Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia heterocyklicznie podstawionych pochodnych kwasu 5-sulfamylobenzoesowego o ogólnym wzo¬ rze 1, w którym rodniki R1 i R2 sa jednakowe albo rózne i oznaczaja wodór albo alkil o 1—4 atomach wegla, R3 oznacza wodór, prostolancucho- wy albo rozgaleziony alkil o 1—4 atomach wegla, X oznacza jedna z grup O—R4, S—R4, SO—R4, gdzie R4 oznacza fenyl ewentualnie podstawiony przez chlorowiec, grupe OH, alkilo- albo dwu- alkiloaminowa, alkilowa o 1—4 atomach wegla albo przez grupe alkoksylowa o 1—3 atomach wegla, A oznacza ewentualnie nienasycony lancuch alkile- nowy o 2—3 atomach wegla, który moze byc pod¬ stawiony przez atomy chlorowca i/albo przez ewen¬ tualnie rozgaleziony nizszy alkil, oraz ich farma¬ ceutycznie dopuszczalnych soli z zasadami albo kwasami.Produkty otrzymane sposobem wedlug wynalaz¬ ku przewyzszaja ponadto wyraznie podobne znane wczesniej zwiazki, np. z opisu patentowego nr 84 447, w ich dzialaniu salidiuretycznym. Z prze¬ prowadzonych badan wynika, ze z jednej strony tak zwana wartosc Lipschitza dla diurezy, z dru¬ giej strony wydzielanie jonów sodu i chloru w produktach otrzymanych sposobem wedlug wyna¬ lazku sa wyraznie korzystniejsze niz w przypadku wczesniej znanego zwiazku, który znany jest jako „Bumetanide" (kwas 3-n-butyloamino-4-fenoksy-5- -sulfamoilobenzoesowy) i stanowi produkt handlo- wy. Niepozadane wydzielanie jonów potasu, podob¬ nie jak w znanym wczesniej zwiazku, jest równiez stosunkowo bardzo niewielkie.Produkty otrzymane sposobem wedlug wynalaz¬ ku sa dlatego cennymi srodkami salidiuretyczny- mi.Sposób wedlug wynalazku polega na tym, ze zwiazki sulfamylowe o ogólnym wzorze 2, w któ¬ rym rodniki R1 i R2, A i X maja wyzej podane znaczenie i D oznacza grupe hydroksymetylenowa, aldehydowa, nitrylowa albo amidowa, przeprowa¬ dza sie, w przypadku gdy D oznacza grupe hydro¬ ksymetylenowa albo aldehydowa, przez traktowa¬ nie lagodnymi srodkami utleniajacymi, w przypad¬ ku gdy D oznacza grupe nitrylowa albo amidowa, przez hydrolize, w heterocyklicznie podstawione w polozeniu 3 kwasy 5-sulfamylobenzoesowe o wzo¬ rze 1, i ewentualnie wolne kwasy karboksylowe poddaje sie estryfikacji albo estry hydrolizuje sie do kwasu i ewentualnie kwasy karboksylowe o wzorze 1, w którym R8 = H, przez traktowanie zasadami albo kwasami przeprowadza sie w ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.Zwiazki o wzorze 1, w którym R8 oznacza wo¬ dór i A oznacza grupe CH=CH, otrzymuje sie, jesli zwiazki o wzorze 2, w którym A oznacza grupe —CH2—CHC1, w przypadku gdy D oznacza grupe hydroksymetylenowa