DK158223B - Heterocyclisk substituerede benzoesyrederiveter tiheterocyclisk substituerede benzoesyrederivater til anvendelse som mellemprodukter ved fremstillingen af heterocyclisk substituerede 5-sulfamylbenzoesyrederivater - Google Patents
Heterocyclisk substituerede benzoesyrederiveter tiheterocyclisk substituerede benzoesyrederivater til anvendelse som mellemprodukter ved fremstillingen af heterocyclisk substituerede 5-sulfamylbenzoesyrederivater Download PDFInfo
- Publication number
- DK158223B DK158223B DK036778A DK36778A DK158223B DK 158223 B DK158223 B DK 158223B DK 036778 A DK036778 A DK 036778A DK 36778 A DK36778 A DK 36778A DK 158223 B DK158223 B DK 158223B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- benzoic acid
- methyl ester
- acid methyl
- phenoxy
- solution
- Prior art date
Links
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 title description 9
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 title description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 19
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 18
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 12
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 5
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 claims description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 2
- 235000016068 Berberis vulgaris Nutrition 0.000 claims 1
- 241000335053 Beta vulgaris Species 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 179
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 82
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 81
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 65
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 62
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 60
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 55
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 54
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 43
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- YBERTMQAGHYOFM-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(dimethylaminomethylideneamino)sulfonylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1S(=O)(=O)N=CN(C)C YBERTMQAGHYOFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 239000000047 product Substances 0.000 description 34
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 32
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 32
- -1 methyl-substituted ethylene group Chemical group 0.000 description 31
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 25
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 24
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 description 23
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 19
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 19
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 19
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 19
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 17
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClCC1=NC=CC=C1C#N FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 12
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 12
- 229940014800 succinic anhydride Drugs 0.000 description 12
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 11
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 10
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 9
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 description 9
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 9
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 8
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 8
- ZZTYSYZHDBRDFC-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylaminomethylideneamino)sulfonylbenzoic acid Chemical compound CN(C)C=NS(=O)(=O)C1=C(C(=O)O)C=CC=C1 ZZTYSYZHDBRDFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 7
- DFATXMYLKPCSCX-UHFFFAOYSA-N 3-methylsuccinic anhydride Chemical compound CC1CC(=O)OC1=O DFATXMYLKPCSCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 229960004050 aminobenzoic acid Drugs 0.000 description 6
- VGKUIQWRNJBNJC-UHFFFAOYSA-N methyl 3-amino-4-phenoxy-5-sulfamoylbenzoate Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC(C(=O)OC)=CC(N)=C1OC1=CC=CC=C1 VGKUIQWRNJBNJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 6
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 6
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 5
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 description 5
- TUAMRELNJMMDMT-UHFFFAOYSA-N 3,5-xylenol Chemical compound CC1=CC(C)=CC(O)=C1 TUAMRELNJMMDMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N DMSO Substances CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001990 dicarboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 3
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 3
- WYNZBCSTICYTAO-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(dimethylaminomethylideneamino)sulfonylbenzoate Chemical compound C(C)OC(C1=C(C=CC=C1)S(=O)(=O)N=CN(C)C)=O WYNZBCSTICYTAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 3
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 3
- 230000000802 nitrating effect Effects 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WXUAQHNMJWJLTG-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutanedioic acid Chemical compound OC(=O)C(C)CC(O)=O WXUAQHNMJWJLTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QYHXFJMWVSUXMW-UHFFFAOYSA-N 3-(methylsulfamoyl)-4-phenoxy-5-pyrrolidin-1-ylbenzoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC=1C(S(=O)(=O)NC)=CC(C(O)=O)=CC=1N1CCCC1 QYHXFJMWVSUXMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NXJUSSNAIUIVKY-UHFFFAOYSA-N 3-nitro-4-phenoxy-5-sulfamoylbenzoic acid Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC(C(O)=O)=CC([N+]([O-])=O)=C1OC1=CC=CC=C1 NXJUSSNAIUIVKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NAETXYOXMDYNLE-UHFFFAOYSA-N 3-sulfamoylbenzoic acid Chemical class NS(=O)(=O)C1=CC=CC(C(O)=O)=C1 NAETXYOXMDYNLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FHQAWINGVCDTTG-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3-sulfamoylbenzoic acid Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC(C(O)=O)=CC=C1Cl FHQAWINGVCDTTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UJEWTUDSLQGTOA-UHFFFAOYSA-N Piretanide Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC=1C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=CC=1N1CCCC1 UJEWTUDSLQGTOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003436 Schotten-Baumann reaction Methods 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 2
- FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N maleic anhydride Chemical compound O=C1OC(=O)C=C1 FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WXGYZMSGMPFLPV-UHFFFAOYSA-N methyl 3,5-diamino-4-phenoxybenzoate Chemical compound NC1=CC(C(=O)OC)=CC(N)=C1OC1=CC=CC=C1 WXGYZMSGMPFLPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZKYCAYQUHKVHIR-UHFFFAOYSA-N methyl 3,5-dinitro-4-phenoxybenzoate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(C(=O)OC)=CC([N+]([O-])=O)=C1OC1=CC=CC=C1 ZKYCAYQUHKVHIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PRPWLZLYDBMMOO-UHFFFAOYSA-N methyl 3-chlorosulfonyl-4-phenoxy-5-pyrrolidin-1-ylbenzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC=1C(S(Cl)(=O)=O)=CC(C(=O)OC)=CC=1N1CCCC1 PRPWLZLYDBMMOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GSCYRFYSMSQVKX-UHFFFAOYSA-N methyl 3-nitro-4-phenoxy-5-sulfamoylbenzoate Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC(C(=O)OC)=CC([N+]([O-])=O)=C1OC1=CC=CC=C1 GSCYRFYSMSQVKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYUJUHDZHVCFGK-UHFFFAOYSA-N methyl 4-phenoxy-3-pyrrolidin-1-yl-5-sulfamoylbenzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC=1C(S(N)(=O)=O)=CC(C(=O)OC)=CC=1N1CCCC1 WYUJUHDZHVCFGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- IWDCLRJOBJJRNH-UHFFFAOYSA-N p-cresol Chemical compound CC1=CC=C(O)C=C1 IWDCLRJOBJJRNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000000054 salidiuretic effect Effects 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 150000003860 tertiary carboxamides Chemical class 0.000 description 2
- PNVPNXKRAUBJGW-UHFFFAOYSA-N (2-chloroacetyl) 2-chloroacetate Chemical compound ClCC(=O)OC(=O)CCl PNVPNXKRAUBJGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAMDIHYPBYVYAP-UHFFFAOYSA-N 1-methoxy-2-(2-methoxyethoxy)ethane Chemical compound COCCOCCOC.COCCOCCOC NAMDIHYPBYVYAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLZYRCVPDWTZLH-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylsuccinic acid Chemical compound OC(=O)C(C)C(C)C(O)=O KLZYRCVPDWTZLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KUFFULVDNCHOFZ-UHFFFAOYSA-N 2,4-xylenol Chemical compound CC1=CC=C(O)C(C)=C1 KUFFULVDNCHOFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHZZPKMVVSTYLF-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methylanilino)ethanol Chemical compound CC1=CC=CC=C1NCCO DHZZPKMVVSTYLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YAQLSKVCTLCIIE-UHFFFAOYSA-N 2-bromobutyric acid Chemical compound CCC(Br)C(O)=O YAQLSKVCTLCIIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACJPFLIEHGFXGP-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethyloxolane-2,5-dione Chemical compound CC1(C)CC(=O)OC1=O ACJPFLIEHGFXGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUPDAYVRINNSDP-UHFFFAOYSA-N 3-(2,5-dihydropyrrol-1-yl)-4-(4-methylphenoxy)-5-sulfamoylbenzoic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1OC1=C(N2CC=CC2)C=C(C(O)=O)C=C1S(N)(=O)=O XUPDAYVRINNSDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCMFALOSFFRVES-UHFFFAOYSA-N 3-(3-chloropyrrolidin-1-yl)-4-phenoxy-5-sulfamoylbenzoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC=1C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=CC=1N1CCC(Cl)C1 CCMFALOSFFRVES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGMRHNYMZYMARX-UHFFFAOYSA-N 3-amino-2-nitrobenzoic acid Chemical class NC1=CC=CC(C(O)=O)=C1[N+]([O-])=O FGMRHNYMZYMARX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWSZFBBQURCONC-UHFFFAOYSA-N 4-(3,5-dimethylphenoxy)-3-pyrrolidin-1-yl-5-sulfamoylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC(C)=CC(OC=2C(=CC(=CC=2N2CCCC2)C(O)=O)S(N)(=O)=O)=C1 JWSZFBBQURCONC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QHODPXYVVMNECI-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenoxy)-3-(3-methylpyrrolidin-1-yl)-5-sulfamoylbenzoic acid Chemical compound C1C(C)CCN1C1=CC(C(O)=O)=CC(S(N)(=O)=O)=C1OC1=CC=C(Cl)C=C1 QHODPXYVVMNECI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BITCZCKWZFSLKH-UHFFFAOYSA-N 4-(4-methylphenoxy)-3-nitro-5-sulfamoylbenzoic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1OC1=C([N+]([O-])=O)C=C(C(O)=O)C=C1S(N)(=O)=O BITCZCKWZFSLKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLNXPDBSKVPWGL-UHFFFAOYSA-N 4-(4-methylphenoxy)-3-pyrrolidin-1-yl-5-sulfamoylbenzoic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1OC1=C(N2CCCC2)C=C(C(O)=O)C=C1S(N)(=O)=O JLNXPDBSKVPWGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNETVGRYCZQKPJ-UHFFFAOYSA-N 4-benzyl-3-pyrrolidin-1-yl-5-sulfamoylbenzoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC=1C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=CC=1N1CCCC1 UNETVGRYCZQKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACYLUAGCBGTEJF-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3-nitro-5-sulfamoylbenzoic acid Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC(C(O)=O)=CC([N+]([O-])=O)=C1Cl ACYLUAGCBGTEJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNVMYTVDDOXZLS-UHFFFAOYSA-N 4-methoxyguaiacol Natural products COC1=CC=C(O)C(OC)=C1 MNVMYTVDDOXZLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USSHTWOXWQEPPI-UHFFFAOYSA-N 6-sulfonylcyclohexa-2,4-diene-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1C=CC=CC1=S(=O)=O USSHTWOXWQEPPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMTAFVWTTFSTOG-UHFFFAOYSA-N Butylate Chemical compound CCSC(=O)N(CC(C)C)CC(C)C BMTAFVWTTFSTOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVTRUXDNYDEGHN-UHFFFAOYSA-N CN(C)C.CCCC(Cl)=O Chemical compound CN(C)C.CCCC(Cl)=O PVTRUXDNYDEGHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRZSCRMIAMPWKK-UHFFFAOYSA-N COC(C1=C(C=CC=C1)S(=O)(=O)N(N(C)C)C)=O Chemical compound COC(C1=C(C=CC=C1)S(=O)(=O)N(N(C)C)C)=O NRZSCRMIAMPWKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 238000005684 Liebig rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 101150046432 Tril gene Proteins 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005233 alkylalcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N anhydrous glutaric acid Natural products OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTZQAGJQAFMTAQ-UHFFFAOYSA-N benzoic acid ethyl ester Natural products CCOC(=O)C1=CC=CC=C1 MTZQAGJQAFMTAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- IRXBNHGNHKNOJI-UHFFFAOYSA-N butanedioyl dichloride Chemical compound ClC(=O)CCC(Cl)=O IRXBNHGNHKNOJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 description 1
- 150000001989 diazonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 238000002523 gelfiltration Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- AOXPHVNMBPFOFS-UHFFFAOYSA-N methyl 2-nitrobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O AOXPHVNMBPFOFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKGLTCNQHZBELR-UHFFFAOYSA-N methyl 2-phenoxy-5-sulfamoylbenzoate Chemical compound COC(C1=C(C=CC(=C1)S(N)(=O)=O)OC1=CC=CC=C1)=O AKGLTCNQHZBELR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KSSBCHHJZDXKDW-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(3-chloropyrrolidin-1-yl)-4-phenoxy-5-sulfamoylbenzoate Chemical compound COC(C1=CC(=C(C(=C1)S(N)(=O)=O)OC1=CC=CC=C1)N1CC(CC1)Cl)=O KSSBCHHJZDXKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZQOKMYWCSUNFY-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(methylsulfamoyl)-4-phenoxy-5-pyrrolidin-1-ylbenzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC=1C(S(=O)(=O)NC)=CC(C(=O)OC)=CC=1N1CCCC1 VZQOKMYWCSUNFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDJYDZXNYYLRIJ-UHFFFAOYSA-N methyl 3-amino-4-benzyl-5-sulfamoylbenzoate Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC(C(=O)OC)=CC(N)=C1CC1=CC=CC=C1 FDJYDZXNYYLRIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMXSPMKYAOAVCU-UHFFFAOYSA-N methyl 3-amino-4-phenylsulfanyl-5-sulfamoylbenzoate Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC(C(=O)OC)=CC(N)=C1SC1=CC=CC=C1 GMXSPMKYAOAVCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKMYNRUQEBEWJM-UHFFFAOYSA-N methyl 3-amino-5-(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl)-4-phenoxybenzoate Chemical compound O=C1CCC(=O)N1C1=CC(C(=O)OC)=CC(N)=C1OC1=CC=CC=C1 BKMYNRUQEBEWJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZLACQIGXFNCLJ-UHFFFAOYSA-N methyl 3-amino-5-(methylsulfamoyl)-4-phenoxybenzoate Chemical compound CNS(=O)(=O)C1=CC(C(=O)OC)=CC(N)=C1OC1=CC=CC=C1 OZLACQIGXFNCLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMIJEMFJEZCPQS-UHFFFAOYSA-N methyl 3-amino-5-nitro-4-phenoxybenzoate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(C(=O)OC)=CC(N)=C1OC1=CC=CC=C1 UMIJEMFJEZCPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQIBNKUEUWGZBH-UHFFFAOYSA-N methyl 3-chlorosulfonylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC(S(Cl)(=O)=O)=C1 SQIBNKUEUWGZBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRYAKSDEOMNYOF-UHFFFAOYSA-N methyl 3-nitro-4-phenoxy-5-pyrrolidin-1-ylbenzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC=1C([N+]([O-])=O)=CC(C(=O)OC)=CC=1N1CCCC1 XRYAKSDEOMNYOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUYUOBGADRKVAP-UHFFFAOYSA-N methyl 3-sulfamoylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC(S(N)(=O)=O)=C1 BUYUOBGADRKVAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUUAWLRZSQVSEJ-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(4-methylphenoxy)-3-nitro-5-sulfamoylbenzoate Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC(C(=O)OC)=CC([N+]([O-])=O)=C1OC1=CC=C(C)C=C1 TUUAWLRZSQVSEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHZXUNSMGQJGTP-UHFFFAOYSA-N methyl 4-benzyl-3-pyrrolidin-1-yl-5-sulfamoylbenzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC=1C(S(N)(=O)=O)=CC(C(=O)OC)=CC=1N1CCCC1 BHZXUNSMGQJGTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJUBMOWFCXDLEY-UHFFFAOYSA-N methyl 4-phenoxy-3-sulfamoylbenzoate Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC(C(=O)OC)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 XJUBMOWFCXDLEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VAMXMNNIEUEQDV-UHFFFAOYSA-N methyl anthranilate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1N VAMXMNNIEUEQDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 101150009274 nhr-1 gene Proteins 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical group 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 150000004707 phenolate Chemical class 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920000570 polyether Polymers 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- HMSLXWQWEJXFFR-UHFFFAOYSA-M potassium;4-chlorophenolate Chemical compound [K+].[O-]C1=CC=C(Cl)C=C1 HMSLXWQWEJXFFR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NOCQQZLSUGMTIS-UHFFFAOYSA-M potassium;4-methoxyphenolate Chemical compound [K+].COC1=CC=C([O-])C=C1 NOCQQZLSUGMTIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZGJADVGJIVEEGF-UHFFFAOYSA-M potassium;phenoxide Chemical compound [K+].[O-]C1=CC=CC=C1 ZGJADVGJIVEEGF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000010970 precious metal Substances 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012063 pure reaction product Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002112 pyrrolidino group Chemical group [*]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- XMVJITFPVVRMHC-UHFFFAOYSA-N roxarsone Chemical group OC1=CC=C([As](O)(O)=O)C=C1[N+]([O-])=O XMVJITFPVVRMHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005245 sintering Methods 0.000 description 1
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- IIHZUISTNNNXQQ-UHFFFAOYSA-M sodium;3-methoxyphenolate Chemical compound [Na+].COC1=CC=CC([O-])=C1 IIHZUISTNNNXQQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FENGEGUDMXHOBU-UHFFFAOYSA-M sodium;4-fluorophenolate Chemical compound [Na+].[O-]C1=CC=C(F)C=C1 FENGEGUDMXHOBU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000011973 solid acid Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000565 sulfonamide group Chemical group 0.000 description 1
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N sulfurochloridic acid Chemical compound OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005208 trialkylammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
DK 158223 B
Den foreliggende opfindelse angår heterocyclisk substituerede benzoesyrederivater til anvendelse som mellemprodukter ved fremstillingen af heterocyclisk substituerede 5-sulfamylbenzoesyrederivater med den almene formel 5 H2C,. >£H2 (I)
10 r2 X
; NO,S C00R
R1^ hvor grupperne R1 og R2 er ens eller forskellige og betyder 15 hydrogen eller alkyl med 1-4 carbonatomer, R3 betyder hydrogen eller ligekædet eller forgrenet alkyl med 1-4 carbonatomer, X' betyder benzyl eller en af grupperne 0-R4, S-R4 eller NR4r5, hvor R4 betyder eventuelt med halogen, OH, alkyl eller alkoxy med 1-4 carbonatomer substitueret phenyl, og R5 bety- 20 der hydrogen eller ligekædet eller forgrenet alkyl med 1-4 carbonatomer, A betyder ethylen, der kan være substitueret 1 eller 2 gange med halogenatomer og/eller med alkyl med 1-4 carbonatomer, eller de frie syrers farmaceutisk acceptable salte med baser.
