DK158978B - Fremgangsmaade til fremstilling af heterocyclisk substituerede 5-sulfamylbenzoesyrederivater eller deres farmaceutisk acceptable salte med baser eller syrer - Google Patents
Fremgangsmaade til fremstilling af heterocyclisk substituerede 5-sulfamylbenzoesyrederivater eller deres farmaceutisk acceptable salte med baser eller syrer Download PDFInfo
- Publication number
- DK158978B DK158978B DK179875A DK179875A DK158978B DK 158978 B DK158978 B DK 158978B DK 179875 A DK179875 A DK 179875A DK 179875 A DK179875 A DK 179875A DK 158978 B DK158978 B DK 158978B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- benzoic acid
- methyl ester
- phenoxy
- acid methyl
- formula
- Prior art date
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 30
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 title claims description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 23
- NAETXYOXMDYNLE-UHFFFAOYSA-N 3-sulfamoylbenzoic acid Chemical class NS(=O)(=O)C1=CC=CC(C(O)=O)=C1 NAETXYOXMDYNLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 9
- -1 hydroxy, amino Chemical group 0.000 claims description 50
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 43
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 25
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 15
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 11
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 claims description 9
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 8
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims description 6
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims description 6
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 4
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 3
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 242
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 99
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 84
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 83
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 81
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 76
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 52
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 51
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 50
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- YBERTMQAGHYOFM-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(dimethylaminomethylideneamino)sulfonylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1S(=O)(=O)N=CN(C)C YBERTMQAGHYOFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 36
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 35
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 30
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 28
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 24
- 239000000047 product Substances 0.000 description 23
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 20
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 20
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 20
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 description 16
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 16
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 14
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 14
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 11
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 11
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 11
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 11
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 10
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 10
- VGKUIQWRNJBNJC-UHFFFAOYSA-N methyl 3-amino-4-phenoxy-5-sulfamoylbenzoate Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC(C(=O)OC)=CC(N)=C1OC1=CC=CC=C1 VGKUIQWRNJBNJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 9
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 8
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 8
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 8
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 8
- FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClCC1=NC=CC=C1C#N FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- ZZTYSYZHDBRDFC-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylaminomethylideneamino)sulfonylbenzoic acid Chemical compound CN(C)C=NS(=O)(=O)C1=C(C(=O)O)C=CC=C1 ZZTYSYZHDBRDFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N DMSO Substances CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 7
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 7
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 description 7
- 229940014800 succinic anhydride Drugs 0.000 description 7
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 6
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 6
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 5
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 5
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 5
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 5
- WXUAQHNMJWJLTG-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutanedioic acid Chemical compound OC(=O)C(C)CC(O)=O WXUAQHNMJWJLTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- TUAMRELNJMMDMT-UHFFFAOYSA-N 3,5-xylenol Chemical compound CC1=CC(C)=CC(O)=C1 TUAMRELNJMMDMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000003436 Schotten-Baumann reaction Methods 0.000 description 4
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 4
- 150000001990 dicarboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- QYHXFJMWVSUXMW-UHFFFAOYSA-N 3-(methylsulfamoyl)-4-phenoxy-5-pyrrolidin-1-ylbenzoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC=1C(S(=O)(=O)NC)=CC(C(O)=O)=CC=1N1CCCC1 QYHXFJMWVSUXMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DFATXMYLKPCSCX-UHFFFAOYSA-N 3-methylsuccinic anhydride Chemical compound CC1CC(=O)OC1=O DFATXMYLKPCSCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NXJUSSNAIUIVKY-UHFFFAOYSA-N 3-nitro-4-phenoxy-5-sulfamoylbenzoic acid Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC(C(O)=O)=CC([N+]([O-])=O)=C1OC1=CC=CC=C1 NXJUSSNAIUIVKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- TWKAAIPUQCWJDU-UHFFFAOYSA-N 4-(4-nitrophenoxy)-3-pyrrolidin-1-yl-5-sulfamoylbenzoic acid Chemical compound C=1C=C([N+]([O-])=O)C=CC=1OC=1C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=CC=1N1CCCC1 TWKAAIPUQCWJDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BJMFJGFUTBUPBX-UHFFFAOYSA-N 4-anilino-3-pyrrolidin-1-yl-5-sulfamoylbenzoic acid Chemical compound N(C1=CC=CC=C1)C1=C(C=C(C(=O)O)C=C1S(N)(=O)=O)N1CCCC1 BJMFJGFUTBUPBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GQLRJHUVILNIPL-UHFFFAOYSA-N 4-phenylsulfanyl-3-pyrrolidin-1-yl-5-sulfamoylbenzoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1SC=1C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=CC=1N1CCCC1 GQLRJHUVILNIPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 3
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 3
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 3
- WYNZBCSTICYTAO-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(dimethylaminomethylideneamino)sulfonylbenzoate Chemical compound C(C)OC(C1=C(C=CC=C1)S(=O)(=O)N=CN(C)C)=O WYNZBCSTICYTAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 3
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N maleic anhydride Chemical compound O=C1OC(=O)C=C1 FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GSCYRFYSMSQVKX-UHFFFAOYSA-N methyl 3-nitro-4-phenoxy-5-sulfamoylbenzoate Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC(C(=O)OC)=CC([N+]([O-])=O)=C1OC1=CC=CC=C1 GSCYRFYSMSQVKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- NWVVVBRKAWDGAB-UHFFFAOYSA-N p-methoxyphenol Chemical compound COC1=CC=C(O)C=C1 NWVVVBRKAWDGAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 3
- WVUYYXUATWMVIT-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-ethoxybenzene Chemical compound CCOC1=CC=C(Br)C=C1 WVUYYXUATWMVIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYVJUQBIUNDCDA-UHFFFAOYSA-N 1-pyrrolidin-1-yl-3-sulfamoylcyclohexa-2,4-diene-1-carboxylic acid Chemical compound C1C=CC(S(=O)(=O)N)=CC1(C(O)=O)N1CCCC1 YYVJUQBIUNDCDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KLZYRCVPDWTZLH-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylsuccinic acid Chemical compound OC(=O)C(C)C(C)C(O)=O KLZYRCVPDWTZLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GFISDBXSWQMOND-UHFFFAOYSA-N 2,5-dimethoxyoxolane Chemical compound COC1CCC(OC)O1 GFISDBXSWQMOND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VDKJWSUDMLUJLG-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylsulfamoyl)-4-phenoxy-5-pyrrolidin-1-ylbenzoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC=1C(S(=O)(=O)N(C)C)=CC(C(O)=O)=CC=1N1CCCC1 VDKJWSUDMLUJLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UGEJOEBBMPOJMT-UHFFFAOYSA-N 3-(trifluoromethyl)phenol Chemical compound OC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 UGEJOEBBMPOJMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ASHGTJPOSUFTGB-UHFFFAOYSA-N 3-methoxyphenol Chemical compound COC1=CC=CC(O)=C1 ASHGTJPOSUFTGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CCKDQRJEUZFGIC-UHFFFAOYSA-N 3-pyrrolidin-1-yl-5-sulfamoyl-4-[3-(trifluoromethyl)phenoxy]benzoic acid Chemical compound C=1C=CC(C(F)(F)F)=CC=1OC=1C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=CC=1N1CCCC1 CCKDQRJEUZFGIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JRIDMZHJHKRXBK-UHFFFAOYSA-N 4-(4-phenylmethoxyphenoxy)-3-pyrrolidin-1-yl-5-sulfamoylbenzoic acid Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC1=CC=C(OC2=C(C=C(C(=O)O)C=C2S(N)(=O)=O)N2CCCC2)C=C1 JRIDMZHJHKRXBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WXNZTHHGJRFXKQ-UHFFFAOYSA-N 4-chlorophenol Chemical compound OC1=CC=C(Cl)C=C1 WXNZTHHGJRFXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GPVVBCYRRBLXDU-UHFFFAOYSA-N 4-phenyl-3-pyrrolidin-1-yl-5-sulfamoyl-2-sulfooxybenzoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C=1C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C(OS(O)(=O)=O)C=1N1CCCC1 GPVVBCYRRBLXDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFBPFSWMIHJQDM-UHFFFAOYSA-N N-methylaniline Chemical compound CNC1=CC=CC=C1 AFBPFSWMIHJQDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UJEWTUDSLQGTOA-UHFFFAOYSA-N Piretanide Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC=1C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=CC=1N1CCCC1 UJEWTUDSLQGTOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N anhydrous glutaric acid Natural products OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- JEHKKBHWRAXMCH-UHFFFAOYSA-N benzenesulfinic acid Chemical compound O[S@@](=O)C1=CC=CC=C1 JEHKKBHWRAXMCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 2
- IRXBNHGNHKNOJI-UHFFFAOYSA-N butanedioyl dichloride Chemical compound ClC(=O)CCC(Cl)=O IRXBNHGNHKNOJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 2
- RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N m-cresol Chemical compound CC1=CC=CC(O)=C1 RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZQOKMYWCSUNFY-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(methylsulfamoyl)-4-phenoxy-5-pyrrolidin-1-ylbenzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC=1C(S(=O)(=O)NC)=CC(C(=O)OC)=CC=1N1CCCC1 VZQOKMYWCSUNFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GBOAFIODIUPOGZ-UHFFFAOYSA-N methyl 3-amino-4-(4-methylphenoxy)-5-sulfamoylbenzoate Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC(C(=O)OC)=CC(N)=C1OC1=CC=C(C)C=C1 GBOAFIODIUPOGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TUUAWLRZSQVSEJ-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(4-methylphenoxy)-3-nitro-5-sulfamoylbenzoate Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC(C(=O)OC)=CC([N+]([O-])=O)=C1OC1=CC=C(C)C=C1 TUUAWLRZSQVSEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- QWVGKYWNOKOFNN-UHFFFAOYSA-N o-cresol Chemical compound CC1=CC=CC=C1O QWVGKYWNOKOFNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IWDCLRJOBJJRNH-UHFFFAOYSA-N p-cresol Chemical compound CC1=CC=C(O)C=C1 IWDCLRJOBJJRNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 2
- 235000021395 porridge Nutrition 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- ZGJADVGJIVEEGF-UHFFFAOYSA-M potassium;phenoxide Chemical compound [K+].[O-]C1=CC=CC=C1 ZGJADVGJIVEEGF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 150000003860 tertiary carboxamides Chemical class 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005208 trialkylammonium group Chemical group 0.000 description 2
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NMNZZIMBGSGRPN-ZXZARUISSA-N (1s,5r)-3-oxabicyclo[3.2.0]heptane-2,4-dione Chemical compound O=C1OC(=O)[C@@H]2CC[C@H]12 NMNZZIMBGSGRPN-ZXZARUISSA-N 0.000 description 1
- MUTGBJKUEZFXGO-OLQVQODUSA-N (3as,7ar)-3a,4,5,6,7,7a-hexahydro-2-benzofuran-1,3-dione Chemical compound C1CCC[C@@H]2C(=O)OC(=O)[C@@H]21 MUTGBJKUEZFXGO-OLQVQODUSA-N 0.000 description 1
- PIYNUZCGMLCXKJ-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane-2,6-dione Chemical compound O=C1COCC(=O)O1 PIYNUZCGMLCXKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOHZHMUQBFJTNH-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2h-tetrazole-5-thione Chemical compound CN1N=NN=C1S XOHZHMUQBFJTNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KUFFULVDNCHOFZ-UHFFFAOYSA-N 2,4-xylenol Chemical compound CC1=CC=C(O)C(C)=C1 KUFFULVDNCHOFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQLVIOYSGHEJDA-UHFFFAOYSA-N 3-methyloxane-2,6-dione Chemical compound CC1CCC(=O)OC1=O YQLVIOYSGHEJDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOLIYKXTQHJVQL-UHFFFAOYSA-N 3-nitro-5-sulfamoyl-4-[3-(trifluoromethyl)phenoxy]benzoic acid Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC(C(O)=O)=CC([N+]([O-])=O)=C1OC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 NOLIYKXTQHJVQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZYOYUXUZOVMCI-UHFFFAOYSA-N 4-(3,5-dimethylphenoxy)-3-nitro-5-sulfamoylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC(C)=CC(OC=2C(=CC(=CC=2[N+]([O-])=O)C(O)=O)S(N)(=O)=O)=C1 XZYOYUXUZOVMCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWSZFBBQURCONC-UHFFFAOYSA-N 4-(3,5-dimethylphenoxy)-3-pyrrolidin-1-yl-5-sulfamoylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC(C)=CC(OC=2C(=CC(=CC=2N2CCCC2)C(O)=O)S(N)(=O)=O)=C1 JWSZFBBQURCONC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZSJZOHUWPLSNK-UHFFFAOYSA-N 4-(4-aminophenoxy)-3-pyrrolidin-1-yl-5-sulfamoylbenzoic acid Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1OC1=C(N2CCCC2)C=C(C(O)=O)C=C1S(N)(=O)=O SZSJZOHUWPLSNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFFIVZOMUVXWMX-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenoxy)-3-pyrrolidin-1-yl-5-sulfamoylbenzoic acid Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1OC=1C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=CC=1N1CCCC1 LFFIVZOMUVXWMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBBNLOSHGSHJIA-UHFFFAOYSA-N 4-(4-hydroxyphenoxy)-3-pyrrolidin-1-yl-5-sulfamoylbenzoic acid Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1OC=1C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=CC=1N1CCCC1 HBBNLOSHGSHJIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUBHNUKQOFEONL-UHFFFAOYSA-N 4-(4-methoxyphenoxy)-3-nitro-5-sulfamoylbenzoic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1OC1=C([N+]([O-])=O)C=C(C(O)=O)C=C1S(N)(=O)=O RUBHNUKQOFEONL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPJXTRVRXSIPLD-UHFFFAOYSA-N 4-(4-methoxyphenoxy)-3-pyrrolidin-1-yl-5-sulfamoylbenzoic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1OC1=C(N2CCCC2)C=C(C(O)=O)C=C1S(N)(=O)=O MPJXTRVRXSIPLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASNXJGMTRPTJON-UHFFFAOYSA-N 4-(4-methylanilino)-3-pyrrolidin-1-yl-5-sulfamoylbenzoic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1NC1=C(N2CCCC2)C=C(C(O)=O)C=C1S(N)(=O)=O ASNXJGMTRPTJON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BITCZCKWZFSLKH-UHFFFAOYSA-N 4-(4-methylphenoxy)-3-nitro-5-sulfamoylbenzoic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1OC1=C([N+]([O-])=O)C=C(C(O)=O)C=C1S(N)(=O)=O BITCZCKWZFSLKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLNXPDBSKVPWGL-UHFFFAOYSA-N 4-(4-methylphenoxy)-3-pyrrolidin-1-yl-5-sulfamoylbenzoic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1OC1=C(N2CCCC2)C=C(C(O)=O)C=C1S(N)(=O)=O JLNXPDBSKVPWGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACYLUAGCBGTEJF-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3-nitro-5-sulfamoylbenzoic acid Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC(C(O)=O)=CC([N+]([O-])=O)=C1Cl ACYLUAGCBGTEJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXIOZRUAPQHFIW-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3-pyrrolidin-1-yl-5-sulfamoylbenzoic acid Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC(C(O)=O)=CC(N2CCCC2)=C1Cl JXIOZRUAPQHFIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHQAWINGVCDTTG-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3-sulfamoylbenzoic acid Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC(C(O)=O)=CC=C1Cl FHQAWINGVCDTTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNVMYTVDDOXZLS-UHFFFAOYSA-N 4-methoxyguaiacol Natural products COC1=CC=C(O)C(OC)=C1 MNVMYTVDDOXZLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPVUWZFFEGYCGB-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-3h-1,3,4-thiadiazole-2-thione Chemical compound CC1=NN=C(S)S1 FPVUWZFFEGYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical class [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100232079 Arabidopsis thaliana HSR4 gene Proteins 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZQINVJCVHCEHX-UHFFFAOYSA-N CC1(CC=CC=C1)NC2=C(C=C(C=C2N3CCCC3)S(=O)(=O)N)C(=O)O Chemical compound CC1(CC=CC=C1)NC2=C(C=C(C=C2N3CCCC3)S(=O)(=O)N)C(=O)O WZQINVJCVHCEHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRZSCRMIAMPWKK-UHFFFAOYSA-N COC(C1=C(C=CC=C1)S(=O)(=O)N(N(C)C)C)=O Chemical compound COC(C1=C(C=CC=C1)S(=O)(=O)N(N(C)C)C)=O NRZSCRMIAMPWKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910003556 H2 SO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N Isobutene Chemical group CC(C)=C VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005684 Liebig rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100451954 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) HXT1 gene Proteins 0.000 description 1
