FI62075C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara heerocykliskt substituerade 5-sulfamoylbensoesyraderivat - Google Patents

Description

I-Tr-Γ-Ί Γ1 .... KU U LUTU SJ U LKAISU

VäTj W (11> UTLÄGGNINOSSKRIFT 62075 c ^ Patentti <rynn?ty IQ 11 1932 (S1) Kv.ik?/Int.a.3 c 07 D 295/14·, 207/06, 209/44 SUOMI —FINLAND (21) Pi**nttlhik«nu·— Pu«m»n»eiinlnf 751213 (22) H»k«ml*pUvt — Ameknlnffdai 2 3.0 U. 7 5 (FI) (23) Alkupftlvt—GlMghvtadag 23-OU.75 (41) Tulkit JulklMktl — Blhrlt offemHg 2d . 10.75

Patentti· ja rekisteri hai Utu· /44) Nlhtivikilpanon ja kuuLjulk»Uun pvm. — 30. 07.82

Patent· och registerstyrelten AnaOkan utlagd och utl.akrlftan publlcarad

(32)(33)(31) Pyydetty atuolkaui —B«(lrd prioricat 25. ou. 7U

27.i2.7U Saksan Liittotasavalta-Förbunds-republiken Tyskland(DE) P 2U19970.0, p 2U61601.1 (71) Hoechst Aktiengesellschaft, Postfach 80 03 20, 6230 Frankfurt (Main) 80, Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) (72) Dieter Bormann, Kelkheim/Taunus, Wulf Merkel, Neuenhain/Taunus,

Roman Muschaveck, Frankfurt/Main, Dieter Mania, Kelkheim/Taunus,

Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) (7U) Oy Kolster Ab (5U) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten heterosyklisesti substi-tuoitujen 5-sulfamoyylibentsoehappojohdannaisten valmistamiseksi -Förfarande för framställning av terapeutiskt användbara heterocyk-liskt substituerade 5-sulfamoylbensoesyraderivat

Keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten heterosyklisesti substituoitujen 5~sulfamoyylibentsoehappojohdannaisten valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava I

/"λ h2C\ ch2

\N/ I

Bv/ » 2 62075 1 2 jossa R ja R ovat samanlaisia tai erilaisia ja merkitsevät vetyä tai 1-1* hiili- 1 2 atomia sisältävää alkyyliä, ja R :n ollessa vety R voi olla myös 1-1* hiiliatomia alkyylitähteessä sisältävä alkoksimetyyli, fenoksimetyyli tai fenyylitiometyyli, R^ on vety, 1-1+ hiiliatomia sisältävä suoraketjuinen tai haarautunut alkyyli, 5-6 renkaanjäsentä sisältävä sykloalkyyli, joista renkaanjäsenistä yksi voi olla korvattu hapella tai rikillä, fenyyli, mahdollisesti fenyylirenkaassa nitroryhmillä, 1-3 hiiliatomia sisältävillä alkyyliryhmillä, 1-5 hiiliatomia sisältävillä alkoksi-ryhmillä tai halogeenilla substituoitu bentsyyli, bentshydryyli tai 2-1* hiiliatomia alkyyliosassa sisältävä alkanoyylioksimetyyli, X on halogeeni, -CF^, -CCl^, suoraketjuinen tai haarautunut, tyydyttynyt tai tyydyttymätön 1-6 hiiliatomia sisältävä alkyyli, mahdollisesti fenyylirenkaassa halogeenilla, hydroksilla, aminol- la, alemmalla alkyylillä tai alemmalla alkoksilla substituoitu bentsyyli tai jokin 1+1* 1* 1* 5 · · 1* , -OR , -SR , -SOR tai -NR R , joissa R on mahdollisesti halogeenilla, OH:11a, NH2:lla, 1-1* C-atomia sisältävällä alkyylillä tai alkoksilla tai SO^NH^lla substituoitu fenyyli, suoraket juinen tai haarautunut 1-1* hiiliatomia sisältävä alkyyli, joka on mahdollisesti substituoitu fenyylillä, pyridyylillä, furyylillä tai tienyylillä, ja R^ on vety, suoraket juinen tai haarautunut 1-1+ hiiliatomia sisäl- 1+ 5 .

tävä alkyyli, jolloin ryhmä NR R voi myös merkitä tyydyttynyttä heterosyklista 5-6-jäsenistä rengasta, jossa on mahdollisesti renkaan jäseninä O-, N- tai S-atomeja, A on yksinkertainen sidos tai 1-3 hiiliatomia sisältävä mahdollisesti tyydyttymätön alkyleeniketju, jossa on mahdollisesti jäseninä 0-, N- tai S-atomeja, tai se on mahdollisesti substituoitu halogeeniatomeilla ja/tai mahdollisesti haarautuneilla alkyyli-, aralkyyli-, aryyliryhmillä tai yksinkertaisilla hetero-aromaattisilla renkailla, tai A on ortofenyleenitähde tai ryhmittymä:

Y

R6 - BT

jossa Y on yksinkertainen sidos tai 1-1+ hiiliatomia sisältävä alkyleeniryhmä,

6 T

ja fr ja R ovat samanlaisia tai erilaisia ja merkitsevät vetyä, halogeenia tai 1-1 hiiliatomia sisältävää alkyyliä, ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien emäs- ja happosuolojen valmistamiseksi.

Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että

a) 3~substituoitu sulfamoyylibentsoehappojohdannainen, jolla on yleinen kaava II

3 62075 Z-v. ^ -0

x\A

B\ J&L

COOR3 R2 ‘ 1 3 jossa R -R , A ja X merkitsevät samaa kuin yllä, jolloin hydroksi-, amino- tai merkaptoryhmät ovat mahdollisesti suojattuja tavanomaisilla suojaryhmillä, ja Z merkitsee kahta vetyatomia tai happiatomia, pelkistetään Lewis-hapon läsnäollessa boorivedyllä tai kompleksisilla boorihydrideillä, tai

b) yleisen kaavan III

C62 zCH2 ^ N ^

X III

A,

HalO^S COOR0 mukainen 5-halogeenisulfonyylibentsoehappojohdannainen, jossa kaavassa R^, A ja X merkitsevät samaa kuin yllä, ja Hai on halogeeniatomi, saatetaan reaktioon kaavan

A

HSL

\ 2 1.2.... .

mukaisen amiinin kanssa, jossa kaavassa R ja R merkitsevät samaa kuin yllä, tai

c) yleisen kaavan IV

k 62G75

VA

vk Rix XX

N - CL S D

2V 2 12.

mukainen sulfamoyyliyhdiste, jossa kaavassa R , R , A ja X merkitsevät samaa kuin yllä, ja D on karboksyylihapoksi muutettavissa oleva ryhmä, muutetaan hydrolyysilla tai lievällä hapetusreaktiolla kaavan I mukaiseksi 3-asemassa he~ terosykliseksi suhstituoiduksi 5-sulfamoyylibentsoehapoksi (R^ = H), tai

d) yleisen kaavan V

/"V

CH CH0 - L

N-H

x vk “\-sVccol? V2 mukaista sulfamoyylibentsoehappojohdannaista, jossa kaavassa A ja X mer kitsevän samaa kuin yllä, ja L on poistuva ryhmä, käsitellään napolla tai emäksellä HL:n lohkaisemiseksi, tai

e) yleisen kaavan VI

(CH,,) -Hai CH -Kai'" 1 r CH2 < V · )S0S/XV COOR" & s 02075 5 mukainen suifamoyylibentsoehappojohdannainen, jossa kaavassa R3-R3 ja X merkit-· · 1.2 sevat samaa kuin yllä, Hai ja Hai ovat samanlaisia tai erilaisia halogeeneja, edullisesti kloori ja/tai bromi, ja n on luku 0-2, syklisoidaan yleisen kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi reaktiossa metallin kanssa Wurtz-Fittig-synteesin olosuhteissa tai reaktiossa primäärisen amiinin, NH^n tai H^Sin kanssa, tai

f) pelkistetään vastaava yleisen kaavan VII

O

nn

I VII

r1 x j C00r3 e2/ mukainen 3-N-pyrroloyhdiste, tai

g) nitrataan yleisen kaavan VIII

Y

Υϊι VI11 BN02S coor3 mukainen sulfamoyylibentsoehappojohdannainen, jossa kaavassa Y on halogeeni-3 atomi, R merkitsee samaa kuin yllä, ja B on yleisen kaavan ä R ,,,05 - C - ^

Xr6; ä s . g mukainen suojaryhmä, jossa kaavassa R , R ja R merkitsevät samanlaisia tai

U

erilaisia alkyyliryhmiä, jolloin R voi olla myös vety, ja/tai kulloinkin kaksi ii 5 g

substituenteista R , R tai R voi myös muodostaa yhdessä renkaan, ja saatu kaavan IX

6 62075 m2 BNO^S ^’^^^^COOR3 3 mukainen yhdiste, R :n ollessa vety, esteröidään, ja saatu kaavan IX mukainen 3

yhdiste, jossa B ja Y merkitsevät yllä määriteltyä, ja R on alkyyliryhmä, saatetaan reaktioon kaavan XH mukaisen yhdisteen kanssa, jossa kaavassa X merkitsee samaa kuin yllä, ja saatu kaavan X

XV^ Γ il x BNOgS^^^^COOR3' 3'

mukainen yhdiste, jossa kaavassa R on mahdollisesti substituoitu, 1-1 C-amomia sisältävä alkyyliryhmä, ja B ja X merkitsevät samaa kuin yllä, pelkistetään, ja saatu yleisen kaavan XI

nX

| XI

BNO^S-^^^^COOR3' iT- 3'

mukainen yhdiste, jossa kaavassa B, X ja R merkitsevät samaa kuin yllä, saatetaan reaktioon yleisen kaavan XII

0. Z

^ C - A - XII

l/ \

mukaisen yhdisteen kanssa, jossa kaavassa A ja Z merkitsevät samaa kuin yllä, ja L on poistuva ryhmiä, tai molemmat symbolit L merkitsevät yhdessä happiatomia ja saatu yleisen kaavan XIII

f 62075

XN

z=c. oo

V

-X, XI „ BW02S coorj 3'

mukainen yhdiste, jossa kaavassa A, B ja R , X ja Z merkitsevät samaa kuin yllä, pelkistetään Lewis-hapon läsnäollessa boorivedyllä tai kompleksisella boorihydridillä, ja saatu yleisen kaavan XIV

xAx H2CV 1¾ xiv

Bli02S XOOR·1 3'

mukainen yhdiste, jossa kaavassa A, B, X ja R merkitsevät samaa kuin yllä, hydrolysoidaan, ja kohtien a) - g) mukaan saadussa kaavan I mukaisessa yhdisteessä mahdollisesti hydrataan kaksoissidokset, tai saatuun yhdisteeseen mahdollisesti muodostetaan kaksoissidoksia eliminaatioreaktioissa, ja/tai kaavan I

O

mukainen karboksyylihappo (R -H) esteröidään, ja yleisen kaavan I mukainen o 31 karboksyylihappoesteri (R =R ) muutetaan hydrolyysissä tai eiiminaatioreaktios-

O

sa karboksyylihapoksi (R -H), ja/tai lohkaisemalla suojaryhmät vapautetaan hydroksi-, amino- tai merkaptoryhmät, ja/tai kaavan I mukainen karboksyylihappo

O

(R -H) muutetaan käsittelemällä emäksellä tai hapolla farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi.

Edullisia keksinnön mukaisia yhdisteitä ovat sellaiset kaavan I mukaiset

1·2· -1 2 yhdisteet, joissa ryhmät R ja R merkitsevät vetyä, tai R :n ollessa vety R

... . .

voi myös merkitä alempaa alkyylia; R on vety, alempi alkyyli tai mahdollisesti li lj. 1+ . 1+ substituoitu bentsyyli; X on bentsyyli, -0R , SR , -S0-R , ja R on varsinkin fenyylitähde, ja fenyylirengas voi myös olla substituoitu kaikissa mahdollisissa asemissa yksin- tai moninkertaisesti esim. ryhmillä: Cl, OH, CF^, suoraketjuinen tai haarautunut 1-3 hiiliatomia sisältävät alkyyli, alkyyliamino, dialkyyli- 62075 amino tai 1-2 hiiliatomia sisältävä alkoksi tai ja A on yksinkertainen sidos tai mahdollisesti tyydyttymätön 1-2 hiiliatomia sisältävä alkyleeniketju, joka voi olla yksin- tai moninkertaisesti substituoitu halogeeniatomeilla, fe-nyylillä tai alemmalla alkyylillä.

Keksinnön mukaisessa menetelmässä kohdan a) mukaan on yllättävää, että onnistutaan pelkistämään kaavan II mukaiset sulfamoyylibentsoehappojohdannaiset boorivedyillä tai kompleksisilla boorihydrideillä Lewis-happojen läsnäollessa ilman että muut ryhmät molekyylissä muuttuvat. Tällä menetelmätavalla saadaan lopputuotteita erinomaisilla saannoilla.

Keksinnön mukaan käytettyjä kaavan II mukaisia sulfamoyylibentsoehappo-johdannaisia voidaan valmistaa monin eri menetelmin. Esimerkiksi kaavan II (Z = 0) mukaisia 3_imido-5-sulfamoyylibentsoehappojohdannaisia saadaan kirjallisuudesta tunnetuista kaavan XV mukaisista 3-amino-5-sulfamoyylibentsoehappo- 1 3 · johdannaisista, jossa kaavassa tähteet R -R ja X merkitsevät samaa kuin yllä, saattamalla nämä aminoyhdisteet reaktioon imidimuodostukseen pystyvien yleisen kaavan XVI mukaisten dikarboksyylihappojohdannaisten kanssa, jossa kaavassa A merkitsee samaa kuin yllä, Z on 0 ja L on "leaving group", edullisesti halogeeni, trialkyyliammoniumryhmä tai aktivoidun esterin tähde 0R'. Näissä asylointi-reaktioissa on molekyylin muissa asemissa olevat hydroksi-, amino- ja/tai mer-kaptoryhmät suojattava tavanomaisin suojaryhmin.

»2 z< y° ···,...· X / \ : y löi ' f—? ‘va, x ro2s/\Acoor3 l l h / yos^^^-coo^ R' 2/ R x

XV XVI II

Sellaisia dikarboksyylihappoja, jotka voidaan muuttaa dikarboksyylihappo-halogenideiksi, ovat esimerkiksi meripihkahappo, metyylimeripihkahappo, 2,3-di-metyylimeripihkahappo, glutaarihappo, 2-metyyliglutaarihappo, ftaalihappo, cis-syklopropaanidikarboksyylihappo, syklobutaani-1,2-cis-dikarboksyylihappo, syklo-heksaani-1,2-cis-dikarboksyylihappo, bromimeripihkahappo tai uiglykolihappo. Näiden dikarboksyylihappojohdannaisten reaktio kaavan XV mukaisten aminoyhdis-teiden kanssa tapahtuu tunnetun schotten-Baumann-reaktion olosuhteissa.

9 62075

Voidaan myös käyttää näiden dikarboksyylihappojen anhydridejä. Useissa tapauksissa primaaristi muodostuvat kaavan XVII mukaiset karboksyylihappojohdannaiset muuttuvat suoraan imidoyhdisteiksi (il) veden lohjetessn.

/A - COOH

• 0 “\ 'nh * ---^ TI ( z = o ) C00r3 / Reaktiota voidaan helposti seurata ohutlevykromatografisesti. Aina riippuen reaktio-olosuhteista, varsinkin kuumennettaessa reaktioseosta 150-250°C lämpötiloihin, saadaan renkaansulkeutumistuotteita korkeilla saannoilla.

Edullisesti käytetään reaktiossa anhydridiä suurehkona ylimääränä, noin 2-3 kertaisena ylimääränä, ja reaktio suoritetaan ilman liuotinta. Käytettäessä tyydyttymättömiä dikarboksyylihappoanhydrideja, kuten esim. maleiim-happoanhydridiä, niin reaktiossa kaavan XV mukaisten aminoyhdisteiden kanssa 150-250°C lämpötiloissa yhteensulatuksessa syntyy viskoosi öljy, joka jonkin ajan kuluttua muuttuu veden lohjetessa kaavan XVIII

x ’Λ NO,,S COOR^ K*/ ‘ mukaiseksi tyydyttymättömäksi imidoyhdisteeksi, jossa kae.vassa tähteet R1-!^ , 6 7 R , R* ja X merkitsevät samaa kuin yllä. Tämän imidoyhdisteen kakeoissidos tekee mahdolliseksi monet eri reaktiot, esim. yhdiste voidaan hydrata, jolloin saadaan sellaisia kaavan II mukaisia yhdisteitä, joissa Z on 0, ja A on etyleeniryhmä.

10 62 0 7 5

Kaavan II mukaisia lähtöyhdisteitä, joissa Z merkitsee kahta vety-atomia, voidaan valmistaa erilaisin menetelmin, esimerkiksi kaavan XV mukaisista aminoyhdisteistä reaktiossa kaavan XVI mukaisten ω-substituoitujen karboksyylihappojohdannaisten kanssa, jossa kaavassa Z merkitsee kahta vetyatomia, Schotten-Baumann-reaktion olosuhteissa, ja tämän jälkeen syklisoimalla syntyneet kaavan XIX mukaiset amidoyhdlBteet H-L:n lohjetessa.

a

O ’H CH2-L

NH

X X XIX

^ S XX 3 NO,, S COOK'*

Esimerkkeinä tämänkaltaisista kaavan XVI mukaisista karboksyylihappojohdannaisista mainittakoon: ω-klooripropionihappokloridi, ω-klooripropionihap-pobromidi, ω-kloorivoihappokloridi, ω-bromivoihappokloridi, ω-bromivoihappo-£enyyliesteri, trimetyyliammoniumvoihappokloridin kloridi.

Ryhmittymän H-L lohkaisemiseen tarvittavat emäkset ovat edullisesti tertiäärisiä orgaanisia emäksiä, kuten pyridiini, trietyyliauniini tai N,N-di-metyylianiliini, joita lisätään stökiometrisena määränä tai suurehkona ylimääränä, esim. samanaikaisesti liuottimena.

Keksinnön mukaisessa pelkistyksessä voidaan amido- tai vastaavasti imi-dojohdannaiset saattaa reaktioon vapaina happoina tai sellaisina suoloina, jotka eivät estä niiden pelkistymistä, kuten esimerkiksi alkali- tai maa-•alkali suoloina.

Jotta saataisiin erityisen puhtaita reaktiotuotteita korkealla saannolla, on edullista käyttää pelkistysreaktioon 5-sulfamoyylibentsoehappoeste-reitä.

Esterit voidaan valmistaa hapoista kirjallisuudesta tunnetuin menetel min. Estereinä tulevat·, kysymykseen varsinkin alemmat, 1-5 hiiliatomia sisäl tävät alkyyliesterit, kuten metyyli-, etyyli-, propyyli-, butyyli- tai n- 11 62075 pentyyliesteri, bentsyyliesteri tai p-metoksibentsyyliesteri sekä t-butyyli-esteri, bentshydryyliesteri ja asyylioksimetyyliesteri, jonka asyylitähde on alemman alifaattisen; karboksyylihapon tähde, esim. asetyyli- tai tert,-butyryyli- t ähde.

Pelkistysaineina tulevat kysymykseen kompleksiset boorihydridit tai diboraani Lewis-happojen läsnäollessa. Pelkistettäessä kaavan II mukaisia laktaameja (Z 2H) voidaan pelkistys suorittaa diboraanilla Lewis-happojen läsnäollessa. Imidit (Z = 0) sensijaan vaativat hyvien saantojen saamiseksi kompleksisten boorihydridien käyttöä Lewis-happojen läsnäollessa. Pelkis työaineet voidaan viedä reaktioseokseen käyttäen sopivia suojatoimenpiteitä, kuten esimerkiksi typpeä inerttikaasuna. Käytettäessä diboraania on reaktio-suorituksen kannalta yksinkertaisempaa liuottaa diboraani liuottimeen, ja käyttää tätä liuosta pelkistykseen. Liuottimiksi sopivat erityisesti eetterit, esim. tetrahydrofuraani tai dietyleeniglykolidimetyylieetteri.

Boorin kompleksisina boorihydrideinä käytetään esim. alkaliboronaat-teja, kuten litiumboorihydridiä, natriumboorihydridiä tai kaliumboorihydri-diä, tai maa-alkaliboronaatteja, kuten kalsiumboorihydridiä, mutta myös sinkkiboorihydridiä tai alumiiniboorihydridiä. Nämä boorihydridit pelkistä-tävät lisättäessä Lewis-happoja reaktioon pannuissa molekyyleissä olevat amidi- tai vastaavasti imidiryhmät yllättäen ilman, että ne vaikuttavat olennaisesti karboksyylihappoesterifunktioon.

Lewis-happoina keksinnön kannalta tulevat kysymykseen varsinkin alumi^-nikloridi, titaanitetrakloridi, tinatetrakloridi, koboltti-II-kloridi, rauta- III-kloridi, elohopea-I-kloridi, sinkkikloridi ja booritrifluoridi tai sen johdokset, kuten esimerkiksi booritrifluoridieteraatti. Tällöin on olemassa myös mahdollisuus, että reaktiossa booritrifluoridieteraatin ja esim. nat-riumboorihydridin kesken voi syntyä in situ diboraania (vrt. Fieser, Fieser: Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Inc., New York, voi. 1, sivu 199).

Erityisen korkean saannon ja erityisen puhtaiden lopputuotteiden saamiseksi on edullista ensin sekoittaa Lewis-happo kaavan II mukaisten yhdisteiden kanssa ja sitten lisätä kompleksinen boorihydridi.

Erityisen edullista on käyttää Lewis-happoa ylimäärin ja kompleksista boorihydridiä vähintään stökiometrisena määränä pelkistettävän amidiryhmän suhteen.

Edullisia tuloksia saadaan siten esimerkiksi lisättäessä titaaniklori-din tapauksessa tätä kolminkertainen stökiometrinen määrä NaBE^:n suhteen, kun taas käytettäessä booritrifluoridieteraattia kompleksista boorihydridiä voidaan käyttää stökiometrisena määränä kulloinkin pelkistettävien amidi-ryhmien suhteen.

12 62075

Pelkistyksen suorituksessa on ilman merkitystä, ovatko pelkistettävät yhdisteet kaavan II mukaisia imidoyhdisteitä (Z 0) tai amidoyhdisteitä (Z * 2H). Imidoyhdisteet muuttuvat yllättäen yhdenaetianreaktiossa suoraan kaavan I mukaisiksi sulfamoyylibenteoehappo johdannaisiksi. Pelkistys suoritetaan liuottimessa. Liuottimina tulevat kysymykseen esimerkiksi eetterit, kuten tetrahydrofuraani tai dietyleeniglykolidimetyylieetteri (diglyymi). Liuotin, jossa pelkistys suoritetaan voi olla sama kuin liuotin, johon pel-kistysaine on liuotettu, mutta voi myös olla muu.

Pelkistys voidaan suorittaa laajalla lämpötila-alueella. Pelkistys voidaan suorittaa huoneen lämpötilassa tai hieman korotetussa lämpötilassa. Kun sekundaariset amidit saatetaan reaktioon diboraanin ja laktaamit dibo-raanin ja Lewis-hapon kanssa edullisesti hieman korotetussa lämpötilassa (40-60°C), tapahtuu pelkistys kompleksisten boorihydridien ja Lewis-happojen kanssa varsinkin imideillä usein jo erittäin edullisesti lämpötila-alueella 0-20°C. Jos reaktioaika saa olla jonkin verran pitempi, voidaan pelkistys suorittaa myös kylmässä. Pelkistysaika riippuu käytetyistä reaktiokomponen-teista ja valitusta lämpötilasta.

Eräässä keksinnön mukaisen menetelmän edullisessa suoritusmuodossa kaavan II mukaiset 5-sulfamoyy3ibentsoehappojohdannaiset liuotetaan yhdessä Lewis-hapon kanssa inerttiin liuottimeen, ja liuokseen lisätään huoneen lämpötilassa kompleksisen boorihydridin liuos tai mahdollisesti kompleksisen boorihydridin suspensio samassa tai eri liuottimessa, minkä jälkeen sekoitetaan jonkin aikaa. Kompleksinen boorihydridi voidaan myös lisätä suoraan kiinteänä. Reaktion edistämiseksi se voidaan suorittaa mahdollisesti myös korotetussa lämpötilassa tai reaktioseosta voidaan pelkistysaineen lisäyksen jälkeen kuumentaa noin tunnin ajan 40-70°Cjssä.

Eräässä toisessa suoritusmuodossa pelkistettävään substanssiin ja kompleksiseen boorihydridiin lisätään huoneen lämpötilassa Lewis-happo. Kompleksisena boorihydridinä tulee kysymykseen varsinkin natriumboorihydridi.

Myös tällöin voi olla edullista nopeamman reaktion saamiseksi Lewis-hapon lisäämisen päätyttyä kuumentaa reaktioseosta 40-70OC:ssä noin tunnin ajan. Reaktionkulkua voidaan seurata ohutlevykromatografiän avulla, jolloin esiintyy syntyneen kaavan I mukaisen yhdisteen voimakkaan vaaleansininen fluoresenssi (alueella 366 nm). Keksinnön mukaisessa pelkistyksessä voivat ryhmässä A mahdollisesti olevat kaksoissidokset samalla pelkistyä.

Lopputuotteiden eristäminen voi tapahtua eri tavoin* Edullisessa eristämismenetelmässä reaktiotuotteen liuokseen lisätään vettä ja pieniä määriä happoa mahdollisesti vielä läsnäolevan pelkistysaineen hävittämiseksi, ja sen jälkeen saatu 5-sulfamoyy3ibentsoehappoesteri saostetaanlisäämällä ei- 13 62075 liuotinta. Käytettäessä dietyleeniglykolidimetyylieetteriä sopii ei-liuotti-meksi varsinkin vesi. Syntyneet kaavan I mukaiset 5-sulfamoyylibentsoehappo-esterit kiteytyvät yleensä erittäin puhtaina lähes kvantitatiivisesti.

Mahdollisesti on tarpeen tämän jälkeen jälleen vapauttaa läsnäolevat suojaryhmillä suojatut yleisen kaavan I mukaisten sulfamoyyJibentsoehappojohdannaisten tähteessä X olevat substituentit. Esimerkiksi p-hydroksiryhmä saadaan saippuoimalla vastaava asetaatti.

Kaavan I mukaisia 5~sulfamoyylibentsoehappoja voidaan saada myös suoraan haihduttamalla reaktioseos osittain ylimääräisen pelkistysaineen hajoit-tamisen Jälkeen, lisäämällä laimeata emästä ja mahdollisesti lämmittämällä jonkin aikaa. Emäkseksi sopii esimerkiksi natriumhydroksidi. Kaavan I mukaiset 5-sulfamyylibentsoehapot voidaan tällöin eristää suoraan suoloinaan. Tekemällä happameksi saadaan vapaat hapot. Kaavan II mukaisten 3-imido- tai vastaavasti 3-amido-5-sulfamoyylibentsoehappojohdannaisten helppo muodostuminen tekee mahdolliseksi uusien kaavan I mukaisten 5-sulfamoyylibentsoehappo-johdannaisten saamisen menetelmätavalla a) erittäin puhtaina ja korkealla tila-aika-saannolla.

Imidien tai amidien pelkistys voidaan suorittaa yhtä hyvällä menestyksellä silloin, kun C-C ketjussa on substituentteja, jotka helposti lohkeavat, jolloin muodostuu hiili-hiili-kaksoissidos. Siten saadaan esimerkiksi käytettäessä lähtöaineena kaavan VIII mukaisena reaktiokomponenttina 2-hromimeri-pihkahappoa kaavan I mukainen 3-pyrrolidiinijohdannainen, jossa A on

H H

f I

-C-C -ryhmä.

3 Δ -pyrroliinijohdannaiset voidaan muuttaa kemiallisesti sinänsä tunnetulla tavalla, esim. katalyyttisesti hydraamalla 3-asemassa heterosyklisesti substituoiduiksi kaavan I mukaisiksi sulfamoyylibentsoehappojohdannaisiksi, joissa Δ on etyleeniryhmä, tai niille voidaan suorittaa tavanomaisia toisiin-tumisreaktioita.

Menetelmävaihtoehdossa h) tarvittavia kaavan III mukaisia halogeeni-sulfonyylibentsoehappojohdannaisia saadaan eri menetelmin, esimerkiksi kaavan XX

lit 62C75 CH<„/01'2 •A “ fi2N /k^/k^'COOR3 mukaisista aminobentsoshappojohdannaisista Meerveinin tunnetulla reaktio-sarjalla, joka on kuvattu J. pr. /2/ 152, 251 (1959) tai DBP 859 46l·

Halogsenisulfonyylibentsoehappojohdannaiset saatetaan reaktioon sinänsä tunnetulla tavalla kaavan HNH1 » B2 mukaisten amiinien kanssa kaavan I mukaisiksi lopputuotteiksi. Kaavan XX mukaisia aminobentsoehappojohdannaisia saadaan eri menetelmin, esimerkiksi kirjallisuudesta tunnetuista kaavan XXI mukaisista aminonitrobentsoehappojohdannaisista reaktiokaavion r* z<A> * XVI- f “ySl “ XXI 02N ^^COOI}3 OM "'^'"^COOR3

XXII XXIII

mukaan saattamalla yhdisteet reaktioon kaavan XVI mukaisten karboksyylihappo-johdannaisten kanssa, kuten yllä kuvattiin, ja pelkistämällä sitten syntyneet kaavan XXII mukaiset yhdisteet boorivedyillä tai kompleksisilla boori-hydrideillä Lewis-happojen läsnäollessa kaavan XXIII mukaisiksi nitrobentsoe-happoestereiksi. Tämän jälkeen nitroryhmä pelkistetään edullisesti katalyyt-tisesti hydraamalla Raney-nikkelin läsnäollessa tai muilla tavallisilla pel-kistysmenetelmillä.

