SU634664A3 - Способ получени замещенных гетероциклом производных 5сульфамоилбензойной кислоты - Google Patents
Способ получени замещенных гетероциклом производных 5сульфамоилбензойной кислотыInfo
- Publication number
- SU634664A3 SU634664A3 SU752128796A SU2128796A SU634664A3 SU 634664 A3 SU634664 A3 SU 634664A3 SU 752128796 A SU752128796 A SU 752128796A SU 2128796 A SU2128796 A SU 2128796A SU 634664 A3 SU634664 A3 SU 634664A3
- Authority
- SU
- USSR - Soviet Union
- Prior art keywords
- acid
- phenoxy
- methyl ester
- solution
- methanol
- Prior art date
Links
Classifications
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
1
Прецдагаетс способ получени из описанных в литературе замещенных гетеро- циклом производных 5-сульфамоилбензойной кислоты общей формулы
-А (1)
COOR.
Н„
где радикалы R и R2. вл ютс одинаковыми или различными и означают атом водорода или алкильную группу с числом углеродных атомов 1-4;
- атом водорода, неразветвленный или разветвленный алкильный радикал с числом углероань Х атомбв 1-4;
X означает атом галогена, бензильный радикал, незамещенный или замещен™ ный в фенильном дре атомом галогена, окси-, амино-, низшей алкильной или низшей алкоксигруппой, или одну из групп
2
50-R,
или
S
где f означает фенильный радикал, нeзaмeщeн iый или замещенный атомом галогена , окснгруппой, аминогруппой, трифторметилом , алкил- или диалкиламиногруппой , алкильной или алкоксигруппой с.числом углеродных атомов 1-4, неразветвленный или разветвленный алкнльный радикал с числом углеродных атомов 1-4; Ес - атом водорода, причем группа может означать также насыщенное гетероциклическое. 5-6- членное кольцо, разорванное при необходимости атомами кислорода, азота или серы;
rt означает ненасыще 11{ую в случае необходимости алкиленовую цепь с чис-
лом углеродных атомов 2-3, котора может быть разорвана атомами кислорода или серы или котора может быть замещена атомами галогена и/или неразвет- вленной или разветвленной низшей алкиль
ной или фенильной группой, или А означает о- ениленовый рацнкал или группировку где У - проста св зь или алкилено ва группа с числом углеродаых атомов 1-4; и вл ютс одинаковыми или различными и означают атом водорода или алкнльный радикал с числом углеродных атомов 1-4, или их солей, обладающих физиологической активностью, которые могут найти применение в медицине. Целью изобретени вл етс синтез но вых производных сульфамоилбензойной кис лоты, обладающих биологической активностью , Предлагаемый способ, основанный на известной в органической химии реакнии восстановлени лактамов и имидов комплексными боргидридами, зак-лючаетд в том, что 3- зa felцeннoe производное сул фамоилбензойной кислоты общей формулы А-%. 2 Rg S А И X имеют указанные значени , причем окси- , амино-, или меркаптогруппы блокированы в случае необходимости обычными защитными группами; о означает два атома водорода или атом кислорода, восстанавливают в присутствии кислот Льюиса борводородами или комплексными гидридами бюра в среде инертного органи ческого растворител при С и. в Случае необходимости в соединени х общей формулы 1 гидрируют двойные св 3Hj или путем реакций отщеплени ввод т Двойные св зи и/или этерифицируют свободные карбоновые кислоты общей форму лы 1 ( ssH) о образованием сложных эфиров, .и/или перевод т сложные эфиры карбоновых кислот общей формулы I путем гидролиза или решщий отщеплени в .)карбоновые кислоты общей формулы1(Раг: И), и/или путем отщеплени защитной гру пы высвобождают окси, амино, или меркаптогоуппы , окисл ют меркапто- или сул финальные группы или алкилируют аминоipynjibi , и/или перевод т карбоповые кислоты общей формулы 1 () путем обработки основа)ш ми или кислотами в фармацевтически переносимые соли. Предпочтительными соеданени ми общей формулы 1 вл ютс те, в которых радикалы RI и означают атом водорода или если могут означать также низшую алки ьную группу 1 означает атом водорода , низшую алкильную группу; X означает бензильный радикал, группы , S SO-Rj , причем 1 имеет особое значение в качестве фенйльного радикала, и фенильное дро также во всех возможных положени х может быть одно- или многократно замещенньш, например хлором , оксигруппой, трифторметилом, нераз- ветвленным или разветвленным алкильным радикалом с числом углеродных атомов 1-3, алкиламиногруппой, диалкиламиногруппой или алкоксигруппой с числом углеродных атомов А означает ненасыщенную в случае необходимости алкиленовую цепь с числом углеродных атомов 1-2, котора может быть одно- или многократно замещена атомами галогена, фенильным радикалом или низшим алкильным радикалом . Предлагаемым способом нео шданно удалось осуществить восстановление производных сульфамоилбензойной кислоты общей формулы 2 борводородами или комплексными гидридами бора в присутствии кислот Льюиса без изменени другихгрупп в молекуле. При такой технологии конечные продукты получаютс с ОТЛИЧНЬ МИ выходами. Используемые в предлагаемом способе производные сульфамоилбензойной кислоты общей формулы 2 могут быть получены различными способами, В частности, производное 3-имидо-5-сульфамоилбензойной клслоты общей формулы 2() получают из известных в литературе производных 3-амино-5- сульфамоилбензойной кислоты общей формулы 3, в которой радикалы Rj) ns и X имеют указанные значени , подверга эти аминосоешшени взаимодействию со способными к имидо- образованию производными дикарбоновых кислот общей формулы 4, в которой А имеет указанные значени ; 2 атом кислорода; L означает активную группу, предпочтительно атом галогена, триалкиламмониевую группу или радикал ORi активированного сложного эфира. Дл этой реакции адилироваии окси-, амино-, и/или меркаптогруппы в других положени х молекулы должны быть блокированы обы ными защитными группами, Днкарбоновые кислоты, которые могут быть переведены в их галоганиды, представл ют собой, в частности, нтарную кислоту, метил нтарную кислоту, 2,3-аиметил нтарную кислоту, глутаровую кислоту , 2-метилглутаровую кислоту, фтале;Вую кислоту, цис-циклопропандикарбонову кислоту, циклобутан-1,2-цис-дикарбонову кислоту, циклогексан-, 2-цис-дикарбонову кислоту, бром нтарную кислоту или дигликолевую кислоту. Взаимодействие этих производных дикарбоновых кислот с амин соединени ми общей формулы 3 осуществл етс при услови х известной реакции Шоттена-Баум ана. Могут быть использованы также ангидриды этих дикарбоновых кислот. Обра зующиес сначала во многих случа хпроизводные карбоновых кислот формулы 5 переход т с отщеплением воды непосредственно в имидосоединени общей формулы 2. А- СООН ( 2,) Взаимодействие можно легко контро лировать методом тонкослойной хромптографии . В зависимости от выборп услов гй реакции, в частности при нигревалии реакционной смеси до температур 15С--25О С, получают продукты с замкнутым циклом с высокими выходами. Ангидрид используетс предпочтительно в большом избытке, например в двойном или тройном избытке, и реакци осуществл етс в отсутствие растворител . Если примен ют ангигцзиды ненасыщенных дикарбоновых кислот, например малеино- вый ангидрид, то при взаимодействии с аминосоединенп ми общей формулы 3 при 15О-25О С при сплавлении образуетс в зкое масло, которое спуст некоторое врем переходит с отщеплением воды в ненасыщенные имидосоединени общей формулы I RO Чд J где радикалы X имеют указанные значени . Двойна св зь этого имидосоединени допускает большое число реакций, например ее можно гидрировать, причем образуютс имидосоединени общей формулы 2, в которой 2 означает атом кислорода , а А - этиленовую группу. Исходные соединени общей формулы 2, в которой 2 означает два атокш водорода . Могут быть получены различными способами, в частности из аминосоедине- НИИ общей формулы 3 путем взаимодействи с (л -замещенными производными карбоновых кислот общей формулы 4, в которой Z означает два атома водорода, согласно услови м реакции Шоттена-Баумана и последующей циклиз;щии образовавшихс амидосоединений общей формулы / отщеплением H-U . В качестве примеров таких производых карбоновых кислот общей формулы 4 следует назвать хлорид 63 -хлорпропионоБой кислоты, бромид 60 -хлорпропионовой кислоты, хлорид со -хлормасл ной кислоты, хлориа 00 -броммасл ной кислоты , феш1ловый эфир io -броммасл ной кислоты, хлорид зшорида триметиламмо- ниймасл ной кислоты. Необходамые дл отщеплени группировки Н -U основани представл ют собой предпочтительно третичные органические основани , например пиридин, триэти- ламин или N , W - диметиланилин, которые используютс в стехиометричзеком количестве или в большем избытке, например одновременно в качестве растворител . При осуществлении предлагаемых реакций могут быть при необходимости исполь аованы амино. или же имидопроизБОД11ые форме свободных кислот или в форме солей , преп тствующих иХ восстановлению, например в форме солей щелочных или ще лочноаемельных металлов, Дд получени особенно чистых продуктов реакции с высокими выходами предпочтительно примен ть дл восстановлени сложные эфиры 5-сульфамоилбензойной-кис лоты.. Сложные эфиры могут быть получены известными способами из кислот. В качестве сложных эфиров предпочтительны, в частности, низший алкиловый эфир с чис лом углеродных атомов 1-4, например ме тиловый, этиловый, пропиловый, бутиловый а также трет-бутиловый эфир. В качестве восстановителей использую комплексные гидриды бора или диборан. в присутствии кислот Льюиса. При восстанов лении лактамов общей формуль 2 (% 2Н) можно примен ть диборан в присутствии кислот Льюиса, Наоборот, имиды ( С целью получени хороших выходов тр эбуют применени комплексных гидридов бора в присутствии кислот Льюиса, Восст новители при собл)дении соответствующих защитных меропри тий например за счет применени азота в.качестве инертного газа, мотнут быть введены в реакционную смесь. При использовании д борана его дл осуществлени реакции проще поглощать в растворителе и примен ть этот раствор дл восстановлени . В качестве растворителей могут быть использованы про тые эфиры, например тетрагидро( или диэтиленгликольдиматиловый эфир. В качестве комплексных ги{фидов бора употребл ют, например, боргидриды щелоч ных металлов, в частности боргидрид литк , боргидрид натри или боргидрид каИЯ , или боргидриды щелочноземельных еталлов, в частности боргидрид кальци , но также и боргидрид цинка или боргидрид алюмини . Эти боргидриды при добавлении ислот Льюиса восстанавливают, как неожиданно оказалось, имеющиес в соответствующих молекулах амино- или же иминогруппы без существенного нарушени функции сложных эфиров карбоновой кислоты . В качестве кислот Льюиса используют предпочтительно хлорид алк инни , тетра- . зслорид титана, тетрахлорид олова, хлорид кобальта (П), хлорид железа (III), хлорид серебра (Г), хлорид цинка и трехфтористый бор и его аддукты, например эфират трехфтористого бора. При этом при взаимодействии эфирата трехфтористого бора, например с боргидридом натри , диборан может образовыватьс in Situ . Дл достижени особенно высокой степени превращени и получени особенно чистых конечных продуктов предпочтительно используют кислоту Льюиса вместе с соединени ми общей формулы 2 и ввод т комплексный боргидрид. Особенно благопри тным вл етс использование кислоты Льюиса в избытке, а комплексного боргидрида - в, по крайней мере, стехиометрическом количестве в расчете на Подлеисащую восстановле1шю амидогруппу, Так благопри тных результатов достигают , если, например, в Случае тетрахлорида титана ввод т трехкратное стехиометрическре количество боргидрида натри , тогда как при использовании эфирата трехфтористого бора комплексный гидрид бора может быть использован в стехиометрическом количестве в расчете на соответственно подлежащее восстановлению число амидогрупп. . Дл осуществлени восстановлени не имеет значени , примен ютс ли подлежащие восстановлению соединени в качестве имидосоединений общей формулы 2 {2i ) или в качестве амидосоедине1шй (2i «s2H), .Имидосоеданени , как неожиданно оказалось, переход т до одностадийной реакции непосредственно в производные сульфамоилбензойной кислоты общей формулы 1, Восстановление осуществл ют в растворителе , В качестве растворителей предпочитают тетрагидрофуран или диэтиленгликрльдиметиловые эфиры (диглимы). Растворитель , в котором осуществл етс восстановление , может быть таким жб, как растворитель , в котором pacTsopeii восстановитель , по может и отличатьс от него. Восстановление может осуществл тьс в широком диапазоне температур, оно может протекать при комнатной или несколько повышенной температуре. Так как вторичные амиды реагируют с дибораном, а лактамы с дабораном и кислотой Льюиса слегка повышенной предпочтительно при температуре (4О-6О ), восстановление комплексными гидридами бора и кислотами Люьиса особенно в случае имидов протекает часто при очень благопри тных услови х (при 0-2О С). Если приемлемо несколько более продолжительное врем реакции, то процесс восстановлени может осуществл тьс на холоду. Продолжительность восстановлени зависит от использованных реакционных компонентов и выбранной температуры, По предпочтительному варианту осуществлени способа производное 5- ульфамоилбензойной кислоты общей формулы 2 приготавливают в инертном растворителе вме те с кислотой Льюиса и добавл ют раствор комплексного гидрида бора при необходимости суспензию комплексного ги{фи- да бора, в таком же или другом растворителе при комнатной температуре с последующим перемешиванием в течение корот кого промежутка времени. Комплексный гидрид бора может быть непосредственно добавлен также в твердом виде. Дл ускорени взаимодействи реакци может быть осуществлена в случае необходимости также при более высокой температуре или по ле окончани добавлени восстановител может проводатьс нагревание в течение 1 ч до 4О-7О°С. примерно Другой вариант осуществлени заклк чаетс в том, что приготавливаетс подлежащее восстановлению соединение вместе с комплексным гидридом бора и добавл етс при комнатной температуре кислота Льюиса, В. качестве комплексного гидрида бора примен ют, в частности, боргид- РИД натри , В этом случае также может оказатьс предпочтительным (дл достиже ни более быстрого взаимодействи ) нагре вание в течение 1 ч до 4О-7О С : после окончани добавлени кислоты Льюиса, Протекание реакдии можно контролировать с помощью тонкослойной хроматографии по наступлению интенсивной светло-голубой флюоресценции (в области 366 им) образующегос соединени общей формулы 1, При восстановлении можно в случае необходимости производить совместное восстановление даойных св зей, кмеющих с в группе А, Конечный продукт может быть аыделен различными пут ми. Предпочтительный метод разделени заключаетс в том, что из раствора продукта реакдии в результате добавлени воды и небольших количеств кислоты удал ют возможно еще имеющийс восстановитель и затем осаждают полученные сложные эфиры 5-сульфамои л бензойной кислоты за счет добавлени растворител , При использовании диэтиленгликольдиметиловых эфиров в качестве растворител особенно пр гоона вода. Образующиес сложные эфиры 5-сульфамоилбенаойной кислоты общей формулы 1 в болыиинствв случаев практически количественно кристаллизуютс с высокой чистотой. В случае необтшдимости требуетс вслед за этим снова высвободать имек щиес защищенньге защитными группами заместители в радикале X производных сульфамоилбензойной кислоты общей формулы 1, В частности, rj -оксигруппы получают омылением соответствующих ацетатов . Также можно непосредственно получать 5- ульфамоилбензойные кислоты общей формулы 1 в результате того, что реакционную смесь после разложени избыточного количества восстановител частично концентрируют, добавл ют разбавленное основание и при необходимости нагревают в течение короткого времени, В качестве основани используют, например, раствор едкого натра. 5-Сульфамоилбензойные кислоты общей формулы 1 могут батъ выделены при-этом непосредственно в форме их солей, В результате подкислени получаютс свободные кислоты. За счет гладкого протекани образовани производных 3-имидо- или же 3-амидо-5-сульфамоил- бензойной кислоты о&цей формулы 2 по- тучаютс новые производные .юилбензойной кислоты общей формулы 1с высокой чистотой и с высоким выходом на единицу реакционного объема в единицу времени. Восстановление имидов или амидов с таким же успехом может быть осуществлено , если в О-С-цепи наход тс заместители , которые легко отщепл ютс с образованием углерод- углеродной двойной св зи. Производные д -3-пирролидина могут быть известным способом подвергнуты химическому превращению, например и
можно подвергнуть каталитическому гидрированию до образовани замещен Л51Х в положении 3 гетероцикла производных сульфамоилбензойной кислоты общей формулы 1, в которой А означает этиленовую J группу, или можно осуществить обычные реакции присоединени .
В сочетании с приведенным предлагаемым способом можно при необходимости Б Соединени х общей формулы 1 произвес- 10 ти гидрирование имеющихс двойных св зей известным путем, причем используют каталитическое гидрирование. Наоборот, за счет реакций отщеплени может быть осуществлено последующее введение двоиных св зей, в частности посредством отшеплени галогенводорода от галогенирО ванных соединений, посредством отщеплени воды От оксисОешгиепий и посредством прочих-обычных реакций отщеплени , Если свободные карбоновые кислоты общей формулы 1 были вначале получены путем испош-ззованиа соответствующих исходных соеш негшй, то их обычным путем перевоа т в cnostiibie зфиры, Д;ш этого примен ют спирты общей формулы где JR о имеет указанные значени , или же их фущодиональ ш произвойные или осуществл ют этерификацйю г м известным способом,, Наоборот, полученные вначале сложные эфиры карбоновой ййслоть обгцей формулы 1 могут быть нереведень s соответствующие свободные карбоновые кислоты. Дл этого использую в частносГИа гидролиз или в подход щих случа х гидрогенолиз или прочие реакции отщеплени , Малример, олкиловь е эфиры посредством щелочного гидролиза или трет-бутиловые эфиры посредством отщепле1ш иэобут лена могут быть расщеплены при обработке трифторуксусной кисло той. Свободные карбоновые кислоты путем взаимодействи с соответствующими осно ванийми, например с гидроокис ми щелочных или щелочноземельных металлов или гидроокисью , или карбонатами щелочных или щелочноземельных металлов WW карбонатом аммони , могут быть переведены в их фармацевтически переноси мыёсоли. Наконец, возможно получение пред лагаемых соешиюний общей формулы 1 посредством того, что на последней стадии реакции высвобождаетс одна из обычш-лх защитных групп дл окси-, амино-, или меркаптогрупп, причем ацилироваиные ок- сигруппы гидро изуют обычным путем, За
щитные группы дл окси-, амино- или меркаптогрупп требуютс , в частности, при получении исходных соецинений общей формулы 2, чтобы избежать аци ировани производных карбоновой кислоты общей формулы 2 в нежелательных местах, В этом случае предлагаемую реакцию восстановлени осуществл ют при использоваш{и залщщенных окси-, амино-, или меркаптосоединений и только вслед за восстановлением производ т отщепление защитных групп, как описано выще. Пример, А, Метиловый эфир 3-нитро-4-фенокси 5-сульфамоилбензойной кислоты, 34 г (примерно 0,1 моль) 3-нитро 4-4енокси-5-сульфамоилбензойной кислр ты раствор ют в 150 мл метанола и нагревают до кипени . Затем медленно при капывают 5,4 мл концентрированной серной кислоты и смесь нагревают в течение 1О ч с обратным холодильником. При охлаждении кристаллизуетс .метиловый эфир 3-нитро--4-фен.окси-5- сульфамоилбензойной кислоты. Он может быть перекрис. таллизован из смеси метанол/ацетон, т, пл. 181-182 °С. Б, Метиловый эфир З-амино-4-феноксиб-сульфакшилбензойной кислоты. 35 г (примерно О, моль) метилового эфира 3-нитро-4-фенокси 5 сульфам онлбензойной кислоты суспендируют в ISO мл метанола и гидрируют в присутствии скелетного никелевого катализатора (5-10% ого ) в автоклаве при температуре 40 5О С и давлении 1ОО атм. Осажденное аминосоединение перевод т в раствор на паровой бане, добавл ацетон, и отфильтровывают от скелетного никелевого катализатора . При охлаждении кристаллизуетс чистый метиловый эфир 3-амино-«4 фенокси5-сульфомоипбензойной кислоты с т,пп. 17 oc. В, Метиловый эфир 3- К -сутшинимидо -фенокси-5-сульфамоилбензойной кисло- 16,1 г (О,О6 моль) метилового эфира 3-амино 4 фенокси-5-сульфамоилбензойной кислоты раствор ют в 15О мл абсолютного диоксана и нагревают до кипени . Затем прикапывают при интенсивном .перемешивании равномерно, однако раздельно раствор 11,6 г (О,О75 моль) днхлорида нтарной кислоты в 5О мл аб- солютного ацетона и раствор 8 мл пиридина в 50 МП абсолютного ацеТона и нагревают с обратным холодильником, Qiycт примерно 2 ч реаюци заканчиваетс . Смесь концентрируют и оставшийс масл нистый продукт поглощают в небольшом количестве метанола. По истече ши короткого промежутка времени кристаллизуетс метиловый эфир 3-W -сукцинимиао-4-фенокси-5-сульфамоилбенэойной кислоты. Кристаллизацию полностью завершают в результате добавлени небольшого коли9 .ества воды. В результате перекристаллизации из смеси метанол/ацетон выдел ют продукт с т, пл. 27ос. Или метиловый эфир 3 амино-4-фенок си-5-сульфамоипбензойной кислоты сплавл ют с 2-3-кратным мол рным ко личеством ангидрида нтарной кислоты в примерно 2 ч при 16О - , течение 180 С, При охлаждении и добавлении -ме танола кристаллизуетс метиловый эфир 3-Ц -сукцинимидо-4-фенокси-5-сульфа- моилбензойной кислоты, Г, Метиловый эфир З-Ч -пирролидано -Ф енокси-5-сульфамоилбензойной кислоты , 12,3 г {О,ОЗ моль) метилового эфира 3- К -сукцинимидо-4-фенокси-5-суль- фамоилбензойной кислоты раствор ют или же суспендируют в 1ОО мл абсолюного диэтиленгликоль{щметилового эфира (диглима ), К полученному раствору или же суспензии добавл ют непосредственно 9 г эфирата трехфтористого бора и затем при комнатной температуре и интенсивном перемешивании прикапывают раствор 2,4 г (примерно О,О63 моль) боргидрида натри в 8О мл диглима,. Поскольку реакци протекает экзотермически, необходимо охлаждение лед ной водой. Реакци обычно заканчиваетс после прикапывани и короткого последующего перемешивани , , После этого избыточное количество вое- становител разлагают небольшим количеством воды (вспенивание), раствор филь руют и добавл ют примерно ЗОО мл воды при перемешивании. Кристаллизованный метиловый эфир 3-Х -пирролидино-4-Ф нокси-5-сульфамоилбензойной кислоты пе- рекристаллизовывают из метанола. Получают белые кристаллы с т, пл, 191-192 Данные ЯМР-спектра (СОСЕ, бОМгц ТМС стандарт) ч,/млн: S 1,73(м, 4Н), & 3,26 (м, 4Н) Ь 3,91 (с, ЗН), S 5,0 (с, 2H),S 6,6-8,0 (м, 7Н). П р и м е р 2, 3-(Г1ирролидино-4- J eноксн-5-сульфамоилбензойна кислота 61 г метилового эфира 3-N -пирролидино-4- «фенокси-5-сульфамоилбензойной кислоты суспендируют в 35О мл 1 н, раствора гадроокиси натри и нагревают в течение 1 ч на вод ной бане. Из прозрачного раствора при интенсивном перемешнварши с помощью 2 н, раствора сол ной кислоты осаждают -пнрролидлно-4-фенокси-5сульфамоилбензойную кислоту, Практичес ки чистый сырой продукт может быть перекристаллнзован из смеси метанол/ вода. Получают желтоватые пластинчатые частицы с, т, пл, 225-227 С (при разложении ). Данные ЯМР-спектра (Д -ЛМСО, 60 МГЦ, ТМС), ч,/млнг S 1,67(квази-с, 4H),S 3,21 (квази-с, 4Н),б 6,6-8,О (м, 9Н), Примерз, А, Метиловый эфир 3-W -глутарнмидо ..4-фенокси-5- :ульфамоилбензойной кислоты , 16s 1 Г метилового эфира 3-амино-4 фенокси-5-сульфамоилбензойной кислоты раствор ют в ISO мл абсолютного даюк.™ сана и нагревают до кипени . Затем при интенсивном перемешивании равномерно прикапывают раствор 16,8 г Ш{Хлорида глутаровой кислоты в 50 мл абсолютного ацетона и раствор 8 мл пиридина в 5О мл абсолютного ацетона и нагревают с обратным холош1льником. Спуст при™ мерно 3 ч реакци заканчиваетс . Oviecb концентрируют и поглощают в небольшом количестве метанола. По истечении короткого промежутка времени происхоцит кристаллизаци метилово1 о эфира 3- К -глу таримиао-4-фенокси-5 -сульфамоилбензойной кислоты. Он может быть перекристаллизован из гликольмокометилового эфира. Получают белые кристаллы 312-314 С (при разложе} ии), Б, Метиловый эфир 3- W -пипериш1но4-4 нокси-5-сульфамоилбеизойиоЙ кислоты , 15 г метилового эфира 3-М -глута-. римидо-4-фенокси-5-сульфамоилбензойной кислоты суспендируют в 2ОО мл диглима (диэтиленгликольдиметилового эфнра) и добавл ют 10 мл эфирата трехфтористого бора. Затем при интенсивном перемешивании медленно прикапывают раствор 3 г боргидрида натри в 150 мл диглима при комнатной температуре. После этого избыточное количество восстановител разлш ают небольшим кол1гчеством воды раствор фильтруют и добавл ют 500мл воды при перемешивании. Кристаллизованный метиловый эфир 3-W -пиперадино 4-фенокси-Б-су ьфамонлбензойпойКислоты может быть перекристаллизован из 03 спирта, Получаюг белые кристаллы с т. пл. 198-.199 С. - Данные ЯМР-спектра (Д -ДМСЪ, 60 МГЦ, ТМС), ч./млн: 8 1,1(квааи-с, 6Н), S 2,86 (квази :; 4Н), В 3,93 ( с; 3H),S 6,7-8,1/(м, 9Н). П р и м е р 4, З-К-ПштерйДино-4- фенокси-5-сульфамоилбензойна кислота. 8 г метилового эфира 3- j -липериди но-Ф-фенокси-5-сульфамоилбензойной кислоты суспендируют в SO мл 1 н. раствора rujDipooKHCM натри и нагревают на вод ной бане до получени прозрачного рас вора Образовавшуюс 3-N -пиперидино«4 фенокси 4-сульфамоилбензойную кислоту осаждаю 2 н, раствором сол ной кис лоты и перекристаллизовывают из смеси метанол/вода, Получают белые кристаллы с т. пл, 258-260 С. Данные ЯМР-спектра (Д -ДМСО, 60 Мгц, ТМС), ч./млщ S 1,68 (квазибН ), S 2,9 (квази-с, 4Н), в 6,65-8,2 (м, 9Н). П р и м е р 5. А, Метиловый эфир -фталимидо- -4-ф2нокси-5-су ьфамоилбензойной кислоты , 16 г метилового эфира 3-амино -4-фенокси-5-сульфамоилбензойной кислоты раствор ют в 200 мл абсолютного Ш1ок сана и нагревают до кипени Затем при интенсивном перемешивании равномерно прикапывают раствор 14 мл дихлорица фталевой кислоты в 50 мл ацетона и раствор 9 мл пириш1на в 5О мл ацетона Спуст 3 ч реакций заканчиваетс . Раствор концентрируют, поглощают в неболь- щом количестве ацетона и при интенсивном перемешившши прикапывают в смесь лед ной воды и 2 н, раствора сол ной ки лоты, М-етиловый афир 3- W -фталимидо- 4-4еноксй-5-сульфамоилбензойной кислоты осаждаетс в виде светло-коричневог осадка, В результате перекристаллизации из смеси метанол/ацетон/ вода получают белые крист.алды ст. пл, 237-238°С Б, Метиловый эфир 3-W -изоиндолини -4 фенокои 5-су ьфам ои л бенз ой н ой кислоты, 16 г метилового эфира З-М -фтагшмидо-4-4 енЬк с 1г5-сульфамоилбензойной кислоты раствор ют или же суспендируют в.ISO мл днглима и добавл ют 12 мл эфирата трехфтористого бора. Затем при комнатной температуре прикапывают раст вор г боргидрида натри в 100 мл диглиМа и подвергают последующему перемешиванию в течение мин при QO С При добавлении 400 мл воды происходит коагул ци смеси соединений. Кип т т с метанолом, причем метиловый эфир 3-N -изои н доли нил-4-4е н окси-5-сульфам оилбензойной кислоты не переходит в раствор . Его отсасывают и перекристаллизовывают из смеси н-бутанол/диметилформамид . Получают белые иглы с т. пл. 268-272 С (при разложении). Данные ЯМР-спектра (Д - ДМСО, 60 МГЦ,, ТМС), ч,/млн: 8 3,92 (с, ЗН), S 4,66 (с, 4Н), 5 6,6-8,1 (м, 13Н)/ П р и м е р 6, 3-N -Изоиндолинил4-фенокси-5-сульфамоилбензойна кислота , 2,5 г метилового эфира 3-N-изоин-. долинил-4-феноксн-5-сульфамоилбензой- ной кислоты суспендируют в 50 мл 1 н, раствора гидроокиси натри и нагревают на паровой бане до образовани прозрачного раствора, С помощью 2 н, раствора сол ной кислоты осаждают 3-N -изоиндолинил-4-фенокси-5-сульфамоилбензойную кислоту и перекристализовывают ее из лед ной уксусной кислоты. Получают светло-желтые кристаллы с т, пл, 259261 (при разложении). Данные ЯМР-спектра (Д -ДМСО, 60 МГЦ, ТМС), 4,/млн,: 8 4,67 (с, 4Н), S 6,6-8,0 (м, 13Н), П р и м е р 7, А, Метиловый эфир 3-N -(2,4-диоксо-3-азабицикло- ,2,OJ -гептано)-4фенокси-5-сульфамоилбензойной кислоты, 8,1 г метилового эфира З-амино-4фенокси-5-сульфамоилбензойной кислоты перемешивают вместе с 6,3 г ангидрида цис-{1иклобутан-1,2-дикарбоновой кислоты и 5 мл диглима и нагревают до 180 С, При этом происходит испарение диглима. Расплав затвердевает в течение примерно 1 ч. Добавл ют также метанол при нагревании. Тверда масра распадаетс на белую кристаллическую кашу. Кристаллический порошок отсасывают и перекристаллизовывают из гликольмонометилового эфира, продукт плавитс при 284-285 С, Б, Метиловый эфир 3-Ч -(3-азабицикло- 3,2,OJ -гептано-4-фенокси-5-сульфамоилбензойной кислоты, 7,3 г метилового эфира 3-N -(2,4 .диоксо-3-азабицик о-|з,2,о|-гептано)-41фенокси-5-супьфамоилбензойной кислоты суспендируют в 70 мл диглима и добавл ют 6 мл эфирата трехфтористого бора. Затем медленно при охлаждении льдом при-, капывают раствор 1,5 г боргидрида натри
в 7О мл циглима. Производ т пальиейшее перемешивание еще в течение примерно 15 мин и осаждают путем добавлени водь метиловый эфир 3-М-(3 aзa6иuиклo з ,2,o гeптaнo)-4-фeнoкcи 5-cyль(}5 iмoил- 5 белзойной кислоты, В результате перекриста .тлиэации из метанола или ацетонитрила получают белые кристаллы с т, пл, 176-177 С.
Л Р и м а р 8. 3-N -(3-азабицикло- 0 .з,2,0 -гептано)-4-фенокси-5-сульфамоилбензойна кислота.
6,2 г метилового эфира 3-К-(3-азабидикло- ,2,о -гептано - -фенокси-б к;ульфамоилбенэойной кислоты суспендируют в 60 мл 1 н, раствора гидроокиси натри и нагревают на вод ной бане до тех пор, пока не образуетс прозрачный раствор . После этого кислоту осаждают 2 н. раствором сол ной кислоты при интенсив- ном перемешивании и перекристаллизовывают из лед ной уксусной кислоты. Полученные бело-желтые пластины имеют т. пл. 254-255 С (при разложении).
П р и м е р 9.25
А. Метиловый эфир 3-К-(3,5-диоксом орфоли но) -4-фенокси-5-сульфам оилбен- зойной кислоты.
16 г метилового эфира 4-амино-4- ч})енокси-5-сульфамоилбензойной кислоты перемешивают вместе с ,15 г ангидрада дигликолевой кислоты и 1О мл диглима и нагревают в открытой колбе до примерно 18О С, Спуст 1-2 ч добавл ют осторожно метанол. Имид кристаллизуетс при охлаждении. Белые кристаллы после перекристаллизалши из диглима имеют т. пл. 295-297 С.
Б. Метиловый эфир 3- N -морфолино- 4-фенЬкси-5-сульфамоилбензойной кисло- ты.
9,4 г метилового эфира (3,5- .диoкcoфopмaлинo)-4-фeнoкcи-5-cyльфaMoил бeнзDЙнoй кислйты суспендируют в ЮОмл диглима и добавл ют 6 мл афирата трехфтористого бора. Затем медленно при охлаждении льдом и интенсивном перемешивании прикапывают раствор 1,9 г брргидрида натри в 10О мл диглима. В результате добавлени воды осаждают образовав- шийс метиловый эфир 3-N -морфолино- ь4-фбнокси-5-сульфамоилбензойной кислоты . После перекристаллизации из метанола получают продукт с т. пл. 223.-222 С,
Пример 1О. 3-N -морфолино-4« фенокси-5-сульфамоилбензойна кислота.
Соответствующий метиловый эфир нагревают на вод ной бане с 1 н, раствором гидроокиси натри цо образовани прозрачного раствора. В результате побавленн 2 н,, раствора сол ной кислоты осаждаетс - 1орфолино-4-4)онокси5-сульфамоилбензойна кислота и после этого производ т перекристаллизацию из метанола. Получают коричневато-белые кристаллы с т. пл. 194-197 С,
Прим ер 11.
А. Метиловый эфир 3-N -(4-метип глутарими до)-4- фенокси-5-сульфамоилбензойной кислоты.
16 г метилового эфира З-амиио-4- фенокси-5-сульфамоилбензойной кислоты и 15 г ангидрида 4-метилглутаровоа кислоты перемешивают с добавлеш1ем небольшого количества диглима до образовани каши н нагревают в течение 2-3 ч до температуры 160-180 с, Метиловый &фир -(4-метилглутаримидо)-4-фе- ноксн-5-сульфамоилбензойной кислоты осаждаетс в результате добавлени ме танола. После перекристаллизации из гликольмонометилового эфира получают белые кристаллы с т, пл. 315 С.
Б. Метиловый эфир 3- | -(4-метилпилерндино )-4-фенокси-5-сульфамоилбен-
зойной Ю1СЛОТЫ.
1О,3 г метилового 3-N -(4-М ети лглу т арими до) -4-фенокси-5-сульфа- моилбензойной кислоты суспендируют в 1ОО мл Ш1глима и добавл ют 6,5 г мл эфирата трехфтористого бора. Затем при комнатной температуре прикапывают раствор 1,9 г боргидрида натри в 1ОО мл диглима. После прикапывагш производ т перемешивание его в течение 15 мни и затем осаждают водой метиловый эфир 3-N -(4--метилпипериш но)-4-фенокси-5- сульфамои бензойной кислоты. После пе- рекристаллизащ1и из метанола получают бесцветные кристаллы с т, пл. 143-144 С,
Пример 12. 3-N -(4-Метилпиперидино )-4-фенокси-5-сульфамоилбенз сина кислота.
Соответствующий метиловый эфир (см. пример 2) нагревают на вод ной бане с 1 н, раствором гидроокиси натри до образовани прозрачного раствора. В результате добавлени 2 н. раствора сол ной кислоты осаждаетс 3-N -(4-метилпиперидано) - 4-фенокси-5-сульфамоилбензойна кислота . После перекристаллизации из смесн метаиоп/вода получают белые кристаллы, с т. пл, 243-244°С, 63 Пример 13. A Метиловый эфир {3-метилсук аийимидо)Ф«фенокси°-5-сульфамоилбензой«нал кислота. 16г метилового эфира З-амино-4-фенокеи-5-сульфамоипбензойной кислоты и 15 Г ангидрида 3- етил нтарной кислоты сплавл ют с небольшим количеством диглима в откры ой колбе и выдерживают в течение примерно 2,5 ч при приблизительно 180 С. При добавлении метанола крис таллиауетс метиловый эфир -(3-ме- тилсукцинимидо)-4-фенокси 5 сульфамоил бензойной кислоты. После перекристаллиза ции из гликольмонометилового эфира получают белые кристаллы с т. пл, 272 С, Б. Метиловый эфир 3-N -(3-метилпирролидино )-4-фенокси-5-сульфамоилбензой ной кислоты в 17г метилового эфира 3. М тилсукцинимидо)-4-фенокси-5-сульфамоил бензойной кислоты с спендируют в 15Омл циглима, К суспензии добавл ют 11 мл эфирата трехфтористого бора и затем при охлаждении льдом прикапывают раствор 3 Г боргидрида натри в 150 мл циглима . После прикапывани образующийс метиловый эфир 3-Н ЦЗ-метилпирролидино )-4-фенокси-5 -сульфамоилбензойной кислоты осаждают водой, В результате перекристаллизации из метанола получают , белые кристаллы с т, пл, 145 С, Пример, 14, 3- N (3 Метилпир роли ш«ш) -4-Ц)енокси 5 Сульфам оилбензой. на кислота. 9 г метилового эфира 3-N (3 метилпирролидино )4- енокси-5- ;ульфамоилбензойной кислоты нагревают на вод ной бане в 1 н., растворе гидроокиси натри до образовани прозрачного раствора, Пос ле этого при комнатной температуре осаж дают 2 н раствором сол ной кислоты 3 М -(3 метилпирролишша)4 фенокси-5- сульфамоилбенаойную кислоту и перекри стал/шзовывают ее из смеси метиловый эфир/вода. Получают бело-желтые кристаллы с т пл, G. Пример 15, А. Метиловый эг{)Ир 3-Н - малеинимидо -.4-фенокси-5 сульфам оилбензойной кислоты 16 г метилового эфира 3-амино-4 фенокси-3 ;ульфамоил6екзойной кислоты и 15 г манен нового ангидрида нагревают с вместе с небольшим котщчеством ди- , глима в открытой колбе до примерно 18О C Спуст 3 ч производ т охлаждение и добавл ют метанол и небольшое количество воды. Метиловый эфир 3-N -малеиними2О до-4-фенокс}1-5- ;ульфпмоилбензойной кислоты осаждают при длительном сто нии. После перекристаллизации из метанола получают белые кристаллы с т, пл, 197198°С . Б. Полученное на предыдущей стадии соединение посредством каталитического гищэировани в присутствии скелетного никелевого катализатора или палладиево- го катализатора на угольном носителе в диглиме, смеси уксусный эфир /диметилформамид или лед ной уксусной кислоте при комнатной температуре перевод т в соответствующее соеданение, которое согласно примеру 1 Г восстанавливают до метилового эфира З-пирролидино-4-фенокси-5-сульфам оилбензойной кислоты. Пример 16. Метиловый эфир 3У -пирролидино-4- енокси 5-сульфамоилбензойной кислоты. 4s 1 г метилового эфира 3-N -сукцинимидо-4-4енокси-5-сульфамоилбензойной кислоты раствор ют в 4О мл дигли- ма и добавл ют 2,5 мл тетрахлорида титана . Затем медленнопри комнатной температуре прикапывают раствор 1,1 г боргидрида натри в ЗО мл диглима и производ т дальнейшее перемешивание еще в течение примерно 1ч. Образовавшийс метиловый эфир 3- Ц .пирролидино-4-фенокси-5-сульфамоилбензойной кислоты осаждают водой и перекристаллизовывают из метанола. Выдел ют продукт с т. пл, 191 С. Пример 17, A.Метиловый эфир 4-хлор-3-сукди ними дО-5-сульфам оилбензойной кислоты, 25,4 г метилового эфира 4-хлор-З1 .амино-сульфам оилбензойной кислоты с т. пл, 195-196 С тщательно смешивают с 25 г ангидрида нтарной кислоты и расплавл ют в течение 6 ч при 18О С. Затем производ т медленное охлаждение и осторожно добавл ют метанол. Продукт кристаллизуетс . Небольшое добавление воды завершает процесс кристаллизации,. После перекристаллизации из гликольмонометилового эфира продукт имеет т. пл. 267-269 С. B,4-Хлор-3-пирроли{ино-5-сульфамоилбензойна кислота. 20 г амида из примера 17 А суспендаруют в 2 ОС мл диглима и добавл ют 17 мл эфирата трехфтористого бора. В эту суспензию при охлажае ши льдом прикапывают раствор 4 г боргидрица натри г в 200 мл аиглима. После добавлени производ т перемешивание в течение ЗО мин и затем осторожно провод т гидролиз небольшим количеством воды. Осуществл ю фильтрование и осаждают метиловый эфир 4-хлор-3-пирролидйно-5-сульфамаилбен зойной кислоты водой. После перекристалли эации из метанола получают продукт с т. пл. 189-191°Со Сложный эфир омыл ют Bin, растворе гидроокиси натри на. паровой бане до образовани прозрачного раствора. При подкислении до рН 4 осаждаетс свобод на кислота. После перекристаллизации из смеси метанол/воца получают светло-жел тые кристаллы с т. пл. С. П р и м е р 18, А« Метиловый эфир -сукцинимидо 4-фенилтио-5 сульфамоилбенаойной кислоты , 5j8 г метилового эфира 3-амино-4- фешштио-5-сульфамоилбензойной кислоты перемешивают с 5,9 г ангидрида нтарно ИО°С, Спуст кислоты и сплавл ют при 5 ч при охлаждении осторожно добавл ют метанол. 13ещество кристаллизуетс и за тем перекристаллиаовьгоаетс из гликоль монометилового эфира, продукт плавитс при 25О-251°С. Б. 3-W -Пирролидино-4-фенилтио-5су ьфамоилбензойна кислота, 15,7 г имида из примера 18 А сус пендируют в 1ОО мл диглима и добавл ют 10 мл эфирата трехфтористого бора. Затем при охлаждении льдом медленно прикапывают 2,8 г брргидрида натри , растБсфенного в 1ОО мл диглима. Произ вод т дальнейшее перемешивание еще в течение ЗО мин при комнатной температу ре и затем в результате добавлени небольшого количества вощз избыточное количество восстановител разлагаетс . После этого метиловый эфир 3-К -пирропишшо-4 фенилтио-5-сульфамоилбензойной кислоты осаждают водой и перекристалли- зовывают из метанола. Получают желтые кристаллы с т. пл, 139-14О С. Сложный эфир нагревают с 1 н, раство pON.f гидроокиси натри до образовани прозрачного раствора и затем образовавшуюс кислоту осаждают 1 н. сол ной кислотой. После перекриста7шизащ1и из Смеси метанол/вода получают желтые кристаллы с т, пл, 238-239 С, Пример 19, .енокси-3-( 1-пирррлидинил )-5-Ш1метилсульфамоилбензой на кислота, 7,2 г (0,О2 моль) 4-фен0кси-3-( 1 пирролидинил )-5 сульфамоилбензойной кислоты раствор ют в 10О мл 1 н, раствора гидроокиси натри и смешивают с 10 мл дн метил сульфата. Смесь тщательно перемешивают при комнатной температуре. Спуст примерно 30 мин осаждаетс белое хчопьевидное вещество, его отсасывают на нутч- н ьтре и нагревают с 2 н, раствором гидроокиси натри на паровой бане. После образовани прозрачного раствора производ т охлаждение и осаждают 4 фенокси-3-{1-пирролидинил)-5-ди- метилсульфамоилбензойную кислоту 2 н, раствором сол ной кислоты. Вещество может быть перекристаллизовано из смеси метанол/вода, лтые волокна имеют т, пл. 214-215 С., П р и м е р 2О. 4-Фенокси-3-( 1-пирр ОЛИ ди ) -5-м етилсульфам оилбензойна КИСЛОТОв А, Метиловый э4ир 4-фенокси-3 ;ук- Ш1нимидо- 5 метилсульфамоилбензойной кпслоты, 71 -г метилового эфира 3-амнно-4- фенокси 5-метилсульфамоилбензойной кис лоты (т. пл, 188 С) расплавл ют с 87г ангидрида нтарной кислоты при 18О- 19О С. Спуст 5 ч расплавл5иот осторожно с метанолом и после этого с таким же количеством воды, причем кристаллизуетс имид. Получают метиловый эфир 4-фенокси-3-сукцн1Шмидо-5-метилсулъфа- моилбензойной кислоты, который после перекристаллизации из метанола имеет , т.пп. 249-25О°С. Б, Метиловый эфир 4-фенокси-3- (1-пирролидино) -5-метилсульфамоилбензойной кислоты. 67 Г метилового эфира 4-феноксн-3N -сующ нимидо-5--метилсульфамоилбензойной кислоты суспендируют в ЗОО мл абсолютного диглима и смешивают с 4О мл эфирата трехфтористого бора. После этого производ т охлаждение до минус Ю С и медленно и при интенсивном перемешивании прикапывают раствор 12,2 г борги.№рида натри в ЗОО мл диглима. Температура не должна при этом повышатьс выше 10 С. После прикапывани смесь перемешивают ещё в течение 1О мин и осторожно смешивают затем с водой (вспенивание ). При дальнейшем добавлении воды продукт реакции выпадает в осадок, В результате перекристаллизации из метанола получают метиловый эфир 4-фенок- си-4-{ 1 пирролидцнил)-5-метилсульфамонлбензойной кислоты с т, пл, 138-139 С, В, 4-Фенокси-3-(1-пирроли.динил)-5- метилсульфамоилбензойна кислота. 54 г полученного в примере 2О Б метилового эфира суспендируют в 5ОО мл 1 н. раствора гидроокиси натри и нагр вают на паровой бане при перемешивании, После образовани прозрачного раствора производ т охлаждение и осуждают свобод ную кислоту 1 н, раствором сол ной кислоты . В результате перекристаллизации и смеси метанол/вода получают 4-4енокси-Л { 1«-пирролидинил) -5-метилсульфамоил- бензойную кислоту с т. пл. 245-248 С (с разложением), Пример21, 4-(4 -Метилфенокси (1-пирролиойнил)-5- ульфамоилбензой- на кислота, А З-Нитро-4-(4-мeтилфeнoкcи)-5-cy фaмoилбeнaoйнa кислота. 124 г (О,9 моль) карбоната кали раствор ют в 800. мл во№1. К этому рас вору отдельными порци ми добавл ют 1,6 мощ, П -крезола и затем 112 г (0,4 моль) 2 хлор«-4-нитрО -5-карбоксибензо сульфонами да и нагревают раствор до 85 С. Смесь перемешивают в тече|-ше 16 ч при этой температуре, производ т охлайсдечие до 25-30 С и подкислеше ко щентрйрованной сол ной кислотой до рН 1 Осаждающийс при этом масл нистый продукт от делтот от водной фазы и подвергают перегонке с вод ным паром. Или можно также устанавливать рН 8-9, экстрагировать избыточное количество фенола путем встр хивани с уксусным эфиром и после этого подкисл ть водную фазу После отделени таким образом избыточного количества П -крезола продукт кристаллизуетс при охлаждении. В резул тате перекристаллизации из смеси ацетон вода получают 3 нитро-4-{4 -метилфенокси )-5- ;улкфамоилбензойную кислоту с Та ПЛ. 236°G Б Метиловый эфир 3«нитро-4-(4-ме тилфенокси)«5 :ульфамоилбензойной кислоты . Полученный в примере 21 А сырой проод кт раствор ют в метаноле и нагревают по кипени . После этого добавл ют 5-lO% -iibiE раствор серной кислоты (по отношению к использованной бензойной кислоте) и подвергают кип че1шю в течение 8 ч с обратным холодклъником. Ра створ концентрируют до 1/3 объема и охлаждают до 5-10 С. Кристаллизуетс метиловый-эфир, полученные кристаллы имеют т, пл, С. В Метиловый эфир 3-aминo--4-(4-мe тилфенокси)5 Сульфамои бензойной кислоты . 63 24 45 г метилового эфира З-нитро-4 (4-метилфенокси)-5-сульфамоилбенаойной кислоты суспендируют в 15О мл этилового эфира уксусной кислоты и гидрируют на скелетном никелевом катализаторе в течение 5 ч при температуре 50 С и давлении водорода 10О атм. После охлаждени отдел ют раствор от скелетного miкелевого катализатора и упаривают досуха . Метиловый эфир 3-амино-4-(4 етилфенокси ) -5-сульфамоилбензойной кислоты перекристаллизовывают из смеси метанол/ ода. Кристаллы имеют т. пл. 183-185 С. Г. Метиловый эфир 3- зукцинимидо-4- (4-чу|етилфенокси)-5-сульфамоилбензойной КИСЛОТЫ. 27 г (примерно 0,08 моль) метилового эфира 3-амино-4-(4-метилфенокси)-5- сульфамоилбензойной кислоты расплавл ют с 24 г (примерно О,25 моль) ангидрида нтарной кислоты в течение 4 ч при 170190 С. При охлаждении расплава осторожно добавл ют метанол и небольшое количество воды, Имид выпадает в осадок, его перекристаллизовывают из смеси метанол/вода . Получают кристаллы с т, пл. 240-241°С. Л Метиловый эфир 4-( 4-метилфенокси) 3- ( 1-пирролидинил) -5-сульфамоилбензойной кислоты. 25,6. г метилового эфира 3-сукциними- до-4-( 4Ц етилфенокси) -5-сульфамоилбензойной кислоты суспендируют в 15О мл абсолютного Диглима и добавл ют 16 мл эфирата трехфтористого бора. Затем медленно при охлаждении льдом прикапывают раствор 4,6 г боргидрида натри в 2ООмл абсолютного диглима при интенсивном перемешивании . Температура не должна при этом по возможности превышать 2О С. Производ т дальнейшее перемешивание еще в течение 15 мин и продукт, наконец, осаждают водой. После перекристаллизации из метан9ла получают кристаллы с т, пл. 166-16 7°С, Е. Метиловый эфир, полученный в примере 21 Д, суспендируют в 1 н. растворе гидроокиси натри , и нагревают до образовани прозрачного раствора на паровой бане. Затем производ т фильтрование и Подкисл ют до рН 3. Выпавшую в осадок 4-( 4-метилфенокси )-3-( 1-пирролилинил )-5-суль4 амоипбензойную кислоту перекристаллизовывают из метанола. Полу- чазрт светло-желтые кристаллы с т. пл. 230-233 С (с разложением). Пример22. 4(4-Метоксифенок си)-Зг-( 1-пирролидинил)-5-супьфамонлбе зойна кислота. A.3-Нитро-4-(4 метокс фенокси)--5-сульфамоилбензойна кислота. Реакцию осуществл ют аналогично пр меру 21 А с и -мето«сифенолом. перекристаллизовывают из смеси ацетон/ oдa, он имеет т. пл. 233-234 С. Б, Метиловый эфир 3-нитро-4-(4-ме токсифенокси) -5-сульфамоилбензойной ки лоты. Это соединение получают аналогично примеру 21 Б. После перекристаллизации из метанола продукт плавитс при 15О152 0 . .J B.Метиловый эфир 3-амино-4-(4 -м токсифенокси)-5-сульфамоилбензойной ки лоты. Получают аналогично примеру 21 В, результате перекристаллизации из метано 176-177 ла образуетс продукт с т. пл, Г, Метиловый эфир З-сукцинимидо-4- (4-метоксифенокси)-5- ;ульфамоилбензой ной кислоты. Получают аналогично примеру 21 Г, т. пл. 226-227°С. Д. Метиловый эфир 4-( 4-метоксифено си)-3-( 1-пирролидинил)-5-сульфамоилбен ЗОЙКОЙ кислоты. Получают аналогично примеру 21 190-19lc. т. пл.. Е, 4-(4-Метоксифенокси)-3-( 1-пирро лидинил)-5-сульфамоилбензойную кислоту получают аналогично примеру 21 Е и пе- рекристаллизовывают из смеси метанол/ Ьода. Светло-желтые кристаллы имеют пл, 228-229°G. т. Пример 23, 4-(3, S -ДjИмeтилфенокси )-3-( 1-пирролидинил)5-сульфамоилбензойна кислота. А. 3-Нитро-4-(3 ,5 ,-диметилфенокси)-5-сульфамоилбензойна кислота. Реакцию осуществл ют аналогично примеру 21 А с 3,5-диметилфенолом. Получен 1ый таким образом сырой продукт непосредственно подвергают этерификации. Б. Метиловый эфир 3-нитро-4-(3 ,5 ,t диметилфенокси) -5-сульфамоилбензойной кислоты. Получают аналогично примеру 21 Б, после перекристаллизации из метанола образуетс продукт с т..пл. 197-198 С. J, В, Метиловый эфир 3-амино-4-{3 5 -диметилфенокси) -5-суль(рамои лбензой- ной кислоты. Получают аналогично примеру 21 В, в результате перекристаллизации из ме63 26 т, пл, 195образуетс продукт с 19ба г. Метиловый эфир 3- U -сукцинимидо4- ( 3 ,5 ,-Ш1метнлфенокси)5-су ы{)амоилбензойной кислоты. Получают аналогично примеру 21 Г, перекристаллизацией из метанола выдел ют , спеченный продукт, плавнтС начина с 220 С. Д, Метиловый эфир 4-( 3 , 5 ,-диметилфенокси )-3-( 1-пирролндинил)-5-сульфамоилбензойной кислоты. Получают аналогично примеру 2±Л после перекристаллизации из метанола образуетс продукт с т. пл. 208-2О9 С. Е, Получают аналогично примеру 2IE 4-( 3,5-диметилфенокси)-3-(1-пи рропидинил )-5-сульфамоилбензойную кислоту, . перекрнсталлнзоБывают из смеси метанол/ вода. Продукт имеет т. пл, 246-248 С (с разложением). П р п м е р 24. 4-{4-Хлорфенокси)«3- ( 1-цирролищ1Ш л) -5-сульфамоилбенаой- на кислота. A.3-Нитро-4( 4-хлорфенокси) -5-сульфамои бензойна кислота. Получают аналогично примеру 21 А с rt -хлорфенолом. После перекристаллизации из смеси ацетон/вода образуетс продукт с т. пл, 48 С. Б. Метиловый эфир З-нитро-4-(4 хлорфенокси) -5-сульфамоилбензойной кис-. лоты. Получают аналогично примеру 21 Б Перекристаллизаци из метанола дает npt дукт с т. пл. 171-173 С B.Метиловый эфир 3-амино-4-(4-хлорфенокси )- 5 сульфамоилбензойной кислоты. Получают аналогично примеру 21 В, В результате перекристаллизации из метанола образуетс продукт с т. пл. 198- 199°С. Г. Метиловый эфир 3-сукцинимидо 4 (4 -хлорфенокси)-5-сульфамоилбензойной кислоты. Получают аналогично примеру 21 Г, После перекристаллизации из метанола выдел ют продукт с т, пл, 266-267 G. Д, Метиловый эфир 4-( 4 -хлорфенокси)3- ( 1-пирроли динил) -5-сульфамоилбензойной кислоты. Получают аналогично примеру 21 Д, перекристаллизацией из смеси метанол/ ода , выдел ют продукт с т, пл 2ОО С, Е, 4-(4-Хлорфанокси)-3-(1-лирролиди- нил)-5-сульфамоилбензойна кислота. Получают аналогично примеру 21 Е, перекристаллизашей на метанола выдел ют проиукт с т, пл, 253-2S4 С. Прнмер25, 4-(з-Трифторметилфенокси )3( 1- ирролидинил)5 сульфамоилбенаойна кислота. А. 3 Нитро-4«-( 3 трифторметнлфеноксн )-5-сульфамоилбенэойна кислота, Получают аналогично примеру 21 А с З-трифторметилфенолом, После перекристаллиаации из смеси ацетон/вода образуетс продукт с т, пл. 210 С, Б. Метиловый эфир 3-нитро-(3-трифторметилфенокси )-5 сульфам оилбенэойкой кислоты. Получают аналогично примеру 21 Б. Перекристаллизацией из метанола выдел ют продукт с т. пл, 141-143 С. В, Метиловый эфир 3 амино-4-(3-трифТорметилфенокси )-5-сульфамоилбенаойной кислоты, Получают аналогично примеру 21 В, Перекристаллиаади из метанола дает про дукт с т. пл. 186-187 с. Г. Метиловый эфир З-сукцинимидо-4ллf .V (3 --трифторметилфенокси)-5-сульфамоилбензойной кислоты. Получают аналогично примеру 21 Г. П рекристашюаацией иа метанола выдел ют провукт с т. пл. 227-228 С, Д, Метиловый эфир 4-(3 трифторметил фенокси) 1 пирролидинил)-5-сульфамоилбензойной кислоты. Получают аналогично примеру 21Д. В результате перекристаллизации из метанола образуетс продукт с т. пл, 17О- 17 iV , Е. 4-(3 -Тркфторметнлфенокси)-3-(1-пирролидинил ) 5-сульфам оилбеизойна кис лота. Получают аналогично примеру 21. Е, Перекристаллизацией из лед ной уксусной кислоты выдел ют продукт с т, пл, 23О- 234°С. П р и м е р 26. 4-(4-Метмлфенокси) 3-К -(3-метилпирролидинил)5 сульфамоилбензойна кислота. А. Метиловый эфир 3-(3-метилсук- цинимидо)-4-(4-метилфенокси)-5-сульфа моилбензойной кислоты, 2О г метилового эфнра 3 амино--4- (4-метилфеноксн)-5 сульфамоилбензой- ной кислоты (смотри пример 21 В) рас плавл ют с 18 г ангидрида метил нтарной кислоты в течение 3 ч при 180 С. При охлаждении, расплава с добавлением ме- танола продукт кристаллизуетс . Егго пе- рекристаллизовывают из смеси адетон/ вода, т. пл. 2 29-2 30°С. Б, Метиловый эфир 4-(4-метилфенокси )-3- N -(3-метилпирролидинил)-5сульфамоилбензойной кислоты. 22 г метилового эфира 3- -(3-метилсукцинимидо )-4-(4-метилфенокси)-5 сульфамоилбензойной кислоты суспендируют в 20О мл абсолютного диглима и смешивают с 13 мл эфирата трехфтористого бора. При минус 5-0 С медленно при интенсивном перемешивании прикапывают раствор 3,3 г борги дри да натри в 2 ОО мл диглима, дальше смесь перемешивают в течение 1 ч и образовавшийс продукт осаждают водой. Перекристаллизацией из смеси метанол/вода выдел ют продукт с т. пл. 177-178°С. В. 4-(4-Метилфенокси)-3-К -(3-метилпирролидинил )-5-сульфамоилбензойна кислота. 14 г метилового эфира (см. пример 26 Б) суспендируют в 150 мл 1 и. раствора гидроокиси натри и нагревают на паровой бане при интенсивном перемеши- вании. После образовани прозрачного раствора производ т дальнейшее перемешивание еще в течение 1 ч и затем подкисл ют 2 н. раствором сол ной кислоты до рН пор дка 3 при охлаждении льдом. Выпавший в осадок продукт отсасывают на нутч-фильтре, промывают тшательно водой и перекристаллизовывают из смеси метанол/вода, т. пл. продукта 220-221°С. Пример27. 4-Фенилсульфенил .3-( 1-пирроли динил) -5-сульфамоилбенаойна кислота. Раствор 11,8 г (О,3 моль) 4-фенилсульфенил-3-{1-пирролидиннл )--5-сульфа- моилбензойной кислоты в 13 О мл леД ной уксусной кислоты и 2О мл 30%-ной перекиси водорода перемешивают в течение примерно ЗО ч при комнатной температуре . Ход реа|щии контролируют мето- дом тонкослойной хроматографии (толуол/ /б1ед на уксусна кислота 4:1). После окончани реакции раствор закапывают в лед ную воду, образовавшийс осадок отсасывают , промывают водой и перекристаллизовывают из смеси метанол/вода. ) тые кристаллы имеют т. пл. 17О-172 С ( с разложением). Пример 28. Метиловый эфир 4фенокси-3- ( 1-пирролидинил)-5-сульфамоилбензойна кислота. 16,2 г 4-фенокси-3-( 1-пирроли динил)5-сульфамоилбензойной кислоты раствор - ют в 2ОО мл метанола и 7 мл концен-
трироваиной серной кислоты и нагревают в течение 4-6 ч с обратным холош льни- ком. При охлаждении кристаллизуетс сложный эфир. Перекристаллизацией из мета1юла выдел ют продукт с т. пл, 191 С. 5
П р и м е р 29. 4 45енилсульфинилг-3- ( 1-пирролидинил)-5-К:ульфамоилбензой. на кислота.
Раствор г 4-фенилмеркапто-3-(I- пирролиаинил)-5-сульфамоилбензойной кис- Ю лоты в 130 мл лео ной уксусной кислоты и 20 мл 30%-ной перекиси водорода перемешивают при комнатной температуре. Ход реакции контролируют методом тонкослойной хроматографии. Спуст 20 ч 5 раствор довод т с помощью лед ной воды до объема примерно 300 мл. Осадок от сасывают, промывают водой и сушат. Перекристаллизацией из смеси метанол/вода выдел ют 4- енилсульфинил-3-( 1-пирро- 2° лидинил)-5-сульфамоилбензойную кислоту в виде желтых кристаллов с т, пл. 142144 С (с разложе1шем).
Пример 30. 4-(4-Аминофенокси)- ( 1-пирролидинил)-5 сульфамоилбензой на кислота.
18,5 г Ф-{4 -нитрофенокси)3-( 1-пирролидинил )-5- :ульфамоилбензойной кислоты раствор ют в ДИМетилформамиде и гидрируют в присутствии скелетного никелевого катализатора при комнатной температуре и нормальном давлении в течение 8ч. После фильтрации4-(4-аминофенокси)-3- (1-пирролидинил)-5-сульфамоилбензой- ную кислоту осаждают водой. После перекристаллизации из смеси диметилформамид/вода получают коричневые кристаллы с т. пл. 234-24О С (с разложе-г нием). Соединение кристаллизуют днме- тилформамидом (1/2 моль), который не улетучиваетс даже в результате длительной сушки в вакууме при 120-150 С.
Пример 31. 4-(4-Оксифенокси) - 3-(1-пирроли динил) -5-сульфамоилбензой-на кислота.
9,5 г (4-бензилоксифенокси)-3-( 1пирроли динил) 5-сульфамоилбензойной кислоты раствор ют в воде путем добавлени эквивалентного количества гидроокиси кали и гидрируют в присутствии ске- ° летного никелевого катализатора при температуре 5О С и давлении 100 атм в автоклаве в. 5 ч. После этого смесь фильтруют и 4-(4-оксифенокси)-3-{1-пирролидинил )5 сульфамоилбензойную кислоту осаждают 2 н. раствором сол ной кислоты (рН примерно 3). В результате перекристаллизашш из смеси метанол/вода
получают 6,2 г светло-желтых игл с т. пл. 271-273°С,
Данные ЯМР-спектра (Д ), 60 МГЦ, ТМС), ч/млн,: Ь 1,73 (квазис , 4Н), S 3,24 (квази-с, 4Н), S 6,64 (квази-с, 4Н), S 7,24 (с, ЗН) б 7,58 (д, 1H),S 7,88 (д, 1H),S 9,О(с, широкий, 1Н).
Пример 32. 4-Фе юкси-3-(3-хлор1-пирролидинил )-5- :ульфамоилбензойна кислота,
А. Метиловый эфир 3- -( 3-хпорсук-. циними до) -4-фенокси-5-сульфамоилбензой- на кислота.
51,4 г метилового эфира 3-амино-4- )енокси-5-сульфамоилбензойной кислоты смешивают с 62,5 г ангидрида хлор нтарной кислоты и расплавл ют в течение 1- 2 ч при 180 С. Продукт кристаллизуют за счет добавлени метанола. Кристаллическую массу отсасывают на нутч-фильтре и тщательно промывают метанолом. Имид может быть перекристаллизован из смеси ацетон/диметилформ амид/во да. Получают белые кристаллы с т, пл. 247-249 С (с разложением).
Б. Метиловый эфир 4-4|енокси-3-(3хлор-1-пирроли динил)-5-сульфам оилбензойной кислоты.
33 г {0,075 моль) имида суспендируют в 20О мл диглима и добавл ют 22,7 г (О,16 моль), эфирата трехфтористого бора. После этого при охлаждении льдом прикапывают раствор 5,9 г (0,155 моль) боргидрида натри в 250 мл диглима. Производ т дальнейшее перемешивание еще в течение 30 мин при комнатной температуре и, наконец, гиоролиз 2 н, раствором сол ной кислоты. Продукт осаждают за счет добавлени воды. Масл нистый продукт отдел ют и поглощают в небольшом количестве гор чего метанола . При охлаждении кристаллизуетс метиловый эфир 4-4енокси-3-(3-хлор-1-пирр ОЛИ ди ни л) -5-су льфам ои л бенз ой н ой кислоты с т. пл. 170-171°С.
В. 4-Фенокси-3-(3- лор-1-пирролидинил )-5-сульфамоилбензойна кислота.
Claims (1)
- Сложный эфир суспендируют в 1 н. растворе гидроокиси натри и нагревают на вод ной бане до образовани прозрачного раствора. Продукт осаждают на холоду 2 н. раствором сол ной кислоты (рН 3-4J и перекристаллизовывают из смеси метанол/вода. Возможно по вление окрашивани в красный цвет, оно может устранено в ацетоновом растворе посредством фильтрации через силикагель. 634 31 Бело-желтые кристаллы имеют т. пл. 231 232°а Пример 33. 4-Фенокси-3 {3 Пирролин 1-чил )-5 сульфамоилбензойна кислота , 4- енокси--3( 3- Хлор-1 пирроли динил). -5-сульфамоил6енаойиую кислоту раствор ют в даметнлсульфоксиде и добавл ют 5кратное мол рное количество трет-бутилата кали . Смесь нагревают в течение 23 ч до 120 С, после этого производ т подкиспение при комнатной температуре 2 к, раствором сол ной кислоты и продукт осаждают водой. Перекристаллизаци иа небольшого количества ацетона или метанола дает бело-желтые кристаллы с т, пл, 265-277°С, Пример 34, 4-Фенокси 3-( 3-фенил 1--пирролийинил )-5-сульфамоИлбен- гзойиа кислота, А, Метиловый эфир 3- N (3-4)енилсу1щиш1Мидо )-4 фвнокси-5-сульфамоилбензойной кислоты, 2О г метилового эфира З-амино-4-фенокси-5-сульфамоилбензойной кислоты рас шшвл ют с 32,3 г ан.гидриаа фенил нтарной кислоты в течение 3 ч при 2ОО-21О Охлажденную массу раствор ют затем в метаноле и медленно при интенсивном пе- ремеи шании закапывают в смесь лед/во- да. Осажденный имид сушат и перекристал лизовывают из гликольмонометилового эфи ра. Белые кристаллы имеют т, пл, 187188 С . Б, Метиловый эфир 4-фенокси-З-СЗ -фенил-1-пирролидинил )-5-сульфамоилбен- аойной кислоты, 14,4 г ( моль) ими да раствор .ют в 150 мл абсолютного диглима и добавл ют 0,1 моль {16 мл) эфирата трехфтористого бора. Затем при 50 С прикапывают раствор 3 г (примерно О,О8 мол боргиарица натри в ISO мл абсолютного диглима и производ т дальнейшее Перемешивание в течение ЗО мин при 50 С. Затем провод т гидролиз небольшим количеством разбавленной сол ной кислоты и далее продукт осаждают водой. После перекристаллизации из сме СИ метанол/ацетон получают белые кристаллы с То пл, 175-176 С, В, Сложный эфир нагревают с 1 н, ра створом гидроокиси натри до образовани прозрачного раствора. При подкислении 2 н, сол ной кислотой до рН 3 ос:аждает- с 4-фенокси-3-(3-фенил-1-пирролидинил -б-сульфамоилбензойна кислота. Ее перекрксталлизовывают из смеси метанол/вода или из ацетонитрила. Продукт имеет т, пл, 216-217°С, При м е р 3 5, 4-Фенокси-З- N пирролидино-б-сульфамоилбензойна кислота , В 10 г метилового эфира 3-yj -(0) хлорбутиламино ) -4-фенокси-5-сульфамоилбензойной кислоты ввод т при перемеши- ва{ши 2 н, раствор гидроокиси натри , Спуст несколько минут образуетс прозрач:ный раствор, из которого за счет добавлени 2 н, сол ной кислоты осаждаетс 4-4енокси-3-{2-оксо-1-пирроли динил) 5-сульфамаилбензойна кислота. После перекристаллисзации из н-бутанола получают белые кристаллы с т, пл, 285-287 С (разложение). Кислота может быть при введении эквивалентных количеств Ш1азометана в ци- метоксиэтане или даглиме переведена в соответствующий метиловый эфир, который , как описано в примере 1 Г, путем восстановлени переводитс в метиловый эфир 3-пнрролидино-4-фенокси-5-сульфамоилбензойной кислоты, Формула изобретени Способ получени замещенных гетероциклом производных 5-сульфамоилбензойной кислоты общей формулы где р. и 2 одинаковые или различные и означают атом водорода или ал- кильную группу с числом углеродных атомов 1-4; - атом водорода, неразветвленный или разветвленный алкильный радикал с числом углеродных атомов 1-4; X - атом галогена, бензильный радикал , незамещенный кли замещенный в фенильном дре атомом галогена, окси-, амино-, низшей алкильной группой или низшей алкоксигруппой, или одна из групп 0-R, 50-R. , или где R означает фенильный радикал, незамещенный или замещенный атомом галогена, оксигруппой, аминогруппой, трнфторметилом , алкил- или диалкиламино- rjiynnofl, алкильной или алкокси1 руппой с числом углеродных атомов 1-4, неразветвленный или разветвленный алкильный радикал с числом углеродных атомов l-4i Rg - атом водорода, причем группа может также означать насыщенное гетерьциклическоё 5-6-членное кольцо, разорванное в случае необходамости атомами кислорода, азота или серы; А-ненасыщенна в случае необходимости алкиленова цепь с числом углеродных атомов 2-3, котора может быть разорвана атомами кислорода или серы или котора может быть замещена атомами галогена и/или нер1азветвленной или разветвле ной низшей алкильной или фе1шльной группой , или А означает о-фениленовый радикал или группировку . где У - проста св зь или алкнленова группа с числом углеродных атомов 1-4; 6 7 вл ютс одинаковыми или раз личными и означают атом водорода, или алкильный ращ1кал с числом углеродных атомов 1-4, или их солей о тличающийс тем, что З-замещенное производное сульч фамоилбензойной кислоты общей формулы А и X имеют указангде Ri , R, Ч 2 , ные значени , причем окси-, амино-, или меркалтогруппы блокированы в случае нёобходцмости обычными защитными группами; означает два атома водорода или атом кислорода, восстанавливают в присутствии кислот Льюиса борводородами или комплексными гидридами бора в среде инертного органического растворител при О-7О Сив случае необходимости в соединении общей формулы 1 гидрируют двойные св зи или путем отщеплени ввод т двойные св зи и/или этерифицируют свободные карбоно- вые кислоты с образованием сложных афиров , и/или перевод т сложные эфиры карбоновых кислот путем гидролиза или отщеплени в карбоновые кислоты, и/или посредством отщеплени защитной группы высвобождают окси-, амино- или меркаптогруппы , окисл ют меркапто- или суль- финильные группы или алкилируют аминогруппы , и/или перевод т карбоновые кисч лоты в их соли. Источники информации, прин тые во внимание при экспертизе; 1,Вейганд-Хильгетаг, Методы эксперимента в органической химии, М., Хими , 1968, с, 65-68.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE2419970A DE2419970C3 (de) | 1974-04-25 | 1974-04-25 | 3-<l-Pyrrolidinyl)-4-phenoxy-5sulfamoylbenzoesäure und Verfahren zu ihrer Herstellung |
CS765598A CS188243B2 (en) | 1974-04-25 | 1975-04-24 | Process for preparing cyclic substituted derivatives of 3-amino-5-sulphamoylbenzoic acid |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SU634664A3 true SU634664A3 (ru) | 1978-11-25 |
Family
ID=37714561
Family Applications (6)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SU752128796A SU634664A3 (ru) | 1974-04-25 | 1975-04-25 | Способ получени замещенных гетероциклом производных 5сульфамоилбензойной кислоты |
SU762345660A SU670221A3 (ru) | 1974-04-25 | 1976-04-14 | Способ получени замещенных гетероциклом производных 5-сульфамоилбензойной кислоты или их солей |
SU762344902A SU795464A3 (ru) | 1974-04-25 | 1976-04-14 | Способ получени замещенных гете-РОциКлОМ пРОизВОдНыХ 5-СульфАМил-бЕНзОйНОй КиСлОТы или иХ СОлЕй |
SU762344901A SU663301A3 (ru) | 1974-04-25 | 1976-04-14 | Способ получени замещенных гетероциклом производных 5-сульфамилбензойной кислоты или их солей |
SU762344903A SU745363A3 (ru) | 1974-04-25 | 1976-04-14 | Способ получени замещенных гетероциклом производных 5-сульфамилбензойной кислоты или их солей |
SU2649900A SU747423A1 (ru) | 1974-04-25 | 1978-08-18 | Способ получени гетероциклических замещенных производных 5-сульфамилбензойной кислоты |
Family Applications After (5)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SU762345660A SU670221A3 (ru) | 1974-04-25 | 1976-04-14 | Способ получени замещенных гетероциклом производных 5-сульфамоилбензойной кислоты или их солей |
SU762344902A SU795464A3 (ru) | 1974-04-25 | 1976-04-14 | Способ получени замещенных гете-РОциКлОМ пРОизВОдНыХ 5-СульфАМил-бЕНзОйНОй КиСлОТы или иХ СОлЕй |
SU762344901A SU663301A3 (ru) | 1974-04-25 | 1976-04-14 | Способ получени замещенных гетероциклом производных 5-сульфамилбензойной кислоты или их солей |
SU762344903A SU745363A3 (ru) | 1974-04-25 | 1976-04-14 | Способ получени замещенных гетероциклом производных 5-сульфамилбензойной кислоты или их солей |
SU2649900A SU747423A1 (ru) | 1974-04-25 | 1978-08-18 | Способ получени гетероциклических замещенных производных 5-сульфамилбензойной кислоты |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
BG (6) | BG26385A4 (ru) |
CS (4) | CS188241B2 (ru) |
ES (4) | ES436773A1 (ru) |
IS (2) | IS1294B6 (ru) |
MW (1) | MW2175A1 (ru) |
PL (3) | PL106070B1 (ru) |
SU (6) | SU634664A3 (ru) |
ZA (1) | ZA752654B (ru) |
-
1975
- 1975-04-14 IS IS2270A patent/IS1294B6/is unknown
- 1975-04-14 IS IS2270D patent/IS1295B6/is unknown
- 1975-04-19 ES ES436773A patent/ES436773A1/es not_active Expired
- 1975-04-21 BG BG7530607A patent/BG26385A4/xx unknown
- 1975-04-21 BG BG7530608A patent/BG26386A4/xx unknown
- 1975-04-21 BG BG7530605A patent/BG26383A4/xx unknown
- 1975-04-21 BG BG7529734A patent/BG26533A3/xx unknown
- 1975-04-21 BG BG7530606A patent/BG26384A4/xx unknown
- 1975-04-21 BG BG7530604A patent/BG26382A4/xx unknown
- 1975-04-23 MW MW21/75A patent/MW2175A1/xx unknown
- 1975-04-24 CS CS765596A patent/CS188241B2/cs unknown
- 1975-04-24 ZA ZA00752654A patent/ZA752654B/xx unknown
- 1975-04-24 CS CS765598A patent/CS188243B2/cs unknown
- 1975-04-24 CS CS765595A patent/CS188240B2/cs unknown
- 1975-04-24 PL PL1975196599A patent/PL106070B1/pl unknown
- 1975-04-24 PL PL1975179894A patent/PL103551B1/pl unknown
- 1975-04-24 CS CS752885A patent/CS188225B2/cs unknown
- 1975-04-24 PL PL1975196600A patent/PL106202B1/pl unknown
- 1975-04-25 SU SU752128796A patent/SU634664A3/ru active
-
1976
- 1976-04-14 SU SU762345660A patent/SU670221A3/ru active
- 1976-04-14 SU SU762344902A patent/SU795464A3/ru active
- 1976-04-14 SU SU762344901A patent/SU663301A3/ru active
- 1976-04-14 SU SU762344903A patent/SU745363A3/ru active
- 1976-12-01 ES ES453836A patent/ES453836A1/es not_active Expired
- 1976-12-01 ES ES453837A patent/ES453837A1/es not_active Expired
- 1976-12-01 ES ES453838A patent/ES453838A1/es not_active Expired
-
1978
- 1978-08-18 SU SU2649900A patent/SU747423A1/ru active
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ES453836A1 (es) | 1977-11-16 |
SU670221A3 (ru) | 1979-06-25 |
ZA752654B (en) | 1976-04-28 |
ES453838A1 (es) | 1977-11-16 |
CS188240B2 (en) | 1979-02-28 |
SU795464A3 (ru) | 1981-01-07 |
IS1294B6 (is) | 1987-07-07 |
SU747423A3 (en) | 1980-07-23 |
SU745363A3 (ru) | 1980-06-30 |
PL106202B1 (pl) | 1979-12-31 |
BG26386A4 (ru) | 1979-03-15 |
BG26384A4 (ru) | 1979-03-15 |
IS2270A7 (is) | 1975-10-26 |
ES436773A1 (es) | 1977-05-01 |
SU663301A3 (ru) | 1979-05-15 |
ES453837A1 (es) | 1977-11-16 |
BG26382A4 (ru) | 1979-03-15 |
PL106070B1 (pl) | 1979-11-30 |
SU747423A1 (ru) | 1980-07-23 |
BG26383A4 (ru) | 1979-03-15 |
BG26533A3 (ru) | 1979-04-12 |
PL103551B1 (pl) | 1979-06-30 |
IS1295B6 (is) | 1987-07-07 |
BG26385A4 (ru) | 1979-03-15 |
MW2175A1 (en) | 1976-05-12 |
CS188243B2 (en) | 1979-02-28 |
CS188241B2 (en) | 1979-02-28 |
CS188225B2 (en) | 1979-02-28 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
AU683492B2 (en) | Bicyclic heterocyclic sulfonamide and sulfonic ester derivatives | |
CA1039734A (en) | 5-sulphamyl-benzoic acid derivatives | |
CZ244893A3 (en) | Novel perhydroisoindole derivatives, and process for preparing thereof | |
PL164955B1 (en) | Method of obtaining novel indolone derivatives | |
US3917636A (en) | N-(2-(nitro-1-imidazolyl)ethyl)imides | |
SU999972A3 (ru) | Способ получени производных пиридо-(1,2-а) пиримидина или их фармацевтически приемлемых солей,или их оптически активных изомеров | |
NO173059B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive hydantoin-derivater | |
US5663336A (en) | Substituted diaminophthalimides and analogues | |
US5359088A (en) | Enantiomerically pure aminopyrrolidine compounds | |
US3267117A (en) | Novel substituted indol-5-ols | |
EP0214592B1 (de) | Neue Pyrrolo-Benzimidazole, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
US3752823A (en) | N alkyl tetrahydrocarbazoles | |
NISHI et al. | Studies on 2-Oxoquinoline Derivatives as Blood Platelet Aggregation Inhibitors. III. N-Cyclohexyl-N-(2-hydroxyethyl)-4-(1, 2-dihydro-2-oxo-6-quinolyloxy)-butyramide and Related Compounds | |
SU634664A3 (ru) | Способ получени замещенных гетероциклом производных 5сульфамоилбензойной кислоты | |
US3600393A (en) | Dialkylamino alkylamino pyrazolo (3,4b) quinolines | |
US4801590A (en) | Pyrido(1,8)naphthyridinones, and their use as pharmaceuticals | |
US3901891A (en) | 13-bromolysergic acid compounds | |
US3726898A (en) | Indol-2-ylphenylacetic acids and esters | |
AU593130B2 (en) | Process | |
US3812151A (en) | Beta-(2,4,6-triiodo-3-acetamidinophenyl)-propionic acids | |
US4111953A (en) | Derivatives of 5-aminobenzoic acid having a heterocyclic substituent in the 3-position | |
US3320272A (en) | Process for preparing z-alkoxycyclo- heptimidazole derivatives | |
US3538113A (en) | N-substituted phthalimidines | |
Hearn et al. | Hydroxamic acids: VI. The synthesis, properties and reactions of amidic hydroxamic acid and dihydroxamic acid derivatives | |
KR800001133B1 (ko) | 복소환 치환기를 가진 5-설파모일벤조산 유도체의 제조방법 |