- 229910021627 Tin(IV) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000005042 acyloxymethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007259 addition reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000005233 alkylalcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004050 aminobenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 description 1
- 235000011162 ammonium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- FYXKZNLBZKRYSS-UHFFFAOYSA-N benzene-1,2-dicarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1C(Cl)=O FYXKZNLBZKRYSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 150000003938 benzyl alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- QQWGVQWAEANRTK-UHFFFAOYSA-N bromosuccinic acid Chemical compound OC(=O)CC(Br)C(O)=O QQWGVQWAEANRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 1
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000010411 cooking Methods 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QILSFLSDHQAZET-UHFFFAOYSA-N diphenylmethanol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(O)C1=CC=CC=C1 QILSFLSDHQAZET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- LRDUJFMBKFYJDY-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-phenoxy-3-pyrrolidin-1-yl-5-sulfamoylbenzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC=1C(S(N)(=O)=O)=CC(C(=O)OCC)=CC=1N1CCCC1 LRDUJFMBKFYJDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 1
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000005462 imide group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- CXNFUAIWZFIMAK-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(aminomethylideneamino)sulfonylbenzoate Chemical compound COC(C1=C(C=CC=C1)S(=O)(=O)N=CN)=O CXNFUAIWZFIMAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEJYSRFTTCZIJF-UHFFFAOYSA-N methyl 3-amino-4-(3,5-dimethylphenoxy)-5-sulfamoylbenzoate Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC(C(=O)OC)=CC(N)=C1OC1=CC(C)=CC(C)=C1 FEJYSRFTTCZIJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFPDOOCSCWGFSK-UHFFFAOYSA-N methyl 3-amino-4-(4-methoxyphenoxy)-5-sulfamoylbenzoate Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC(C(=O)OC)=CC(N)=C1OC1=CC=C(OC)C=C1 KFPDOOCSCWGFSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYKLDEZXRLXLAY-UHFFFAOYSA-N methyl 3-amino-4-anilino-5-sulfamoylbenzoate Chemical compound COC(C1=CC(=C(C(=C1)S(N)(=O)=O)NC1=CC=CC=C1)N)=O KYKLDEZXRLXLAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLMOXDNWOVBMDF-UHFFFAOYSA-N methyl 3-amino-4-chloro-5-sulfamoylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(N)=C(Cl)C(S(N)(=O)=O)=C1 WLMOXDNWOVBMDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMXSPMKYAOAVCU-UHFFFAOYSA-N methyl 3-amino-4-phenylsulfanyl-5-sulfamoylbenzoate Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC(C(=O)OC)=CC(N)=C1SC1=CC=CC=C1 GMXSPMKYAOAVCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTAKXHNELKANGT-UHFFFAOYSA-N methyl 3-amino-5-(dimethylaminomethylideneamino)sulfonyl-4-phenylsulfanylbenzoate Chemical compound CN(C)C=NS(=O)(=O)C1=CC(C(=O)OC)=CC(N)=C1SC1=CC=CC=C1 YTAKXHNELKANGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZLACQIGXFNCLJ-UHFFFAOYSA-N methyl 3-amino-5-(methylsulfamoyl)-4-phenoxybenzoate Chemical compound CNS(=O)(=O)C1=CC(C(=O)OC)=CC(N)=C1OC1=CC=CC=C1 OZLACQIGXFNCLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJXFRBDAKNCZCD-UHFFFAOYSA-N methyl 3-pyrrolidin-1-yl-5-sulfamoyl-4-[3-(trifluoromethyl)phenoxy]benzoate Chemical compound C=1C=CC(C(F)(F)F)=CC=1OC=1C(S(N)(=O)=O)=CC(C(=O)OC)=CC=1N1CCCC1 CJXFRBDAKNCZCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDCFTWKUNQIILO-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(3,5-dimethylphenoxy)-3-pyrrolidin-1-yl-5-sulfamoylbenzoate Chemical compound C=1C(C)=CC(C)=CC=1OC=1C(S(N)(=O)=O)=CC(C(=O)OC)=CC=1N1CCCC1 GDCFTWKUNQIILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NCLZIFROCJMLEN-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(4-chlorophenoxy)-3-pyrrolidin-1-yl-5-sulfamoylbenzoate Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1OC=1C(S(N)(=O)=O)=CC(C(=O)OC)=CC=1N1CCCC1 NCLZIFROCJMLEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMTNVFBGDGNKRF-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(4-methylphenoxy)-3-pyrrolidin-1-yl-5-sulfamoylbenzoate Chemical compound C=1C=C(C)C=CC=1OC=1C(S(N)(=O)=O)=CC(C(=O)OC)=CC=1N1CCCC1 SMTNVFBGDGNKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEOKRWSSQGVAFQ-UHFFFAOYSA-N methyl 4-chloro-3-(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl)-5-sulfamoylbenzoate Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC(C(=O)OC)=CC(N2C(CCC2=O)=O)=C1Cl VEOKRWSSQGVAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZPRUCMYMDIEAW-UHFFFAOYSA-N methyl 4-chloro-3-pyrrolidin-1-yl-5-sulfamoylbenzoate Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC(C(=O)OC)=CC(N2CCCC2)=C1Cl QZPRUCMYMDIEAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPQHNKPCTMMTLI-UHFFFAOYSA-N methyl 4-chloro-3-sulfamoylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(Cl)C(S(N)(=O)=O)=C1 IPQHNKPCTMMTLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000802 nitrating effect Effects 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical group 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- YVOFTMXWTWHRBH-UHFFFAOYSA-N pentanedioyl dichloride Chemical compound ClC(=O)CCCC(Cl)=O YVOFTMXWTWHRBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004707 phenolate Chemical class 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920000570 polyether Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000010970 precious metal Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMVJITFPVVRMHC-UHFFFAOYSA-N roxarsone Chemical group OC1=CC=C([As](O)(O)=O)C=C1[N+]([O-])=O XMVJITFPVVRMHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000894 saliuretic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003334 secondary amides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005245 sintering Methods 0.000 description 1
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- OCNITZXQILVVNT-UHFFFAOYSA-M sodium;4-phenylmethoxyphenolate Chemical compound [Na+].C1=CC([O-])=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 OCNITZXQILVVNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011973 solid acid Substances 0.000 description 1
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000565 sulfonamide group Chemical group 0.000 description 1
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/402—1-aryl substituted, e.g. piretanide
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/20—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
DK 158978 B
Den foreliggende opfindelse angår en kemisk egenartet fremgangsmåde til fremstilling af heterocyclisk substituerede 5-sulfamylbenzoesyrederivater med den almene formel 5
Hf ' 2\ CH-
10 \ X
2 XV 1
R2 (D
\ Χχ 1^'N02S^^S^N'COOR3 .
15 R
20 hvor grupperne R1 og er ens eller forskellige og betyder hydrogen eller alkyl med 1-4 carbonatomer, R3 betyder hydrogen, ligekædet eller forgrenet alkyl med 1-4 carbonatomer, cycloalkyl med 5 eller 6 ringled, phenyl, benzyl, benzhydryl eller alkanoyloxymethyl med 2-4 carbonatomer i alkyIdelen, 25 X betyder halogen, CF3, CCI3, methyl, benzyl eller en af grupperne 0-R4, S-R4 eller NR4R^, hvor R4 betyder eventuelt med halogen, OH, NH2, alkyl eller alkoxy med 1-4 carbonatomer substitueret phenyl og R5 betyder hydrogen eller ligekædet eller forgrenet alkyl med 1-4 carbonatomer, A betyder en 30 mættet eller umættet alkylenkæde med 2 eller 3 carbonatomer, der kan være afbrudt af et O-atom eller være substitueret med halogenatomer og/eller med alkylgrupper, eller deres farmaceutisk acceptable salte med baser eller syrer.
Den her omhandlede fremgangsmåde til fremstilling af 35 forbindelser med den almene formel I er ejendommelig ved, at man
DK 158978B
2 i nærværelse af Lewissyrer reducerer 3-substituerede sulfamylbenzoesyrederivater med den almene formel 0 10 N)ll (II) Q-02S C00R3 15 hvor Q betyder en gruppe R1 /
20 -N
VR2 eller en beskyttet aminogruppe med den almene formel 25 R8 1 ,** (III) -N=C-n" j \ /10 ·
R
30 hvor R8, R9 og R10 betyder ens eller forskellige lavere alkylgrupper, idet R8 også kan betyde hydrogen, og/eller substituenterne R9 og R10 også kan være forbundet med hinanden, og grupperne R1 - R3, A og X har den ovenfor angivne 35 betydning, hvorhos hydroxy-, amino- eller mercaptogrupper eventuelt er blokeret af beskyttelsesgrupper, og Z betyder to hydrogenatomer eller et oxygenatom, ved hjælp af hydrogen-borider eller alkali- eller jordalkalimetalborhydrider,
DK 158978 B
3 hvorefter man, såfremt Q betyder en gruppe med den almene formel (III), hydrogenerer de fremkomne forbindelser og eventuelt forestrer frie carboxylsyrer med formel (I) (R3 - H) og/eller overfører carboxylsyreestere med den almene 5 formel (I) (R3 ψ H) i carboxylsyrerne (R3 = H) og/eller frigør hydroxy-, amino- eller mercaptogrupper ved fraspalt-ning af en beskyttelsesgruppe og/eller overfører carboxylsyrer med formel (I) (R3 = H) i deres farmaceutisk acceptable salte ved behandling med baser eller syrer.
10 Foretrukne forbindelser med formel (I) ifølge opfin delsen er sådanne, hvor grupperne R1 og R2 betyder hydrogen, eller R2 også kan betyde C1_4_alkyl, hvis R1 = H, R3 betyder hydrogen, C1_4-alkyl eller benzyl, X betyder benzyl, -OR4 eller SR4, hvor R4 fortrinsvis er phenyl, og phenylkernen 15 også kan være substitueret én eller flere gange f.eks. med grupperne Cl, OH, ligekædet eller forgrenet alkyl med 1-3 carbonatomer eller alkoxy med 1-2 carbonatomer eller NH2, og A betyder en eventuelt umættet alkylenkæde med 2 carbonatomer, der kan være substitueret én eller flere gange 20 med halogenatomer eller alkyl.
Ved den her omhandlede fremgangsmåde er det overraskende, at det lykkes i nærværelse af Lewissyrer at reducere sulfamylbenzoesyrederivater med formel (II) ved hjælp af hydrogenborider eller alkali- eller jordalkalimetalborhydri-25 der, uden at de andre grupper i molekylet ændres. Ved denne fremgangsmåde fås slutprodukterne i fortrinlige udbytter.
De sulfamylbenzoesyrederivater med formel (II), der anvendes ifølge opfindelsen, og hvor Q betyder en gruppe -NR^R2, er tilgængelige ved forskellige fremgangsmåder. For 30 eksempel fremstiller man 3-imido-5-sulfamyl-benzoesyrederi-vaterne med formel (II) (Z = 0) ud fra de fra litteraturen kendte 3-amino-5-sulfamyl-benzoesyrederivater med formel (IV) , hvor grupperne R1 - R3 og X har de ovenfor angivne betydninger, idet man omsætter disse aminoforbindelser med 35 dicarboxylsyrederivater med den almene formel (V), der er i stand til imiddannelsen, og hvor A har den ovenfor angivne
DK 158978 B
4 stand til imiddannelsen, og hvor A har den ovenfor angivne betydning, Z betyder O, og L betyder en "udtrædende gruppe", fortrinsvis et halogenatom, en trialkylammoniumgruppe eller gruppen OR’ af en aktiveret ester. Til denne acyleringsreak-5 tion skal hydroxy-, amino- og/eller mercaptogrupper blokeres i molekylets andre stillinger ved hjælp af gængse beskyttelsesgrupper.
10 XA\ Z=C =0 NH-
X A
15 R1 f|[ + Z=cT \=0 -> R* Til '—^ -SS A. O I I .
N0oS ^^XOORJ L L N09SX C00R' R2 R2^ (IV) (V) (II) 20 25
Dicarboxylsyrer, der kan overføres i deres dicarboxyl-syrehalogenider, er f.eks. ravsyre, methylravsyre, 2,3-dime-thylravsyre, glutarsyre, 2-methylglutarsyre, phthalsyre, 30 cis-cyclopropandicarboxylsyre, cyclobutan-l,2-cis-dicarboxyl-syre, cyclohexan-l,2-cis-dicarboxylsyre, bromravsyre og diglycolsyre. Omsætningen af disse dicarboxylsyrederivater med aminoforbindelserne med formel (IV) sker under betingelserne ifølge den kendte Schotten-Baumann-reaktion.
35 Der kan også anvendes anhydrider af disse dicarboxyl syrer. De carboxylsyrederivater med formel (VI), der i mange
DK 158978 B
5 tilfælde primært dannes, går under vandfraspaltning direkte over i imidoforbindelserne (II).
5
A
0=<
nNH
10 \I -> (I1) fz = °) r1\ Χλ , no2s^^^coor 15 (VI)
Omsætningen kan let følges tyndtlagschromatografisk.
20 Afhængigt af valget af reaktionsbetingelserne, især ved opvarmning af reaktionsblandingen til temperaturer på fra 150 til 250°C, fås de ringsluttede produkter i høje udbytter.
Anhydridet anvendes fordelagtigt i et større overskud, omtrentligt i det 2- til 3-dobbelte overskud, og reaktionen 25 gennemføres i fraværelse af et opløsningsmiddel. Hvis man anvender umættede dicarboxylsyreanhydrider, f.eks. malein-syreanhydridet, optræder der ved omsætningen med aminoforbin-delser med formel (IV) ved temperaturer på fra 150 til 250°C ved sammensmeltningen en viskos olie, der efter nogen tids 30 forløb under vandfraspaltning går over i de umættede imi-doforbindelser med formlen
DK 158978B
6 R6 R7 >r
CrsN//^0 kJ (VII)
o)n O-S^^^COOR3 R Z
10 15 hvor grupperne R1 - R3, R6, R7 og X har den ovenfor angivne betydning. Denne imidoforbindelses dobbeltbinding muliggør en mangfoldighed af reaktioner, f.eks. kan de hydrogeneres, hvorved imidoforbindelserne med formel (XI) dannes, hvor Z betyder o, og A betyder en ethylengruppe.
20 Udgangsforbindelserne med formel (II), hvor Z betyder to hydrogenatomer, er tilgængelige ved forskellige fremgangsmåder, f.eks. ud fra aminoforbindelserne med formel (IV) ved omsætning med ω-substituerede carboxylsyrederivater med formel (V), hvor z betyder to hydrogenatomer, ved betin- 25 gelserne for Schotten-Baumann-reaktionen og påfølgende ringslutning af de dannede amidoforbindelser med formlen °=( ch2-l 30 \ .
XNH
VS
V JLA , (VIII) N02S/^^COOr3 R^ under fraspaltning af H-L.
35
DK 158978 E
7
De ved fremgangsmåden anvendte benzoesyrederivater med formel (II), hvor Q betyder en beskyttet aminogruppe med formel (III), er tilgængelige ved forskellige fremgangsmåder. Særlig simpelt sker omsætningen, når man går ud fra 5 de fra litteraturen kendte, i sulfamylgruppen usubstituerede sulfamylbenzoesyrederivater med nedenstående formel
Y
Xx 10 H2N02S ^^COOR3 ved forskellige kondensationsfremgangsmåder, der er vidtgående kendte fra litteraturen, til forbindelser med formel 15 (IX).
Nedenstående litteratur skal f.eks. nævnes: J. Org. Chem 25 (1960), 352 - 356; Zh. Org. Khim 8 (1972), 286 - 291; Liebigs Ann. Chem. 750 (1971), 42; Zh.
Org. Khim 6 (1970), 9, 1885; B. 94 (1961), 2731 - 2737; 20 Ang. Ch. 28 (1966), 147 - 148; Ang. Ch. 80 (1968), 281-282; B. 97 (1964), 483 - 489; B. 96 (1963), 802 - 812; J.
Org. Chem. 27 (1962), 4566 - 4570; Ang. Ch. 74 (1962), 781 - 782, og Doklady Akad. SSSR 145 (1962), 584.
F. eks. kan nedenstående derivater anvendes som for-25 bindeiser med den almene formel (IX).
R9 R8 ΥΥΊ \ I (IX) 30 N-C N02S C00h R10 35
DK 158978 B
8
Forbindelse
nr. R8 R9 R10 Y
1 H CH3 CH3 Cl 5 2 CH3 CH3 CH3 Cl 3 H C2H5 C2H5 Cl 4 C4Hg CH3 CH3 Cl
5 H " CH3 CH3 F
6 H CH3 CH3 Br 10 7 CH3 -ch2-ch2-ch2-ch2-ch2- Cl
Forbindelserne med formel (IX) fremstilles ved ovenstående, fra litteraturen kendte fremgangsmåder eller i analogi med disse. I stedet for de ovenfor anførte syrer 15 kan f.eks. også de tilsvarende methyl- eller ethylestere anvendes.
Nitreringen af benzoesyrederivaterne med formel (IX) kan ske på forskellige måder. Man kan f.eks. lede benzoesyre-derivater til en af de gængse nitreringsblandinger til nitre-20 ring af reaktionstræge aromater (jvf. lærebogen "Organicum", s. 288, oplag 1967). Fremgangsmåden kan også gennemføres på den måde, at benzoesyrederivaterne med formel (IX) opløses i oleum, og nitreringen reguleres ved tildrypning af salpetersyren.
25 Det er overraskende, at det lykkes at nitrere ben zoesyrederivaterne med den almene formel (IX) udelukkende ved indføring af beskyttelsesgruppen i sulfonamidgruppen, uden at andre grupper i molekylet ændres.
Reaktionstemperaturen ligger relativt lavt, fortrins-30 vis holdes temperaturer på fra 55 til 70°C.
Fordelagtigt begyndes med en nitreringssyre ud fra oleum og rygende salpetersyre, forbindelsen tilledes, og reaktionsblandingen opvarmes til 55-60°C.
Nitreringens videre udvikling kan følges tyndtlags-35 chromatografisk. Isoleringen af slutprodukterne sker som gængs, f.eks. ved tilledning af reaktionsblandingen til is og frafiltrering af de fremkomne krystaller.
DK 158978 B
9
Til nitreringen kan man anvende syrer eller estere med den almene formel (IX) , hvor grupperne Y, Q og R3 har den ovenfor angivne betydning. Ved nitreringen af esterne med formel (IX) fås foruden esterne også i ringe mængde 5 syrerne med formel (X) , hvor R3 er H, og Q er forskellig fra -NR1R2.
N02
Ϊ I
1° a-o2sAAcooR3 <X) 15
Blandingen kan adskilles på gængs måde, f.eks. ved behandling med vandigt natriumcarbonat.
De fremkomne forbindelser med formel (X), hvor R3 betyder hydrogen, forestres nu på gængs måde.
20 Til forestringen af carboxylgruppen overføres f.eks.
carboxylsyren i sit syrechlorid, der efter tilsætning af alkoholer giver de tilsvarende estere med formel (X).
