KR830000584B1

KR830000584B1 - 복소환 치환기를 가진 5-설파모일벤조산 유도체의 제조방법

Info

Publication number: KR830000584B1
Application number: KR1019790002790A
Authority: KR
Inventors: 보르만 디테르; 메르켈 볼프; 무샤베크 로만
Original assignee: 칼 프리드리히 그로스; 훽스트 아크티엔 게젤샤프트; 칼 엔데만
Priority date: 1974-09-28
Filing date: 1979-08-16
Publication date: 1983-03-15

Abstract

내용 없음.

Description

복소환 치환기를 가진 5-설파모일벤조산 유도체의 제조방법

본 발명은 다음 일반식(1)의 복소환치환기를 가진 5-설파모일벤조산 유도체 및 생리적으로 무독한 염기 또는 산과의 염의 제조방법에 관한 것이다.

상기 일반식에서

R¹및 R²같거나 다르게 수소 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬이고, R¹이 수소일 경우 R²는 알칼기의 탄소수가 2 내지 5인 알콕시메틸, 페녹시메틸 또는 페닐티오메틸이기도 하며,

R³는 수소, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 탄소수 5 내지 6의 사이클로 알킬(이중 탄소 개는 산소 또는 황으로 치환될 수도 있다) 페닐 또는 벤질(여기서 페닐핵은 니트로그룹, 탄소수 1 내지 3의 알킬그룹, 탄소수 1 내지 3의 알콕시 또는 할로겐으로 치환될 수도 있다) 벤즈하이드릴 또는 탄소수 3 내지 5의 알카노일옥시 메틸이고,

Ⅹ는 할로겐, CF₃, CCl₃, 탄소수 1 내지 6의 알킬 벤질, 또는 아미노페녹시이며,

A- 단일결합 또는 하나 또는 하나이상의 할로겐, 저급알킬 또는 페닐로 치환 또는 비치환된 탄소수 3이하의 알킬렌 그룹이거나 N-원자로 차단된 5 내지 6원의 복소환이다.

본 발명의 제조방법은 다음 일반식 (Ⅷ)의 설파모일 유도체를 니트로화하고, 스득된 (ⅩI)화합물을 R³'가 수소일 경우 에스테르화 한후 이에 따라 제조된, B 및 Y가 후술하는 바와 같고, R³'가 알킬 또는 사이클로알킬인 일반식(Ⅸ) 화합물을 Ⅹ가 상술한 바와같이 일반식ⅩH의 화합물과 반응시키고 여기서 수득된 일반식(Ⅹ) 화합물을 환원시킨 뒤 일반식(ⅩI) 화합물을 일반식(ⅩⅡ) 화합물과 반응시키고 이에 의해 제조된 일반식(ⅩⅢ) 화합물을 루이스산으로 존재하에서 붕수소화물 또는 붕화수소의 착화합물로 환원시킨 다음 수득된 일반식(ⅩⅣ) 화합물을 가수분해시킴을 특징으로 한다.

상기 일반식에서

Y는 할로겐원자이고

R^3'는 수소, 탄소수 1 내지 4의 알킬 또는 5 또는 6원자의 사이클로알킬환이고, 단 일반식(Ⅸ) 화합물에서는 R^3'가 수소이고 일반식(10) 화합물에서는 R^3'가 탄소수 1 내지 4의 알킬 또는 5 또는 6원자의 사이클로알킬이며,

B는 일반식

의 보호그룹을 나타내고(여기서 R⁴,R⁵및 R⁶는 같거나 다르게 저급 알킬 그룹이고, R⁴가 수소를 나타낼 수도 있으며 및/또는 R⁴,R⁵또는 R⁶중 각각 2개의 치환제는 상호 결합하여 환을 이룰수도 있다.

L은 이탈그룹 또는 2개의 L이 함께 산소원자를 나타낸다.

상기에서 수득된 일반식(1) 화합물에서는 필요한 경우이 중결합에 수소첨가시키거나 제거반응에 의해 이중결합을 도입하고 및/또는 R³가 수소인 일반식(Ⅰ)의 유리카복실산을 에스테르화 하고 및/또는 R³가 상술한 R³인 일반식(1)의 카복실산 에스테르를 가수분해 또는 제거반응에 의해 카복실산(R³는 수소이다)으로 전환시키고 및/또는 보호그룹을 분리하여 하이드록시, 아미노 또는 데르캅토그룹을 유리시키고 및/또는 R³가 수소인 일반식(Ⅰ)의 카르복실산을 염기 또는 산으로 처리하여 생리적으로 무독한 이의 염으로 변형시킨다.

본 발명에 사용되는 일반식(Ⅷ)의 벤조산 유도체는 여러 가지 방법으로 제조할 수 있다. 반응은, 공지되에 있는 다음 일반식의 설파모일벤조산 유도체(설파모일그룹이 비치환된 것)를 출발물질로 하여 문헌에 널리 알려져 있는 여러 가지 축합방법을 사용하는 경우 특히 용이하게 수행할 수 있다.

참조:J.Org.Chem. 25(1960),352-356; Zh. Org.Khim. 8(1972), 286-291;Liebigs Ann. Chem. 750(1971), 42; Zh. Org,Khim. 6(1970), 9, 1855; B.94(1961), 2731-2737; Ang. Ch. 78(1966), 147-148; Ang.Ch.80(1968), 281-282; B.97(1964), 483-489; B.96(1963), 802-812 J. Org. Chem. 27(1962), 4566-4570; Ang. Ch. 74(1962), 781-782; Doklady Akad (1962), 584.

사용되는 일반식(Ⅷ) 화합물로는 예를들면 다음과 같은 유도체등이 있다.

일반식(Ⅷ) 화합물은 문헌에 기술되어 있는 상기 방법, 또는 이와 유사한 방법으로 제조할 수 있는 상기 산 대신에 상응하는 메틸 또는 에틸 에스테르를 사용할 수도 있다.

일반식(Ⅷ)의 벤조산 유도체의 니트로화는 여러가지 방법으로 수행될 수 있다. 예를들어 비활성 방향족 물질을 니트로화하기 위해 벤조산 유도체를 니트로화시킬 통상의 혼합물중 하나에 도입시킬 수 있다(참조:"Organicum" P 288,1967). 반응은 일반식(Ⅷ)의 벤조산 유도체를 오일에 녹인후 질산을 적가하여 니트로화를 조절시킴으로써 수행되기도 한다. 단지 보호그룹 B를, 분자내의 다른 그룹을 변형시키지 않고 설폰아미드기로 도입하여 일반식(Ⅷ)의 벤조산유도체를 니트로화시킬 수 있다는 것은 놀랄만하다.

반응 온도는 비교적 낮으며 바람직하게는 55 내지 70℃의 온도로 유지시킨다.

우선 오일과 발연질산의 니트로화산을 도입한 후 기재물질을 가하고 반응혼합물을 55 내지 60℃로 가열하는 것이 유리하다.

니트로화중 박층 크로마토그라피 시킬 수 있으며 최종 생성물은, 반응혼합물을 얼음에 붓고 침전된 결정을 여과하여 분리시키는 통상의 방법으로 분리시킨다.

니트로화하기 위해 일반식(Ⅷ)의 산 또는 에스테르(여기서 Y, B 및 R³는 상술한 바와 같다)를 사용하며 일반식(Ⅷ)의 에스테르를 니트로화하는데 있어서는 에스테르 이외에 일반식(Ⅸ)의 산 (R³는 수소이다)도 수득된다.

