DK158945B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af heterocyclisk substitueret 5-sulfamylbenzoesyrederivater eller de frie syrers farmaceutiske acceptable salte med baser - Google Patents

Description

DK 158945 B

Den foreliggende opfindelse angår en analogifrem-gangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte, heterocyclisk substituerede 5-sulfamyl-benzoesyrederivater med den almene formel 5 " (I) ^m2S COOR3 R1 15 hvor grupperne R1 og R2 er ens eller forskellige og betyder hydrogen eller alkyl med 1-4 carbonatomer, R3 betyder hydrogen eller ligekædet eller forgrenet alkyl med 1-4 carbonatomer, X betyder benzyl eller en af grupperne O-R4, S-R4 eller NR4R5, hvor R4 betyder eventuelt med halogen, OH, alkyl 20 eller alkoxy med 1-4 carbonatomer substitueret phenyl, og r5 betyder hydrogen eller ligekædet eller forgrenet alkyl med 1-4 carbonatomer, A betyder ethylen, der kan være substitueret 1 eller 2 gange med halogenatomer og/eller med alkylgrupper med 1-4 carbonatomer, eller de frie syrers 25 farmaceutisk acceptable salte med baser, hvilken analogifremgangsmåde er karakteriseret ved, at man a) omsætter 5-halogensulfonylbenzoesyrederivater med den almene formel 2

DK 158945 B

H,C /CH2 \/ "ά .

Hal02S COOR

10 hvor R3, A og X har den ovenfor angivne betydning, og Hal betyder et halogenatom, med ammoniak eller aminer med formlen R1 15 /

HN

XR2 20 hvor R1 og R2 har den ovenfor angivne betydning, eller b) overfører sulfamylforbindelser med den almene formel x"A^\ H«C CH- \/ ? (III) τη \ ^ ^

JU N 0-S D

Έ7 hvor grupperne Ri og R2, A og X har den ovenfor angivne betydning, og D betyder en til en carboxylsyre forvandlelig 35 gruppe, i de i 3-stilling heterocyclisk substituerede 5-sul-famylbenzoesyrer med formel (I) (R3 = H) ved hydrolyse, eller 3

DK 158945 B

c) overfører sulfamylforbindelserne med den almene formel (III) i 5-sulfamylbenzoesyrerne med formel (I) under milde oxidationsbetingelser, eller d) behandler sulfamylbenzoesyrederivater med den 5 almene formel

H~C CH0 - L

\

N - H

10 X I (IV) V Å , >o9s coorj 2 / *

R

15 hvor grupperne R1 - R3, A og X har den ovenfor angivne betydning, og L betyder en "udtrædende gruppe", med syrer eller baser til fraspaltning af HL, eller e) omsætter sulfamylbenzoesyrederivater med den almene 20 formel

X ^H2 X NH

ri\ å 3ener )5^ v-N02S coor q=no9s coor3 25 R2/ 2 <V> (VI) med forbindelser med formlen 30 L - CH2 - A - CH2 - L (VII) hvor L, R1 - R3 og X har den ovenfor angivne betydning, og Q betyder en beskyttelsesgruppe med den almene formel 9 4

DK 158945 B

R4 R5 i /· =C - N ' 5 V6 R6 hvor R4, R5 og R6 betyder ens eller forskellige alkyIgrupper, hvorhos R4 også kan betyde hydrogen, og/eller de to sub-10 stituenter R5 og R6 også kan være forbundet med hinanden, og om nødvendigt fraspalter beskyttelsesgruppen Q ved hydrolyse, eller f) reducerer tilsvarende 3-N-pyrroloforbindelser med den almene formel 15 o 7 R8 R7

H

. (VIII) Ά ,

^N0,S C00R

R2^ 25 hvor R·*—R3 og x har den ovenfor angivne betydning, og R7 og R8 betyder hydrogen, halogen eller alkyl med 1-4 carbonato-mer, hvorhos i alle varianter a)-f) hydroxy-, amino- eller mercaptogrupper, som er til stede i udgangsmaterialerne, kan være beskyttet, og eventuelt hydrogenerer en dobbeltbin-30 ding i substituenten A i en forbindelse med formel (I), der er fremkommet ifølge a) - e), ved katalytisk hydrogenering og/eller forestrer fremkomne frie carboxylsyrer med formel (I) (R3 = H) til dannelse af estere med formel (I), hvor R3 = alkyl med 1-4 carbonatomer, og/eller overfører fremkomne 35 carboxylsyreestere med den almene formel (I) (R2 = alkyl med 1-4 carbonatomer) i de frie carboxylsyrer (R3 = H), og/eller frigør hydroxy-, amino eller mercaptogrupper ved fraspaltning af en beskyttelsesgruppe og/eller overfører 5

DK 158945 B

carboxylsyrer med formel (I) (R3 = H) i deres farmaceutisk acceptable salte ved behandling med baser.

Foretrukne forbindelser med formel (I) ifølge opfindelsen er sådanne, hvor grupperne R1 og R2 betyder hydrogen, 5 eller R1 = H, og R2 = C1_4-alkyl, R3 betyder hydrogen eller Cx_4-alkyl, X betyder benzyl, -OR4 eller -SR4, hvorhos R4 er af særlig betydning som phenylgruppe, og phenylkernen også i alle tænkelige positioner kan være substitueret med f.eks. Cl, OH, ligekædet eller forgrenet alkyl med 1-3 carlo bonatomer, eller alkoxy med 1-2 carbonatomer, og A betyder ethylen, der kan være substitueret 1 eller 2 gange med halogenatomer eller C1_4-alkyl.

De til fremgangsmådevariant a) nødvendige 5-halogen-sulfonylbenzoesyrederivater med formel (II) kan fremstilles 15 på forskellige måder, f.eks. ud fra aminobenzoesyrederiva-terne med formel ^A\ H,C CH0 \/

N

i (ix) ά ,

H~N COOR

25 svarende til den ifølge Meerwein kendte reaktionsfølge på den i J. prakt. [2] 152, 251 (1939), eller DE-patentskrift nr. 859.461 beskrevne måde.

Halogensulfonylbenzoesyrederivaterne med formel (II) 30 omsættes på kendt måde med ammoniak eller med aminer med formlen R1 / VR2

35 HN

6

DK 158945 B

til slutprodukterne med formel (I).

Aminobenzoesyrederivaterne med formel (IX) fremkommer på forskellige måder, f.eks. ud fra de fra litteraturen kendte aminonitrobenzoesyrederivater med formel (X) efter 5 reaktionsskemaet Λ Z=( \=o h9c ch,

- , V V

‘Å λ» o2n coor o2n coor αχ»3 15 (X) (XI) (XII) idet man omsætter forbindelser med formel (X) med et car-boxylsyrederivat med formlen 20 z=cr xx> (xiii)

I I

L L

25 hvor Z betyder to hydrogenatomer, og L betyder en "udtrædende gruppe", og dernæst i nærværelse af Lewissyrer reducerer den fremkomne forbindelse med formel (XI) med hydrogenborider eller komplekse borhydrider til nitrobenzoesyreesteren (XII).

30 Dernæst reduceres nitrogruppen, fordelagtigt ved katalytisk hydrogenering i nærværelse af Raney-nikkel, eller ved en andén gængs reduktionsmetode.