albo aldehydowa, trak¬ tuje sie lagodnymi srodkami utleniajacymi, w przy¬ padku gdy D oznacza grupe nitrylowa albo ami- 106 202s 106 202 dowa, poddaje sie hydrolizie, i w otrzymanych heterocyklicznie podstawionych w polozeniu 3 kwa¬ sach 5-sulfamylobenzoesowych wprowadza sie wia- mmiM irgp^n p^njAfop w grupie A przez reakcje elimi- lJ»liufflifv *V Zwiazki o wzorze 1, w których R8 oznacza wo¬ dór, otrzymuje sie, jesli zwiazki o wzorze 2, w ^lttófym D oznacza grupe hydroksymetylenowa, al- '*,*. <*uiahydowa, nitrylowa albo amidowa, przy czym grupy OH sa blokowane grupami ochronnymi, prze¬ prowadza sie w przypadku gdy D oznacza grupe hydroksymetylenowa albo aldehydowa, przez trak¬ towanie lagodnymi srodkami utleniajacymi, w przy¬ padku gdy D oznacza grupe nitrylowa albo ami¬ dowa, przez hydrolize, w heterocyklicznie podsta¬ wione w polozeniu 3 kwasy 5-sulfamylobenzoesowe i uwalnia sie grupy hydroksylowe przez odszcze- pienie grupy ochronnej.Zwiazki o wzorze 1, w którym X oznacza grupe SOR* otrzymuje sie, jesli zwiazki o wzorze 2, w którym X oznacza grupe SR4, przeprowadzi sie w przypadku gdy D oznacza grupe hydroksymety¬ lenowa albo aldehydowa, przez traktowanie lagod¬ nymi srodkami utleniajacymi, w przypadku gdy D oznacza grupe nitrylowa albo amidowa, przez hy¬ drolize, w heterocyklicznie podstawione w polo¬ zeniu 3 kwasy 5-sulfamylobenzoesowe i utlenia sie grupy fenylotio do fenylosulfinylo.Zwiazki o wzorze 1, w którym rodniki R1 i R2 sa jednakowe albo rózne i oznaczaja wodór albo alkil o 1—4 atomach wegla, przy czym co naj¬ mniej jeden z podstawników R1 i R2 oznacza rod¬ nik alkilowy, a R8 oznacza wodór, otrzymuje sie, jesli zwiazki o wzorze 2, w którym R1 i R2 ozna¬ czaja atomy wodoru lub grupe alkilowa, przy czym co najmniej jeden z podstawników oznacza atom wodoru, przeprowadza sie, w przypadku gdy D oznacza grupe hydroksymetylenowa albo aldehy¬ dowa, przez traktowanie lagodnymi srodkami utle¬ niajacymi, w przypadku gdy D oznacza grupe ni¬ trylowa albo amidowa, przez hydrolize, w hetero¬ cyklicznie podstawione w polozeniu 3 kwasy 5-sul¬ famylobenzoesowe i alkiluje sie grupy aminowe w grupie sulfamylowej.Przeprowadzenie produktów o ogólnym wzorze 2 w produkty koncowe o wzorze 1 nastepuje za¬ leznie od rodzaju podstawnika D. Jesli D oznacza grupe CH2—OH, albo grupe CH=0, to produkty koncowe otrzymuje sie przez utlenianie. Jesli D oznacza grupe nitrylowa, to tworza sie przy hy¬ drolizie alkalicznej amidy, które nastepnie np, przez dalsza hydrolize mozna przeprowadzic w wol¬ ne kwasy karboksylowe.W dolaczeniu do procesu wedlug wynalazku moz¬ na przez