I? 620 75

Erityisen edullisesti voidaan yhdiste XX valmistaa seuraavasti:

A

zi NcOOH Z= nh2 ι-Λ -# i —» iL—»“ ,XX»o.> ,,ΛΑ,*»’

2 XXIV

Kaavojen XXIII ja XXIV mukaisten 3-amino- tai 3-imidoyhdisteiden pelkistyksessä voidaan käyttää samoja olosuhteita kuin menetelmässä a). Tällöin on yllättävää, että pelkistys tapahtuu spesifisesti myös nitroryhmän läsnäollessa.

Menetelmässä c) käytettyjä yleisen kaavan Γ7 mukaisia yhdisteitä saadaan erilaisin menetelmin.

Esimerkiksi sellaisia yhdisteitä, joissa D on kaavassa XV C^OH-ryhmä, saadaan kaavan I mukaisista karbonihappojohdannaisista käyttäen ylimäärin pelkistysainetta.

Tämä reaktio voidaan havaita sivureaktiona, kun menetelmässä a) kaavan II mukaista imido- tai amidojohdannaista käsitellään ylimäärällä pelkistysainetta liian korkeassa lämpötilassa pitkähkön aikaa. Menetelmällä c) voidaan siten liiaksi pelkistetyt kaavan IV mukaiset yhdisteet muuttaa jälleen halutuiksi kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi käsittelemällä hapetusaineilla.

Yleisen kaavan IV mukaisten tuotteiden muuttaminen kaavan I mukaisiksi lopputuotteiksi riippuu kulloinkin substituentin D laadusta. Jos I) on CHg-halogeeniryhmä, CHgOCOCH^- tai CH«0-ryhmä, saadaan lopputuotteet hapettamalla. Jos D on nitriiliryhmä, muodostuu alkalisessa hydrolyysissä amideja, jotka voidaan tämän jälkeen esim. edelleen hydrolysoimalla muuttaa vapaiksi karboksyylihapoiksi. Tai nitriileistä saadaan reaktiossa suolahapon alkoholi-liuoksen kanssa iminoestereitä, jotka voidaan muuttaa hydrolyysillä esteri- yhdisteiksi tai haluttaessa myös vastaaviksi karboksyylihapoiksi.

Menetelmässä d) käytettyjä kaavan V mukaisia sulfamqyylibentsoehappo-johdannaisia voidaan saada eri menetelmin, esimerkiksi kaavan XIX mukaisista s ulf amoyylib ent s oehappo j ohdannai sista; 16 62075 o-£ ch2l 5¾ ch2l

^KH __^ ^NH

r1\ xV\ r\ *XX

N02S coonD 2 N02S COOH3

XIX * V

pelkistämällä amidiryhmä boorivedyillä tai kompleksisilla boorihydrideillä Lewis-happojen läsnäollessa edellä kuvatulla tavalla. Tässä pelkistyksessä on yllättävää, että amidiryhmä pelkistyy ilman, että vaikutetaan "leaving group" L;ään. "Leaving group" L:nä tulevat kysymykseen edullisesti: halogeenit, OH, aktiiviset esteriryhmät, kuten p-tosyyli, trialkyyliammonium- tai pyridihiumryhmät.

Kaavan V mukaisten yhdisteiden syklisointi HL:n lohjetessa voi tapahtua emäksisissä tai happamissa olosuhteissa. Jos L on esimerkiksi halogeeni-atomi, edullisesti kloori tai bromi, tapahtuu syklisointi esim. käsittelemällä alkalilla. Happamessa väliaineessa syklisointi voidaan suorittaa Ber. dtsch.chem. Ges. 42, 3427 (1907) (yhteenveto Chem.Rev. 63, 55 (1965)) mu-

O

kaan. Tällöin saadaan kaavan I mukaisten, karboksyylihappojen (R = h) suoloja. Lohkaisussa käytettäviksi sopivista emäksistä mainittakoon trietyyliamiini, alkalihydroksidit, Ν,Ν-dimetyylianiliini tai myös alkaliasetaatti.

Keksinnön mukaisten yhdisteiden valmistus voi tapahtua myös lähtien kaavojen XV tai vastaavasti XI mukaisista 3~aminoyhdisteistä saattamalla nämä reaktioon kaavan I-CHj-A-CHg-L mukaisten yhdisteiden kanssa, jolloin molemmat "leaving group" L:t syklisoituvat kaavan XV tai XI 3-aminoryhmän kanssa kaavan I tai vastaavasti XIV mukaisiksi yhdisteiksi ja 2 HL-moolia lohkeaa.

Tällöin yhdisteet XV tai vastaavasti XI saatetaan reaktioon orgaanisessa liuottimessa, kuten esim. asetonissa, dimetyyliformamidissa, etanolissa tai tällaisten liuottimien seoksissa, kaavan L-CHg-A-CH^-L mukaisen yhdisteen ylimäärän kanssa, jolloin on tarkoituksenmukaista keittää reaktioseosta palauttaen ajanjaksona useammasta tunnista useampaan päivään. L:ien merkitessä bromi- tai klooriatomeja on edullista lisätä reaktioseokseen ylimäärin alkalijodidia. Joissakin tapauksissa reaktiota edistää myös apuemäs, kuten esim. pyridiini, trietyyliamiini, NaHCO^ tai Na-asetaatti.

Menetelmässä e) käytettyjä kaavan VI mukaisia sulfamoyylibentsoehappo-johdannaisia saadaan erilaisin menetelmin, esimerkiksi sellaisista kaavan 62075

IT

V mukaisista yhdisteistä, joissa A tässä tapauksessa on yksinkertainen sidos tai mahdollisesti substituoitu metyleeni- tai etyleeniryhmä, ja L on halogeeni, edullisesti kloori tai bromi, saattamalla reaktioon formaldehydin ja halogeenivetyjen kanssa tai saattamalla uudelleen reaktioon ω-halogeenikar- boksyylihappojen kanssa, jolloin saadaan kaavan XXV mukainen amidoyhdiste, joka pelkistetään aikaisemmin kuvatulla tavalla (katso seuraavaa reaktiokaaviotaj

"^H -L

H,C CH,L \N-CH2Hal N» x i I HCHO/lI IIal> V^ h’ xvS '-'tc XX 3

\ J[ Λ R N02S COORJ

NO S^^^COOR3 2/ R7 V \ N. X~^ch2l • \ CH, <·'ά T-* "

no0s v coonJ

XXV

Tämän jälkeen suoritettava syklisointi tapahtuu kirjallisuudesta tunnetulla tavalla, esim. Wurtzin menetelmällä saattamalla kaavan VI mukainen yhdiste reaktioon Na-metallin kanssa, tai antamalla sinkin vaikuttaa yhdisteen kiehuvaan alkoholiliuokseen, kuten on kuvattu J.prakt.Chem. /2/ 36, 300 (1887). Tämä menetelmä soveltuu erityisesti kaavan I mukaisten yhdisteiden 3-asemassa olevien 4- ja 5-jäsenisten renkaiden valmistukseen. Kaavan 18 62075 VI mukaiset yhdisteet voidaan myös saattaa reaktioon nukleofiilien kanssa, kuten primaaristen amiinien, NH^sn tai HgSin, jolloin 3-asemassa oleva rengas sulkeutuu liittäen itseensä lisäheteroatomin N tai S.

Menetelmässä f) käytettyjä kaavan VII mukaisia yhdisteitä saadaan kaavan XV mukaisista 3-amino-5-sulfamDyylibentsoehappojohdannaisista saattamalla nämä tavallisella tavalla reaktioon kaavan: B6 R7 CH,0 OCH, 5 3 6 7 mukaisten 2,5-dimetoksitetrahydrofuraanien kanssa, jossa kaavassa R ja R merkitsevät samaa kuin yllä. Syntyneiden kaavan VII mukaisten pyrroloyhdis-teiden pelkistys tapahtuu edullisesti katalyyttisesti hydraamalla käyttäen tavanomaisia katalysaattoreita.

Menetelmässä g) käytettyjä kaavan VIII mukaisia bentsoehappojohdannaisia saadaan erilaisin menetelmin. Erityisen yksinkertaisesti reaktio tapahtuu lähtien kirjallisuudesta tunnetuista seuraavan kaavan mukaisista sulfa- rooyyiiryhmässä subs ti tuoimat tornista sulfamDjryOibentsoehappo johdannaisista y ^ H2N02S C00R5 erilaisin kondensaatiomenetelmin, jotka tunnetaan hyvin kirjallisuudesta. Kirjallisuusviitteistä mainittakoon esimerkiksi seuraavat: 19 62075 J. Org. Chem 2£ (i960), 352 _ 356; Zh. Org. Khim 8 (1972), 286 -291 ! Liebigs Ann. Chem. £50 (1971 ), 42} Zh. Org. Khim 6 (1970),9, 18851 B* £4 (1961), 2731 - 2737j Ang. Ch. £8 (1966), 147 - 148; Ang. Ch. 80 (1968), 281 - 282J.

B. 21 (1964), 483 - 4891 B. £6 (1963), 802 - 812| J. Org. Chem. 2£ (1962), 4566 - 4570; Ang. Ch. ^4 (1962), 781 - 782 ia Doklady Akad. SSSR (1962) ,‘ 584.

Yleisen kaavan VIII mukaisina yhdisteinä voidaan keksinnön mukaan käyttää esim. seuraavia johdannaisia: . R* Ϊ ' \ 1 10

^N"C=N02S^^Vc0CH

s.

Yhdiste 4 e <

n:o R R5 R Y

1 H CH^ CH^ Cl 2 CH^ CH^ * CH^ Cl 3 H c2h5 c2h3 Cl 4 c2^ CH^ ch3 Cl 5 h ch3 ch3 f 6 H CH3 CH3 Br 7 CH3 -CH2~CH2-CH2-CH2-CH2- Cl 8 -ch2-ch2-ch2—_ j ca3 Cl

Kaavan VIII mukaiset yhdisteet valmistetaan yllä esitetyillä kirjallisuudesta tunnetuilla menetelmillä tai niiden analogiamenetelmillä. Edellä käytettyjen happojen sijasta voidaan käyttää esimerkiksi myös vastaavia metyyli- tai etyyliestereitä.

P0 620 7 5

Kaavan VIII mukaisten bentsoehappojohdannaisten nitraus voi tapahtua eri menetelmin. Bentsoehappojohdannainen voidaan esimerkiksi viedä johonkin tavallisista nitrausseoksista, joita käytetään vaikeasti nitrattavien aromaat ti en nitraukseen (vrt. Lehrbuch "Organicum", sivu 288, painos 1967)· Menetelmä voidaan suorittaa myös liuottamalla kaavan VIII mukainen bentsoehappo johdannainen savuavaan rikkihappoon ja suorittamalla nitraus tiputtamalla tähän typpihappoa.

On yllättävää, että yleisen kaavan VIII mukainen bentsoehappojohdannainen onnistutaan nitraamaan, tosin viemällä suojaryhmä B sulfonamidiläh-teeseen, ilman että muut ryhmät molekyylissä muuttuvat. Reaktiolämpötila on suhteellisen alhainen, edullisesti se pidetään 55-70°C:ssä.

Edullisesti käytetään nitraushappona savuavan rikkihapon ja savuavan typpihapon seosta, johon substanssi lisätään, ja reaktioseos lämmitetään 55-60°C:een.

Nitrauksen edistymistä voidaan seurata ohutlevykromatografian avulla. Lopputuotteiden eristäminen tapahtuu tavallisella tavalla, esimerkiksi kaatamalla reaktioseos jäille ja suodattamalla erottuneet kiteet.

Nitrauksessa voidaan käyttää yleisen kaavan VIII mukaisia happoja tai 3 estereitä, jossa kaavassa tähteet Y, B ja R merkitsevät samaa kuin edellä. Nitrattaessa kaavan VIII mukaisia estereitä saadaan esterien ohella pieniä määriä kaavan IX mukaisia happoja (joissa R^ = H).

Seos voidaan erottaa tavallisella tavalla, esim. käsittelemällä natriumkarbonaatin vesiliuoksella. Saadut kaavan IX mukaiset yhdisteet, joissa R^ on vety, esteröidään nyt tavallisella tavalla.

Karboksyyliryhmän esteröimiseksi, muutetaan karboksyylihappo esim. happo-kloridiksi, josta lisättäessä alkoholeja saadaan vastaavia kaavan IX mukaisia estereitä.

Esteröintiin sopivia alkoholeja ovat erityisesti alempialkyylialkoholit, joissa on 1-4 hiiliatomia, kuten metanoli, etanoli, propanoli, butanoli, iso-propanoli tai isobutanoli, sekä aralkyylialkoholit, esim. bentsyylialkoholi tai bentshydroli.

Niitä käytetään edullisesti 5-20 kertaisena molaarisena ylimääränä, jolloin ne toimivat samalla liuottimina.

Muiden kirjallisuudesta tunnettujen menetelmien mukaan voidaan valmistaa tert.-butyyliesteri tai bentshydryyliesteri.

Seuraavassa reaktiovaiheeesa kaavan IX mukaiset esterit muutetaan reaktiossa kaavan XH mukaisten yhdisteiden kanssa kaavan X mukaisiksi yhdisteiksi .

21 62075

Yllättäen havaittiin, että sellaiset yleisen kaavan IX mukaiset yhdisteet, joissa merkitsee alkyyliä, voidaan vedettömissä olosuhteissa hyvin tuloksin saattaa reaktioon yleisen kaavan XH mukaisten yhdisteiden kanssa.

Kaavan XH mukaisina yhdisteinä voidaan käyttää esimerkiksi seuraavia: fenoli, 4-metyylifenoli, 3-metyylifenoli, 2-metyylifenoli, 4-kloorifenoli, 3-trifluorimetyylifenoli, 3»5-dimetyylifenoli, 2,4-dimetyylifenoli, 4-metok-sifenoli, 3-nietoksifenoli, 4-propyylifenoli, tiofenoli ja fenolin kanssa analogisesti substituoidut tiofenolit, N-metyylianiliini, bentseenisulfiinihappo, pyrrolidiini, N-metyylipiperateiini, 5-nietyyli-2-merkapto-l,3»4-tiadiatsoli tai l-metyyli-5“inerkapto-l,2,3,4-tetratsoli. XHrssa mahdollisesti läsnäolevat muut funktionaaliset ryhmät, kuten muut OH-ryhmät, ΗΉ^- tai merkapto- ryhmät, suojataan tavanomaisilla suojaryhmillä, esim. asyloimalla.

4 4 Tärkeä merkitys on yleisen kaavan HOR ja HSR mukaisilla yhdisteillä, joissa R^ merkitsee edellä määriteltyä. Erityisen tärkeitä näistä ovat tio-fenoli- ja fenolijohdannaiset, Jotka voivat olla edellä esitetyn mukaisesti substituoituja.

Reaktio voidaan suorittaa ilman liuotinta, edullisemmin se suoritetaan kuitenkin liuottimen läsnäollessa. Erityisen sopivia ovat orgaaniset liuottimet, kuten eetterit ja tert.-karboksamidit, varsinkin diglyymi, dimetyyli-formamidi tai heksametyylifosforihappo-tris-amidi (HMPT).

Yhdisteet X-H saatetaan reaktioon sellaisenaan emästen läsnäollessa tai myös alkali- ja maa-alkalisuoloinaan. Emäksinä voidaan käyttää alkoho-laatteja tai alkaliamideja.

Tiofenoli- ja fenolijohdannaiset saatetaan reaktioon anioniensa muodossa, jolloin varsinkin alkalisuolat ja tällöin erityisesti natrium- ja kaliumsuolat ovat osoittautuneet edullisiksi.

Reaktio voi tapahtua liuottimen läsnäollessa tai ilman liuotinta. Ilman liuotinta komponentit kuumennetaan esim. lämpötiloihin 100-200°C, edullisesti 140-180°C. Näin saadut tuotteet voidaan eristää tavallisella tavalla, esimerkiksi liuottamalla sulatetuote liuottimeen, ja senjälkeen saostamalla tuote lisäämällä vettä tai orgaanista ei-liuotinta.

Erityisen edullista on kuitenkin fenolaattien tai tiofenolaattien saattaminen reaktioon liuottimissa lämpötiloissa 100-200°C, edullisesti 120-160°C.

Liuottimina tulevat kysymykseen orgaaniset liuottimet, varsinkin ter-tiääriset karboksamidit, polyeetterit tai korkealla kiehuvat liuottimet, kuten HMPT tai tetrametyleenisulfoni. Erityisen edullista on suorittaa kaavan IX mukaisen esterin reaktio tertiäärisissä karboksamideissa, kuten esimerkiksi dimetyyliformamidiesa tai dimetyyliasetamidissa. Riippuen valitusta 2? 62075 reaktiolämpötilasta reaktioaika on 1-6 tuntia.

Kaavan I mukaisten lopputuotteiden eristäminen tapahtuu tavallisella tavalla, esimerkiksi ensin voidaan suodattaa eroon epäorgaaniset suolat ja sitten saostaa reaktiotuote lisäämällä ei-liuotinta, tai reaktioseos voidaan kaataa veteen tai jäille, ja saostunut reaktiotuote eristää.

Kaavan X mukaisia yhdisteitä, joissa 4-asemassa on SOR^ tai SO^R^, saadaan vastaavista kaavan X mukaisista yhdisteistä, joissa on ryhmä SR^, hapettamalla kirjallisuudesta tunnetuilla menetelmillä. S-oksideja saadaan esimerkiksi hapettamalla peretikkahapolla dimetyyliformamidissa alhaisissa lämpötiloissa, kun taas S-dioksidit syntyvät lisäämällä ylimäärin hapetus-ainetta korkeammissa lämpötiloissa.

Kaavan X mukaisten bentsoehappojohdannaisten nitroryhmän pelkistys voi tapahtua tavallisella tavalla, esim, katalyyttisesti hydraamalla. Katalysaattorina käytetään edullisesti Raney-nikkeliä, tai tavallisia jalometalli-katalysaattoreita, kuten esim. palladium/hiili- tai platinaoksidikatalysaat-toria (esim. Organikum sivu 271-277f sivut 507-510)·

Liuottimina pelkistyksessä käytetään edullisesti orgaanisia liuottimia, kuten esim. metanolia tai etanolia, etikkaesteriä, dioksaania tai muita polaarisia liuottimia, varsinkin amideja, kuten dimetyyliformamidia, dimetyy-liasetamidia tai HMPT:tä.

Hydraus suoritetaan huoneen lämpötilassa ja normaalipaineessa tai korotetussa lämpötilassa ja korotetussa paineessa, esim. 50°C:ssa 100 atm paineessa autoklaavissa.

Yleisen kaavan XIII mukaisia 5-imidobentsoehappojohdannaisia (Z = 0) voidaan valmistaa monin eri menetelmin. Niitä saadaan esimerkiksi saattamalla kaavan XI mukaiset aminoyhdisteet reaktioon imidimuodostukseen pystyvien yleisen kaavan XII mukaisten dikarbonihappojohdannaisten kanssa. Reaktio suoritetaan siten kuin edellä menetelmän a) kohdalla on kuvattu yhdisteiden XV ja XVI reaktion suhteen kaavan II mukaisten yhdisteiden muodostamiseksi.

Reaktionkulkua voidaan helposti seurata ohutlevykromatografialla, sillä aminoyhdisteet XI fluoresoivat 566 nyusssä, kun taas saadut yhdisteet eivät fluoresoi.

Kaavan XIII mukaiset amidoyhdisteet, joissa Z merkitsee 2 vetyatomia, valmistetaan analogisesti/.kaavan II mukaisten yhdisteiden kanssa, joissa Z merkitsee 2 vetyatomia, kuten on kuvattu menetelmäkohdassa a).

Kaavan XII mukaiset karboksyylihappojohdannaiset vastaavat yllä kuvattuja kaavan XVI mukaisia yhdisteitä.

Pelkistettäessä kaavan XIII mukaisia yhdisteitä saadaan yleisen 23 62075 kaavan XIV mukaisia 3-asemassa heterosyklisesti subatituoituja bentsoehappo-johdannaisia. Jotta saataisiin erityisen puhtaita reaktiotuotteita korkealla saannolla, on myös tässä edullista suorittaa pelkistys kaavan XIII mukaisille bentsoehappoestereille. Pelkistys tapahtuu menetelmäkohdassa a) kuvatulla tavalla.

Kaavan I mukaisia keksinnön mukaisia 5-sulfacioyylibentsoehappoja (R^=H) saadaan yleisen kaavan XIV mukaisten yhdisteiden alkalisella hydrolyysillä kuumentamalla näitä kaavan XIV mukaisia yhdisteitä höyryhauteella useampia tunteja natriumhydroksidi- tai kaliumhydroksidiliuoksen kanssa. Tällöin saip-puoituu esteri, ja suojaryhmä B sekä mahdolliset muut läsnäolevat suojaryh-mät lohkeavat. Kaavan I mukaisia 5-sulfamoyylibentsoehappoja (R^=H) voidaan myös saada suoraan hajottamalla ylimääräinen pelkistysaine, haihduttamalla reaktioseos osittain, lisäämällä emästä ja kuumentamalla pitkähkön aikaa. Emäksenä voidaan käyttää esim. natriumhydroksidia. Kaavan I mukaiset 5-suIi-amoyylibentsoehapot voidaan tällöin eristää suoraan suolojansa muodossa. Happoa lisäämällä saadaan vapaat hapot.

On myös mahdollista viedä suojaryhmät B myöhäisemmässä reaktiovaihees-sa esim. kaavojen IX, X, XI tai XIII mukaisiin yhdisteisiin, joissa B merkitsee 2 vetyatomia, ja saada tällä tavoin kaavan XIV mukaisia yhdisteitä, joissa R' voi myös olla korvattu R:llä.

Kohdissa a)-g) esitettyjen menetelmien yhteydessä voidaan kaavan I mukaisissa keksinnön yhdisteissä mahdollisesti olevat kaksoissidokset hydrata tavallisella tavalla käyttäen katalyyttistä hydrausta. Päinvastoin voidaan yhdisteisiin viedä jälkikäteen eliminaatioreaktioissa kaksoissidoksia, esimerkiksi lohkaisemallä'halogeenivety halogenoidusta yhdisteestä, lohkaisemalla vesimolekyyli hydroksiyhdisteistä ja muilla tavallisilla pilkkomis-reaktioilla.

Jos käytettäessä vastaavia lähtöyhdisteitä saadaan ensin vapaita kaavan I mukaisia karboksyylihappoja, .niin nämä voidaan muuttaa tavallisella tavalla estereiksi. Tähän käytetään kaavan R^OH mukaisia alkoholeja tai niiden funktionaalisia johdannaisia, tai esteröinti suoritetaan muulla, kirjallisuudesta tunnetulla tavalla. Päinvastoin voidaan ensiksi saadut yleisen kaavan I mukaiset karboksyylihappoesterit muuttaa vastaaviksi vapaiksi karboksyyli-hapoiksi. Tällöin tulevat kysymykseen varsinkin hydrolyysi ja sopivissa tapauksissa hydrogenolyysi tai muut eliminointireaktiot. Siten esimerkiksi al-kyyliesterit voidaan pilkkoa alkalisella hydrolyysillä, aralkyyliesterit, varsinkin p-nitrobentsyyliesteri hydrogenolyysillä tai tert.-butyyliesteri lohkaisemalla isobutyleeni käsittelemällä trifluorietikkahapolla.

62075 2l)

Vapaat karboksyylihapot voidaan muuttaa reaktiossa vastaavien alkali-, maa-alkali- tai ammoniumhydroksidien tai -karbonaattien kanssa farmaseuttisesti hyvlksyttäviksi suoloiksi. Lisäksi on mahdollista valmistaa kaavan 1 mukaisia keksinnön yhdisteitä poistamalla viimeisessä reaktiovaiheessa jokin tavallisista hydroksiamino- tai merkaptoryhmien suojaryhmistä, jolloin esimerkiksi asyloidut hydroksiryhmät hydrolysoidaan tavallisella tavalla. Hydr-oksi-, amino- tai merkaptoryhmien suojaryhmät ovat tarpeellisia varsinkin valmistettaessa kaavan II mukaisia lähtöaineita, jotta vältyttäisiin kaavan XII mukaisilla karboksyylihappojohdannaisilla asyloitaessa asyloitumista ei-toi-vottuihin paikkoihin. Tässä tapauksessa keksinnön mukainen pelkistys menetelmällä a) suoritetaan usein hydroksi-, amino- tai merkaptoyhdisteet suojattuina, ja suojaryhmät lohkaistaan vasta pelkistyksen yhteydessä, kuten yllä kuvattiin. Kuitenkin myös muissa menetelmätavoissa voi olla tarkoituksenmukaista suojata reaktiokykyiset substituentit, ja lohkaista suojaryhmät viimeisessä reaktiovaiheessa.