혼합물은 수성탄산나트륨으로 처리하는 통상의 방법으로 분리시킬 수 있으며 이로 인해 수득된 R³가 수소인 일반식(Ⅸ) 화합물을 통상의 방법으로 에스테르화 한다.

카복실그룹에 에스테르화 하기 위해, 예를들어 카복실산을 이의 산 염화물로 전환시키고 여기에 알코올을 가하면 일반식(Ⅸ)의 상응하는 에스테르를 수득한다.

에스테르화 하기 위한 적절한 알코올로는 특히 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올, 이소프로판올 또는 이소부탄올과 같은 탄소수 1 내지 4의 저급알킬 알코올 등이 있다.

이들 알코올은 5 내지 20배 정도의 과량으로 사용하거나 동시에 용매로 사용하는 것이 좋다.

다음 단계에서 일반식(Ⅸ)의 에스테르는 일반식(ⅩH)의 화합물과 반응시켜 일반식(Ⅹ) 화합물로 전환시킨다.

R³가 알킬인 일반식(Ⅸ) 화합물이 무수 조건하에서 일반식(ⅩH)의 화합물과 반응하여 높은 수율을 나타내는 것은 이미 발견되었다.

일반식(ⅩH)의 화합물로는 페놀, 4-메틸페놀, 3-메틸페놀, 2-메틸페놀, 4-클로로페놀, 3-트리플루오로메틸페놀, 3,5-디메틸페놀, 2,4-디메틸페놀, 4-메톡시페놀, 3-메톡시페놀, 4-프로필페놀, 티오페놀 및 상기 페놀과 같이 치환된 티오페놀, N-메틸아닐린, 벤젠설핀산, 피롤리딘, N-메틸-피페라진, 5-메틸-2-메르캅토-1,3,4-티아디아졸 또는 1-메틸-5-메르캅토-1,2,3,4-테트라졸등이 있다.

OH-그룹, NH₂-또는 메르캅토 그룹은 물론 ⅩH에 존재하는 작용기는 아실화와 같은 방법에 의해 통상의 보호그룹으로 보호된다.

R⁴가 상술한 바와같이 일반식 HOR⁴및 HSR⁴의 화합물은 매우 중요하다. 그중에서도 상술한 바와같이 치환된 티오페놀 및 페놀유도체가 특히 중요하다.

반응은 용매없이 진행되지만 용매의 조건하에서 수행하는 것이 더욱 바람직하다. 특히 적절한 용매는 에테르 및 3급 카복스아미드, 특히 디글라입, 디메틸포름아미드 또는 헥사메틸 포스포르산-트리스-아미드(HMPT)와 같은 유기용매이다.

화합물 Ⅹ-M은 염기의 존재하에서 또는 알킬리토금속염 또는 알칼리토금속염의 형태로 사용된다. 염기로는 알코올레이트 또는 알칼리금속아미드를 사용한다.

티오페놀 및 페놀유도체는 음이온의 형태로 반응시키며 이중에서 알칼리금속염, 특히 나트륨 및 칼륨염이 적절하다.

반응은 용매의 존재하에서 또는 용매의 존재없이 수행된다. 용매를 사용하지 않을 경우는 성분을 100내지 200℃, 바람직하게는 140 내지 180℃의 온도로 가열한다. 생성된 물질은, 용해생성물을 용매에 녹이고 이어서 물 또는 유기 비용매를 가하여 침전시킴으로써 분리시킬 수 있다.

그러나 100 내지 200℃, 바람직하게는 120 내지 160℃의 용매증에서 페놀레이트 또는 티오페놀레이트와의 반응은 특히 적절하다.

용매로는 유기용매, 특히 3급 카복시아미드, 폴리에테르 또는 고비점 용매, 예를들면 HMPT 또는 테트라메틸렌설폰 등을 사용한다. 특히 3급 카복스아미드, 예를들면 디메틸포름아미드 또는 디메틸아세트아미드중에서 일반식(Ⅸ)의 에스테르를 반응시키는 것이 유리하다. 반응은 선택되는 반응온도에 따라 1 내지 6시간후에 종료된다.

일반식(Ⅹ)의 최종생성물의 분리는 통상의 방법으로 예를들면 먼저 무기염을 여과하고 비용매를 가하여 반응생성물을 침전시키거나 반응물합혼을 물 또는 얼음에 붓고 침전된 반응생성물을 분리시킴으로써 수행된다

SOR⁴또는 SO₂R⁴가 4-위치에 있는 일반식(Ⅹ) 화합물은 상응하는 일반식(Ⅹ) 화합물을 문헌에 공지되어 있는 방법에 따라 SR⁴로 산화시켜 제조된다. 예를들어 S-옥사이드는 저온의 디메틸포름 아미드중에서 과아세트산으로 산화시켜 수득되는 반면 S-디옥사이드는 보다 상승된 온도에서 과량의 산화제를 가하여 형성된다.

일반식(Ⅹ)의 벤조산 유도체에서 니트로그룹은 통상의 방법으로, 예를들면 촉매적으로 수소첨가하여 환원시킨다. 촉매로는 바람직하게 레이니니켈 또는 통상의 귀금속 촉매, 예를들면 탄소상의 팔라듐 또는 산화백금을 사용한다(참조 : Orgam kum P 271-227, 507-510).

환원반응을 위한 용매로는 메탄올 또는 에탄올, 에틸아세테이트, 디옥산 또는 기타의 극성용매, 특히 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 또는 HMPT와 같은 유기용매를 사용한다.

수첨반응은 실온 및 정상압하에서, 또는 상승된 온도 및 압력하에서, 예를들면 50℃ 및 100기압의 오토클래브에서 수행된다.

일반식(ⅩⅢ)의 3-이미도벤조산 유도체는 여러 가지 방법으로 제조할 수 있다. 예를들면 일반식(ⅩI)의 아미도 화합물을 이미드를 형성시킬 수 있는 일반식(ⅩII)의 디카복실산 유도체와 반응시켜 수행한다. 반응은 아미노화합물(ⅩI)이 366㎲에서 형광을 나타내는 반면 다른 화합물은 형광을 나타내지 않으므로 박층 크로마토그라피하여 쉽게 수행될 수 있다.

Z가 2개의 수소원자인 일반식(ⅩIII)의 아미도 화합물은 계류중인 모출원 74-3720호에 기술되어 있는 방법과 유사한 방법에 따라 제조된다.

일반식(ⅩII)의 카복실한 유도체는 일반식(ⅩⅥ)의 화합물에 상응한다.

일반식(ⅩIII) 화합물의 환원에서 3-위치에 복소환으로 치환된 일반식(XIC)의 벤조산유도체가 수득된다. 특히 순수한 생성물을 높은 수율로 얻기위해 이러한 경우에는 환원반응에 일반식(ⅩIII)의 벤조산에스테르를 사용하는 것도 유리하다.

본 발명의 일반식(I)의 설파모일 벤조산(R³는 수소이다)는 일반식(XIV) 화합물을 알칼리성으로 가수분해 하거나 이 화합물을 스팀욕상에서 수산화나트륨 또는 수산화칼륨 용액중에서 수시간동안 가열하여 수득된다. 따라서 에스테르가 검화되고 존재하는 기타의 보호그룹은 물론 B의 보호그룹을 제거한다.

일반식(I)의 5-설파모일벤조산(R³는 수소이다)은 과량의 환원제를 분해한 후 반응 혼합물을 부분적으로 농축시키고 염기를 가한뒤 장시간동안 가영하여 직접 수득된다. 염기로는 예를들면 수산화나트륨을 사용한다. 일반식(I)의 5-설파모일벤조산은 염기의 형태로 직접분리시킬 수 있으며 산화시켜 유리산을 수득한다.

놀랍게도 Ⅹ가 페녹시, 벤질 또는 페닐티오인 일반식(ⅩIII)의 3-아미도벤조산 유도체는 저온에서, 분자내의 다른 그룹에는 영향을 미치지 않으면서 페녹시, 벤질 또는 페닐티오 그룹의 4-위치에서 발연질산으로 니트로화시킬 수 있다. 이 반응은 Ⅹ가 4-니트로페녹시, 4-아미노페녹시, 4-니트로벤질, 4-아미노벤질, 4-니트로페닐티오 및 4-아미노페닐티오 그룹인 일반식(1) 화합물을 합성하는데 특히 바람직하다.

나중의 반응단계에서 보호그룹 B를, 예를들어 B가 2개의 수소원자를 나타내는 일반식(IⅩ), (Ⅹ), (ⅩI) 또는 (ⅩIII) 화합물에 도입하고, 이러한 방법으로 R¹가 R로 치환되기도 하는 일반식(1015)화합물을 수득할 수 있다.

상기의 반응후 본 발명의 일반시(1) 화합물에 존재하는 이중 결합은 통상의 방법에 의해 촉매적으로 수소 첨가하여 포화시킬 수 있으며 이와 반대로 제거반응, 예를들면 할로겐화된 화합물로부터 수소를 분리시키거나 수산화물부터 물을 분리시키거나 기타의 통상적인 제거반응등에 의해 이중 결합을 도입시킬 수도 있다.

적절한 출발물질을 사용하여 우선적으로 일반식(I)의 유리카복실산이 수득될 경우, 통상의 방법에 의해 에스테르로전환시킬 수 있으며, 이를 위해서는 일반식 R³OH의 알코올 또는 그 반응성 유도체를 사용하거나 문헌에 공지되어 있는 방법에 따라 에스테르화 한다. 이와 반대로 처음에 일반식(1)의 카르복실산 에스테르가 수득될 경우는 상응하는 유리카복실산으로 전환시킬 수 있으며, 이를 위해 특히 가수분해시키거나, 적절한 경우에는 수첨분해 또는 기타의 제거반응을 사용하기로 한다.따라서 알칼리성 가수분해에 의해 알킬에스테르를, 수첨분해에 의해 아르알킬에스테르, 특히 p-니트로벤질에스테르를, 또는 트리플루오로아세트산으로 처리하여 이소부틸렌을 제거함으로써 3급 부틸에스테르를 제거할 수 있다.

유리 카르복실산은 알칼리금속, 알칼리토금속 또는 수산화암모늄 또는 탄산암모늄등의 적절한 염기와 반응시켜 생리적으로 무독한 이의 염으로 전환될 수 있다. 아실화된 하이드록실 그룹을 통상의 방법으로 가수분해하는 것과 같은 반응에 의해 최종반응 단계에서 하이드록실, 아미노, 메르캅토그룹과 같은 통상의 보호그룹중 하나를 분리시켜 일반식(I) 화합물을 얻을 수 있다. 이들 보호기들은 특히 일반식(Ⅱ)의 출발물질을 제조하는데 있어서 일반식(ⅩII)의 카복실산 유도체에 의해 목적하지 않는 위치에서 아실화되는 것을 막기 위해 필요하다. 이 경우에 본 발명에 따른 환원반응은 보호된 하이드록시, 아미노 또는 메르캅토화합물을 사용하여 수행되며 보호그룹은 상술한 바와같이 환원시킨 후에만 분리된다. 그러나 기타의 방법에 있어서도 최종반응단계에서 제거되는 반응성 치환제를 보호하는 것이 적절한 경우도 있다.

[실시예 1]

4-페녹시-3-(1-피롤리디닐)-5-설파모일벤조산

a. 4-클로로-5-N,N-디메틸아미노메틸렌아미노설포닐벤조산

183g(2.5몰)의 디메틸포름아미드(DMF)에 58.9g(0.25몰)의 4-클로로-5-설파모일벤조산을 녹인 용액에 -10℃에서 900ml(1.25몰)의 티오닐클로라이드를 적가한다. 용액을 실온으로 조절하고 2시간동안 교반한 후 얼음에 붓고 생성된 침전을 여과하고 물로 세척하여 중화시켜 융점이 266 내지 267℃인 결정형생성물 4-클로로-5-N,N-디메틸아미노메틸렌아미노-설포닐벤조산을 고수율로 얻는다.

b. 3-니트로-4-클로로-5-N,N-디메틸메틸렌 아미노설포닐벤조산

42ml의 발연 질산을, 얼음으로 냉각시키면서 60ml의 20% 오일에 적가한 후 34.9g(0.12몰)의 4-클로로-5-N,N-디메틸아미노 메틸렌아미노설포닐벤조산을 서서히 가한다. 55 내지 60℃에서 24시간동안 교반한 후 용액을 실온을 냉각시키고 얼음에 부은뒤 생성된 침전을 물로 세척하여 중화시켜 융점이 274내지 276℃인 3-니트로- 4-클로로-5-N,N-디메틸아미노메틸아미노설포닐벤조산을 결정상으로 수득한다.

c. 3-니트로-4-클로로-5-N,N-디메틸아미노메틸렌아미노설포닐벤조산메틸에스테르

50.4g(0.15몰)의 3-니트로-4-클로로-5-N,N-디메틸아미노메틸렌아미노설포닐벤조산을, 5방울의 DMF를 함유하는 150ml의 염화티오닐용액중에서 1시간동안 비등환류시킨다. 감압하에서 과량의 염화티오닐을 제거한 후 고체의 산염화물을 200ml의 메탄올에 현탁한다. 현탁액을 환류시키면서 0.5시간동안 비등시킨 후 냉각 및 여과한 고냉메탄올로 세척하여 융점이 168 내지 169℃인 3-니트로-4-클로로-5-N,N-디메틸아미노메틸렌아미노설포닐벤조산 메틸에스테르를 결정상으로 수득한다.

a. 3-니트로-4-페녹시-5-N,N-디메틸아미노에틸렌아미노설포닐벤조산메틸에스테르

105g(0.3몰의 3-니트로-4-클로로-5-N,N-디메틸아미노메틸렌아미노설포닐벤조산메틸에스테르 및 47.5g(0.26몰)의 칼륨 페놀레이트를 600ml의 DMF에 녹인 용액을, 환류시키면서 2시간동안 비등시킨다. 냉각시킨 후 여과하여 염화칼륨을 제거하고 용액을 빙수에 부은후 1시간동안 교반한다. 침전을 여과하고 물로 세척한후 건조시킨다.

조생성물을 900ml의 아세톤에 녹인후 용액을 목탄으로 맑게하여 500ml로 증발시키고 1ℓ의 메탄올로 희석한다. 10℃에서 1시간동안 교반한 후 침전을 여과하고 냉 메탄올로 세척하여 융점이 191 내지 193℃인 3-니트로-4-페녹시-5-N,N-디메틸아미노메틸렌아미노설포닐벤조산메틸에스테르를 결정상으로 수득한다.

e. 3-아미노-4-페녹시-5-N,N-디메틸 아미노메틸렌 아미노설포닐벤조산 메틸에스테르

61g(0.15몰)의 3-니트로-4-페녹시-5-N,N-디메틸 아미노메틸렌 아미노설포닐 벤조산 메틸에스테르를 실온 및 정상압하의 메탄올중에서 8시간동안 레이니 니켈로 수소첨가한다. 여과한 후 촉매를 따뜻한 DMF에 현탁시키고 여과한 후 DMF 여액을 빙수에 부어 융점이 255 내지 256℃인 3-아미노-4-페녹시-5-N,N-디메틸아미노 메틸렌아미노 설포닐 벤조산 메틸에스테르를 결정상으로 수득한다.

f. 3-N-석신아미도-4-페녹시-5-N,N-디메틸아미노메틸아미노설포닐벤조산 메틸에스테르

30g의 3-아미노-4-페녹시-5-N,N-디메틸아미노 메틸렌아미노설포닐벤조산메틸 에스테르를 180℃에서 25g의 석신산 무수물과 함께 용융시킨다. 2시간후 생성된 이미드를 메탄올로 침전시키고 N-부탄올에서 재결정하여 융점이 283내지 284℃인 이미드를 높은 수율로 얻는다.

g. 4-페녹시-3-(1-피롤디리닐)-5-N,N-디메틸아미노메틸렌 아미노설포닐벤조산 메틸에스테르

23g(0.05몰)의 N-석신이미도-4-페녹시-5-N,N-디메틸아미노 메틸렌아미노설포닐벤조산 메틸에스테르를 200ml의 디에틸렌글리콜-디메틸에테르(디글라임)에 현탁시킨 후 13ml의 BF₃-에테레이트(0.1몰)를 가하고 다음에 200ml의 디글라임에 3.8g(0.1몰)의 NaBH₄를 녹인 용액을 서서히 적가한다. 그동안 용액을 냉각시키고 온도를 -10 내지 5℃로 유지시킨다. 혼합물을 실온까지 가온하면 맑은 용액이 형성되고 1.25시간 후에 반응이 종료된다. 물을 가하여 생성물을 침전시키고 메탄올에서 재결정하여 유점이 189내지 190℃인 4-페녹시-3-(1-피롤리디닐)-5-N,N-디메틸아미노메틸렌 아미노설포닐벤조산 에스테르를 수득한다.

h. 4-페녹시-3-(1-피롤리디닐)-5-설파모일벤조산

13g(약0.03몰)의 4-페녹시-3-(1-피롤리디닐)-5-N,N-디메틸아미노메틸렌아미노설포닐 벤조산 메틸에스테르를 100ml의 2N 수산화나트륨에 현탁한후 80 내지 90℃에서 잘 교반하면서 검화시킨다. 맑은 용액이 형성될 때 상기 온도에서 1시간동안 계속 교반한 후 용액을 90℃로 냉각시키고 잘 교반하면서 110ml의 2N-염산을 서서히 가한다. 반응혼액을 0.5 시간동안 더욱 격렬히 교반한 후 미세한 형태로 침전된 생성물을 흡인 여과한다. 이 화합물을 메탄올/물에서 재결정하여 융점이 226 내지 228℃인 담황색 판상 결정을 얻는다.

[실시예 2]

실시예 1에 기술되어 있는 반응서열을 C단계까지 되풀이한다. 이어서 3-니트로-4-클로로-5-N,N-디메틸아미노메틸렌 아미노설포닐-벤조산을 190 내지 200℃에서 2시간 동안 칼륨 페놀레이트와 함께 가열한다. 반응혼합물을 냉각시키고 아세톤에 녹인 후 무기성분을 제거하고 d에 기술되어 있는 방법으로 처리하여 3-니트로-4-페녹시-5-N,N-디메틸아미노메틸렌 아미노설포닐벤조산 메틸에스테르를 수득한다. 이 화합물을 실시예 1과 동일한 방법으로 처리하여 목적하는 최종생성물로 전환시킬 수 있다.

[실시예 3]

a.실시예 1에 기술되어 있는 반응단계를 되풀이한다. 단 3-니트로-4-페녹시-5-N,N-디메틸아미노메틸렌아미노설포닐벤조산 메틸에스테르를 촉매적으로 수소 첨가하는 반응은 50℃ 및 60 기압의 오토클레브내에서 수행한다. 냉각시킨후 바람직한 3-아미노-4-페녹시-5-N,N-디메틸아미노메틸렌아미노설포닐벤조산에스테르를 분리시킨다.

b. 실시예 1에 기술되어 있는 반응단계를 되풀이한다. 단 3-니트로-4-페녹시-5-N,N-디메틸아미노메틸렌아미노설포닐벤조산 메틸에스테르를 촉매적으로 수소 첨가하는 반응은 실온 및 정상압하에 디메틸포름아미드(DMF)중에서 레이니 니켈로 처리하여 수행된다. 촉매를 여과하여 제거한 후 DMF 용액을 얼음에 부어 융점이 255 내지 256℃인 3-아미노-4-페녹시-5-N,N-디메틸아미노메틸렌 아미노설포닐벤조산에스테르를 수득한다.

[실시예 4]

4-클로로-5-N,N-디메틸아미노메틸렌아미노설포닐벤조산 메틸에스테르를 출발물질로 사용하여 실시예 1의 반응단계를 되풀이한다.

a. 4-클로로-5-N,N-디메틸아미노메틸렌아미노설포닐벤조산메틸에스테르

90ml(1.25몰)의 염화티오닐을 -10℃에서, 183g(2.5몰)의 디메틸포름아미드에 74.9g(0.3몰)의 4-클로로-5-설파모일벤조산메틸에스테르를 녹인 용액에 적가한 후 실시예 1과 같이 처리하여 융점이 174 내지 176℃인 4-클로로-5-N,N-디메틸아미노메틸렌아미노설포닐벤조산 메틸에스테르를 수득한다.

b. 3-니트로-4-클로로-5-N,N-디메틸아미노 메틸렌아미노설포닐벤조산 메틸에스테르

36.5g(0.12몰)의 4-클로로-5-N,N-디메틸아미노메틸렌아미노설포닐벤조산 메틸에스테르를 실시예 1에서와 동일한 조건하에서 반응시켜 3-니트로-4-클로로-5-N,N-디메틸아미노메틸렌아미노설포닐벤조산과 3-니트로-4-크로로-5-N,N-디메틸아미노메틸렌 아미노설포닐 벤조산 메틸 에스테르의 혼합물을 수득한 후 5%의 수성 탄산나트륨으로 처리하여 분리시켜 융점이 168 내지 169℃인 3-니트로-4-크로로-5-N,N-디메틸아미노메틸렌아미노설포닐벤조산메틸에스테르 및 융점이 270 내지 272℃인 3-니트로-4-클로로-5-N,N-디메틸아미노메틸렌아미노설포닐벤조산(산성화한 후)을 수득한다. 후자의 화합물은 실시예 1에 기술되어 있는 에스테르로 전환시킬 수 있다.

실시예 1의 반응단계에 따라 더욱 반응을 진행시킨다.

[실시예 5]

실시예 1에서 메틸에스테르 대신 에틸 에스테르를 사용하여 니트로화 시킨다.

a 4-클로로-5-N,N-디메틸아미노 메틸렌아미노설포닐벤조산 에틸에스테르

90ml(1.25몰)의 염화티오닐을 -10℃에서, 183g(2.5몰)의 DMF에 65g(0.25몰)의 4-클로로-4-설파모일벤조산 에틸에스테르를 녹인 용액에 적가한 후 실시예 1의 방법으로 처리하여 융점이 119내지 121℃인 4-클로로-5-N,N-디메틸아미노메틸렌아미노설포닐벤조산 에틸에스테르를 결정상으로 수득한다.

b. 3-니트로-4-클로로-5-N,N-디메틸아미노메틸렌아미노설포닐벤조산 에틸에스테르

38.3g(0.12몰)의 4-클로로-5-N,N-디메틸아미노메틸렌 아미노설포닐벤조산 에틸에스테르를 실시예 4에서와 동일한 반응조건하에서 반응시킨 후 니트로 에스테르 및 니트로산을 분리시켜 융점이 182 내지 184℃인 니트로-4-클로로-5-N,N-디메틸아미노메틸렌아미노설포닐벤조산 에틸에스테르를 수득한다. 다음에 수용액을 산성화하여 융점이 270 내지 272℃인 3-니트로-4-클로로-5-N,N-디메틸아미노메틸렌아미노설포닐벤조산을 결정상으로 수득한다.

[실시예 6]

3-니트로-4-페녹시-5-설파모일벤조산

3-니트로-4-페녹시-5-N,N-디메틸아미노메틸렌아미노설포닐벤조산 에스테르가 생성될 때까지 실시예 1의 반응을 되풀이한다. 100g의 3-니트로-4-페녹시-5-N,N-디메틸아미노메틸렌아미노설포닐벤조산 에틸에스테르를 500ml의 2N-수산화나트륨 중에서 2시간동안 비등환류시킨다. 냉각 후 혼합물을 농염산으로 산성화하여 융점이 254 내지 255℃인 3-니트로-4-페녹시-5-설파모일 벤조산을 결정상으로 수득한다.

[실시예 7]

4-페녹시-3-(1-피롤리디닐)-5-설파모일벤조산 메틸 에스테르

36.2g의 4-페녹시-3-(1-피롤리디닐)-5-설파모일 벤조산을 200ml의 메탄올 및 7ml의 농황산에 녹인 후 4내지 6시간동안 가열환류시킨다. 냉각시킨후 에스테르를 석출하고 메탄올에서 재결정한다.

융점 : 191℃

[실시예 8]

4-페닐메틸캅토-3-(1-피롤리디닐)-5-설파모일벤조산

3-니트로-4-클로로-5-N,N-디메틸아미노메틸렌아미노설포닐벤조산 메틸에스테르를 제조하기 위해 실시예 1의 반응을 되풀이한다.

a. 3-니트로-4-페닐메르캅토-5-N,N-디메틸아미노메틸렌아미노설포닐벤조산 메틸에스테르, 21g(0.06몰)의 3-니트로-5-N,N-디메틸아미노메틸렌아미노설포닐벤조산 메틸에스테르, 7.7g(0.07몰)의 티오페놀 및 8.2g(0.077몰)의 탄산나트륨을 100ml의 DMF에 녹인 용액을 2시간동안 비등환류시킨다. 냉각 및 여과한 후 용액을 빙수에 붓고 1시간동안 교반한다. 침전을 여과하고 물로 세척한 후 건조시킨다. 조생성물을 아세톤/메탄올에서 재결정하여 융점이 207℃인 3-니트로-4-페닐케르캅토-5-N,N-디메틸아미노메틸렌아미노설포닐벤조산 메틸에스테르를 결정상으로 수득한다.

b. 3-아미노-4-페닐메르캅토-5-N,N-디메틸아미노메틸렌아미노설포닐벤조산 메틸에스테르

2g(0.0047몰)의 3-니트로-4-페닐메르캅토-5-N,N-디메틸아미노메틸렌아미노설포닐벤조산 메틸에스테르를 실온 및 정상압하의 DMF(30ml)중에서 8시간동안 레이니 니켈로 수소첨가한다. 촉매를 흡인여과하여 제거하고 따뜻한 DMF로 세척한 후 DMF여액을 빙수에부어 융점이 214 내지 215℃인 3-아미노-4-페닐메르캅토-5-N,N-디메틸아미노메틸렌아미노설포닐벤조산 메틸에스테르를 결정상으로 수득한다.

c. 3-N-석신이미도-4-페닐메르캅토-5-N,N-디메틸아미노메틸렌아미노설포닐벤조산 메틸에스테르

39g(0.089몰)의 3-아미노-4-페닐메르캅토-5-N,N-디메틸아미노메틸렌아미노설포닐벤조산 메틸에스테르를 26.6g(0.2668몰)의 석신산 무수물로 잘게 마쇄시킨 후 175℃에서 2시간동안 용융시킨다. 150℃로 냉각시킨후 총반응용액을 100ml의 DMF로 희석하고 용액을 빙수에서 서서히 가한뒤 침전을 흡인 여과하고 건조시킨 다음 DMF/CH₃OH에 재결정하여 생성물을 얻는다. 융점 : 261 내지 263℃

d. 4-페닐메르캅토-5-N,N-디메틸아미노메틸렌아미노설포닐벤조산 메틸에스테르

5.1g의NaBH₄를135ml의 무수 디글라임에 녹인 용액을 0 내지 10℃에서 교반하면서, 32g의 3-N-석신이미도-4-페닐메르캅토-5-N,N-디메틸아미노메틸렌아미노설포닐벤조산 메틸에스테르 및 17,5ml의 BF3-에테레이트를 135ml의 무수 디글라임에 녹인 용액에 적가한다. 2시간 후 총반응액을 가수분해하고 물을 더욱 가하여 생성물을 침전시킨다.

e. 침전된 조생성물을 맑은 용액이 형성될 때까지 2N의 수산화나트륨과 함께 가열 환류시킨다. 2N-염산을 가하여 4-페닐메르캅토-3-(1-피롤리디닐)-5-설파모일벤조산을 침전시킨 후 메탄올/물에서 재결정한다. 융점 : 237 내지 238℃

[실시예 9]

4-페닐메르캅토-3-[1-(3-메틸피롤리디닐)]5-설파모일벤조산

a. 3-아미노-4-페닐메르캅토-5-N,N-디메틸아미노 메틸렌아미노설포닐벤조산 메틸에스테르

110g의 3-니트로-4-페닐메르캅토-5-N,N-디메틸아미노메틸렌아미노설포닐벤조산 메틸에스테르를 400ml의 DMF에 녹인 용액을 40℃ 및 100기압하에서 약10g 이상의 레이니 니켈을 사용하여 8시간동안 수소 첨가한다. 촉매를 여과하고 용액을 얼음에 부은 후 침전을 여과 및 건조시키고 아세톤에서 재결정한다. 융점 : 214 내지 215℃

b. 3-N-(3-메틸석신이미도)-4-페닐메르캅토-5-N,N-디메틸아미노 메틸렌아미노설포닐벤조산 메틸에스테르

40g(0.01몰)의 3-아미노-4-페닐메르캅토-5-N,N-디메틸아미노메틸렌아미노설포닐벤조산 메틸에스테르를 175℃에서 34g(0.3몰)의 메틸석신산 무수물과 함께 2.5시간동안 용융시킨다. 150℃로 냉각한 후 총반응액을 100ml의 DMF로 희석하고 용액을 빙수에 부은뒤 침전을 흡인 여과하고 메탄올에서 재결정한다. 융점 : 206 내지 207℃