Særlig fordelagtigt kan forbindelsen (IX) fremstilles ud fra forbindelsen (X) på nedenstående måde 7

DK 158945 B

Λ Λ z=/ cæH z=/ \=o _ NH0 \WT ' ' 5 2 NH Ν' M , Å , V ™ V °°® η/Λπ*3 10 (x) (xcv) dvs. ved anvendelse af en forbindelse (XIII), hvor L er OH.

Ved reduktionen af 3-amido- eller 3-imidoforbindel-serne med formel (XII og XIV) kan de samme betingelser an-15 vendes som beskrevet i dansk patentansøgning nr. 1798/75.

Her er det overraskende, at reduktionen også forløber specifikt i nærværelse af en nitrogruppe.

De ved fremgangsmådevarianterne b) og c) anvendte forbindelser med den almene formel (III) kan fremstilles på 20 forskellige måder.

For eksempel får man de forbindelser, hvor D i formel (III) betyder en CH20H-gruppe, ud fra carboxylsyrederivateme med formel (I) ved hjælp af overskud af reduktionsmiddel.

Overføringen af produkterne med den almene formel 25 (III) i slutprodukterne med formel (I) sker afhængigt af arten af substituenten D. Hvis D betyder en CH2-halogen--gruppe, en CH2OCOCH3- eller CH=0-gruppe, fås slutprodukterne ved oxidation (variant c). Hvis D betyder en nitrilgruppe, dannes først amider ved alkalisk hydrolyse (variant b), 30 hvilke amider dernæst kan overføres i de frie carboxylsyrer ved yderligere hydrolyse. Ved omsætning med alkoholisk saltsyre får man ud fra nitrilerne iminoesterne, der ved hydrolyse først overføres i esterforbindelserne og derfra i de tilsvarende carboxylsyrer.

35 De ved fremgangsmådevariant d) anvendte sulfamylben- zoesyrederivater med formel (IV) kan fremstilles på forskel- DK 158945 8 lige måder, f.eks. ud fra sulfamylbenzoesyrederivaterne med formel (XV)

5 0=/ CH0L H9C CH2L

\ \

XNH NH

ΧχΛΐ -^ 1 XxliH

10 ^NO.S^^COOE3 R2^N02S ^^COOR3

r2/ 2 R

(XV) (IV) ved reduktion af amidgruppen med hydrogenborider eller kom-15 plekse borhydrider i nærværelse af Lewissyrer på den i dansk patentansøgning nr. 1798/75 beskrevne måde. Ved denne reduktion er det overraskende, at amidgruppen reduceres, uden at den tilstedeværende "udtrædende gruppe" L påvirkes. På tale som "udtrædende gruppe" L kommer fortrinsvis halogen, OH, 20 aktive estergrupper, såsom o-tosyl, trialkylammonium- eller pyridiniumgrupper.

Cycliseringen af forbindelserne med formel (IV) under fraspaltning af HL kan ske under basiske eller sure betingelser. Hvis L f.eks. betyder et halogenatom, fortrinsvis 25 chlor eller brom, sker cycliseringen f.eks. ved behandling med alkali. I det sure medium kan cycliseringen gennemføres ifølge Ber. dtsch. chem. Ges. 42, 3427 (1907) [ijberblick Chem. Rev. jS3, 55 (1963)]. Herved dannes saltene af carbox-ylsyrerne med formel (I) (R3 = H). Som baser, der kan anven-30 des ved fraspaltningen, skal nævnes triethylamin, alkalime-talhydroxider, Ν,Ν-dimethylanilin eller alkalimetalacetat.

Fremstillingen af de her omhandlede forbindelser ifølge e) kan ske, ved at der gås ud fra 3-amino-forbindel-serne med formel (V) eller (VI), ved omsætning med forbin-35 delser med formlen L-CH2-A-CH2-L, hvorhos begge "udtrædende grupper" L reagerer med 3-aminogruppen i (V) eller (VI) 9

DK 158945 B

under fraspaltning af 2 mol HL, og om nødvendigt efter fra-spaltning af beskyttelsesgruppen Q ved hydrolyse til forbindelser med formel (I).

F.eks. omsættes forbindelserne (V) eller (VI) i or-5 ganiske opløsningsmidler, f.eks. acetone, dimethylformamid, ethanol eller blandinger af sådanne opløsningsmidler, med et overskud af forbindelser med formlen L-GH2“A-CH2-L, idet man hensigtsmæssigt opvarmer under tilbagesvaling i fra flere timer til dage. Det er fordelagtigt, når L betyder 10 brom- eller chloratomer, at sætte et alkalimetaliodid i overskud til reaktionsblandingen. I mange tilfælde accelererer en hjælpebase, såsom pyridin, triethylamin, NaHC03 eller Na-acetat, også omsætningen.

De ved fremgangsmådevariant f) anvendte forbindelser 15 med formel (VIII) fås ud fra 3-amino-5-sulfamylbenzoesyre-derivaterne med formel (XVI), idet man omsætter dem på gængs måde med 2,5-dimethoxytetrahydrofuraner med formeln (XVII) NH2 20 xv^ rwr7 r1 L1 + I I —> j^NOjS^^^OOOE3 CHjO'^v°X'VOCH3

R

(XVI) (XVII) 25 hvor R8 og R7 har den ovenfor angivne betydning. Reduktionen af de dannede pyrroloforbindelser (VIII) sker fortrinsvis ved katalytisk hydrogenering med de hertil gængse katalysatorer .

30 I tilslutning til de under a) - f) angivne fremgangs mådevarianter kan eventuelt i de her omhandlede forbindelser med formel (I) tilstedeværende dobbeltbindinger i substitu-enten A hydrogeneres på gængs måde, hvorved man betjener sig af den katalytiske hydrogenering.

35 Hvis der først er fremkommet frie carboxylsyrer med formel (I) ved anvendelse af tilsvarende udgangsforbindelser, 10

DK 158945 B

kan disse overføres i esterne på gængs måde. Til dette formål anvendes alkoholer med formel R30H eller funktionelle derivater deraf, eller forestringen gennemføres på anden, fra litteraturen kendt måde. Omvendt kan først fremkomne carb-5 oxylsyreestere med den almene formel (I) overføres i de tilsvarende frie carboxylsyrer. På tale hertil kommer især hydrolyse eller i egnede tilfælde også hydrogenolyse eller øvrige elimineringsreaktioner. På denne måde kan f.eks. alkylestere spaltes ved alkalisk hydrolyse eller tert.butyl-10 esterne ved fraspaltning af isobutylen ved behandlingen med trifluoreddikesyre.

De frie carboxylsyrer kan overføres i deres farmaceutisk acceptable salte ved omsætning med tilsvarende baser, såsom alkalimetal-, jordalkalimetal- eller ammoniumhydroxider 15 eller -carbonater. Endelig er det muligt at fremstille de her omhandlede forbindelser med formel (I) derved, at en af de gængse beskyttelsesgrupper for hydroxy-, amino- eller mercaptogrupperne frigøres på sidste reaktionstrin, hvorved f.eks. acylerede hydroxylgrupper hydrolyseres på gængs måde.