Keksinnön mukaisella menetelmällä voidaan valmistaa suuri joukko kor-keatehoisia lääkeaineita, varsinkin diureetteja ja salureetteja, joista seu-raavassa mainitaan joitakin: 25 62075 3-N-atsetidino-l-fenoksi-5-sulfamoyylibentsoehappo 3-N-atsiridino-l-fenoksi-5-sulfamoyylibentsoehappo 3-N-pyrrolidino-l-kloori-5-sulfamoyylibentsoehappo 3-N-pyrrolidino-l-p-kloorifenoksi-5-sulfamoyylibentsoehappo 3-N-pyrrolidino-1-(1'-metyyli fenoks i)-5-suifamoyyli bent soehappo 3-N-pyrrolidino-l-( 3' -metyyli f enoks i )-5~sulfamoyyli bent soehappo 3~N-pyrrolidino-l-(2·-metyylifenoksi)-5-sulfamoyylibentsoehappo 3-N-pyrrolidino-l-(2',1'-dimetyylifenoksi)-5-sulfamoyylibentsoehappo 3-N-pyrrolidino-l-(3', 5'-dimetyylifenoksi )-5-sulfamoyylibentsoehappo 3-N-pyrrolidino-l-(1'-hydroksifenoksi)~5-sulfamoyylibentsoehappo 3-N-pyrrolidino-l-(1' -metoksifenoksi )-5~sulfamoyylibentsoehappo 3-N-pyrrolidino-l-(1'-trifluorimetyylifenoksi)~5-sulfamoyylibentsoehappo 3-N-pyrrolidino-l-(3'-trifluorimetyylifenoksi)-5-sulfamoyylibentsoehappo 3~N-pyrrolidino-l-( 11 -propyyli f enoksi )-5-sulfamoyylibentsoehappo 3-N-pyrrblidino-l-n-butoksi-5-sulfamoyylibentsoehappo 3~N-pyrrolidino-l-n-pentoksi-5-sulfamoyylibentsoehappo 3-N-pyrrolidino-l-fenyylitio-5-sulfamoyylibentsoehappo 3-N-pyrrolidino-l-( 1+ '-dimetyyliaminof enoksi )-5~sulfamoyylibentsoehappo 3-N-pyrrolidino-l-(l'-aminofenoksi)-5-sulfamoyylibentsoehappo 3-N-pyrrolidino-l-fenyylisulfonyyli~5-sulfamoyylibentsoehappo 3-N-pyrrolidino-l-fenyylisulfonyyli-5-sulfamoyylibentsoehappo 3-N-pyrrolidino-l-trikloorimetyyli-5-sulfamoyylibentsoehappo 3-N-pyrrolidino-l-trifluorimetyyli-5-sulfamoyylibentsoehappo 3-N-pyrrolidino-l-(N-metyyli-N-fenyyli)-amino-5-sulf amoyylibentsoehappo 3-N-pyrrolidino-l-bentsyyli-5_sulfamoyylibentsoehappo 3-N-pyrrolidino-l-(1'-metyylibentsyyli)-5-sulfamoyylibentsoehappo 3-N-pyrrolidino-l-(1'-metoksibentsyyli )-5_sulfamoyylibentsoehappo 3-N-pyrrolidino-l-(1'-klooribentsyyli)-5~sulfamoyylibentsoehappo 3-N-pyrrolidino-1-metyyli-5-sulfamoyylibentsoehappo 3-N-pyrrolidino-l-n-butyyli-5~sulfamoyylibentsoehappo 3-N-(3-metyylipyrrolidino)-l-kloori-5-sulfamoyylibentsoehappo 3-N-(3-metyylipyrrolidino)-1-p-kloorifenoksi-5-sulfamoyylibentsoehappo 3—W—(3-metyylipyrrolidino)-1-( 1* '-metyyli fenoksi)-5-sulfamoyylibentsoehappo 3-N-(3-metyylipyrrolidino)-U-(3'-metyylifenoksi)-5-sulfamoyylibentsoehappo 3-N-(3-metyylipyrrolidino)-1-(2'-metyylifenoksi)-5-sulfamoyylibentsoehappo 3-W-(3-metyylipyrrolidino)—U—(2',1'-dimetyylifenoksi)-5-sulf amoyylibentsoehappo 3-N-(3-metyylipyrrolidino)-1-(3',5'-dimetyylifenoksi)-5-sulfamoyylibentsoehappo 3-N-(3-metyylipyrrolidino)-1-(1'-hydroksifenoksi)~5-sulfamoyylibentsoehappo 3-N-(3-metyylipyrrolidino)-1-(1'-metoksifenoksi)-5-sulfamoyylibentsoehappo , 62075 26 3-N-(3-metyylipyrrolidino)-b-( 1*'-trifluorimetyylifenoksi)-5-sulfamoyylibentsoe-happo 3—N—(3-metyylipyrrolidino)-it-(3'-trifluorimetyylifenoksi)-5-sulfamoyylibentsoe-happo 3—N—(3-metyylipyrrolidino)-it-( it'-propyylifenoksi)-5~sulfamoyylibentsoehappo 3-N-(3-metyylipyrrolidino)-U-n-butoksi-5-sulfajnoyylibentsoehappo 3-N- (3-metyylipyrrolidino)-it-n-pentoksi-5-sulfamoyylibentsoehappo 3—N—(3-metyylipyrrolidino)-l+-fenyylitio-5-sulfamoyylibentsoehappo 3-N-( 3-metyylipyrrolidino )-!*-( 1+' -dimetyyliaminofenoksi )-5~sulfamoyylibentsoehappo 3-N- (3-metyylipyrrolidino)-!»-(1+ '-aminof enoksi )-5-sulfamoyylibentsoehappo 3-N-(3-metyylipyrrolidino)-it-fenyylisulfoksi-5-sulfamoyylibentsoehappo 3-N-(3-metyylipyrrolidino)-it-fenyylisulfonyyli-5-sulfamoyylibentsoehappo 3~N-(3-metyylipyrrolidino)-U-trikloorimetyyli-5-sulfamoyylibentsoehappo 3-N-(3-metyylipyrrolidino)-4-trifluorimetyyli-5~sulfamoyylibentsoehappo 3—N—(3-metyylipyrrolidino)-lt-(N-metyyli-N-fenyyli)-amino-5-sulfamoyylibentsoe- happo 3-N-(3-metyylipyrrolidino)-It-bentsyyli-5-sulfamoyylibentsoehappo 3—N—(3-metyylipyrrolidino)-k-(k'-metyylibentsyyli)-5-sulfamoyylibentsoehappo 3-N-(3-metyylipyrrolidino)-it-(U'-metoksibentsyyli)-5-sulfamoyylibentsoehappo 3-N-(3-metyylipyrrolidino)-U-( It'-klooribentsyyli)~5-sulfamoyylibentsoehappo 3-N-( 3-metyylipyrrolidino)-It-metyyli-5-sulfamoyylibentsoehappo 3-N-(3-metyylipyrrolidino)-it-n-butyyli-5-sulfamoyylibentsoehappo 3-N-( 3,3-dimetyylipyrrolidino )-it-fenoksi-5-sulfamoyylibentsoehappo 3-N-(3,3-dimetyylipyrrolidino)-U-(h'-metyylifenoksi)-5-sulfamoyylibentsoehappo 3-N-(3,3“dimetyylipyrrolidino)-4-bentsyyli-5-sulfamoyylibentsoehappo 3-N-( 3 ,it-dimetyylipyrrolidino)-it-fenoksi-5-sulfamoyylibentsoehappo 3-N- (3, it-dimetyylipyrrolidino)-it-( h' -metyyli f enoksi )-5-sulfamoyylibentsoehappo 3-N-( 3,it-dimetyylipyrrolidino)-Jt-bentsyyli-5-sulfamoyylibentsoehappo 3-N- A-pyrrolino-it-f enoksi-5-sulfamoyylibentsoehappo 3-N- Δ -pyrrolino-lt-( It ’ -metyylifenoksi )-5-sulfamoyylibentsoehappo 3-N- A-J-pyrrolino-U-(it'-kloori f enoksi )-5-sulfamoyylibentsoehappo 3-N- Δ -pyrrolino-it-bentsyyli-5-sulfamoyylibentsoehappo 3-/1-(3-fenyylipyrrolidinyyli )Jr-U-fenoksi-5-sulfamoyylibentsoehappo 3-/1-( 3-fenyylipyrrolidinyyli jjMt-( it ’ -metyylifenoksi ) -sulfamoyylibentsoehappo 3-N-(3-klooripyrrolidino)-it-fenoksi-5~sulfamoyylibentsoehappo 3-N-( 3-bromipyrrolidino )-it-fenoks 1-5-sulfamoyylibentsoehappo 3-N-piperidino-it-kloori-5-sulfamoyylibentsoehappo 3-N-piperidino-it-p-kloorifenoksi-5-sulfamoyylibentsoehappo 3-N-piperidino-it-( it1 -metyyli f enoksi)-5-sulfamoyylibentsoehappo 27 62075 3-N-piperidino-U-( 3' -metyyli f enoksi )-5-sulfamoyylibentsoehappo 3-N-piperidino-U-(2'-metyylifenoksi)-5-sulfamoyylibentsoehappo 3-N-piperidino-U-(2',4'-dimetyylifenoksi)-5-sulfamoyylibentsoehappo 3-N-piperidino-U-(3',5'-dimetyylifenoksi)~5-sulfamoyylibentsoehappo 3-N-piperi dino-U-(U' -hydroks i f enoks i) -5-sulf amoyylibent soehappo 3-N-piperidino-U-(U'-trifluorimetyylifenoksi)-5-sulfamoyylibentsoehappo 3-N-piperidino-U-(U *-propyyli fenoksi)-5~sulfamoyylibentsoehappo 3-N-piperidino-U-n-butoksi-5~sulfamoyylibentsoehappo 3-N-piperidino-U-n-pentoksi~5-sulf amoyylibentsoehappo 3~N-piperidino-U-fenyylitio-5-sulf amoyylibentsoehappo 3-N-piperidino-U-(U'-dimetyyliaminofenoksi)-5-sulfamoyylibentsoehappo 3-N-piperidino-U-(U'-aminofenoksi)-5-sulfamoyylibentsoehappo 3-N-piperidino-U-fenyylisulfoksi-5-sulfamoyylibentsoehappo 3-N-piperidino-U-fenyylisulfonyyli-5-sulfamoyylibentsoehappo 3-N-piperidino-U-trifluorimetyyli-5-sulfamoyylibentsoehappo 3-N-piperidino-l-(N-metyyli-N-fenyyli)-anri no~5~sulfamoyylibentsoehappo 3-N-piperidino-U-(U'-metoksifenoksi)-5~sulfamoyylibentsoehappo 3-N-piperidino-U-bentsyyli-5-sulfamoyylibentsoehappo.

Edellä olevassa keksinnön mukaisten yhdisteiden luettelossa voidaan esim. jokaisen yhdisteen sanan osan "5-sulfamoyyli"-sijasta käyttää seuraavia: 5-N-metyylisulfamoyyli 5-N-etyylisulfamoyyli 5-N-metoksimetyylisulfamoyyli ja 5-N-butoksimetyylisulfamoyyli.

Edellä oleva luettelo käsittää yleisen kaavan I mukaisia substituoituja bentsoehappoja. Kysymykseen tulevat esim. myös kaikki edellä mainitut menetelmätuotteet, joissa sanan loppuosan "-bentsoehappo" sijasta on seuraava sanan loppuosa: -bent soehappomet yy1i e steri -bentsoehappoetyyliesteri -bentsoehappobentsyyliesteri -bentsoehappo-tert.-butyyliesteri.

Kaavan I mukaiset keksinnön mukaiset sulfamoyylibentsoehappojohdannaiset ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat ovat korkeatehoisia diureetteja ja salureetteja, joita voidaan käyttää lääkkeinä ihmis- ja eläinlääketieteessä.

Keksinnön mukaisia yhdisteitä annetaan lääkkeeksi annoksina 0,5-100 mg kapseleina, drageina, tabletteina tai liuoksina, jolloin niissä on erilaisia lisäaineita, enteraalisti, esim. oraalisti letkun tms. avulla, tai parenteraalis-ti (injektio suonistoon, esim. intravenöösisti, tai myös injektiona lihakseen 28 62075 tai ihonalaisesti ym.). Ke sopivat turvotustautien, kuten sydän-, munuais- tai maksasairauden aiheuttamien turvotusten ja muiden samankaltaisten vesi- ja elektrolyyttitasapainon häiriöiden aiheuttamien ilmiöiden käsittelyyn. Yhdisteitä voidaan käyttää yksin tai yhdistettyinä muiden salidiureettisesti vaikuttavien, myös toisenkaltaisen vaikutuksen omaavien aineiden kanssa, tai erilaisten muiden lääkkeiden kanssa erikseen, vaihdellen tai yhdessä. Erityisesti mainittakoon Spironolaktoni, Triamtereeni, Amiloridi ja muut K+-ioneja pidättävät yhdisteet käytettyinä vaihdellen pitkävaikutteisten salidiureettien tyyppiä Klortalidoni kanssa tai muiden kanssa yhdessä tai erikseen salidiureesissa havaitun K+-häviön korvaavien kalium-pitoisten yhdisteiden (suoloja tms.) kanssa.

Esimerkki 1 3~N-pyrrolidino-^-fenoksi-5-sulfamoyylibentsoehappometyyliesteri 12,3 g (O,03 moolia) 3-N-sukkinimido-U-fenoksi-5-sulfamoyylibentsoehappo-metyyliesteriä liuotetaan tai suspendoidaan 100 ml:aan abs.diglyymiä. Tähän lisätään suoraan 9 g booritrifluoridieteraattia ja senjälkeen tiputetaan huoneen lämpötilassa hyvin sekoittaen liuos, jossa on 2,h g (/v>o,o63 moolia) NaBH^:ää 80 ml:ssa diglyymiä. Koska reaktio on eksoterminen, on jäähdytettävä jäävedeilä. Reaktio on yleensä päättynyt tiputuksen ja lyhyen jälkisekoituksen jälkeen.

Sitten ylimääräinen pelkistysaine hajotetaan vähäisellä vesimäärällä (kuohuu), liuos suodatetaan ja siihen lisätään sekoittaen noin 300 ml vettä. Kiteisenä erottunut 3-N-pyrrolidino-i*-fenoksi-5-sulfamoyylibentsoehappometyyliesteri kiteytetään uudelleen metanolista, saadaan valkeita kiteitä, sp. 191-192°C.

NMR-luvut: (CDC13, 60 MHz, TMS standardi ) & = 1,73 (m; = 3,26 (m; UH), & = 3,91 (s; 3H), $ = 5,0 (sj 2H), & = 6,6-8,0 (m; 7H) ppm.

Lähtöaine valmistetaan seuraavasti: a) 3-nitro-^-fenoksi-5-sulfamoyylibentsoehappometyyliesteri 3I+ g (rvo,l moolia) 3-nitro-U-fenoksi-5-sulfamoyylibentsoehappoa liuotetaan 150 ml:aan metanolia ja liuos kuumennetaan kiehuvaksi. Sitten siihen tiputetaan hitaasti 5»^ ml väkevää rikkihappoa ja sitä keitetään palauttaen 10 tuntia. Jäähdytettäessä kiteytyy 3-nitro-l+-fenoksi-5-sulfamoyylibentsoehappometyyliesteri. Se voidaan kiteyttää uudelleen metanoli/asetonista, sp: l8l-l82 C.

b) 3-amino-^-fenoksi-5-sulfamoyylibentsoehappometyyliesteri 35 g (^ 0,1 moolia) 3-nitro-L-fenoksi-5-sulfamoyylibentsoehappometyyli-esteriä suspendoidaan 150 ml:aan metanolia, ja suspensio hydrataan autoklaavissa h0-50°:ssa 100 aty paineessa Raney-nikkelin avulla (5-10 %). Saostunut aminoyh-diste liuotetaan höyryhauteella lisäten asetonia, ja Raney-nikkeli suodatetaan pois. Liuoksen jäähtyessä siitä kiteytyy puhdasta 3-amino-L-fenoksi-5-sulfamoyyli-bentsoehappometyyliesteriä, sp. 179°C.

29 62075 c) 3-N-sukkinimido-U-fenoksi-5-sulfamoyylibentsoehappoinetyyliesteri 16,1 g (0,05 moolia) 3-amino-U-fenoksi-5-sulfamoyylibentsoehappometyyli-esteriä liuotetaan 150 ml:aan abs.dioksaania, ja liuos kuumennetaan kiehuvaksi. Sitten liuokseen tiputetaan hyvin sekoittaen tasaisesti kuitenkin erikseen 11,6 g (0,075 moolia) meripihkahappokloridia liuotettuna 50 ml:aan abs.asetonia ja 8 ml pyridiiniä 50 ml:ssa abs.asetonia, ja seosta keitetään palauttaen. Noin 2 tunnin kuluttua reaktio on päättynyt. Seos haihdutetaan ja jäännöksenä saatu öljy liuotetaan pieneen määrään metanolia. Jorikin ajan kuluttua liuoksesta kiteytyy 3-N-sukkin-imido-U-fenoksi-5-sulfamoyylibentsoehappometyyliesteri. Lisäämällä hieman vettä saadaan kiteytyminen täydellisemmäksi. Uudelleen kiteytys metanoli/asetonista, sp. 270°C.

Vaihtoehtoisesti 3-N-sukkinimidi-i+-fenoksi-5~sulfamoyylibentsoehappometyylies teri valmistetaan seuraavasti: 3-amino-l-fenoksi-5-sulfamoyylibentsoehappometyyliesteri sulatetaan yhteen 2-3 kertaisen moolimäärän kanssa meripihkahappoanhydridiä ja kuumennetaan noin 2 tuntia l60-l80°C:ssä. Jäähdyttyä lisätään metanolia, jolloin 3-N-sukkinimido-U-fenoksi-5-sulfamoyylibentsoehappometyyliesteri kiteytyy.

Esimerkki 2 3-N-pyrrolidino-l-fenoksi-5-sulfamoyylibentsoehappo 6l g 3-N-pyrrolidino-i*-fenoksi-5~sulfamoyylibentsoehappometyyliesteriä suspendoidaan 350 ml:aan 1-n NaCHrta, ja suspensioita lämmitetään vesihauteella tunnin ajan. Kirkkaasta liuoksesta seostetaan hyvin sekoittaen 2-n HCl:llä 3-N-pyrrolidino-U-fenoksi-5-sulfamoyylibentsoehappo. Melkein puhdas raakatuote voidaan kiteyttää uudelleen metanoli/vesiseoksesta. Saadaan vaaleankeltaisia laattoja, sp. 225-227° (haj.). NMR-luvut: (Dg-DMSO, 60 MHz, TMS) £> = 1,67 (kvasi-s; UH),£ = 3,21 (kvasi-s; Uh), £= 6,6-8,0 (m; 9H) ppm.

Esimerkki 3 3-N-piperidino-U-fenoksi-5~sulfajmoyylibeptsoehappometyyliesteri 15 g 3-N-glutarimido-U-fenoksi-5-sulfamoyylibentsoehappometyyliesteriä suspendoidaan 200 ml:aan diglyymiä (dietyleeniglykolidimetyylieetteri), ja suspensioon lisätään 10 ml booritrifluoridieteraattia. Sitten seokseen tiputetaan hitaasti huoneen lämpötilassa hyvin sekoittaen 3 g NaBH^:ää 150 ml:ssa diglyymiä. Tämän jälkeen hajotetaan ylimääräinen pelkistysaine pienellä vesimäärällä, liuos suodatetaan ja siihen lisätään sekoittaen 500 ml vettä. Kiteisenä erottunut 3-N-piperidino-U-fenoksi-5-sulfamoyylibentsoehappometyyliesteri voidaan kiteyttää uudelleen alkoholista. Saadaan valkeita kiteitä, sp. 19Ö-199°C. NMR-luvut: (Dg-DMSO, 60 MHz, TMS) £,= 1,1 (kvasi-s; 6H), £= 2,86 (kvasi-s; Uh), ί = 3,92 (s; 3H), £= 6,7-8,1 (m; 9H) ppm.

so 62075 Lähtöaine valmistetaan seuraavasti: 3-N-glutarimido-U-fenokBi-5-sulfamoyylibentsoehappometyyliesteri ΐβ,Ι g 3-amino-l+-fenoksi-5-sulfamoyylibentsoehappometyyliesteriä liuotetaan 150 ml:aan abs.dioksaania, ja liuos kuumennetaan kiehuvaksi. Sitten siihen tiputetaan tasaisesti hyvin sekoittaen 16,8 g glutaarihappodikloridia liuotettuna 50 ml:aan abs.etanolia ja 8 ml pyridiiniä 50 mlrssa abs-asetonissa, ja seosta keitetään palauttaen. Noin 3 tunnin kuluttua reaktio on päättynyt. Seos haihdutetaan kuiviin, jäännös liuotetaan metanoliin. Jonkin ajan kuluttua liuoksesta kiteytyy 3-N-glutar-imido-U-fenoksi-5_sulfajnoyylibentsoehappometyyliesteri. Se voidaan kiteyttää uudelleen glykolimonometyylieetteristä. Saadaan valkeita kiteitä, sp. 312-31^°0 (haj.).

Esimerkki b 3-N-piperidino-^-fenoksi-5-sulfamoyylibentsoehappo 8 g 3-N-piperidino-^-fenoksi-5-sulfamoyylibentsoehappometyyliesteriä sus-pendoidaan 50 mitään 1-n Na0H:ta, ja suspensiota kuumennetaan höyryhauteella, kunnes saadaan kirkas liuos. Syntynyt 3-N-piperidino-i+-fenoksi-5-sulfamoyylibentsoe-happo saostetaan 2-n HCltllä ja kiteytetään uudelleen metanoli/vesiseoksesta. Saadaan valkeita kiteitä, sp. 258-260°C. NMR-luvut: (Dg-DMSO, 60 MHz, TMS)&= 1,08 (kvasi-s; 6 H), £, = 2,9 (kvasi-s; Uh), & = 6,65-8,2 (m; 9H) ppm.

Esimerkki 5 3-N-isoindolinyyli-U-fenoksi-5-sulfamoyylibentsoehappometyyliesteri 16 g 3-N-ftaalimido-l+-fenoksi-5-sulfamoyylibentsoehappometyyliesteriä liuotetaan tai suspendoidaan 150 mitään diglyymiä, ja tähän lisätään 12 ml boori-trifluoridieteraattia. Sitten seokseen tiputetaan huoneen lämpötilassa 3,6 g NaBH^tää liuotettuna 100 mitään diglyymiä ja sekoitetaan vielä 1/2 tuntia 6o°C:ssä. Lisättäessä i+00 ml vettä saostuu höytymäinen substanssiseos. Sitä keitetään meta-nolin kanssa, jolloin 3-N-isoindolinyyli-U-fenoksi-5-sulfamoyylibentsoehappometyyli-esteri ei liukene. Se suodatetaan imulla ja kiteytetään n-butanoli/DMF-seoksesta. Saadaan valkeita neulasia, sp. 268-272°C (hajoten). NMR-luvut: (Dg-DMSO, 60 MHz, TMS) £>= 3,92 (s; 3H), £>= k,66 (s; fcH), £ = 6,6-8,1 (m; 13H) ppm.

Lähtöaine valmistetaan seuraavasti: 3-N-ftaalimido-k-fenoksi-5-sulfamoyylibentsoehappometyyliesteri l6 g 3-amino-ii-fenoksi-5-sulfamoyylibentsoehappometyyliesteriä liuotetaan 200 mitään abs.dioksaania, ja liuos kuumennetaan kiehuvaksi. Sitten siihen tiputetaan hyvin sekoittaen tasaisesti lk ml ftaalihappodikloridia liuotettuna 50 mitään asetonia ja 9 ml pyridiiniä liuotettuna 50 mitään asetonia. 3 tunnin kuluttua reaktio on päättynyt. Liuos haihdutetaan, jäännös liuotetaan pieneen määrään asetonia ja liuos tiputetaan hyvin sekoittaen jääveden ja 2-n HCltn seokseen. 3-N-ftaalimido-U-fenoksi-5-sulfamoyylibentsoehappometyyliesteri saostuu vaaleanruskeana sakkana. Uudelleenkiteyttämällä metanoli/asetoni/vesiseoksesta saadaan valkeita 31 62075 kiteitä, sp. 237-238°C.

Esimerkki 6 3-N-isoindolinyyli-4-fenoksi-5-sulfamoyylibentsoehappo 2,5 g 3-N-isoindolinyyli-l|-fenoksi-5-sulfamoyylibentsoehappometyyliesteriä suspendoidaan 50 ml:aan 1-n NaOH:ta, ja suspensiota kuumennetaan höyryhauteella, kunnes saadaan kirkas liuos. 2-n HCl:llä saostetaan 3-N-isoindolinyyli-l+-fenoksi- 5-sulfamoyylibentsoehappo, joka kiteytetään uudelleen jääetikasta. Saadaan vaaleankeltaisia kiteitä, sp. 259“26l°C (haj.). NMR-luvut: (Dg-DMSO, 60 MHz, TMS) £> = U,68 (s; äH), £>= 6,6-8,0 (m; 13H) ppm.

Esimerkki 7 3~N~(3-atsabisyklo-/3.2,Q7~heptano)-k-fenoksi-5-sulfamoyylibentsoehappo- metyyliesteri 7>3 g 3-N-(2,U-diokso-3-atsabisyklo-/3»2,0j-heptano)-lv-fenoksi-5"Sulfa-moyylibentsoehappometyyliesteriä suspendoidaan 70 ml:aan diglyymiä, ja suspensioon lisätään 6 ml booritrifluoridieteraattia. Sitten seokseen tiputetaan hitaasti jäillä jäähdyttäen 1,5 g NaBH^ liuotettuna 70 ml:aan diglyymiä. Sekoitetaan vielä noin 15 minuuttia, sitten 3~N-(3-atsabisyklo-/3,2,07-heptano)-^-fenoksi-5-sulfamoyyli-bentsoehappometyyliesteri saostetaan lisäämällä vettä. Uuudelleenkiteyttämällä metanolista tai asetonitrillistä saadaan valkeita kiteitä, sp. 176-177°C.

Lähtöaine valmistetaan seuraavasti: 3-N-(2,ä-diokso-3-atsabisyklo-/3«2,07-heptano)-U-fenoksi-5-sulfamoyyli- bentsoehappometyyli esteri 8.1 g 3~amino-ä-fenoksi-5-sulfamoyylibentsoehappometyyliesteriä sekoitetaan cis-syklobutaani-l,2-dikarboksyylihappoanhydridin (6,3 g) ja diglyymin (5 ml) kanssa, ja seosta kuumennetaan l80°C:ssa. Tällöin diglyymi haihtuu. Sulate kiinteytyy noin 1 tunnin kiiluttua. Siihen lisätään vielä lämpimänä metanolia. Kiinteä massa hajoaa valkeaksi kidevalliksi. Kiteinen jauhe suodatetaan imulla ja kiteytetään uudelleen glykolimonometyylieetteristä. Sp. 261*-285°C.

Esimerkki 8 3-N-(3-atsabisyklo-/3.2,07~heptano)-U-fenoksi-5-sulfamoyyli bentsoehappo 6.2 g 3-N-(3-atsabisyklo-/3>2,07~heptano)-lt-fenoksi-5-S"ulfamoyylibentsoe-happometyyliesteriä suspendoidaan 60 ml taan 1-n Na0H:ta, ja suspensiota kuumennetaan vesihauteella, kunnes saadaan kirkas liuos. Happo saostetaan sitten 2-n HCl:llä hyvin sekoittaen ja kiteytetään uudelleen jääetikasta. Saadaan kellertävän-valkeita levymäisiä kiteitä, sp. 25^-255°C (haj.).

Esimerkki 9 3~N-morfolino-k-fenoksi-5-sulfamoyylibentsoehappometyyliesteri 9,^ g 3-W-(3,5-dioksomorfolino)-i+-fenoksi~5-sulfamoyylibentsoehappometyyli-esteriä suspendoidaan 100 ml:aan diglyymiä, ja suspensioon lisätään 6 ml booritri- 32 62075 fluoridieteraattia. Sitten tiputetaan hitaasti jäillä jäähdyttäen ja hyvin sekoittaen liuos, jossa on 1,9 g RaBH^ää 100 ml:ssa diglyymiä. Lisäämällä vettä saadaan syntynyt 3-R-morfolino-ä-fenoksi-5-sulfamoyylibentsoehappometyyliesteri saostumaan, sp. 221-222°C metanolista.

Lähtöaine valmistetaan seuraavasti: 3~N~(3,5-dioksomorfolino)-U-fenoksi-5-sulfamoyylibentsoehappoinetyyliesteri 16 g 3-amino-i+-fenoksi-5-sulfamoyylibentsoehappometyyliesteriä sekoitetaan diglykolihappoanhydridin (15 g) ja diglyymin (10 ml) kanssa yhteen, ja seos kuumennetaan avoimessa kolvissa noin l80°C:een. 1-2 tunnin kuluttua lisätään varovasti metanolia. Jäähtyessä kiteytyy imidi. Diglyymistä kiteyttämällä saadaan valkeita kiteitä, sp. 295-297°C.

Esimerkki 10 3-N-morfolino-^-fenoksi-5-sulfamoyylibentsoebappo

Vastaavaa metyyliesteriä (esimerkki 9) kuumennetaan 1-n Na0H:n kanssa vesi-hauteella, kunnes on syntynyt kirkas liuos. Lisäämällä 2-n HCl:ää saostuu 3-N~ morfolino-i+-fenoksi-5-sulfamoyylibentsoehappo, joka kiteytetään uudelleen metanolista. Saadaan ruskehtavanvalkeita kiteitä, sp. 19^-197°C (haj.).

Esimerkki 11 3~R~(U-metyylipiperidino)-^-fenoksi-5-sulfamoyylibentsoehappometyyliesteri 10,3 g 3-N_(^-metyyliglutarimido)-l+-fenoksi-5-sulfamoyylibentsoehappo-metyyliesteriä suspendoidaan 100 ml:aan diglyymiä, ja suspensioon lisätään 6,5 ml BF^-eteraattia. Tähän tiputetaan huoneen lämpötilassa liuos, jossa on 1,9 g RaBH^ 100 mlrssa diglyymiä. Tiputuksen jälkeen sekoitetaan vielä 15 minuuttia, ja situen 3-N-(4-metyylipiperidino)-ä-fenoksi-5-sulfamoyylibentsoehappometyyliesteri saoste-taan vedellä, saadaan värittömiä kiteitä, sp. 143-11+U°C metanolista.

Lähtöaine valmistetaan seuraavasti: 3-M-(^-metyyliglutarimido)-U-fenoksi-5-sulfamoyylibentsoehappometyyliesteri 16 g 3~amino-U-fenoksi-5~sulfamoyylibentsoehappometyyliesteriä ja 15 g U-metyyliglutaarihappoanhydridiä sekä hieman diglyymiä sekoitetaan velliksi ja kuumennetaan 2-3 tuntia l60-l80°C:ssä. 3-N-(ä-metyyliglutarimido)-4-fenoksi-5-sulfamoyylibentsoehappometyyliesteri saostetaan lisäämällä meoanolia, saadaan valkeita kiteitä, sp. 315°C glykolimonometyylieetteristä.

Esimerkki 12 3~R~(ä-metyylipiperidino)-U-fenoksi-5-sulfamoyylibentsoehappo

Vastaavaa metyyliesteriä (esimerkki 11) kuumennetaan vesihauteella 1-n Na0K:n kanssa, kunnes on syntynyt kirkas liuos. Lisäämällä 2-n HCl:ää saostetaan 3-N-(U-metyylipiperidino)-ä-fenoksi-5-sulfamoyylibentsoehappo, saadaan valkeita kiteitä, sp. 2ä3-3^^°C metanoli/vesiseoksesta.

33 6 2 C 7 5

Esimerkki 13 3-N-(3-metyylipyrrolidino)-^-fenoksi-5-sulfamoyylibentsoehappometyyliesteri 17 g 3~N-(3-metyylisukkinimido)-lt-fenoksi-5-sulfamoyylibentsoehappometyyli-esteriä suspendoidaan 150 ml:aan diglyymiä. Suspensioon lisätään 11 ml BF^-eteraat-tia ja sitten tiputetaan jäillä jäähdyttäen 3 g NaBH^:ää liuotettuna 150 ml:aan diglyymiä. Tiputuksen jälkeen syntynyt 3-N-(3-metyylipyrrolidino)-li-fenoksi-5-sulfa-moyylibentsoehappometyyliesteri saostetaan vedellä, saadaan valkeita kiteitä, sp. ll+5°C metanolista.

Lähtöaine valmistetaan seuraavasti: 3~N-(metyylisukkinimido)-U-fenoksi-5-sulfamo.yylihentsoehappometyyliesteri 16 g 3-amino-U-fenoksi-5-sulfamoyylibentsoehappometyyliesteriä ja 15 g 3-metyylimeripihkahappoanhydridiä ja hieman diglyymiä sulatetaan yhteen avoimessa kolvissa, ja sulatetta pidetään noin l80°C:ssä noin 2,5 tuntia. Lisättäessä metano-lia saadaan kiteistä 3-N-(3-metyylisukkinimido)-U-fenoksi-5-sulfamoyylibentsoe-happometyyliesteriä, josta kiteytettynä glykolimonometyylieetteristä saadaan valkeita kiteitä, sp. 272°C.

Esimerkki lU

3-N-(3-metyylipyrralidino)-U-fenoksi-5-sulfamoyylibentsoehappo 9 g 3-W-(3-metyylipyrrolidino)-ii-fenoksi-5-sulfamoyylibentsoehappometyyli-esteriä kuumennetaan 1-n NaOH:ssa vesihauteella, kunnes saadaan kirkas liuos.