Egnet som alkohol til forestringen er især alkyl— alkoholer med 1-4 carbonatomer, såsom methanol, ethanol, 25 propanol, butanol, isopropanol eller isobutanol, samt aral-kylalkoholer, f.eks. benzylalkoholer eller benzhydrol.
Det er fordelagtigt at anvende dem i et fra 5 til 20 gange molært overskud eller at anvende dem som opløsningsmiddel samtidigt.
30 Ved andre, fra litteraturen kendte fremgangsmåder kan tert.butylesterne eller benzhydrylesterne fremstilles.
På næste trin overføres esterne med formel (X), hvor R3 er forskellig fra H, ved omsætning med forbindelser med formel XH i forbindelserne med formel (XI), hvor Q er for- 35 skellig fra -NR^R2.
DK 158978 B
10 no2 x ί (XI) 5 Q-°2S COOR3
Det har overraskende vist sig, at forbindelser med den almene formel (X) hvor R3 betyder alkyl, under vandfrie 10 betingelser kan omsættes med forbindelser med den almene formel XH med gode resultater.
Som forbindelser med formel XH kan f.eks. anvendes phenol, 4-methylphenol, 3-methylphenol, 2-methylphenol, 4-chlorphenol, 3-trifluormethylphenol, 3,5-dimethylphenol, 15 2,4-dimethylphenol, 4-methoxyphenol, 3-methoxyphenol, 4-propylphenyl, thiophenol og de analogt med phenolen substituerede thiophenoler, N-methylanilin, benzensulfinsyre, pyrrolidin, N-methylpiperazin, 5-methyl-2-mercapto-l,3,4--thiadiazol eller l-methyl-5-mercapto-l, 2,3,4-tetrazol.
20 Eventuelt yderligere tilstedeværende funktionelle grupper i XH, såsom yderligere OH-grupper, NH2- eller mercaptogrupper, blokeres ved hjælp af gængse beskyttelsesgrupper, f.eks. acylering.
Forbindelser med den almene formel HOR4 og HSR4, 25 hvor gruppen R4 har den angivne betydning, har stor betydning. Særlig betydning blandt disse har thiophenol- og phe-nolderivaterne, der kan være substitueret som anført ovenfor.
Reaktionen kan gennemføres uden opløsningsmiddel, men mere fordelagtigt i nærværelse af et opløsningsmiddel.
30 Særlig egnede er organiske opløsningsmidler, såsom ethere, og tert.carboxamider, især Diglyme, dimethylformamid eller hexamethylphosphorsyre-tris-amid (HMPT).
Forbindelserne X-H anvendes som sådanne i nærværelse af baser eller i form af deres alkali- eller jordalkalimeta 1-35 salte. Som baser anvendes alkoholater eller alkalimetalami-der.
DK 158978 B
11
Thiophenol- og phenolderivaterne omsættes i form af deres anioner, idet især alkalimetalsaltene og blandt disse især natrium- og kaliumsaltene har vist sig særlig egnede.
Omsætningen kan ske i nær- eller fraværelse af et 5 opløsningsmiddel. Uden opløsningsmiddel opvarmer man f.eks. komponenterne til temperaturer på fra 100 til 200°cf fortrinsvis 140 - 180°C. De på denne måde fremkomne produkter kan isoleres på gængs måde, f.eks. ved opløsning af smelteprodukterne i et opløsningsmiddel og påfølgende udfældning 10 ved tilsætning af vand eller et organisk ikke-opløsnings-middel.
Særlig fordelagtig er imidlertid omsætningen med phenolater eller thiophenolater i opløsningsmidler ved temperaturer på fra 100 til 200eC, fortrinsvis 120 - 160°C.
15 I betragtning som opløsningsmiddel kommer organiske opløsningsmidler, især tertiære carboxamider, polyethere eller højtkogende opløsningsmidler, såsom HMPT eller tetra-methylensulfon. Særlig fordelagtig er omsætningen af esterne med formel (X) i tertiære carboxamider, f.eks. dimethylform-20 amid eller dimethylacetamid. Afhængigt af valget af reaktionstemperatur er omsætningen afsluttet efter 1-6 timer.
Isoleringen af slutprodukterne med formel (XI) sker på gængs måde, f.eks. kan man først frafiltrere de uorganiske salte og dernæst udfælde reaktionsproduktet ved tilsætning 25 af et ikke-opløsningsmiddel, eller man kan lede reaktionsblandingen til vand eller is og isolere det fremkomne reaktionsprodukt .
Reduktionen af nitrogruppen i benzoesyrederivater med formel (XI) kan ske på gængs måde, f.eks. ved katalytisk 30 hydrogenering. Som katalysator anvendes fortrinsvis Raney--nikkel eller de almindelige ædelmetalkatalysatorer, såsom palladium på kul eller platinoxid (jvf. f.eks. Organikum, s. 271 - 277, s. 507 - 510). Der fås forbindelser med formel (XII), hvor R3 er forskellig fra hydrogen.
35 f 12
DK 158978 B
NH2 x 1 Y) L |J (XII) 5 Q-O^^ ^ COOR3
Som opløsningsmiddel til reduktionen anvendes fortrinsvis organiske opløsningsmidler, f.eks. methanol eller ethanol, ethylacetat, dioxan eller andre polære opløsningls-10 midler, især amider, såsom dimethylformamid, dimethylacetamid eller HMPT.
Man hydrogenerer ved stuetemperatur og under normaltryk eller ved forhøjet temperatur og forhøjet tryk, f.eks. 50°C og 100 atm i en autoklav.
15 3-Imidobenzoesyrederivater med formel XIV
K
Z K /= 0 *'6 AA 3 (χΐν) Q-C^S^ ^COOR-3 25 hvor R^ er forskellig fra hydrogen, og Z er O, er tilgængelige ved forskellige fremgangsmåder. For eksempel fås de, når man omsætter aminoforbindelser med formel (XII) med dicarboxylsyrederivater med den almene formel (XIII), der 30 er i stand til imiddannelsen
O. Z
^c-A-cr (xiii) / \
L L
hvor A har den ovenfor angivne betydning, Z betyder O, og L betyder en "udtrædende gruppe", fortrinsvis et halogenatom, en trialkylammoniumgruppe eller gruppen OR' af en aktiveret 35
DK 158978 B
13 ester. Til denne acyleringsreaktion skal hydroxy-, amino-og/eller mercaptogrupper blokeres i molekylets andre stillinger ved hjælp af gængse beskyttelsesgrupper.
Dicarboxylsyrer, der kan overføres i deres dicarboxyl-5 syrehalogenider, er f.eks. ravsyre, methylravsyre, 2,3-dime-thylravsyre, glutarsyre, 2-methylglutarsyre, phthalsyre, cis-cyclopropandicarboxylsyre, cyclobutan-1,2-cis-dicarboxyl-syre, cyclohexan-l,2-cis-dicarboxylsyre, bromravsyre og diglycolsyre. Omsætningen af disse dicarboxylsyrederivater 10 med aminoforbindelserne med formel (XII) sker under betingelserne ifølge den kendte Schotten-Baumann-reaktion.
Der kan også anvendes anhydrider af disse dicarboxylsyrer. De carboxylsyrederivater med formel (XV), der i mange tilfælde primært dannes, går under vandfraspaltning direkte 15 over i imidoforbindelserne (II).
A
20 0=/
^NH
VI ---> (χιν) (Z = 0)
Tj Q^S^^^COOR3 25 (XV) 30 Omsætningen kan let følges tyndtlagschromatografisk.
Afhængigt af valget af reaktionsbetingelserne, især ved opvarmning af reaktionsblandingen til temperaturer på fra 150 til 250°C, fås de ringsluttede produkter i høje udbytter.
Anhydridet anvendes fordelagtigt i et større overskud, 35 omtrentligt i det 2- til 3-dobbelte overskud, og reaktionen gennemføres i fraværelse af et opløsninglsmiddel. Hvis man
DK 158978 B
14 * anvender umættede dicarboxylsyreanhydrider, f.eks. malein-syreanhydridet, optræder der ved omsætningen med aminoforbin-delser med formel (XV) ved temperaturer på fra 150 til 250°C ved sammensmeltningen en viskos olie, der efter nogen tids 5 forløb under vandfraspaltning går over i de umættede imi-doforbindelser med formlen R6 R7 w 0τ"ΐΓ^Ο (XVI) Q-02S/^^JvCOOR3 15 hvor grupperne Q, R3, R6, R7 og X har den ovenfor angivne betydning. Denne imidoforbindelses dobbeltbinding muliggør en mangfoldighed af reaktioner, f.eks. kan de hydrogeneres, 20 hvorved imidoforbindelserne med formel (II) dannes, hvor Z betyder 0, og A betyder en ethylengruppe.
Udgangsforbindelserne med formel (XIV), hvor Z betyder to hydrogenatomer, er tilgængelige ved forskellige fremgangsmåder, f.eks. ud fra aminoforbindelserne med formel 25 (XII) ved omsætning med ω-substituerede car boxy lsyrederivater med formel (XIII)/ hvor Z betyder to hydrogenatomer, ved betingelserne for Schotten-Baumann-reaktionen og påfølgende ringslutning af de dannede amidoforbindelser med formlen 30 0={ CH2“l JLÅ , 35 0-O2S ^-^COOR3 under fraspaltning af H-L.
DK 158978 B
15
Som eksempler på sådanne carboxylsyrederivater med formel (XIII) skal nævnes: ω-chlorpropionsyrechlorid, ω-chlorpropionsyrebromidf ω-chlorsmørsyrechlorid, ω-bromsmør-syrechlorid, ω-bromsmørsyrephenylester og chloridet af tri-5 methylammoniumsmørsyrechloridet.
De baser, der kræves til fraspaltningen af grupperingen H-L, er fortrinsvis tertiære organiske baser, såsom pyridin, triethylamin eller Ν,Ν-dimethylanilin, der anvendes i støkiometrisk mængde eller i større overskud, f.eks. sam-10 tidig som opløsningsmiddel.
Ved den her omhandlede reduktion kan amido- eller imidoderivaterne anvendes som frie syrer eller i form af de salte deraf, der ikke forhindrer reduktionen, f.eks. alkali-metal- eller jordalkalimetalsaltene.
15 Til opnåelse af særlig rene omsætningsprodukter i højt^udbytte er det fordelagtigt at anvende 5-suklfamylben-zoesyreesterne til reduktionen.
Esterne (R3=alkyl) kan fremstilles ud fra syrerne ved fra litteraturen kendte fremgangsmåder. På tale som 20 estere kommer især alkylestere med 1-5 carbonatomer, såsom methyl-, ethyl-, propyl-, butyl- eller n-pentylesteren, benzylesteren eller p-methoxybenzylesteren samt t-butyleste-ren, benzhydrylesteren og acyloxymethylesteren, hvor acyl-gruppen repræsenterer resten af en lavere aliphatisk car-25 boxylsyre, f.eks. acetyl- eller tert.butylresten.
I betragtning som reduktionsmidler kommer komplekse borhydrider eller diboran i nærværelse af Lewissyrer. Ved reduktionen af lactamer med formel (II) (Z = 2 H) kan man arbejde med diboran i nærværelse af Lewissyrer. Imider 30 (Z = 0) kræver derimod anvendelse af komplekse borhydrider i nærværelse af Lewissyrer til opnåelse af gode udbytter. Resuktionsmidlerne kan indføres i reaktionsblandingen under tilsvarende beskyttelsesforholdsregler, f.eks. ved anvendelse af nitrogen som indifferent gas. Ved anvendelse af diboran 35 er det simplere for reaktionsføringen at optage det i opløsningsmiddel og anvende denne opløsning til reduktion. Egnede
DK 158978B
16 som opløsningsmidler er især ethere, f.eks. tetrahydrofuran eller diethylenglycoldimethylether.
Som komplekse borhydrider af bor anvendes f.eks. alkalimetalboronater, såsom lithiumborhydrid, natriumbor-5 hydrid eller kaliumborhydrid, eller jordalkalimetalborona-terne, såsom calciumborhydrid, men også zinkborhydrid eller aluminiumborhydrid. Ved tilsætning af Lewissyrer reducerer disse borhydrider de i de anvendte molekyler tilstedeværende amid- eller imidgrupper, overraskende uden at angribe carlo boxylsyreesterfunktionen væsentligt.
Som Lewissyrer i opfindelsens forstand regnes især aluminiumchlorid, titantetrachlorid, tintetrachlorid, cobalt--II-chlorid, jern-III-chlorid, kviksølv-I-chlorid, zinkchlo-rid og bortrifluorid og deres additionsprodukter, f.eks.
15 bortrifluoridetherat. Herved er der mulighed for, at der ved omsætningen af bortrifluoridetheratet f.eks. med natrium-borhydridet kan dannes diboran in situ (jvf. Fieser, Fieser: Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Inc.,
New York, bind 1, s. 199).
20 Til opnåelse af en særlig høj omsætning Og særlig rene slutprodukter er det fordelagtigt at begynde med Lewis-syrerne sammen med forbindelserne med formel (II) og tillede det komplekse borhydrid.
Det er særlig gunstigt at anvende Lewissyrerne i 25 overskud og det komplekse borhydrid i mindst støkiometrisk mængde, beregnet på den amidgruppe, der skal reduceres.
Således opnås man gunstige resultater, når man f.eks. ved anvendelse af titantetrachlorid tilsætter den tredobbelt støkiometriske mængde NaBH4, medens man ved anvlendelse af 30 bortrifluoridetherat kan anvende det komplekse borhydrid i støkiometrisk mængde, beregnet på det antal amidgrupper, der skal reduceres.
Det har ingen betydning for reduktionens gennemførelse, om de forbindelser, der skal reduceres, anvendes som 35 imidoforbindelser med formel (II) (Z = 0) eller som amidofor-bindelser (Z = 2 H). Ved en enkeltbeholderreaktion går imi-
DK 158978 B
17 doforbindelserne overraskende direkte over i sulfamylben-zoesyrederivaterne med formel (I). Reduktionen gennemføres i et opløsningsmiddel. I betragtning som opløsningsmiddel kommer f.eks. ethere, såsom tetrahydrofuran eller diethylen-5 glycoldimethylether (Diglyme). Det opløsningsmiddel, i hvilket reduktionen gennemføres, kan være det samme som det, hvori reduktionsmidlet er opløst, men kan også være forskelligt derfra.
Reduktionen kan gennemføres inden for et bredt tempe-10 raturområde. Reduktionen kan gennemføres ved stuetemperatur eller lidt forhøjet temperatur. Medens sekundære amider med diboran og lactamer med diboran og Lewissyre fortrinsvis reagerer ved let forhøjet temperatur (40 - 60°C), forløber reduktionen med komplekse borhydrider og Lewissyrer, især 15 ved imider, ofte allerede særdeles gunstigt i temperaturområdet fra 0 til 20°C. Tager man noget længere reaktionstider med i købet, kan reduktionen også gennemføres i kulden. Reduktionsvarigheden afhænger af de anvendte reduktionskomponenter og den valgte temperatur.
20 En foretrukken udførelsesform for den her omhandlede fremgangsmåde består i at begynde med 5-sulfamylbenzoesyre-derivaterne med formel (II) i et indifferent opløsningsmiddel sammen med Lewissyren og tilsætte en opløsning af det komplekse borhydrid, eventuelt en suspension af det komplekse 25 borhydrid, i samme eller et andet opløsningsmiddel ved stuetemperatur og efteromrøre i kort tid. Det komplekse borhydrid kan også tilsættes direkte i fast form. Til accelerering af omsætningen kan reaktionen eventuelt også gennemføres ved højere temperatur eller opvarmes til 40 - 70°C i ca. 1 time 30 efter endt tilsætning af reduktionsmidlet.
En anden udførelsesform beståpr i at begynde med den forbindelse, der skal reduceres, sammen med det komplekse borhydrid og tilsætte Lewissyren ved stuetemperatur. Som komplekst borhydrid anvendes især natriumborhydridet. Også 35 her kan det være fordelagtigt at opvarme til 40 - 70°C i ca. 1 time efter endt tilsætning af Lewissyren til opnåelse
DK 158978 B
18 af en hurtigere omsætning. Reaktionsforløbet kan kontrolleres ved hjælp af tyndtlagschromatografi ved fremkomst af den intensive lyseblå fluorescens (i området på 366 nm) af de dannede forbindelser med formel (I). Ved den her omhandlede 5 reduktion kan dobbeltbindinger, der eventuelt er til stede i gruppen A, medreduceres.
Hvis der gås ud fra forbindelser med formel (II), hvor Q betyder en gruppe med formel (III), fås 5-sulfamylben-zoesyrer med formel (I) (R3 = H) ved alkalisk hydrolyse af 10 forbindelserne med den almene formel (XVIII) H2< >2
X N
15 \A (XVIII) Q~°2 20 hvor R3 er forskellig fra hydrogen, idet man opvarmer disse forbindelser med formel (XVIII) på dampbad i natriumhydroxidopløsning eller kaliumhydroxidopløsning i flere timer. Derved forsæbes esterne, såvel som fraspaltes beskyttelsesgruppen Q samt eventuelt tilstedeværende yderligere beskyttelses-25 grupper.
Man kan også fremstille 5-sulflamylbenzoesyrerne med formel (I) (R3 = H) direkte ud fra forbindelser med formel (II), hvor Q betyder en gruppe med formel (III), idet man koncentrerer reaktionsblandingen delvis efter ødelæggelse 30 af det overskydende reduktionsmiddel, tilsætter base og opvarmer i længere tid. Som base fungerer f.eks. natriumhydroxidopløsning. 5-Sulfamylbenzoesyrerne med formel (I) kan her isoleres direkte i form af deres salte. Ved syrning fås de frie syrer.
35 Det er også muligt at indføre beskyttelsesgruppen Q
på et senere reaktionstrin, f.eks. i forbindelser med formel
DK 158978 B
19 (X), (XI), (XII) eller (XIV), hvor Q i så fald betyder en aminogruppe, og på denne måde nå til forbindelser med formel (XVIII).