25 Forbindelserne med formel (1) er hidtil ukendte, høj virksomme salidiuretika.
De her omhandlede forbindelser har den almene formel /\ Z =c C= 0 30 (II) r 3
y COOR
35 hvor Y betyder en S02-Q-gruppe, hvor Q betyder en NR^R2-gruppe, hvor R1 og R2 betyder hydrogenatomer eller ens eller
DK 158223B
2 forskellige alkylgrupper med 1-4 carbonatomer, eller Q betyder en beskyttet aminogruppe med den almene formel r4‘>5 5 —N=C-N J (XIII)
V
hvor R4, R5 og R6 betyder ens eller forskellige alkylgrupper med 1-4 carbonatomer, idet R4 også kan betyde hydrogen, og 10 idet endvidere R4 og R5 tilsammen eller R5 og R6 tilsammen kan udgøre en alkylengruppe med 2-8 carbonatomer, eller Y betyder en nitro- eller aminogruppe, Z betyder to hydrogenatomer eller ét oxygenatom, X betyder O, S, NH eller CH2, R betyder hydrogen eller, når X betyder 0, S eller NH, tillige 15 halogen, alkyl eller alkoxy med 1-4 carbonatomer eller OH, og R3 og A har ovenstående betydninger.
Foretrukne, her omhandlede forbindelser med formel (II) er sådanne, hvor Y betyder en SO2NH2-gruppe, og R3 betyder hydrogen, X betyder oxygen, A betyder en eventuelt 20 methylsubstitueret ethylengruppe, og R betyder hydrogen eller methyl.
De her omhandlede forbindelser med formlen (II), hvor Y betyder en S02NR1R2-gruppe, er tilgængelige ved forskellige fremgangsmåder. For eksempel fremstiller man 3-25 imido-5-sulfamyl-benzoesyrederivateme med formel (II) (Z = 0) ud fra de fra litteraturen kendte 3-amino-5-sulfa-myl-benzoesyrederivater med formel (III), hvor grupperne R, R1 - R3 og X har de ovenfor angivne betydninger, når man omsætter disse aminoforbindelser med dicarboxylsyrederivater 30 med den almene formel (IV), der er i stand til imid-dannelse, og hvor A har den ovenfor angivne betydning, Z betyder 0, og L betyder "udtrædende gruppe", fortrinsvis et halogenatom, en trialkylammoniumgruppe eller gruppen OR' af en aktiveret ester. Til denne acyleringsreaktion skal hydroxy-35 eller aminogrupper blokeres i molekylets andre stillinger ved hjælp af gængse beskyttelsesgrupper.
DK 158223 B
ry p W
\r Ά n_rf·^ 2 .N02S. COOk .
5 COOR3 (III) (IV) (II)
Dicarboxylsyrer, der kan overføres i deres dicarboxyl-syrehalogenider, er f.eks. ravsyre, methylravsyre, 2,3-dime-thylravsyre, glutarsyre, 2-roethylglutarsyre eller bromrav-10 syre. Omsætningen af disse dicarboxylsyrederivater med amino-forbindelserne med formel (III) sker under betingelserne ifølge den kendte Schotten-Baumann-reaktion.
Der kan også anvendes anhydrider af disse dicarboxylsyrer. De carboxylsyrederivater med formel (V), der i mange 15 tilfælde primært dannes, går under vandfraspaltning direkte over i imidoforbindelserne (II).
A - COOH
0=C^ 20 ->(II,(,"°, ^N0,S -^^^COOR3 R (V) 25 Omsætningen kan let følges tyndtlagschromatografisk.
Afhængigt af valget af reaktionsbetingelserne, især ved opvarmning af reaktionsblandingen til temperaturer på fra 150 til 250°C, fås de ringsluttede produkter (II) i høje udbytter.
30 Anhydridet anvendes fordelagtigt i et større overskud, omtrentligt i det 2- til 3-dobbelte overskud, og reaktionen gennemføres i fraværelse af et opløsningsmiddel. Hvis man anvender umættede dicarboxylsyreanhydrider, f.eks. malein-syreanhydridet, optræder der ved omsætningen med aminoforbin-35 delser med formål (III) ved temperaturer på fra 150 til 250°C ved sammensmeltningen en viskos olie, der efter nogen
DK 158223 B
4 tids forløb under vandfraspaltning går over i de umættede imidoforbindelser med formlen P8 „7
R — R
5 X 0 (VI) R^=/^ r1\ ΛΑ 2^N02S COOR3
R
10 hvor grupperne R1 - R3 og X har den ovenfor angivne betydning, og R7 og R8 hver især betyder hydrogen, halogen eller alkyl med 1-4 carbonatomer. Denne imidoforbindelses dobbeltbinding kan hydrogeneres, hvorved der dannes imidoforbindelser med formel (II), hvor Z betyder O, og A betyder en, even-15 tuelt substitueret, ethylengruppe.
Mellemprodukterne med formel (II), hvor Z betyder to hydrogenatomer, og Y betyder en SC^NR-^R2-gruppe, er tilgængelige ved forskellige fremgangsmåder, f.eks. ud fra amino-forbindelserne med formel (III) ved omsætning med ω-substi-20 tuerede carboxylsyrederivater med formel (IV), hvor Z betyder to hydrogenatomer, ved betingelserne for Schotten-Baumann-reaktionen og påfølgende ringslutning af de dannede aminofor-bindelser med formlen 25 >VV\n09S COOR3 30 K - under fraspaltning af H-L.
Som eksempel på sådanne carboxylsyrederivater med formel (IV) skal nævnes: ω-chlorsmørsyrechlorid, ω-bromsmørsy-rechlorid, ω-bromsmørsyrephenylester og chloridet af trime-35 thylammoniumsmørsyrechloridet.
DK 158223 B
5
De baser, der er nødvendige til fraspaltningen af grupperingen H-L, er fortrinsvis tertiære organiske baser, såsom pyridin, triethylamin eller Ν,Ν-dimethylanilin, der anvendes i støkiometrisk mængde eller i større overskud, 5 f.eks. samtidig som opløsningsmiddel.
Til fremstilling af forbindelser med formel (I) reduceres forbindelserne med formel (II). Ved denne reduktion kan amido- eller imidoderivaterne anvendes som frie syrer eller i form af de salte deraf, der ikke forhindrer reduk-10 tionen, såsom alkalimetal- eller jordalkalimetalsaltene.
Til opnåelse af særlig rene omsætningsprodukter med formel (I) i højt udbytte er det fordelagtigt at anvende 5-sulfamyl-benzoesyreesteren med formel (II) til reduktionen.
Esterne med formel (II) (R3 = alkyl) kan fremstilles 15 ud fra syrerne ved fra litteraturen kendte fremgangsmåder.
På tale som estere kommer især methyl- ethyl-, propyl-, butyl- samt tert.butylesteren.
Betingelserne ved reduktionen med komplekse borhydri-der eller diboran i nærværelse af Lewissyrer er beskrevet i 20 DK-patentansøgning 1798/75 samt i nedenstående eksempler.
De her omhandlede benzoesyrederivater med formel (II) , hvor Y betyder en beskyttet S02“Q-gruppe [Q = formel (XIII)], er tilgængelige ved forskellige fremgangsmåder. Særlig enkelt sker omsætningen, når man går ud fra de fra 25 litteraturen kendte, i sulfamylgruppen usubst i tuerede sulfa-mylbenzoesyrederivater med nedenstående formel
Hal aJL , <viii)
30 H2N02S COOR
hvor Hal betyder et halogenatom, ved forskellige kondensationsfremgangsmåder, der i stort omfang er kendte fra litteraturen.
35 Nedenstående litteratur skal f.eks. nævnes: J. Org.
Chem. 25 (1960), 352 - 356; 42; Zh. Org. Khim 8 (1972),
DK 158223 B
6 286-291; Liebigs Ann. Chem. 750 (1971), 42; Zh. Org. Khim 6 (1970), 9, 1885; B. M (1961), 2731 - 2737; Ang. Ch. 78 (1966), 147 - 148; Ang. Ch. 80 (1968), 281 - 282; B. 97 (1964), 483 - 489; B. 96 (1963), 802 - 812; J. Org. Chem.
5 27. (1962), 4566 - 4570; Ang. Ch. 74 (1962), 781 - 782, og
Doklady Akad. SSSr 145 (1962), 584.
Herudfra dannes forbindelser med den almene formel (IX). Nedenstående derivater kan f.eks. fremstilles og anvendes til yderligere omsætning.
10 Hal R5 R4 (“i
^N-C-NO.S^^-COOH
R6
Forbin-15 delse nr. R4 R5 R6 Hal 1 H CH3 CH3 Cl 20 2 CH3 CH3 CH3 Cl 3 H C2H5 C2H5 Cl 4 C4H9 CH3 CH3 Cl
5 H CH3 CH3 F
6 H CH3 CH3 Br 25 7 CH3 CH2-CH2-CH2-CH2-CH2 Cl 8 ch2-ch2-ch2 CH3 Cl
Forbindelserne med formel (IX) fremstilles ved ovenstående, fra litteraturen kendte fremgangsmåde eller i ana-30 logi med denne. I stedet for de ovenfor anførte syrer kan f.eks. også de tilsvarende methyl- eller ethylestere anvendes.
Dernæst nitreres benzoesyrederivaterne med formel (IX), hvorved der dannes forbindelser med formlen 35 N0o
Hal J<2 XX 3 (X) Q -O^'^'^COOR·3
DK 158223 B
7
Dette kan ske på forskellige måder. Man kan f.eks. lede benzoesyrederivater til en af de gængse nitreringsblan-dinger til nitrering af reaktionstræge aromater (jf. lærebogen "Organicum", s. 288, oplag 1967). Fremgangsmåden kan også 5 gennemføres på den måde, at benzoesyrederivaterne med formel (VIII) opløses i oleum, og nitreringen reguleres ved tildryp-ning af salpetersyren.
Det er overraskende, at det lykkes at nitrere benzoesyrederivaterne med den almene formel (IX) udelukkende ved 10 indføring af beskyttelsesgruppen Q i sulfonamidgruppen, uden at andre grupper i molekylet ændres.
Reaktionstemperaturen ligger relativt lavt, fortrinsvis holdes temperaturer på fra 55 til 70°C.
Fordelagtigt begyndes med en nitreringssyre ud fra 15 oleum og rygende salpetersyre, forbindelsen tilledes, og reaktionsblandingen opvarmes til 55 - 60*C.
Nitreringens videre udvikling kan følges tyndtlags-chromatografisk. Isoleringen af slutprodukterne sker på gængs måde, f.eks. ved tilledning af reaktionsblandingen 20 til is og filtrering af de fremkomne krystaller.
Til nitreringen kan man anvende syrer eller estere med den almene formel (IX), hvor grupperne Q og R3 har den ovenfor angivne betydning. Ved nitreringen af esterne med formel (IX) fås foruden esterne også syrerne med formel (X) 25 (med R3 = H) i ringe mængde.
Blandingen kan adskilles på gængs måde, f.eks. ved behandling med vandigt natriumcarbonat.
De fremkomne forbindelser med formel (X) , hvor R3 betyder hydrogen, forestres nu på gængs måde.
30 Til forestringen af carboxylgruppen overføres f.eks.
carboxylsyren i sit syrechlorid, der efter tilsætning af alkoholer giver de tilsvarende estere med formel (X).
Egnet som alkohol til forestringen er især de lavere alkyl-alkoholer med 1-4 carbonatomer, såsom methanol, etha-35 nol, propanol, butanol, isopropanol eller isobutanol.
Det er fordelagtigt at anvende dem i et fra 5 til 20 8
DK 158223 B
gange molært overskud eller at anvende dem som opløsningsmiddel samtidigt.
Ved andre, fra litteraturen kendte fremgangsmåder kan tert.butylesterne fremstilles.
5 På næste trin overføres esterne med formel (X) ved omsætning med forbindelser med formlen *-€> -XH i forbindelser med formlen NO, (“) Q -02s"^^ COOR3
Det har overraskende vist sig, at forbindelser med 15 den almene formel (X), hvor R3 betyder alkyl, under vandfrie betingelser kan omsættes med forbindelser med den almene formel A v^-XH med gode resultater.
20 R
Til denne omsætning kan f.eks. anvendes 3,5-dimethyl-phenol og 2,4-dimethylphenol og de analoge thiophenoler.
Yderligere tilstedeværende funktionelle grupper R, 25 såsom OH-grupper, blokeres af gængse beskyttelsesgrupper, f.eks. ved acylering.
Omsætningen af (X) til (XI) kan gennemføres uden opløsningsmiddel, men gennemføres fordelagtigt i nærværelse af et opløsningsmiddel. Særlig egnede er organiske opløs-30 ningsmidler, såsom ethere, og tert.carboxamider, især Digly-m e* dimethyl formamid eller hexamethylpihosphorsyre-tr is-amid (HMPT).
Forbindelserne -XH anvendes som sådanne i nærværelse 35
DK 158223 B
9 af baser eller i form af deres alkalimetal- eller jordalkali-metalsalte. Som baser anvendes alkoholater eller alkalimetal-amider.
Thiophenyl- og phenolderivaterne omsættes i form af 5 deres anioner, idet især alkalimetalsaltene og blandt disse især natrium- og kaliumsaltene har vist sig særlig egnede.
Omsætningen kan ske i nær- eller fraværelse af et opløsningsmiddel. Uden opløsningsmiddel opvarmer man f.eks. komponenterne til temperaturer på fra 100 til 200°C, for-10 trinsvis 140 - 180'c. De på denne måde fremkomne produkter kan isoleres på gængs måde, f.eks. ved opløsning af smelteprodukterne i et opløsningsmiddel og påfølgende udfældning ved tilsætning af vand eller et organisk ikke-opløsningsmid-del.
15 Særlig fordelagtig er imidlertid omsætningen med phenolater eller thiophenolater i opløsningsmidler ved temperaturer på fra 100 til 200°C, fortrinsvis 120 - 160°C.
I betragtning som opløsningsmiddel kommer organiske opløsningsmidler, især tertiære carboxamider, polyethere 20 eller højtkogende opløsningsmidler, såsom HMPT eller tetrame-thylensulfon. Særlig fordelagtig er omsætningen af esterne med formel (X) i tertiære carboxamider, f.eks. dimethylforma-mid eller dimethylacetamid. Afhængigt af valget af reaktionstemperatur er omsætningen afsluttet efter 1-6 timer.
25 Isoleringen af forbindelserne med formel (XI) sker på gængs måde, f.eks. kan man først frafiltrere de uorganiske salte og dernæst udfælde reaktionsproduktet ved tilsætning af et ikke-opløsningsmiddel, eller man kan lede reaktionsblandingen til vand eller is og isolere det fremkomne reak-30 tionsprodukt.
Dernæst reduceres nitrogruppen til aminogruppen i benzoesyrederivater med formel (XI). Dette kan ske på gængs måde, f.eks. ved katalytisk hydrogenering. Som katalysator anvendes fortrinsvis Raney-nikkel eller de almindelige ædel-35 metalkatalysatorér, såsom palladium på kul eller platinoxid (jf. f.eks. Organikum, s. 271-277, s. 507-510).
DK 158223 B
10
Som opløsningsmiddel til reduktionen anvendes fortrinsvis organiske opløsningsmidler, såsom methanol eller ethanol, ethylacetat, dioxan eller andre polære opløsningsmidler, især amider, såsom dimethylformamid, dimethylacetamid 5 eller HMPT.
Der hydrogeneres ved stuetemperatur og under normalt tryk eller ved forhøjet temperatur og forhøjet tryk, f.eks.
50°C og 100 atm i en autoklav. På denne måde fås dé tilsvarende 3-aminoderivater med formlen 10 NH2 VS (XII) Q-C^S*5·^^ COOR3 15 3-Imidobenzoesyrederivaterne med den almene formel (II) (Z = 0) (Q = beskyttet aminogruppe) kan fremstilles herudfra ved forskellige fremgangsmåder. De fremkommer 20 f.eks., når man omsætter aminoforbindelserne (XII) med dicar-boxylsyrederivater, der er i stand til imiddannelse. Omsætningen sker svarende til den ovenfor beskrevne omsætning af forbindelserne (III) med (IV).
Omsætningen kan let følges tyndtlagschromatografisk, 25 fordi aminoforbindelserne (XII) fluorescerer ved 366 Mm, medens de fremkomne forbindelser ikke fluorescerer.
De amidoforbindelser med formel (II), hvor Q betyder en beskyttet aminogruppe, og Z betyder to hydrogenatomer, fremstilles analogt med de forbindelser (II), hvor Z betyder 30 to hydrogenatomer, men Q betyder en ubeskyttet NR^-R2-gruppe, som beskrevet ovenfor ved forbindelser med formel (VII).
Ved reduktionen af forbindelserne med formel (II) med beskyttet sulfamylgruppe fremkommer de i 3-stilling heterocyclisk substituerede benzoesyrederivater med den 35 almene formel
DK 158223 B
11 A .
H-C ^ >H2 2 ' , .·°-ώ', q-02s COOR·3
Reduktionen sker f.eks. ved hjælp af komplekse borhydrider i nærværelse af Lewissyrer som nærmere beskrevet i DK-patent-ansøgning nr. 1798/75.
10 De salidiuretisk aktive 5-sulfamylbenzoesyrer med for mel (I) (R3 = H) fås ved alkalisk hydrolyse af forbindelserne med den almene formel (XI), når man opvarmer disse i natriumhydroxidopløsning eller kaliumhydroxidopløsning på dampbad i flere timer. Derved både forsæbes esteren, og beskyttelses-15 gruppe Q fraspaltes.
Forbindelserne med den almene formel (II), hvor Y betyder en nitrogruppe, fås f.eks. ud fra de fra litteraturen kendte aminonitrobenzoesyrederivater med formel (XII) ifølge reaktionsskemaet s\
20 Z*/ -O
KH, _ ^ N S
(Λ-, ' ώ. ,—>" xx ,
O-N ^ COOR O.N COOR J
25 2 2 (XII) (II) idet disse omsættes med carboxyl syrederivater med formel (IV) som beskrevet ovenfor (jf. eksempel 8).
Ud fra disse nitroforbindelser kan man fremstille de 30 diuretiske forbindelser med formel (I) ved reduktion af 3-imidgruppen til pyrrolidinogruppen ved hjælp af komplekse borhydrider, påfølgende reduktion af nitrogruppen i 5-stil-ling til aminogruppen, overføring af 5-aminogruppen i 5-halogensulfonylbenzoesyrederivaterne og endelig ved disses 35 omsætning med aminer NHR^-R2. Disse omsætninger er beskrevet i eksempel 5 samt i DK-patentansøgning nr. 320/78.
DK 158223 B
12
De forbindelser med formel (II)., hvor Y betyder amino-gruppen, fremstilles f.eks. ifølge nedenstående skema: Z^^COOH A, ς ,_k NH- ;T\ ^NH v H2N COOR3 H2N coor h2n ^A:oor3 10 Betingelserne for disse omsætninger svarer til de ovenfor beskrevne, hvor Y betyder sulfamylgruppen S02NR1R2, jf. omsætningen af forbindelserne med formel (III) + (IV) -» (V) -» (II), samt eksempel 11 og 12. Omdannelsen til de diuretiske forbindelser med formel (I) forløber via de oven-15 for omtalte 5-halogensulfonylderivater og disses amidering som beskrevet i eksempel 11 og 12 og i DK-patentansøgning nr. 320/78.
De diuretiske forbindelser med formel (I), der kan fremstilles ud fra de hidtil ukendte mellemprodukter med 20 formel (II), er hidtil ukendte forbindelser, der har overraskende høje salidiuretiske egenskaber, således som det er dokumenteret i DK-patentansøgning nr. 320/78.
Nedenstående eksempler illustrerer fremstillingen af de her omhandlede mellemprodukter.
25
Eksempel 1 a) 3-Nitro-4-phenoxv-5-sulfamvl-benzoesvre-methvlester 34 g (ca. 0,1 mol) 3-nitro-4-phenoxy-5-sulfamyl-ben-30 zoesyre opløses i 150 ml methanol og opvarmes til kogning. Derpå tildryppes langsomt 5,4 ml kone. 'H2SC>4, og der opvarmes under tilbagesvaling i 10 timer. Ved afkøling udkrystalliserer 3-nitro-4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoesyre-methylesteren.
Den kan omkrystalliseres fra en blanding af methanol og 35 acetone.
Smp.: 181 - 182"C.
DK 158223 B
13 b) 3-Amino-4~phenoxv-5-sulfamyl-bensoesvre-methvlester 35 g (-0,1 mol) 3-nitro-4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoe-syre-methylester suspenderes i 150 ml methanol og hydroge-5 neres ved 40 - 50°C og 100 ato i en autoklav med Raney-nikkel (5-10%). Den fremkomne aminoforbindelse bringes i opløsning på et dampbad ved tilsætning af acetone og filtreres fra Raney-nikkel.
Ved afkøling udkrystalliserer 3-amino-4-phenoxy-5-10 sulfamyl-benzoesyre-methylesteren i ren tilstand.
Smp.: 179°C.
c) 3-N-Succinimido-4-phenoxv-5-sulfamvl-benzoesvre-methvlester 15 16,1 g (0,05 mol) 3-amino-4-phenoxy-5-sulfamyl-ben- zoesyre-methylester opløses i 150 ml abs. dioxan og opvarmes til kogning.
Dernæst tildryppes under god omrøring jævnt, men separat en opløsning af 11,6 g (0,075 mol) ravsyredichlorid i 20 50 ml abs. acetone og en opløsning af 8 ml pyridin i 50 ml abs. acetone, og der opvarmes til tilbagesvaling. Efter ca.
2 timer er reaktionen afsluttet. Blandingen koncentreres, og den tilbageblivende olie tages op med en ringe mængde methanol. Efter kort tid udkrystalliserer 3-N-succinimido-25 4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoesyre-methylesteren.
Ved tilsætning af noget vand fuldstændiggøres krystallisationen.
Omkrystallisation fra en blanding af methanol og acetone.
30 Smp.: 270°C.
c) 1) 3-Amino-4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoesyre-methylester sammensmeltes ved 160 - 180°C i ca. 2 timer med den dobbelte 35 til tredobbelte mængde ravsyreanhydrid. Ved afkøling og tilsætning af methanol udkrystalliserer 3-N-succinimido-4- 14
DK 158223 B
phenoxy-5-sulfamyl-benzoesyre-methylesteren.
Omdannelse til 3-N-Pvrrolidino-4-phenoxv-5~sulfaiavl-benzoesyre 5 12,3 g (0,03 mol) 3-N-succinimido-4-phenoxy-5-sul- famyl-benzoesyre-methylester opløses eller suspenderes i 100 ml abs. Diglyme. Dertil sættes direkte 9 g bortrifluorid-etherat, og dernæst tildryppes ved stuetemperatur og god omrøring en opløsning af 2,4 g (-0,063 mol) NaBH4 i 80 ml 10 Diglyme. Da reaktionen forløber eksotermt, skal der afkøles med isvand. Reaktionen er normalt afsluttet efter tildryp-ningen og kort tids efteromrøring.
Derefter ødelægges det overskydende reduktionsmiddel med lidt vand (opskumning!), opløsningen filtreres, og ca.
15 300 ml vand tilsættes under omrøring. Den udkrystalliserede 3-N-pyrrolidino-4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoesyre-methylester omkrystalliseres fra methanol.
Hvide krystaller med smp.: 191 - 192°C.
NMR-data: (CDC13, 60 mHz, TMS i. standard) δ - 1,73 20 (m; 4H), S = 3,26 (m; 4H), δ = 3,91 (s; 3H), δ = 5,0 (s; 2H), δ = 6,6-8,0 (m; 7H) i ppm.
61 g 3-N-pyrrolidino-4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoesyre-methylester suspenderes i 350 ml 1 N NaOH og opvarmes på vandbad i 1 time. Fra den klare opløsning udfældes 3-N-pyrro-25 lidino-4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoesyren med 2 N HC1 under god omrøring. Det næsten rene råprodukt kan omkrystalliseres fra en blanding af methanol og vand.
Lysegule småplader med smp.: 225 - 227° C under sønderdeling.
30 NMR-data: (D6-DMSO, 60 mHz, TMS) δ = 1,67 (quasi-s; 4H), δ = 3,21 (quasi-s; 4H), δ = 6,6-8,0 (m; 9H) i ppm.
35
DK 158223 B
15
Eksempel 2 3-N- (3-Methylsuccinimido) -4-phenoxv-5-sulfamvl-benzoesvre-methvlester 16 g 3-amino-4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoesyre-methyl-5 ester og 15 g 3-methylravsyreanhydrid sammensmeltes med noget Diglyme i en åben kolbe og holdes ved ca. 180°C i ca.
2,5 timer. Ved tilsætning af methanol udkrystalliserer 3-N-(3 -methylsuccinimido) -4 -phenoxy-5-sulf amyl-benzoesyre-methyl-ester.
10 Fra glycolmonomethylether, hvide krystaller med smp.: 272 °C.
Omdannelse til 3-N-(3-methvlpvrrolidino)-4-phenoxv-5-sul-famvl-benzoesvre 15 17 g 3-N-(3-methylsuccinimido)-4-phenoxy-5-sulfamyl- benzoesyre-methylester suspenderes i 150 ml Diglyme. Dertil sættes 11 ml BF3-etherat, og dernæst tildryppes en opløsning af 3 g NaBH4 i 150 ml Diglyme under isafkøling. Efter tildrypningen udfældes den fremkomne 3-N-(3-methylpyrrolidi-20 no)-4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoesyre-methylester med vand.
Hvide krystaller fra methanol med smp.; 145°C.
9 g 3-N-(3-methylpyrrolidino)-4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoesyre-methylester opvarmes på vandbad i 1 N NaOH, indtil der er dannet en klar opløsning. Ved stuetemperatur udfældes 25 dernæst 3-N-(3-methylpyrrolidino)-4-phenoxy-5-sulfamyl-ben-zoesyren med 2 N HC1, og den omkrystalliseres fra en blanding af CH30H og H20.
Hvidgule krystaller med smp.: 206 - 208'C.
30
Eksempel 3 3-N-Maleinimido-4-phenoxv-5-sulfamyl-benzoesvre-methylester 16 g 3-amino-4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoesyre-methyl-ester og 15 g maleinsyreanhydrid opvarmes sammen med noget 35 Diglyme til ca. 180°C i en åben kolbe. Efter 3 timer afkøles der, og methanol og noget vand tilsættes. 3-N-Maleinimido-
DK 158223 B
16 4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoesyre-methylesteren udfælder ved længere tids henstand.
Omkrystallisation fra methanol, hvide krystaller med smp.: 197 - 198°C.
5
Eksempel 4 3-N-Succinimido-4-phenvlthio-5-sulfamvl-benzoesvre-methvl- ester 5,8 g 3-amino-4-phenylthio-5-sulfamyl-benzoesyreme-10 thylester blandes med 5,9 g ravsyreanhydrid og sammensmeltes ved 170°C. Efter 5 timer tilsættes CH3OH forsigtigt under afkøling. Forbindelsen udkrystalliserer og omkrystalliseres fra glycolmonomethylether.
Smp.: 250 - 251°C.
15
Omdannelse til 3-N-pyrrolidino-4-phenylthio-5-sulfamvl-ben-zoesyre 14,7 g imid (eksempel 4) suspenderes i 100 ml Diglyme, og 10 ml BF3~etherat tilsættes. Dernæst tildryppes 2,8 g 20 NaBH4 opløst i 100 ml Diglyme langsomt under isafkøling. Der efteromrøres i yderligere 1/2 time ved stuetemperatur, og dernæst ødelægges det overskydende reduktionsmiddel ved tilsætning af en ringe mængde vand. Derefter udfældes 3-N-pyrrolidino-4-phenylthio-5-sulfamyl-benzoesyre-methylesteren 25 med vand og omkrystalliseres fra methanol.
Gule krystaller med smp.: 139 - 140°C.
Esteren opvarmes på et dampbad med 1 N NaOH, indtil der er dannet en klar opløsning, og dernæst udfældes den dannede syre med l N saltsyre ved en pH-værdi på 3-4.
30 Fra en blanding af methanol og vand, gule krystaller med smp.: 238 - 239°C.
Eksempel 5 a) 105 g 3-amino-4-phenoxy-5-nitrobenzoesyre-methylester 35 blandes med 210 g ravsyreanhydrid og opvarmes til 180°C i 2 timer under omrøring. Reaktionsblandingen røres ud i 3 liter 17
DK 158223 B
vand og ekstraheres med methylenchlorid efter nogen tids forløb. Den organiske fase isoleres, tørres og koncentreres. Efter omkrystallisation fra methanol giver remanensen 3-N-succinimido-4-phenoxy-5-nitro-benzoesyre-methylester med 5 smp. 152 - 154°C i særdeles godt udbytte.
Omdannelse til 3-(l-Pvrrolidinvl^-4-phenoxv-5“Sulfamvl-benzoesyre 10 b) 3 - f 1-Pyrrolidinvl) -4-phenoxv-5-nitrobenzoesvre-methvl- ester
En opløsning af 44,4 g af den under a) fremkomne ester i 300 ml Diglyme under nitrogen omsættes under omrøring 15 ved 0°C med 34 g bortrifluoridetherat og dernæst med en opløsning af 9,2 g NaBH4 i 200 ml Diglyme, idet temperaturen holdes på under 15°C. Efter yderligere 1 time tilsættes vand dråbevis. Efter afslutningen af den eksoterme reaktion, der optræder derved, tilsættes 500 ml vand. Derved udskilles 20 den ønskede forbindelse i form af orangefarvede nåle med smp. 118 - 120°C i særdeles godt udbytte.
c) 3-(1—Pvrrolidinvl)-4-phenoxv-5-aroino-benzoesvre-methvlester 25 En opløsning af 30 g af den under b) fremstillede nitrobenzoesyre-methylester i 500 ml dioxan hydrogeneres katalytisk under tilsætning af Raney-nikkel. Efter endt hydrogenoptagelse filtreres der, og filtratet koncentreres. Efter omkrystallisation fra methanol giver remanensen den 30 ønskede forbindelse i form af farveløse krystaller med smp.
153 - 156°G i særdeles godt udbytte.
35 18
DK 15B223 B
d) 3- (1-Pvrrolidinvl) -4-phenoxv-5-chlorsulfonvl-benzoesvre-methvlester
En opløsning af 24,3 g af den under c) fremstillede 5 aminester i 150 ml koncentreret saltsyre afkøles til -5° C og diazoteres med en opløsning af 5,46 g NaNC>2 i 40 ml vand, idet temperaturen holdes på under 5eC. Efter 15 minutter ledes den lysebrune diazoniumsaltopløsning til en blanding af 7,8 g Cu-^-chloriddihydrat, 24 ml koncentreret saltsyre 10 og 200 ml af en mættet opløsning af S02 i iseddike ved 0°C. Efter endt gasudvikling efteromrøres i yderligere en kort tid, derefter sættes vand til reaktionsblandingen, og det fremkomne sulfochlorid ekstraheres med methylenchlorid. Den organiske fase vaskes to gange med vand, tørres og koncentre-15 res. Ved tilsætning af diisopropylether giver den tilbagébli-vende olie den ønskede forbindelse med smp. 108 - 112° C i godt udbytte.
e) 20 3- (1-Pvrrolidinvl) -4-phenoxv-5-sulfamvl-benzoesvre-methvl- ester 25,0 g af den ifølge d) fremstillede 5-chlorsulfonyl-benzoesyre-methylester ledes ved stuetemperatur, portionsvis og under omrøring til en blanding ud fra 150 ml methylenchlo-25 rid og 75 ml 25%'s vandig ammoniak, blandingen efteromrøres i 1' time, den organiske fase fraskilles, eftervaskes med vand, tørres over natriumsulfat og koncentreres. Den tilbageblivende olie omkrystalliseres fra methanol og giver 5-sulfamyl-benzoesyre-methylesteren med smp. 186 - 188°C i 30 særdeles godt udbytte.
Forsæbningen af esteren til 3-(l-pyrrolidinol-4-phe-noxy-5-sulfamyl-benzoesyren sker som i eksempel 3.
Smp.: 227 - 228°C.
35 19
DK 158223 B
Eksempel 6 4-Phenoxv-3-N-succinimido-5-methvlsulfamovl-benzoesvre-me- thvlester 71 g 3-amino-4-phenoxy-5-methylsulfamoyl-benzoesyre-5 methylester (smp.: 188eC) smeltes ved 180 - 190'C med 87 g ravsyreanhydrid. Efter 5 timer sættes methanol forsigtigt til smelten og dernæst den samme mængde vand, hvorved imidet udkrystalliserer. Man får 4-phenoxy-3-N-succinimido-5-methyl-sulfamoyl-benzoesyreesteren ud fra methanol med smp. 249-10 250eC.
Omdannelse til 4-Phenoxv-3-(l-pvrrolidinvl) -5-methylsul-f amovl-benzoesyre 67 g 4-phenoxy-3-N-succinimido-5-methylsulfamoyl-15 benzoesyre-methylester suspenderes i 300 ml abs. Diglyme, og 40 ml bortrifluorid-etherat tilsættes. Dernæst afkøles til -10°C, og lansomt og under god omrøring tildryppes en opløsning af 12,2 g NaBH4 i 300 ml Diglyme. Temperaturen bør ikke overstige 10°C herved. Efter tildrypningen efterom-20 røres i yderligere 10 minutter, og dernæst sættes vand forsigtigt (opskumning) til blandingen. Ved yderligere tilsætning af vand udfælder reaktionsproduktet. Ved omkrystallisation fra methanol fås 4-phenoxy-3-(l-pyrrolidinyl)-5-methyl-sulfamoyl-benzoesyre-methylester med smp. 138 - 139'C.
25 54 g af den fremkomne methylester suspenderes i 500 ml 1 N NaOH og opvarmes på et dampbad under omrøring. Efter at der er dannet en klar opløsning, lader man afkøle, og den frie syre udfældes med 1 N HC1. Ved omkrystallisation fra en blanding af methanol og vand fås 4-phenoxy-3-(l-pyrro-30 lidinyl)-5-methylsulfamoyl-benzoesyre med smp. 245 - 248°C under sønderdeling.
35
DK 158223 B
20
Eksempel 7 a) 3-Nitro-4-(41-methvlphenoxv)-5-sulfamovl-benzoesyre 124 g (0,9 mol) kaliumcarbonat opløses i 800 ml vand.
5 Til denne opløsning sættes portionsvis 1,6 mol p-cresol og dernæst 112 g (0,4 mol) 2-chlor-3-nitro-5-carboxyl-benzensul -fonamid, og opløsningen opvarmes til 85°C. Der omrøres ved denne temperatur i 16 timer, afkøles til 25 - 30°C og syrnes til en pH-værdi på 1 med koncentreret saltsyre. Den olie, 10 der fremkommer derved, skilles fra den vandige fase og under- ___ kastes en vanddampdestillation. Alternativt kan man også indstille en pH-værdi 8-9, udryste den overskydende phenol med ethylacetat og dernæst syrne den vandige fase. Efter at den overskydende p-cresol er fraskilt på denne måde, udkry-15 stalliserer produktet ved afkøling. Ved omkrystallisation ud fra en blanding af acetone og H2O fås 3-nitro-4-(4'-me-thylphenoxy)-5-sulfamoyl-benzoesyren med smp. 236®C.
t>) 20 3-Nitro-4-(41-methylphenoxy)-5-sulfamovl-benzoesyre-methvl-ester
Det i eksempel 7 a) fremkomne råproduktet opløses i methanol og opvarmes til kogning. Derefter tilsættes 5-10%’s kone. svovlsyre (i forhold til den anvendte benzoesyre), og 25 der koges under tilbagesvaling i 8 timer. Opløsningen koncentreres nu til en tredjedel og afkøles til 5 - 10“C.
Methylesteren udkrystalliserer: Krystaller med smp.: 161 - 162"C.
30 c) 3-Amino-4-(41-methvlphenoxvΪ-5-sulfamovl-benzoesyre-methvl-ester 45 g 3-nitro-4-(4'-methylphenoxy)-5-sulfamoyl-ben-zoesyre-methylester suspenderes i 150 ml eddikesyreethylester 35 og hydrogeneres i 5 timer ved 508C og 100 atm hydrogen med Raney-nikkel. Efter afkølingen fraskilles opløsningen fra
DK 158223 B
21
Raney-nikkel og koncentreres til tørhed.
3-Amino-4- (41 -methylphenoxy) -5-sulfamoyl-benzoesyre-methylester omkrystalliseres fra en blanding af methanol og H20.
5 Krystaller med smp.: 183 - 185'C.
d) 3-N-Succinimido-4- (4 * -methylphenoxy) -5-sulfamovl-benzoesvre-methvlester 10 27 g (-0,08 mol) 3-amino-4-(41-methylphenoxy)-5-sul- famoyl-benzoesyre-methylester smeltes med 24 g (-0,24 mol) ravsyreanhydrid ved 170 - 190°C i 4 timer. Ved afkølingen af smelten tilsættes forsigtigt methanol og noget vand. Imidet udfælder og omkrystalliseres fra en blanding af CH3OH 15 og H20.
Krystaller med smp.: 240 - 241°C.
Omdannelse til 4-f4l-methvlohenoxy^-3-fl-pvrrolidinvl)-5-sulfamovl-benzoesyre 20 25,6 g 3-N-succinimido-4-(41-methylphenoxy)-5-sul- famoyl-benzoesyre-methylester suspenderes i 150 ml Diglyme, og 16 ml BF3-etherat tilsættes. Dernæst tildryppes en opløsning af 4,6 g NaBH4 i 200 ml abs. Diglyme langsomt, under isafkøling og under god omrøring. Temperaturen bør så vidt 25 muligt ikke overstige 20eC. Der efteromrøres i yderligere 15 minutter, og produktet udfældes til sidst med vand.
Omkrystallisation fra CH3OH, krystaller med smp.: 156, - 157°C.
Den fremstillede methylester suspenderes i 1 N NaOH 3 0 og opvarmes på et dampbad, indtil der er dannet en klar opløsning. Der filtreres dernæst og syrnes til en pH-værdi på 3. Den fremkomne 4-(4’-methylphenoxy)-3-(1-pyrrolidinyl)- 5-sulfamoyl-benzoesyre omkrystaliseres fra methanol.
Lysegule krystaller med smp.: 230 - 233° C under søn-35 derdeling.