Sitten saostetaan huoneen lämpötilassa 3-N-(3-metyylipyrrolidino)-i-i‘enoksi-5-sui-famoyylibentsoehappo 2-n HCl:llä. Uuudelleensaostamalla CH^OH/H^OiSta saadaan vaaleankeltaisia kiteitä, sp. 206-208°C.

Esimerkki 15 3-N-pyrrolidino-4-fenoksi-5-sulfamoyylibentsoehappometyyliesteri

Menetelmä B

U,1 g 3-N-sukkinimido-l*-fenoksi-5-sulfamoyylibentsoehappometyyliesteriä liuotetaan hO ml:aan diglyymiä, ja liuokseen lisätään 2,5 ml titaanitetrakloridia. Sitten seokseen tiputetaan hitaasti huoneen lämpötilassa liuos, jossa on 1,1 g NaBH^:ää 30 ml:ssa diglyymiä, sekoitetaan vielä noin tunnin ajan. Syntynyt 3-N-pyrrolidino-i+-fenoksi-5-sulfamoyylibentsoehappometyyliesteri saostetaan vedellä ja kiteytetään metanolista, sp. 191°C.

Esimerkki 16 3-N-pyrrolidino-^-fenoksi-5-sulfamoyylibentsoehappo

Menetelmä C

3—N—( (a)—klooributyyliamino)—fenoksi—5—sulfamoyylibentsoehappometyyliesteri suspendoidaan 1-n NaOH:hon, ja suspensiota lämmitetään höyryhauteella, kunnes

ai. 6207S

saadaan kirkas liuos. Kylmästä liuoksesta saostetaan 3-N-pyrrolidino-U-fenoksi-5-sulfamoyylibentsoehappo (katso esimerkki 2) 1-n HCl:llä.

Lähtöaine valmistetaan seuraavasti: a) 3~N~( (Q-klooributyryyliamino)-U-fenoksi-5-sulfamoyylibentsoehappomet.yyli-esteri 2b g 3-amino-^-fenoksi-5-sulfamoyylibentsoehappometyyliesteriä ja 7,5 ml pyridiiniä 100 mlrssa abs.dioksaania ja 21,2 g lo-kloorivoihappokloridia 100 ml:ssa abs.etanolia tiputetaan noin 2 tunnin aikana hitaasti ja mahdollisimman tasaisesti astiaan, jossa on 100 ml kiehuvaa abs.dioksaania. Sekoitusta jatketaan vielä tunnin ajan, sitten liuos haihdutetaan kuiviin. Jäännöksenä saatu öljy liuotetaan pieneen määrään asetonia, ja liuos tiputetaan voimakkaasti sekoittaen jääveteen. Tällöin saostuu 3-N-( 0J-klooributyryyliamino)-4-fenoksi-5-sulfamoyylibentsoehappo-metyyliesteri, joka kiteytetään uudelleen metanolista, sp. 151-153°C.

b) 3~N~( hJ-klooributyyliamino)-U-fenoksi-5-sulfamoyylibentsoehappometyyliesteri 12 g 3-N-( UJ-klooributyryyliamino)-L-fenoksi-5-sulfamoyylibentsoehappo- metyyliesteriä suspendoidaan 150 ml:aan diglyymiä. Suspensioon lisätään 7 ml boori-trifluoridieteraattia. Sitten tiputetaan hitaasti huoneen lämpötilassa 2,2 g NaBH^:ää liuotettuna 150 ml:aan diglyymiä. Sekoitusta jatketaan joitakin minuutteja, sitten tuote saostetaan varovasti vedellä. Uudelleenkiteytys CH^OHrsta, sp. 125°C. Esimerkki 17 U-kloori-3-pyrrolidino-5~sulfamoyylibentsoehappo 20 g U-kloori-3-sukkinimido-5-sulfamoyylibentsoehappometyyliesteriä suspen-doidaan 200 ml:aan diglyymiä, ja suspendioon lisätään 17 ml BF^-eteraattia. Tähän suspensioon tiputetaan jäillä jäähdyttäen liuos, jossa on 1 g NaBH^:ää 200 ml:ssa diglyymiä. Lisäyksen päätyttyä sekoitetaan 1/2 tuntia, sitten hydrolysoidaan varovasti pienellä vesimäärällä. Suodatetaan ja U-kloori-3-pyrrolidir.o-5-sulfamoyyli-bentsoehappometyyliesteri saostetaan vedellä. Sp. l89_191°C metanolista.

Esteri saippuoidaan 1-n Na0H:lla höyryhauteella, kunnes saadaan kirkas liuos. Tehtäessä happameksi pH ^:ään saostuu vapaa happo. Saadaan vaaleankeltaisia kiteitä CH 0H/H20:sta, sp. 259-2öl°C.

Esimerkki 18 3~M-pyrrolidino-U-fenyylitio-5~sulfamoyylibentsoehappo lU,7 g 3-K-sukkinimido-l-fenyylitio-5-sulfamoyylibentsoehappometyyliesteri suspendoidaan 100 ml:aan diglyymiä, ja suspensioon lisätään 10 ml BF^-eteraattia. Sitten tiputetaan hitaasti jäillä jäähdyttäen 2,9 g NaBH^:ää liuotettuna 100 ml:aan diglyymiä. Sekoitusta jatketaan vielä 1/2 tuntia huoneen lämpötilassa, sitten ylimääräinen pelkistysaine hajotetaan lisäämällä vähän vettä. Tämän jälkeen 3-W-pyrro-lidino-^-fenyylitio-5-sulfamoyylibentsoehappometyyliesteri saostetaan vedellä ja kiteytetään metanolista. Saadaan keltaisia kiteitä, sp. 139~1'+0°C.

35 620 75

Esteriä kuumennetaan höyryhauteella 1-n NaCH:n kanssa, kunnes saadaan kirkas liuos, sitten syntynyt happo seostetaan 1-n suolahapolla pH 3~b:ss&.

Saadaan keltaisia kiteitä, sp. 23Ö-239°C metanolista.

Lähtöaine valmistetaan seuraavasti: 3-N-sukkinimido-k-fenyylitio-5-sulfamoyylifrentsoehappometyyliesteri 5,8 g 3-amino-l+-fenyylitio-5-sulfamoyylibentsoehappometyyliesteriä sekoitetaan meripihkahappoanhydridin (5>9 g) kanssa ja seos sulatetaan yhteen 170°C:ssa.

5 tunnin kuluttua lisätään seoksen jäähtyessä varovasti CH^OHita. Substanssi erottuu kiteisenä ja kiteytetään uudelleen glykolimonometyylieetteristä, sp. 250-25i'JC. Esimerkki 19

3-(l-pyrrolidinyyli)-U-fenoksi-5-sulfamoyylibentsoehappo Menetelmä D

a) 3-N-sukkinimido-U-fenoksi-5-nitrobentsoehappometyyliesteri 105 g 3-amino-U-fenoksi-5-nitrobentsoehappometyyliesteriä sekoitettiin meripihkahappoanhydridin (210 g) kanssa ja sekoitusta jatkettiin 2 tuntia kuumentaen l80°C:ssa. Reaktioseos sekoitettiin 3 litraan vettä, ja jonkin ajan kuluttua uutettiin metyleenikloridilla. Orgaaninen faasi eristettiin, kuivattiin ja haihdutettiin. Jäännöksestä saatiin uudelleenkiteyttämällä metanolista erittäin hyvällä saannolla haluttu yhdiste, sp. 152-15^°C.

b) 3~(1-pyrrolidinyyli)-k-fenoksi-5-nitrobentsoehappometyyliesteri

Liuos, jossa on i+h·,h- g yllä kohdassa a) saatua esteriä 300 ml:ssa diglyyrnä, saatettiin typpiatmosfäärissä sekoittaen 0°:ssa reaktioon booritrifluoridieteraanin (3*+ g) kanssa ja sitten liuoksen kanssa, jossa oli 9a2 g NaBH^iää 200 ml:ssa di-glyymiä, jolloin lämpötila pidettiin +15°C:n alapuolella. Tunnin kiiluttua lisättiin tipoittain vettä. Tällöin esiintyvän eksotermisen reaktion päätyttyä lisättiin 500 ml vettä. Tällöin haluttu yhdiste erottui erittäin hyvällä saannolla oranssinvärisinä neulasina, sp. ll8-120°C.

c) 3-(1-pyrrolidinyyli)-U-fenoksi-5-aminobentsoehappometyyliesteri 30 g kohdassa b) saatua nitrobentsoehappometyyliesteriä liuotettuna 500 ml:aan dioksaania hydrattiin katalyyttisesti lisäten Raney-nikkeliä. Vedyn sitoutumisen päätyttyä suodatettiin ja suodos haihdutettiin. Jäännöksestä saatiin uudelleenkiteyttämällä metanolista erittäin hyvällä saannolla haluttu tuote värittöminä kiteinä, sp. 153~156°C.

d) 3-(l-pyrrolidinyyli)-U-fenoksi-5-kloorisulfonyylibentsoehappometyyliesteri 2b,3 g kohdassa c) saatua amiiniesteriä liuotettuna 150 ml:aan väkevää suolahappoa jäähdytettiin ~5°C:een, ja diatsotoitiin 5 >bo g:11a NaNO^ita 1+0 ml:ssa vettä, jolloin lämpötila pidettiin +5°C:n alapuolella. 15 minuutin kuluttua vaaleanruskeaa diatsoniumsuolaliuos sekoitettiin Cu^-klorididihydraatin (7>8 g), väkevän suolahapon (2b ml) ja S0^:n kyllästetyn jääetikkaliuoksen (200 ml) seokseen 0°C:ssa. Kaasunkehityksen lakattua sekoitettiin vielä lyhyen aikaa, sitten ¢. ? r n r 3g O k. t »j reaktioseokseen lisättiin vettä ja saostunut sulfokloridi uutettiin metyleeni-kloridilla. Orgaaninen faasi pestiin kaksi kertaa vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin. Jäännöksenä saadusta öljystä saatiin lisäämällä di-isopropyylieetteriä hyvällä saannolla haluttu yhdiste, sp. 108-112°C.

e) 3-(1-pyrrolidinyyli)-lt-fenoksi-5-sulfamoyylibentsoehappometyyliesteri 25,0 g kohdassa d) saatua 5”kloorisulfonyyli'bentsoehappometyyliesteriä lisättiin huoneen lämpötilassa annoksittain sekoittaen metyleenikloridin (150 ml) ja 25 #:sen vesipitoisen ammoniakin seokseen, seosta sekoitettiin vielä tunnin ajan, orgaaninen faasi erotettiin, pestiin vedellä, kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin. Jäännöksenä saatu öljy kiteytettiin uudelleen metanolista, jolloin saatiin erittäin hyvällä saannolla 5-sulfamoyylibentsoehappoesteriä, sp. l86-l88°C. Esterin saippuointi 3-(l-pyrrolidinyyli-U-fenoksi-5~sulfamoyylibentsoe-hapoksi suoritetaan esimerkin 2 mukaan. Sp. 22T-228°C.

Esimerkki 20

3-(l~pyrrolidinyyli)-l-fenoksi-5-sulfamoyylibentsoehappo Menetelmä E

a) 3~( 1-pyrrolidinyyli )-L-fenoksi-5-nitrobentsoehappo 50 g 3~(l"pyrrolidinyyli)-lt-fenoksi-5~nitrobentsoehappometyyliesteriä (valmistus: esimerkki 19 vaihe b) saippuoitiin kuumentaen laimean natriumhyaroksi-diliuoksen kanssa. Oranssinpunainen liuos uutettiin 2 kertaa CH2Cl2:lla, sitten vesifaasi tehtiin happameksi väkevällä suolahapolla. Haluttu happo eristetään vaaleankeltaisina kiteinä, sp. 228-230°C.

b) 3-(1-pyrrolidinyyli)-U-fenoksi-5-aminobentsoehappo 32,8 g kohdassa a) saatua nitrobentsoehappoa liuotettiin liuokseen, jossa on 8 g NaOH:ta 200 ml:ssa vettä, liuos jäähdytettiin 0°C:een, ja siihen lisättiin natriumditioniitin (90 g) liuos 380 ml:ssa vettä, jolloin lämpötila pidettiin 10°C:een alapuolella. Aluksi punaoranssinvärinen liuos muuttui vaaleankeltaiseksi. Liuosta sekoitettiin vielä tunnin ajan ilman jäähdytystä, sitten se tehtiin happameksi väkevällä suolahapolla pH l:een ja haihdutettiin, kunnes kiteytyminen alkoi. Halutun aminobentsoehapon hydrokloridi saatiin värittöminä kiteinä, sp. 2i+5-2lT°C.

Jos ditioniitti sisältää sulfaattia, saadaan jo ennen vesiliuoksen haihduttamista vastaavaa sulfaattia värittöminä kiteinä, sp. 175“176°C.

Molemmista saadaan vastaava amiini, sp. 100-103°C, neutraloimalla vesiliuos pH U-l+,5:een.

c) 3-(1-pyrrolidinyyli)-1-fenoksi-5-kloorisulfonyylibentsoehappo

Liuos, jossa on 8,35 g kohdassa b) valmistettua aminobentsoehappohydroklori-dia 25 ml:ssa väkevää suolahappoa, diatsotoitiin 0°C:ssa liuoksella, jossa on 1,75 g natriumnitriittiä 15 ml:ssa vettä, jolloin lämpötila pidettiin +5°C:n alapuolella. 15 minuutin kuluttua vietiin diatsoniumliuos sekoittaen 0°C:een jäähdytettyyn Cu-dikloridi-dihydraatin (2 g), väkevän suolahapon (2 ml) ja kyllästetyn SOg- 3τ 6 z O 7 5 jääetikkaliuoksen (15 ml) seokseen. Vaahtoamisen päätyttyä sekoitettiin vielä 30 minuuttia, sitten reaktioseokseen lisättiin 150 ml vettä ja se uutettiin useampaan kertaan etikkahappoetyyliesterillä. Orgaaninen faasi pestiin, kuivattiin, haihdutettiin, ja lisäämällä jäännökseen eetteriä ja heksaania saatiin kiteinen sulfokloridi, sp. l63-l65°C.

Jos käytetään aminobentsoehapposulfaattia, saadaan sama sulfokloridi hieman huonommalla saannolla.

d) 3-(1-pyrrolidinyyli)-l+-fenoksi-5-sulfamoyylibentsoehappo 7,6 g vaiheessa c) valmistettua kloorisulfonyylijohdannaista viedään 15 ml:aan nestemäistä ammoniakkia. Ammoniakki haihdutetaan huoneen lämpötilassa, ja jäännös liuotetaan pieneen määrään vettä. Liuos suodatetaan ja sen pH saatetaan väkevällä suolahapolla pH l:een. Tällöin haluttu sulfamoyylibentsoehappo saostuu ruskehtavina kiteinä, joista kiteyttämällä metanoli/vesiseoksesta saadaan eristettyä kalpeankeltaisia kiteitä, sp. 225°C.

Esimerkki 21 ^-fenoksi-3-(l-pyrrolidinyyli)-5-dimetyylisulfamoyylibentsoehappo 7,1 g (0,02 moolia) ä-fenoksi-3-(1-pyrrolidinyyli)-5-sulfamoyylibentsoe-happoa liuotetaan 100 ml:aan 1-n NaOHrta, ja liuokseen lisätään 10 ml dimetyyli-sulfaattia. Seosta sekoitetaan hyvin huoneen lämpötilassa. Noin 30 minuutin kuluttua saostuu valkea höytymäinen aine. Se suodatetaan imulla, ja sitä kuumennetaan 2-n NaOH:n kanssa höyryhauteella. Kun on syntynyt kirkas liuos, annetaan sen jäähtyä, ja h-fenoksi-3_(1-pyrrolidinyyli)-5-dimetyylisulfamoyylihentsoehappo saoste-taan 2-n HCl:ilä. Substanssi voidaan kiteyttää uudelleen metanoli/vesiseoksesta. Saadaan keltaisia kuituja, sp. 2ll+-215°C.

Esimerkki 22 h-fenoksi-3~(1-pyrrolidinyyli)-5~metyylisulfamoyylibentsoehappo a) ä-fenoksi-3-N-sukkinimido-5-metyylisulfamoyylibentsoehappometyyliesteri 71 g 3-amino-U-fenoksi-5-rnetyylisulfamoyylibentsoehappometyyliesteriä (sp. l88°C) sulatetaan yhteen meripihkähappoanhydridin (87 g) kanssa 180-190°C:ssä. 5 tunnin kuluttua sulatteeseen lisätään varovasti metanolia ja sitten yhtä suuri määrä vettä, jolloin imidi erottuu kiteisenä. Saadaan U-fenoksi-3-N-sukkinimido- 5-metyylisulfamoyylibentsoehappometyyliesteriä, sp. 2^9-250°0 metanolista.

b) ^-fenoksi-3~(1-pyrrolidinyyli)-5-metyylisulfamoyylibentsoehappometyyliesteri 67 g U-fenoksi-3-N-sukkinimido-5~metyylisulfamoyylibentsoehappometyyli- esteriä suspendoidaan 300 ml:aan abs.diglyymiä, ja suspensioon lisätään LO ml booritrifluoridieteraattia. Sitten seos jäähdytetään -10°C:een, ja siihen tiputetaan hitaasti ja hyvin sekoittaen 12,2 g NaBH^:ää liuotettuna 300 ml:aan diglyymiä. Lämpötila ei tällöin saa nousta yli 10°C:en. Tiputuksen jälkeen sekoi- 38 620?5

Le taan vitiä 10 rriinimltia j ja seokseen lisätään sitten varov^s^tl (vaahtoaa) vettä. Lisättännsä enemmän vettä reaktiotuote saostuu. Uudelleenkiteyttämällä metanoiista saadaan 4-fenoksi-3-(l-pyrrolidinyyli)-5-metyylisulfamoyyli'bentsoehappometyyli-esteri, sp. 13Ö-139°C.

c) 4-fenoksi-3-(l-pyrrolidinyyli)-5-metyylisulfamoyylibentsoehappo 34 g kohdassa b) saatua metyyliesteriä euspendoidaan 300 mitään 1-n NaOHsta, ja suspensiota kuumennetaan sekoittaen höyryhauteella. Kun on saatu kirkas liuos, jäähdytetään ja vapaa happo saostetaan 1-n HClillä. Uudelleenkiteyttämällä metanoli/vesiseoksesta saadaan 4-fenoksi-3-(l-pyrrolidi-nyyli)-5-nietyylisulfamoyylibentsoehappot sp. 245-248°C (hajoaa).

Esimerkki 23 4-(4l-metyylifenoksi)-3-(l-pyrrolidlnyyll)-3-sulfamoyylibentsoehappo a) 3-nitro-4-(4,-metyylifenoksi)-5-Bulfamoyylibentsoehappo 124 g (0,9 moolia) kaliumkarbonaattia liuotetaan 800 mitään vettä.

Tähän liuokseen lisätään annoksittain 1,6 moolia p-kresolia ja sitten 112 g (O,4 moolia) 2-kloori-3-nitro-5-karboksibentseenisulfonamidia, ja liuosta kuumennetaan 85°Cteen. Sekoitetaan 16 tuntia tässä lämpötilassa, jäähdytetään 25-30°Cteen ja liuos tehdään sitten happameksi pH lteen väkevällä suolahapolla. Tällöin erottuva öljy erotetaan vesifaasista, ja sille suoritetaan vesihöy-rytislaus. Vaihtoehtoisesti voidaan myös pH säätää 8-9:ään, ylimääräinen fee noli ravistella pois etikkaesterin- kanssa ja tehdä sitten vesifaasi happameksi. Kun täten ylimääräinen p-kresoli on erotettu, erottuu tuote jäähtyessä kiteisenä. Uudelleenkiteyttämällä asetoni/^Ozsta saadaan 3-nitro-4-(4’-metyy-lifenoksi)-5-sulfamoyylibentsoehappo, sp. 236°C.

b) 3-nltro-4-(4'-metyylifenoksi)-3~sulfamoyylibentsoehappometyylies-teri

Esimerkissä 23 a) saatu raakatuote liuotetaan metanoliin, ja liuos kuumennetaan kiehuvaksi. Sitten lisätään 5-10 Ί° väkevää rikkihappoa (suhteessa lähtöainebentsoehappoon), ja seosta keitetään palauttaen 8 tuntia. Liuos haihdutetaan nyt l/3 tilavuuteen ja jäähdytetään 5-10°Cseen. Metyyliesteri erottuu kiteisenä, sp. l6l-l62°C.

c) 3-a°>ino-4-(4*-metyylifenoksi)-5-sulfiamoyylibentsoehappometyyliesteri 45 g 3-nitro-4-(4'-metyylifenoksi)-5-sulfamoyylibentsoehappometyylies-teriä suspendoidaan 150 ml saan etikkahappoetyyliesteriä, sitten hydrataan Raney-nikkelin avulla 5 tuntia 50°C:ssä 100 atm vedyn paineessa. Seoksen jäähdyttyä siitä erotetaan Raney-nikkeli ja liuos haihdutetaan kuiviin. 3-suni-no-4-(4'-metyylifenoksi)-5-8ulfamoyylibentsoehappometyyliesteri kiteytetään uudelleen metanoli/HgOssta, saadaan kiteitä, jotka sulamat 183-185°C:ssä.

39 62075 d) 3-N-sukkinimido-4-(4,-metyylifenoksi )-5-sulfampyylibentsoehappo-metyyllesteri 2? g 0,08 moolia) 3-amino-4-(4'-metyylifenoksi)-5-sulfamoyyli-bentsoehappometyyliesteriä sulatetaan meripihkahappoanhydridin (24 g,o) 0,24 moolia) kanssa ja pidetään sulana 170-190°C:ssä 4 tuntia. Sulatteen jäähdyttyä siihen lisätään varovasti metanolia ja hieman vettä. Tällöin imidi saostuu ja kiteytetään uudelleen CHjOH/HgOtsta. Saadaan kiteitä, jotka sulavat 240-241°C:ssä.

e) 4-(4>-metyylifenoksi)-3-(l-pyrrolidinyyli)-5-sulfamoyylibentsoe-happometyyliesteri 25,6 g 3-N-sukkinimido-4-(4'-metyylifenoksi)-5-sulfamoyylibantsoehappo-metyyliesteriä suspendoidaan 150 ml:aan abs.diglyymiä, ja suspensioon lisätään 16 ml BF^-eteräättia. Sitten tiputetaan hitaasti ja jäillä jäähdyttäen hyvin sekoittaen liuos, jossa on 4»6 g NaBH^iää 200 ml:ssa abs.diglyymiä. Lämpötila ei tällöin saisi nousta yli 20°C. Sekoitusta jatketaan vielä 15 minuuttia, sitten tuote saostetaan vedellä» Uudelleenkiteytys CH^0H:sta, saadaan kiteitä, joilla on sulamispiste 156-157°C.

f) Kohdassa e) saatu metyyliesteri suspendoidaan 1-n NaOH:hon, ja suspensiota kuumennetaan höyryhauteella, kunnes saadaan kirkas liuos. Sitten suodatetaan ja tehdään happameksi pH 3:een. Saostunut 4-(4,-metyylifenoksi)- 3-(l-pyrrolidinyyli)-5-sulfamoyylibentsoehappo kiteytetään uudelleen metano-lista, jolloin saadaan vaaleankeltaisia kiteitä, sp. 230-233°C (hajoaa).

Esimerkki 2ii 4-(4*-metoksifenoksi)-3-(l-pyrrolidinyyli)-5-sulfamoyylibentBoehappo a) 3-nitro-4-(4'-®etoksifenoksi)-5-sulfamoyylibentsoehappo

Reaktio suoritetaan analogisesti esimerkin 23- a) kanssa käyttäen p- metoksifenolia. Tuote kiteytetään asetoni/vesiseoksesta, sp. 233-234°C· b) 3-nitro-4-(4'-metoksiienoksi)-5-sulfamoyylibentsoehappometyyliesteri

Analogisesti esimerkin 23 b) kanssa. Kiteytys metanolista, sp. 150- 152°C.

c) 3~amino-4-.(4'“nietok8ifenoksi)-5-sulfamoyylibentsoehappometyyli-esteri analogisesti esimerkin 23 c) kanssa. Kiteytys metanolista, sp. 176-177°C.

d) 3-N-sukkinimid0-4-(4'-met oksif enoksi)-5-sulfamoyy1ib ent s o ehappo-metyyliesterij analogisesti esimerkin 23 d) kanssa, sp. 226-227°C.

e) 4-(4'-metoksifenoksi)-3-(l-pyrrolidinyyli)-5-sulfamoyylibentsoe-happometyyliesteri; analogisesti esimerkin 23 c) kanssa, sp. 190-191°C.

O207b 1*0 f) 4-(4*-metoksifenoksi)-3-(1-pyrrolidinyyli)-5-sulfamoyylibentsoe-happo valmistetaan analogisesti esimerkin 23 f) kanssa ja kiteytetään meta-noli/vesiseoksesta. Saadaan vaaleankeltaisia kiteitä, sp. 228-229°c.

Esimerkki 25 4-(31.5'-dimetyylifenoksi)-3-(1-pyrrolidinyyli)-5-aulfamoyylibentsoe- happo a) 3-nitro-4-(3',5'-dimetyylifenoksi)-5-sulfamoyylibentsoehappo Reaktio suoritetaan analogisesti esimerkin 23 a) kanssa käyttäen 3,5-dimetyylifenolla· Näin saatu raakatuote esteröidään suoraan.

b) 3-nitro-4-(31,5'-dimetyylifenoksi)-5-sulfamoyylibentsoehappometyy-liesteri; analogisesti esimerkin 23 b) kanssa. Kiteytys metanolista, sp. 197-198°C.

c) 3-amino-4-(3',5'-dimetyylifenoksi)-5-sulfamoyylibent soehappometyy-liesteri; analogisesti esimerkin 23 c) kanssa. Kiteytys metanolista,sp. 195-196°C.

d) 3-N-sukkinimido-4-(3' ^'-diraetyylifenoks^-^-sulfamoyylibentsoehap-pometyyliesterif analogisesti esimerkin 23; d) kanssa. Kiteytys metanolista.

Sp. sintrautuu 220°C:stä lähtien.

e) 4—(3 * * 5'-dimetyylifenoksi)-3-(1-pyrrolidinyyli)-5-sulfamoyylibentsoe-happometyyliesteri; analogisesti esimerkin 23 a) kanssa. Kiteytys metanolista, sp. 208-209°C.

f) Analogisesti esimerkin 23 f) kanssa. 4-(3,,5'-dimetyylifenoksi-3-(1-pyrrolidinyyli)-5-eulfamoyylibentsoehappo kiteytetään metanoli/vesiseok-sesta, sp. 246-248°C (hajoaa).

Esimerkki 26 4-(4'-kloorifenoksi)-3-(1-pyrrolidinyyli)-3-sulfamoyylibentsoehappo a) 3-nitro-4-(4'-kloorifenoksi)-5-sulfamoyylibentsoehappo

Valmistus analogisesti esimerkin 23 a) kanssa käyttäen p-kloorifenolia. Kiteytys asetoni/vesiseoksesta, sp. 248°C.

b) 3-nitro-4-(4'-kloorifenoksi)-5-sulfamoyylibentsoehappometyyliesteri Analogisesti esimerkin 23 b) kanssa. Kiteytys metanolista, sp. 171- 172°C.

c) 3-amino-4-(4'-kloorifenoksi)-5-sulfamoyylibentsohappometyyliesteri Analogisesti esimerkin 23 c) kanssa. Kiteytys metanolista, sp. 198- 199°C.

d) 3-N-sukkinimido-4-(4'-kloorifenoksi)-5-sulfamoyylibentsoehappometyy-liesteri; analogisesti esimerkin 23 d) kanssa. Kiteytys metanolista, sp. 266-267°C.

, 62075 ία e) 4-(4,-kloorifenoksi)-3-(l-pyrc,olidinyyli)-5-sulfamoyylibentsoe-happometyyliesteri; analogisesti esimerkin 23 e) kanssa. Kiteytys metanoli/-vesiseoksesta, sp. 200°C.

f) 4-(4'-kloorifenoksi)-3-(l-pyrrolidinyyli)-5-sulfsunoyylibent8oehappo; analogisesti esimerkin 23 f) kanssa. Kiteytys metanolista, sp. 253-254°C.

Esimerkki 27 4-(¾♦-trifluorimetyylifenoksi)-g-(l-pyrrolidinyyli)-5-sulfamoyyli-bentsoehappo a) 3-nitro-4-(3'-trifluorimetyylifenoksi)-5-sulfamoyylibentsoehappo; analogisesti esimerkin 23 a) kanssa käyttäen 3-trifluorimetyylifenolia. Kiteytys asetoni/vesiseoksesta, sp. 210°C.

b) 3-nitro-(3'-trifluorimetyylif enoksi)-5-sulfamoyylib ent s oehappo-metyyliesteri; analogisesti esimerkin 23 a) kanssa. Kiteytys metanolista, sp. 141-143°C.

c) 3-amino-4-(3'-trifluorimetyylifenoksi)-5-sulfamoyylibentsoehappo-metyyliesteri; analogisesti esimerkin 23 c) kanssa. Kiteytys metanolista, sp. 186-187°C.

d) 3-N-sukkinimido-4-(3,-'trifluorimetyylifenoksi)-5-sulfamoyylibentsoe-happometyyliesteri; analogisesti esimerkin 23 d) kanssa. Kiteytys metanolista, sp. 227-228°C.

e) 4-(3'-trifluorimetyylifenoksi)-3-(1-pyrrolidinyyli)-5-sulfamcyyL_-bentsoehappometyyliesteri; analogisesti esimerkin 23, e) kanssa. Kiteytys metanolista, sp. 170-171°C.

f) 4-(3'-trifluorimetyylifenoksi)-3-(1-pyrrolidinyyli)-5-sulfamoyyli-bentsoehappo; analogisesti esimerkin 23 f) kanssa. Kiteytys jääetikasta, sp. 230-234°C.