20 Beskyttelsesgrupperne for hydroxy-, ami®- eller mercap-togrupper er især nødvendige ved fremstillingen af udgangsstofferne med formel (II) for at undgå en acy lering med carboxylsyrederivater med formel (XIII) på de uønskede steder. I dette tilfælde gennemføres den efterfølgende omsætning 25 ofte med de beskyttede hydroxy-, amino- eller mercaptogrup-per, og først efter endt omsætning gennemføres fraspaltningen af beskyttelsesgruppen som beskrevet ovenfor. Også ved de andre fremgangsmådevarianter kan det imidlertid være hensigtsmæssigt at blokere reaktionsdygtige substituenter, som 30 fraspaltes på sidste reaktionstrin.

Ved den her omhandlede fremgangsmåde kan man fremstille forbindelser, som er højvirksomme farmaceutika, især diuretika og saluretika, hvoraf nogle skal nævns nedenfor: 3-N-pyrrolidino-4- (N-methyl-N-phenyl) -amino-5-sul-35 famylbenzoesyre, smp. 267-269°C, 11

DK 158945 B

3-N-(3,4-dimethylpyrrolidino)-4-(N-methylanilino)-5-sulfamylbenzoesyre, smp. 227-228°C.

De fremstillede sulfamylbenzoesyrederivater med formel (I) samt deres farmaceutisk acceptable salte er højvirksomme 5 diuretika og saluretika, der kan anvendes som farmaceutika inden for human- og varinærmedicinen.

I doseringer på fra 0,5 til 100 mg i kapsler, dragées, tabletter eller opløsninger med forskellige tilsætninger indgives de her omhandlede forbindelser enteralt, f.eks.

10 oralt med sonde eller lignende, eller parenteralt (injektion i karsystemet, f.eks. intravenøst, eller injektion i muskulaturen eller under huden o.lign.). De er egnede til behandling af ødemsygdomme, såsom kardiale, renale eller hepatisk betingede ødemer og andre sådanne symptomer, der 15 skyldes forstyrrelser i vand- og elektrolyt-balancen. Forbindelserne kan anvendes alene eller i kombination med andre salidiuretisk virksomme forbindelser med også anden virkningsart eller indgives separat, alternerende eller i kombination med forskellige andre lægemidler. Især skal nævnes 20 "Spironolacton", "Triamteren", "Amilorid" og andre K+-reti-nerende forbindelser alternerende med længe virkende sali-diuretika af typen "Chlorthalidon" eller andre separat eller sammen med de kaliumholdige forbindelser (salte eller lignende) , der substituerer det K+-tab, der iagttages ved sa-25 lidiuresen.

Forsøgsrapport Farmakologisk aktivitet.

En række forbindelser fremstillet ifølge opfindelsen 30 undersøges på rotter med henblik på deres diuretiske og saluretiske aktivitet. De anvendte rotter vejer 100-200 g. Dyrene fastes 24 timer før forsøget, men får vand ad libitum.

De opdeles i 3 grupper, som hver især har ensartet vægtfordeling. Den forbindelse, som ksla undersøges, indgives med 35 svælgsonde i 0,5 ml stivelsesopløsning. De enkelte dyregrupper anbringes i en diuresetragt, og den i løbet af 5 timer 12

DK 158945 B

udskilte urinmængde måles. Urinmængderne fra hver enkelt gruppe opsamles særskilt, og mængden af natrium-, kalium-og chlorioner bestemmes. Alle forsøg er gennemført som dobbeltbestemmelser. Forbindelsernes saluretiske virkning un-5 dersøges ved K+- og Na+- (flammefotometrisk ifølge Eppen-dorff) og Cl“bestemmelser (argentometrisk med potentiometrisk slutpunktmåling, chloridtitrat og "Aminco®"). Ud fra analyseresultaterne beregnes udskillelsen i mmol/kg for de nævnte iontyper.

10 Resultaterne er vist i nedenstående tabel, som viser både den diuretiske og den saluretiske virkning af forbindelser fremstillet ifølge opfindelsen efter oral engangsind-givelse af 50 mg/kg pr. rotte og en iagttagelsestid på 5 timer.

15 Substituentsymbolerne i tabelhovedet henviser til formel (I).

13

DK 158945 B

ti i o o σ> i-H o σ' σ' σ' σ' οο η ο σ> i—I + ---- ------ - - U Ο i—I i—I Ο r-)r-IOOOO Ο r-t ο ti a + 1 moor-'vo ή σν oo cm ή o co >d co h td +..............

ig I dd >i (O PI P) P) N <t <f <t (Ί PI -d -d r-s

bD

r-ι bd in ,-ι o .-( co o (-. -d η- cm O' co r--. co o ---- ------ -- i—i S · co O' oo σν νο σ> vo oo oo -d vo (-. <t o g μ p.

bO

I—( a 00 O' Γ-. -d 00 CM cO O' CO O' 4 in O' + o ---- ------ -

bd g · 1—I I—( i—i i—1 i—1 t—I CM !—I i—I i—I <—! '—! '—I O

g !h

v—- p< hO

r—I a f- -d -d Ο CO O' CM Ό O CM CO -d CO

O - ...... - .

+ g · N N Ό 00 -d CD VO ΙΛ Is. (-. -d-d CO CO

Ed g J-I

S p, r. m m co co in r. oo m .-( veto oo co

H tD VO CM CO VO CO O VO CM O' (-. OO VO O CO

H -d -d CM CM PI VO ·ί N CM 4 CM -d CM i-l

Ϊ II

rO

3 μι Η

CO

å id iii id id id id id ϋ ϋ id aa a a ‘a aaaa aaaaaa aa a a td aaaa aaaaaa aa a a (\i 1 1

-4 H I W

o 2 ^ U b-.

v fi a ^ (¾

/\ ·Η i~H £U r-H

\ Ό >v Ο ί-ι O >, O

' ·μ as o a a β ^ ___ iHsss 2&sss4-)*Hss γΗΉ-ΡΉ k* Ο α)Τ5. ,£! Ό <D *d \ / U g >r4 Ο T4 g

\ / μ I .-1 i pH I rM

O >·» - P - O - p f\| a, CO μ CO μ co μ m b-> !*> i O X X b·» > κ -μ β o o bs κ b» ^ o^, Ήββχίο * b> μ β β r-ι φ φ o £ o e Φ φφ ·η a a β Φ β φ μ a a o £ & & φ a φ a o a b, a a μ ο m b. b, a a a b.

Φ XrHrHrHftOrHblbiOiiH ft iH £. di 0 ob'b'^'td^b'ooob' μ b> £ o μ sdNaaor-iaaaoa oaoc s •μ Φβμμμ-μμμμβμ .μ μ μ φ μ aΦΦΦΦOΦΦΦ--ιφ a φ φ a μ O-aBSSniSSS^S oggo-

Ja It I I I I I I I

3 - - .......

to bj -d-d· -d «ο -d -d -d -d -d 14

DK 158945 B

ti i o m t—i o er. cr. σ» i—I -f- " Λ ^ Λ

u rH © rH rH O O O

+cd a + CM in CO rH CO 00 id -P ~ ~ ~ ~ ~

Jg tij CO I— -cf -cf rH CO CM

to rH W H <t <t N a cl <f , O ......

r-ι g oo r^- in cm in vo o § Pi '-c &l />.

bO

i—i co οί co i—i co co oo + O •»»Λ«**»·' ~

ώ 6 .—i i—l i—! .—i i—I t—1 I—I

i Pi '-c p< rs bO .

r-lli CM CO VO rH CO rH

o - ^ “ + g . m -i m ·ί d ·ί m cd s u i-h S ^ ft

✓H

4J

rt uo m cm in r-t w pn a m in er. o oo iH oo 4j --------

μ CO CO CO CO rH rH O

,0 II

m v- h4

H

0) co

-O co W

te a a a a u a a a

H

°a a a a a a a a

CO

'‘i a a S a a a a rM ’ ^ 5 g £g g /\ O ·Η P^j ' »ri »,H g ·|Η ·ϊΗ

«£ ·2_» rH = r-H = S vHrHi-H

— O O *d O O

\ / Pi U i H H

\ / PI Pi <1- Pi Pi

O i*'» r>~> "· jO jO

(\J CP P* O p. P( π: S’ o

Pi C o O Po

m <u P S X

JJ 43 »ri ·Η O

S (X !*, rH ι-Η β

0) fl Η X HH P

q o >, o SS a +j β 43 C = td id & »ri (U -U (U > p β φ β co ep æ co ή» s cu p» a o

43 i O O I

3 - i i w x <1· a a <t 15

DK 158945 B

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen illustreres nærmere ved hjælp af de efterfølgende eksempler.

Eksempel 1 5 3-(1-Pvrrolidinvl)-4-phenoxv-5-sulfamvl-benzoesvre a) 3 -N-Succinimido-4-phenoxy-5-nitro-benzoesyre-me-thylester.

105 g 3-amino-4-phenoxy-5-nitrobenzoesyre-methy lester blandes med 210 g ravsyreanhydrid og opvarmes til 180°C i 2 10 timer under omrøring. Reaktionsblandingen røres ud i 3 liter vand og ekstraheres med methylenchlorid efter nogen tids forløb. Den organiske fase isoleres, tørres og koncentreres. Efter omkrystallisation fra methanol giver remanensen den ønskede forbindelse med smp. 152-154°C i særdeles godt ud-15 bytte.

b) 3- (1-Pyrrolidinyl) -4-phenoxy-5-nitrobenzoesyre--methylester.

En opløsning af 44,4 g af den under a) fremkomne ester i 300 ml Diglyme (bis-(2-methoxyethyl)-ether) under 20 nitrogen omsættes under omrøring ved 0°C med 34 g bortri-fluoridetherat og dernæst med en opløsning af 9,2 g NaBH4 i 200 ml Diglyme, idet temperaturen holdes på under 15°C. Efter yderligere 1 time tilsættes vand dråbevis. Efter afslutningen af den eksoterme reaktion, der optræder derved, 25 tilsættes 500 ml vand. Derved udskilles den ønskede forbindelse i form af orangefarvede nåle med smp. 118-120°C i særdeles godt udbytte.

c) 3 - (1-Pyrrolidinyl) -4-phenoxy-5-amino-benzoesyre--methylester.

30 En opløsning af 30 g af den under b) fremstillede nitrobenzoesyre-methylester i 500 ml dioxan hydrogeneres katalytisk under tilsætning af Raney-nikkel. Efter endt . hydrogenoptagelse filtreres der, og filtratet koncentreres.

Efter omkrystallisation fra methanol giver remanensen den 35 ønskede forbindelse i form af farveløse krystaller med smp. 153-156°C i særdeles godt udbytte.

DK 158945 B

16 d) 3-(l-Pyrrolidinyl)-4-phenoxy-5-chlorsulfonyl-ben- j zoesyre-methylester. ;

En opløsning af 24,3 g af den under c) fremstillede aminester i 150 ml koncentreret saltsyre afkøles til -5°C 5 og diazoteres med en opløsning af 5,46 g NaN02 i 40 ml vand, idet temperaturen holdes på under 5°C. Efter 15 minutter ledes den lysebrune diazoniumsaltopløsning til en blanding . af 7,8 g CuII-chloriddihydrat, 24 ml koncentreret saltsyre og 200 ml af en mættet opløsning af S02 i iseddike ved 0°C.

10 Efter endt gasudvikling efteromrøres i yderligere en kort tid, derefter sættes vand til reaktionsblandingen, og det fremkomne sulfochlorid ekstraheres med methylenchlorid. Den organiske fase vaskes to gange med vand, tørres og koncentreres. Ved tilsætning af diisopropylether giver den til-15 bageblivende olie den ønskede forbindelse med smp. 108-112°C i godt udbytte.

e) 3 - (1-Pyrroiidinyl) -4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoesy-re-methylester.

25,0 g af den ifølge d) fremstillede 5-chlorsulfo-20 nyl-benzoesyre-methylester ledes ved stuetemperatur, portionsvis og under omrøring til en blanding ud fra 150 ml methylenchlorid og 75 ml 25%’s vandig ammoniak, blandingen efteromrøres i 1 time, den organiske fase ^easkilles, efter-vaskes med va,nd, tørres over natriumsulfat og koncentreres.

25 Den tilbageblivende olie omkrystalliseres fra methanol og giver 5-sulfamyl-benzoesyre-methylesteren med smp. 186-188°C i særdeles godt udbytte.

Hydrolysen af esteren til 3-(l-pyrrolidinyl)-4-phen-oxy-5-sulfamyl-benzoesyren sker på gængs måde med fortyndet 30 natriumhydroxidopløsning efterfulgt af neutralisation.

Smp. af syren: 227-228°C.

17

DK 158945 B

Eksempel 2 3-(1-Pvrrolidinvl)-4-Phenoxv-5-sulfamvlbenzoesvre a) 3-(l-Pyrrolidinyl)-4-phenoxy-5-nitrobenzoesyre.

50 g 3-(1-pyrrolidinyl)-4-phenoxy-5-nitrobenzoesyre- 5 -methylester [fremstilling: jvf. eksempel 1, trin b)] hydrolyseres i varmen med fortyndet natriumhydroxidopløsning.

Den orangerøde opløsning ekstraheres to gange med CH2CI2, dernæst syrnes den vandige fase med koncentreret saltsyre. Den ønskede syre isoleres som lysegule krystaller 10 med smp. 228-230°C.

b) 3-(l-Pyrrolidinyl)-4-phenoxy-5-aminobenzoesyre.

32,8 g af den under a) fremstillede nitrobenzoesyre opløses i en opløsning af 8 g NaOH i 200 ml vand, afkøles til 0°C, og en opløsning af 90 g natriumdithionit i 380 ml 15 vand tilsættes, idet temperaturen holdes på under 10°C. Den først rødorangefarvede opløsning slår over mod lysegul. Opløsningen efteromrøres uden afkøling i 1 time, syrnes dernæst til en pH-værdi på 1 med koncentreret saltsyre og koncentreres indtil begyndende krystallisation. Hydrochlo-20 ridet af den ønskede aminobenz oesyr e fremkommer i form af farveløse krystaller med små. 245-247°C.

Hvis dithionitet indeholder sulfat, får man allaerede før koncentreringen af den vandige opløsning det tilsvarende sulfat i form af farveløse krystaller med smp. 175-176°C.

25 Ud fra begge kan man fremstille den frie amin med smp. 100-103°C ved afstumpning af den vandige opløsning til en pH-værdi på 4-4,5.

c) 3-(1-Pyrrolidinyl)-4-phenoxy-5-chlorsulfonyl-ben-zoesyre.

30 En opløsning af 8,35 g af det under b) fremstillede aminobenzoesyrehydrochlorid i 25 ml koncentreret saltsyre diazoteres ved 0eC med en opløsning af 1,75 g natriumnitrit i 15 ml vand, idet temperaturen holdes på under 5°C. Efter 15 minutter ledes diazoniumsaltopløsningen under omrøring 35 til en til 0°C afkølet blanding ud fra 2 g Cu-dichlorid-dihydrat, 2 ml koncentreret saltsyre og 15 ml af en mættet 18

DK 158945 B

opløsning af SO2 i iseddike, efter endt opskumning efterom-røres i yderligere 30 minutter, dernæst sættes 150 ml vand til reaktionsblandingen, og denne ekstraheres flere gange med eddikesyreethylester. Den organiske fase vaskes med 5 vand, tørres, koncentreres og giver efter tilsætning af ether og hexan det krystallinske sulfochlorid med smp. 163--165°C.

Hvis man anvender aminobenzoesyresulfatet, får man samme sulfochlorid i et noget ringere udbytte.

10 d) 3-(l-Pyrrolidinyl)-4-phenoxy-5-sulfamylbenzoesyre.

7,6 g af det ifølge c) fremstillede chlorsulfonylde-rivat ledes til 15 ml flydende ammoniak. Ammoniakken af dampes ved stuetemperatur, og remanensen optages i en ringe mængde vand. Opløsningen filtreres og bringes til en pH-værdi på 1 15 med koncentreret saltsyre. Derved fremkommer den ønskede sulfamylbenzoesyre som brunligt farvede krystaller, der omkrystalliseret fra en blanding af methanol og vand isoleres som bleggule krystaller med smp. 225°C.

20 Eksempel 3 3-(1-Pyrrolidinvl^-4-phenoxv-5-sulfamovl-benzoesyre.

a) 3,5-Dinitro-4-phenoxy-benzoesyre-methylester.

Til 30 g 3,5-dinitro-4-phenoxy-benzoesyre i 200 ml methanol sættes 3 ml koncentreret svovlsyre, og blandingen 25 koges i 3 timer under tilbagesvaling. Efter afdampning af opløsningsmidlet tages remanensen op i ethylacetat, og spor af ikke-omsat syre fjernes ved ekstraktion med fortyndet natriumbicarbonatopløsning. Efter tørring af ethylacetatop-løsningen afdampes opløsningsmidlet, og remanensen omkry-30 stalliseres fra en blanding af ethylacetat og methanol. Den ønskede ester med smp. 171-173°C fås i særdeles godt udbytte.

b) 3,5-Diamino-4-phenoxy-benzoesyre-methylester.

25 g 3,5-dinitro-4-phenoxy-benzoesyre-methylester opløses i 250 ml eddikesyreethylester, 10 g Raney-nikkel 35 tilsættes, og der hydrogeneres. Efter optagelse af den beregnede hydrogenmængde frafiltreres katalysatoren, og opløs- 19

DK 158945 B

ningsmidlet fjernes, hvorved den tilbageblivende olie krystalliserer. Råproduktet kan omsættes videre direkte eller omkrystalliseres fra en blanding af methanol og vand, hvorved diaminoesteren fås i form af farveløse krystaller med smp.

5 140-142°C i udmærket udbytte. Alternativt kan hydrogeneringen også foretages ved 50oC og 100 atm i en autoklav. I så fald andrager reaktionstiden 3-5 timer afhængigt af Raney-niklets aktivitet.

c) 3-Succiny lamino-4-phenoxy-5-amino-benzoesyre-me- 10 thylester.

30 g 3,5-diamino-4-phenoxy-benzoesyre-methylester omrøres i 300 ml chloroform eller methylenchlorid med 12,8 g ravsyreanhydrid i 8 timer ved stuetemperatur, hvorved den ønskede benzoesyremethylester udfælder som farveløst bund-15 fald. De fraskilte krystaller isoleres, eftervaskes med chloroform og omkrystalliseres fra methanol. Man får 3-suc-cinylamino-4-phenoxy-5-amino-benzoesyre-methylester i form af farveløse krystaller med smp.: 190-192°C.

d) 3-(l-Succinimido)-4-phenoxy~5-amino-benzoesyre- 20 -methy lester·.

30 g 3-succinylamino-4-phenoxy-5-amino-benzoesyre--methylester ledes til en blanding af 260 ml orthophosphcr-syre og 60 g P2O5, opvarmes til 50°C i 2 timer, afkøles dernæst og ledes til 750 ml vand. Man isolerer den udfældede 25 3-(succinimido)-4-phenoxy-5-amino-benzoesyre-methylester i form af farveløse krvstaller med smp. 200-201°C i næsten kvantitativt udbytte.

e) 3- (1-Pyrrolidinyl) -4-phenoxy-5-amin-benzoesyre--methylester.

30 Til en opløsning af 24 g 3-(l-succinimido)-4-phen- oxy-5-aminobenzoesyre-methylester i 180 ml Diglyme sættes 20 g bortrifluoridetherat og afkøles til 10°C. Til reaktionsblandingen dryppes under afkøling en opløsning af 5,7 g . NaBH4 i 125 ml Diglyme, således at temperaturen ikke stiger 35 til over 15°C. Efter endt tilsætning efteromrøres i 1 time, og dernæst sønderdeles reaktionsblandingen forsigtigt med 20

DK 158945 B

300 ml vand. Det fremkomne faststof isoleres og omkrystalliseres fra methanol. Man isolerer 3-(1-pyrrolidinyl)-4-phen-oxy-5-amino-benzoesyre-methylesteren med smp. 154-156°C i fortrinligt udbytte.

5 f) 3-(l-Pyrrolidinyl)-4-phenoxy-5-sulfamoy-benzoesy- re.

Den i eksempel 1 angivne reaktionsfølge gentages.

Via 3-(1-pyrrolidinyl)-4-phenoxy-5-chlorsulfonyl-benzoesyn--methylesteren fås ved reaktion med koncentreret ammoniak 10 den ønskede 3-(1-pyrrolidinyl)-4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoe-syre-methylester med smp. 186-188“C, der ved opvarmning med natriumhydroxidopløsning og påfølgende syrning kan overføres i den ønskede 3-(1-pyrrolidinyl)-4-phenoxy-5-sulfamyl-ben-zoesyre med smp. 226-228°C.

15

Eksempel 4 3-(1-Pvrrolidinyl)-4-phenoxv-5-sulfamvl-benzoesvre

Den i eksempel 3 angivne reaktionsfølge gentages indtil 3-succinylamino-4-phenoxy-5-amino-benzoesyre-methyl-20 esteren.

Dernæst omrøres 10 g af 3-succinylamino-4-phenoxy--5-amino-benzoesyreesteren ved 200°C i 2 timer. Efter afkølingen omkrystalliseres reaktionsblandingen fra methanol, og den giver 3-succinimido-4-phenoxy-5-amino-benzoesyre-25 -methylesteren med smp. 199-200°C i godt udbytte.

Det fremkomne produkt overføres på den i eksempel 3 beskrevne måde i den ønskede 3-(1-pyrrolidinyl)-4-phenoxy--5-sulfamyl-benzoesyre med smp. 227-228°C.

30 Eksempel 3-(1-Pvrrolidinvl)-4-phenoxy-5-sulfamvl-benzoesvre

Den i eksempel 3 angivne reaktionsfølge gentages indtil trin e).

51 g 3-(1-pyrrolidinyl)-4-phenoxy-5-amino-benzoesyre-35 -methy lester opvarmes til kogning i 2 timer i 780 ml IN natriumhydroxidopløsning, hvorved der dannes en klar opløs- 21

DK 158945 B

ning. Derefter afkøles, reaktionsblandingen indstilles på en pH-værdi på 4, og det fremkomne produkt opløses i 60 ml 2 N HC1. Efter kort tids henstand udkrystalliserer hydrochloridet af 3-(l-pyrrolidinyl)-4-phenoxy-5-amino-benzoesyren i kry-5 staller med smp. 254-257°C- Blandingssmeltepunkt med produktet fra eksempel 2 (trin b)): 252-254°c.

Hydrochloridet af 3-(l-pyrrolidinyl)-4-phenoxy-5-ami-no-benzoesyren overføres på den allerede i eksempe) 2 beskrevne måde via 3-(l-pyrrolidinyl)-4-phenoxy-5-chlorsul-10 fonyl-benzoesyren i den ønskede 3-(l-pyrrolidinyl)-4-phen-oxy-5-sulfamyl-benzoesyre med smp. 225-226°C.

Eksempel 6 3-Γl-Pvrrolidinyl^-4-phenoxv-5-sulfamovl-benzoesvre 15 Til en opløsning af 38,7 g 3-(l-pyrrolidinyl)-4-phen- oxy-5-sulfamoyl-benzoesyre-methylester i 500 ml sættes ved 20°C 35,2 g bortrifluoridetherat og dernæst 10 g natriumbor-hydrid.

Reaktionsblandingen omrøres ved 75°C i 2 timer, afkø-20 les dernæst, og der tilsættes først forsigtigt 200 ml vand.

Efter endt gasudvikling tilsættes 2 liter vand, og de fremkomne krystaller isoleres, vaskes med vand og tørres.

Der fremkommer 24,4 g 3-(l-pyrrolidinyl)-4-phenoxy--5-sulfamyl-benzylalkohol med smp. 155°c.

25 3,5 g 4-phenoxy-3-(pyrrolidinyl)-5-sulfamoyl-ben- zylalkohol suspenderes i 50 ml vand, og 1 g natriumhydroxid ' tilsættes. Til den fremkomne opløsning sættes 8 g nikkel-peroxid portionsvis under omrøring, og der omrøres ved 60°C i ca. 3 timer. Der filtreres derefter, og filtratet syrnes 30 til en pH-værdi på 3-4. 4-Phenoxy-3-(l-pyrrolidinyl)-5-sul-famoyl-benzoesyren udfælder og omkrystalliseres fra en blanding af CH3OH og H2O. Udbytte: 65%, smp. 225°C.

Analogt med denne fremgangsmåde kan nedenstående aktive forbindelser fremstilles ud fra de tilsvarende ben-35 zylalkoholer: 22

DK 158945 B

4-Phenoxy-3- (3' -methyl-l-pyrrolidinyl) -5-sulfamoyl--benzoesyre, smp. 207°C, 4- (4' -methy lphenoxy) -3- (1-pyrrolidinyl) -5-sulfamoyl--benzoesyre, smp. 233-235"C, 5 4- (4' -methylphenoxy) -3- (3 1 -methyl-l-pyrrolidinyl) -5- -sulfamoyl-benzoesyre, smp. 220-221°C, 4- (3 1 -methoxyphenoxy) -3- (1-pyrrolidinyl) -5-sulfamoyl--benzoesyre, smp. 218°C, og 4- (4 · - fluor phenoxy) -3-(1-pyrrolidinyl) -5-sulfamoyl-10 -benzoesyre, smp. 250-252°C.

Eksempel 7 4-Phenoxv-3-(l-pvrrolidinvll-5-sulfamovl-benzoesvre a) 3,43 g 4-phenoxy-3-(1-pyrrolidinyl)-5-sulfamoyl-15 -benzonitril med smp. 198-200°C opløses i 4 N NaOH og opvarmes under tilbagesvaling i flere timer. Efter endt reaktion (tyndtlagschromatografi-kontrol) udfældes 4-phenoxy--3-(1-pyrrolidinyl)-5-sulfamoyl-benzoesyren ved syrning med koncentreret HC1 til en pH-værdi på 3-4, og den omkrystal- 20 liseres fra en blanding af CH3OH og H2O.

Smp.: 226-227°C. Udbytte: 80%.

b) På analog måde hydrolyseres 4-phenoxy-3-(1-pyrrolidinyl) -5-sulf amoyl-benzoesyreamidet med smp. 249-251°C til 4-phenoxy-3-(1-pyrrolidinyl)-5-sulfamoylbenzoesyre, smp.

25 226-227°C.

Eksempel 8 4-Phenoxv-3-(1-pvrrolidinvH-5-sulfamovl-benzoesvre a) 3,43 g 4-phenoxy-3-(1-pyrrolidinyl)-5-sulfamoyl-3Ό -benzamid (smp. 249-251°C) opløses i koncentreret saltsyre og opvarmes under tilbagesvaling. Reaktionen følges ved hjælp af tyndtlagschromatografi. Efter endt reaktion indstilles en pH-værdi på 3-4 med NaOH-opløsning. Den udfældede 4-phenoxy-3-(1-pyrrolidinyl) -5-ulfamoyl-benzoesyre omkrystal-35 liseres fra en blanding af CH3OH og H20.

Smp. 226 - 2271 C. Udbytte 63%.

23

DK 158945 B

b) På analog måde hydrolyseres 4-phenoxy-3-(l-pyr-rolidinyl)-5-sulfamoyl-benzonitrilet til 5-sulfamoyl-ben-zoesyren, smp. 226-227°c.

5 Eksempel 9 4-f41-Methylphenoxy)-3-(1-pvrro1idinvl)-5-sulfamovl- -benzoesvre 4-(4'-Methylphenoxy)-3-(1-pyrrolidinyl)-5-sulfamoyl--benzonitrilet overføres i den tilsvarende benzoesyre analogt 10 med eksempel 7.

Omkrystallisation fra methanol, smp. 234-237°C.

Eksempel 10 4-Phenoxv-3-(31-methvl-1-pvrrolidinvll-5-sulfamoyl-15 -benzoesyre 4 -Phenoxy-3- (3' -methyl-l-pyrrolidinyl) -5-sulfamoyl--benzonitrilet overføres i den tilsvarende benzoesyre analogt med eksempel 7.

Omkrystallisation fra en blanding af methanol og 20 H2O, smp. 206—208°C.

Eksempel 11 4-(41-Methylphenoxy)-3-(31-methvl-l-pvrrolidinvll--5-sulfamovl-benzoesvre 25 4-(4'-Methylphenoxy)-3-(31-methyl-l-pyrrolidinyl)- -5-sulfamoylamoyl-benzonitrilet overføres i den tilsvarende syre analogt med eksempel 7.

Omkrystallisation fra en blanding af CH3OH og H20, smp. 220-221°C.

30

Eksempel 12 4-(41-Fluorphenoxv)-3-fl-pvrrolidinvl\-5-sulfamovl- -benzoesvre 4-(41 -Fluor phenoxy) -3- (1-pyrrolidinyl) -5-sulf amoyl-35 -benzamidet overføres i den tilsvarende syre analogt med eksempel 8.

24

DK 158945 B

Omkrystallisation fra en blanding af CH3OH og H20, snip. 250-252°C.

Eksempel 13 5 4-(41-Methoxyphenoxy)-3-(1-pvrrolidinvl)-5-sulfamovl- -benzoesvre 4-(4 1 -Methoxyphenoxy)-3-(1-pyrrolidinyl)-5-sulfamo-yl-benzamidet overføres i den tilsvarende syre analogt med eksempel 8.

10 Omkrystallisation fra en blanding af CH3OH og H20, smp. 228-229°C.

Eksempel 14 4-(41-Chlorphenoxv)-3-(31-methvl-1-pvrrolidinvl)-5-15 -sulfamovl-benzoesvre 4-(41 -Chlorphenoxy) -3- (3 · -methyl-l-pyrrolidinyl) -5--sulfamoyl-benzonitrilet overføres i den tilsvarende syre analogt med eksempel 7.

Omkrystallisation fra acetonitril, smp. 257-258°c.

20

Eksempel 15 4-(31-Methoxyphenoxy)-3-(1-pvrrolidinvH-5-sulfamovl- -benzoesvre 4- (3' -Methoxyphenoxy) -3- (1-pyrrolidinyl) -5-sulfamoyl-25 -benzonitrilet overføres i den tilsvarende syre analogt med eksempel 7.

Omkrystallisation fra en blanding af CH3OH og H20, smp. 218°C.

30 Eksempel 16 4-Phenoxv-3-f1-pvrrolldinvl)-5-sulfamovl-benzoesvre 0,01 mol 4-phenoxy-3-(1-pyrrolidinyl)-5-sulfamoyl-ben-zylalkohol sættes til en suspension af 0,025 mol pyridinium--chlorochromat (PCC) i 200 ml methylenchlorid. Der omrøres 35 i 2-3 timer, indtil reaktionen er afsluttet ifølge tyndtlags-chromatografi, der filtreres, og CH2C12-opløsningen inddam- 25

DK 158945 B

pes. Ved omkrystallisation fra en blanding af CH3OH og H2O fås gule krystaller med smp. 164-166°C.

Aldehydet kan suspenderes i fortyndet NaOH og oxideres til den tilsvarende benzoesyre ved tilsætning af Ni02 på den 5 i eksempel 6 beskrevne måde, smp. 225°C.

Eksempel 17 a) 3-N- fω-Chlor-butvrvlamino) -4-phenoxv-5-sulfamvl--benz oesyre-methvlester 10 24 g 3-amino-4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoesyre-methyl- ester og 7,5 ml pyridin i 100 ml abs. dioxan og 21,2 g ω--chlorsmøresyrechlorid i 100 ml abs. acetone dryppes langsomt og så jævnt som muligt til 100 ml kogende abs. dioxan i løbet af ca. 2 timer. Der efteromrøres i yderligere l time, 15 og dernæst koncentreres opløsningen. Den tilbageblivende olie tages op med en ringe mængde acetone og dryppes under kraftig omrøring til isvand.

3-N-(ω-Chlor-butyrylamino)-4-phenoxy-5-sulfamyl-ben-zoesyre-methylesteren udfælder og omkrystalliseres fra me-20 thanol.

Smp.: 151-153°C.

b) 3-N- (M-Chlor-butvlamino) -4-phenoxy-5-sulfamovl--benzoesvre-methvlester 25 12 g 3-N-(o-chlor-butyrylamino)-4-phenoxy-5-sulfamyl- -benzoesyre-methylester suspenderes i 150 ml Diglyme. Dertil sættes 7 ml bortrifluorid-etherat. En opløsning af 2,2 g NaBH4 i 150 ml Diglyme tildryppes langsomt ved stuetemperatur. Der efteromrøres i nogle minutter, og dernæst udfældes 30 produktet forsigtigt med vand.

Omkrystallisation fra CH3OH, smp.: 125°C.

c) 3-N-Pvrrolidino-4-phenoxy-5-sulfamvl-benzoesvre 3-N- (ω-Chlor-hutylamino) -4-phenoxy-5-sulfamyl-ben- 35 zoesyremethylesteren suspenderes i 1 N NaOH og opvarmes på et dampbad, indtil der er dannet en klar opløsning.

Fra den kolde opløsning udfældes 3-N-pyrrolidino- -4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoesyren med 1 N HC1, smp.

226-227°C.

26

DK 158945 B

5 Eksempel 18 4-Phenoxv-3-(1-Pvrrolidinvl)-5-sulfamovl-benzoesvre a) 10 g 3-amino-4-phenoxy-5-su 1 famoy 1-benzoesyre-meth-ylester opvarmes under tilbagesvaling i flere dage sammen med 25 g 1,4-dibrombutan og 10 g Nal i en blanding af acetone 10 og DMF. Reaktionen følges ved hjælp af tyndtlagschromatogra-fi. Efter endt reaktion koncentreres til tørhed, det overskydende dibrombutan ekstraheres med ether, og remanensen dekanteres og hydrolyseres med 1 N NaOH. Fra den klare opløsning fældes 4-phenoxy-3-(l-pyrrolidinyl)-5-sulfamoyl-15 -benzoesyren med 2 N HC1, smp. 226-227°C.

b) 10 g 3-amino-4-phenoxy-5-N,N-dimethylaminomethy-lenaminosulfony1-benzoesyre-methylester opvarmes under tilbagesvaling i 5 timer sammen med 25 g 1,4-dibrombutan. Dernæst koncentreres til tørhed, det overskydende dibrombutan 20 ekstraheres med ether og dekanteres, og den tilbageblivende røde olie tages op med en ringe mængde methanol. Ved henstand udkrystalliserer 4-phenoxy-4- (l-pyrrolidinyl) -5-N,N-dimethyl-aminomethylenaminosulfonyl-benzoesyre-methylesteren. Den hydrolyseres med natriumhydroxidopløsning som ovenfor beskre-25 vet, og 4-phenoxy-3-(l-pyrrolidinyl)-5-sulfamoyl-benzoesyren udfældes med HC1, smp. 226-227°C.

Eksempel 19 4-Anilino-3-(1-pvrrolidinvl)-5-sulfamovl-benzoesvre 30 12,8 g 3-amino-4-anilino-5-sulfamoyl-benzoesyre-me- thylester suspenderes i iseddike og opvarmes til tilbagesvaling. Dernæst tildryppes 5,6 ml 2,5-dimethoxytetrahydro-furan opløst i en ringe mængde iseddike. Efter ca. 1/2 times reaktionstid udrøres blandingen i isvand, og det udfældede 35 produkt fraskilles.

27

DK 158945 B

4-Anilino-3-N-pyrrolo-5-sulfamoyl-benzoesyre-methyl-esteren opløses som råprodukt 1 methanol og hydrogeneres ved 100°C og 100 atm. i 16 timer i nærværelse af palladium--på-kul (ca. 1 g). Dernæst filtreres der, og filtratet kon-5 centreres. Remanensen tages op med 2 N NaOH og opvarmes, indtil der er dannet en klar opløsning. Ved tilsætning af 2 N HC1 til en pH-værdi på 4 udfældes 4-anilino-3-(l-pyrroli-dinyl)-5-sulfamoyl-benzoesyren.

Til rensning opløses produktet i en ringe mængde 10 acetone, der tilsættes et overskud af mættet, etherisk HCl--opløsning, og blandingen udrøres i den dobbelte mængde ether. Hydrochloridet af 4-anilino-3-(l-pyrrolidinyl)-5-sul-famoyl-benzoesyren udfælder. Det fraskilles, vaskes med acetone, opløses i 2 N NaOH og indstilles på en pH-værdi på 15 4 med 2 N HC1. Den udfældede 4-anilino-3-(1-pyrrolidinyl) - -5-sulfamoyl-benzoesyre omkrystalliseres fra en blanding af CH3OH og H20. Der fås gule krystaller med smp. 214-216°C.

•Rksemnel 20 20 4-Phenoxy-3-(1-pyrrolidinvl)-5-sulfamovl-benzoesyre a) 3-N-Pyrrolo-4-phenoxy-5-sulfamoyl-benzoesyre.

8 g 3-amino-4-phenoxy-5-sulfamoyl-benzoesyre-methyl-ester opvarmes under tilbagesvaling sammen med 5 g 2,5-di-methoxytetrahydrofuran i 100 ml iseddike. Efter 11/2 til 2 .

25 timer udrøres blandingen i isvand. Det råprodukt, der fremkommer derved, opvarmes på dampbad med 1 N NaOH, indtil der er dannet en klar opløsning. Ved syrning med 2 N HC1 udfælder 3-N-pyrrolo-4-phenoxy-5-sulfamoyl-benzoesyre-methylester. Den kan omkrystalliseres fra methanol eller en blanding af is-30 eddike og vand. Hvidgrå krystaller med smp. 214°C.

b) 8,8 g 3-N-pyrrolo-4-phenoxy-5-sulfamoyl-benzoesyre--methylester (råprodukt) opløses i iseddike og hydrogeneres ved normaltryk med 1 g Pd-kul. Efter ca. 30 timer er reaktionen afsluttet. Hvis man hydrogenerer i en autoklav ved 35 40-50°C og 100 atm, er reaktionen allerede afsluttet efter 5 timer.

28

DK 158945 B

Opløsningen filtreres, koncentreres, og den faste remanens hydrolyseres på dampbad med 1 N NaOH. Den klare opløsning afkøles og syrnes med 2 N HC1. Den fremkomne 4--phenoxy-3- (1-pyrrolidinyl) -5-sulfamoyl-benzoesyre omkrystal-5 liseres fra en blanding af CH3OH og H20.

Smp. 226-227°C.

Claims (5)

10. I r\ 3 ^NO_S COOR 1 ^ Δ R 15 hvor grupperne R1 og R2 er ens eller forskellige og betyder hydrogen eller alkyl med 1-4 carbonatomer, R3 betyder hydrogen eller ligekædet eller forgrenet alkyl med 1-4 carbonatomer, X betyder benzyl eller en af grupperne O-R4, S-R4 eller 20 NR4R5, hvor R4 betyder eventuelt med halogen, OH, alkyl eller alkoxy med 1-4 carbonatomer substitueret phenyl, og R5 betyder hydrogen eller ligekædet eller forgrenet alkyl med 1-4 carbonatomer, A betyder ethylen, der kan være substitueret 1 eller 2 gange med halogenatomer og/eller med 25 alkylgrupper med 1-4 carbonatomer, eller de frie syrers farmaceutisk acceptable salte med baser, kendetegnet ved, at man a) omsætter 5-halogensulfonylbenzoesyrederivater med den almene formel 30 DK 158945 B /^A^\ H C 9E 2 \/

5 XN (II) :¾. , HalO^S COOR 10 hvor R3, A og X har den ovenfor angivne betydning, og Hal betyder et halogenatom, med ammoniak eller aminer med formlen R1 15 / HN VR2 20 hvor R1 og R2 har den ovenfor angivne betydning, eller b) overfører sulfamylforbindelser med den almene formel 25 ^ \ H C CH, \/ N x i (III) yX .N 09S - D 2 ^ BT hvor grupperne R1 og R2, A og X har den ovenfor angivne 35 betydning, og D betyder en til en carboxylsyre forvandlelig gruppe, i de i 3-stilling heterocyclisk substituerede 5-sulfamylbenzoesyrer med formel (I) (R3 = H) ved hydrolyse, eller 31 DK 158945 B c) overfører sulfamylforbindelserne med den almene formel (III) i 5-sulfamylbenzoesyrerne med formel (I) under milde oxidationsbetingelser, eller d) behandler sulfamylbenzoesyrederivater med den 5 almene formel H0C CH~ - L \ N - H

10. I (IV) Rl\ 3 j:no9s coor 15 hvor grupperne R1 - R3, A og X har den ovenfor angivne betydning, og L betyder en "udtrædende gruppe", med syrer eller baser til fraspaltning af HL, eller e) omsætter sulfamylbenzoesyrederivater med den almene 20 formel X Jj®2 X Rl\ AX 3 eller ΑΧ 3 25 /N02s C00R Q=N02S COOR r2/ (V) (VI) 30 med forbindelser med formlen L - CH2 - A - CH2 - L (VII) hvor L, A, R1 - R3 og X har den ovenfor angivne betydning, 35 og Q betyder en beskyttelsesgruppe med den almene formel 32 DK 158945 B R4 R5 I r =C - N '

5 V6 R6 hvor R4, r5 og R6 betyder ens eller forskellige alkylgrupper, hvorhos R4 også kan betyde hydrogen, og/eller de to sub- 10 stituenter R5 og R6 også kan være forbundet med hinanden, og om nødvendigt fraspalter beskyttelsesgruppen Q ved hydrolyse, eller f) reducerer tilsvarende 3-N-pyrroloforbindelser med den almene formel

15 R8 R7 $ < Ά , COOR 2 Δ ΪΤ 25 hvor R1 - R3 og X har den ovenfor angivne betydning, og R7 og R8 betyder hydrogen, halogen eller alkyl med 1-4 car-bonatomer, hvorhos i alle varianter a) - f) hydroxy-, amino-eller mercaptogrupper, som er til stede i udgangsmaterialerne, kan være beskyttet, 30 og eventuelt hydrogenerer en dobbeltbinding i substituenten A i en forbindelse med formel (I), der er fremkommet ifølge a) - e), ved katalytisk hydrogenering og/eller forestrer fremkomne frie carboxylsyrer med formel (I) (R3 = H) til dannelse af estere med formel (I), hvor R3 = alkyl med 1-4 35 carbonatomer, og/eller overfører fremkomne carboxylsyreestere med den almene formel (I) (R3 = alkyl med 1-4 carbonatomer) i de frie carboxylsyrer (R3 = H), og/eller frigør hydroxy-, amino- eller mercaptogrupper ved fraspaltning af en beskyt- 33 DK 158945 B telsesgruppe og/eller overfører carboxylsyrer med formel (I) (R3 = H) i deres farmaceutisk acceptable salte ved behandling med baser.