DK 158223B
22
Eksempel 8 a) 3-Nitro-4- f 41-methoxvphenoxy)-5-sulfamovl-benzoesyre
Reaktionen gennemføres analogt med eksempel 7 a) med 5 p-methoxyphenol. Produktet omkrystalliseres fra en blanding af acetone og vand og har et smp.: 233 - 234 °C.
b) 10 3-Nitro-4- (41 -methoxyphenoxv) -5-sulf amovl-benzoesvre-methvl-ester
Analogt med eksempel 7 b) . Omkrystallisation fra methanol, smp.: 150 - 152"C.
15 c) 3-Amino-4- (4 *-methoxyphenoxv) -5-sulfamovl-benzoesvre-methvl-ester
Analogt med eksempel 7 c) . Omkrystallisation fra 2 0 methanol, smp.: 176 - 177“C.
d) 3-N-Succinimido-4- (41 -methoxyphenoxv) -5-sulfmovl-benzoesvre-25 methvlester
Analogt med eksempel 7 d), smp.: 226 - 227°C.
Omdannelse til 4-(41-methoxvphenoxv)-3-(1-pvrrolidinvl)-5-30 sulfamovl-benzoesyre 4-(41-Methoxyphenoxy) -3-(1-pyrrolidinyl) -5-sulfamoyl-benzoesyren fremstilles analogt med eksempel 7 og omkrystalliseres fra en blanding af methanol og vand.
Lysegule krystaller med smp.: 228 - 229°C.
35 23
DK 158223 B
Eksempel 9 a) 3-Nitro-4-(3'.51-dimethvlphenoxv)-5-sulfamovlbenzoesvre
Reaktionen gennemføres analogt med eksempel 7 a) med 5 3,5-dimethylphenol. Det på denne måde fremkomne råprodukt forestres direkte.
b) 3-Nitro-4- (3 1.5 1 -dimethvlphenoxv^ -5-sulfamovl-benzoesvre-10 methvlester
Analogt med 7 b), omkrystallisation fra methanol, smp.: 197 - 198°C.
c) 15 3-Amino-4- (3 1 , 5 1 -dimethvlphenoxy) -5-sulfamovl-benzoesvre-methvlester
Analogt med 7 c), omkrystallisation fra methanol, smp.: 195 - 196°C.
20 d) 3-N-Succinimido-4- (31.51 -dimethvlphenoxvl -5-sulfamovl-ben-zoesyre-methvlester
Analogt med 7 d), omkrystallisation fra methanol, smp.: sintringstemperatur fra 220°C.
25
Omdannelse til 4-(3^51 -dimethvlphenoxvi -3- (1-pvrrolidinvl) - 5-sulfamovl-benzoesyre
Analogt med eksempel 7. 4-(3',5'-Dimethylphenoxy)-3-(1-pyrrolidinyl)-5-sulfamoyl-benzoesyren omkrystalliseres 30 fra methanol og vand, smp.: 246 - 248°C under sønderdeling.
35
DK 158223 B
24
Eksempel 10 a) 3-Nitro-4-(41-chlorphenoxvl-5-sulfamovl-benzoesyre
Fremstilling analogt med eksempel 7 a) med p-chlor-5 phenol. Omkrystallisation fra en blanding af acetone og vand, smp.: 248"C.
b) 3-Nitro-4- (4 1 -chlorohenoxv) -5-sulfamovl-benzoesvre-methvl-10 ester
Analogt med 7 b), omkrystallisation fra methanol, smp.: 171 - 172"C.
c) 15 3-Åmino-4- (4 1 -chlorphenoxv) -5-sulfamovl-benzoesvre-methvl-ester
Analogt med 7 c), omkrystallisation fra methanol, smp.: 198 - 199“C.
20 d) 3-N-Succinimido-4-(41-chlorphenoxvl-5-sulfamovl-benzoesvre-methvlester
Analogt med 7 d), omkrystallisation fra methanol, smp.: 266 - 267°c.
25
Omdannelse til 4-(4,-chlorphenoxv)-3-<'l-pvrrolidinvl^-5-sulfamovl-benzoesyre
Analogt med 7), omkrystallisation fra methanol, smp.: 253 - 254°C.
30
Eksempel 11 a) 3.5-Dinitro-4-phenoxv-benzoesyre-methvlester
Til 30 g 3,5-dinitro-4-phenoxy-benzoesyre i 200 ml 35 methanol sættes 3 ml koncentreret svovlsyre, og blandingen koges i 3 timer under tilbagesvaling. Efter afdampning af 25
DK 158223 B
opløsningsmidlet tages remanensen op i ethylacetat, og spor af ikke-omsat syre fjernes med fortyndet natriumbicarbonat-opløsning. Efter tørring af ethylacetatopløsningen afdampes opløsningsmidlet, og remanensen omkrystalliseres fra en 5 blanding af ethylacetat og methanol. Den ønskede ester med smp. 171 - 173°C fås i særdeles godt udbytte.
b) 3,5-Diamino-4-phenoxv-benzoesvre-methvlester 10 25 g 3,5-dinitro-4-phenoxy-benzoesyre-methylester opløses i 250 ml eddikesyreethylester, 10 g Raney-nikkel tilsættes, og der hydrogeneres. Efter optagelse af den beregnede hydrogenmængde frafiltreres katalysatoren, og opløsningsmidlet fjernes, hvorved den tilbageblivende olie kry-15 stalliserer. Råproduktet kan omsættes videre direkte eller omkrystalliseres fra en blanding af methanol og vand, hvorved diaminoesteren fås i form af farveløse krystaller med smp.
140 - 142“C i udmærket udbytte. Alternativt kan hydrogeneringen også foretages ved 50"C og 100 atm i en autoklav. I så 20 fald andrager reaktionstiden 3-5 timer afhængigt af Raney-niklets aktivitet.
c) 3-Succinylamino-4-phenoxv-5-airdno-benzoesyre-methvlester 25 30 g 3,5-diamino-4-phenoxy-benzoesyre-methylester omrøres i 300 ml chloroform eller methylenchlorid med 12,8 g ravsyreanhydrid i 8 timer ved stuetemperatur, hvorved den ønskede benzoesyremethylester udfælder som farveløst bundfald. De fraskilte krystaller isoleres, eftervaskes med 30 chloroform og omkrystalliseres fra methanol. Man får 3-suc-cinylamino-4-phenoxy-5-amino-benzoesyre-methylester i form af farveløse krystaller med smp.: 190 - 192“C.
35
DK 158223 B
26 d) 3-(l-Succinimidol-4-phenoxv-5-amino-benzoesvre-methylester 30 g 3-succinylamino-4-phenoxy-5-amino-benzoesyre-methylester ledes til en blanding af 260 ml orthophosphorsyre 5 og 60 g P2O5, opvarmes til 50°C i 2 timer, afkøles dernæst og ledes til 750 ml vand. Man isolerer den udfældede 3-(suc-cinimido)-4-phenoxy-5-amino-benzoesyre-methylester i form af farveløse krystaller med smp. 200 - 201°C i næsten kvantitativt udbytte.
10
Omdannelse til 3-fl-Pvrrolidinyl)-4-phenoxv-5-sulfamovlben-zoesvre
Den i eksempel 5 angivne reaktionsfølge gentages.
Via 3-(l-pyrrolidinyl) -4-phenoxy-5-chlorsulfonyl-benzoesyre-15 methylesteren fås ved reaktion med koncentreret ammoniak den ønskede 3-(l-pyrrolidinyl)-4-phenoxy-5-sulfamyl-ben-zoesyre-methylester med smp. 186 - 188°C, der ved opvarmning med natriumhydroxidopløsning og påfølgende syrning kan overføres i den ønskede 3-(l-pyrrolidinyl)-4-phenoxy-5-sulfamyl-20 benzoesyre med smp. 226 - 228°C.
Til en opløsning af 24 g 3-(l-succinimido)-4-phenoxy- 5-amino-benzoesyre-methylester i 180 ml Diglyme sættes 20 g bortrifluoridetherat og afkøles til 10°C. Til reaktionsblandingen dryppes under afkøling en opløsning af 5,7 g NaBH4 i 25 125 ml Diglyme, således af temperaturen ikke stiger til over 15°C. Efter endt tilsætning efteromrøres i 1 time, og dernæst sønderdeles reaktionsblandingen forsigtigt med 300 ml vand. Det fremkomne faststof isoleres og omkrystalliseres fra methanol. Man isolerer 3-(l-pyrrolidinyl)-4-phenoxy-5-30 amino-benzoesyre-methylesteren med smp. 154 - 156°C i fortrinligt udbytte.
Eksempel 12
Den i eksempel 11 angivne reaktionsfølge gentages 35 indtil 3-succinylamino-4-phenoxy-amino-benzoesyren.
DK 158223 B
27
Dernæst omrøres 10 g af 3-succinylamino-4-phenoxy-5-amino-benzoesyre-methylesteren ved 200°C i 2 timer. Efter afkølingen omkrystalliseres reaktionsblandningen fra methanol, og den giver 3-succinimido-4-phenoxy-5-amino-benzoesy-5 re-methylesteren med smp. 199 - 200°C i godt udbytte.
Omdannelse på den i eksempel 11 beskrevne måde til 3-(1-pyrrolidinyl) -4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoesyren med smp. 227 - 228°C.
10 Eksempel 13 a) 3N- (3-Methvlsuccinimido) -4-M '-methvlphenoxv) -5-sulfamoyl-benzoesyre-methvlester 20 g 3-amino-4-(4'-methylphenoxy)-5-sulfamoyl-ben-15 zoesyre-methylester [jvf. eksempel 7 c)] smeltes ved 180°C i 3 timer med 18 g methylravsyreanhydrid.
Ved afkøling af smelten udkrystalliserer produktet ved tilsætning af methanol. Det omkrystalliseres fra en blanding af acetone og vand, 20 smp.: 229 - 230°C.
Omdannelse til 4-(4'-methvlphenoxv)-3N-n-methvlpvrrolidi-nvl)-5-sulfamoyl-benzoesyre 22 g 3N-(3-methylsuccinimido)—4—(4·-methylphenoxy)-25 5-sulfamoyl-benzoesyre-methylester suspenderes i 200 ml abs. Diglyme, og 13 ml BF3~etherat tilsættes. Ved fra -5 til 0eC tildryppes en opløsning af 3,3 g NaBELj i 200 ml Diglyme dernæst langsomt og under god omrøring. Der efterom-røres i l time, og det fremkomne produkt udfældes med vand.
30 Omkrystallisation fra en blanding af methanol og vand, smp.: 177 - 178°C.
14 g methylester suspenderes i 150 ml 1 N NaOH og opvarmes under god omrøring på et dampbad. Efter at der er dannet en klar opløsning, efteromrøres der i yderligere l 35 time, og dernæst syrnes under isafkøling med 2 N HC1, indtil en pH-værdi på -3 er nået. Det fremkomne produkt frafiltreres
DK 158223 B
28 på et sugefilter, vaskes godt med vand og omkrystalliseres fra en blanding af methanol og vand, smp.i 220 - 221°c.
5 Eksempel 14 a) 4- Chlor-5-N.N-dimethvlaminomethylenaminosulfonvl-benzoesyre
Til en opløsning af 58,9 g (0,25 mol) 4-chlor-5-sul-famoyl-benzoesyre i 183 g (2,5 mol) dimethyl foramid (DMF) 10 dryppes 90 ml (1,25 mol) thionylchlorid ved -10°C. Derefter lader man opløsningen komme op på stuetemperatur, efterom-rører i 2 timer og hælder ud på is, filtrerer bundfaldet og vasker det neutralt med vand. Der fås 4-chlor-5-N,N-dimethyl-aminomethylenaminosulfonyl-benzoesyre (i særdeles godt ud-15 bytte) som krystaller med smp. 266 - 267°C.
b) 3-Nitro-4-chlor-5-N.N-dimethvlaminomethylensulfonyl-ben- zoesvre 20 Til 60 ml 20%'s oleum dryppes 42 ml rygende salpeter syre under isafkøling, dernæst tilledes langsomt 34,9 g (0,12 mol) 4-chlor-5-N, N-dimethylaminomethylenaminosulfonyl-benzoesyre. Efter 24 timers omrøring ved 55 - 60°C afkøles opløsningen til stuetemperatur, hældes ud på is, og bundfal-25 det vaskes neutralt med vand. Der fremkommer 3-nitro-4-chlor- 5- N,N-dimethylaminomethylenaminosulfonyl-benzoesyre i form af krystaller med smp. 274 - 276°C.
c) 30 3-Nitro-4-chlor-5-N,N-dimethvlaminomethylenaminosulfonyl-benzoesvre-methvlester 50,4 g (0,15 mol) 3-nitro-4-chlor-5-N,N-dimethylamino-methylenaminosulfonyl-benzoesyre koges under tilbagesvaling i 1 time i en opløsning af 150 ml thionylchlorid, der inde-35 holder 5 dråber DMF. Efter fjernelse af det overskydende thionylchlorid i vakuum suspenderes det faste syrechlorid i
DK 158223 B
29 200 ml methanol. Suspensionen koges under tilbagesvaling i 1/2 time, afkøles dernæst, filtreres og vaskes med kold methanol.
Der fås 3-nitro-4-chlor-5-N,N-dimethylaminomethylen-5 aminosulfonyl-benzoesyre-methylester i forma af krystaller med smp. 168 - 169°C.
d) 3-Nitro-4-phenoxv-5-N.N-dimethvlaminomethvlenaminosulfonvl-10 benzoesvre-methylester
En opløsning af 105 g (0,3 mol) 3-nitro-4-chlor-5-N, N-dimethylaminomethylenaminosul f onyl-benzoesyre-methylester og 47,5 g (0,36 mol) kaliumphenolat i 600 ml DMF koges under tilbagesvaling i 2 timer. Efter afkøling og filtrering af 15 kaliumchloridet hældes opløsningen ud på en blanding af is og vand, og der efteromrøres i 1 time. Bundfaldet filtreres, vaskes med vand og tørres.
Efter opløsning af råproduktet i 900 ml acetone klares med kul, der inddampes til 500 ml og fortyndes med 1 liter 20 methanol. Bundfaldet filtreres efter 1 times omrøring ved 10°C og vaskes med kold methanol.
Der fås 3-nitro-4-phenoxy-5-N,N-dimethylaminomethylen" aminosulfonyl-benzoesyre-methylester i form af krystaller med smp. 191 - 193°c.
25 e) 3-Amino-4-phenoxv-5-N,N-dimethvlaminomethvlenaminosulfonvl-benzoesvre-methvlester 61 g (0,15 mol) 3-nitro-4-phenoxy-5-N,N-dimethylamino-30 methylenaminosulfonyl-benzoesyre-methylester hydrogeneres med Raney-nikkel i methanol i 8 timer ved stuetemperatur og under normaltryk. Efter filtrering suspenderes katalysatoren i varmt DMF og filtreres, og DMF-filtratet hældes ud på en blanding af is og vand.
35 Der fås 3-amino-4-phenoxy-5-N,N-dimethylaminomethylen- aminosulfonyl-benzoesyre-methylester i form af krystaller
DK 158223 B
30 med smp. 255 - 256°C.
f) 3-N-Succinimido-4-Phenoxv-5-N.N-dimethylaminomethvlenamino-5 sulfonvl-benzoesyre-methvlester 30 g 3-amino-4-phenoxy-5-N,N-dimethylaminomethylen-aminosulf onyl-benzoesyre-methylester smeltes ved 180°C med 26 g ravsyreanhydrid. Efter ca. 2 timers reaktionsvarighed udfældes det fremkomne imid med methanol. Ved omkrystallisa-10 tion fra n-butanol fremkommer imidet i særdeles godt udbytte med smp. 283 - 284°C.
Omdannelse til 4-phenoxy-3-(l-pyrrolidinvl)-5-N.N-dimethvl-aminomethvlenaminosulfonvl-benzoesyre 15 23 g (0,05 mol) 3-N-succinimido-4-phenoxy-5-N,N-dime- thylaminomethylenaminosulfonyl-benzoesyre-methylester suspenderes i 200 ml diethylenglycoldimethylether (Diglyme), og 13 ml BF3~etherat (0,1 mol) tilsættes. Dernæst tildryppes en opløsning af 3,8 g (0,1 mol) NaBH4 i 200 ml Diglyme langsomt 20 under afkøling, og samtidig overholdes et temperaturområde på fra -10 til +5°C. Dernæst lader man opvarme til stuetemperatur, hvorved, der dannes en klar opløsning. Efter 1 1/4 time er reaktionen afsluttet. Ved tilsætning af vand udfælder produktet. Ved omkrystallisation fra methanol får man 4-25 phenoxy-3-(1-pyrrolidinyl) -5-N,N-dimethylaminomethylenamino-sulfonyl-benzoesyre-methylester med smp. 189 - 190’C.
13 g (-0,03 mol) 4-phenoxy-3-(1-pyrrolidinyl)-5-N,N-dimethylaminomethylenaminosulfonyl-benzoesyre-methylester suspenderes i 100 ml 2 N NaOH og forsæbes ved 80 - 90° C 30 under god omrøring. Når der er dannet en klar opløsning, efteromrøres ved samme temperatur i yderligere 1 time. Dernæst afkøles til 0eC, og 110 ml 2 N saltsyre tilsættes langsomt og under god omrøring. Der efteromrøres intensivt efter 1/2 time, og dernæst frasuges det særdeles fint fremkomne 35 produkt skarpt. Stoffet omkrystalliseres fra en blanding af methanol og vand.
DK 158223 B
31
Lysegule småplader med smp.: 226 - 228°C.
Eksempel 15
Den i eksempel 14 angivne raktionsfølge gentages med 5 den forskel, at 4-chlor-5-N/N-dimethylaminomethylenaminosul-fonyl-benzoesyre-methylesteren anvendes som udgangsforbindelse.
a) 10 4-Chlor-5-N, N-dimethvlaminomethvlenaminosul fonvi-benzoesvre-methylester
Til en opløsning af 74,9 g (0,3 mol) 4-chlor-5-sul-famoyl-benzoesyre-methylester i 183 g (2,5 mol) dimethylformamid dryppes 90 ml (1,25 mol) thionylchlorid ved -10°C, og 15 der oparbejdes som beskrevet i eksempel 14. På denne måde fås 4-chlor-5-N,N-dimethyl-aminomethylenaminosulfonyl-ben-zoesyre-methylester med smp. 174 - 176°C.
b) 20 3-Nitro-4-chlor-5-N. N-dimethylaminomethvlenaminosulfonvl-ben z oesvre-methvlester
Under samme betingelser som angivet i eksempel 14 b) omsættes 36,5 g (0,12 mol) 4-chlor-5-N,N-dimethylaminomethy-lenaminosulfonyl-benzoesyre-methylester. Der fås en blanding 25 af 3-nitro-4-chlor-5-N,N-dimethylaminomethylenaminosulfonyl-benzoesyre og 3-nitro-4-chlor-5-N,N-dimethylaminomethylenami-nomethylensulfonyl-benzoesyre-methylester. Blandingen adskilles ved behandling med 5%'s vandigt natriumcarbonat. Der fås 3-nitro-4-chlor-5-N,N-dimethylaminomethylenaminosulfonyl-30 benzoesyremethylester med smp. 168 - 169°C og efter syrning 3-nitro-4-chlor-5-N, N-dimethylaminomethylenaminosulfonyl-benzoesyre med smp. 270 - 272°C, som ligeledes kan overføres i esteren på den i eksempel 14 c) beskrevne måde.
Den yderligere omsætning sker dernæst i den i eksempel 35 14 beskrevne reaktionsfølge.
DK 158223 B
32
Eksempel 16
Den i eksempel 15 beskrevne nitrering gennemføres med den forskel, at der i stedet for methylesteren anvendes ethylester.
5 a) 4-Chlor-5-N.N-dimethvlaminomethvlenaminosulfonvl-benzoesvre- ethvlester
Til en opløsning af 65 g (0,25 mol) 4-chlor-4-sul-10 famyl-benzoesyre-ethylester i 183 g (2,5 mol) DMF dryppes 90 ml (1,25 mol) thionylchlorid ved -10°C, og der oparbejdes som eksempel 14. Der fremkommer 4-chlor-5-N,N-dimethylamino-methylenaminosulfonyl-benzoesyre-ethylester i form af krystaller med smp. 119 - 121°C.
15 b) 3-Nitro-4-chlor-5-N. N-dimethvlaminomethvlenaminosulfonvl-benzoesvre-ethylester
Under samme betingelser som angivet i eksempel 14 b) 20 omsættes 38,3 g (0,12 mol) 4-chlor-5-N,N-dimethylaminomethy-lenaminosulf onyl-benzoesyre-ethylester. Adskillelsen af nitroesteren og nitrosyren sker som angivet i eksempel 15 b). Der fremkommer 3-nitro-4-chlor-5-N,N-dimethylaminome-thylenaminosulfonyl-benzoesyre-ethylester i form af krystal-25 ler med smp. 182 - 184°C og efter syrning af den vandige opløsning 3-nitro-4-chlor-5-N,N-dimethylaminomethylenamino-sulfonyl-benzoesyre i form af krystaller med smp. 270-272eC.
30 Eksempel 17
Den i eksempel 14 a)-c) angivne reaktionsfølge til fremstilling af 3-nitro-4-chlor-5-N,N-dimethylaminomethylen-aminosulfonyl-benzoesyre-methylester gentages.
35
DK 158223 B
33 a) 3-Nitro-4-phenvlmercapto-5-N,N-dimethvlaminomethvlenamino- sulfonvl-benzoesvre-methvlester
En opløsning af 21 g (0,06 mol) 3-nitro-4-chlor-5-5 N, N-dimethylaminomethylenaminosulfonyl-benzoesyre-methyl-ester, 7,7 g (0,07 mol) thiophenol og 8,2 g (0,077 mol) natriumcarbonat i 100 ml DMF koges under tilbagesvaling i 2 timer. Efter afkøling og filtrering hældes opløsningen ud på en blanding af is og vand og efteromrøres i l time. Bund-10 faldet filtreres, vaskes med vand og tørres. Råproduktet omkrystalliseres fra en blanding af acetone og methanol.
Der fremkommer 3-nitro-4-phenylmercapto-5-N,N-dimethylamino-methylenaminosulfonyl-benzoesyre-methylester i fora af krystaller med smp. 207°c.
15 b) 3-Amino-4-phenvlmercapto-5-N, N-dimethvlaminomethvlenaminosul-fonyl-benzoesyre-methvlester 2 g (0,0047 mol) 3-nitro-4-phenylmercapto-5-N,N-dime-20 thylaminomethylenaminosulfonyl-benzoesyre-methylseter hydrogeneres i 8 timer ved stuetemperatur og normaltryk med Raney-nikkel i 30 ml DMF. Katalysatoren frasuges, vaskes med varmt DMF, og DMF-filtratet hældes ud på en blanding af is og vand.
Man får 3-amino-4-phenylmercapto-5-N,N-dimethylamino-25 methylenaminosulfonyl-benzoesyre-methylester fra acetone i fora af krystaller med smp. 214 - 215°C.
c) 3-N-Succinimido-4-phenvlmercapto-5“N.N-dimethvlaminomethvlen-30 aminosulfonvl-benzoesvre-methvlester 35 g (0,089 mol) 3-amino-4-phenylmercapto-5-dimethyl-aminomethylenaminosulfonyl-benzoesyre-methylester udrives fint med 26,6 g (0,2668 mol) ravsyreanhydrid og smeltes ved 175°C i 2 timer. Efter afkøling til 150°C fortyndes med 100 35 ml DMF, og opløsningen hældes langsomt ud på en blanding af is og vand. Bundfaldet frasuges, tørres og omkrystaliseres
DK 158223 B
34 fra en blanding af DMF og CH3OH.
Smp.: 261 - 263"C.
Omdannelse til 4-phenylmercapto-3-(1-pvrrolidinvl)-5-N,N-5 dimethylaminomethvlenaminosulfonvl-benzoesyre
Til en opløsning af 32 g 3-N-succinimido-4-phenylmer-capto-5-N,N-dimethylaminomethylenaminosulfonyl-benzoesyre-methylester og 17,5 ml BF3~etherat i 135 ml absolut Diglyme dryppes en opløsning af 5,1 g NaBH4 i 135 ml abs. Diglyme 10 ved en temperatur på 0 - 10"C under god omrøring. Efter 2 timer hydrolyseres, og produktet udfældes ved yderligere vandtilsætning.
Det udfældede råprodukt opvarmes under tilbagesvaling med 2 N NaOH, indtil der er dannet en klar opløsning. 4-Phe-15 nylmercapto-3- (1-pyrrolidinyl) -5-sulfamoylbenzoesyren udfældes med 2 N HC1 og omkrystalliseres fra en blanding af CH3OH og H2O.
Smp.: 237 - 238°C.
20 Eksempel 18 a) 3 -Åmino-4-phenvlmercapto-5-N. N-dimethvlaminomethvlenaminosul-fonyl-benzoesvre-methylester
En opløsning af 110 g 3-nitro-4-phenylmercapto-5-25 N, N-dimethylaminomethylenaminosulf onyl-benzoesyre-methylester i 400 ml DMF hydrogeneres ved 40°C og 100 atm i 8 timer over -10 g Raney-nikkel. Katalysatoren filtreres, og opløsningen hældes ud på is. Bundfaldet filtreres, tørres og omkrystalliseres.
30 Smp.: 214 - 215°c.
b) 3-N- (3-Methvlsuccinimido) -4-phenvlmercapto-5-N.N-dimethyl-aminomethylenaminosulfonvl-benzoesyre-methvlester 35 40 g (0,1 mol) 3-amino-4-phenylmercapto-5-N,N-dime- thylaminomethylenaminosulfonyl-benzoesyre-methylester smeltes
DK 158223 B
35 ved 175°C i 2 1/2 time med 34 g (0,3 mol) methylravsyrean-hydrid. Efter afkøling til 150°C fortyndes med 100 ml DMF, og opløsningen hældes langsomt ud på en blanding af is og vand. Bundfaldet frasuges og omkrystalliseres fra CH3OH.
5 Smp.: 206 - 207'C.
Omdannelse til 4-phenylmercapto-3-ri-(3-methvlpyrrolidinyl) )- 5-sulfamovl-benzoesvre 10 4-Phenylmercapto-3- Γ1- (3-methvlpvrrolidinvl1 ~[-5-N.N-dimethvl-amindmethylenaminosulfonyl-benzoesyre--methvlester
Til en opløsning af 29,4 g 3-N-(3-methylsuccinimido)-4 -pheny lmercapto-5-N, N-dimethylaminomethylenaminosulfonyl-benzoesyre-methylester og 15,9 ml BF3-etherat i 120 ml ab-15 solut Diglyme dryppes en opløsning af 4,65 g NaBH4 i 120 ml abs. Diglyme ved 0-10°C. Efter 2 timers omrøring udfældes reaktionsproduktet forsigtigt med vand.
Omkrystallisation fra CH3OH, smp.: 147 - 148°C.
4 g af ovenstående ester opvarmes under tilbagesvaling 20 12 timer i 40 ml 2 N NaOH. Der dannes en klar opløsning.
Efter afkøling og syrning med 2 N HCl til en pH-værdi på 2-3 udfælder 4-phenylmercapto-3-[l-(3-methylpyrrolidinyl)]-5-sulfamoyl-benzoesyren. Den omkrystalliseres fra en blanding af CH3OH og H20.
25 Gule krystaller med smp.: 216 - 217°C.
Eksempel 19 a) 3-N- (3-Chlorsuccinimido^ -4-phenoxv-5-sulfamovl-benzoesvre-30 methylester 51,4 g 3-amino-4-phenoxy-5-sulfamoyl-benzoesyre-me-thylester blandes med 62,5 g chlorravsyreanhydrid og smeltes ved 180°C i 1-2 timer. Smelten størkner efter ca. 1 time. Produktet krystalliserer ved tilsætning af CH30H. Krystalmas-35 sen frasuges og vaskes grundigt med CH3OH. Imidet kan omkrystalliseres fra en blanding af acetone, DMF og H20. Der fås
DK 158223 B
36 hvide krystaller med smp. 247-249°C under sønderdeling.
Omdannelse til 4-phenoxv-3-f3-chlor-l-pvrrolidinvl)-5-sul-famovl-benzoesvre 5 33g(0,075 mol) imid suspenderes i 200 ml Diglyme, og 22,7 g (0,16 mol) bortrifluoridetherat tilsættes. Under isafkøling tildryppes dernæst en opløsning af 5,9 g (0,155 mol) NaBH4 i 250 g Diglyme. Der efteromrøres ved stuetemperatur i yderligere 1/2 time, og til sidst hydrolyseres 10 med 2 N HC1. Produktet udfælder i form af en olie ved tilsætning af H2O. Olien fraskilles og optages i en ringe mængde varm methanol. Ved afkøling udkrystalliserer 4-phenoxy-3-(3-chlor-l-pyrrolidinyl) -5-sulf amoyl-benzoesyre-methylesteren med smp. 170 - 171°C.
15 Esteren suspenderes i 1 N NaOH og opvarmes på et dampbad, indtil der er dannet en klar opløsning. Produktet udfældes i kulden med 2 N HC1 (pH-værdi 3-4) og omkrystalliseres fra en blanding af CH3OH og H2O. En eventuelt forekommende rødfarvning kan fjernes i en acetoneopløsning ved 20 gelfiltrering med kiselgel.
Hvidgule krystaller med smp.: 231-232“C.
Eksempel 20 3-N- {3-Chlorsuccinimido) -4-(4 * -methvlphenoxy) -5-N,N-dimethvl-25 aminomethvlenaminosulfonvl-benz oesvre-methvlester 25 g 3-amino-4- (4' -methylphenoxy) -5-N,N-dimethylamino-methylenaminosulfonyl-benzoesyre-methylester smeltes ved 180°C sammen med 25,9 g chlorravsyreanhydrid. Efter ca. 2,5 timer er reaktionen afsluttet, og det fremkomne imid udfæl-30 des med CH3OH.
Hvide krystaller med smp.: 294 - 295°C (ved 215- 216°C sintrer forbindelsen).
35
DK 158223 B
37
Omdannelse til 4-f4'-methylphenoxy)-3-(3-pyrrolin-l-yl)-5-sulfamovl-benzoesyre 20 g imid suspenderes i Diglyme, og 10,3 ml BF3-ethe-rat tilsættes. Ved stuetemperatur tildryppes en Diglyme-5 opløsning af 3,1 g NaBH4, og der efteromrøres i 2-3 timer. Produktet udfældes som en olie med noget 2 N HC1 og meget vand, fraskilles og forsæbes straks på et dampbad med 2 N NaOH. Fra den klare opløsning udfældes produktet med 2 N HC1. Det drejer sig om en blanding af 4-(4'-methylphenoxy)-10 3-pyrrolin-l-yl)-5-sulfamoyl-benzoesyre og 4-(4'-methyl phenoxy) -3-(3-chlor-l-pyrrolidinyl)-5-sulfamoyl-benzoesyre. Blandingen tørres, opløses i DMSO, og den femdobbelt molære mængde kalium-tert.butylat tilsættes. Blandingen opvarmes til 120°C i 2-3 timer, syrnes dernæst ved stuetemperatur 15 med 2 N HC1, og produktet udfældes med H20. Ved omkrystallisation fra en blanding af CH30H og H20 eller fra acetoni-tril fås 4-(4'-methylphenoxy)-3-(3-pyrrolin-l-yl)-5-sul-famoyl-benzoesyre som hvidgule krystaller med smp. 270-272"C.
20
Eksempel 21 a) 3-Nitro-4- (4 1 -methoxvphenoxv) -5-N.N-dimethvlaminomethylen-amino-sulfonvl-benzoesyre-methvlester 25 Reaktionen gennemføres analogt med eksempel 14 d) med kalium-4-methoxyphenolat. Råproduktet anvendes direkte til hydrogeneringen.
b) 30 3-Amino~4- (4 '-methoxyphenoxy) -5-N.N-dimethvlaminomethvlen-aminosulfony1-benzoesvre-methy1ester
Den rå 3-nitroforbindelse [eksempel 21 a) ] hydrogeneres ved 50°C og 50 atm i 8 timer med Raney-nikkel i DMF.
Den fremkomne amin skylles fra Raney-niklet og fældes med 35 vand fra DMF-opløsningen. Omkrystallisation fra methanol.
Hvide krystaller med smp.: 141 - 143°C.
DK 158223 B
38 c) 3-N- f3 -Methvlsuccinimido-4- (41 -methoxvphenoxv) -5-N.N-dime-thvlaminomethylenaminosulfonvl-benzoesvre-methvlester 16 g (0,045 mol) af aminoforbindelsen [eksempel 21 5 b)] smeltes ved 180°C med 14 g methylravsyreanhydrid. Efter ca. 2 timer sættes CH3OH til den stadig flydende blanding under afkølingen. Imidet udkrystalliserer langsomt. Det omkrystalliseres fra en blanding af CH3OH og acetone.
Hvide krystaller med smp.: 207 - 208eC.
10
Omdannelse til 4-(41-methoxvphenoxy)-3-(3-methvl-l-pvrroli-dinvl)-5-sulfamovl-benzoesvre 16,5 g (0,033 mol) imid [eksempel 21 c)] suspenderes i 150 ml absolut Diglyme, og 9 ml bortrifluoridetherat til-15 sættes. Under omrøring ved 0 - 10°C tildryppes dernæst langsomt en opløsning af 2,7 g NaBH4 i 150 ml Diglyme. Der efter-omrøres ved stuetemperatur i 15 minutter, og produktet udfældes med en ringe mængde HC1 og meget vand. Råproduktet suspenderes i 2 N NaOH og opvarmes, indtil der er dannet en 20 klar opløsning. Ved syrning til en pH-værdi på 3 fremkommer den frie syre, der kan omkrystalliseres fra en blanding af CH3OH og H20.
Lysegule krystaller med smp.: 190°C.
25 Eksempel 22 a) 3-Nitro-4- (4 1 -fluorphenoxv) -5-N.N-dimethvlaminomethylenamino-sulfonvl-benzoesvre-methy1ester
En opløsning af 210 g (0,6 mol) 3-nitro-4-chlor-5-3 0 N, N-dimethy1 aminomethylenaminosul f onyl-benzoesyre-methylester og 120 g natrium-4-fluorphenolat i 800 ml absolut DMF omrøres ved 120 - 130°C i 3-4 timer. Derefter dryppes den kolde opløsning langsomt og under kraftig omrøring til 4-5 liter isvand. Det udfældede produkt frasuges, vaskes godt med 35 vand og digereres i varmen med acetone og omkrystalliseres dernæst fra glycolmonomethylether.
DK 158223 B
39
Lysegule krystaller med smp.: 224 - 225'C.
b) 3-Amino-4-(41-fluorphenoxv) -5-N.N-dimethvlaminomethvlenamino-5 sulfonvl-benzoesvre-methylester 140 g af nitroforbindelsen opløses i DMF og hydrogeneres med Raney-nikkel ved 50°C og 50 atm i 8 timer. Dernæst suges opløsningen fra Raney-niklet, og den dryppes til isvand. Den udfældede forbindelse fraskilles og vaskes med 10 CH3OH og dernæst med ether. Den praktisk taget rene forbindelse kan omkrystalliseres fra glycolmonomethylether.
Hvide krystaller med smp.: 234 - 236°C.
c) 15 3-N-Succinimido-4- (41 -fluorphenoxv) -5-N.N-dimethylaminome-thylenaminosulfonvl-benzoesyre-methylester 31,6 g (0,08 mol) af aminoforbindelsen smeltes ved 180 - 200“C sammen med 20 g ravsyreanhydrid. Efter 1,5-2 timer udfældes imidet ved tilsætning af CH3OH og noget H2O.
20 Det omkrystalliseres fra glycolmonomethylether.
Hvide krystaller med smp.: 291 - 293"C.
Omdannelse til 4-M'-fluorphenoxy)-3-(l-pyrrolidinvH-5-sulfamovl-benzoesvre 25 34 g imid suspenderes i 300 ml absolut Diglyme, og 19 ml BF3-etherat tilsættes. Ved en temperatur på 0 - 15“C tildryppes dernæst en opløsning af 5 g NaBH4 i 200 ml absolut Diglyme. Der omrøres derefter ved 30 - 40° C i ca. 1 time, indtil der er dannet en klar opløsning. Produktet udfældes 30 med isvand og forsæbes straks med 2 N NaOH. Fra den klare opløsning udfældes den frie syre med 2 N HC1 i kulden.
Omkrystallisation fra en blanding af CH3OH og H2O.
Smp.: 250 - 252 °C, lysegule krystaller.
35
DK 158223 B
40
Eksempel 23 a) 3-N- 13 1 -Methvlsuccinimido) -4-(41 -fluorphenoxv^ -5-N.N-dime-tiivlaminomethylenaminosulfonvl-benzoesvre-methvlester 5 Reaktionen gennemføres med methylravsyreanhydrid analogt med eksempel 22. Det efter reaktionen udfældede imid vaskes med CH3OH og ether efter frasugning.
Hvide krystaller med smp.: 228-229eC.
10 Omdannelse til 4-Γ41-fluorphenoxv^-3-(31-methvl-l-pvrroli-dinvl)-5-sulfamovl-benzoesyre
Analogt med eksempel 22. Omkrystallisation fra en blanding af CH3OH og H20 i forholdet 60:40 eller fra acetoni-tril.
15 Smp.: 242 - 243'C, lysegule krystaller.
Eksempel 24 a) 3-Nitro-4- (4' -chlorphenoxv) -5-N, N-dimethylaminomethvlenamino-20 sulfonvl-benzoesvre-methvlester
En opløsning af 164 g 3-nitro-4-chlor-5-N,N-dimethyl-aminomethylenaminosulfonyl-benzoesyre-methylester og 117 g kalium-p-chlorphenolat i 800 ml frisk destilleret DMF opvarmes under tilbagesvaling i 2-3 timer. Reaktionsblandingen 25 dryppes til den firedobbelte mængde af en blanding af is og vand under kraftig omrøring. Det produkt, der fremkommer derved, fraskilles og udkoges med en blanding af CH30H og acetone.
Smp.: 227 - 228°C.
30 b) 3-Amino-4- (4 1 -chlorphenoxv) -5-N. N-dimethvlaminomethvlenamino-sulfonvl-benzoesvre-methvlester 130 g af nitroforbindelsen hydrogeneres i 1 liter 35 DMF med Raney-nikkel ved 50 atm og 50°C i 9 timer. Efter frasugningen af Raney-niklet koncentreres opløsningen, og
DK 158223B
41 remanensen udkoges med CH3OH.
Hvid forbindelse med smp.: 207 - 208°C.
c) 5 3-N (31 -Methylsuccinimidoi -4- (41 chlorphenoxv) - 5 -N. N-dimethyl - aminomethvlenaminosulfonvl-benzoesyre-methvlester 30 g aminoforbindelse smeltes ved 190-200“C i 2 timer med 27,4 g methylravsyreanhydrid. Dernæst udfældes imidet ved tilsætning af CH30H og en ringe mængde H20, og det omkry-10 stalliseres fra CH30H.
Hvide krystaller med smp.: 162 - 164°c (højviskos olie, der først sønderdeles ved 197 - 198"C).
Omdannelse til 4-i4l-chlorphenoxv^-3-(3,-methyl-l-pvrroli-15 dinvl)-5-sulfamovl-benzoesyre 15,3 g af imidet suspenderes i 150 ml absolut Diglyme, og 8 ml BF3-etherat tilsættes. Ved 0-10°C tildryppes dernæst en opløsning af 2,35 g NaBH4 i 100 ml absolut Diglyme. Der efteromrøres ved stuetemperatur i 1/2 time, og dernæst udfæl-20 des produktet med vand. Det på denne måde fremkomne råprodukt forsæbes straks med 2 N NaOH under tilbagesvaling. Ud fra den klare, afkølede opløsning fremstilles syren med 2 N HC1. Omkrystallisation fra en blanding af CH3OH og H20 eller acetontril.
25 Lysegule krystaller med smp.: 257 - 258°c.
Eksempel 25 a) 3-N- (3 1 , 3 1 -Dimethvlsuccinimido) -4-phenoxv-5-N.N-dimethvl-30 aminomethvlenaminosulfonyl-benzoesvre-methvlester 47 g 3-amino-4-phenoxy-5-N,N-dimethylaminomethylen-amino-sulfonyl-benzoesyre-methylester smeltes ved 180-190°C i ca. 1-2 timer med 47,9 g 3,3-dimethylravsyreanhydrid. Derefter udfældes imidet med CH30H og en ringe mængde H20, 35 og det omkrystalliseres fra CH30H.
Hvide krystaller med smp.: 217 - 218°C.
DK 158223 B
42
Omdannelse til 4-phenoxv-3-(31.31-dimethvl-1-pvrrolidinvl)- 5-sulfamovl-benzoesvre 43 g af imidet suspenderes i 500 ml absolut Diglyme, og 35 ml BF3-etherat tilsættes. Ved stuetemperatur tildryppes 5 dernæst en opløsning af 7 g NaBH4 i 400 ml absolut Diglyme, og der omrøres ved 50 - 60°C i ca. 2 timer. Produktet udfældes med H2O og forsæbes med 2 N NaOH. Fra den klare opløsning udfældes den frie syre i kulden med 2 N HC1.
Omkrystallisation fra en blanding af CH3OH eller Η30 10 eller fra acetonitril.
Lysegule krystaller med smp.: 244 - 246°C under sønderdeling.
Eksempel 26 15 a) 3-N-Succinimido-4-benzvl-5-sulfamoyl-benzoesvre-methvlester 3,9 g 3-amino-4-benzyl-5-sulfamoyl-benzoesyre-methyl-ester (smp. 194 - 196°C) smeltes ved 180°C i 1 time med 3,8 g ravsyreanhydrid. Ved afkølingen af smelten tilsættes for-20 sigtigt CH3OH og noget vand. Imidet udfælder og omkrystalliseres fra glycolmonomethylether.
Smp.: 262 - 265eC og sønderdeling.
b) 25 4-Benzvl-3- (1-pvrrolidinyl) -5-sulfamoyl-benzoesvre-methyl-ester 2,5 g 3-N-succinimido-4-benzyl-5-sulfamoyl-benzoesyre-methylester suspenderes i 25 ml absolut Diglyme, og 1,9 ml BF3-etherat tilsættes. Ved 0 - 5°C tildryppes dernæst lang-30 somt en opløsning af 0,5 g NaBH4 i 25 ml absolut Diglyme under god omrøring. Der efteromrøres ved stuetemperatur i yderligere 20 minutter, og produktet udfældes endelig med vand.
Omkrystallisation fra CH3OH eller CH3CN.
35 Smp.: 107 - 109°C.
DK 158223 B
43
Omdannelse til 4-benzvl-3-(1-pvrrolidinvl)-5-sulfamovl-benzoesyre 1,7 g ester opløses i 20 ml 2 N NaOH og 10 ml CH3OH og opvarmes på dampbad i 2 timer. Der frafiltreres dernæst 5 og syrnes til en pH-værdi på 3. Den udfældede syre frafiltreres og omkrystalliseres fra acetonitril eller nitromethan. Lysegule nåle med smp.: 236 - 238"C.
Eksempel 27 10 a) 3-Nitro-4- (3 ' -methoxyphenoxv) -5-N, N-dimethylaminomethylenami-nosulfonyl-benzoesvre-methvlester 96 g 3-nitro-4-chlor-5-N,N-dimethylaminomethylenamino-sulfonyl-benzoesyre-methylester og 58 g natrium-3-methoxyphe-15 nolat blandes med 500 ml absolut DMF og omrøres ved 120°C i 3 timer. Blandingen ledes til 4 liter isvand under omrøring.
Det udfældede, lysegule produkt fraskilles og omkrystalliseres.
Lysegule krystaller fra glycolmonomethylether med 20 smp.: 201°C.
b) 3 -Amino-4- (3 1 -methoxyphenoxy) -5-N. N-dimethylaminomethylenami-nosulfonyl-benzoesyre-methylester 25 76 g af ovenstående nitroforbindelse opløses i ca.
500 ml DMF og hydrogeneres ved stuetemperatur og 50 atm i 8 timer med Raney-nikkel som katalysator. Den filtrerede opløsning dryppes dernæst til isvand, og det udfældede produkt omkrystalliseres fra glycolmonomethylether.' 30 Farveløse krystaller med smp.: 176 - 178°c.
c)
3-N-Succinimido-4-(3' -methoxyphenoxv) -5-N, N-dimethvlamino-methvlenaminosulfonvl-benzoesvre-methvlester 35 10 g amin [eksempel 27 b) ] smeltes ved 180 - 200eC
med 6,8 g ravsyreanhydrid. Efter 3 timer udkrystalliseres
DK 158223 B
44 imidet ved tilsætning af CH3OH.
Snip.: 211 - 213 eC.
Omdannelse til 3-(1-pvrrolidinvl)-4-(31-methoxyphenoxv)-5-5 sulfamovl-benzoesyre 9,1 g imid [eksempel 27 c)] suspenderes i 80 ml absolut Diglyme og afkøles til ca. 0°C, 5,2 ml BF3-etherat tilsættes, og en opløsning af 1,5 g NaBH4 i 50 ml absolut Diglyme tildryppes langsomt. Temperaturen får lov at stige 10 til stuetemperatur, og det derefter fremkomne produkt udfældes med H20 (opskumning!). Det stadig fugtige produkt suspenderes i 100 ml 2 N NaOH og opvarmes under tilbagesvaling, indtil der er dannet en klar opløsning. Ved syrning med 2 N HC1 til en pH-værdi på 3-4 udfælder den frie syre.
15 Omkrystallisation fra en blanding af CH30H og H20.
Smp.: 218°C.
Eksempel 28 a) 20 3-Nitro-4- (4 1 -methyl phenvlthio) -5-N. N-dimethylaminomethvlen-aminosulfony1-benzoesvre-methvlester 70 g 3-nitro-4-chlor-5-N,N-dimethylaminomethylenamino-sulfonyl-benzoesyre-methylester suspenderes i 450 ml absolut DMF og opvarmes til 80"C. Der tildryppes langsomt en opløs-25 ning af 40 g kalium-p-thiocresolat i 400 ml absolut DMF og efteromrøres ved 80°C i 2 timer. Blandingen udrøres til sidst i 4 liter isvand, og det udfældede produkt frasuges, vaskes godt med vand og omkrystalliseres fra iseddike.
Gule krystaller med smp.: 163 - 164eC.
30 *>) 3-Amino-4- (4♦ -methvlpheny lthio ^ -5-N, N-dimethvlaminomethvlen-aminosulfonvl-benzoesvre-methvlester 67,7 g 3-nitro-4-(4 *-methylphenylthio)-5-N,N-dimethyl-35 aminomethylenaminosulfonyl-benzoesyre-methylester opløses i 800 ml absolut DMF, der tilsættes Raney-nikkel, og hydrogen
DK 158223 B
45 tilledes ved 50°C og 50 atm i 8 timer. Efter fraskillelse af katalysatoren røres opløsningen ud i 2 liter isvand, og det udfældede produkt isoleres. Omkrystallisation fra CH30H (tilsætning af aktiv kul).
5 Farveløse krystaller med smp.: 179°C.
c)
3-N-Succinimido-4-M ’-methylphenvlthio) -5-N.N-dimethvlamino-methvlenaminosulfony1-benzoesvre-methvlester 10 18 g amin [eksempel 28 b) ] smeltes ved 180 - 200°C
med 12 g ravsyreanhydrid. Efter ca. 90 minutter udkrystalliseres imidet ved tilsætning af methanol til smelten, der er ved at afkøles.
Farveløse krystaller med smp.: 291 - 293°C.
15
Omdannelse til 3-(l-pvrrolidinvl)-4-(4t-methvlPhenvlthio)- 5-sulfamoyl-benzoesyre 12,5 g imid [eksempel 28 c)] suspenderes i 110 ml absolut Diglyme og afkøles til 0 “C. Efter tilsætning af 7 20 ml bortrifluorid-etherat tildryppes langsomt en opløsning af 2 g NaBH4 i 70 ml absolut Diglyme. Der efteromrøres i yderligere 30 minutter ved stuetemperatur, og produktet udfældes med vand.
Omkrystallisation fra CH3OH giver et næsten rent 25 produkt med smp. 196 - 198'C.
Den på denne måde fremkomne 3-(l-pyrrolidinyl)-4-(4 1 -methylphenylthio)-5-N,N-dimethylaminomethylenaminosul-fonyl-benzoesyre-methylester forsæbes med 2 N NaOH, indtil der er dannet en klar opløsning. Den frie syre udfældes med 30 4 N HC1 og omkrystalliseres fra en blanding af CH3OH og H2O, fra iseddike eller fra CH3CN.
Gule krystaller med smp.: 202 - 204°C.
Claims (3)
- 2 X / 2 (I) 10 \/ VA . ^NO-S COOR
- 15 R1^ hvor grupperne R1 og R2 er ens eller forskellige og betyder hydrogen eller alkyl med 1-4 carbonatomer, R3 betyder hydrogen eller ligekædet eller forgrenet alkyl med 1-4 carbonato-20 mer, X* betyder benzyl eller en af grupperne O-R4, S-R4 eller NR4R5, hvor R4 betyder eventuelt med halogen, OH, alkyl eller alkoxy med 1-4 carbonatomer substitueret phenyl, og R5 betyder hydrogen eller ligekædet eller forgrenet alkyl med 1-4 carbonatomer, A betyder ethylen, der kan være sub-25 stitueret 1 eller 2 gange med halogenatomer og/eller med alkylgrupper med 1-4 carbonatomer, eller de frie syrers farmaceutisk acceptable salte med baser, kendetegnet ved, at de har den almene formel 30 κ\ z=%,/=0 rø
- 35. M.R3 DK 158223 B hvor Y betyder en S02 -Q-gruppe, hvor Q betyder en NR-*-R2 -gruppe, hvor R1 og R2 betyder hydrogenatomer eller ens eller forskellige alkylgrupper med 1-4 carbonatomer, eller Q betyder en beskyttet aminogruppe med den almene formel 5 V'-'y -N=C-N ! (XIII) 10 hvor R4, R5 og R6 betyder ens eller forskellige alkylgrupper med 1-4 carbonatomer, idet R4 også kan betyde hydrogen, og idet endvidere R4 og R5 tilsammen eller R5 og R6 tilsammen kan udgøre en alkylengruppe med 2-8 carbonatomer, eller Y 15 betyder en nitro- eller aminogruppe, Z betyder to hydrogenatomer eller ét oxygenatom, X betyder O, S, NH eller CH2, R betyder hydrogen eller, når X betyder O, S eller NH, tillige halogen, alkyl eller alkoxy med 1-4 carbonatomer eller OH, og R3 og A har ovenstående betydninger.
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2419970 | 1974-04-25 | ||
| DE2419970A DE2419970C3 (de) | 1974-04-25 | 1974-04-25 | 3-<l-Pyrrolidinyl)-4-phenoxy-5sulfamoylbenzoesäure und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| DE2461601 | 1974-12-27 | ||
| DE2461601A DE2461601C2 (de) | 1974-04-25 | 1974-12-27 | 3-Pyrrolidino-4-phenoxy-5-sulfamoylbenzoesäureester und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| DK179875 | 1975-04-24 | ||
| DK179875A DK158978C (da) | 1974-04-25 | 1975-04-24 | Fremgangsmaade til fremstilling af heterocyclisk substituerede 5-sulfamylbenzoesyrederivater eller deres farmaceutisk acceptable salte med baser eller syrer |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK36778A DK36778A (da) | 1978-01-25 |
| DK158223B true DK158223B (da) | 1990-04-16 |
| DK158223C DK158223C (da) | 1990-09-10 |
Family
ID=27185907
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK032078A DK158945C (da) | 1974-04-25 | 1978-01-23 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af heterocyclisk substitueret 5-sulfamylbenzoesyrederivater eller de frie syrers farmaceutiske acceptable salte med baser |
| DK036778A DK158223C (da) | 1974-04-25 | 1978-01-25 | Heterocyclisk substituerede benzoesyrederivater til anvendelse som mellemprodukter ved fremstillingen af heterocyclisk substituerede 5-sulfamylbenzoesyrederivater |
| DK036678A DK158787C (da) | 1974-04-25 | 1978-01-25 | 3-pyrrolo-5-sulfamoylbenzoesyrederivater til anvendelse som mellemprodukter ved fremstilling af de tilsvarende pyrrolodinforbindelser |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK032078A DK158945C (da) | 1974-04-25 | 1978-01-23 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af heterocyclisk substitueret 5-sulfamylbenzoesyrederivater eller de frie syrers farmaceutiske acceptable salte med baser |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK036678A DK158787C (da) | 1974-04-25 | 1978-01-25 | 3-pyrrolo-5-sulfamoylbenzoesyrederivater til anvendelse som mellemprodukter ved fremstilling af de tilsvarende pyrrolodinforbindelser |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DK (3) | DK158945C (da) |
-
1978
- 1978-01-23 DK DK032078A patent/DK158945C/da not_active IP Right Cessation
- 1978-01-25 DK DK036778A patent/DK158223C/da not_active IP Right Cessation
- 1978-01-25 DK DK036678A patent/DK158787C/da active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK32078A (da) | 1978-01-23 |
| DK36778A (da) | 1978-01-25 |
| DK158223C (da) | 1990-09-10 |
| DK158945B (da) | 1990-08-06 |
| DK158787B (da) | 1990-07-16 |
| DK158945C (da) | 1990-12-31 |
| DK158787C (da) | 1990-12-24 |
| DK36678A (da) | 1978-01-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SE425486B (sv) | Heterocykliskt substituerade bensoesyraderivat som mellanprodukter for framstellning av som diuretika anvendbara heterocykliskt substituerade 5-sulfamoyl-bensoesyraderivat | |
| US2910488A (en) | Aniline derivatives | |
| EP0047005A1 (en) | Benzoxazine derivatives | |
| DK159264B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af d-(threo)-1-aryl-2-acylamido-3-fluor-1-propanolforbindelser | |
| DK158346B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-amino-5-alkylsulfonyl-o-anisamid-derivater samt 2-methoxy-4-amino-5-alkylsulfonylbenzoesyrer til anvendelse som mellemprodukter ved fremgangsmaaden | |
| JPH0637490B2 (ja) | キノロンカルボン酸誘導体 | |
| JPH0566945B2 (da) | ||
| NO860199L (no) | Mellomprodukter for fremstilling av 6,7-disubstituerte 1-cyklopropyl-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridin-3-karboksylsyrer. | |
| DK175838B1 (da) | Fremgangsmåde til fremstilling af 2,6-dichlordiphenylamineddikesyrederivater | |
| DK171274B1 (da) | Fremgangsmåde til fremstilling af 3,3'-azo-bis-(6-hydroxy-benzoesyre) samt azobenzener som mellemprodukter dertil | |
| JPH0331264A (ja) | ベンズイミダゾール誘導体 | |
| NO179517B (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av 8-klorkinolonderivater | |
| DK158223B (da) | Heterocyclisk substituerede benzoesyrederiveter tiheterocyclisk substituerede benzoesyrederivater til anvendelse som mellemprodukter ved fremstillingen af heterocyclisk substituerede 5-sulfamylbenzoesyrederivater | |
| JPH0116837B2 (da) | ||
| Unangst et al. | 2‐Indolyl ketone synthesis | |
| JPS6335623B2 (da) | ||
| FI73413C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara substituerade pyrrolidinylsulfamoylbensoesyraderivat. | |
| CN107698501A (zh) | 5,6‑二甲基‑2‑羟基烟酸的制备工艺 | |
| US4118397A (en) | Derivatives of 5-aminobenzoic acid having a heterocyclic substituent in the 3-position | |
| NO132930B (da) | ||
| EP0155006B1 (en) | Compounds having antibacterial activity, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| SU1587050A1 (ru) | Производные (7-бромбензо-2,1,3-тиадиазол-4-сульфонил)амина в качестве промежуточных продуктов в синтезе 2-[(7-бромбензо-2,1,3-тиадиазол-4-сульфонил)амино]-5-бром-N-(4-хлорфенил)бензамида, обладающего антигельминтной активностью | |
| KR830000584B1 (ko) | 복소환 치환기를 가진 5-설파모일벤조산 유도체의 제조방법 | |
| JPS6110587A (ja) | １−アザキサントン−３−カルボン酸誘導体およびその製造法 | |
| NO150681B (no) | Mellomprodukter for fremstilling av heterocykliske substituerte 5-sulfamoylbenzosyrederivater |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |