla, 1-2-hiiliatomisilla alkyyli-ryhmillä, amino-, nitro- tai trifluorimetyyliryhmällä, tai pyridinyyliryhmä, R on vety- tai klooriatomi, metyyli- tai metoksiryhmä, Rj on vetyatomi tai metyyliryhmä, R2 on vetyatomi, suoraketjuinen tai haarautunut aikyyliryhmä, jossa on enintään 4 hiiliatomia, propenyyli, propinyyli, syklopropyyli tai sykloheksyyli tai ryhmä -A-R4, jossa A on alempi alkyleeniryhmä, jossa on 2 tai 3 hiiliatomia, R4 on hydroksiryhmä, dimetyyliamino- tai morfolinoryhmä, tai Rl ja R2 voivat yhdessä typpiatomin kanssa muodostaa pyrrolidinoryhmän, tunnettu siitä, että a) yleiskaavan II mukainen 2-asyyli-bentsolb]tiofen-3-oli Ar "" 71140 tai yleiskaavan (III ) irukai nen enolieetteri Ar NVi^Ss^o-R., R—tOLi (iii) NX ^ 0 saatetaan reagoimaan yleiskaavan (IV) mukaisten amiinien tai yleiskaavan (IVa) mukaisten ammoniumsuolojen tai yleiskaavan (V) mukaisten ureoiden kanssa S*i Θ Θ Rl o ^Ri H-N H2NR]_R2 B - C - N Xr2 k' ^2 (IV) (IVa) (V) joissa Ar, R, Rj ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, R3 on alkyyli-, alkenyyli- tai mahdollisesti bentseeniytimessä halogeeniatomei1la, nitro- tai metyyliryhmillä substituoitu fenyylialkyyliryhmä, jossa on enintään 20 hiiliatomia, ja B” on yksi- tai useampiemäksisen heikon-keskivahvan epäorgaanisen tai orgaanisen hapon anioni, 1iuottimessa tai yleiskaavan (IV) mukaisen amiinin ylimäärässä lämpötiloissa välillä -20 ja +160°C, tai b) yleiskaavan (I) mukaisten yhdisteiden, joissa R3 ja R2 tarkoittavat vetyatomeja, valmistamiseksi yleiskaavan (II) mukainen 2-asyylibentsofbltiofen-3-oli Ar tai yleiskaavan (III) mukainen enolieetteri Ar 71140 , 0·., ...» saatetaan reagoimaan formamidin kanssa tai c) yleiskaavan (VI) mukainen 2-asyyli-3-kloori-bentso[b]-tiofeeni Ar saatetaan reagoimaan yleiskaavan (IVb) mukaisen ammoniumsuolan kanssa [NH4]+ B" (IVb) jolloin näissä kaavoissa Ar ja R tarkoittavat samaa kuin edellä ja B“ on yksi- tai useampiemäksisen heikon-keskivahvan epäorgaanisen tai orgaanisen hapon anioni, liuottimessa lämpötiloissa välillä 20 ja 160°C, tai d) yleiskaavan (II) mukainen 2-asyyli-bentso[b]tiofen-3-oli Ar jossa Ar ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan fosforipentakloridin kanssa inertissä liuottimessa lämpötiloissa välillä 0 ja 40oc, tällöin syntynyt tuote käsi- 57 71140 tellään sen jälkeen yleiskaavan (IV) mukaisella amiinilla /Rl H-N (IV) X R2 jossa Ri ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, lämpötilassa välillä 0 ja 100°C ja muodostunut tuote muunnetaan sen jälkeen vesipitoisilla, laimeilla mineraalihapoilla lämpötiloissa välillä 30 ja 100°C yleiskaavan (I) mukaisen lopputuotteen suolaksi, josta yleiskaavan (I) mukainen yhdiste vapautetaan käsittelemällä emäksellä, tai e) yleiskaavan (I) mukaisen yhdisteen, jossa Ri ja R2 tarkoittavat vetyatomia, valmistamiseksi yleiskaavan (IX) mukainen yhdiste ^ jossa Ar ja R tarkoittavat samaa kuin edellä ja R4 on hydroksi-ryhmä tai ryhmä -NR5R5, jossa R5 ja Rg tarkoittavat joko samanlaisia tai toisistaan erilaisia 1-6 hiiliatomisia alkyyliryhmiä tai R5 on vetyatomi ja Rg on mahdollisesti halogeeniatomeilla tai 1-3 hiiliatomisella alkyyli- tai alkoksiryhmillä substi-tuoitu fenyyliryhmä, pelkistetään hydraamalla, kun läsnä on jaksollinen alkuainejärjestelmän 8. sivuryhmän katalyyttisesti vaikuttavia metalleja, liuottimessa lämpötiloissa välillä 0 ja 50°C, käsittelemällä kehittyvällä vedyllä ja/tai tina(II)-kloridilla polaarisissa liuottimissa hapon läsnäollessa lämpötiloissa välilä 10 ja 100°C, käsittelemällä kompleksisilla alkalimetallialumiinihydrideillä vedettömissä eettereissä lämpötiloissa välillä -20 ja +100°C, käsittelemällä natrium- 58. 711 40 ditioniitilla vesipitoisessa liuoksessa tai suspensiossa ja alkalihydroksidin läsnäollessa lämpötiloissa välillä 60 ja 120°C tai käsittelemällä rauta(II)-hydroksidilla vesipitoisessa liuottimessa tai suspensiossa lämpötiloissa välillä 0 ja 100°C, tai f) yleiskaavan (I) mukaisen yhdisteen, jossa on vetyatomi ja R2 on vetyatomi, suoraketjuinen tai haarautunut alkyyli-ryhmä, jossa on enintään 6 hiiliatomia, propenyyli, propinyyli, mahdollisesti metyylisubstituoitu syklopropyyli tai syklohek-syyli tai ryhmä A-R4, jossa A on alempi 2-3 hiiliatominen alkyleeniryhmä ja R4 on hydroksiryhmä, dimetyyliamino- tai morfolinoryhmä, valmistamiseksi saatetaan yleiskaavan (X) mukainen karboksiamidi Ar s ^ -0-Λ, \ jossa R7 on vetyatomi tai metyyliryhmä, Rg on vetyatomi, suoraketjuinen tai haarautunut alkyyli-, alkenyyli- tai alkinyyliryhmä,, jossa on enintään 6 hiili-atomia, mahdollisesti metyylisubstituoitu 3-8 hiiliatominen sykloakyyliryhmä tai ryhmä -A-R4 ja Ar, R, A ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä, reagoimaan yleiskaavan (IV) mukaisen amiinin tai yleiskaavan (IVa) mukaisen ammoniumsuolan tai yleiskaavan (V) mukaisen urean kanssa /Rl Θ Θ rin O ^Ri H-N^ H2NR1R2 B N - C - R2 r2 r2 (IV) (IVa) (V) 59 71 1 40 joissa Ri ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä ja B” on yksi-tai useampiemäksisen epäorgaanisen tai orgaanisen hapon anioni, kun läsnä on ylimäärä kyseeseen tulevaa yleiskaavan (IV) mukaista amiinia tai polaarisessa proottisessa tai aprootti-sessa liuottimessa lämpötiloissa välillä -20 ja +160°C, ja siinä tapauksessa että saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa Ar tarkoittaa nitrofenyyliryhmää, se voidaan katalyyt-tisesti pelkistää kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa Ar on aminofenyyliryhmä. Pörfarande för framställning av nya vinylena karboxaminer, som har värdefulla farmakologiska egenskaper, speciellt en stark antikonvulsiv effekt, enligt den allmänna formlen (I) - där Ar är en fenylgrupp, som kan vara substituerad med en eller tvä halogenatomer, alkylgrupp med 1-2 kolatomer, amino- eller nitrogrupp eller trifluormetylgrupp, eller en pyridinylgrupp, R avser en väte- eller kloratom eller metylgrupp, Rl avser en väteatom eller metylgrupp, R2 avser en väteatom, en rak eller förgrenad alkylgrupp och med högst 4 kolatomer, propenyl, propinyl cyklopropyl eller cyklohexyl eller gruppen -A-R4, där A är en lägre alkylengrupp med 2 eller 3 kolatomer, R4 är en hydroxigrupp, dimetylamino- eller morfolinogrupp, eller Ri och R2 tillsammans med kväveatomen kan bilda en pyrrolidinogrupp, kännetecknat därav, att ·· «*»··.·· .. , « ·«*·«*« «*Γ·* * 60 71 1 40 a) 2-acyl-benzofb]tiofen-3-ol med den allmänna formeln (II) Ar R_^rr^ K-yJ_!i an ^ OH eller enoleter med den allmänna formlen (III) bringas att reagera med aminer med den allmänna formeln (IV) eller med ammoniumsalter med den allmänna formeln (IVa) eller uroider med den allmänna formeln (V) xRi Θ Θ Ri^ o ^Rl H-N H2NR1R2 B N - C - N R2 R2 *2 (IV) (IVa) (V) där Ar, R, R^ och R2 avser detsamma som ovan, R3 avser en alkyl-, alkenyl- eller möjligen i bensenkärnan med halogen-atomer, nitro- eller metylgrupper substituerad fenylalkylgrupp med högst 20 kolatomer, och B avser en oorganisk eller organisk syras en eller flerbasiska anjon, i ett lösningsmedel eller i överskott av aminen med den allmänna formeln (IV) vid tempera-turer mellan -20 - +160°C, eller b) för framställning av föreningarna med den allmänna formeln (I), där Ri och R2 avser väteatomer, 2-acylbenso[b]tiofen-3-ol med den allmänna formeln (II) t:· 71140 Ar r—tOL-i ^OH eller enoleter med den allmänna formeln (III) Ar bringas att reagera med formamid eller c) 2-acyl-3-klor-benso[b]tiofen med den allmänna formeln (VI) Ar ^C1 bringas att reagera med ammoniumsalt med den allmänna formeln (IVb) [HN4]+ B" (IVb) varvid i dessa formler Ar och R avser detsamma som ovan och B“ avser en en- eller flerbasisk anjon av en svag-medelstark oorganisk eller organisk syra, i ett lösningsmedel vi tempe-raturer mellan 20 - 160°C, eller d) 2-acyl-benso[b]tiofen-3-ol med den allmänna formlen (II) Ar 7114 0 «—foT <π) ^ ΟΗ där Ar och R avser detsamma som ovan, bringas att reagera med fosforpentaklorid i ett inert lösningsmedel vid temperaturer mellan 0 - 40°C, den sä här erhällna produkten behandlas därefter med aminen med den allmänna formeln (IV) ^R1 H - (IV) ^r2 där Rj och R2 avser detsamma som ovan, vid temperaturen mellan 0 - 100°C och den bildade produkten därefter omvandlas med vattenhaltiga, svaga mineralsyror vid temperaturer mellan 30 - 100°C till salt av den slutliga produkten med den allmänna formlen (I), varur föreningen med den allmänna formeln (I) befrias med basbehandling, eller e) för framställning av en förening med den allmänna formeln (I), där R^ och R2 avser väteatomer, en förening med den allmänna formeln (IX) där Ar och R avser detsamma som ovan och R4 avser en hydroxi-grupp eller gruppen -NRgRg, där R5 och Rg avser antingen lika-dana eller olika alkylgrupper med 1-6 kolatomer eller R5 avser en väteatom och Rg avser en eventuellt med halogenatomer eller 63' 71140 alkyl- eller alkoxigrupper med 1-3 kolatomer substituerad fenylgrupp, reduceras genom hydrering, i närvaro av till ett periodiskt grundämnessystemets 8. sidogrupp hörande katalytiskt verkande metaller, i ett lösningsmedel vid temperaturer mellan 0 - 50°C, genom att behandla med väte "in statu nascendi" och/eller tenn(II)-klorid i ett poMrt lösningsmedel i närvaro av syra vid temperaturer mellan 10 - 100°C, genom att behandla med komplexa aikaiimetallanhydrider i vattenfria etrar vid temperaturer mellan -20 - +100°C, genoma tt behandla med natriumditionid i vattenhaltig lösning eller suspension och 1 närvaro av alkalihydroxi vid temperaturer mellan 60 - 120°C eller genom att behandla med järn(II)-hydroxid i ett vatten-haltigt lösningsmedel eller suspension vid temperaturer mellan 0 - 100°C, eller f) för framställning av en förening med den allmänna formeln (I), där avser en väteatom, och R2 avser en väteatom, en alkylgrupp, rakkjedad eller förgrenad med högst 6 kolatomer, propenyl, propinyl, en möjligen metylsubstituerad cyklopropyl eller cyklohexyl eller gruppen A-R4, där A avser en lägre alkylengrupp med 1-3 kolatomer och R4 avser en hydroxigrupp, dimetylamino-, pyrrolidino-, piperidino-, morfolino- eller 4-metyl-l-piperazinylgrupp, bringas en karboxamid med den allmänna formeln (X) Ar ~@C£< » där R7 avser en väteatom eller en metylgrupp, Rg avser en väteatom, en alkyl-, alkenyl- eller alkinylgrupp rakkjedad eller föregrenad och med högst 6 kolatomer, en eventuellt metylsubstituerad cykloalkylgrupp med 3-8 kolatomer l