reakcje ekminacji nastepczo wprowadzic Wiazania podwójne, np. przez odszczepiónie chloro¬ wcowodoru z chlorowcowanych zwiazków, przez od- szczepienie wody z hydroksy-zwiazków i inne zna¬ ne reakcje odszczepiania.Jesli otrzymano najpierw wolne kwasy karbo* tesylowe o wzorze 1 przez zastosowanie odpowied¬ nich zwiazków wyjsciowych, to mozna je przepro¬ wadzic w znany sposób w estry. Do tego celu Stosuje sie alkohole o wzorze RSOH lub ich funk¬ io 120 55 cjonalne pochodne albo przeprowadza sie estryfi- kacje w inny, znany z literatury sposób.Wolne kwasy karboksylowe mozna przeprowadzic przez reakcje z odpowiednimi zasadami jak wo¬ dorotlenki albo weglany metali alkalicznych, meta¬ li ziem alkalicznych albo amonu w ich farmaceu¬ tycznie tolerowane sole. Mozliwe jest wreszcie o- trzymanie zwiazków wedlug wynalazku o wzorze 1 w ten sposób, ze w ostatnim stopniu reakcji uwalnia sie jedna ze zwyklych grup ochronnych dla grup hydroksylowych, przy czym np. acylowa- ne grupy hydroksylowe hydrolizuje sie w znany sposób.Sposobem wedlug wynalazku mozna wytwarzac wiele wysokoskutecznych srodków farmaceutycz¬ nych, w szczególnosci moczopednych i leczniczych, z których niektóre wymieniono ponizej: kwas 3-N-pirolidyno-4-p-chlorofenoksy-5-sulfa- mylobenzoesowy, kwas 3-N-pirolidyno-4-/4'-metylo- fenoksy/-5-sulfamylobenzoesowy, kwas 3-N-pirolidy- no-4-/3'-metylofenoksy/-5-sulfamylobenzoesowy, kwas 3-N-pirolidyno-4-/2'-metylofenoksy/-5-sulfa- mylobenzoesowy, kwas 3-N-pirolidyno-4-/2',4'-dwu- metylofenoksy/-5-sulfamylobenzoesowy, kwas 3-N- -pirolidyno-4-/3/,5/-dwumetylofenoksy/-5-sulfamylo- benzoesowy, kwas 3-N-pirolidyno-4-/4'-hydroksyfe- noksy/-5-sulfamylobenzoesowy, kwas 3-N-pirolidy- no-4-/4'-metoksyfenoksy/-5-sulfamylobenzoesowy, kwas 3-N-pirolidyno-4-/4'-propylofenoksy/-5-sulfa- mylobenzoesowy, kwas 3-N-pirolidyno-4-fenylotio- -5-sulfamylobenzoesowy, kwas 3-N-pirolidyno-4-/4'- dwumetyloaminofenoksy/-5-sulfamylobenzoesowy, kwas 3-N-pirolidyno-4-fenylosulfinylo-5-sulfamylo- benzoesowy, kwas 3-N-/3-metylopirolidyno/-4-p- -chlorofenoksy-5-sulfamylóbenzoesowy, kwas 3-N- -/3-metylopirolidyno/-4-/4'-metylofenoksy/-5-sulfa- mylobenzoesowy, kwas 3-N-/3-metylopirolidyno/-4- -/3/-metylofenoksy/-5-sulfamylobenzoesowy, kwas 3- -N-/3-metylopirolidyno/4-/2'-metylofenoksy/-5-sulfa- mylobenzoesowy, kwas 3-N-/3-metylopirolidyno/-4- -/2',4'-dwumetylofenoksy/-5-sulfamylobenzoesowy, kwas 3-N-/3-metylopirolidyno/-4-/3',5'-dwumetylo- fenóksy/-5-sulfamylobenzoesowy, kwas 3-N-/3-mety-» lopirolidyno/-4-/4'-hydroksyfenoksy/-5-sulfamylo- benzoesowy, kwas 3-N-/3-metylopirolidyno/-4-/4'- -metoksyfenoksy/-5-sulfamylobenzoesowy, kwas 3- -N-/#-metylopirolidyno/-4-/4'-propylofenoksy/-5-sul- famylobenzoesowy, kwas 3-N-/3-metylopirolidynoA -4-fenylotio-5-sulfamylobenzoesowy, kwas 3-N-/3- -metylopirolidyno/-4-/4'-dwumetyloaminofenoksy/-5- -sulfamylobenzoesowy, kwas 3-N-/3-metylopiroli- dyno/-4-fenylosulfinylo/-5-sulfamylobenzoesowy, kwas 3-N^3,3-dwumetylopirolidyno/-4-fenoksy-5- -sulfamylobenzoesowy, kwas 3-N-/3,3-dwumetylopi- rolidyno/-4-/4'-metylofenoksy/-5-sulfamylobenzoeso^ wy, kwas 3-N-/3,4-dwumetylopirolidyno/-4-fenoksy~ -5-sulfamylobenzoesowy, kwas 3-N-/3,4-dwumetylo- pirolidyno/-4-/4/-metylofenoksy/-5-sulfamylobenzoe- sowy, kwas 3-N-^3-pirolino-4-fenoksy-5-sulfamylo- benzoesowy, kwas 3-N-J3-pirolino-4-/4/metylofeno- ksy/-5-sulfamylobenzoesowy, kwas 3-N-J3-pirolino- -4-/4'-chlorofenoksy/-5-sulfamylobenzoesowy, kwas 3-N-^3-pirolino^4-benzylo-5-sulfaniylobenzoesowy, kwas 3-NV3-chloropirolidyno/-4-fenoksy-5'Sulfamy- lobenzoesowy, kwas 3-N-/3-bromopirolidyno/r4-f&146 202 4 ttoksy/-5-sulfamylobenzoesowy, kwas 3-N-piperydy- no-4-p-chlofofenoksy-5-sulfamylobenzoesowy, kwas 3-N-pipecydyno-4V4'-metylofenoksy/-5-sulfamylo- benzoesowy, kwas 3-N-piperydyno-4-/3'-metylofe- noksy/-5-sulfamylobenzoesowy, kwas 3-N-pipery- 5 dyno-4-/2'-metylofenoksy/-5-sulfamylóbenzoesowyl kwas 3-N-piperydyno-4-/2',4'-dwumetylofenoksy/-5- -sulfamylobenzoesowy, kwas 3-N-piperydyno-4- -/3\5'-dwumetylofenoksy/-5-sutfamylobenzoesowy, kwas 3-N-piperydyno-4-/4'-hydroksyfenoksy/-5-sul- 10 famylobenzoesowy, kwas 3-N-piperydyno-4-/4'-pro- pylofenoksy,/-5-sulfamylobenzoesowy, kwas 3-N-pi- perydyno-4-fenylotio-5-sulfamylobenzoesowy, kwas 3-N-piperydyno-4V4'-dwumetyloaminofenoksyi/-5- -sulfamylobenzoesowy, kwas 3-N-piperydyno-4-fe- 15 nylo^ulfinylo-5-sulfamylobenzoesowy, kwas 3-N-pi- perydyno-4-/4'-metoksyfenoksy/-5-sulfamylobenzo- esowy.W wyliczonych powyzej zwiazkach wedlug wy¬ nalazku moze byc np. w kazdym zwiazku rów- *o niez w miejsce czesci wyrazu „5-sulfamylo-" wsta¬ wiona czesc wyrazu: 5-N-metylosulfamylo lub 5- -N-etylosulfamylo.Powyzsze zestawienie zawiera podstawione kwa¬ sy benzoesowe o ogólnym wzorze 1. Aktualne sa » np. równiez wszystkie wyzej wymienione produk¬ ty procesu, w których zamiast koncówki „kwas benzoesowy" zawarte sa nastepujace czesci wyra¬ zu: ester metylowy kwasu benzoesowego, ester e- tylowy kwasu benzoesowego, ester IU-rzed. buty- li Iowy kwasu benzoesowego.Pochodne kwasu sulfaraylobenzoesowego wedlug wynalazku o wzorze 1 oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole stanowia cenne srodki moczo¬ pedne i lecznicze, które jako srodki farmaceutycz- 35 ne mozna stosowac w leczeniu ludzi i w wetery¬ narii.Zwiazki wedlug wynalazku podaje sie w daw¬ kach 0,5—100 mg w kapsulkach, drazetkach, ta¬ bletkach albo w roztworach z róznymi dodatkami H dojelitowo np. doustnie za pomoca sondy lub tp. albo pozajelitowo (iniekcja do ukladu naczyniowe¬ go, np. dozylnie lub tez iniekcja do umiesnienia albo pod skóre itp.). Nadaja sie one do leczenia chorób obrzekowych, jak obrzeków wywolanych' 45 choroba serca, nerek albo watroby i innych tego rodzaju zjawisk przypisywanych zaklóceniom u- kladu wodnego i elektrolitycznego.Zwiazki mozna stosowac same albo w kombina¬ cji z innymi substancjami dzialajacymi leczniczo- w -moczopednie równiez o innym rodzaju dzialania, albo z róznymi innymi lekarstwami, oddzielnie, al¬ ternatywnie albo w kombinacji. W szczególnosci nalezy wymienic SPIRONOLAC- TON- TRIAMTE- REN, AMILORID i inne zatrzymujace K+ zwiazki « alternatywnie z dlugo dzialajacymi srodkami lecz- niczo-moczopednymi typu CHLORTHALIDON-u lub innymi razem albo oddzielnie ze zwiazkami zawierajacymi potas substytujacymi strate K+, ob¬ serwowana przy leczeniu srodkami leczniczymi *° moczopednymi (sole lub tp.).Przyklad I. Kwas 3-/l-pirolidynylo/-4-feno- ksy-5-sulfamylobenzoesowy. Do roztworu 38,7 g e- stru metylowego kwasu 3H/l-pirolidynylo/-4-feno- ksy-5-sulfamylo-benzoesowego w 500 ml diglymu W w temperaturze 20°C dodaje sie 35,2 g eteru trój- fluorku boru i nastepnie dodaje 10 g borowodor¬ ku sodu.Mieszanine reakcyjna miesza sie w ciagu % go¬ dzin w temperaturze 75°C, nastepnie oziebia i o- stroznie zadaje najpierw 200 ml wody. Po zakon¬ czeniu wydzielania gazu zadaje sie 2 litrami wody i wyodrebnia wydzielone krysztaly, przemywa wo¬ da i suszy.Otrzymuje sie 24,4 g alkoholu 3-/l-pirolidyny- loM-fenoksy-5-sulfamylobenzoesowego o tempera¬ turze topnienia 155°C.Przez utlenianie za pomoca rozcienczonego alka¬ licznego roztworu nadmanganianu otrzymuje sie kwas 3-/1-pirolidynyloy-4-fenoksy-5-sulfamylo-ben- zoesowy o temperaturze topnienia 227°C.Przyklad U. Kwas 4-fenoksy-3-/l-pir lo/-5-dwumetylosulfamylo-benzoesowy, 7,2 g (0,02 molax) kwas 4-fenokay-3Vl-pu*oHdyny- loy-5-sulfamylo-benzoesowego rozpuszcza sie w 100 ml ln NaOH i zadaje 10 ml siarczanu dwu- metylowego. Mieszanine dokladnie miesza sie w temperaturze pokojowej. Po uplywie okolo 30 mi¬ nut wytraca sie biala klaczkowata substancja.Odsacza sie ja na nuczy i ogrzewa na lazni pa¬ rowej z 2n NaOH. Po powstaniu klarownego roz¬ tworu oziebia sie i wytraca kwas 4-fenoksy-3-/l- -pirolidynylo/-5-dwumetylo-sulfamyIo-benzoesowy za pomoca 2n HC1. Substancje mozna przekrystali- zowac z metanolu/wody. Zólte wlókna o tempera¬ turze topnienia 214^-215*C.Przyklad III. Ester metylowy kwasu 4-feno- ksy-3-/l-pirolidynylo/-5-sulfamylo-benzoesowego. 36,2 g kwasu 4-fenoksy-3-/l-pirolidynylo/-5-suHa- mylo-benzoesowego rozpuszcza sie w 200 ml meta¬ nolu i 7 ml stezonego H^SO* i ogrzewa w ciagu 4—6 godzin pod chlodnica zwrotna. Przy oziebia¬ niu wykrystalizowuje ester. Przekrystalizowuje sie z metanolu, temperatura topnienia W°C.Przyklad IV. Kwas 4-fenylosulfinyk)-3-/l-pi- rolidynyloZ-S-sulfamylo-benzoesowy. Roztwór 7,B g kwasu 4-fenylotk-3-/l-pirolidynylo/-5-sulfamylo- -benzoesowego w 130 ml kwasu octowego lodowa¬ tego i 20 ml 30*/t H202 miesza sie w temperaturze pokojowej. Postep reakcji sledzi sie metoda chro¬ matografii cienkowarstwowej. Po uplywie tO go¬ dzin roztwór przenosi sie na okolo 800 ml wody z lodem.Osad odsacza sie, przemywa woda i suszy. Prze- krystalizowuje sie z metanolu/wody, otrzymujac kwas 4-fenylosuIfinylo-3-/l-pirolidynyW-5-sulfa- mylo-benzoesowy, zólte krysztaly o temperaturze topnienia 142—144°C z rozkladem.Przyklad V. Kwas 4-/4'-hydroksyfenofcsy/-3- -/l-pirolidynylo/-5-sulfamylobenzoesowy. 9,5 g kwasu 4-/4'-benzyloksyfenoksy/-3-/l-pirolidynylo/- -5-sulfamylobenzoesowego rozpuszcza sie w wodzie przez dodanie równowaznej ilosci KOH i poddaje uwodornieniu za pomoca niklu Raneya w tem¬ peraturze 50PC i pod cisnieniem 100 atmosfer w autoklawie w ciagu 5 godzin.Nastepnie saczy sie i wytraca kwas 4-/4'-hydro- ksyfenoksy/-3-/l-pirolidynylo/-5-sulfamylobenzoe- sowy za pomoca 2n HC1 przy wartosci pH okolo 3. Otrzymuje sie po przekrysftalizowaniu z CH|OH/1 ióózóz THiÓ 6,2 g jasnozóltych igiel o temperaturze top¬ nienia 271—273°C.Dane magnetycznego rezonansu jadrowego: (D6-DMSO, 6MHz, TMS) a = 1,73 (quasi-s; 4H), a = 3,24 (quasi-s); a = 6,64 {quasi-s; 4H), a = 7,24 5 (s; 2H), a = 7,58 (d; 1H), a = 7,88 (d; 12), o = 9,0 (s(szerokie); 1H).Przyklad VI. Kwas 4-fenoksy-3-/3-piro!in-l- -ylo/-5-sulfamylo-benzoesowy. Kwas 4-fenoksy-3- -/3-chloix-l-pirolidyhylo/-5-sulfamylo-benzoesowy io rozpuszcza sie w dwumetylosulfotlenku i dodaje -krotna molowa ilosc t-butylanu potasu.Ogrzewa sie mieszanine w ciagu 2—3 godzin w temperaturze 120°C, zakwasza nastepnie w tempe¬ raturze pokojowej *za pomoca 2n HC1 i wytraca w produkt za pomoca wody. Przekrystalizowanie z niewielkiej ilosci acetonu albo CH3OH. Bialozólte krysztaly o temperaturze topnienia 275—277°C* Przyklad VII. 3,5 g alkoholu 4-fenoksy-3-7pi- rolidynylo/-5-sulfamylo-benzylowego przeprowadza 20 sie w zawiesine w 50 ml wody i dodaje 1 g wo¬ dorotlenku sodu. Do powstalego roztworu dodaje sie, mieszajac porcjami 8 g nadtlenku niklu i mie¬ sza' w ciagu okolo 3 godzin w temperaturze 60°C.Nastepnie saczy sie i przesacz zakwasza do warto- » sci pH 3—4. Wytraca sie kwas 4-fenoksy-3-/l-piro- Iidynylo/-5-sulfamylobenzoesowy i przekrystalizo- Wje sie go z CH3OH/H2O.Analogicznie mozna wytwarzac w ten sposób na¬ stepujace substancje czynne z odpowiednich alko- w koli benzylowych: kwas 4-fenoksy-3-/3'-metylo-l-pirolidynylo/-5-sul- famylobenzoesowy o temperaturze topnienia 207°C, kwas 4-/4'-metylofenoksy/-3-/l-pirolidynylo/-5- -sulfamylobenzoesowy o temperaturze topnienia 35 233—235°C, kwas 4-/4'-metylofenoksy/-3-/3'-metylo-l-piroli- dynylo/-5-sulfamylo-benzoesowy o temperaturze topnienia 220—221°C, kwas 4-/3'-metoksyfenoksy/-3-/l-pirolidynylo/-5- 40 -sulfamylo-benzoesowy o temperaturze topnienia 218°C, kwas 47/4'-fluorofenoksy/-3-/l-pirolidynylo/-5-sul- famylpTbenzoesowy o temperaturze topnienia 250— 252°C. « Przyklad VIII. Kwas 4-fenoksy-3-/l-pirolidy- nylo/-5-sulfamylo-benzoesowy. a) 3,43 g 4-teioksy-3-yi-pirolidynylo/-5-sulfamy- Jobenzonitrylu o temperaturze topnienia 198—200°C rozpuszcza sie w 4n NaOH i ogrzewa w ciagu kil- 50 ku godzin pod chlodnica zwrotna. Po zakonczeniu reakcji, kontrolowanej metoda chromatografii cien¬ kowarstwowej, wytraca sie kwas 4-fenoksy-3-/l-pi- rolidynylo/-5-sulfamylo-benzoesowy przez zakwa¬ szenie za pomoca stezonego HC1 do wartosci pH 55 3—4 i przekrystalizowuje z CH3OH/H2O. Tempe¬ ratura topnienia produktu wynosi 226—227°C. ,b) W analogiczny sposób zmydla sie amid kwa¬ su 4-fenoksy^3-/l-pirolidynylo/-5-sulfamylo-benzoe- sowego o temperaturze topnienia 249—251°C. M Przyklad IX. Kwas 4-fenoksy-3-/l-pirolidyny- lo/-5-sulfamylo-benzoesowy. a) 3,43 g 4-fenoksy-3-/l-pirolidynyloi/-5-sulfamy- lobenzoamidu o temperaturze topnienia 249—251°C wa pod chlodnica zwrotna. Przebieg reakcji sledzi sie metoda chromatografii cienkowarstwowej., Po zakonczeniu reakcji ustala sie wartosc pH £—4 za pomoca lugu. Wytracony kwas 4-fenoksy- -3-/1-pirolidynylo/-5-sulfamylobenzoesowy przekry¬ stalizowuje sie z CH3OH1/H2O, otrzymujac produkt o temperaturze topnienia 226—227°C^ b) W analogiczny sposób hydrolizuje sie 4-feno- ksy-3H/l-pirolidynylo/-5-sulfamylo-benzonitryl.PrzykladLX. Kwas 4-/4/-metylofenoksy/-3-/l- -pirolidynylo/-5-sulfamylo-benzoesowy. 4-/4'-metxlofenoksy/J3Vl-pirolidynylo/-5-sulfa- mylo-benzonitryl przeprowadza sie w odpowiedni kwas benzoesowy analogicznie jak w przykladzie VIII. Po przekrystalizowaniu z metanolu otrzymu¬ je sie produkt o temperaturze topnienia 234— 237?C.Przyklad XI. Kwas 4-fenoksy-3-/3'-metylo-l- -pirolidynyloi/-5-sulfamylo-benzoesowy. 