Esimerkki 28 3-(1-pyrrolidinyyli)-4-f enoksi-5-sulfamoyylib ent s oehappo

Menetelmä F

a) 3,5-dinitro-4-fenoksibentsoehappometyyliesteri 30 g:aan 3#5-dinitro-4-fenoksibentsoehappoa 200 mlsssa metanolia lisätään 3 ml väkevää rikkihappoa, ja seosta keitetään palauttaen 3 tuntia. Liuottimen haihduttamisen jälkeen jäännös liuotetaan etikkaesteriin, reagoimattoman hapon jäljet poistetaan natriumbikarbonaattiliuoksella. Etikkaes-teriliuoksen kuivaamisen jälkeen liuotin haihdutetaan, ja jäännös kiteytetään etikkaesteri/metanolista. Saadaan haluttu esteri erittäin hyvällä saannolla. Sp. 171-173°C.

b) 3,5-diamino-4-fenoksibentsoehappometyyliesteri 25 e 3,5-dinitro-4-fenoksibentsoehappometyyliesteriä liuotetaan 250 ml: aan etikkahappoetyyliesteriä, lisätään 10 g Raney-nikkeliä ja hydrataan.

, 62075 1+2

Kun laskettu vetymäärä on sitoutunut, katalysaattori suodatetaan pois, liuotin poistetaan, jolloin jäännöksenä saatu öljy kiteytyy. Raakatuotetta voidaan käyttää suoraan jatkoreaktioihin, tai se uudelleenkiteytetään metanoli/-vesiseoksesta, jolloin saadaan erinomaisella saannolla diaminoesteri värittöminä kiteinä, sp. 140-142°C. Vaihtoehtoisesti hydraus voidaan myös suorittaa autoklaavissa 50°C:ssä 100 atm paineessa. Reaktioaika on tällöin 3-5 tuntia riippuen Raney-nikkelin aktiviteetista.

c) 3-Sttkkinyyliamino-4-fQnoksi-3-aminohentsoehappometyyliesteri 30 g 3,5-diamino-4-f“enoksibentsoehappometyyliesteriä 300 ml:sea kloroformia tai metyleenikloridia sekoitettiin huoneen lämpötilassa meripihkahap-poanhydridin (12,8 g) kanssa 8 tuntia, jolloin haluttu benfcsoehappometyylies-teri saostui värittömänä sakkana. Erottuneet kiteet eristettiin ja kiteytettiin metanolista. Saatiin 3-sukkinyyliamino-4-fenoksi-5-aminobentsoehappo-metyyliesteri värittöminä kiteinä, sp. 190-192°C.

d) 3-(l-su^klnimido)-4-fenoksi-5-aminobentsoehappometyyliesteri 30 g 3-sukkinyyliamino-4-fenoksi-5-aminobentsoehappometyyliesteriä viedään ortofosforihapon (260 ml) ja P20^:n (60 g) seokseen, seosta kuumennetaan 5 50°C:ssä, sitten se jäähdytetään ja kaadetaan 750 ml:aan vettä. Saostunut 3-(sukkinimido)-4-fenoksi-5-aminobentsoehappometyyliesteri eristetään värittöminä kiteinä lähes kvantitatiivisella saannolla, sp. 200-201°C.

e) 3-(l-pyrrolidinyyli)-4-fenoksi-5-aminobentsoehappometyyliesteri

Liuokseen, jossa on 24 g 3-(l-sukkinimido)-4-fenoksi-5-aminobentsoe- happometyyliesteriä 180 ml:ssa diglyymiä, lisätään 20 g booritrifluoridiete-raattia,ja liuos jäähdytetään 10°C:een. Reaktioseokseen tiputetaan jäähdyttäen liuos, jossa on 5,7 g NaBH^:ää 125 ml:ssa diglyymiä, jolloin lämpötila ei saa kohota yli 15°C:n. Lisäyksen päätyttyä sekoitetaan vielä tunnin ajan, sitten reaktioseos hajotetaan varovasti 300 ml:11a vettä. Saostunut kiinteä aine eristetään ja kiteytetään metanolista. Saadaan erittäin hyvällä saannolla 3-(l-pyrrolidinyyli)-4-fenoksi-5-aminobentsoehappometyyliesteri, sp. 154-156°C.

f) 3-(1-pyrrnl1dinyyli)-4-fenoksi-S-sulfamoyylibentsoehappo

Toistetaan esimerkissä 19 esitetty reaktiosaaja. Saadaan 3-(l-pyrro- lidinyyli)-4-fenoksi-5-kloorisulfonyylibentsoehappometyyliesterin välityksellä reaktiossa väkevän ammoniakin kanssa haluttu 3-(l-pyrrolidinyyli)-4-fenoksi-5-sulfamoyyli'Dentsoehappometyyliesteri, sp. 186-188°C, josta kuumentamalla natriumhydroksidin kanssa ja sitten happameksi tekemällä saadaan haluttu 3-(l-pyrrolidinyyli)-4-i>enoksi-5-sulfampyy:ibentsoehappo, sp. 226-228°C.

, 62075 h3

Esimerkki 29 3-(l-pyrrolidinyyli)-4-fenoksi-5-sulfampYvJibentBoehappo Esimerkissä 28 esitetty reaktiosarja toistetaan 3-sukkinyyliamino- 4- fenoksiaminobentsoehappoon asti. Sitten 10 g 3-sukkinyyliamino-4-f‘enoksi- 5- aminobentsoehappoesteriä sekoitetaan 2 tuntia 200°C:ssa. Reaktioseos jäähdytetään, erottuneet kiteet kiteytetään uudelleen metanolista, jolloin saadaan hyvällä saannolla 3--sukkinimido-4-l‘enoksi-5-aminobentsoehappometyylies-teriä, sp. 199-200°C.

Saatu tuote muutetaan esimerkissä 28 kuvatulla tavalla halutuksi 3-(l-pyrrolidinyyliJ-^-feaoksi-J-sulfamoyylibentsoehapoksi, sp. 227-228°C.

Esimerkki 30 3- (l-pyrrolidinyyll)-4-fenoksi-5-sulfampyylibentBoehappo Esimerkin 28 reaktiosarja toistetaan aina vaiheeseen e) asti. 51 g 3-(l-pyrrolidinyyli)-4-i‘snoksi-5-aminobentsoehappometyyliesteriä kuumennetaan kiehuvana 7Θ0 ml:ssa 1-n natriumhydroksidia 2 tuntia, jolloin saadaan kirkas liuos. Sitten reaktioseos jäähdytetään, sen pH säädetään 4:ään, ja saostunut tuote liuotetaan 60 ml saan 2-n HClsää. Lyhyen seisotuksen jälkeen kiteytyy 3- (l-pyrrolidinyyli)-4*-fenoksi-5“aminobentsoehapon hydrokloridi komeina kiteinä, sp. 254-257°C. Seoesulamispiste esimerkin 20, (vaihe b) tuotteen kanssa: 252-254°C. 3-(l-pyrrolidinyyli)-4-fenoksi-5~arainobentsoehapon hydrokloridi muutetaan edellä esimerkissä 20 kuvatulla tavalla 3-(l-pyrrolidinyyli)- 4- fenoksi-5-kloorisulfonyylibentsoehapon välityksellä halutuksi 3“(l-pyrro-lidinyyli)-4-fenoksi-5-sulfamyylibentsoehapoksi, sp. 225-226°C.

Esimerkki 31 4- (4 *-metyylif enoksi)-3N-(3-metyylipyrrolidinyyli)-5-sulfamoyylib ent Boe--happo a) 5N- (3-metyylisukkinlmido)-4-(4 *-metyylifenoksi)-3-sulfamoyylib ent soe-happometyyliesteri 20 g 3-amino-4-(4'-metyylifenoksi)-5-sulfamoyylibentsoehappometyyli-esteriä (katso esimerkki 23 c) sulatetaan yhteen metyylimeripihkahappoan-hydridin (18 g) kanssa, ja sulatetta kuumennetaan 180°C ssa 3 tuntia. Sulatteen jäähdyttyä tuote kiteytetään lisäämällä metanolia. Uudelleenkiteytys asetoni/vesiseoksesta, sp. 229-230°C.

b) 4-(4'-metyylifenoksi)-3N-(5-PietyylipyTrolidinyyli)-5-sulfamoyyli-bentsoehappometyyliesteri 22 g 3N-(3-metyylisukkinimido)-4-(4*-metyylifenoksi)-5~sulfamoyyli-bentsoehappometyyliesteriä suspendoidaan 200 ml saan abs.diglyymiä, ja suspensioon lisätään 13 ml BF^-eteraattia. Sitten tiputetaan hitaasti -5 - 0°C:ssä hyvin sekoittaen 3,3 g NaBH^tää liuotettuna 200 mitään diglyymiä. Sekoitusta 62075 jatketaan vielä 1 h, ja syntynyt tuote eaostetaan vedellä. Kiteytys metanoli/-veaiseoksesta, sp. 177-178°C.

c) 4-(4'-metyylifenokBi)-3N-(3-»etyylipyrrolidinyyli)-5-8ulfamoyyli-benteoehappo 14 g metyyliesteriä (31 b) suspendoidaan 150 ml:aan 1-n NaOHjta, ja suspensiota kuumennetaan höyryhauteella hyvin sekoittaen. Kun on saatu kirkas liuos, jatketaan sekoitusta vielä tunnin ajan, sitten seos tehdään happameksi noin pH 3*een 2-n HClsllä jäillä jäähdyttäen. Saostunut tuote suodatetaan imulla, pestään hyvin vedellä ja kiteytetään metanoli/vesiseoksesta, sp. 220-221°C.

Esimerkki 32 4-fenoksi-3-(l-pyrrolidinyyll)-5-sulfamoyylibentsoehappo

Menetelmä G

a) 4-kloori-3 •Ν,Ν-dimetyyliamlnometyleeniaminosulfonyylibentsoehappo

Liuokseen, jossa on 58,9 g (O,25 moolia) U-kloori-5-sulfamoyylibentsoe- happoa 183 g:ssa (2,5 moolia) dimetyyliformamidia (DMF), tiputetaan -ii)°C:3sa 90 ml (l,25 moolia) tionyylikloridia. Sitten liuos saa lämmetä huoneen lämpötilaan, sitä sekoitetaan 2 tuntia, sitten se kaadetaan jäilie, suodatetaan ja sakka pestään neutraaliksi vedellä. Saadaan kiteistä 4-kloori-5“N,N-dimetyyliaminometyleeniajnino- sulfonyylibentsoehappoa (erittäin hyvällä saannolla), sp. 266-26j°C.

b) 3-Pitro-4-kloori-5-N,N-dimetyyliaminometyleeniaminosulfonyylibent-soehappo 60 ml:aan 20 $:sta rikkihappoa tiputetaan jäillä jäähdyttäen 42 ml savuavaa typpihappoa, sitten seokseen viedään hitaasti 34*9 g (0,12 moolia) 4-kloori-5-N,N-dimetyyliaminometyleeniaminosulfonyylibentsoehappoa. 24 tunnin sekoituksen jälkeen 55“60°C:ssa liuos jäähdytetään huoneen lämpötilaan, se kaadetaan jäille, ja sakka pestään neutraaliksi vedellä. Saadaan kiteistä 3-nitro-4-kloori-5-N,N-dimetyyliaminometyleeniaminosulfonyylibentsoehappoa, sp. 274-276°C.

c) 3-nitro-4-kloori-5-N,N-dimetyyliaminometyleeniamipo8ulfonyyli-bentsoehappometyyliesteri 50,4 g (0,15 moolia) 3-nitro-4-kloori-5-N,N-dimetyyliaminometyleeni-aminosulfonyylibentsoehappoa keitetään tunnin ajan palauttaen liuoksessa, jossa on 150 ml tionyylikloridia ja 5 tippaa DMF:ää. Ylimääräinen tionyyli-kloridi haihdutetaan tyhjössä, ja kiinteä happokloridi suspendoidaan 200 ml: aan metanolia. Suspensiota keitetään 1/2 tuntia palauttaen, sitten jäähdytetään, suodatetaan ja pestään kylmällä metanolilla. Saadaan kiteistä 3-nitro- 62075 4-kloori-5-N,N-dimetyyliaminometyleeniamino8ulfonyylibentsoehappometyyliesteriä, sp. 168-169°C.

d) 3-nitro-4-fenoksi-5-N,N-dimetyyllaminometyleeniaminosulfonyyli-bentsoehappometyyliesteri

Liuosta, jossa on 105 g (0,3 moolia) 3-nitro-4-kloori~5-N,N-dimetyy-liaminometyleeniaminosulfonyylibentsoehappometyyliesteriä ja 47*5 g (0*36 moolia) kaliumfenolaattia 600 ml:ssa DMFsäa, keitetään palauttaen 2 tuntia. Jäähdyttämisen ja kaliumkloridin suodattamisen jälkeen liuos kaadetaan jää-veteen, sitten sekoitetaan vielä tunnin ajan. Sakka suodatetaan, pestään vedellä ja kuivataan. Raakatuote liuotetaan 900 ml saan asetonia, liuos kirkastetaan hiilellä, haihdutetaan 500 mlsksi, ja laimennetaan 1 litralla metano-lia. Tunnin sekoittamisen jälkeen 10°:ssa sakka suodatetaan ja pestään kylmällä metanolilla. Saadaan kiteistä 3-nitro-4-fenoksi-5-N,N-dimetyyliamino-metyleeniaminosulfonyylibentsoehappometyyliesteriä, sp. 191-193°C.

e) 3-amino-4-fenok3i-5-N,y-dimetyyliaminometyleeniaminosulfonyylibentsoehappometyyli esteri 61 g (0,15 moolia) 3-nitro-4-i‘enoksi-5-N,N-dimetyyliaminometyleeni-aminosulfonyylibentsoehappometyyliesteriä hydrataan Raney-nikkelin avulla metanolissa huoneen lämpötilassa normaalipaineessa 8 tuntia. Suodatuksen jälkeen katalysaattori suspensoidaan lämpimään DMPsään, suodatetaan ja DMF-suo-dos kaadetaan jääveteen. Saadaan kiteistä 3-amino-4-fenoksi-5-N,N-dimetyyli-arainometyleeniaminosulfonyylibentsoehappometyyliesteriä, sp. 255-256°C.

f) 3-N-sukkinimido-4-fenoksi-5-N,N-fenoksi-5-N,N-dimetyyliaminomety-leeniaminosulfonyylibentsoehappometyyliesteri 30 g 3-amino-4-fenoksi-5-N,N-dimetyyliaminometyleeniaminosulfonyyli-bentsoehappometyyliesteriä sulatetaan 180°C:ssa yhteen meripihkahappoanhyd-ridin (26 g) kanssa. Noin 2 tunnin reaktioajan jälkeen syntynyt imidi saos-tetaan metanolilla. Uudelleenkiteyttämällä n-butanolista saadaan imidi saos-tetaan metanolilla. Uudelleenkiteyttämällä n-butanolista saadaan imidi erittäin hyvällä saannolla, sp. 283-284°C.

g) 4-fenoksi-3-(l-pyrrolidinyyli)-5-N,N-dimetyyliaminometyleeniamino-sulfonyylibentsoehappometyyliesteri 23 e (0,05 moolia) 3-N-sukkinimido-4-fenoksi-5-N,N-dimetyyliaminomety-leeniaminosulfonyylibentsoehappometyyliesteriä suspendoidaan 200 ml saan di-etyleeniglykolidimetyylieetteriä (diglyymi), ja suspensioon lisätään 13 ml (0,1 moolia) BF^-eteräättia. Sitten seokseen tiputetaan hitaasti ja jäähdyttäen liuos, jossa on 3»Q g (0,1 moolia) NaBH^sää 200 ml:ssa diglyymiä, lämpötila pidetään lisäyksen aikana -10 - +5°C;ssa. Sitten seos saa lämmetä huoneen lämpötilaan, jolloin saadaan kirkas liuos. 1,25 tunnin kuluttua reaktio 1,6 620 75 on päättynyt. Lisäämällä vettä saadaan tuote saostumaan. Kiteyttämällä meta-nolista saadaan 4-fenoksi-3-(l-pyrrolidinyyli)-5-NfN-dimetyyliaminometyleeni-aminosulfonyylibentsoehappoesteri, βρ. 189-190°C.

h) 4-i’enoksl-3-(l-pyrrolidinyyli)-5-sulfamoyylibentsoehappo 13 S 0,03 moolia) 4-fenoksi-3-(l-pyrrolidinyyli)-5-N,N-dimetyyli-aminometyleeniaminosulfonyylibentsoehappometyyliesteriä suspendoidaan 100 ml: aan 2-n NaOHita ja saippuoidaan 80-90°C:ssä hyvin sekoittaen. Kun on saatu kirkas liuos, jatketaan sekoitusta samassa lämpötilassa vielä tunnin ajan. Sitten jäähdytetään 0°C:een, ja liuokseen lisätään hitaasti ja hyvin sekoittaen 110 ml 2-n suolahappoa. Sekoitetaan vielä 1/2 tuntia voimakkaasti, sitten erittäin hienojakoisena saostunut tuote suodatetaan imulla välittömästi. Se kiteytetään uudelleen metanoli/vesiseoksesta, saadaan vaaleankeltaisia laattamaisia kiteitä, sp. 226-228°C.

Esimerkki 33

Toistetaan esimerkissä 32 esitetty reaktiosarja vaiheeseen c) asti. Sitten saatua 3-nitro-4-kloori-5-N,N-dimetyyliaminometyleeniaminosulfonyyli-bentsoehappometyyliesteriä kuumennetaan kaliumfenolaatin kanssa 2 tuntia 190-200°C:ssa. Reaktioseos jäähdytetään, liuotetaan asetoniin ja epäorgaanisten aineosien erottamisen jälkeen reaktioseosta käsitellään vaiheessa d) kuvatulla tavalla. Saadaan 3-nitro-4-fenoksi-5-N,N-dimetyyliaminometyleeni-aminosulfonyylibentsoehappometyyliesteriä, joka voidaan muuttaa analogisesti esimerkissä 32 kuvatun menetelmän mukaan halutuksi lopputuotteeksi.

Esimerkki 3^ a) Toistetaan esimerkissä 32 esitetty reaktiosarja sillä erotuksella, että 3-nitro-4-fenoksi-3-N,N-dimetyyliaminometyleenisulfonyylibentsoehappo-metyyliesterin katalyyttinen hydraus suoritetaan autoklaavissa 50°C:ssa ja 50 atm. paineessa. Reaktioseoksen jäähdyttyä haluttu 3-amino-4-fenoksi- 5-N,N-dimetyyliaminometyleeniaminosulfonyylibentsoehappoesteri eristetään esimerkissä 32 e) kuvatulla tavalla.

b) Toistetaan esimerkissä 32 esitetty reaktiosarja sillä erotuksella, että 3-nitro-4-fenoksi-5-N,N-dimetyyliaminometyleeniaminosulfonyylibentsoe-happometyyliesterin katalyyttinen hydraus suoritetaan dimetyyliformamidissa (DMF) Raney-nikkelin avulla huoneen lämpötilassa ja normaalipaineessa. Katalysaattorin suodattamisen jälkeen DMF-liuos kaadetaan jäille. Saadaan 3-amino-4-fenoksi-5-N,N-dimetyyliaminometyleeniaminosulfonyylibentsoehappomeljy-liesteriä, sp, 255“256°C.

Esimerkki 35

Esimerkissä 32 esitetty reaktiosarja toistetaan sillä erotuksella, että lähtöaineena käytetään 4-kloori-5-N,N-dimetyyliaminometyleeniamino- j.7 62075 sulf onyy1ib ent e o ehapp ometyy1i es t eri ä.

a) 4-kloori-5-N,N-dimetyyllaminometyleeniamino3ulfonyylibentsoehappo-metyyliesteri

Liuokseen, jossa on 74,9 g (0,3 moolia) 4-kloori-5-sulfamoyylibentsoe-happometyyliesteriä 183 g:ssa (2,5 «oolia) dimetyyliformamidia, tiputetaan -10°C:ssä 90 ml (l,25 moolia) tionyylikloridia, ja reaktioseoksen jatkokäsittely suoritetaan esimerkin 32 mukaan. Saadaan 4-kloori-5-N,N-dimetyyliamino-metyleeniaminosulfonyylibentsoehappometyyliesteriä, sp. 174-176°C, b) 3-nitro-4-kloori-5-N,N-dimetyyliaminometyleeniaminosulfonyyli-bentsoehappometyyliesteri

Esimerkissä 32 b) kuvatuissa olosuhteissa saatetaan 36,5 g (0,12 moolia) 4-kloori-5-N,N-dimetyyliaminometyleeniaminosulfonyylibentaoehappometyy-liesteriä reaktioon. Saadaan 3-nitro-4-kloori-5-N,N-dimetyyliaminometyleeni-aminosulfonyylibentsoehapon ja 3-nitro-4-kloori-5-N,N-dimetyyliaminometylee-niaminosulfonyylibentsoehappometyyliesterin seos. Seos erotetaan käsittelemällä 5 Aseella natriumkarbonaatin vesiliuoksella. Saadaan 3-nitro-4-kloori- 5-N,N-dimetyyliaminometyleeniaminosulfonyy1ibentsoehappometyyliesteri, sp. 168-169°C ja happameksi tekemällä 3-nitro-4-kloori-5-N,N-dimetyyliamino-metyleeniaminosulfonyylibentsoehappo, jolla on sp. 270-272°C, ja joka voidaan esimerkissä 32 c) kuvatulla tavalla muuttaa myös esteriksi. Reaktion jatko tapahtuu sitten esimerkissä 32 kuvatun reaktiosarjam mukaisesti.

Esimerkki 36

Suoritetaan esimerkissä32 kuvattu nitraus sillä erotuksella, että metyyliesterin sijasta käytetään etyylieateriä.

a) 4-kloori-5-N,K-dimetyyliamlnometyleeniaminosulfonyylibentsoehappo-etyyliesteri

Liuokseen, jossa on 65 g (0,25 moolia) 4-kloori-4-suIifamyylibentsoe-happoetyyliesteriä 183 g:ssa (2,5 moolia) DMF:ää, tiputetaan -10°C:ssa 90 ml (1,25 moolia) tionyylikloridia, ja reaktioseoksen jatkokäsittely suoritetaan esimerkin 32 mukaan. Saadaan kiteistä 4-kloori-5-N,N-dimetyyliaminometyleeni-aminosulfonyylibentsoehappoetyyliesteriä, sp. 119-121°C.

b) 5-nitro-4-kloori-5-N,M’-dimetyyliaminometyleeniaminosulfonyyli-bentsoehappoetyyliesteri

Esimerkissä 35 esitetyissä olosuhteissa saatetaan 3ö,3 g (0,12 moolia) 4-kloori-5-N,N-dimetyyliaminometyleeniaminosulfonyylibentseohappoetyyiiesteriä reaktioon. Nitroesterin ja nitrohapon erottaminen tapahtuu esimerkissä esitetyllä tavalla. Saadaan kiteistä 3-nitro-4-kloori-5-N,N-dimetyyliami-nometyleeniaminosulfonyylibentsoehappoetyyliesteriä, sp. 182-184°C, ja tekemällä vesiliuos happameksi saadaan kiteistä 3-nitro-4-kloori-5-N,N-dimetyy- 62075 1+8 liaminometyleeniaminosulfonyylibentsoehappoa, sp. 270-272°C, joka on identtinen sulamispisteen mukaan ja sekoitettuna esimerkin 32 b) karboksyylihapon kanssa.

Esimerkki 37 3- nltro-4-fenoksl-5-3ulfamyylibent8oehappo

Toistetaan esimerkissä 32 kuvattu reaktiosarja vaiheeseen 3-nitro-4-fenoksi-5-N,N-dimetyyliaminometyleeniaminosulfonyylibentsoehappoesteri asti. Tämän jälkeen 100 g 3-nitro-4-fenoksi-5-N,N-dimetyyliaminometyleeniaminosul-fonyylibentsoehappometyyliesteriä keitetään palauttaen 500 ml:ssa 2-n Na0H:ta 2 tuntia. Seoksen jäähdyttyä ee tehdään happameksi väkevällä suolahapolla. Saadaan kiteistä 3-nitro-4-fenoksi-5-eulfamoyylibentsoehappoa, sp. 254-255°C.

Esimerkki 38 4- fenokBi-3-(l-pyrrolidinyyli)-5-8ulfamoyylibent8oehappometyylie8teri 36,2 g 4-fenoksi-3-(l-pyrrolidinyyli)-5-sulfamoyylibentsoehappoa liuotetaan 200 ml:aan metanolia ja 7 ml:aan väkevää rikkihappoa ja keitetään 4-6 tuntia palauttan. Jäähtyessä kiteytyy esteri. Uudelleenkiteytys metano-lista, sp. 191°C.

Esimerkki 39 4-i'enyylimerkapto-3-Cl-pyrrolidinyyli)-5-sulfamoyylibentsoehappo

Toistetaan esimerkissä 32 esitetty reaktiosarja 3-nitro-4-kloori-5-N,N-dimetyyliaminometyleeniaminosulfonyylibentsoehappometyylieslarin valmistamiseksi .

a) 3-nitro-4-fenyylimerkapto-5-N.N-dimetyyliaminometyleeniaminosulfo-nyylibentsoehappometyyliesteri

Liuosta, jossa on 21 g (0,06 moolia) 3-nitro-4-kloori-5-N,N-dimetyyli-aminometyleeniaminosulfonyylibentsoehappometyyliesteriä, 7»7 S (0,07 moolia) tiofenolia ja 8,2 g (0,077 moolia) natriumkarbonaattia 100 ml:ssa DMP:ää, ' keitetään palauttaen 2 tuntia. Liuoksen jäähdyttyä se suodatetaan ja kaade taan jääveteen, sitten sekoitetaan tunnin ajan. Sakka suodatetaan, pestään vedellä ja kuivataan. Raakatuote kiteytetään asetoni/metanolista. Saadaan kiteistä 3-nitro-4-fenyylimerkapto-5-N,N-dimetyyliaminometyleeniaminosulfo-nyylibentsoehappometyyliesteriä, sp. 207°C.

b) 3-amino-4-fenyylimerkapto-3-N,N-dimetyyliaminometyleeniamino8ulfo-nyylibentsoehappometyyliesteri 2 g (0,0047 moolia) 3-nitro-4-fenyylimerkapto-5-N,N-dimetyyliamino-metyleeniaminosulfonyylibentsoehappometyyliesteriä hydrataan Raney-nikkelin kanssa 30 ml:esa DMFsää huoneen lämpötilassa ja normaalipaineessa 8 tuntia. Katalysaattori suodatetaan imulla, pestään lämpimällä DMFsllä, ja DMF-suodos ¥ O / kaadetaan jääveteen. 3-amino-4-f'enyylimerkapto-5-N,N-dimetyyliaminometyleeni-aminoeulfonyylibentsoehappometyylieeteri saadaan kiteisenä asetonista, sp. 214-215°C.

c) 3-N-sukkinimldo-4-fenyylimerkapto-5-N,N-dimetyyliamlnometyleeni-aminosulfonyylibentaoehappometyyliesteri 35 g (0,089 moolia) 3-amino-4-fenyylimerkapto-5-dimetyyliaminometylee-niaminoaulfonyylibentsoehappometyyliesteriä hienonnetaan yhdessä meripihka-happoanhydridin (26,6 g, 0,2668 moolia) kanssa ja kuumennetaan sitten sulana 2 tuntia 175°C:ssa. Sulatteen jäähdyttyä 150°Cseen se laimennetaan 100 ml:lla DMF:ää, ja liuos kaadetaan hitaasti jääveteen. Sakka suodatetaan imulla, kuivataan ja kiteytetään DMP/CH^OHsata, sp. 26l-263°C.

d) 4-fenyylimerkapto-3-(1-pyrrolidinyyli)-5-N,Ν-dimetyyliaminometylee-niaminosulfonyylibentsoehappometyylie steri

Liuokseen, jossa on 32 g 3-N-sukkinimido-4-fenyylimerkapto-5-N,N-di-metyyliaminometyleeniaminosulfonyylibentsoehappometyyliesteriä ja 17,5 ml BF^-eteraattia 135 ml:ssa absoluuttista diglyymiä, tiputetaan hyvin sekoittaen 0-10°C:ssä liuos, jossa on 5,1 g NaBH^:ää 135 ml:ssa absoluuttista diglyymiä. 2 tunnin kuluttua hydrolysoidaan, ja tuote saostetaan lisäämällä enemmän vettä.

e) Saostunutta raakatuotetta keitetään palauttaen 2-n Na0H:n kanssa, kunnes saadaan kirkas liuos. 4-fenyylimerkapto-3-(l-pyi,rolidinyyli)-5-sulfa-moyylibentsoehappo saostetaan 2»*n HClsllä ja kiteytetään CH^OH/HgOista. Sp. 237-238°C, katso myös esimerkki 18.

Esimerkki '40 4-fenyylimerkapto-3-ri-(3-metyylipyrrolidinyyli)j-5-sulfamoyylibent- soehappo a) 3-amino-4-fenyylimerkapto-5-KtN-dimetyyliaminometyleeniaminosulfo-nyy1ib ent s oehappometyy1i e s t eri . j

Liuosta, jossa on 110 g 3-nitro-4-fenyylimerkapto-5-N,N-dimetyyliamino-metyleeniaminosulfonyylibentsoehappometyyliesteriä 400 ml:ssa DMF:ää, hydra-taan Raney-nikkelin (noin 10 g) kanssa 40°Cjssä 100 atm. paineessa 8 tuntia. Katalysaattori suodatetaan pois, ja liuos kaadetaan jäille. Sakka suodatetaan, kuivataan ja kiteytetään asetonista, sp. 214-215°C.

b) 3-W-(3-metyylisukkinimido)-4-fenyylimerkapto-S-NyN-dimetyyliamino- metyleeniaminosulfonyylibentsoehappometyyliesteri 40 g (/v 0,1 moolia) 3-amino-4-i"enyylimerkapto-5-N,N-dimetyyliamino-metyleeniaminosulfonyylibentsoehappometyyliesteriä sulatetaan yhteen metyyli-meripihkahappoanhydridin (34 g, 0,3 moolia) kanssa ja pidetään 2,5 tuntia 50 62075 X75°C:88a. Sulatteen jäähdyttyä 190°C;een se laimennetaan 100 ml:lla DMFsää, ja liuos kaadetaan hitaasti jääveteen. Sakka suodatetaan imulla ja kiteytetän CHjOHista, sp. 206-207°C.

c) 4-fenyylimerkapto-3-[1-(3-metyylipyrrolidinyyli)]-9-N,N-dimetyyli-aminometyleeniaminosulfonyylibentBoehappometyyliesteri

Liuokseen, jossa on 29,4 g 3-N-(3-metyylisukkinimido)-4-fenyylimerkap-to-9-N,N-dimetyyliaminometyleeniaminosulfonyylibentsoehappometyyliesteriä ja 19,9 ml BF^-eteräättia 120 ml:ssa abs.diglyymiä, tiputetaan 0-10°C:ssä liuos, jossa on 4,69 g NaBH^sää 120 ml:ssa abs.diglyymiä, 2 tunnin sekoituksen jälkeen reaktiotuote saostetaan varovasti vedellä. Uudelleenkiteytys CH^0H:sta, sp. 147-148°C.

d) 4-fenyylimerkapt0-3-[1-(3-metyylipyrrolidinyyli)]-9-sulfamoyyli-bentsoehappo 4 g esteriä (esimerkki ^0 c) keitetään palauttaen 40 mlsssa 2-n NaOHita 2 tuntia. Saadaan kirkas liuos. Jäähdyttämisen jälkeen tehdään happameksi 2-n HCl:llä pH 2-3:een, jolloin 4-fenyylimerkapto-3-[l-(3-®etyylipyrrolidi-nyyli)]-5-sulfamoyylibentsoehappo saostuu. Se kiteytetään CH^OH/HgOista, saadaan keltaisia kiteitä, sp. 216-217°C.

Esimerkki Ui 4-fenoksi-3-(l-pyrrolidlnyyli)-9-sulfamoyylibentsoehappo a) 3-N-pyrrolo-4-f‘enok8i-9-8ulfamoyylibentsoehappo 8 g 3-amino-4-fenoksi-9-sulfamoyylibentsoehappometyyliesteriä keitetään palauttaen yhdessä 2,9-dimetoksitetrahydrofuraanin (9 g) kanssa 100 ml; ssa jääetikkaa. 1,9-2 tunnin kuluttua seos sekoitetaan jääveteen. Tällöin saostuvaa raakatuotettä kuumennetaan höyryhauteella 1-n NaOH:n kanssa, kunnes muodostuu kirkas liuos. Tehtäessä liuos happameksi 2-n HCl:llä saostuu 3-N-pyrrolo-4-fenoksi-9-sulfamoyylibentsoehappo. Se voidaan kiteyttää uudelleen metanolista tai jääetikka/vesiseoksesta. Saadaan harmahtavan valkeita kiteitä, Bp. 214°C.

b) 8,8 g 3-N-pyrrolo-4-f‘enoksi-9-sulfamoyylibentsoehappometyylie8teriä (raakatuote) liuotetaan jääetikkaan ja hydrataan Pd-hiilellä (l g) normaali-paineessa. Noin 30 tunnin kuluttua reaktio on päättynyt. Jos hydraus suoritetaan autoklaavissa 40-90°C:ssä ja 100 atm. paineessa, reaktio päättyy jo 9 tunnissa. Liuos suodatetaan, haihdutetaan ja kiinteä jäännös saippuoidaan 1-n NaOH:lla höyryhauteella. Kirkas liuos jäähdytetään ja tehdään happameksi 2-n HCl;llä. Saostunut 4-fenoksi-3-(l-pyrrolidinyyli)-9-sulfamoyylibentsoe-happo kiteytetään CH^OH/HgOista, sp. 226-227°C.

51 oz:v . ;>

Esimerkki 12 1—fenc-gsl-i- '1-pyrrolidlnyyli )-S-sulfaactyylibent »oriwppo a) 10 g 3-a2nino-U-fenoksi-5-sulfanDyylibentsoehappametyyl.te;!tc'!u.;> K-·»< < tään palauttaen yhdessä l,U-dibromibutaanin (25 g) ja NaJ:n (10 g) kanssa asetoni/ DMF-seoksessa useampien päivien ajan. Reaktionkulkua seurataan ohutlevykromatogra-fialla. Reaktion päätyttyä seos haihdutetaan kuiviin, ylimääräinen dibromibutaani uutetaan eetterillä, dekantoidaan ja jäännös saippuoidaan 1-n NaOH:lla. Kirkkaasta liuoksesta saostetaan i+-fenoksi-3-( l-pyrrolidinyyli )-5_sulfamoyylibentsoehappo 2- n HCl:llä.

b) 10 g 3-amino-^-fenoksi-5-N,N-dimetyyliaminometyleeniaminosulfonyylibentsoe-happometyyliesteriä keitetään palauttaen yhdessä 1 ,i+-dibromibutaanin (25 g) kanssa dimetyyliformamidissa k tuntia. Sitten seos haihdutetaan kuiviin, ylimääräinen dibromibutaani uutetaan eetterillä, dekantoidaan ja jäljellejäänyt punainen öljy liuotetaan pieneen määrään metanolia. Seisotettaessa siitä kiteytyy i+-fenoksi-3“ (l-pyrrolidinyyli )-5-N,N-dimetyyliaminometyleeniaminosulfonyylibentsoehappometyy-liesteri. Se saippuoidaan natriumhydroksidilla, kuten yllä kuvattiin, ja 1-fenoksi- 3- (l-pyrrolidinyyli)-5-sulfamoyylibentsoehappo saostetaan HCl:llä.

Esimerkki 13 ^-fenyylisulfoksi-3-(l-pyrrolidinyyli)-5-sulfamoyylibentsoehappo

Liuosta, jossa on 7,8 g U-fenyylimerkapto-3-(l-pyrrolidinyyli)-5_sulfa-moyylibentsoehappoa 130 ml:ssa jääetikkaa ja 20 ml:ssa 30 #:sta H2^2’ sek0ite,taan huoneen lämpötilassa. Reaktionkulkua seurataan ohutlevykromatografiällä. 20 tunnin kuluttua liuos kaadetaan 800 ml:aan jäävettä. Sakka suodatetaan imulla, pestään vedellä ja kuivataan. Kiteyttämällä metanoli/vesiseoksesta saadaan U-fe-nyylisulfoksi-3-(l-pyrrolidinyyli)-5_sulfamoyylibentsoehappoa keltaisina kiteinä, sp. li+2-li+U°C (hajoaa).

Esimerkki UU

l-fenyylisulfoksi-^-Zl~(metyylipyrrolidinyyli )?-5-sulfamoyylibentsoehappo

Liuosta, jossa on 6 g U-fenyylimerkapto-3-/l-(metyylipyrrolidinyyli )J- 5-N,N-dimetyyliaminometyleeniaminosulfonyylibentsoehappoa 70 ml:ssa jääetikkaa ja 15 ml:ssa 30 $:sta sekoitetaan 5"20°C:ssa. 20 tunnin kuluttua liuos kaa detaan jääveteen. Sakka pestään vedellä, kuivataan ja hydrolysoidaan 30 ml:11a 2-n Na0H:ta 2 tuntia 100°C:ssa. Hydrolysaatti suodatetaan ja tehdään happameksi 2-n HCl:llä pH 2-3:een kylmässä sekoittaen. Tällöin saostuu U-fenyylisulfoksi-3-Zl-(metyylipyrrolidinyyli )_T'-5-sulfamoyylibentsoehappo. Kiteyttämällä metanoli/-vesiseoksesta saadaan keltaisia kiteitä, sp. ll3-1^5°C (hajoaa).

52 62075

Esimerkki 1+5 k-(41-nitrofenoksi )-3-(l-pyrrolidinyyli)-5-sulfamoyylibentsoehappo 3-N-sukkinimido-^-(41-nitrofenoksi)~5~N,N-dimetyyliaminometyleeniamino-sulfonyylibentsoehappometyyliesteri 35 g:aan 3-N-sukkinimido-l+-fenoksi-5-N»N-dimetyyliaminometyleeniamino-sulfonyylibentsoehappometyyliesteriä lisätään annoksittain -20°-10°C:ssa 200 ml savuavaa typpihappoa. 10 minuutin sekoittama' sen jälkeen seos kaadetaan noin 2 litraan jäävettä. Sekoitetaan tunnin ajan, erottunut tuote suodatetaan ja pestään hyvin vedellä, jolloin saadaan 3-N-sukkinimido-^-(li,-nitrofenoksi)-5-N,K-dime-tyyliaminometyleeniaminosulfonyylibentsoehappometyyliesteriä erittäin hyvällä saannolla valkeana kiteisenä jauheena, sp. 260-26l°C.

b) 1 -nitrofenoksi-3-( 1-pyrrolidinyyli )-5-N,N-dimetyyliaminometyleeni-aminosulfonyylibentsoehappometyyliesteri 30 g edellä (esimerkki l+5a) saatua imidiä suspendoidaan noin 250 ml:aan absoluuttista diglyymiä, ja suspensioon lisätään 22 ml BF^-eetteraattia ja sen-jälkeen tipoittain 50-60°C:ssa NaBH^rn (3,2 g) liuos 250 ml:ssa diglyymiä.

1,5 tunnin kuluttua ylimääräinen pelkistysaine hydrolysoidaan lisäämällä vähän vettä, ja U-(k'-nitrofenoksi)-3-(1-pyrrolidinyyli)-5-N,N-dimetyyliaminometyleeni-aminosulfonyylibentsoehappometyyliesteri saostetaan jäävedellä. Saadaan vaaleankeltaisia kiteitä, sp. 2l6-217°C (metanolista).

c) U-(U'-nitrofenoksi)-3-(1-pyrrolidinyyli)-5-sulfamoyylibentsoehappo 2k g edellä (esimerkki H 5b) saatua esteriä kuumennetaan 1,5 tuntia höyry-hauteella 200 ml:ssa 1-n natriumhydroksidia, johon on lisätty liuotusvälittäjäksi hieman metanolia, jolloin saadaan kirkas liuos. Liuoksen jäähdyttyä vapaa happo saostetaan 2-n kloorivetyhapolla. Saadaan vaaleanruskeina kiteinä l-(L’-nitro-fenoksi)-3~(1-pyrrolidinyyli)-5-sulfamoyylibentsoehappoa, sp. 235“238°C (haj.) (kiteytys glykolimonometyylieetteri/vesiseoksesta).

Esimerkki k6 ä-(U1-aminofenoksi)-3-(1-pyrrolidinyyli)-5-sulfamoyylibentsoehappo b-(k'-nitrofenoksi)-3-(1-pyrrolidinyyli)-5-sulfamoyylibentsoehappo (18,5 g) liuotettuna dimetyyliformamidiin hydrataan Raney-nikkelin läsnäollessa huoneen lämpötilassa normaalipaineessa 8 tuntia. Reaktioseos suodatetaan ja 53 62075 4-(It' -aminofenoksi )-3-(l-pyrrolidinyyli)-5-sulfamoyylibentsoehappo saostetaan veden avulla. Saadaan ruskeita kiteitä, sp. 23*+-2*+0°C (haj.) (kiteytys DMF/H^O-seoksesta). Yhdiste kiteytyy 1/2 moolin kanssa dimetyyliformamidia, jota ei saada poistettua pitkäaikaisellakaan kuumennuksella 120-150°C:ssa tyhjössä.

Esimerkki U7 h-(11-bentsyylioksifenoksi)-3-(1-pyrrolidinyyli)~ö~sulf amoyylibentsoe- happo a) 3~nitro-l-(ä1-bentsyylifenoksi)-5-N.N-dimetyyliaminometyleeniamino-sulfonyylibent so ehappomet yyli e st er i 87,5 g (0,25 mol) 3-nitro-i-kloori-5~N,N-dimetyyliaminometyleeniamino-sulfonyylibentsoehappometyyliesteriä liuotetaan 500 ml:aan vedetöntä dimetyyli-formamidia, ja liuokseen lisätään 77,5 g (9,35 mol) natrium-**-bentsyylioksi-fenolaattia. Reaktioseosta kuumennetaan palautusjäähdyttäen samalla hyvin sekoittaen 3~*+ tuntia. Seoksen jäähdyttyä saatu samea liuos tiputetaan 3 1 litraan jäävettä. Saostunut keltainen sakka imusuodatetaan, pestään hyvin vedellä ja kiteytetään metanolista. Saadaan 9*+ g 3-nitro-*+-( *+'-bentsyylioksifenoksi )-5-N,N-dimetyyliaminometyleeniaminosulfonyylibentsoehappometyyliesteriä keltaisina kiteinä, sp. 132°C.

b) 3-amino-**-( H1 -bentsyylioksifenoksi)-5-N.N-dimetyyliaminometyleeni-aminosulfonyylibentsoehappometyyliesteri 9*+ g 3-nitro-h-( 1+' -bentsyylioksif enoksi )-5-N,N-dimetyyliaminometyleeni-aminosulfonyylibentsoehappometyyliesteriä liuotetaan 1,5 litraan dimetyyli-formamidia ja hydrataan Raney-nikkelin läsnäollessa huoneen lämpötilassa normaalipaineessa 6-7 tuntia. Seos suodatetaan ja kirkas liuos tiputetaan jääveteen. Saostunut 3-amino-**-( 1 * -bentsyylioksifenoksi )-5-N,N-diraetyyliaminometyleeniamino-sulfonyylibentsoehappometyyliesteri kiteytetään metanolista. Saadaan 70 g valkeita kiteitä, sp. 170°C.

c ) 3-N-sukkinimido-U-(Ul -bentsyylioksifenoksi )-5-N.N-dimetyyliamino-metyleeniaminosulfonyylibent soehappometyyli est eri *+8,3 g (0,1 mol) 3-amino-t-( t *-bentsyylioksif enoksi )-5-l, N-dimetyyli-aminometyleeniaminosulfonyylibentsoehappometyyliesteriä liuotetaan 250 ml:aan absoluuttista dioksaania. Liuos kuumennetaan kiehuvaksi ja siihen tiputetaan hitaasti ja samalla nopeudella meripihkahappokloridin (2*+,5 g, noin 0,16 mol) liuos 100 ml:ssa absoluuttista asetonia ja pyridiinin (16 ml, noin 0,2 mol) liuos 100 ml:ssa absoluuttista asetonia. Noin 2 tunnin keittämisen jälkeen palautus-jäähdyttäen reaktioseos haihdutetaan, ja jäännökseen lisätään metanolia. Syntynyt imidi kiteytyy ja voidaan kiteyttää uudelleen metanolista, joka sisältää jonkin verran asetonia. Saadaan **5 g valkeita kiteitä, sp. 228°C.

5l( 62075 d ) U-(U * -bent syylioksifenoksi )~3~( 1-pyrrolidinyyli )-^-M.N~dimetyyli-ami nomet yl een iamino sulf onyyl ib eat so ehappomet yyl ie st er i

Edellä saatu imidi (25,5 g) suspendoidasn 200 ml:aan absoluuttista diglyy-miä, ja suspensioon lisätään 16,8 ml BF^-eetteraattia ja sitten huoneen lämpötilassa tipoittain NaBH^:n (5 g) liuos 200 ml:ssa absoluuttista diglyymiä.

1/2 tunnin sekoittamisen jälkeen ylimääräinen pelkistysaine hajotetaan lisäämällä varovasti vettä ja hieman laimeata kloorivetyhappoa (vaahtoaa), ja lopuksi tuote saostetaan vedellä (11). Kiteyttämällä uudelleen metanolista saadaan 31,6 g U-( U' -bentsyylioksif enoksi)-3~(1-pyrrolidinyyli) -5-N,N-dimetyyliaminometyleeni-aminosulfonyylibentsoehappometyyliesteriä, sp. 152°C.

e) U-(U1 -bentsyylioksifenoksi)~3~( 1-pyrrolidinyyli)~5-sulfamoyyli-bent so ehappo.

31 g edellä saatua esteriä (esimerkki U7 d) suspendoidaan 300 ml:aan 2-n natriumhydroksidia, ja suspensiota kuumennetaan höyryhauteella, kunnes saadaan kirkas liuos. Se jäähdytetään, ja U-(U'-bentsyylioksifenoksi)-3-(l-pyrrolidinyyli)-5~suifamoyylibentsoehappo saostetaan lisäämällä 2-n kloorivetyhappoa (pH noin 3). Happo kiteytetään uudelleen metanolista. Saadaan kellanvalkeita kiteitä, sp. 226-228°C. NMR (D6-DMS0, 60 MHz, TMS) 6 : 1,73 (kvasi-s, 1*H), 3,21 (kvasi-s, UH), 5.05 (s. 2H), 6,6-7,9 (m. 13H).

Esimerkki ^6 U—(U1-hydroksifenoksi)-3-(lwpyrrolidinyyli)-5-sulfamoyylibentsoehappo 9,5 g U-( U'-bentsyylioksifenoksi )-3-( 1-pyrrolidinyyli)-5-sulfamoyyli-bentsoehappoa liuotetaan veteen, johon on lisätty ekvivalenttinen määrä kalium-hydroksidia, ja hydrataan Raney-nikkelin läsnäollessa 50°C:ssa 100 atm paineessa autoklaavissa 5 tunnin ajan. Seos suodatetaan ja U-(U'-hydroksifenoksi )-3-(1-pyrrolidinyyli )-5-sulfamoyylibentsoehappo saostetaan 2-n kloorivetyhapolla (pH noin 3)· Kiteyttämällä CH^OH/HgO-seoksesta saadaan tuote vaaleankeltaisina kiteinä, sp. 271-273°C. NMR (Dg^)MS0, 60 MHz, TMS) S · 1,73 (kvasi-s, UH), 3,2U (kvasi-s, UH), 6,6U (kvasi-s, Uh), 7,2U (s, 3H), 7,58 (d, 1H), 7,88 (d, 1H), 9,0 (s, leveä, 1H).

Esimerkki U9 U-fenoks i~3-(3-kloor i-1-pyrrolidinyyli)-5-sulfamoyylibent so ehappo a) 3-N-( 3-kloorisukkinimido)-U-fenoksi-5-sulfamoyylibentsoehappometyyli-esteri 51,U g 3-amino-U-fenoksi-5-sulfamoyyli-l-bentsoehappometyyliesteriä ja 62.5 g kloorimeripihkahappoanhydridiä sekoitetaan ja kuumennetaan yhdessä sulana l80C ^Cissa 1-2 tuntia. Noin tunnin kuluttua sulate jähmettyy. Lisättäessä metanolia tuote kiteytyy. Kidemassa imusuodatetaan ja pestään hyvin metanolilla. Saatu imidi voidaan kiteyttää asetoni/DMF/H^O-seoksesta. Saadaan valkeita kiteitä, sp. 2U7-2U9°C (haj.).

^ /1. t v/ 55 b) L-fenoksi-3-(3-kloori-l-pyrrolidinyyli )-5-sulf amoyylibentsoehappo-metyyliesteri 33 g (0,075 mol) edellä saatua imidiä suspendoidaan 200 ml:aan diglyyraiä, ja suspensioon lisätään 22,7 g (0,l6 mol) BF^-eetteraattia. Sitten tiputetaan samalla jäillä jäähdyttäen NaBH^:n (5,9 g, 0,155 mol) liuos 250 ml:ssa diglyymiä, ja seosta sekoitetaan sitten 1/2 tuntia huoneen lämpötilassa, ja lopuksi pelkis-tysaine hydrolysoidaan 2-n kloorivetyhapolla. Lisäämällä vettä saostuu tuote öljynä. Se erotetaan ja liuotetaan pieneen määrään kuumaa metanolia. Liuoksen jäähtyessä siitä kiteytyy U-fenoksi~3-(3-kloori-l-pyrrolidinyyli)-5-sulfamoyylibent3oe-happometyyliesteri, sp. 170-171°C.

c ) L-fenoksi-3~( 3-kloori-l-pyrrolidinyyli )-5-sulfamoyylibentsoehappo

Edellä saatu esteri suspendoidaan 1-n natriumhydroksidiin ja suspensiota kuumennetaan höyryhauteella, kunnes saadaan liuos. Sen jäähdyttyä tuote saoste-taan lisäämällä 2-n kloorivetyhappoa (pH 3~M , tuote kiteytetään uudelleen CH^OH/^O-seoksesta. Jos tuote on punertava, niin punainen väri saadaan häviämään suodattamlla asetoniliuos silikageelikerroksen lävitse. Saadaan kellanvalkeita kiteitä, sp. 231-232°C.

Esimerkki 50 1-feno ks i-3-(3-pyrrolid in-1-yyli)~5-sulfamoyylibent soehappo L-fenoksi-3-(3-kloori-l-pyrrolidinyyli)-5-sulfamoyylibentso ehappo liuotetaan di-metyylisulfoksidiin, ja liuokseen lisätään 5_kertainen mooiimäärä kalium-tert-butylaattia. Seosta kuumennetaan 2-3 tuntia 120°C:ssa, seos tehdään happa-meksi 2-n kloorivetyhapolla, ja tuote saostetaan vedellä. Kiteyttämällä vähäisestä määrästä asetonia tai metanolia saadaan kellanvalkeita kiteitä, sp. 275~277°C.

Esimerkki 51 k-( 11 -metyylifenoksi)~3~( 3-pyrrolin~1-yyli)~5-sulfamoyylibent so ehappo a) 3~N~(3-kloorisukkinimidi)-L-(k1 -metyylifenoksi)-5-N.,N-diirietyyli-aminometyleeniaminosulfonyylibentsoehappometyyliest eri 25 g 3-amino-L-(L'-metyylifenoksi)-5-N,K-dimetyyliaminometyleeniamino-sulfonyylibentsoehappometyyliesteriä ja 25,9 g kloorimeripihkahappoanhydridiä sulatetaan yhdessä l80°C:ssa. Noin 2,5 tunnin kuluttua reaktio on päättynyt ja syntynyt imidi saostetaan metanolilla. Saadaan valkeita kiteitä, sp. 29^~295°C ( 215-2l6°C:ssa tuote sintrautuu).

b) 20 g edellä saatua imidiä suspendoidaan diglyymiin, ja suspensioon lisätään 10,3 ml EF^-eetteraattia. Sitten tiputetaan huoneen lämpötilassa NaBH^rn (3,1 g) diglyymiliuos ja seosta sekoitetaan 2-3 tuntia. Öljymäinen tuote saostuu lisättäessä hieman 2-n kloorivetyhappoa ja paljon vettä. Tuote erotetaan ja saippuoidaan välittömästi 2-n natriumhydroksidillä vesihauteella. Saadusta kirkkaasta liuoksesta saostetaan tuote 2-n kloorivetyhapolla, saadaan t;-( L ’-metyylitenoksi ) - 3-pyrrolin-1-yyli)-5-sulfamoyylibentsoehapon ja L-(k'-metyylifenoksi)-3-(3-kloori- o z o y 5 5 6 1-pyrrolidinyyli )-5-sulfamoyylibentsoehapon seosta. Seos kuivataan, liuotetaan dimetyylisulfoksidiin, ja liuokseen lisätään 5-kertainen moolimäärä kalium-tert-butylaattia. Seosta kuumennetaan 2-3 tuntia 120°C:ssa, sitten seos tehdään happa-meksi 2-n kloorivetyhapolla huoneen lämpötilassa, ja tuote saostetaan vedellä. Saadaan ä-(1·-metyylifenoksi )-3-( 3-pyrrolin-l-yyli)-5-sulfamoyylibentso ehappoa, joka kiteytetään uudelleen CH^OH/^O-seoksesta tai asetonista, jolloin saadaan kellanvalkeita kiteitä, sp. 270-272°C.

Esimerkki 52 U-fenoksi-3-( 3-fenyyli-1-pyrrolidinyyli) ~5 -s uifamoyylihent soehappo a) 3~N~(3-fenyylisukkinimido)-U-fenoksi-5-sulfamoyylibentsoehappomet.yyli-esteri 20 g 3-amino-i+-fenoksi-5-sulfamoyylibentsoehappometyyliesteriä ja 32,2 g fenyylimeripihkahappoanhydridiä sulatetaan ja kuumennetaan 200-210°C:ssa 3 tuntia. Jäähtynyt massa liuotetaan metanoliin ja tiputetaan hitaasti ja samalla voimakkaasti sekoittaen jääveteen. Saostunut imidi kuivataan ja kiteytetään uudelleen glykolimonometyylieetteristä, saadaan valkeita kiteitä, sp. l8T-l83°C.

b) U-fenoksi-3-( 3-fenyyli-1-pyrrolidinyyli)-5-sulfamoyylibentsoehappo-metyyliesteri li+,ä g (0,03 mol) edellä saatua imidiä liuotetaan 150 ml:aan absoluuttista diglyymiä, ja liuokseen lisätään l6 ml BF^-eetteraattia (0,1 mol), ja sitten liuokseen tiputetaan 50°C:ssa NaBH^n (3 g, noin 0,08 mol) liuos 150 ml:ssa absoluuttista diglyymiä, ja seostä, sekoitetaan lisäyksen jälkeen noin 1/2 tuntia 50°C:ssa. Pelkistysaine hydrolysoidaan pienellä määrällä kioorivetyhappoa, ja tuote saostetaan vedellä. Uudelleenkiteyttämällä CH^OK/asetoni-seoksesta saadaan valkeita kiteitä, sp. 175“176°C.

c) Edellä saatua esteriä kuumennetaan 1-n Na0H:n kanssa höyryhauteella, kunnes saadaan kirkas liuos. Lisätään 2-n kioorivetyhappoa pH-arvoon 3, jolloin U-fenoksi-3-(3 -f eny yl i -1-pyrr olidinyyli)-5~sulfamoyylibent so ehappo saostuu. Se kiteytetään CHOH/H^O-seoksesta tai asetonitriilistä, sp. 2l6-217°C.

Esimerkki 53 ä-( ä1 -metyyli f enoksi )~3~( 3-f enyyli-1 -pyrrolid inyyli) -5 -sulfajnoyyli- bentsoehappo a) 3-*nitro-^-( ^ ' -metyylifenoksi-5-M.M-dimetyyliaminomet.yleeniaminosulfo-nyylibentsoehappometyyliesteri 3-nitro-l-kloori-57N,N-dimetyyliaminometyleeniaminosulfonyylibentsoehappo-metyyliesterin (235 g, 0,67 mol) ja kalium-ä-metyylifenolaatin (läo g, noin 0,96 mol) liuosta 1 litrassa absoluuttista dimetyylisulfoksidia kuumennetaan sekoittaen 90-100°C:ssa 2 tuntia. Jäähdytetty liuos tiputetaan hitaasti samalla voimakkaasti sekoittaen k-5 litraan jäävettä. Saostunut tuote imusuodatetaan, pestään vedellä ja kiteytetään uudelleen metanolista. Saadaan keltaisia kiteitä, 62075 57 sp. 200-201°C.

b) 3~amino-^-(41-metyylifenoksi)-5-N.N-dimetyyliaminometyleeniamino-sulfonyylibent so ehappometyyliest eri 171 g 3-nitro-l+-( U ' -metyyl if enoksi )-5-N,N-dimetyyliaminometyleeniamino-sulfonyylibentsoehappometyyliesteriä hydrataan Raney-nikkelin läsnäollessa CH^OH/etyyliasetaatti/DMF-seoksessa 50°C:ssa 100 atm paineessa 8 tuntia. Seos suodatetaan, sakka pestään dimetyyliformamidilla ja suodos haihdutetaan. Jäännös kiteytetään metanolista, saadaan valkeita kiteitä, sp. 172-173°C.

c) 3-H-( 3~fenyylisukkinimido)-^-(h1-metyylifenoksi)-3-N.N-dimetyyliamino-metyleeniaminosulfonyylibentso ehappometyyliest eri 15 g edellä saatua aminoyhdistettä (esimerkki 53 b) ja 20 g fenyylimeri-pihkahappoanhydridiä sulatetaan yhteen ja kuumennetaan 2 tuntia l80-190°C:ssa. Lisäämällä metanolia saostetaan imidi. Se kiteytetään etanolista, saadaan valkeita kiteitä, 2l+9-250°C.

d) ^-( V -metyyl if enoksi )-3-( 3-f enyyli-l-pyrrolidinyyli )-5-sulfamoyyli-bentsoehappo 2^,5 g edellä (esimerkki 69 c) saatua imidiä suspendoidaan 225 ml:aan absoluuttista diglyymiä ja suspensioon lisätään 2k ml BF^-eetteraattia. Sitten seokseen tiputetaan huoneen lämpötilassa NaBH^rn (kt5 g) liuos 200 ml:ssa absoluuttista diglyymiä, ja seosta kuumennetaan ja sekoitetaan 60-80°C:ssa tunnin ajan. Tuote saostetaan jäävedellä, erotetaan ja saippuoidaan välittömästi 2-n natriumhydroksidilla. Saadusta kirkkaasta liuoksesta saostetaan vapaa happo 2-n kloorivetyhapolla. Kiteyttämällä jääetikka/H^O-seoksestä tai CH^OH/H^O-seoksesta saadaan tuote, sp. 20i+-206°C.

Esimerkki 5^ ^-(U'-metoksifenyyli)~3-(3 -m etyyli-1-pyrrolid inyyli)-5-suifamoyyli- bent s o eahappo a) 3~nitro-t-(1·1-metoksifenoksi)~5~W.N-dimetyyliaminometyleeniaminosulf onyylibent so ehappometyyliest eri

Reaktio suoritetaan analogieesti esimerkin 53 a kanssa käyttäen kalium-^-metoksifenolaattia. . Raakatuote hydrataan suoraan.

b) 3-amino-k-(Ul-metoksifenoksi-5H!i.K-dimetyyliaminometyleeniaminosulf onyylib ent so ehappometyyl ie st eri

Edellä saatu raaka 3-nitroyhdiste hydrataan dimetyyliformamidissa Raney-nikkelin läsnäollessa 50°C:ssa 50 atm paineessa. Ran$y-nikkeli suodatetaan ja tuote saostetaan syodoksesta vedellä. Kiteyttämällä metanolista saadaan valkeita kiteitä, sp. lUl-lU3°C.

58 6207 5 c ) 3-N-( 3-metyylisukkinimido )-1+-(1+1 -metoksif enoksi )-5~N.Nrdimetyyli-aminometyl eeniamino sul f onyyl ib ent seohappometyyliesteri· 16 g (noin 0,0l5 mol) edellä saatua aminoyhdistettä sulatetaan yhdessä metyylimeripihkahappoanhydridin (li g) kanssa l80°C:ssa. Noin 2 tunnin kuluttua jäähtyneeseen, vielä juoksevaan seokseen lisätään metanolia. Imidi kiteytyy hitaasti ja se kiteytetään uudelleen CH^OH/asetoniseoksesta. Saadaan valkeita kiteitä, sp. 207-208°C.

d ) l-( h’ -metoksifenoksi )-3-(3-metyyli-l-pyrrolidinyyli)-5-sulfamoyyli-hent so ehappo 16,5 (0,033 mol) edellä saatua imidiä suspendoidaan 150 ml:aan absoluuttista diglyymiä, ja suspensioon lisätään 9 ml BF^eetteraattia. Sitten tiputetaan sekoittaen 0-10°C:ssa NaBH^rn (2,7 g) liuos 150 ml:ssa diglyymiä, ja seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa vielä 15 minuuttia. Raakatuote saadaan saostamalla vähäisellä määrällä kloorivetyhappoa ja runsaalla vesimäärällä, se suspendoidaan 2-n natriumhydroksidiin, ja suspensiota kuumennetaan, kunnes on saatu liuos. Lisäämällä happoa pH-arvoon 3 saadaan vapaa happo, joka kiteytetään CH^OH/HgO-seoksesta. Saadaan vaaleankeltaisia kiteitä, sp. 190°C.

Esimerkki _55_ l-f en yyli sulfonyyli ~3~( 1-pyrrolidinyyli )-5-sulfaraoyylibent so ehappo

Liuosta, jossa on 11,8 g (0,3 mol) l-fenyylisulfinyyli-3-(1-pyrrolidinyyli)--5-sulfamoyylibentsoehappoa jääetikan (130 ml) ja 30-$risen vetyperoksidin (20 ml) seoksessa, sekoitetaan huoneen lämpötilassa noin 30 tuntia. Reaktionkulkua seurataan ohutkerroskromatografiällä (tolueeni/jääetikka H rl). Reaktion päätyttyä liuos tiputetaan jääveteen, muodostunut sakka imusuodatetaan, pestään vedellä ja kiteytetään CH^OH/H^O-seoksesta. Saadaan keltaisia kiteitä, sp. 170-172°C, (haj.).

Esimerkki 56 U-(t1-fluorimfenoksi )-3-(1-pyrrolidinyyli)-5-sulfamoyylibentsoehappo a) 3-nitro-U-(t1-fluorifenoksi)-5-N.N-dimetyyliaminometyleeniamino-sulfonyylibentso ehappometyyliest eri

Liuosta, jossa on 210 g (0,6 mol) 3_nitro-l-kloori-5-N,N-dimetyyliamino-metyleeniaminosulfonyylibentsoehappometyyliesteriä ja 120 g natrium-l-fluori-fenolaattia 800 mlrssa absoluuttista dimetyyliformamidia, sekoitetaan 3~l tuntia 120-130°C:ssa. Kylmä liuos tiputetaan sitten hitaasti ja samalla voimakkaasti sekoittaen U-5 litraan jäävettä. Saostunut tuote imusuodatetaan, pestään hyvin vedellä, digeroidaan asetonin kanssa kuumentaen ja kiteytetään sitten glykoli-monometyylieetteristä. Saadaan vaaleankeltaisia kiteitä, sp. 22b-225°C.

b) 3-amino-^4-( b' -fluoriTenoksi )-5-N.N-dimetyyllaminometyleeniamino-sulfonyylibentsoehappometyyliesteri llO g edellä (esimerkki 5,6 a) saatua nitroyhdistettä liuotetaan dimetyyli-formamidiin ja hydrataan Raney-nikkelin läsnäollessa 50°C:ssa 50-anm paineessa 59 \J £. , yj 8 tuntia. Raney-tiikkeli suodatetaan pois, ja suodos tiputetaan jääveteen. Saostunut aine erotetaan, pestään metanolilla ja sitten eetterillä. Käytännöllisesti katsoen puhdas tuote voidaan kiteyttää uudelleen glykolimonometyyiieetteristä. Saadaan valkeita kiteitä, sp. 23^-236¾.

c) 3-R-sukkinimido-h-( h*-fluorifenoksi)-5-N,N-dimetyyliaminometyleeni-amino sulf onyyl ihent so ehappometyyl ie st eri 31,6 g edellä (esimerkki 56 b) saatua aminoyhdistettä ja 20 g meripihka-happoanhydridiä sulatetaan yhdessä l80-200°C:ssa, 1,5-2 tunnin kuluttua sulatteeseen lisätään metanolia ja vähän vettä. Saostunut tuote erotetaan ja kiteytetään glykolimonometyyiieetteristä. Saadaan valkeita kiteitä, sp. 291-293°C.

d) k-(k' -f luorif enoksi )-3-(l~pyrrolidin.yyli) -5-sulf amoyyl ihent so ehappo 3^ g edellä (esimerkki 56 c) saatua imidiä suspendoidaan 300 mitään absoluuttista diglyymiä, ja suspensioon lisätään 19 ml BF^-eetteraattia. Sitten seokseen tiputetaan 0-15°C:ssa NaBH^tn (5 g) liuos 200 ml:ssa absoluuttista diglyymiä. Seosta sekoitetaan noin tunnin ajan 30-U0°C:ssa eli kunnes on saatu kirkas liuos. Tuote saostetaan jäävedellä ja saippuoidaan välittömästi 2-n KaOHtlla. Kirkkaasta liuoksesta saostetaan kylmässä vapaa happo 2-n kloorivetyhapolla.

Kiteyttämällä CH^OH/HgO-seoksesta saadaan vaaleankeltaisia kiteitä, sp. 250-252°C.

Esimerkki 57 1^-(1^1 -fluorifenoksi )-3-( 31 -met.yyli-l-pyrrolidinyyli)-^-sulf amoyyli-bent so ehappo a) 3~H—(3' -metyylisukkinimido)-k-(k'-fluorifenoksi)-5-N.N-dimetyyli-aminometyleeniaminosulfonyylibentsoehappometyyliesteri

Reaktio metyylimeripihkahappoanhydridin kanssa suoritetaan samoin kuin esimerkissä 56 c. Saostunut imidi suodatetaan ja pestään metanolilla ja eetterillä. Saadaan valkeita kiteitä, sp. 228-229°C.

b) t-(k1-fluorifenoksi)-3-(31-metyyli-l-pyrrolidinyyli)-5-sulfamoyyli-bentsoehappo

Otsikon yhdiste valmistetaan analogisesti esimerkin 56 d. kanssa. Kiteytys CH^OH/HgO-seoksesta 60:U0 tai asetonitriilistä. Saadaan vaalenkeltaisia kiteitä, sp. 2U2-2i*3°C.

Esimerkki 5β h-(lt1 -kloor if enoksi )-3-(31 -metyyli -1-pyrrolidinyyli) -5 -sulfamoyyli-bentsoehappo a) 3-nitr o-U-( k 1 -kloor if enoksi )-5-N..N-dimetyyliaminometyleeniamino-sulfonyylibentsoehappometyyliesteri 3-nitro-U-kloori-5-N,N~dimetyyliaminometyleeniaminosulfonyylibentsoehappo-metyyliesterin (l6U g) ja kalium-p-kloorifenolaatin (117 g) liuosta vastatislatus-sa dimetyyliformamidissa (800 ml) kuumennetaan palautusjäähdyttäen 2-3 tuntia.

60 62075

Reaktioseos tiputetaan samalla voimakkaasti sekoittaen 1-kertaiseen määrään jaavetta. Saostunut tuote erotetaan ja puhdistetaan keittämällä CK^OH/asetoniseok-sessa. Sp. 227-228¾.

h) 3-amino-U-(l1-kloorifenoksi)-5-N.N-dimetyyliaminometyleeniamino-sulfonyylibentsoehappomet.yylie3teri 130 g edellä saatua ( esimerkki 58 a) nitroyhdistettä hydrataan Raney-nikke-lin läsnäollessa 1 litrassa dimetyyliformamidia 50°C:ssa 50 atm paineessa 9 tunnin ajan. Raney-nikkeli suodatetaan pois, ja suodos haihdutetaan ja jäännös puhdistetaan keittämällä metanolissa. Saadaan valkea tuote, sp. 207-208°C.

c) 3~N~(31-metyylisukkinimido)-1-( 1'-kloorifenoksi)-5~N,N-dimetyyli-aminometyleenisulfonyylibentsoehappometyyliesteri 30 g edellä saatua (esimerkki 58 h) aminoyhdistettä ja 27,^ g metyylimeri-pihkahappoanhydridiä kuumennetaan sulama 190-200°C:ssa 2 tuntia. Imidi seostetaan lisäämällä metanolia ja vähän vettä. Kiteyttämällä metanolista saadaan valkeita kiteitä, sp. l62-l61°C (korkeaviskoosinen öljy, joka vasta 197-198¾:ssa muuttuu juoksevaksi).

d ) 1-( 11 -kloorifenoksi ) -3~( 3 1 -metyyli-l-pyrrolidinyyli)-5-sulfamoyyli-hentsoehappo 15,3 g edellä saatua (esimerkki 58 c) imidiä suspendoidaan 150 ml:aan absoluuttista diglyymiä, ja suspensioon lisätään 8 ml BF^-eetteraattia. Sitten seokseen tiputetaan 0-10°C:ssa NaBH^rn (2,35 g) liuos 100 ml:ssa absoluuttista diglyymiä. Seosta sekoitetaan 1/2 tuntia huoneen lämpötilassa, sitten tuote seostetaan vedellä. Saatu raakatuote saippuoidaan välittömästi keittämällä palautus-jäähdyttäen 2-n NaOH:n kanssa. Jäähtyneestä kirkkaasta liuoksesta saadaan happo 2-n kloorivetyhapolla. Se kiteytetään CH^OH/H^O-seoksesta tai asetonitriilistä. Saadaan vaaleankeltaisia kiteitä, sp. 257"258°C.

Esimerkki 59 3~(1'-pyrrolidinyyli)-!-(k1-metyylipiperatsino)-5-sulfamoyylibentsoehappo a) 3-nitro-l-(h1-metyylipiperatsino)-5~M.N-dimetyyliaminometyleeni-ami no sulfonyylibent so ehappom etyy1i est er i 3^,9 g (0,1 mol) 3-nitro-k-kloori-5“NtN-dimetyyliaminometyleeniamino-sulfonyylibentsoehappometyyliesteriä, 11 g (12,22 ml, 0,11 mol) N-metyylipiperat-siinia, 11,1 g (15,2 ml, 0,11 mol) trietyyliamiinia ja 150 ml dimetyyliformamidia keitetään yhdessä 2,5 tuntia 85°C:ssa. Seos jäähdytetään ja kaadetaan 1 litraan jäävettä. Sakka imusuodatetaan, kuivataan ja kiteytetään etyyliasetaatista. Saadaan keltaisia kiteitä, sp. löl-l82°C.

ei 62 0 75 b) 3-amino-ί-(it1-metyylipiperatsino)-5-NtN-dimetyyliaminometyleenlamino-sulfonyylibentsoehappometyyliesteri 78 g edellä saatua nitroyhdistettä (esimerkki 59 a) liuotetaan 700 ml:aan dimetyyliformamidia ja hydrataan 12 tuntia 50°C:ssa 100 atm paineessa Raney-nik-kelin läsnäollessa. Katalysaattori suodatetaan pois ja suodos haihdutetaan. Jäännöstä digeroidaan eetterissä. Kiteyttämällä metanolista saadaan tuote vaaleankeltaisina kiteinä, sp. 208-209°C.

c) 3-sukkinyyliamino-^-(^1-metyylipiperatsino)~5-N.N-dimetyyliamino-metyleeniaminosulfonyylibentso ehappometyyliest eri

Edellä saadun aminoyhdisteen (esimerkki 59 b) (9,6 g, 0,25 mol) ja meri-pihkahappoanhydridin (20 g, 0,2 mol) liuosta 150 mlrssa asetonitriiliä keitetään palautusjäähdyttäen 2b tuntia. Seoksen jäähdyttyä muodostunut sakka suodatetaan, pestään eetterillä ja kiteytetään metanoli/jääetikkaseoksesta. Saadaan kiteitä, sp. 225~227°C.

d) 3-sukkinimido-it-(it'-metyylipiperatsino)-5-N.N-dimetyyliaminometyleeniaminosulf onyyl ibent so ehappomet yyliest eri 5 g 3-sukkinyyliamino-it-(U'-metyylipiperatsino)-5-N,N-dimetyyliaminometylee-niaminosulfonyylibentsoehappometyyliesteri sekoitetaan tunnin ajan 70°C:ssa 20 ml:ssa 100-#:ista H^P0^:ää. Seos kaadetaan jääveteen, liuoksen pH säädetään 5~n natriumhydroksidilla 7:ksi, ja seos uutetaan metyleenikloridilla (3 x noin 50 ml). Yhdistetyt uutteet pestään kerran noin 50 ml:11a vettä, kuivataan nat-riumsulfaatilla ja haihdutetaan. Jäännös kiteytetään DMF/metanoliseoksesta, jolloin saadaan kiteinen tuote, sp. 257°C.

e) 3-(11 -pyrrolidinyyli)-U-(U1-metyylipiperatsino)-5-sulfamoyyli-bentsoehappo 3~sukkinimido-it-(it' -metyylipiperatsino )~5~dimet yyliaminometyleeniamino-sulfonyylibentsoehappometyyliesterin (12,6 g) suspensioon 60 ml:ssa diglyymiä lisätään lit ml BF^-eetteraattia, ja sitten tiputetaan huoneen lämpötilassa 2 g NaBH^tää 50 ml:ssa diglyymiä. 1,5 tunnin sekoittamisen jälkeen liuos kaadetaan jääveteen, sakka suodatetaan ja hydrolysoidaan 50 ml:ssa 1-n NaOH-liuosta 2 tunnin ajan. Vesiliuosta käsitellään aktiivihiilellä, hiili suodatetaan ja suodos tehdään kylmässä happameksi pH-arvoon 3. Sakka suodatetaan, pestään vedellä ja . . ! 0 kuivataan, saadaan kiteitä, jotka hajoavat 31^ C:ssa.

Esimerkki 60 it-f enoksi-3-(3 f.3'-dimetyyli-l-pyrrolidinyyli)-5-sulfamoyylibentsoehappo a) 3-N-(31-3'-dimetyylisukkinimido)-it-f enoksi-5-N, N-d imet yyli amino-roetyleeniaminosulfonyylibentsoehappometyyliest er i it 7 g 3-amino-it-f enoksi-5-N, N-dimetyyliaminometyl eeniaminosulf onyyl ibent soe-happometyyliesteriä ja UT,9 g 3,3-dimetyylimeripihkahappoanhydridiä kuumennetaan yhdessä sulana l80-190°C:ssa noin 1-2 tuntia. Imidi saostetaan metanolilla ja vähäisellä vesimäärällä ja kiteytetään metanolista. Saadaan valkeita kiteitä, sp. 21T-2l8°C.

b) U-fenoksi-3~(31.3'-dimetyyli-l-pyrrolidinyyli)-5~suiramoyylibentsoehappo i*3 g edellä saatua imidiä (esimerkki 60 a) suspendoidaan 500 mitään absoluuttista diglyymiä, ja suspensioon lisätään 35 ml BF^-eetteraattia ja sitten tipoittain huoneen lämpötilassa NaBH^tn (7 g) liuos i+00 mltssa absoluuttista diglyymiä. Seosta sekoitetaan noin 2 tuntia 50-60°C:ssa, sitten tuote saostetaan vedellä ja saippuoidaan välittömästi 2-n NaOH-liuoksella. Vapaa happo saostetaan kylmästä kirkkaasta liuoksesta lisäämällä 2-n kloorivetyhappoa. Tuote kiteytetään CH^OH/HgO-seoksesta tai asetonitriilistä. Saadaan vaaleankeltaisia kiteitä, sp. 2kk-2k6°C (haj.).

Esimerkki 6l k-fenoksi-3-N-pyrrolidino-5~sulfamoyylibent so ehappo 10 g 3~N-(6J -klooributyyliamino)-H-fenoksi-5-sulfamoyyl ibent so ehappo.-metyyliesteriä lisätään sekoittaen 2-n natriumhydroksidiin. Joidenkin minuuttien kuluttua saadaan kirkas liuos, josta l*-f enoksi-3-(2-okso-l-pyrrolidinyyii )-5-sulfamoyylibentsoehappo saostetaan lisäämällä 2-n kloorivetyhappoa. Kiteyttämällä n-butanolista saadaan valkeita kiteitä, sp. 285-287°C (haj.). Happo voidaan muuttaa vastaavaksi metyyliesteriksi lisäämällä ekvivalenttinen määrä diatsometaania dimetoksietaanissa tai diglyymissä, ja saatu metyyliesteri voidaan muuttaa pelkistämällä 3_N-pyrrolidino-U-fenoksi —5—suifamoyylibent soehappometyyliesteriksi.

Esimerkki H-bentsyyli-3-(l-pyrrolidinyyli)-5-sulfamoyylibentso ehappo a) 3-N-sukkinimido-bent syyli~5-sulfamoyylib ent so ehappometyylies t eri 3,9 g 3-am.ino-i4-bentsyyli-5-sulfamoyylibentsoehappometyyliesteriä (sp. 19^-196°C) ja 3,8 g meripihkahappoannydridiä kuumennetaan yhdessä sulana tunnin ajan l8oc ’Cissa. Sulatteen jäähdyttyä siihen lisätään varovasti metanolia ja hieman vettä, jolloin imidi saostuu. Se kiteytetään glykolimonometyylieetteristä, sp. 262-265°C (haj.).

b) H-bent syyl i -3 -(1-pyrrolidinyyl i) -5 -sulfamoyyl ibent se enappometyyliest er i 2,5 g 3-E-sukkinimido-l+-bentsyyli-5-sulfamoyylibentsoehappometyyliesteriä suspendoidaan 25 ml:aan absoluuttista diglyymiä, ja suspensioon lisätään 1,9 ml

. . O

BF^-eetteraattia. Sitten seokseen tiputetaan samalla hyvin sekoittaen 0-5 C:ssa NaBH^:n (0,5 g) liuos absoluuttisessa diglyymissä (25 ml). Sekoittamista jatketaan huoneen lämpötilassa vielä 20 minuuttia, sitten tuote saostetaan vedellä.

Kiteyttämällä CH^0H:sta tai CH^CN:stä saadaan tuote, jonka sp. on 107-109°C· c) l-bentsyyli-3-(1-pyrrolidinyyli)~5~sulf amoyylibent so ehappo 1,7 g edellä saatua esteriä liuotetaan 2-n NaOH-liuoksen (20 ml) ja meta-nolin (10 ml) seokseen, ja liuosta kuumennetaan höyryhauteella 2 tuntia. Liuos suodatetaan, ja suodos tehdään happameksi (pH 3). Erottunut happo suodatetaan ja 63 62075 kiteytetään uudelleen asetonitriilistä tai nitrometaanista. Saadaan vaaleankeltaisia neulasia, sp. 236-238°C . NMR (Dg-DMSO), 6o MHz, TMS) Si 1,72 (m, ^H), 2,92 (m, UH), U,53 (s. 2H), 7,1 (m, 5H), 7,57 (s, 2H), 7,85 (d, 1H), 8,3 (d, 1H).

Esimerkki 6.3.

U-fenoksi-3-(l-pyrrolidinyyli)-5-'bentsyylioksimetyylisulfamoyylibentsoe- happo 11 g 1-fenoks i-3-(1-pyrroiidinyyli)-5-sulfamoyylib ent so ehappoa, 30 ml U0-#:sta formaldehydiliuosta ja 100 ml bentsyylialkoholia kuumennetaan yhdessä 100°C:ssa 5 tuntia. Seos haihdutetaan kuiviin tyhjössä, ja jäännös liuotetaan kuumentaen vähäiseen määrään asetonitriiliä. Saadaan kiteinen tuote, sp. 1U8-lU9°C.

Esimerkki 6.1 3 ~(1-pyrrolidinyyli)-U-(U1-syklopentyylifenoksi)-5-sulfamoyylihentso e- happo a) 3-nitro-U-(U1-syklopentyylifenoksi)-5-N.N-dimetyyliaminometyleeni-aminos uifonyylibent so ehappometyyli est eri 63 g (0,l8 mol) 3-nitro-U-kloori-5“N,N-dimetyyliaminometyleeniaminosulfo-nyylibentsoehappometyyliesteriä ja 0,2 mol natrium-U-syklopentyylifenolaattia (32,U g:sta U-syklopentyylifenolia ja 11 g:sta NaOCH^a) liuotetaan tai vastaavasti suspendoidaan 300 ml:aan absoluuttista dimetyyliformamidia ja seosta keitetään 5 tuntia palautusjäähdyttäen. Jäähdytetty samea liuos tiputetaan 2 litraan jäävettä, vaaleankeltainen sakka erotetaan ja kiteytetään metanolista, sp. 198-200°C.

b) 3~amino-^-(U1-syklopentyylifenoksi)-5-N.N-dimetyyliaminometyleeni-aminosulfonyylibentsoehappometyyliest eri 25 g edellä saatua nitroyhdistettä (esimerkki 6U a) hydrataan ravistaen 200 ml:ssa absoluuttista dimetyyliformamidia Raney-nikkelin läsnäollessa huoneen lämpötilassa normaalipaineessa. Noin 3 tunnin kuluttua laskettu vetymäärä on sitoutunut, reaktioseos suodatetaan ja suodos tiputetaan jääveteen. Saostunut, käytännöllisesti katsoen puhdas amiini voidaan kiteyttää metanolista, sp. 211°C.

c ) 3-N-sukkinimido-U-( U·1 -syklopentyylif enoksi) -5-N ,N-dimetyyliamino-metyleeniaminosulfonyylibentsoehappometyyliesteri 19 g edellä saatua amiinia (esimerkki 6b b) ja 10,7 g meripihkahappo-anhydridiä kuumennetaan sulana 170-200°C:ssa tunnin ajan. Jäähtyneeseen sulatteeseen lisätään metanolia, erottunut imidi kiteytetään glykolimonometyylieetteristä, sp. 2l+5°C.

d) 3-(1-pyrrolidinyyli)-1-( 1'-syklopentyylifenoksi)-5-sulfamoyylibentsoe- happo l1* g edellä saatua imidiä (esimerkki 6b c) suspendoidaan 150 ml:aan absoluuttista diglyymiä, ja suspensioon lisätään 8,U g (7,5 ml) BF^-eetteraattia ja 62075 sitten tipoittain samalla jäillä jäähdyttäen NaBH^:n (2,1 g) liuos ICO ml:ssa absoluuttista diglyymiä. Seosta sekoitetaan tunnin ajan huoneen lämpötilassa, tuote seostetaan sitten vedellä, erotetaan ja liuotetaan välittömästi 2-n NaOH-liuokseen palautusjäähdytyslämpötilassa. Alkalinen liuos suodatetaan, tehdään hap-pameksi (pH 3~M, ja saatu happo kiteytetään asetonitriilistä, sp. 2ll-2l3°C.

Esimerkki 65„ 3-(l-pyrrolidinyyli)-^-( 311-^netyleenidioksif enoksi)-5-sulfamoyyli- bentsoehappo a) 3-nitro-^-(3' -metyl eenidioksif enoksi )-5-N,N-dimetyyliaminometyleeni-aminosulfonyylibentsoehappometyyliesteri 96 g 3-nitro-l+-kloori-5-N,N-dimetyyliaminometyleeniäminosulfonyyli-bentsoehappometyyliesteriä ja 58 g natrium-3,^-metyleenidioksifenolaattia sekoitetaan 500 ml:ssa absoluuttista dimetyyliformamidia 2 tuntia 120°C:ssa. Seos kaadetaan k litraan jäävettä samalla sekoittaen. Erottunut vaaleankeltainen tuote kiteytetään n-butanolista tai CH^OH/asetoniseoksesta, sp. 2l6-217°C.

b) 3~amino-^~( 3' ,V-metyleenidioksifenoksi)-5-N..N-dimetyyliaminometyleeni-aminosulfonyyl ib ent so ehappomet yyli est eri 76 g edellä saatua nitroyhdistettä (esimerkki 85 a) liuotetaan noin 500 ml:aan absoluuttista dimetyyliformamidia ja hydrataan Raney-nikkelin läsnäollessa huoneen lämpötilassa 50 atm paineessa 8 tuntia. Suodatettu liuos tiputetaan jääveteen, saostunut tuote erotetaan ja kiteytetään metanolista. Saadaan värittömiä kiteitä, sp. 190-191°C.

c) 3~N-sukkinimido-l-(3'1 -metyleenidioksifenoksi)-5-N,N-dimetyyli-aminosulfonyylibentsoehappometyyliesteri g edellä saatua amiinia (esimerkki 65. b) ja 30 g meripihkahappoannydri-diä sulatetaan yhteen l80°C:ssa. Noin 2,5 tunnin kuumennuksen jälkeen imidi saos-tetaan lisäämällä metanolia. Kiteytys metanoli/asetoniseoksesta, sp. 256-257°C.

d) 3~(1-pyrrolidinyyli)-^-( 3' '-metyleenidioksifenoksi)-5-sulfamoyyli- bentsoehappo LO g imidiä (esimerkki 65 o) suspendoidaan 300 ml:aan diglyymiä. Suspensio jäähdytetään 0-10°C:seen, ja siihen lisätään 21,5 ml BF^-eetteraattia ja sitten tipoittain samalla hyvon sekoittaen NaBH^:n (6,2 g) liuos 200 ml:ssa absoluuttista diglyymiä. Lämpötila saa tällöin kohota huoneen lämpötilaan. Saadaan lähes kirkas liuos, josta alkaa pian saostua valkea sakka. 1,5 tunnin kuluttua seokseen tiputetaan varovasti (vaahtoaa) 50-100 ml vettä, ja aluksi saostunut tuote suodatetaan. Lisäämällä edelleen vettä saadaan emäliuoksesta toinen fraktio. Tuote suspendoidaan 2-n natriumhydroksidiin, ja suspensiota kuumennetaan palautusjäähdyttäen, kunnes saadaan kirkas liuos. Lisäämällä kylmään liuokseen L-n kloorivetyhappoa pH-arvoon 3_i* saadaan vapaa happo. Se kiteytetään asetonitriilistä tai CH^OH/HgO-seoksesta, sp. 237-238°C. NMR (Dg-DMSO, 60 MHz, TMS) : 1,8 (kvasi-s, k H, 3,3 65 62075 (kvasi-s, kH), 6,0¾ (s. 2H), 6,1¾ (q, 1H), 6,52 (d, 1H), 6,7 8 (d, 1H), 7,3 (s, 2H), 7,58 (d, 1H), 8,2 (d, 1H).

Esimerkki 66 3 - (1 -pyrr olid inyyl i) -¾ - (31 -met o ks if eno ks i) -5 -s ui famoyyl ib en t so ehappo a) 3~nitro-^—(3 *-metoksifenoksi)-5~N.N-dimetyyliaminometyleeniamino-sulfonyylibentsoehappometyyliest eri Tämä yhdiste valmistetaan analogisesti esimerkin 65 a kanssa käyttäen natrium-3-metoksifenolaattia ja 3 tunnin reaktioaikaa. Saadaan vaaleankeltaisia kiteitä, sp. 201°C (glykolimonometyylieetteristä).

h) 3-amino3,^metoksifenoksi)-5-N.N-dimetyyliaminometyleeniamino-sulfonyylibentsoehappometyyliesteri

Analogisesti esimerkin 65 b kanssa saadaan värittömiä kiteitä, sp. 176-17Ö°C (glykolimonometyylieetteristä).

c) 3-N-sukkinimido-U-( 3' -metoksifenoksi)-5-N.N-dimetyyliaminometyleeni-aminosulfonyylibentsoehappometyyliesteri 10 g edellä saatua amiinia (esimerkistä 66 tr) ja 6,8 g meripihkahappo-anhydridiä sulatetaan l80-200°C:ssa.3 tunnin kuluttua sulatteeseen lisätään metanolia, jolloin saadaan otsikon imidi, sp. 211-213°C.

d ) 3~(1-pyrrolidinyyli)-b-{31-metoksifenoksi)~5~sulfamoyylibentsoehappo 9,1 g edellä saatua imidiä (esimerkki 66, c·) suspendoidaan 80 ml:aan absoluuttista diglyymiä, ja 0°C:seen jäähdytettyyn suspensioon lisätään 5,¾ ml BF^-eetteraattia ja sitten hitaasti NaBH^in (1,5 g) liuos 50 ml:ssa absoluuttista diglyymiä. Lämpötila saa kohota huoneen lämpötilaan, ja syntynyt tuote säestetään vedellä (vaahtoaa). Tuote suspendoidaan vielä kosteana 100 ml:aan 2-n NaOnrta, ja seosta kuumennetaan palautusjäähdyttäen, kunnes saadaan kirkas liuos. Lisäämällä 2-n kloorivetyhappoa pH-arvoon 3-¾ saadaan vapaa happo, sp. 2l8°C (metanoli/ vesiseoksesta).

Esimerkki 67 3~N-piperidino^-( ¾' -metyylifenoksi )-5-sulfamoyylibentso ehappo a) 3-M-glutaramido —U —(h-1 -metyylifenoksi)-5-N,Ν-dimetyyliaminometyleeni-aminosulfonyylibentso ehappometyyliesteri 0,05 mol 3-amino^-(^-metyylifenoksi)-5-N,N-dimetyyliaminometyleeni-sulfonyylibentsoehappometyyliesteriä ja 0,2 mol glutaarihappoanhydridiä sulatetaan yhteen l80-220°C:ssa. Noin 2 tunnin kiiluttua imidi saostetaan lisäämällä metanolia. Kiteytys dimetyyliformamidista, sp. 288-289°C.

b) 3-N-piperidino^-(¾1 -metyylifenoksi)-5-sulfamoyylibentsoehappo 9,5 g edellä saatua imidiä (esimerkki 67 a) suspendoidaan 100 ml:aan absoluuttista diglyymiä, ja suspensioon lisätään 5,15 ml BF^-eetteraattia ja sitten tipoittain huoneen lämpötilassa NaBH^:n (1,5 g) liuos 50 ml:ssa absoluuttista diglyymiä. Biuos lämpenee jonkin verran, 1,5 tunnin kuluttua reaktioseos kaadetaan „ 62075 66 veteen, jolloin tuote saostuu. Vielä kosteata tuotetta kuumennetaan 2-n NaOH-liuoksessa palautusjäähdyttäen, kunnes saadaan kirkas liuos. Otsikon yhdiste saadaan lisäämällä 2-n kloorivetyhappoa pH-arvoon 3-*+ ja kiteyttämällä metanoli/vesi-seoksesta tai jääetikasta, sp. 222-223°C.

Esimerkki 68 3-(l-pyrrolidinyyli )-!+-( k1 -metyylifenyylitio )-5-sulfamoyylibentsoehappo a) 3-nitro-^~(U1^metyylifenyylitio)-5-N,N-dimetyyliaminometyleeniamino-sulfonyylib ent soehappometyyliesteri 70 g 3-nitro-l+-kloori-5-N,N-dimetyyliaminometyleeniaminosulfonyylibentsoe-happometyyliesteriä suspendoidaan U50 ml:aan absoluuttista dimetyyliformamidia. Suspensio kuumennetaan 80°C:seen, ja siihen lisätään tipoittain 1+0 g kalium-p-tiokresolaattia 1+00 ml:ssa absoluuttista dimetyyliformamidia, ja seosta sekoitetaan 2 tuntia 80°C:ssa. Seos kaadetaan 1+ litraan jääyettä, saostunut tuote suodatetaan, pestään hyvin vedellä ja kiteytetään jääetikasta. Saadaan keltaisia kiteitä, sp. l63-l61+°C.

t) 3 -amino -1+ - (1+1 -met yy 1 if enyyl it io) - 5 -N. H -d imet yy 1 iamin om et yl e en i -amino sulfonyylib ent so ehappomet yyli e st er i 67 ,7 g 3-nitro-l+-( 1+'-metyylifenyylitio )-5-N,N-dimetyyliaminometyleeni-aminosulfonyylibentsoebappometyyliesteriä liuotetaan 800 ml:aan absoluuttista dimetyyliformamidia ja hydrataan Raney-nikkelin läsnäollessa 50°C:ssa 50 atm paineessa 8 tuntia. Katalysaattori suodatetaan pois, ja suodos sekoitetaan 2 litraan jäävettä. Saostunut tuote eristetään ja kiteytetään metanolista (lisätään aktiivi-hiiltä). Saadaan värittömiä kiteitä, sp. 179°C.

c ) 3-N-sukkinimido-l+-( 1+1 -metyylifenyylitio) -5-N.N-dimetyyliaminometyleeni-aminosulfonyylibent soehappometyyliesteri l8 g edellä saatua amiinia (esimerkki 68 b) ja 12 g meripihkahappoanhydri-diä sulatetaan yhteen l80-200°C:ssa. 90 minuutin kuumennuksen jälkeen imidi saos-tetaan lisäämällä jäähtyneeseen sulatteeseen metanolia. Saadaan värittömiä kiteitä, sp. 291-293°C.

d) 3-(l-pyrrolidinyyli)-H-(k *-metyylifenyylitio)-5-sulfamoyylibentso e-hapEo 12,5 g edellä saatua imidiä (esimerkki68 c) suspendoidaan 110 mlraan absoluuttista diglyymiä. 0°C:seen jäähdytettyyn suspensioon lisätään 7 ml BF^-eetteraattia ja sitten tipoittain NaBH^in (2 g) liuos 70 ml:ssa absoluuttista diglyymiä. Seosta sekoitetaan vielä 30 minuuttia huoneen lämpötilassa, sitten tuote saostetaan vedellä. Kiteyttämällä metanolista saadaan lähes puhdas tuote, sp. I96-198°C. Saatu 3-( 1-pyrrolidinyyli )-!-(!+' -metyylifenyylitio )-5-K,N-dimetyyli-aminometyleeniaminosulfonyylibentsoehappometyyliesteri saippuoidaan 2-n NaOH-liuoksella, kunnes saadaan kirkas liuos. Saostumalla H-n HCl:llä saadaan vapaa happo. Se kiteytetään metanoli/vesiseoksesta,jääetikasta tai CH^CNistä, jolloin 67 62075 saadaan keltaisia kiteitä, sp. 202-20^°C.

Esimerkki 69 U-anilino-3~( 1-pyrrol i d in yyli )-5-sulfamoyylibentsoehappo 12,8 g 3-amino-^-anilino-5-sulfamoyylibentsoehappometyyliesteriä suspen-doidaan jääetikkaan. Palautusjäähdyttäen keitettyyn suspensioon tiputetaan 5,6 ml 2,5-dimetoksitetrahydrofuraania liuotettuna vähäiseen määrään jääetikkaa. Noin 0,5 tunnin reaktioajan jälkeen seos sekoitetaan jääveteen ja saostunut tuote erotetaan.

Saatu epäpuhdas L-anilino-3-N-pyrrolo-5-sulfamoyylibentsoehappometyyli-esteri liuotetaan metanoliin ja hydrataan Pd/C-katalysaattorin (noin 1 g) läsnäollessa 16 tuntia 100°C:ssa 100 atm paineessa. Seos suodatetaan ja suodos haihdun tetaan. Jäännös liuotetaan 2-n natriumhydroksidiin kuumentaen, kunnes saadaan kirkas liuos. Lisättäessä 2-n kloorivetyhappoa pH-arvoon L saostuu i+-anilino-3-( 1-pyrrolidinyyli)-5-sulfamoyylibentsoehappo.

Tuotteen puhdistamiseksi se liuotetaan vähäiseen määrään asetonia, liuokseen lisätään ylimäärin kyllästettyä HCl-eetteriliuosta ja seos lisätään kaksinkertaiseen eetterimäärään. U-anilino-3-(1-pyrrolidinyyli)-5-sulfamoyylibentsoe-happohydrokloridi saostuu, se erotetaan, pestään asetonilla, liuotetaan 2-n natriumhydroksidiin ja saostetaan lisäämällä 2-n kloorivetyhappoa pH-arvoon L. Saostunut L-anilino-3~( 1-pyrrolidinyyli)-5~sulfamoyylibentsoehappo kiteytetään metanoli/vesiseoksesta, jolloin saadaan keltaisia kiteitä, sp. 2lL-2l6°C.

Esimerkki TO

b-( 11 -metyylianilino )~3~( 1-pyrrolidinyyli)-5-sulfamoyylibentsoehappo 3-amino-L-(k1-metyylianilino)-5~sulfamoyylibentseohappometyyliesteri saatetaan reagoimaan 2,5-dimetoksitetrahydrofuraanin kanssa esimerkissä 69 kuvatulla tavalla, ja saatu raakatuote saippuoidaan 2-n NaOH-liuoksella. Liuos tehdään happamaksi pH-arvoon 3~b 2-n HCl:llä, jolloin saadaan i*-( 4 '-metyylianilino)-3-N-pyrrolo-5-sulfamoyylibentsoehappoa, sp. 226-228°C (metanoli-vesiseoksestä).

Saatu yhdiste liuotetaan etyyliasetaattiin ja hydrataan Rh/C-katalysaat-torin läsnäollessa 100°C:ssa 150 atm paineessa 16 tuntia. Suodos haihdutetaan, jäännös liuotetaan vähäiseen määrään vedetöntä asetonia, ja liuokseen lisätään HCl-eetteriliuosta. Lisättäessä eetteriä saostuu k-( L'-metyylianilino)-3-(1-pyrrolidinyyli )-5-sulfamoyylibentsoehappohydrokloridi. Se erotetaan ja pestään pienellä määrällä asetoni/HCl-eetteriseosta ja liuotetaan sitten 2-n NaOH-liuokseen. Liuos tehdään happameksi pH-arvoon 3-i+, jolloin l-(L 1 -metyylianilino-3-( 1-pyrrolidinyyli )-5-sulfamoyylibentsoehappo saostuu. Uudelleenkiteyttämällä metanoli/vesiseoksesta saadaan keltaisia kiteitä, sp. l88-191°C.

6β 62075

Esimerkki 71 ^-fenoksi-3-(l~pyrrolidinyyli)-5-sulfamoyylibentsoehappo 3,5 g ^-fenoksi-3-pyrrolidinyyli )-5-sulfamoyylibentsyylialkoholia suspendoi-daan 50 ml:aan vettä ja suspensioon lisätään 1 g natriumhydroksidia. Saatuun liuokseen lisätään sekoittaen annoksittain 8 g nikkeliperoksidia, ja seosta sekoitetaan lisäyksen päätyttyä vielä 3 tuntia 60°C:ssa. Seos suodatetaan, ja suodos tehdään happameksi pH-arvoon 3~d jolloin -f enoks i -3 - (1 -py r r o li di nyyl i ) - 5 ~ s ui f amoyy li -hentsoehappo saostuu. Se kiteytetään metanoli/vesiseoksesta. Saanto 65 %· Lähtöaine valmistetaan seuraavasti: l*-fenoksi-3-(l-pyrroli dinyyli-5-sulf amoyylibentsyylialkoholi

Liuokseen, jossa on 38,7 g 3-(1-pyrrolidinyyli)-l+-fenoksi-5-sulfamoyyli-hentsoehappometyyliesteriä 500 ml:ssa lisätään 20°C:ssa 32,2 g booritrifluoridi-eteraattia ja sitten 10 g natriumboorihydridiä. Reaktioseosta sekoitetaan 75°C:ssa 2 tuntia, sitten se jäähdytetään, ja siihen lisätään varovasti aluksi 200 ml vettä. Kaasunkehityksen lakattua lisätään vielä 2 litraa vettä, erottuneet kiteet eristetään, pestään vedellä ja kuivataan. Saadaan 2k>U g i+-fenoksi-3-( 1-pyrroli di -nyyli-5-sulfamoyylibentsyylialkoholia, sp. 155°C.

Analogisesti valmistetaan vastaavista bentsyylialkoholeista seuraavat yhdisteet : ^-fenoksi-3-(3'-metyyli-l-pyrrolidinyyli)-5-sulfamoyylibentsoehappo, sp. 207°C, k-(U'-metyylifenoksi)-3-(1-pyrrolidinyyli)-5-sulfamoyylibentsoehappo, sp. 233-235°C, h-(1+'-metyylifenoksi )-3-(31-metyyli-1-pyrrolidinyyli)-5-sulfamoyylibentsoehappo, sp. 220-221°C, L-(3'-metoksifenoksi)-3-(1-pyrrolidinyyli)-5-sulfamoyylibentsoehappo, sp. 2l8°C, 1+-(V-fluorifenoksi)-3-(1-pyrrolidinyyli)-5-sulfamoyylibentsoehappo, sp. 250-252°C.

Esimerkki 72 ^-fenoksi-3-(l~pyrrolidinyyli)-5-sulfamoyylibentsoehappo a) 3,^3 g ^-fenoksi-S-d-pyrrolidinyyli )-5-sulfamoyylibentsonitriiliä (sp. 19Ö-200°C) liuotetaan L-n NaOH-liuokseen ja liuosta keitetään useiden tuntien ajan palautusjäähdyttäen. Reaktion päätyttyä (todetaan ohutkerroskromatografialla) i*-fenoksi-3~(l-pyrrolidinyyli)-5-sulfamoyylibentsoehappo saostetaan lisäämällä väkevää kloorivetyhappoa pH-arvoon 3~d Kiteyttämällä metanoli/vesiseoksesta saadaan tuotetta 80 %:n saannolla. Sp. 226-227°C.

b) Analogisesti saippuoidaan i+-fenoksi-3-(l-pyrrolidinyyli)-5-sulfamoyyli-bentsoehappoamidi (sp. 2*+9-251°C).

Esimerkki 73 ä-fenoksi-3-(l-pyrrolidinyyli)-5-sulfamoyylibentsoehappo a) 3,43 g L-fenoksi-3-(l~pyrrolidinyyli)-5-sulfamoyylibentsoehappoamidia (sp. 2i+9-251°C) liuotetaan väkevään kloorivetyhappoon ja kuumennetaan palautus-jäähdyttäen, Reaktiota seurataan ohutkerroskromatografialla. Reaktion päätyttyä 69 62075 pH säädetään arvoon 3-^. Saostunut l+-fenoksi-3“(l-pyrrolidinyyli )-5-sulfamoyyli-bentsoehappo kiteytetään metanoli/vesiseoksesta, sp. 226-227°C. Saanto 63 %.

b) Analogisesti hydrolysoidaan l+-fenoksi-3-( 1-pyrrolidinyyli)-5_sulfamoyyli-bentsonitriili.

Esimerkki 7^ 1+-(1+1-metyylifenoksi)-3-(l-pyrrolidinyyli)-5-sulfamoyylibentsoehappo l+-(1+'-metyylifenoksi)-3-(l-pyrrolidinyyli)-5-sulfamoyylibentsonitriili muutetaan analogisesti esimerkin 72 kanssa vastaavaksi bentsoehapoksi. Kiteytettynä metanolista tuotteen sp. on 23^~237°C.

Esimerkki 75 l+-fenoksi-3~(3 *-metyyli-1-pyrrolidinyyli)-5-sulfamoyylibentsoehappo U-fenoksi-U-(3'-metyyli-l-pyrrolidinyyli)-5~sulfamoyylibentsonitriili muutetaan analogisesti esimerkin 52 kanssa vastaavaksi hapoksi. Kiteytys metanoli/-vesiseoksesta, sp. 206-208°C.

Esimerkki 76 !+-(!+'-metyylifenoksi)~3~(31-metyyli-1-pyrrolidiqyyli)-5-sulfamoyyli-bent soehappo h-(b'-metyylifenoksi)-3-(3'-metyyli-1-pyrrolidinyyli)-5-sulfamoyylibentso-nitriili muutetaan analogisesti esimerkin 72 kanssa vastaavaksi hapoksi, joka kiteytetään metanoli/vesiseoksesta, sp. 220-221°C.

Esimerkki 77 1+—(U'-fluorifenoksi )-3-(1-pyrrolidinyyli)-5-sulfamoyylibentsamidi muutetaan analogisesti esimerkin 72 kanssa vastaavaksi, hapoksi, joka kiteytetään metanoli/vesiseoksesta, sp. 250-252°C.

Esimerkki 78 1+-(1+'-metoksifenoksi)~3~(1-pyrrolidinyyli)-5-sulfamoyylibentsoehappo b-(b'-metoksifenoksi)-3-(1—pyrrolidinyyli)-5-sulfamoyylibentsamidi muutetaan analogisesti esimerkin 72 kanssa vastaavaksi hapoksi. Kiteytys metanoli/vesiseoksesta, sp. 22Ö-229°C.

Esimerkki 79 1+-(1+1-kloorifenoksi)-3-(3’-metyyli-1-pyrrolidinyyli)-5-sulfamoyylibentsoehappo 1+-(1+1 -kloori fenoksi )-3-( 3 '-metyyli -1-pyrrolidinyyli )-5-sulfamoyylibentso-nitriili muutetaan analogisesti esimerkin 72 kanssa vastaavaksi hapoksi. Kiteytys asetonitriilistä, sp. 257-258°C.

Esimerkki 80 1+-(3'-metoksifenoksi)-3~(1-pyrrolidinyyli)-5-sulfamoyylibentsoehappo 1+-(3 ’-metoksifenoksi )-3-( 1-pyrrolidinyyli )-5-sulfamoyylibentsonitriili muutetaan analogisesti esimerkin 72 kanssa vastaavaksi hapoksi. Kiteytys metanoli/-

O

vesiseoksesta, sp. 218 C.

70 62 0 75

Esimerkki 81 ^-fenoksi-3-(l-pyrrolidinyyli)-5-sulfamoyylibentsaldehydi 0,01 mol i+-fenoksi-3-(l-pyrrolidinyyli)-5-sulfamoyylibentsalkoholia lisätään pyridiniumkloorikromaatin (PCC) (0,025 mol) suspensioon 200 ml:ssa metyleeni-kloridia. Seosta sekoitetaan 2-3 tuntia, jolloin reaktio on ohutkerroskromatogra-fian mukaan päättynyt. Seos suodatetaan, ja suodos haihdutetaan. Kiteyttämällä jäännös metanoli/vesiseoksesta saadaan keltaisia kiteitä, sp. l61*-l66°C. Aldehydi voidaan suspendoida laimean NaOH-liuokseen ja lisäämällä Ni02:ta hapettaa vastaavaksi bentsoehapoksi.

Claims (3)

71 62075 Pat enttivaat imuks et:

1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten heterosyklisesti substituoi-tujen 5-sulf amoyylibent soehappoj ohdannai st en valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava I ·- Ά, N0oS ^ ^COOR-1 ip ....... jossa R ja R ovat samanlaisia tai erilaisia ja merkitsevät vetyä tai 1-1 niili- . · 1 o atomia sisältävää alkyylia, ja R :n ollessa vety R^ voi olla myös 1-4 hiiliatomia alkyylitähteessä sisältävä alkoksimetyyli, fenoksimetyyli tai fenyyliticmetyyli, R on vety, 1-1 hiiliatomia sisältävä suoraketjuinen tai haarautunut alkyyli, 5-6 renkaanjäsentä sisältävä sykloalkyyli, joista renkaanjäsenistä yksi voi olla korvattu hapella tai rikillä, fenyyli, mahdollisesti fenyylirenkaassa nitroryhmilla, 1-3 hiiliatomia sisältävillä alkyyliryhmillä, 1-5 hiiliatomia sisältävillä alkoksi-ryhmillä tai halogeenilla substituoitu bentsyyli, bentshydryyli tai 2-1 hiiliatomia alkyyliosassa sisältävä alkanoyylioksimetyyli, X on halogeeni.-CF^,-CCl_,suoraket juinen tai haarautunut, tyydyttynyt tai tyydyttämätön 1-6 hiiliatomia sisältävä alkyyli, mahdollisesti fenyylirenkaassa halogeenilla, hydroksilla, aminolia, alemmalla_alkyylillä tai alemmalla alkoksilla substituoitu bentsyyli tai jokin U U U li 5 . * k ryhmistä OR , -SR , -SOR tai -NR R , joissa R on mahdollisesti halogeenilla, 0H:lla, WK : 1 la,., 1-4 C-atomia sisältävällä alkyylillä tai alkoksilla tai SOgNHg^la substituoitu fenyyli, suoraketjuinen tai haarautunut 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyli, joka on mahdollisesti substituoitu fenyylillä, pyridyylillä, furyylillä tai tienyylillä, ja R^ on vety, suoraketjuinen tai haarautunut 1-1 hiiliatomia 4 5 . . ... sisältävä alkyyli, jolloin ryhmä NR R' voi myös merkitä tyydyttynyttä neterosyk- listä 5-6-jäsenistä rengasta, jossa on mahdollisesti renkaan jäseninä 0-, N- tai 3-atomeja, A on yksinkertainen sidos tai 1-3 hiiliatomia sisältävä mahdollisesti tyydyttymätön alkyleeniketju, jossa on mahdollisesti jäseninä 0-, N- tai S-atomeja, tai se on mahdollisesti substituoitu halogeeniatomeilla ja/tai mahdollisesti haarautuneilla alkyyli-, aralkyyli-, aryyliryhmiilä tai yksinkertaisilla heteroaromaati-i- T2 6207 5 silla renkailla, tai A on ortofenyleenitähde tai ryhmittymä: R6 R7 jossa Y on yksinkertainen sidos tai 1-1+ hiiliatomia sisältävä ai ky] uniryhmä, ja 6 7 R ja R1 ovat samanlaisia tai erilaisia ja merkitsevät vetyä,halogeenia tai 1-1 hiiliatomia sisältävää alkyyliä, ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien emäs-ja happosuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) 3-suhstituoitu sulfamoyylibentsoehappojohdannainen, jolla on yleinen kaava II 2/-αλ z= i=o KO.S ^ \ COOR3 R 13· jossa R -R , A ja X merkitsevät samaa kuin yllä, jolloin hydroksi-, amino- "tai roerkaptoryhmät ovat mahdollisesti suojattuja tavanomaisilla suojaryhmillä, ja Z merkitsee kahta vetyatomia tai happiatomia, pelkistetään Lewis-happojen läsnäollessa boorivedyllä tai kompleksisella boorihydridillä, tai b) yleisen kaavan III CH CH \ / K III Ά HalOgS "^COOR3 73 62075 mukainen 5-halogeenisulfonyylibentsoehappojohdannainen, jossa kaavassa R , A ja X merkitsevät samaa kuin yllä, ja Hai on halogeeniatomi, saatetaan reaktioon kaavan HN XR2 ... . i.o. mukaisen amiinin, kanssa, jossa kaavassa R ja R merkitsevät samaa kuin yllä, tai c) yleisen kaavan IV \ /** N x. 1 XX - 0-S 1 2 mukainen sulfamoyyliyhdiste, jossa kaavassa R , R , A ja X merkitsevät samaa kuin yllä, ja D on karboksyylihapoksi muutettavissa oleva ryhmä, muutetaan hyd.ro-lyysillä tai lievällä hapetusreaktiolla kaavan I mukaiseksi 3~asemässä hetero- O syklisesti substituoiduksi 5-sulfamoyylibentsoehapoksi (RJ = H), tai d) yleisen kaavan V /'N CH2 CHg - L N^SsN-H NO S ^Ns^'sCQeR3 p,2/ 62075 TU mukaista sulfamoyylibentsoehappojohdannaista, jossa kaavassa R1-R^, A ja X merkitsevät samaa kuin yllä, ja L on poistuva ryhmä, käsitellään hapolla tai emäksellä HL:n lohkaisemiseksi, tai e) yleisen kaavan VI (CH0) -Hal1 CH -Hai2 i2n r . VI 'Ä , N0oS COOR"3 2 mukainen sulfamoyylibentsoehappojohdannainen, jossa kaavassa R -R ja X merkitse- 1 · 2 vät samaa kuin yllä, Hai ja Hai ovat samanlaisia tai erilaisia halogeeneja, edullisesti kloori ja/tai bromi, ja n on luku 0-2, syklisoidaan yleisen kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi reaktiossa metallin kanssa Wurtz-Fittig-synteesin olosuhteissa tai reaktiossa primäärisen amiinin, NH^n tai HgS:n kanssa, tai f) pelkistetään vastaava yleisen kaavan VII y

10 S ^ ^COOR35 / 2 R2 mukainen 3~N-pyrroloyhdiste, tai g) nitrataan yleisen kaavan VIII XX 3 BH02S coor° 75 62075 mukainen sulfamoyylibentsoehappojohdannainen, jossa kaavassa Y on halogeeni -atomi, R3 merkitsee samaa kuin yllä, ja B on yleisen kaavan u R 5 . i - Χΐ V k 5 6 mukainen suojaryhmä, jossa kaavassa R , Rx ja R merkitsevät samanlaisia tai erilaisia alkyyliryhmiä, jolloin R^ voi olla myös vety, ja/tai kulloinkin kaksi . . It s . 6 substituent ei sta R , B. ja R voi myös muodostaa yhdessä renkaan, ja saatu kaavan IX no2 Ά. BNOgS COOR-3 3 mukainen yhdiste, R :n ollessa vety, esteröidään, ja saatu kaavan IX mukainen •5 yhdiste, jossa B ja Y merkitsevät yllä määriteltyä ja R on alkyyliryhmä, saatetaan reaktioon kaavan XH mukaisen yhdisteen kanssa, jossa kaavassa X merkitsee samaa kuin yllä, ja saatu kaavan X ?°2 xy\ BKOgS C00R3' 3' mukainen yhdiste, jossa kaavassa R on mahdollisesti substituoitu, 1-1 C-atomia sisältävä alkyyliryhmä ja B ja X merkitsevät samaa kuin yllä, pelkistetään, ja saatu yleisen kaavan XI NH X ^ I Xl bbo2s coor3 3' 62075 7 6 mukainen yhdiste, jossa kaavassa B, X ja B merkitsevät samaa kuin yllä, saatetaan reaktioon yleisen kaavan XII CL Z - A - XII ι/' N. mukaisen yhdisteen kanssa, jossa kaavassa A ja Z merkitsevät samaa kuin yllä. ja L on poistuva ryhmä, tai molemmat symbolit. L-merkitsevät yhdessä happiatomia 'ja saatu yleisen kaavan XIII Z= C C=0 XIII Ά . BN02S C00R3 3' mukainen yhdiste, jossa kaavassa A, B ja R , X ja Z merkitsevät samaa kuin yllä, pelkistetään Lewis-hapon läsnäollessa boorivedyllä tai kompleksisella boorihyd-ridillä, ja saatu yleisen kaavan XIV /'N h2c ch2 XIV BN02S XOOR·3 3' mukainen yhdiste, jossa kaavassa A, B, X ja R merkitsevät samaa kuin yllä, hydrolysoidaan, ja kohtien a) - g) mukaan saadussa kaavan I mukaisessa yhdisteessä mahdollisesti hydrataan kaksoissidokset, tai saatuun yhdisteeseen mahdollisesti muodostetaan kaksoissidoksia eliminaatioreaktioissa, ja/tai kaavan I mukai- O nen karboksyylihappo (R -H) esteröidään, ja yleisen kaavan I mukainen karboksyyli- 3 3* happoesteri (R =R ) muutetaan hydrolyysissä tai eliminaatioreaktiossa karbok- o syylihapoksi (R -H), ja/tai lohkaisemalla suojaryhmätvapautetaan hydroksi-, amino- O tai merkaptoryhmät, ja/tai kaavan I mukainen karboksyylihappo (R -H) muutetaan 77 62075 käsittelemällä emäksellä tai hapolla farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä kaavan I /A\ “2Cn 9*2 (I> Ä, H2N02S coor^ mukaisten sulfamoyylibentsoehappojen valmistamiseksi, jossa kaavassa A, X ja R3 merkitsevät samaa kuin patenttivaatimuksessa 1, tunnettu siitä, että kaavan Ka /N H JS CH_ 2\/ x (IX &) BN02S coor3 mukainen yhdiste hydrolysoidaan, jossa kaavassa A, B, X ja F?merkitsevät samaa kuin yllä, ja saatu happo(r3=h) mahdollisesti esteröidään tavallisella tavalla.

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä kaavan I mukaisten sulfamoyylibentsoehappoj en valmistamiseksi, tunnettu siitä, että kaavan nh9 nh_ x . Π tai kaavan ( j ] R\ /V/L 3 />°2S ^ ^\C00R^ B=N0 SX COOR" XI XV mukainen yhdiste saatetaan reaktioon kaavan 78 62075 L - CH2 - A - CH2 - L • · · 1 λ mukaisen yhdisteen kanssa, joissa kaavoissa L, A, R -R , X ja B merkitsevät samaa kuin yllä, ja mahdollisesti suojaryhmä B lohkaistaan. 79 62075