c. 4-페닐메르캅토-3-[1-(3-메틸피놀티디닐)-5-N,N-디메틸아미노메틸렌아미노설포닐벤조산 메틸에스테르

4.65g의 NaBH₄에 120ml의 무수 디글라임에 녹인 용액을 0 내지 10℃에서, 29.4g의 3-N-(3-메틸석신이미도)-4-페닐메르캅토-5-N,N-디메틸아미노메틸렌아미노설포닐벤조산 메틸에스테르와 15.9ml의 BF₃-에테레이트를 120ml의 무수 디글라임에 녹인 용액에 적가한다. 2시간동안 교반한 후 물을 가하여 반응생성물을 침전시키고 메탄올에서 재결정한다. 융점 : 147 내지 148℃

d. 4-페닐케캅토-3-[1-(3-메틸피롤리디닐)]-5-설파모일벤조산

4g의 에스테르(실시예 9C)를 40ml의 2N-수산화나트륨중에서 2시간동안 가열환류시켜 맑은 용액을 형성한다. 냉각시키고 2N의 염산을 가하여 pH 2 내지 3으로 산성화한후 4-페닐메르캅토-3-[1-(3-메틸)]-5-피롤리디닐 설파모일 벤조산을 침전시키고 메탄올/물에서 재결정하여 융점이 216 내지 217℃인 황색결정을 수득한다.

[실시예 10]

4-페닐설폭시-3-(1-피롤리디닐)-5-설파모일벤조산

130ml의 빙초산 및 20ml의 30% 과산화수소에 7.8g의 4-페닐메르캅토-3-(1-피롤리디닐)-5-설파모일벤조산을 녹인 용액을 실온에서 교반한후 박층 크로마토그라피에 통과시킨다. 20시간 후 용액을 800ml의 빙수에 붓고 침전을 흡인 여과한 후 건조시킨다.

메탄올/물에서 재결정하여 융점이 142 내지 144℃(분해)인 황색결정성 생성물 4-페닐설폭시-3-(1-피롤리디닐)-5-설파모일벤조산을 수득한다.

[실시예 11]

4-페닐설폭시-3-[1-(메틸피롤리디닐)]-5-설파모일벤조산

6g의 4-페닐메르캅토-3-[1-(1메틸 피롤리디닐)]-5-N,N-디메틸아미노메틸렌 아미노설포닐벤조산을 70ml의 빙초산 및 15ml의 30% 과산화수소에 녹인 용액을 5 내지 20℃에서 교반한다. 20시간후 용액을 빙수에 붓고 잔사를 물로 세척한 후 건조시키고 100℃에서 2시간동안 30ml의 2N 수산화 나트륨으로 가수분해한다. 가수분해 생성물을 여과하고 냉각상태에서 교반시키며 2N 염산을 가하여 pH 2 내지 3으로 산성화하여 4-페닐설폭시-3-[1-(메틸피롤리디닐)]-5-설파모일벤조산을 침전시킨다. 메탄올/물에서 재결정하여 융점이 143 내지 145℃(분해)인 황색 결정을 수득한다.

[실시예 12]

4-(4'-니트로페녹시)-3-(1-피롤리디닐)-5-설파모일벤조산

a. 3-N-석신이미도-4-(4'-니트로페녹시)-5-N,N-디메틸아미노메틸렌아미노설포닐벤조산 메틸 에스테르

35g의 3-N-석신이미도-4-페녹시-5-N,N-디메틸아미노 메틸렌아미노설포닐벤조산 메틸에스테르를 -20 내지 -10℃에서 200ml의 발연질산에 적가한다. 총반응 용액을 10분간 교반하고 혼합물을 2ℓ빙수에 부은후 1시간동안 계속 교반하고 침전된 생성물을 흡인 여과한 뒤 물로 세척하여 융점이 260 내지 261℃인 백색 분말상 결정의 3-N-석신이미도-4-(4'-니트로페녹시)-5-N,N-디메틸아미노 메틸렌아미노 설포닐벤조산 메틸 에스테르를 고수율로 얻는다.

b. 4-(4'-니트로페녹시)-3-(1-피롤리디닐)-5-N,N-디메틸아미노 메틸렌아미노설포닐벤조산 메틸에스테르

30g의 이미드(실시예 12)를 250ml의 무수 디글사임에 현탁시킨후 22ml의 BF₃에테레이트를 가한다. 3.2g의 NaBH₄를 250ml의 무수디글라임에 녹인 용액을 50 내지 60℃에서 적가한다. 1.5시간 후 과량의 환원제를 소량의 물로 가수분해한 다음 4-(4'-니트로페녹시)-3-(1-피롤리디닐)-5-N,N-디메틸아미노메틸렌아미노설포닐벤조산 메틸에스테르를 빙수로 석출시키고 메탄올에서 재결정하여 융점이 216 내지 217℃인 담황색 결정을 수득한다.

c. 4-(4'-니트페녹시)-3-(1-피롤리디닐)-5-설파모일벤조산

24g의 에스테르(실시예 12b)를 스팀욕상에서 200ml의 1N 수산화나트륨 및 용해제로 소량의 메탄올중에서 맑은 용액이 형성될 때까지 1.5시간동안 가열한다. 냉각시킨 후 2N 염산을 가하여 유리산을 첨전시킨다. 4-(4'-니트로페녹시)-3-(1-피롤리디닐)-5-설파모일벤조산을 글리콜-모노메틸에테르 및 물의 혼합물에서 재결정하여 융점이 235 내지 238℃(분해)인 담갈색 결정을 수득한다.

[실시예 13]

4-(4'-아미노페녹시)-3-(1-피롤리디닐)-5-설파모일벤조산

18.5g의 4-(4'-니트로페녹시)-3-(1-피롤리디닐)-5-설파모일벤조산을 디메틸포름아미드에 녹인후 실온 및 상압하에서 8시간동안 레이니 니켈로 수소첨가한다. 여과한 후 4-(4'-아미노페녹시)-3-(1-피롤리디닐)-5-설파모일벤조산을 물로 침전시키고 DMF 및 H20의 혼합물에서 결정화시켜 융점이 234 내지 240℃(분해)인 갈색결정을 수득한 후 1/2몰의 디메틸포름아미드로 다시 결정화한다. (디메틸포름아미드는 120 내지 150℃의 감압하에서 장시간동안 건조시켜도 제거될 수 없다).

이상 실시예 1 내지 13과 유사한 방법으로 다음 화합물을 제조한다.

4-페녹시-3(1-아지리디닐)-5-설파모일벤조산

4-페녹시-3(1-아제리디닐)-5-설파모일벤조산

4-페녹시-3(1-피롤리디닐)-5-일벤조산벤조산

4-클로로-3(1-피롤리디닐)-5-설파모일벤조산

4-(4'-클로로페녹시)-3(1-피롤리디닐)-5-설파모일벤조산

4-(4'-메틸페녹시)-3(1-피롤리디닐)-5-설파모일벤조산

4-(3'-메틸로페녹시)-3(1-피롤리디닐)-5-설파모일벤조산

4-(2'-메틸페녹시)-3(1-피롤리디닐)-5-설파모일벤조산

4-(4'-니트로페녹시)-3(1-피롤리디닐)-5-설파모일벤조산

4-(4'-설파모일페닐)-3(1-피롤리디닐)-5-설파모일벤조산

4-(2',4'-디메틸페녹시)-3(1-피롤리디닐)-5-설파모일벤조산

4-(3',5'-디메틸페녹시)-3(1-피롤리디닐)-5-설파모일벤조산

4-(4'-하이드록시페녹시)-3(1-피롤리디닐)-5-설파모일벤조산

4-(4'-메톡시페녹시)-3(1-피롤리디닐)-5-설파모일벤조산

4-(4'-트리플루오로메틸페녹시)-3(1-피롤리디닐)-5-설파모일벤조산

4-(3'-트리플루오로메틸페녹시)-3(1-피롤리디닐)-5-설파모일벤조산

4-(4'-프로필페녹시)-3-(1-피롤리디닐)-5-설파모일벤조산

4-(4'-아미노페녹시)-3(1-피롤리디닐)-5-설파모일벤조산

4-(4'-디메틸아미노페녹시)-3(1-피롤리디닐)-5-설파모일벤조산

4-(4'-설파모일페녹시)-3(1-피롤리디닐)-5-설파모일벤조산

4-페닐티오-3(1-피롤리디닐)-5-설파모일벤조산

4-(4'-메틸페닐티오)-3(1-피롤리디닐)-5-설파모일벤조산

4-(4'-클로로페닐티오)-3(1-피롤리디닐)-5-설파모일벤조산

4-페닐설피닐-3(1-피톨리디닐)-5-설파모일벤조산

4-(4'-메틸페닐설피닐)-3(1-피롤리디닐)-5-설파모일벤조산

4-펜설포닐-3(1-피롤리디닐)-5-설파모일벤조산

4-(4'-메틸페닐설포닐)-3(1-피롤리디닐)-5-설파모일벤조산

4-n-부톡시-3(1-피롤리디닐)-5-설파모일벤조산

4-n-펜톡시-3(1-피롤리디닐)-5-설파모일벤조산

4-트리클로로메틸3(1-피롤리디닐)-5-설파모일벤조산

4-트리플루오로메틸-3(1-피롤리디닐)-5-설파모일벤조산

4-(N-메틸-N-페닐아미노)-3-(1-피롤리디닐)-5-설파모일벤조산

3,4-(1-피롤리디닐)-5-설파모일벤조산

3(1-피롤리디닐)-4(1-메틸피페라지닐)-5-설파모일벤조산

4-벤질-3(1-피롤리디닐)-5-설파모일벤조산

4-(4'-메틸벤질)-3(4'-피롤리디닐)-5-설파모일벤조산

4-(4'-메톡시벤질)-3(1-피롤리디닐)-5-설파모일벤조산

4-(4'-클로로벤질)-3(1-피롤리디닐)-5-설파모일벤조산

4-(4'-아미노벤질)-3(1-피롤리디닐)-5-설파모일벤조산

4-메틸-3-(1-피롤리디닐)-5-설파모일벤조산

4-n-부틸-3(1-피롤리디닐)-5-설파모일벤조산

4-클로로-3(3-메틸-1-피롤리디닐)-5-설파모일벤조산

4-페녹시-3(3-메틸-1-피롤리디닐)-5-설파모일벤조산

4-(4'-클로로페녹시)-3(3-메틸-1-피롤리디닐)-5-설파모일벤조산

4-(4'-메틸페녹시)-3-(3-메틸-1-피롤리디닐)-5-설파모일벤조산

4-(3'-메틸페녹시)-3(3-메틸-1-피롤리디닐)-5-설파모일벤조산

4-(2'-메틸페녹시)-3(3-메틸-1-피롤리디닐)-5-설파모일벤조산

4-(2',4'-디메틸페녹시)-3(3-메틸-1-피롤리디닐)-5-설파모일벤조산

4-(3',5'-디메틸페녹시)-3(3-메틸-1-피롤리디닐)-5-설파모일벤조산

4-(4'-하이드록시페녹시)-3(3-메틸-1-필로리디닐)-5-설파모일벤조산

4-(4'-메톡시페녹시)-3(3-메틸-1-피롤리디닐)-5-설파모일벤조산

4-(4'-니트로페녹시)-3(3-메틸-1-피롤리디닐)-5-설파모일벤조산

4-(4'-아미노페녹시)-3(3-메틸-1-피롤리디닐)-5-설파모일벤조산

4-(4'-디메틸아미노페녹시)-3(3-메틸-1-피롤리디닐)-5-설파모일벤조산

4-(3'-트리플루오로메틸페녹시)-3(3-메틸-1-피롤리디닐)-5-설파모일벤조산

4-(4'-프로필페녹시)-3(3-메틸-1-피롤리디닐)-5-설파모일벤조산

4-페닐티오-3(3-메틸-1-피롤리디닐)-5-설파모일벤조산

4-(4'-클로로페닐티오)-3(3-메틸-1-피롤리디닐)-5-설파모일벤조산

4-(4'-페닐설피닐티오)-3(3-메틸-1-피롤리디닐)-5-설파모일벤조산

4-메틸페닐설피닐-3(3-메틸-1-피롤리디닐)-5-설파모일벤조산

4-(4'-메틸페닐설포닐)-3(3-메틸-1-피롤리디닐)-5-설파모일벤조산

4-페닐설포닐-3(3-메틸-1-피롤리디닐)-5-설파모일벤조산

4-(4'-메틸페닐설포닐-)3(3-메틸-1-피롤리디닐)-5-설파모일벤조산

4-n-부톡시-3(3-메틸-1-피롤리디닐)-5-설파모일벤조산

4-n-펜톡시-3(3-메틸-피롤리디닐)-5-설파모일벤조산

4-트리클로로메틸-3(3-메틸-1-피롤리디닐)-5-설파모일벤조산

4-트리플루오로메틸-3(3-메틸-1-피로리디닐)-5-설파모일벤조산

4-(N-메틸-N-페닐아미노)-3(3-메틸-1-피롤리디닐)-5-설파모일벤조산

4-벤질-3-(3-메틸-1-피롤리디닐)-5-설파모일벤조산

4-(4'-메틸벤질)-3(3-메틸-1-피롤리디닐)-5-설파모일벤조산

4-(4'-메톡시벤질)-3(3-메틸-1-피롤리디닐)-5-설파모일벤조산

4-(4'-클로로벤질)-3(3-메틸-1-피롤리디닐)-5-설파모일벤조산

4-(4'-아미노벤질)-3(3-메틸-1-피롤리디닐)-5-설파모일벤조산

4-3(3-메틸-1-메틸피롤리디닐)-5-설파모일벤조산

4-n-부틸-3(3-메틸-1-피롤리디닐)-5-설파모일벤조산

4-페녹시-3(3,3-디메틸-1-피롤리디닐)-5-설파모일벤조산

4-(4'-메틸페녹시)-3(3,3-디메틸-1-피롤리디닐)-5-설파모일벤조산

4-벤질-3(3,3-디메틸-1-피롤리디닐)-5-설파모일벤조산

4-페녹시-3(3,4-디메틸-1-피롤리디닐)-5-설파모일벤조산

4-(4'-클로로페녹시)-3(3,4-디메틸-1-피롤리디닐)-5-설파모일벤조산

4-4'-메틸페녹시)-3(3,4-디메틸-1-피롤리디닐)-5-설파모일벤조산

4-벤질-3(3,4-디메틸-1-피롤리디닐)-5-설파모일벤조산

4-페녹시-3(3-피롤린-1-일)-5-설파모일벤조산

4-(4'-메틸페녹시)-3(3-피롤린-1-일)-5-설파모일벤조산

4-(4'-클로로페녹시)-3(3-피롤린-1-일)-5-설파모일벤조산

4-페녹시-3(3-페닐-1-피롤리디닐)-5-설파모일벤조산

4-(4'-메틸페녹시)-3(3-페닐-1-피롤리디닐)-5-설파모일벤조산

4-페녹시-3(3-클로로-1-피롤리디닐)-5-설파모일벤조산

4-페녹시-3(1-피롤리디닐)-5-설파모일벤조산

4-(4'-클로로페녹시)-3(1-피페리딜)-5-설파모일벤조산

4-(4'-디메틸페녹시)-3(1-피페리딜)-5-설파모일벤조산

4-(3',5'-디메틸페녹시)-3(1-피페리딜-)-5-설파모일벤조산

4-(4'-하이드록시페녹시)-3(1-피페리딜)-5-설파모일벤조산

4-(4'-메톡시페녹시)-3(1-피페리딜)-5-설파모일벤조산

4-(4'-니트로페녹시)-3(1-피페리딜)-5-설파모일벤조산

4-(4'-아미노시페녹시)-3(1-피페리딜)-5-설파모일벤조산

4-(3'-트리플루오로메틸페녹시)-3-(1-피페리딜)-5-설파모일벤조산

4-(4'-프로필페녹시)-3(1-피페리딜)-5-설파모일벤조산

4-n-부톡시-3(1-피페리딜)-5-설파모일벤조산

4-n-펜톡시-3(1-피페리딜)-5-설파모일벤조산

4-페닐티오-3(1-피페리딜)-5-설파모일벤조산

4-페닐설피닐-3(1-피페리딜)-5-설파모일벤조산

4-페닐설포닐-3(1-피페리딜)-5-설파모일벤조산

4-트리플루오로메틸-3(1-피페리딜)-5-설파모일벤조산

4-(N-메틸-N-페닐아니노)-3(1-피페리딜)-5-설파모일벤조산

4-벤질-3(1-피페리딜)-5-설파모일벤조산.

본 발명의 방법에 따라 제조된 약학적으로 유효한 화합물은 상응하는 벤조산, 메틸-, 에틸-, 벤질- 및 3급-부틸에스테르는 물론 상응하는 5-N-메틸-, 5-N-메톡시메틸- 및 5-N-부톡시메틸설파모일 벤조산등도 포함한다.

본 발명에 따른 일반식(I)의 설파모일벤조산 유도체 및 생리적으로 무독한 이의 염은 약학적 제제로서 인체 및 가축용 약제로 사용되는 높은 활성의 이뇨제 및 배염제이다.

본 발명에 따른 화합물, 0.5 내지 100mg의 용량을 여러가지 부가제와 함께 캅셀제, 당의정, 정제 또는 액제의 형태로 장재, 경구 또는 비경구(순환계에 주사, 예를들면 정맥내주사, 근육내주사 또는 피하주사등)투여한다. 이 제제들은 심장, 신장, 간장의 비정상에서 오는 부종 및 수분과 전해질 대사의 불균형에서 오는 이와 비슷한 증상 등의 부종을 치료하는데 적절하다.

환자에게 투여하는 평균 일일복용량은 2내지 10mg, 즉 체중 1kg당 0.025내지 0.15mg이다. 본 화합물은 특히 인체에게, 단독으로 또는 배염 및 이뇨작용 또는 다른 작용을 가진 물질과 혼합하여 투여되거나 또는 여러가지 기타 약제와 함께 이들 약제로부터 분리시켜서 한번씩 교대로 또는 함께 혼합하여 투여되기도 한다.

이러한 것들에는 스파이로놀, 락톤, 트리암테렌, 아밀로리드 및 기타의 K⁺유지 화합물등이 있으며, 클로르탈리돈 또는 기타형태의 장시간 유효한 배염 이뇨제와 교대로 또는 배염이뇨시 관찰되는 K⁺의 손실을 보충해주는 칼륨-함유화합물(염등)과 함께 또는 이로부터 분리시켜 사용한다.

Claims

다음 일반식(Ⅷ)의 설파모일 벤조산 유도체를 니트로화하고 이에 의해 수득된 다음 일반식(Ⅸ) 화합물을 R^3'가 수소일 경우 에스테르 화한후 생성된 다음 일반식(Ⅸ)화합물(여기서 B 및 Y는 후술하는 바와같고 R^3'는 알킬 또는 사이클로 알킬이다)을 일반식10H의 화합물(여기서 X는 상술한 바와 같다)과 반응시키고 이에 의해 수득된 다음 일반식(Ⅹ)화합물을 환원시킨 다음 일반식(ⅩI)화합물을 다음 일반식(ⅩII)화합물과 반응시키고 생성된 일반식(ⅩIII)화합물을 루이스산의 존재하에서 붕수소화물 또는 붕화수소의 착화합물을 사용하여 환원시킨뒤 이에 의해 제조된 일반식(XIV)화합물을 가수분해하여 일반식(1)화합물을 제조하는 방법.

상기 구조식에서

R¹및 R²는 같거나 다르게 수소 또는 탄소수 1내지 4의 알킬이고, R¹이 수소일 경우 R²는 알킬기의 탄소수가 2내지 5인 알콕시메틸, 페녹시 메틸 또는 페닐티오 메틸이기도 하며,

R³는 수소, 탄소수 1내지 4의 알킬, 탄소수 5내지 6의 사이클로알킬(이중 탄소 한 개는 산소 또는 황으로 치환될 수도 있다), 페닐 또는 벤질(여기서 페닐핵은 니트로그룹, 탄소수 1내지 3의 알킬그룹, 탄소수 1내지 3의 알콕시 또는 할로겐으로 치환될 수도 있다)벤즈하이드릴 또는 탄소수 3내지 5의 알카노일옥시메틸이고,

Ⅹ는 할로겐, CF₃, CCl₃, 탄소수 1내지 6의 알킬, 벤질 또는 아미노페녹시이며,

A는 단일 결합 또는 하나 또는 하나이사의 할로겐, 저급아킬 또는 페닐로 치환 또는 비치환된 탄소수 3이하의 알킬렌 그룹이거나 N-원자로 차단된 5내지 6원의 복소환이며,

Y는 할로겐원자이고,

R^3'는 수소, 탄소수 1내지 4의 알킬 또는 5내지 6원자의 사이클로알킬환이고,

단, 일반식(Ⅸ)화합물에서는 R^3'가 수소이고 일반식(Ⅹ)화합물에서는 R^3'가 탄소수 1내지 4의 알킬 또는 5또는 6원자의 사이클로알킬환이며,

B는 일반식
의 보호

그룹을 나타내고(여기서 "R⁴, R⁵및 R⁶는같거나다르게 저급알킬그룹이고, R⁴가 수소를 나타낼 수도 있으며, 및/또는 R⁴, R⁵또 R⁶중 두개의 치환체가 상호결합하여 환을 형성하기도 한다.

L은 이탈그룹이거나 또는 2개의 L이 함께 산소원자를 나타내기도 한다.