Isoleringen af slutprodukterne kan ske på forskellige 5 måder. En foretrukken oparbejdningsmetode består i at befri opløsningen af reaktionsproduktet for eventuelt endnu tilstedeværende reduktionsmiddel ved tilsætning af vand og ringe mængder af en syre og dernæst udfælde de fremkomne 5-sul-famylbenzoesyreestere ved tilsætning af et ikke-opløsnings-10 middel. Ved anvendelse af diethylenglycoldimethylether er især vand egnet som ikke-opløsningsmiddel. De fremkomne 5-sulfamylbenzoesyreestere med formel (I) udkrystalliserer næsten kvantitativt og for det meste i høj renhed.
Det er eventuelt nødvendigt dernæst igen at frigøre 15 tilstedeværende, af beskyttelsesgrupper beskyttede substitu-enter i gruppen X i sulfamylbenzoesyrederivaterne med den almene formel (I). For eksempel får man p-hydroxygruppen ved forsætning af de tilsvarende acetater.
Man kan også fremstille 5-sulfamylbenzoesyrerne med 20 formel (I) direkte, når man koncentrerer reaktionsblandingen delvis efter ødelæggelse af det overskydende reduktionsmiddel, tilsætter fortyndet base og eventuelt opvarmer i kort tid. Som base fungerer f.eks. natriumhydroxidopløsning.
5-Sulfamylbenzoesyrerne med formel (I) kan her isoleres 25 direkte i form af deres salte. På grund af det glatte forløb for dannelsen af 3-imido- eller 3-amido-5-sulfamylbenzoesyre-derivaterne med formel (II) fås de hidtil ukendte 5-sulfamyl-benzoesyrederivater med formel (I) i høj renhed og højt rum-tid-udbytte ved fremgangsmådevariant a).
30 Man kan gennemføre reduktionen med samme gode resultat med imider eller amider, når der i C-C-kæden står substitu-enter, der let fraspaltes under dannelse af en carbon-carbon--dobbeltbinding. På denne måde får man f.eks. ud fra 2-brom-ravsyre som udgangsforbindelse for reaktionskomponenten med 35
DK 158978 B
20 formel (VIII) 3-pyrrolidinderivater med formel (I), hvor A betyder en
Η H
II
5 - C = C - gruppe.
Δ-3-Pyrrolidinderivaterne kan omdannes kemisk på kendt måde, f.eks. kan de hydrogeneres katalytisk til de i 3-stilling heterocyclisk substituerede sulfamylbenzoesyre-derivater med formel (I), hvor A betyder en ethylengruppe, 10 eller gængse tillejringsreaktioner kan gennemføres.
I tilslutning til fremgangsmåden ifølge opfindelsen kan eventuelt i de her omhandlede forbindelser med formel (I) tilstedeværende dobbeltbindinger hydrogeneres på gængs måde, hvorved man betjener sig af katalytisk hydrogenering.
15 Omvendt kan man også senere indføre dobbeltbindinger ved elimineringsreaktioner, f.eks. ved fraspaltning af hydrogen-halogenid fra halogenerede forbindelser, ved vandfraspaltning fra hydroxyforbindelser og øvrige gængse spaltningsreaktioner .
20 Hvis der først er fremkommet frie carboxylsyrer med formel (I) ved anvendelse af tilsvarende udgangs forbindelser, kan disse overføres i esterne på gængs måde. Til dette formål anvendes alkoholer med formel R30H eller funktionelle derivater deraf, eller forestringen gennemføres på anden, fra 25 litteraturen kendt måde. Omvendt kan først fremkomne carb-oxylsyreestere med den almene formel (I) overføres i de tilsvarende frie carboxylsyrer. På tale hertil kommer især hydrolyse eller i egnede tilfælde også hydrogenolyse eller øvrige elimineringsreaktioner. På denne måde kan f.eks.
30 alkylestere spaltes ved alkalisk hydrolyse, aralkylesterne, især p-nitrobenzylesterne, ved hydrogenolyse eller tert.bu-tylesterne ved fraspaltning af isobutylen ved behandlingen med trifluoreddikesyre.
De frie carboxylsyrer kan overføres i deres farmaceu-35 tisk acceptable salte ved omsætning med tilsvarende baser, såsom alkalimetal-, jordalkalimetal- eller ammoniumnhydroxi-der eller -carbonater. Endelig er det muligt at fremstille
DK 158978 B
21 de her omhandlede forbindelser med formel (I) derved, at en af de gængse beskyttelsesgrupper for hydroxy-, amino- eller mercaptogrupperne frigøres på sidste reaktionstrin, hvorved f.eks. acylerede hydroxyIgrupper hydrolyseres på gængs måde.
5 Beskyttelsesgrupperne for hydroxy-, amino- eller nmercapto-grupper er især nødvendige ved fremstillingen af udgangsstofferne med formel (II) for at undgå en acylering med carb-oxylsyrederivater med formel (V) på de uønskede steder. I dette tilfælde gennemføres den her omhandlede reduktion 10 ofte med de beskyttede hydroxy-, amino- eller mercaptogrup-per, og først i tilslutning til reduktionen gennemføres fraspaltningen af beskyttelsesgruppen som beskrevet ovenfor.
De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede sulfamylbenzoesyrederivater med formel (I) samt deres far-15 maceutisk acceptable salte er højvirksomme diuretika og saluretika, der kan anvendes som farmaceutika inden for human- og veterinærmedicinen.
Eksempel 1 20 3-Nitro-4-phenoxv-5-sulfamvl-benzoesvre-methvlester 34 g (ca. 0,1 mol) 3-nitro-4-phenoxy-5-sulfamyl-ben-zoesyre opløses i 150 ml methanol og opvarmes til kogning. Derpå tildryppes langsomt 5,4 ml kone. H2SO4, og der opvarmes under tilbagesvaling i 10 timer. Ved afkøling udkrystal-25 liserer 3-nitro-4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoesyre-methyleste-ren. Den kan omkrystalliseres fra en blanding af methanol og acetone.
Smp.: 181 - 182 °C.
DK 158978 B
22
Eksempel 2 3-Amino-4-Phenoxv-5-sulfamvl-benzoesyre-methylester 35 g (ca. 0,1 mol) 3-nitro-4-phenoxy-5-sulfamyl-ben-zoesyre-methylester suspenderes i 150 ml methanol og hydro-5 generes ved 40 - 50°C og 100 ato i en autoklav med Raney-nikkel (5-10%). Den fremkomne aminoforbindelse bringes i opløsning på et dampbad ved tilsætning af acetone og filtreres fra Raney-nikkel.
Ved afkøling udkrystalliserer 3-amino-4-phenoxy-5-10 -sulfamyl-benzoesyre-methylesteren i ren tilstand.
Smp.: 179°C.
Eksempel 3 3-N-Succinimido-4-phenoxv-5-sulfamvl-benzoesvre-methvlester 15 16,1 g (0,05 mol) 3-amino-4-phenoxy-5-sulfamyl-ben- zoesyre-methylester opløses i 150 ml abs. dioxan og opvarmes til kogning.
Dernæst tildryppes under god omrøring jævnt, men separat en opløsning af 11,6 g (0,075 mol) ravsyredichlorid i 20 50 ml abs. acetone og en opløsning af 8 ml pyridin i 50 ml abs. acetone, og der opvarmes til tilbagesvaling. Efter ca.
2 timer er reaktionen afsluttet. Blandingen koncentreres, og den tilbageblivende olie tages op med en ringe mængde methanol. Efter kort tid udkrystalliserer 3-N-succinimido-25 -4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoesyre-methylesteren.
Ved tilsætning af noget vand fuldstænddiggøres krystallisationen.
Omkrystallisation fra en blanding af methanol og acetone.
30 Smp.: 270°C.
Eksempel 3a 3 -Amino-4 -phenoxy-5-sulf amyl-benzoesyre-methylester sammensmeltes ved 160 - 180°C i ca. 2 timer med den dobbelte 35 til tredobbelte mængde ravsyreanhydrid. Ved afkøling og
DK 158978 B
23 tilsætning af methanbol udkrystalliserer 3-N-succinimido-4--phenoxy-5-sulfamyl-benzoesyre-methylesteren.
Eksempel 4 5 3-N-Pvrrolidino-4-Phenoxy-5-sulfamvl-benzoesvre-methvlester 12,3 g (0,03 mol) 3-N-succinimido-4-phenoxy-5-sul-famyl-benzoesyre-methylester opløses eller suspenderes i 100 ml abs. Diglyme. Dertil sættes direkte 9 g bortrifluorid--etherat, og dernæst tildryppes ved stuetemperatur og god 10 omrøring en opløsning af 2,4 g (ca. 0,063 mol) NaBH4 i 80 ml Diglyme. Da reaktionen forløber eksotermt, skal der afkøles med isvand. Reaktionen er normalt afsluttet efter tildrypningen og kort tids efteromrøring.
Derefter ødelægges det overskydende reduktionsmiddel 15 med vand (opskumningi) , opløsningen filtreres, og ca. 300 ml yand tilsættes under omrøring. Den udkrystalliserede 3-N-pyr r o 1 i d ino - 4 -phenoxy - 5 - sulf amy 1 -benzoesyre-methy lester omkrystalliseres fra methanol.
Hvide krystaller med smp. 191-192°C.
20 NMR-data: (CDC13, 60 mHz, TMS i. standard) δ = 1,73 (m; 4H), 5 = 3,26 (m; 4H), δ = 3,91 (s; 3H), δ = 5,0 (s; 2H), δ = 6,6—8,0 (m; 7H) i ppm.
Eksempel 5 25 3-N-Pvrrolidino-4-phenoxy-5-sulfamvl-benzoesvre 61 g 3-N-pyrrolidino-4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoesyre--methylester suspenderes i 350 ml 1 N NaOH og opvarmes på vandbad i 1 time. Fra den klare opløsning udfældes 3-N-pyr-rolidino-4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoesyren med 2 N HC1 under 30 god omrøring. Det næsten rene råprodukt kan omkrystalliseres fra en blanding af methanol og vand.
Lysegule småplader med smp.: 225 - 227°C under sønderdeling.
NMR-data: (D6-DMSO, 60 mHz, TMS) δ = 1,67 (quasi-s; 35 4H), δ = 3,21 (quasi-s; 4H), δ = 6,6-8,0 (m; 9H) i ppm.
DK 158978B
24
Eksempel 6 3-N-Glutarimido-4-phenoxv-5-sulfamyl-benzoesvre-methylester 16,1 g 3 -amino - 4 -phenoxy-5 - sul f amy l-benzoesyre-methy 1-ester opløses i 150 ml abs. dioxan og opvarmes til kogning.
5 Dernæst tildryppes under god omrøring og jævnt en opløsning af 16,8 g glutarsyredichlorid i 50 ml abs. acetone samt en opløsning af 8 ml pyridin i 50 ml abs. acetone, og der opvarmes til tilbagesvaling. Efter ca. 3 timer er reaktionen afsluttet. Blandingen koncentreres og tages op med en ringe 10 mængde methanol. Efter kort tid udkrystalliserer 3-N-glutar-imido-4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoesyre-methylesteren. Den kan omkrystalliseres fra glycolmonomethylether.
Hvide krystaller med smp.: 312-314°C under sønderdeling.
15
Eksempel 7 3-N-Piperidino-4-phenoxv-5-sulfamvl-benzoesvre-methvlester 15 g 3-N-glutarimido-4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoesyre--methylester suspenderes i 200 ml Diglyme (diethylenglycol-20 dimethylether), og 10 ml bortrifluorid-etherat tilsættes. Dernæst tildryppes ved stuetemperatur, langsomt og under god omrøring en opløsning af 3 g NaBH4 i 15o ml Diglyme. Derefter ødelægges det overskydende reduktionsmiddel med en ringe mængde vand, opløsningen filtreres, og 500 ml vand 25 tilsættes under omrøring. Den udkrystalliserede 3-N-piperi-dino-4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoesyre-methylester kan omkrystalliseres fra alkohol.
Hvide krystaller med smp.: 198-199°C.
NMR-data: (D6-DMS0, 60 mHz, TMS) $ = 1,1 (quasi-s; 30 6H) , δ = 2,86 (quasi-s; 4H) , δ = 3,92 (s; 3H) , δ = 6,7-8,1 (m; 9H) i ppm.
Eksempel 8 3-N-Piperidino-4-phenoxv-5-sulfamvl-benzoesyre 35 8 g 3-N-piperidino-4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoesyre- -methylester suspenderes i 50 ml 1 N NaOH og opvarmes på 25
DK 158978 B
dampbad, indtil en klar opløsning er opstået. Den fremkomne 3-N-piperidino-4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoesyre udfældes med 2 N HC1 og omkrystalliseres fra en blanding af methanol og vand.
5 Hvide krystaller med smp.: 258-260°C.
NMR-data: (Dg-DMSO, 60 mHz, TMS) S = 1,08 (quasi-s; 6H), D = 2,9 (quasi-s; 4H), δ = 6,65-8,2 (m; 9H) i ppm.
Eksempel 9 10 3-N-Phthalimido-4-phenoxv-5-sulfamvl-benzoesvre-methvlester 16 g 3-amino-4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoesyre-methyl-ester opløses i 200 ml abs. dioxan og opvarmes til kogning. Dernæst tildryppes under god omrøring jævnt en opløsning af 14 ml phthalsyredichlorid i 50 ml acetone og en opløsning 15 af 9 ml pyridin i 50 ml acetone. Efter 3 timer er reaktionen afsluttet. Opløsningen koncentreres, tages op med en ringe mængde acetone og dryppes under god omrøring til en blanding af isvand og 2 N HC1. 3-N-Phthalimido-4-phenoxy-5-sulfamyl--benzoesyre-methylesteren udfældes som et lysebrunt bundfald.
20 Ved omkrystallisation fra en blanding af methanol, acetone og H2O fås hvide krystaller med smp.: 237-238°C.
Eksempel 10 3-N-Isoindolinvl-4-phenoxv-5"Sulfamyl-benzoesvre-methy lester 25 16 g 3-N-phthalimido-4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoesyre- -methylester opløses eller suspenderes i 150 ml Diglyme, og 12 ml bortrifluorid-etherat tilsættes. Dernæst tildryppes en opløsning af 3,6 g NaBH4 i 100 ml Diglyme ved stuetemperatur, og der efteromrøres ved 60°C i ca. ¼ time. Ved til-30 sætning af 400 ml vand udflokkulerer en substarisblanding.
Den udkoges med methanol, hvorved 3-N-isoindolinyl-4-phenoxy--5-sulfamyl-benzoesyre-methylesteren ikke går i opløsning.
Den frasuges og omkrystalliseres fra en blanding af n-butanol og DMF.
35
DK 158978 B
26
Hvide nåle med smp.: 268-272°C og sønderdeling.
NMR-data: (D6-DMSO, 60 mHz, TMS) S = 3,92 (s; 3H), δ = 4,66 (s; 4H), δ = 6,6-8,1 (m; 13H) i ppm.
5 Eksempel 11 3-N-Isoindolinvl-4-phenoxv-5-sulfamvl-benzoesyre 2,5 g 3-N-isoindolinyl-4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoe-syre-methylester suspenderes i 50 ml 1 N NaOH og opvarmes på dampbad, indtil en klar opløsning er dannet. Med 2 N HC1 10 udfældes 3-N-isoindolinyl-4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoesyren, og den omkrystalliseres fra iseddike.
Lysegule krystaller med smp.: 259-261°C og sønderdeling.
NMR-data: (D6-DMSO, 60 mHz, TMS) S = 4,68 (s; 4H), 15 S = 6,6-8,0 (m; 13H) i ppm.
Eksempel 12 3—N—i 2.4-Dioxo-3-azabicyclor 3.2.Olheptano)-4-phenoxv-5-sul-famvl-benzoesvre-methvlester 20 8,1 g 3-amino-4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoesyre-methyl- ester blandes sammen med 6,3 g cis-cyclobutan-l,2-dicarboxyl-syreanhydrid og 5 ml Diglyme og opvarmes til 180°C. Derved afdamper det anvendte Diglyme. Smelten bliver fast efter ca. 1 time. Endnu i varmen får den methanol tilsat. Den 25 faste masse falder hen til en hvid krystalgrød. Det krystallinske pulver frasuges og omkrystalliseres fra glycolmono-methylether.
Smp.: 284-285°C.
30 Eksempel 13 3-N- (3-Azabicvclor3,2, Olheptano) -4-phenoxv-5-sulfamvl-ben-zoesvre-methvlester 7,3 g 3-N-(2,4-dioxo-3-azabicyclo[3,2,0]heptano)-4--phenoxy-5-sulfamyl-benzoesyre-methylester suspenderes i 35 70 ml Diglyme, og 6 ml bortrifluorid-etherat tilsættes.
Dernæst tildryppes langsomt og under isafkøling en opløsning
DK 158978 B
27 af 1,5 g NaBH4 i 70 ml Diglyme. Der efteromrøres i ca. 15 minutter, og 3-N-(3-azabicyclo[3,2,0]heptano)-4-phenoxy-5--sulfamyl-benzoesyre-methylesteren udfældes ved tilsætning af vand.
5 Omkrystallisation fra methanol eller acetonitril giver hvide krystaller med smp.: 176-177°C.
Eksempel 14 3-N- (3-Azabicvclor3.2. Olheotano) -4-phenoxv-5-sulfamvl-ben-10 zoesvre 6,2 g 3-N-(3-azabicyclo[3,2,0]heptano)-4-phenoxy-5--sulfamyl-benzoesyre-methylester suspenderes i 60 ml 1 N NaOH og opvarmes på et vandbad, indtil en klar opløsning er fremkommet. Syren udfældes dernæst med 2 N HC1 under god 15 omrøring og omkrystalliseres fra iseddike.
Hvidgule småplader med smp.: 254-255°C under sønderdeling.
Eksempel 15 20 3-N-(cis-1,2-Cyclohexandicarboximido)-4-phenoxv-5-sulfamvl- -benzoesyre-methylester 8 g 3-amino-4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoesyre-methyl-ester sammensmeltes med 7,5 g cis-cyclohexan-l,2-dicarboxyl-syreanhydrid under tilsætning af nogle dråber Diglyme. Tempe-25 raturen holdes ved 180-200°C under omrøring, indtil massen begynder at størkne. Dernæst tilsættes methanol forsigtigt, og den udkrystalliserede hvide forbindelse frasuges.
Fra glycolmonomethylether, hvide krystaller med smp.: 268-269°C.
30
Eksempel 16 3-N-(3.5-Dioxo-morpholino)-4-phenoxv-5-sulfamvl-benzoesvre--methvlester 16 g 3-amino-4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoesyre-methyl-35 ester blandes med 15 g diglycolsyreanhydrid og 10 ml Diglyme og opvarmes til ca. 180°C i en åben kolbe. Efter 1-2 timer
DK 158978 B
28 tilsættes methanol forsigtigt. Imidet udkrystalliserer ved afkøling.
Hvide krystaller fra Diglyme med smp.: 295-297°C.
5 Elksempel 17 3-N-Morpholino-4-phenoxy-5-sulfamvl-benzoesvre-methvlester 9,4 g 3-N-(3,5-dioxo-morpholino)-4-phenoxy-5-sulfamyl--benzoesyre-methylester suspenderes i 100 ml Diglyme, og 6 ml bortrifluor id-etherat tilsættes. Dernæst tilsættes 10 langsomt, under isafkøling og god omrøring en opløsning af 1,9 g NaBH4 i 100 ml Diglyme. Ved tilsætning af vand udfældes den fremkomne 3 -N-morphol ino-4 -phenoxy- 5 -sulfamyl-benzoesyre--methylester.
Fra methanol, smp.: 221-222°C.
15
Eksempel 18 3-N-Morpholino-4-phenoxv-5-sulfamvl-benzoesyre
Den tilsvarende methylester (eksempel 17) opvarmes på et vandbad med 1 N NaOH, indtil der er dannet en klar 20 opløsning. Ved tilsætning af 2 N HC1 udfældes 3-N-morpholino--4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoesyren og omkrystalliseres dernæst fra methanol.
Brunlighvide krystaller med smp.: 194-197°C under sønderdeling.
25
Eksempel 19 3-N- (4-Methvlqlutarimido) -4-phenoxv-5-sulfamvl-benzoesvre--methvlester 16 g 3-amino-4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoesyre-methyl-30 ester og 15 g 4-methylglutarsyreanhydrid blandes til en grød under tilsætning af noget Diglyme og opvarmes til 160-180°C i 2-3 timer. 3-N-(4-Methylglutarimido)-4-phenoxy--5-sulfamyl-benzoesyre-methylesteren udfældes ved tilsætning af methanol.
35 Hvide krystaller fra glycolmonomethylether med smp.: 315°C.
DK 158978 B
29
Eksempel 20 3-N- M-Methvlpjperidino) -4-phenoxv-5-sulfamvl~benzoesvre--methvlester 10,3 g 3-N-(4-methylglutarimido)-4-phenoxy-5-sulfamyl-5 -benzoesyre-methylester suspenderes i 100 ml Diglyme, og 6.5 ml BF3-etherat tilsættes. Dertil dryppes en opløsning af 1,9 g NaBH4 i 100 ml Diglyme ved stuetemperatur. Efter tildrypningen efteromrøres i yderligere 15 minutter, og dernæst udfældes 3-N-(4-methylpiperidino)-4-phenoxy-5-sulf- 10 amyl-benzoesyre-melthylesteren med vand.
Farveløse krystaller fra methanol med smp.: 143-144°C.
Eksempel 21 15 3-N-(4-Methvlpjperidino)-4-phenoxv-5-sulfamyl-benzoesvre
Den tilsvarende methylester (eksempel 20) opvarmes på et vandbad med 1 N NaOH, indtil der er dannet en klar opløsning. Ved tilsætning af 2 N HC1 udfældes 3-N-(4-methyl-piperidino)-4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoesyren.
20 Hvide krystaller fra en blanding af methanol og vand med smp.: 243-244°C.
Eksempel 22 3-N- (3-Methvlsuccinimido) -4-phenoxv-5-sulfamvl-benzoesvre-25 -methvlester 16 g 3-amino-4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoesyre-methyl-ester og 15 g 3-methylravsyreanhydrid sammensmeltes med noget Diglyme i en åben kolbe og holdes ved ca. 180°C i ca.
2.5 timer. Ved tilsætning af methanol udkrystalliserer 3-N- 30 - (3 -methy lsuccinimido) -4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoesyre-me- thylester.
Fra glycolmonomethylether, hvide krystaller med smp.: 272°C.
DK 158978 B
30
Eksempel 23 3—Ν’— (3-MethylPYrrolidino) -4-phenoxv-5-sulfamvl-benzoesvre--methvlester 17 g 3-N-(3-methylsuccinimido)-4-phenoxy-5-sulfamyl-5 -benzoesyre-methylester suspenderes i 150 ml Diglyme. Dertil sættes 11 ml BF3-etherat, og dernæst tildryppes en opløsning af 3 g NaBH4 i 150 ml Diglyme under isafkøling. Efter til-drypningen udfældes den fremkomne 3-N-(3-methylpyrrolidino)--4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoesyre-methylester med vand.
10 Hvide krystaller fra methanol med smp.: 145°C.
Eksempel 24 3-N-(3-Methvlpyrrolidino)-4-phenoxv-5-sulfamvl-benzoesvre 9 g 3-N-(3-methylpyrrolidino)-4-phenoxy-5-sulfamyl-15 -benzoesyre-methylester opvarmes på vandbad i 1 N NaOH, indtil der er dannet en klar opløsning. Ved stuetemperatur udfældes dernæst 3-N-(3-methylpyrrolidino)-4-phenoxy-5-sulf-amyl-benzoesyren med 2 N HC1, og den omkrystalliseres fra en blanding af CH30H og H20.
20 Hvidgule krystaller med smp. 206-208°C.
Eksempel 25 3-N-Maleinimido-4-phenoxv-5-sulfamvl-benzoesvre-methylester 16 g 3-amino-4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoesyre-methyl-25 ester og 15 g maleinsyreanhydrid opvarmes sammen med noget Diglyme til ca. 180°C i en åben kolbe. Efter 3 timer afkøles der, og methanol og noget vand tilsættes. 3-N-Maleinimido--4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoesyre-methylesteren udfælder ved længere tids henstand.
30 Omkrystallisation fra methanol, hvide krystaller med smp.: 197-198°C.
DK 158978 B
31
Eksempel 26 3- N-Pvrrolidino-4-phenoxv-5-sulfamvl-benzoesvre-methvlester
Metode B
4,1 g 3-N-succinimido-4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoesyre-5 -methylester opløses i 40 ml Diglyme, og 2,5 ml titantetra-chlorid tilsættes. Dernæst tildryppes en opløsning af 1,1 g NaBH4 i 30 ml Diglyme langsomt ved stuetemperatur, og der efteromrøres i yderligere ca. 1 time.
Den fremkomne 3-N-pyrrolidino-4-phenoxy-5-sulfamyl- 10 -benzoesyre-methylester udfældes med vand og omkrystalliseres fra methanol.
Smp.: 191°C.
Eksempel 27 15 4-Chlor-3-succinimido-5-sulfamvl-benzoesvre-methvlester 25,4 g 4-chlor-3-amino-5-sulfamyl-benzoesyre-methyl-ester med smp. 195-196°C blandes godt med 25 g ravsyrean-hydrid og smeltes ved 180°C i 6 timer. Dernæst lader man afkøle langsomt, og CH3OH tilsættes forsigtigt. Produktet 20 udkrystalliserer. En ringe tilsætning af vand fuldstændiggør krystallisationen.
Omkrystallisation fra glycolmonomethylether, smp.: 267-269 °C.
25 Eksempel 28 4- Chlor-3-pyrrolidino-5-sulfamvl-benzoesvre 20 g imid (eksempel 27) suspenderes i 200 ml Diglyme, og 17 ml BFg-etherat tilsættes. Til denne suspension dryppes en opløsning af 4 g NaBH4 i 200 ml Diglyme under isafkøling.
30 Efter tilsætningen efteromrøres i \ time, og dernæst hydrolyseres der forsigtigt med en ringe mængde vand. Der filtreres, og 4-chlor-3-pyrrolidino-5-sulfamyl-benzoesyre-methyl-esteren udfældes med vand.
Fra methanol, smp.: 189-191°C.
35 Esteren forsæbes på et dampbad i 1 N NaOH, indtil der er dannet en klar opløsning. Ved syrning til en pH-værdi
DK 158978B
32 på 4 udfælder den frie syre.
Lysegule krystaller fra en blanding af CH3OH og 0, smp.: 259-261°C.
5 Eksempel 29 3-N-Succinimido-4-phenvlthio-5-sulfamvl-benzoesvre-methvl- ester 5,8 g 3-amino-4-phenylthio-5-sulfamyl-benzoesyre— methylester blandes med 5,9 g ravsyreanhydrid og sammen-10 smeltes ved 170°C. Efter 5 timer tilsættes CH3OH forsigtigt under afkøling. Forbindelsen udkrystalliserer og omkrystalliseres fra glycolmonomethylether.
Smp.: 250-252°C.
15 Eksempel 30 3-N-Pvrrolidino-4-phenvlthio-5-sulfamvl-benzoesyre 14,7 g imid (eksempel 29) suspenderes i 100 ml Di-glyme, og 10 ml BF3-etherat tilsættes. Dernæst tildryppes 2,8 g NaBH4 opløst i 100 ml Diglyme langsomt til under isaf-20 køling. Der efteromrøres i yderligere \ time ved stuetemperatur, og dernæst ødelægges det overskydende reduktionsmiddel ved tilsætning af en ringe mængde vand. Derefter udfældes 3- N-pyrrolidino-4-phenylthio-5-sulfamyl-benzoesyre-methyl-esteren med vand og omkrystalliseres fra methanol.
25 Gule krystaller med smp.: 139-140°C.
Esteren opvarmes på et dampbad med 1 N NaOH, indtil der er dannet en klar opløsning, og dernæst udfældes den dannede syre med 1 N saltsyre ved en pH-værdi på 3-4.
Fra en blanding af methanol og vand, gule krystaller 30 med smp.: 238-239°C.
Eksempel 31 4- Phenoxv-3-f1-pyrrolidinvl)-5-dimethvlsulfamovl-benzoesyre 7,2 g (0,02 mol) 4-phenoxy-3-(l-pyrrolidinyl)-5-sulf-35 amoyl-benzoesyre opløses i 100 ml l N NaOH og blandes med 10 ml dimethylsulfat. Blandingen omrøres godt ved stuetem-
DK 158978B
33 peratur. Efter ca. 30 minutter udfælder et hvidt fnugget stof. Det frasuges med et sugefilter og opvarmes på dampbad med 2 N NaOH. Efter at der er dannet en klar opløsning, lader man den afkøle og udfælder 4-phenoxy-3-(l-pyrrolidi-5 nyl)-5-dimethylsulfamoyl-benzoesyren med 2 N HC1. Stoffet kan omkrystalliseres fra en blanding af methanol og vand.
Gule fibre med smp.: 214-215eC.
Eksempel 32 10 4-Phenoxv-3-(1-pvrrolidinvl)-5-methvlsulfamovl-benzoesvre a) 4-Phenoxy-3-N-succinimido-5-methylsulfamoyl-benzoesyre--methylester.
71 g 3-amino-4-phenoxy-5-methylsulfamoyl-benzoesyre--methylester (smp.: 188°C) smeltes ved 180-190°C med 87 g 15 ravsyreanhydrid. Efter 5 timer sættes methanol forsigtigt til smelten og dernæst den samme mængde vand, hvorved imidet udkrystalliserer. Man får 4-phenoxy-3-N-succinimido-5-methyl-sulfamoyl-benzoesyre-esteren ud fra methanol med smp.
249-250°C.
20 b) 4-Phenoxy-3-(1-pyrrolidinyl) -5-methylsulfamoyl-benzoesyre--methylester.
67 g 4-phenoxy-3-N-succinimido-5-methylsulfamoyl— benzoesyre-methylester suspenderes i 300 ml abs. Diglyme, og 40 ml bortrifluorid-etherat tilsættes. Dernæst afkøles 25 til -10°C, og langsomt og under god omrøring tildryppes en opløsning af 12,2 g NaBH4 i 300 ml Diglyme. Temperaturen bør ikke overstige 10°C herved. Efter tildrypningen efter-omrøres i yderligere 10 minutter, og dernæst sættes vand forsigtigt (opskumning) til blandingen. Ved yderligere til-30 sætning af vand udfælder reaktionsproduktet. Ved omkrystallisation fra methanol fås 4-phenoxy-3-(1-pyrrolidinyl)-5--methylsulfamoyl-benzoesyre-methylester med smp. 138-139°C. c) 4-Phenoxy-3- (1-pyrrolidinyl) -5-methylsulfamoyl-benzoesyre.
54 g af den under b) fremkomne methylester suspenderes 35 i 500 ml IN NaOH og opvarmes på et dampbad under omrøring. Efter at der er dannet en klar opløsning, lader man afkøle, 34
DK 158978 B
og den frie syre udfældes med 1 N HC1. Ved omkrystallisation fra en blanding af methanol og vand fås 4-phenoxy-3-(1-pyrrol idinyl) -5-methylsulfamoyl-benzoesyre med smp. 245-248°C under sønderdeling.
5
Eksempel 33 4- (4 1 -Methylphenoxyΐ -3- (l-pvrrolidinvll -5-sulfamovl-ben-zoesvre a) 3-Nitro-4-(4'-methylphenoxy)-5-sulfamoyl-benzoesyre.
10 124 g (0,9 mol) kaliumcarbonat opløses i 800 ml vand.
Til denne opløsning sættes portionsvis 1,6 mol p-cresol og dernæst 112 g (0,4 mol) 2-chlor-3-nitro-5-carboxyl-benzen-sulfonamid, og opløsningen opvarmes til 85°C. Der omrøres ved denne temperatur i 16 timer, afkøles til 25-30°C og 15 syrnes til en pH-værdi på l med koncentreret saltsyre. Den olie, der fremkommer derved, skilles fra den vandige fase og underkastes en vanddampdestillation. Alternativt kan man også indstille en pH-værdi på 8-9, udryste den overskydende phenol med ethylacetat og dernæst syrne den vandige fase.
20 Efter at den overskydende p-cresol er fraskilt på denne måde, udkrystalliserer produktet ved afkøling. Ved omkrystallisation ud fra en blanding af acetone og H20 fås 3-nitro--4-(41 -methylphenoxy) -5-sulfamoyl-benzoesyren med smp. 236°C.
25 b) 3-Nitro-4-(4'-methylphenoxy)-5-sulfamoyl-benzoesyre-me-thylester.
Det i eksempel 33 a) fremkomne råprodukt opløses i methanol og opvarmes til kogning. Derefter tilsættes 5-10%’s kone. svovlsyre (i forhold til den anvendte benzoesyre), og 30 der koges under tilbagesvaling i 8 timer. Opløsningen koncentreres nu til en tredjedel og afkøles til 5-10°c.
Methylesteren udkrystalliserer: Krystaller med smp.: 161-162 °C.
35
DK 158978B
35 c) 3-Amino-4-(41-methylphenoxy)-5-sulfamoyl)-benzoesy-re-methylester.
45 g 3-nitro-4-(4'-methylphenoxy)-5-sulfamoyl-ben-zoesyre-methylester suspenderes i 150 ml eddikesyreethy lester 5 og hydrogeneres i 5 timer ved 50°C og 100 atm hydrogen med Raney-nikkel. Efter afkølingen fraskilles opløsningen fra Ra-nikkel og koncentreres til tørhed.
3-Amino-4-(41-methylphenoxy)-5-sulfamoyl-benzoesyre--methylester omkrystalliseres fra en blanding af methanol 10 og H2O.
Krystaller med smp.: 183-185°C.
d) 3 -N-Succinimido-4 - (4' -methylphenoxy) -5-sulfamoyl-ben-zoesyre-methylester.
15 27 g (ca. 0,08 mol) 3-amino-4-(4'-methylphenoxy)-5- -sulfamoyl-benzoesyre-methylester smeltes med 24 g (ca.
0,24 mol) ravsyreanhydrid ved 170-190°C i 4 timer. Ved afkølingen af smelten tilsættes forsigtigt methanol og noget vand. Imidet udfælder og omkrystalliseres fra en blanding 20 af CH3OH og H20.
Krystaller med smp.: 240-241°C.
e) 4-(4'-Methylphenoxy)-3-(1-pyrrolidinyl)-5-sulfamoyl-ben-zoesyre-methylester.
25 25,6 g 3-N-succinimido-4-(4'-methylphenoxy)-5-sulf- amoyl-benzoesyre^methylester suspenderes i 150 ml Diglyme, og 16 ml BF3-etherat tilsættes. Dernæst tildryppes en opløsning af 4,6 g NaBH4 i 200 ml abs. Diglyme langsomt, under isafkøling og under god omrøring. Temperaturen bør så vidt 30 muligt ikke overstige 20°C. Der efteromrøres i yderligere 15 minutter, og produktet udfældes til sidst med vand.
Omkrystallisation fra CH3OH, krystaller med smp.: 156-157°C.
35 f) Den under e) fremstillede methylester suspenderes i 1 N NaOH og opvarmes på et dampbad, indtil der er dannet en 36
DK 158978 B
klar opløsning. Der filtreres dernæst og syrnes til en pH-værdi på 3. Den fremkomne 4- (4' -methylphenoxy) -3- (1-pyr-rolidinyl)-5-sulfamoyl-benzoesyre omkrystalliseres fra methanol .
5 Lysegule krystaller med smp.: 230-233°C under sønder deling.
Eksempel 34 4- (4 1 -Methoxyphenoxy) -3- (1-pvrrolidinyl) -5-sulfamoyl-ben-10 zoesvre a) 3-Nitro-4-(4'-methoxyphenoxy)-5-sulfamoyl-benzoesyre.
Reaktionen gennemføres analogt med eksempel 33 a) med p-methoxyphenol. Produktet omkrystalliseres fra en blanding af acetone og vand og har et 15 smp.: på 233-234°C.
b) 3 -N itro-4- (4' -methoxyphenoxy) -5-sulfamoyl-benzoesyre— methylester.
Analogt med eksempel 33 b). Omkrystallisation fra 20 methanol, smp.: 150-152°C.
c) 3-Amino-4-(4'-methoxyphenoxy)-5-sulfamoyl-benzoesyre--methylester 25 Analogt med eksempel 33 c). Omkrystallisation fra methanol, smp.: 176-177°C.
d) 3 -N-Succinimido-4-(4'-methoxyphenoxy)-5-sulfamoyl-ben-3 0 zoesyre-methylester.
Analogt med eksempel 33 d), smp.: 226-227°C.
DK 158978 B
37 e) 4- (4 1 -Methoxyphenoxy) -3- (1-pyrrolidinyl) -5-sulfamoyl-ben-zoesyre-methylester.
Analogt med eksempel 33 e), 5 smp.: 190-191°C.
f) 4- (4'-Methoxyphenoxy)-3-(1-pyrrolidinyl)-5-sulfamoyl--benzoesyren fremstilles analogt med eksempel 33 f) og omkrystalliseres fra en blanding af methanol og vand.
10 Lysegule krystaller med smp.: 228-229°C.
Eksempel 35 4 - f 3 1 ,5 1 -Dimethylphenoxy) -3- (1-pvrrolidinvl) -5-sulf amovl--benzoesvre 15 a) 3-Nitro-4- (3 ', 5' -dimethylphenoxy) -5-sulfamoyl-benzoesyre.
Reaktionen gennemføres analogt med eksempel 33 a) med 3,5-dimethylphenol. Det på denne måde fremkomne råprodukt forestres direkte.
20 b) 3-Nitro-4- (3 ', 5' -dimethylphenoxy) -5-sulfamoy 1-benzoesyre--methylester.
Analogt med 33 b), omkrystallisation fra methanol, smp.: 197-198°C.
25 c) 3-Amino-4- (3 ', 5' -dimethylphenoxy) -5-sulfamoyl-benzoesyre--methylester.
Analogt med 33 c), omkrystallisation fra methanol, smp.: 195-196°C.
30 d) 3-N-Succinimido-4-(3',5,-dimethylphenoxy)-5-sulfamoyl--benzoesyre-methylester.
Analogt med 33 d), omkrystallisation fra methanol, smp.: sintringstemperatur fra 220°C.
DK 158978B
38 e) 4- (3 ', 5 · -Dimethylphenoxy) -3- (1-pyrrolidinyl) -5-sulfamoyl--benzoesyre-methylester.
Analogt med 33 e), omkrystallisation fra methanol, smp.: 208-209°C.
5 f) Analogt med eksempel 33 f). 4-(3',5'-Dimethylphenoxy)-3--(1-pyrrolidinyl)-5-sulfamoyl-benzoesyren omkrystalliseres fra methanol og vand, smp.: 246-248°C under sønderdeling.
10
Eksempel 36 4-141 -Chlorphenoxy) -3-f 1-pvrrolidinvl) -5-sulfamovl-benzoesvre a) 3-Nitro-4-(41-chlorphenoxy)-5-sulfamoyl-benzoesyre.
Fremstilling analogt med eksempel 33 a) med p-chlor-15 phenol. Omkrystallisation fra en blanding af acetone og vand, smp.: 248°C.
b) 3-Nitro-4-(4 * -chlorphenoxy) -5-sulf amoyl-benzoesyre-methyl-ester.
20 Analogt med 33 b), omkrystallisation fra methanol, smp.: 171-172°C.
c) 3-Amino-4-(4' -chlorphenoxy) -5-sulfamoy 1-benzoesyre-methyl-ester.
25 Analogt med 33 c), omkrystallisation fra methanol, smp.: 198-199°C.
d) 3-N-Succinimido-4-(4'-chlorphenoxy)-5-sulfamoyl-benzoe-syre-methylester.
30 Analogt med 33 d), omkrystallisation fra methanol, smp.: 266—267°C.
e) 4-(4'-Chlorphenoxy)-3-(1-pyrrolidinyl)-5-sulfamoyl-ben-zoesyre-methylester.
35
DK 158978 B
39
Analogt med 33 e), omkrystallisation fra en blanding af methanol og vand, smp.: 200°C.
5 f) 4-(4'-Chlorphenoxy)-3-(l-pyrrolidinyl)-5-sulfamoyl-ben-zoesyre.
Analogt med 33 f), omkrystallisation fra methanol, smp.: 253-254°C.
10 Eksempel 37 4- (3 1 -Trifluormethylphenoxy) -3- (1-pvrrolidinvl) -5-sulfamovl--benzoesvre a) 3-Nitro-4- (3 ' -trif luormethylphenoxy) -5-sulfamoyl-ben-zoesyre.
15 Analogt med eksempel 33 a) med 3-trifluormethylphenol.
Omkrystallisation fra en blanding af acetone og vand, smp.: 210°C.
b) 3-Nitro- (3 ' -trif luormethylphenoxy) -5-sulfamoyl-benzoesyre-2 0 -methylester.
Analogt med 33 b), omkrystallisation fra methanol, smp.: 141-143°C.
c) 3-Amino-4- (3 * -trif luormethylphenoxy) -5-sulfamoyl-ben-25 zoesyre-methylester.
Analogt med 33 c), omkrystallisation fra methanol, smp.: 186-187 °C.
d) 3-N-Succinimido-4- (3 ' -trif luormethylphenoxy) -5-sulfamoyΙ-ΙΟ -benzoesyre-methylester.
Analogt med 33 d), omkrystallisation fra methanol, smp.: 227-228°C.
DK 158978 B
40 e) 4-(3'-Trifluormethylphenoxy)-3-(1-pyrrolidinyl)-5-sulf-amoyl-benzoesyre-methylester.
Analogt med 33 e), omkrystallisation fra methanol, smp.: 170-171°C.
5 f) 4-(3'-Trifluormethylphenoxy)-3-(1-pyrrolidinyl)-5-sulf-amoyl-benzoesyre.
Analogt med 33 f), omkrystallisation fra iseddike, smp.: 230-234°C.
10
Eksempel 38 4-(4 *-Methvlphenoxv)-3N-(3-methvlpvrro1idinvl^-5-sulfamovl--benzoesvre a) 3N- (3-Methylsuccinimido) -4- (4' -methylphenoxy) -5-sulfamoyl-15 -benzoesyre-methylester.
20 g 3-amino-4-(4'-methylphenoxy)-5-sulfamoyl-ben-zoesyre-methylester [jvf. eksempel 33 c)] smeltes ved 180°C i 3 timer med 18 g methylravsyreanhydrid.
Ved afkøling af smelten udkrystalliserer produktet 20 ved tilsætning af methanol. Det omkrystalliseres fra en blanding af acetone og vand, smp.: 229-230°C.
b) 4 - (4 1 -Methylphenoxy)-3N-(3-methylpyrrolidinyl)-5-sulf-2 5 amoy1-benz oesyre-methylester.
22 g 3N-(3-methylsuccinimido)-4-(4'-methylphenoxy)--5-sulfamoyl-benzoesyre-methylester suspenderes i 200 ml abs. Diglyme, og 13 ml BF3~etherat tilsættes. Ved fra -5 til 0°C tildryppes en opløsning af 3,3 g NaBH4 i 200 ml 30 Diglyme dernæst langsomt og under god omrøring. Der efterom-røres i 1 time, og det fremkomne produkt udfældes med vand. Omkrystallisation fra en blanding af methanol og vand, smp.: 177-178°C.
DK 158978B
41 c) 4-(41 -Methylphenoxy)-3N-(3-methylpyrrolidinyl)-5-sulf-amoyl-benzoesyre.
14 g methylester [38 b) ] suspenderes i 150 ml 1 N NaOH og opvarmes under god omrøring på et dampbad. Efter at 5 der er dannet en klar opløsning, efteromrøres der i yderligere 1 time, og dernæst syrnes under isafkøling med 2 N HC1, indtil en pH-værdi på ca. 3 er nået. Det fremkomne produkt frafiltreres på et sugefilter, vaskes godt med vand og omkrystalliseres fra en blanding af methanol og vand, 10 smp.: 220-221°C.
Eksempel 39 4-Phenvlsulfoxv-3-(1-pvrrolidinvl)-5-sulfamoyl-benzoesvre
En opløsning af 7,8 g 4-phenylmercapto-3-(l-pyrroli-15 dinyl)-5-sulfamoyl-benzoesyre i 130 ml iseddike og 20 ml 30%'s H2O2 omrøres ved stuetemperatur. Reaktionens forløb følges tyndtlagschromatografisk. Efter 20 timer hældes opløsningen ud på ca. 800 ml isvand. Bundfaldet frasuges, vaskes med vand og tørres. Omkrystallisation fra en blanding af 20 methanol og vand giver 4-phenylsulfoxy-3-(l-pyrrolidinyl)--5-sulfamoyl-benzoesyre.
Gule krystaller med smp.: 142-144°C under sønderdeling.
25 Eksempel 40
4-(Phenoxvi-3-fl-pvrrolidinvll-5-sulfamovl-benzoesvre Metode G
a) 4-Chlor-5-N,N-dimethylaminomethylenaminosulfonyl-ben-zoesyre.
30 Til en opløsning af 58,9 g (0,25 mol) 4-chlor-5- -sulfamoyl-benzoesyre i 183 g (2,5 mol) dimethylformamid (DMF) dryppes 90 ml (1,25 mol) thionylchlorid ved -10°C. Derefter lader man opløsningen komme op på stuetemperatur, efteromrører i 2 timer og hælder ud på is, filtrerer bund-35 faldet og vasker det neutralt med vand. Der fås 4-chlor-5--Ν,Ν-dimethylaminomethylenaminosulfonyl-benzoesyre (i sær-
DK 158978 B
42 deles godt udbytte) som krystaller med smp.: 266-267°C.
b) 3 -Nitro-4-chlor-5-N, N-dimethylaminomethylenaminosulfonyl--benzoesyre.
5 Til 60 ml 20%'s oleum dryppes 42 ml rygende salpeter syre under isafkøling, dernæst tilledes langsomt 34,9 g (0,12 mol) 4-chlor-5-N,N-dimethylaminomethylenaminosulfonyl--benzoesyre. Efter 24 timers omrøring ved 55-60°c afkøles opløsningen til stuetemperatur, hældes ud på is, og bundfal-10 det vaskes neutralt med vand. Der fremkommer 3-nitro-4-chlor--5-N,N-dimethylaminomethylenaminosulfonyl-benzoesyre i form af krystaller med smp. 274-276°C.
c) 3-Nitro-4-chlor-5-N, N-dimethylaminomethylenaminosulfonyl-15 -benz oesyre-methylester.
50,4 g (0,15 mol) 3-nitro-4-chlor-5-N,N-dimethylamino-methylenaminosulfonyl-benzoesyre koges under tilbagesvaling i 1 time i en opløsning af 150 ml thionylchlorid, der indeholder 5 dråber DMF. Efter fjernelse af det overskydende 20 thionylchlorid i vakuum suspenderes det faste syrechlorid i 200 ml methanol. Suspensionen koges under tilbagesvaling i ¼ time, afkøles dernæst, filtreres og vaskes med kold methanol.
Der fås 3-nitro-4-chior-5-N,N-dimethylaminomethylen-25 aminosulfonyl-benzoesyre-methylester i form af krystaller med smp. 168-169°C.
d) 3 -N itro-4-phenoxy-5-N,N-dimethylaminomethylenaminosul-fonyl-benzoesyre-methylester.
30 En opløsningaf 105 g (0,3 mol) 3-nitro-4-chlor-5— N, N-dimethy laminomethy lenaminosulf onyl-benzoesyre-methyl-ester og 47,5 g (0,36 mol) kaliumphenolat i 600 ml DMF koges under tilbagesvaling i 2 timer. Efter afkøling og filtrering af kaliumchloridet hældes opløsningen ud på en blanding af 35 is og vand, og der efteromrøres i 1 time. Bundfaldet filtreres, vaskes med vand og tørres.
DK 158978B
43
Efter opløsning af råproduktet i 900 ml acetone klares med kul, der inddampes til 500 ml og fortyndes med 1 liter methanol. Bundfaldet filtreres efter 1 times omrøring ved 10°C og vaskes med kold methanol.
5 Der fås 3 -nitro-4 -phenoxy-5-N, N-dimethylaminomethylen- aminosulfonyl-benzoesyre-methylester i form af krystaller med smp. 191-193°c.
e) 3 -Amino-4-phenoxy-5-N, N-dimethylaminomethylenaminosul-10 fonyl-benzoesyre-methylester.
61 g (0,15 mol) 3-nitro-4-phenoxy-5-N,N-dimethylamino-methylenaminosulfonyl-benzoesyre-methylester hydrogeneres med Raney-nikkel i methanol i 8 timer ved stuetemperatur og under normaltryk. Efter filtrering suspenderes katalysatoren 15 i varmt DMF og filtreres, og DMF-filtratet hældes ud på en blanding af is og vand.
Der fås 3-amino-4-phenoxy-5-N,N-dimethylaminomethylen-aminosulfonyl-benzoesyre-methylester i form af krystaller med smp. 255-256°c.
20 f) 3-N-Succinimido-4-phenoxy-5-N,N-dimethylaminomethylen-aminosulfonyl-benzoesyre-methylester.
30 g 3-amino-4-phenoxy-5-N,N-dimethylaminomethylen-aminosulfonyl-benzoesyre-methylester smeltes ved 180°C med 25 26 g ravsyreanhydrid. Efter ca. 2 timers reaktionsvarighed udfældes det fremkomne imid med methanol. Ved omkrystallisation fra n-butanol fremkommer imidet i særdeles godt udbytte med smp. 283-284°C.
30 g) 4-Phenoxy-3-(l-pyrrolidinyl) -5-N,N-dimethylaminomethylen-aminosulfonyl-benzoesyre-methylester.
23 g (0,05 mol) 3-N-succinimido-4-phenoxy-5-N,N--dimethylaminomethylenaminosulf ony 1-benzoesyre-methy lester suspenderes i 200 ml diethylenglycoldimethylether (Diglyme), 35 og 13 ml BF3-etherat (0,1 mol) tilsættes. Dernæst tildryppes en opløsning af 3,8 g (0,1 mol) NaBH4 i 200 ml Diglyme lang-
DK 158978 B
44 somt under afkøling, og samtidig overholdes et temperaturom-råde på fra -10 til +5°C. Dernæst lader man opvarme til stuetemperatur, hvorved der dannes en klar opløsning. Efter 1 1/4 time er reaktionen afsluttet. Ved tilsætning af vand 5 udfælder produktet. Ved omkrystallisation fra methanol får man 4-phenoxy-3- (1-pyrrolidinyl) -5-N,N-dimethylaminomethylen-aminosulfonyl-benzoesyre-methylester med smp. 189-190°C.
h) 4-Phenoxy-3-(1-pyrrolidinyl)-5-sulfamyl-benzoesyre.
10 13 g (ca. 0,03 mol) 4-phenoxy-3-(1-pyrrolidinyl)- -5-N, N-dimethylaminomethylenaminosulf onyl-benzoesyre-methyl-ester suspenderes i 100 ml 2 N NaOH og forsæbes ved 80-90°C under god omrøring. Når der er dannet en klar opløsning, efteromrøres ved samme temperatur i yderligere 1 time. Der-15 næst afkøles til 0°C, og 110 ml 2 N saltsyre tilsættes langsomt og under god omrøring. Der efteromrøres intensivt efter \ time, og dernæst frasuges det særdeles fint fremkomne produkt skarpt. Stoffet omkrystalliseres fra en blanding af methanol og vand.
20 Lysegule småplader med smp.: 226-228°C.
Eksempel 41
Den i eksempel 40 angivne reaktionsfølge gentages indtil trin c) . Dernæst opvarmes den fremkomne 3-nitro-4-25 -chlor-5-N,N-dimethylaminomethylenaminosulfonyl-benzoesyre--methylester med kaliumphenolat til 190-200°C i 2 timer.
Reaktionsblandingen afkøles, tages op i acetone og oparbejdes på den på trin d) beskrevne måde efter fraskil-lelse af de uorganiske bestanddele. Der fås 3-nitro-4-phen-30 oxy-5-N,N,dimethylaminomethylenaminosulfonyl-benzoesyre- -methylester, der analogt med den i eksempel 40 angivne måde kan overføres i det ønskede slutprodukt.
Eksempel 42 35 a) Den i eksempel 40 angivne reaktionsfølge gentages med den forskel, at den katalytiske hydrogenering af 3-nitro-
DK 158978 B
45 -4-phenoxy-5-N, N-dimethylaminomethylenaminosulfonyl-ben-zoesyre-methylesteren gennemføres ved 50°C og 50 atm i en autoklav. Efter afkølingen isoleres den ønskede 3-amino-4--phenoxy-5-N, N-dimethylaminomethylenaminosulf onyl-benzoesyre-5 -ester på den i eksempel 40 e) beskrevne måde.
b) Den i eksempel 40 angivne reaktionsfølge gentages med den forskel, at den katalytiske hydrogenering af 3-nitro--4-phenoxy-5-N,N-dimethylaminomethylenaminosulfonyl-ben-10 zoesyre-methylesteren i dimethylformamid (DMF) gennemføres med Raney-nikkel ved stuetemperatur og under normaltryk. Efter filtreringen af katalysatoren hældes DMF-opløsningen ud på is. Man får 3-amino-4-phenoxy-5-N,N-dimethylaminome-thylenaminosulfonyl-benzoesyre-methylester med smp. 255-15 256°C.
Eksempel 43
Den i eksempel 40 angivne reaktionsfølge gentages med den forskel, at 4-chlor-5-N,N-dimethylaminomethylenamino-20 sulfonyl-benzoesyre-methylesteren anvendes som udgangsforbindelse.
a) 4 -Chlor-5 -N, N-dimethylaminomethylenaminosulfonyl-ben-zoesyre-methylester.
25 Til en opløsning af 74,9 g (0,3 mol) 4-chlor-5-sulf- amoyl-benzoesyre-methylester i 183 g (2,5 mol) dimethylformamid dryppes 90 ml (1,25 mol) thionylchlorid ved -10°C, og der oparbejdes som beskrevet i eksempel 40. På denne måde fås 4-chlor-5-N,N-dimethylaminomethylenaminosulfonyl-ben-30 zoesyre-methylester med smp. 174-176°C.
b) 3-Nitro-4-chlor-5-N,N-dimethylaminomethylenaminosulfonyl--benzoesyre-methylester.
Under samme betingelser som angivet i eksempel 40 b) 35 omsættes 36,5 g (0,12 mol) 4-chlor-5-N,N-dimethylaminomethy-lenaminosulfonyl-benzoesyre-methylester. Der fås en blanding
DK 158978 B
46 af 3-nitro-4-chlor-5-N,N-dimethylaminomethylenaininosulfonyl--benzoesyre og 3-nitro-4-chlor-5-N,N-dimethylaminomethylen-aminosulfonyl-benzoesyre-methylester. Blandingen adskilles ved behandling med 5%·s vandigt natriumcarbonat. Der fås 5 3-nitro-4-chlor-5-N,N-dimethylaminomethylenaminosulfonyl--benzoesyre-methylester med smp. 168-169°C og efter syrning 3-nitro-4-chlor-5-N,N-dimethylaminomethylenaminosulfonyl--benzoesyre med smp. 270-272°C, som ligeledes kan overføres i esteren på den i eksempel 40 c) beskrevne måde.
10 Den yderligere omsætning sker dernæst i den i eksempel 40 beskrevne reaktionsfølge.
Eksempel 44
Den i eksempel 40 beskrevne nitrering gennemføres 15 med den forskel, at der i stedet for methylesteren anvendes ethylester.
a) 4 -Chlor-5-N, N-dimethylaminomethylenaminosulf onyl-ben-zoesyre-ethylester.
20 Til en opløsning af 65 g (0f25 mol) 4-chlor-4-sulf- amyl-benzoesyre-ethylester i 183 g (2,5 mol) DMF dryppes 90 ml (1,25 mol) thionylchlorid ved -10°C, og der oparbejdes som i eksempel 40. Der fremkommer 4-chlor-5-N,N-dimethyl-aminomethylenaminosulfonyl-benzoesyre-ethylester i form af 25 krystaller med smp. 119-121°C.
b) 3-Nitro-4-chlor-5-N,N-dimethylaminomethylenaminosulfonyl--benzoesyre-ethylester.
Under samme betingelser som angivet i eksempel 43 30 omsættes 38,3 g (0,12 mol) 4-chlor-5-N,N-dimethylaminomethy-lenaminosulf ony 1-benzoesyre-ethy lester. Adskillelsen af nitroesteren og nitrosyren sker som angivet i eksempel 43.
Der fremkommer 3-nitro-4-chlor-5-N,N-dimethylaminomethylen-aminosulfonyl-benzoesyre-etherester i form af krystaller 35 med smp. 182-184°C og efter syrning af den vandige opløsning 3-nitro-4-chlor-5-N,N-dimethylaminomethylenaminosulfonyl-
DK 158978 B
47 -benzoesyre i form af krystaller med smp. 270-2729C, der ifølge smeltepunkt og blanding er identisk med den i eksempel 43 b) beskrevne carboxylsyre.
5 Eksempel 45 3- Nitro-4-phenoxv-5-sulfamvl-benzoesvre
Den i eksempel 40 beskrevne reaktionsfølge gentages indtil trinet med 3-nitro-4-phenoxy-5-N, N-dimethylaminomethy-lenaminosulfonyl-benzoesyre-esteren. Dernæst koges 100 g 3-10 -nitro-4-phenoxy-5-N,N-dimethylaminomethylenaminosulfonyl--benzoesyre-methylester i 500 ml 2 N NaOH i 2 timer under tilbagesvaling. Efter afkøling syrnes med koncentreret saltsyre. Der fremkommer 3-nitro-4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoesyre i form af krystaller med smp. 254-255°C.
15
Eksempel 46 4- Phenoxv-3-(1-pvrrolidinvl)-5-sulfamoyl-benzoesvre-roethyl-ester 36,2 g 4-phenoxy-3-(l-pyrrolidinyl)-5-sulfamoyl— 20 benzoesyre opløses i 200 ml methanol og 7 ml H2SO4 og opvarmes under tilbagesvaling i 4-6 timer. Ved afkøling udkrystalliserer esteren.
Omkrystallisation fra methanol, smp.: 19l°c.
25 Eksempel 47 4-Phenvlmercapto-3-(1-pvrrolidinvl)-5-sulfamovl-benzoesyre Den i eksempel 40 angivne reaktionsfølge til fremstilling af 3-nitro-4-chlor-5-N,N-dimethylaminomethylenamino-sulfony1-benzoesyre-methylester gentages.
30 a) 3 -Nitr0-4 -phenylmercapto-5-N, N-dimethylaminomethylenamino-sulfonyl-benzoesyre-methylester.
En opløsning af 21 g (0,06 mol) 3-nitro-4-chlor-5--N, N-dimethy laminomethylenaminosulf onyl-benzoesyre-methyl-35 ester, 7,7 g (0,07 mol) thiophenol og 8,2 g (0,077 mol) natriumcarbonat i 100 ml DMF koges under tilbagesvaling i 2
DK 158978 B
48 timer. Efter afkøling og filtrering hældes opløsningen ud på en blanding af is og vand og efteromrøres i 1 time. Bundfaldet filtreres, vaskes med vand og tørres. Råproduktet omkrystalliseres fra en blanding af acetone og methanol.
5 Der fremkommer 3-nitro-4-phenylmercapto-5-N,N-dimethylamino-methylenaminosulfonyl-benzoesyre-methylester i form af krystaller med smp. 207°C.
b) 3-Amino-4-phenylmercapto-5-N, N-dimethylaminomethylenamino-10 sulfony1-benzoesyre-methylester.
2 g (0,0047 mol) 3-nitro-4-phenylmercapto-5-N,N-di-methylaminomethylenaminosulfonyl-benzoesyre-methylester hydrogeneres i 8 timer ved stuetemperatur og normaltryk med Raney-nikkel i 30 ml DMF. Katalysatoren frasuges, vaskes 15 med varmt DMF, og DMF-filtratet hældes ud på en blanding af is og vand.
Man får 3-amino-4-phenylmercapto-5-N,N-dimethylamino-methylenaminosulfonyl-benzoesyre-methylester fra acetone i form af krystaller med smp. 214-215°C.
20 c) 3-N-Succinimido-4-phenylmercapto-5-N,N-dimethylaminome-thylenaminosulfony1-benzoesyre-methylester.
35 g (0,089 mol) 3-amino-4-phenylmercapto-5-dimethyl-aminomethylenaminosulfonyl-benzoesyre-methy lester udrives 25 fint med 26,6 g (0,2668 mol) ravsyreanhydrid og smeltes ved 175°C i 2 timer. Efter afkøling til 150°C fortyndes med 100 ml DMF, og opløsningen hældes langsomt ud på en blanding af is og vand. Bundfaldet frasuges, tørres og omkrystalliseres fra en blanding af DMF og CH30H.
30 Smp.: 261-263°C.
d) 4-Phenylmercapto-3-(1-pyrrolidinyl)-5-N,N-dimethylamino-methylenaminosulfony1-benzoesyre-methylester.
Til en opløsning af 32 g 3-N-succinimido-4-phenylmer-35 capto-5-N,N-dimethylaminomethylenaminosulfonyl-benzoesyre--methylester og 17,5 ml BF3-etherat i 135 ml absolut Diglyme
DK 158978 B
49 dryppes en opløsning af 5,1 g NaBH4 i 135 ml abs. Diglyme ved en temperatur på 0-10°C under god omrøring. Efter 2 timer hydrolyseres, og produktet udfældes ved yderligere vandtilsætning.
5 e) Det udfældede råprodukt opvarmes under tilbagesvaling med 2 N NaOH, indtil der er dannet en klar opløsning. 4— Phenylmercapto-3- (1-pyrrolidinyl) -5-sulfamoylbenzoesyren udfældes med 2 N HC1 og omkrystalliseres fra en blanding af 10 CH3OH og H20.
Smp.: 237-238°C, jvf. også eksempel 33.
Eksempel 48 4-Phenvlmercapto-3-Γ1-(3-methvlpyrrolidinvll1-5-sulfamovl-15 -benzoesyre a) 3-Amino-4-phenylmercapto-5-N,N-dimethylaminomethylenamino-sulfonyl-benzoesyre-methylester.
En opløsning af 110 g 3-nitro-4-phenylmercapto-5— N, N-dimethy laminomethy lenaminosulf onyl-benzoesyre-methyl-20 ester i 400 ml DMF hydrogener es ved 40°C og 100 atm i 8 timer over ca. 10 g Raney-nikkel. Katalysatoren filtreres, og opløsningen hældes ud på is. Bundfaldet filtreres, tørres og omkrystalliseres.
Smp.: 214-215°C.
25 b) 3-N- (3-Methylsuccinimido) -4-phenylmercapto-5-N, N-dimethy 1-aminomethylenaminosulf onyl-benzoesyre-methy lester.
40 g (0,1 mol) 3-amino-4-phenylmercapto-5-N,N-dime-thylaminomethylenaminosulfonyl-benzoesyre-methylester smel-30 tes ved 175°C i 2 \ time med 34 g (0,3 mol) methylravsyre-anhydrid. Efter afkøling til 150°C fortyndes med 100 ml DMF, og opløsningen hældes langsomt ud på en blanding af is og vand. Bundfaldet frasuges og omkrystalliseres fra CH3OH. Smp.: 206-207°C.
50
DK 158978 B
c) 4-Phenylmercapto-3-[1-(3-methylpyrrolidinyl)]-5-N,N--dimethylaminomethylenaminosulfonyl-benzoesyre-methylester.
Til en opløsning af 29,4 g 3-N-(3-methylsuccinimido)--4-phenylmercapto-5-N,N-dimethylaminomethylenaminosulfonyl-5 -benzoesyre-methylester og 15,9 ml BF3-etherat i 120 ml absolut Diglyme dryppes en opløsning af 4,65 g NaBH4 i 120 ml abs. Diglyme ved 0-10°C. Efter 2 timers omrøring udfældes reaktionsproduktet forsigtigt med vand.
Omkrystallisation fra CH3OH, smp.: 147-148°C.
10 d) 4 -Pheny lmercapto-3 - [ 1- (3 -methy lpyrrolidinyl) ] -5-sulfamoyl--benzoesyre.
4 g af esteren [eksempel 48 c)J opvarmes under tilbagesvaling i 2 timer i 40 ml 2 N NaOH. Der dannes en klar 15 opløsning. Efter afkøling og syrning med 2 N HC1 til en pH-værdi på 2-3 udfælder 4-phenylmercapto-3-[1-(3-methylpyrrolidinyl) ]-5-sulfamoyl-benzoesyren. Den omkrystalliseres fra en blanding af CH3OH og H20.
Gule krystaller med smp.: 216-217°C.
20
Eksempel 49 4-Phenvlsulfoxv-3-Γ1-(methvlpvrrolidinvl)]-5-sulfamovl-ben-zoesvre
En opløsning af 6 g 4-phenylmercapto-3-[1-(methylpyr-25 rolidinyl) ] -5-N, N-dimethylaminomethylenaminosulfonyl-ben-zoesyre i 70 ml iseddike og 15 ml 30%'s H202 omrøres ved 5-20°C. Efter 20 timer hældes opløsningen ud på "isvand". Bundfaldet vaskes med vand, tørres og hydrolyseres ved 100°c i 2 timer med 30 ml 2 N NaOH. Hydrolysatet filtreres og 30 syrnes til en pH-værdi på 2-3 med 2 N HC1 under omrøring i kulden. Derved udfælder 4-phenylsulfoxy-3-[l-(methylpyrrolidinyl) ] -5-sulf amoyl-benzoesyren. Ved omkrystallisation fra en blanding af methanol og vand fås gule krystaller med smp.: 143-145°C under sønderdeling.
35 51
DK 158978 B
Eksempel 50 4- (41 -Nitrophenoxy) -3-{1-pyrrolidinvl) -5-sulfamovl-benzoesvre a) 3-N-Succinimido-4(4'-nitrophenoxy)-5-N,N-dimethylamino-methylenaminosulfonyl-benzoesyre-methylester.
5 35 g 3-N-succinimido-4-phenoxy-5-N,N-dimethylamino- methylenaminosulfonyl-benzoesyre-methylester sættes ved fra -20°C til -10°C portionsvis til 200 ml rygende salpetersyre.
Der omrøres i 10 minutter, hvorefter blandingen hældes ud i ca. 2 liter is/vand. Der efteromrøres i 1 time, og det udfæl-10 dede produkt frasuges og vaskes godt med vand. Der fås 3-N-succinimido-4 - (4' -nitrophenoxy) -5-N, N-dimethy laminomethylen-aminosulfonyl-benzoesyre-methylester i særdeles godt udbytte som et hvidt, krystallinsk pulver, smp.: 260-261°c.
15 b) 4-(4 ' -Nitrophenoxy)-3-(1-pyrrolidinyl)-5-N,N-dimethy1-aminomethylenaminosulfonyl-benzoesyre-methylester.
30 g af imidet (eksempel 50a) suspenderes i ca. 250 ml absolut Diglyme, og 22 ml BF3-etherat tilsættes. Derefter tildryppes ved 50-60°C en opløsning af 3,2 g NaBH4 i 250 20 ml absolut Diglyme. Efter 1,5 timers forløb hydrolyseres det overskydende reduktionsmiddel med lidt vand, og 4-(4'--nitrophenoxy)-3-(l-pyrrolidinyl)-5-N,N-dimethylaminomethy-lenaminosulfonyl-benzoesyre-methylester udfældes med isvand. Lysegule krystaller fra methanol, smp.: 216-217°C.
25 c) 4- (4' -Nitrophenoxy)-3-(l-pyrrolidinyl)-5-sulfamoylben-zoesyre.
24 g af esteren (eksempel 50b) opvarmes på dampbad til klar opløsning i ca. 1,5 timer i 200 ml 1 N NaOH og 30 noget methanol som opløsningsformidler. Derefter udfældes efter afkøling den frie syre med 2 N HC1. 4-(4'-Nitrophenoxy) -3- (l-pyrrolidinyl) -5-sulfamoylbenzoesyre omkrystalliseres fra glycolmonomethylether/vand. Lysebrune krystaller, smp.: 235-238°C under sønderdeling.
35
DK 158978 B
52
Eksempel 51 4-141 -Aminophenoxv) -3- (1-pvrrolidinyl) -5-sulf amovlbenzoesvre 18.5 g 4-(4'-nitrophenoxy)-3-(1-pyrrolidinyl)-5-sul-famoylbenzoesyre opløses i dimethylformamid og hydrogeneres 5 med Raney-nikkel ved stuetemperatur og normaltryk i 8 timer. Efter filtrering, udfældes 4- (4' aminophenoxy) -3- (1-pyrrolidinyl) -5-sulfamoylbenzoesyre med vand. Brune krystaller fra DMF/H2O, smp.: 234-240°C under sønderdeling. Forbindelsen krystalliserer med \ mol dimethylformamid, som ikke undviger 10 selv ved vedvarende tørring i vakuum ved 120-150°C.
Eksempel 52 4~f 4 1 -Benzvloxyphenoxvi -3-fl-Pvrrolidinvl) -5-sulfamoylben-zoesvre 15 a) 3-Nitro-4-(4*-benzyloxyphenoxy)-5-N, N-dimethylaminomethy-lenaminosulfonyl-benzoesyre-methylester.
87.5 g (0,25 mol) 3-nitro-4-chlor-5-N,N-dimethylamino-methylenaminosulfonyl-benzoesyre-methylester opløses i 500 ml vandfrit dimethylformamid, og 77,5 g (0,35 mol) natrium- 20 4-benzyl-oxyphenolat tilsættes. Under kraftig omrøring opvarmes reaktionsblandingen i 3-4 timer under tilbagesvaling. Efter afkøling dryppes den uklare opløsning til 3 liter is/vand. Det udfældende, gule bundfald fjernes med sugefilter, vaskes godt med vand og omkrystalliseres fra methanol.
25 Der fås 94 g 3-nitro-4-(4'-benzyloxyphenoxy) -5-N,N-dimethyl-aminomethylenaminosulfonyl-benzoesyre-methylester som gule krystaller smp.: 132°C.
b) 3-Amino-4-(4' -benzyloxyphenoxy) -5-N, N-dimethylaminomethy-3 0 lenaminosulfony1-benzoesyre-methylester.
94 g 3-nitro-4-(4'-benzyloxyphenoxy)-5-N,N-dimethyl-aminomethylenaminosulfonyl-benzoesyre-methylester opløses i 1,5 liter dimethylformamid og hydrogeneres med Raney-nikkel ved stuetemperatur og normaltryk i 6-7 timer. Derefter fil-35 treres, og den klare opløsning dryppes til is/vand. Den udfældede 3-amino-4- (4' -benzyloxyphenoxy) -5-N,N-dimethyl-
DK 158978 B
S3 aminomethylenaminosulfonyl-benzoesyre-methy lester omkrystal-liseres fra methanol. Der fås ca. 70 g som hvide krystaller, smp.: 170°C.
5 c) 3-N-Succinimido-4- (4' -benzyloxyphenoxy) -5-N, N-dimethyl-aminomethylenaminosulfonyl-benzoesyre-methylester.
48,3 g (0,1 mol) 3-amino-4-(4'-benzyloxyphenoxy)-5--N, N-dimethy laminomethylenaminosulf ony 1-benzoesyre-methyl-ester opløses i 250 ml absolut dioxan og opvarmes til kog-10 ning. Til den kogende opløsning dryppes langsomt og jævnt en opløsning af 24,5 g (ca. 0,16 mol) ravsyredichlorid i 100 ml absolut acetone og en opløsning af 16 ml pyridin (ca. 0,2 mol) i 100 ml absolut acetone. Efter ca. 2 timer under tilbagesvaling inddampes reaktionsblandingen, og rema-15 nensen blandes med ethanol. Det opståede imid krystalliserer og kan omkrystalliseres fra methanol og lidt acetone. Der fås ca. 45 g hvide krystaller, smp.: 228°C.
d) 4- (4' -Benzyloxyphenoxy) -3- (1-pyrrolidinyl) -5-N, N-dimethy 1-20 aminomethylenaminosulfonyl-benzoesyre-methylester.
35,5 g imid suspenderes i 200 ml absolut Diglyme, og 16,8 ml BF3-etherat tilsættes. Derefter tildryppes ved stuetemperatur en opløsning af 5 g NaBH4 i 2 OO ml absolut Diglyme, og der efteromrøres i ca. ¾ time. Det overskydende reduk-25 tionsmiddel ødelægges forsigtigt (opskumning) ved tilsætning af vand og lidt fortyndet HC1, og produktet udfældes til sidst med 1 liter vand. Ved omkrystallisation fra methanol fås 31,6 g 4-(4’-benzyloxyphenoxy)-3-(1-pyrrolidinyl)--5-N,N-dimethylaminomethylenamihosulfonyl-benzoesyre-methyl-30 ester, smp.: 152°C.
e) 4— (4' -Benzyloxyphenoxy) -3- (l-pyrrolidinyl)-5-sulfamoyl-benzoesyre.
31 g af esteren (eksempel 52d) suspenderes i ca. 300 35 ml 2 N NaOH og opvarmes på dampbad. Når der er opstået en klar opløsning, afkøles der, og 4-(4'-benzyloxyphenoxy)-3-
DK 158978 B
54 -(1-pyrrolidinyl)-5-sulfamoylbenzoesyre udfældes med 2 N HC1 (pH ca. 3). Syren omkrystalliseres fra methanol, hvidgule krystaller, smp.: 226-228°C.
NMR-data: (D6-DMSO, 60 mHz, TMS) δ = 1,73 (quasi-s; 4H), 5 δ = 3,24 (quasi-s; 4H), δ = 5,05 (s; 2H), δ = 6,6 - 7,9 (m; 13H) .
Eksempel 53 4- (4 1 -Hydroxyphenoxvi -3- (l-pvrrolidinyll -5-sulfamovlben-10 zoesvre 9,5 g 4-(4'-benzyloxyphenoxy)-3-(1-pyrrolidinyl)-5--sulfamoylbenzoesyre opløses i vand ved tilsætning af den ækvivalente mængde KOH og hydrogeneres med Raney-nikkel ved 50°C og 100 atmosfære i en autoklav i 5 timer. Derefter 15 filtreres, og 4-(4'-hydroxyphenoxy)-3-(l-pyrrolidinyl)-5--sulfamoylbenzoesyre udfældes med 2 N HC1 (pH ca. 3). Der fås ved omkrystallisation fra CH3OH/H2O 6,2 g lysegule nåle, smp.: 271-273°C.
NMR-data: (D6-DMS0, 60 mHz, TMS) δ = 1,73 (quasi-s; 4H), 20 δ = 3,24 (quasi-s; 4H), δ - 6,64 (quasi-s; 4H), δ = 7,24 (s; 2H), δ = 7,58 (d; IH), δ = 7,88 (d; IH), δ = 9,0 (s (bred); IH).
Eksempel 54 25 4-Ånilino-3-(1-pvrrolidinvli-5-sulfamovl-benzoesvre 12,8 g 3-amino-4-anilino-5-sulfamoyl-benzoesyre-me~ thylester suspenderes i iseddike og opvarmes til tilbagesvaling. Derefter tildryppes 5,6 ml 2,5-dimethoxytetrahydrofuran i lidt iseddike. Efter en reaktionstid på ca. 0,5 time udrø-30 res blandingen i isvand, og det udfældede produkt fraskilles.
4-Anilino-3-N-pyrrolo-5-sulfamoyl-benzoesyre-methyl-ester opløses som råprodukt i methanol og hydrogeneres i 16 timer ved 100°C og 100 atmosfære i nærværelse af Pd/kul (ca. 1 g). Derefter filtreres, og filtratet koncentreres.
35 Remanensen optages med 2 N NaOH og opvarmes til en klar opløsning. Ved tilsætning af 2 N HC1 til pH 4 udfældes 55 OK 15897 8 Β 4-anilino-3-(l-pyrrolidinyl)-5-sulfamoyl-benzoesyre.
Til rensning opløses produktet i lidt acetone, et overskud af mættet, etherisk HCl-opløsning tilsættes, og blandingen udrøres i den dobbelte mængde ether. Hydrochlo-5 ridet af 4-anilino-3-(l-pyrrolidinyl)-5-sulfamoyl-benzoesyre udfælder. Det fraskilles, vaskes med acetone, opløses i 2 N NaOH og indstilles med 2 N HC1 på pH 4. Den udfældede 4-anilino-3-(1-pyrrolidinyl)-5-sulfamoyl-benzoesyre omkrystalliseres fra CH3OH/H2O, gule krystaller, smp.: 214-216°C.
10
Eksempel 55 4- (4 1 -Methylanilino! -3- (l-pvrrolidinyl! -5-sulfamovl-ben-zoesvre 3-Amino-4-(4'-methylanilino)-5-sulfamoyl-benzoesyre-15 -methylester omsættes analogt med eksempel 54 med 2,5-dimeth-oxytetrahydrofuran, og derefter hydrolyseres det udfældede råprodukt med 2 N NaOH. Efter syrning med 2 N HC1 til pH 3-4 fås 4-(41-methylanilino)-3-N-pyrrolo-5-sulfamoyl-ben-zoesyre, smp.: 226-228°C (fra CH3OH/H2O).
20 Denne opløses i ethylacetat og hydrogeneres i 16 timer ved 100°C og 150 atmosfære i nærværelse af rhodium/kul. Filtratet koncentreres, remanensen optages med lidt acetone (absolut), og etherisk HC1 tilsættes. Ved yderligere ether-tilsætning udfælder hydrochloridet af 4-(4'-methylanilino)-25 -3-(l-pyrrolidinyl)-5-sulfamoyl-benzoesyre. Det fraskilles, vaskes med lidt acetone/etherisk HC1 og opløses derefter i 2 N NaOH. Ved syrning til pH 3-4 udfældes 4-(4'-methylanilino) -3(l-pyrrolidinyl)-5-sulfamoyl-benzoesyre. Omkrystallisation fra CH3OH/H2O giver gule krystaller, smp.: 30 188-190°C.
Claims (2)
10 Q— 02S COOR3 15 hvor Q betyder en gruppe R1 / -N \ ,
20 R2 eller en beskyttet aminogruppe med den almene formel R8 25 (III) -N =C-N ' > hvor R8, R9 og R10 betyder ens eller forskellige lavere 30 alkylgrupper, idet R8 også kan betyde hydrogen, og/eller substituenterne R9 og R10 også kan være forbundet med hinanden, og grupperne R^ - R3, A og X har den ovenfor angivne betydning, hvorhos hydroxy-, amino- eller mercaptogrupper eventuelt er blokeret af beskyttelsesgrupper, og Z betyder 35 to hydrogenatomer eller et oxygenatom, ved hjælp af hydrogen-borider eller alkali- eller jordalkalimetalborhydrider, hvorefter man, såfremt Q betyder en gruppe med den almene formel (III), hydrogenerer de fremkomne forbindelser og DK 158978 B eventuelt forestrer frie carboxylsyrer med formel (I) (R = H) og/eller overfører carboxylsyreestere med den almene formel (I) (r3 ψ h) i carboxylsyrerne (R3 = H) og/eller frigør hydroxy-, amino- eller mercaptogrupper ved fraspalt-5 ning af en beskyttelsesgruppe og/eller overfører carboxylsyrer med formel (I) (R3 = H) i deres farmaceutisk acceptable salte ved behandling med baser eller syrer. 10 15 20 25 30 35
Priority Applications (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK032078A DK158945C (da) | 1974-04-25 | 1978-01-23 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af heterocyclisk substitueret 5-sulfamylbenzoesyrederivater eller de frie syrers farmaceutiske acceptable salte med baser |
| DK036778A DK158223C (da) | 1974-04-25 | 1978-01-25 | Heterocyclisk substituerede benzoesyrederivater til anvendelse som mellemprodukter ved fremstillingen af heterocyclisk substituerede 5-sulfamylbenzoesyrederivater |
| DK036678A DK158787C (da) | 1974-04-25 | 1978-01-25 | 3-pyrrolo-5-sulfamoylbenzoesyrederivater til anvendelse som mellemprodukter ved fremstilling af de tilsvarende pyrrolodinforbindelser |
| DK414582A DK414582A (da) | 1974-04-25 | 1982-09-16 | Substituerede benzoesyrederivater til anvendelse som mellemprodukter |
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2419970 | 1974-04-25 | ||
| DE2419970A DE2419970C3 (de) | 1974-04-25 | 1974-04-25 | 3-<l-Pyrrolidinyl)-4-phenoxy-5sulfamoylbenzoesäure und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| DE2461601A DE2461601C2 (de) | 1974-04-25 | 1974-12-27 | 3-Pyrrolidino-4-phenoxy-5-sulfamoylbenzoesäureester und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| DE2461601 | 1974-12-27 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK179875A DK179875A (da) | 1975-10-26 |
| DK158978B true DK158978B (da) | 1990-08-13 |
| DK158978C DK158978C (da) | 1991-01-07 |
Family
ID=25767039
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK179875A DK158978C (da) | 1974-04-25 | 1975-04-24 | Fremgangsmaade til fremstilling af heterocyclisk substituerede 5-sulfamylbenzoesyrederivater eller deres farmaceutisk acceptable salte med baser eller syrer |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| AR (7) | AR215839A1 (da) |
| AU (1) | AU507614B2 (da) |
| BR (1) | BR7502487A (da) |
| CS (1) | CS188242B2 (da) |
| DD (2) | DD124230A5 (da) |
| DK (1) | DK158978C (da) |
| EG (1) | EG11682A (da) |
| ES (1) | ES453840A1 (da) |
| FI (1) | FI62075C (da) |
| HK (1) | HK51279A (da) |
| HU (1) | HU174751B (da) |
| IE (1) | IE42601B1 (da) |
| IL (2) | IL47128A (da) |
| IT (1) | IT1041753B (da) |
| KE (1) | KE2971A (da) |
| MT (1) | MTP779B (da) |
| MY (1) | MY8000060A (da) |
| NO (5) | NO146745C (da) |
| NZ (1) | NZ177095A (da) |
| RO (6) | RO66590A (da) |
| SE (2) | SE404796B (da) |
| ZM (1) | ZM4875A1 (da) |
-
1975
- 1975-01-25 RO RO7582089A patent/RO66590A/ro unknown
- 1975-04-02 NZ NZ177095A patent/NZ177095A/xx unknown
- 1975-04-21 IL IL47128A patent/IL47128A/xx unknown
- 1975-04-22 ZM ZM48/75A patent/ZM4875A1/xx unknown
- 1975-04-23 EG EG242/75A patent/EG11682A/xx active
- 1975-04-23 AR AR258480A patent/AR215839A1/es active
- 1975-04-23 DD DD193161A patent/DD124230A5/xx unknown
- 1975-04-23 DD DD185644A patent/DD119589A5/xx unknown
- 1975-04-23 AU AU80474/75A patent/AU507614B2/en not_active Expired
- 1975-04-23 IT IT22687/75A patent/IT1041753B/it active Protection Beyond IP Right Term
- 1975-04-23 FI FI751213A patent/FI62075C/fi not_active IP Right Cessation
- 1975-04-24 DK DK179875A patent/DK158978C/da active
- 1975-04-24 BR BR3159/75D patent/BR7502487A/pt unknown
- 1975-04-24 IE IE921/75A patent/IE42601B1/en unknown
- 1975-04-24 CS CS765597A patent/CS188242B2/cs unknown
- 1975-04-24 HU HU75HO1794A patent/HU174751B/hu not_active IP Right Cessation
- 1975-04-24 NO NO751470A patent/NO146745C/no unknown
- 1975-04-25 RO RO7585291A patent/RO70353A/ro unknown
- 1975-04-25 RO RO7585289A patent/RO70346A/ro unknown
- 1975-04-25 RO RO7585292A patent/RO70426A/ro unknown
- 1975-04-25 RO RO7585293A patent/RO70678A/ro unknown
- 1975-04-25 SE SE7504841A patent/SE404796B/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-04-25 RO RO7585290A patent/RO81781A/ro unknown
- 1975-05-02 MT MT779A patent/MTP779B/xx unknown
-
1976
- 1976-06-25 AR AR263742A patent/AR216633A1/es active
- 1976-06-25 AR AR263743A patent/AR217056A1/es active
- 1976-06-25 AR AR263739A patent/AR218225A1/es active
- 1976-06-25 AR AR263740A patent/AR217055A1/es active
- 1976-06-25 AR AR263741A patent/AR219057A1/es active
- 1976-12-01 ES ES453840A patent/ES453840A1/es not_active Expired
-
1977
- 1977-10-27 SE SE7712097A patent/SE435379B/xx not_active IP Right Cessation
-
1978
- 1978-12-13 NO NO784196A patent/NO149736C/no unknown
- 1978-12-13 NO NO784198A patent/NO151825C/no unknown
- 1978-12-13 NO NO784197A patent/NO150681C/no unknown
-
1979
- 1979-03-20 IL IL56919A patent/IL56919A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1979-06-20 KE KE2971A patent/KE2971A/xx unknown
- 1979-07-02 AR AR277151A patent/AR231135A1/es active
- 1979-07-26 HK HK512/79A patent/HK51279A/xx unknown
-
1980
- 1980-12-30 MY MY60/80A patent/MY8000060A/xx unknown
-
1983
- 1983-08-30 NO NO833116A patent/NO152749C/no unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA1039734A (en) | 5-sulphamyl-benzoic acid derivatives | |
| NO164349B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive n-(piperidinyl-alkyl)-karboksamider og deres salter. | |
| JPH0477B2 (da) | ||
| AU602497B2 (en) | Phenoxy substituted beta-carboline derivatives, their production and their use as drugs | |
| US3751416A (en) | 3-(2-(4-phenyl-1-piperazinyl)-ethyl)indolines | |
| DK158978B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af heterocyclisk substituerede 5-sulfamylbenzoesyrederivater eller deres farmaceutisk acceptable salte med baser eller syrer | |
| US3176017A (en) | Aroylalkyl derivatives of diazabicyclo-nonanes and-decanes | |
| Adams et al. | Quinone imides. III. 1, 4-Naphthoquinone disulfonimides | |
| Santilli et al. | 8, 9, 10, 11-Tetrahydro-12H-benzo [5, 6] quinoxalino-[2, 3-e][1, 4] diazepin-12-ones. Examples of a New Heterocyclic Ring System | |
| US4161531A (en) | Diuretic and saluretic 5-sulfamoylbenzoic acid derivatives carrying a heterocyclic substituent | |
| US4950765A (en) | Process | |
| ELDERFIELD et al. | SYNTHESIS OF 1-AMINOPHENAZINES AND CONVERSION OF THEM TO POTENTIAL ANTIMALARIALS1 | |
| US3433802A (en) | 3-(n-lower-alkylanilino)pyrrolidines | |
| KR830000584B1 (ko) | 복소환 치환기를 가진 5-설파모일벤조산 유도체의 제조방법 | |
| DK158223B (da) | Heterocyclisk substituerede benzoesyrederiveter tiheterocyclisk substituerede benzoesyrederivater til anvendelse som mellemprodukter ved fremstillingen af heterocyclisk substituerede 5-sulfamylbenzoesyrederivater | |
| FI69071C (fi) | Som mellanprodukter anvaenda foereningar vid framstaellning aveterocykliskt substituerade 5-sulfamoylbensoesyraderivat | |
| SU634664A3 (ru) | Способ получени замещенных гетероциклом производных 5сульфамоилбензойной кислоты | |
| KR800001130B1 (ko) | 설파밀벤조인산 유도체의 제조방법 | |
| NZ200258A (en) | Indole derivatives and pharmaceutical compositions | |
| JPS5824438B2 (ja) | ２−（１− ピペラジニル ） ピリド （２，３−ｄ） ピリミジンユウドウタイノセイホウ | |
| KR840000721B1 (ko) | 치환된 피롤리디닐-벤조산 유도체의 제조방법 | |
| JPS5829766A (ja) | カルボスチリル誘導体 | |
| US2657212A (en) | Diethanolaminopyridines | |
| US3538113A (en) | N-substituted phthalimidines | |
| KR800001133B1 (ko) | 복소환 치환기를 가진 5-설파모일벤조산 유도체의 제조방법 |