4-fenoksy-3-/3'-metylo-l-pirolidynylo/-5-sulfamy- lo-benzonitryl przeprowadza sie w odpowiedni kwas analogicznie jak w przykladzie VIII. Po prze¬ krystalizowaniu z metanolu/HgO otrzymuje sie produkt o temperaturze topnienia 206—2Q8°C.Przyklad XII. Kwas 4-/4'-metylofenoksy/-3- -/3'-metylo-1-pirolidynylo/-5-sulfamylo-benzoesowy. 4V4'-metylofenoksy/-3-/3'-metylo-l-pirolidynylo/-5- -sulfamylo-benzonitryl przeprowadza sie w odpo¬ wiedni kwas analogicznie jak w przykladzie VIII.Po przekrystalizowaniu z CH3OH/H2O otrzymuje sie produkt o temperaturze topnienia 220—221°C.Przyklad XIII. Kwas 4-/4'-fluorofenoksy/-3- -/l -pirolidynylo/-5-sulfamylo-benzoesowy. 4n/4'-fluorofenoksy/-3-/l-pirolidynylo/-5-sulfamy- lobenzamid przeprowadza sie w odpowiedni kwas analogicznie jak w przykladzie IX. Po przekrysta¬ lizowaniu z CH3OH1/H2O otrzymuje sie produkt o temperaturze topnienia 250—252°C.Przyklad. XIV. Kwas 4-/4'-metoksyfenoksy/- -3-/1 -pirolidynylo/-5-sulfamylo-benzoesowy. 4-/4/-metoksyfenoksy/-3-/l-pirolidynylo/-5-sulfa- mylobenzamid przeprowadza sie w odpowiedni kwas analogicznie jak w przykladzie IX. Po prze- . krystalizowaniu z CH3OH/H2O otrzymuje sie pro¬ dukt o temperaturze topnienia 228—229°C.Przyklad XV. Kwas 4-/4'-chlorofenoksy/-3-/3'- -metylo-l-pirolidynylo/-5-sulfamylobenzoesowy. 4-y4'-chlorofenoksy/-3V3'-metylo-l-pirolidynylo/- -5-sulfamylo-benzonitryl przeprowadza sie w odpo¬ wiedni kwas analogicznie jak w przykladzie VIII.Po przekrystalizowaniu z acetonitrylu otrzymuje sie produkt o temperaturze topnienia 257^-258°C.PrzykladXVL Kwas 4-/3'-metoksyfenoksy/-3- -/l-pirolidynyloi/-5-sulfamylo-benzoesowy. 4-,/3'-metoksyfenoksy/-3-/l-pirolidynyl6?-5-sulfa- mylo-benzonitryl przeprowadza sie w odpowiedni kwas analogicznie jak w przykladzie X. Po prze¬ krystalizowaniu z CH3OH/H2O otrzymuje sie pro¬ dukt o temperaturze topnienia 218°C.Przyklad XVII. 4-fenoksy-3-/1-pirolidynylo/- -5-sulfamylo-benzaldehyd. 0,01 mola 4-fenoksy-3-/l-pirolidynylo/-5-sulfamy- lo-benzalkoholu dodaje sie do zawiesiny 0,025 mo¬ la chlorochromianu pirydyny w 200 ml chlorku rozpuszcza sie w stezonym kwasie solnym i ogrze- w metylenu. Miesza sie w ciagu 2—3 godzin az dom 9 zakonczenia reakcji, sledzonej metoda chromato¬ grafii cienkowarstwowej, saczy i odparowuje roz¬ twór CH2C12.Po przekrystalizowaniu z CH3OH/H2O otrzymuje sie zólte krysztaly o temperaturze topnienia 164— 166°C, Aldehyd mozna przeprowadzic w zawiesi¬ ne w rozcienczonym NaOH i przez dodanie Ni02 utlenic do odpowiedniego kwasu benzoesowego. PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL