Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych heterocyklicznie podstawionych po¬ chodnych kwasu 5-sulfamylobenzoesowego o ogól¬ nym wzorzes 1, w którym rodniki R1 i R2 sa jed¬ nakowe albo rózne i oznaczaja wodór albo alkil o 1 — 4 atomach wegla, R3 oznacza wodór, prosto- lancuchowy albo rozgaleziony alkil o 1 — 4 ato¬ mach wegla, X oznacza grupe benzylowa, anili¬ nowa albo jedna z gnup O—R4, S—R4, SO—R4, gdzie R4 oznacza fenyl, ewentualnie podstawiony przez chlorowiec, grupe OH, CFs, alkilo- albo dwu- alMloaniiiniowa, przez grupe alkilowa o 1 — 4 ato¬ mach wegla albo ialkoksylowa o 1 — 3 atoniach wegla, A oznacza ewentualnie nienasycony lan¬ cuch alkilenowy o 2 — 3 atomach wegla, który moze byc podstawiony przez atomy chlorowca i/albo przez ewentualnie rozgaleziony nizszy alkil, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli z za¬ sadami albo kwasami.Wiadomo, ze imidy redukuje sie za pomoca LiAlH4 z utworzeniem zwiazków N,N-dwualkiloami- nowych, LiAlH4 redukuje jednakze równiez grupy e- strowe, tak ze ten srodek redukujacy nie moze byc za¬ stosowany w sposobie wedlug wynalazku NaBH4 re¬ dukuje wprawdzie grupy karbomylowe, próbowa¬ no co prawda prowadzic redukcje pierscieniowych imidów ialbo lamidów, jednak latwa redukcja wszy¬ stkich grup CO do grup CH2 z utworzeniem pier¬ scienia cyklicznego nie zostala dotychczas opisania, por. J. Org. Chem. 26, 2273, 1961, tom 33, 206, 1978 i inne pozycje literatury. Z Chem. Inform. 197$, str. 49 — 259 wiadomo, ze nienasycony imid z bo¬ rowodorkiem sodu redukowal tylko jedna grupe CO, druga nie zostala zaatakowana. Dlatego bylo ?¦o nieoczekiwane, ze przy zastosowaniu NaBH4 z kwasem Lewisa, w szczególnosci BF3 redukcja imidów prowadzi latwo do zadanych amin cyklicz¬ nych i przy tym obecna jednoczesnie grupa COOH albo COOR pozostaje niezaatakowana.Produkty otrzymane sposobem wedlug wynalaz¬ ku przewyzszaja ponadto wyraznie podobne zn^- ne wczesniej zwiazki np. z opisu paten toRjp^go PRL nr 84 447, w ich dzialaniu salidiuretycznym.Z przeprowadzonych badan wynika, ze z jednej strony tak zwana wartosc Lipschitóa dla diurezy, z drugiej strony wydzielanie jonów sodu i chloru w produktach otrzymanych sposobem wedlug wy¬ nalazku sa wyraznie korzystniejsze niz w przypad- k|u wczesniej znanego zwiazku, który znany jest jako „Bun^etaJnide,, (kwas 3-n-butyloamino-4-feno- ksy-5-sulfamylo-benzoesowy) i stanowi produkt handlowy. Niepozadane wydzielanie jonów potasu, podobnie jak w znanym wczesniej zwiazku, jest równiez stosunkowo bardzo niewielkie.Produkty otrzymane sposobem wedlug wynalaz¬ ku sa dlatego cennymi srodkami salidiuretyczny¬ mi.Sposób wedlug wynalazku polega na tym, ze 3-podstawione pochodne kwasu sulfamylobenzoe- sowegD o ogólnym wzorze 2, w którym rodniki 103 551103 551 R1, R2, R3, A i X maja wyzej podane znaczenie, przy czym grupy hydroksylowe albo aminowe sa ewentualnie blokowane przez znane grupy ochron- ne, i Z oznacza dwa atomy wodoru albo atom tlenu w obecnosci kwasów Lewis'a redukuje sie za pomoca borowodorów albo kompleksowych boro¬ wodorków i ewentualnie w zwiazkach o wzorze 1 przez reakcje elimioacji wprowadza sie wiazania podiwójne, korzystnie przez odszczepienie chloro¬ wcowodoru, za pomoca odczynników alkalicznych, i/albo ewentualnie w zwiazkach o wzorze 1 estry kwasu karboksylowego o ogólnym worze 1 przez hydrolize przeprowadza sie w kwasy karboksy¬ lowe, w których R3 = H), i/albo kwasy korto- ksylowe io wzorze 1, w którym R3 = H, przez trak¬ towanie zasadami albo kwasami przeprowadza sie w ich farmaceutycznie nieszkodliwe sole.Korzystne zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku o wzorze 1 sa takie, w których rod¬ niki R1 i R2 oznaczaja wodór, albo jesli R1 = H, R2 moze równiez oznaczac nizszy alkil, Ra oznacza wodór, nizszy alkil, X oznacza benzyl, grupe —OR4, —SR4, —SO—R4, przy czym R4 jako rodnik feny- lioiwy ma szczególnie znaczenie, i pierscien fenylo- wy moze byc równiez podstawiony we wszystkich mozliwych pozycjach jednokrotnie albo kilkakrot- mie np. przez grupy Cl, OH, CF3, prostolancucho- wy albo rozgaleziony alkil o 1 — 3 atomach we¬ gla, grupe alkiloaminowa, dwualkiloaminowa albo alkoksylowa o 1 — 2 atoniach wegla, i A oznacza ewentualnie nienasycony lancuch alkilenowy o 2 — 3 atomach wegla, który moze byc podstawio¬ ny jednio- albo kilkakrotnie przez atomy chlorowca albo nizszy alkil.W sposobie wedlug wynalazku zaskakujace jest to, ze udaje sie zredukowac pochodne kwasu sul- famylobenizoesiowego o wzorze 2 za pomoca bo¬ rowodorów albo kompleksowych borowodorków w obecnosci kwasów Lewis'a, bez spowodowania zmia¬ ny innych grup w czasteczce. W tym sposobie po¬ stepowania otrzymuje sie produkty koncowe z do¬ skonala wydajnoscia.Zastosowane w sposobie wedlug wynalazku po¬ chodne kwasu sulfamylobenzoesowego o wzorze 2 mozna otrzymac róznymi sposobami. Otrzymuje sie np. pochodne kwasu 3-amido-5-sulfamylobenzoeso- wego o worze 2, w którym Z oznacza atom tlenu, ze znanych z literatury pochodnych kwasu 3-ami- no-5-iSulfamylo-benzoesowego o wzorze 3, w któ¬ rym rodniki R1, R2, R8 i X maja podane znacze¬ nie, poddajac te aminozwiazki reakcji ze zdolnymi do tworzenia imidu pochodnymi kwasu dwukar- boksylowego o ogólnym wzorze 4, w którym A ma podane znaczenie, Z oznacza atom tlenu i L oznacza grupy latwo odszczepiane, korzystnie chlo- moiwiec, grupe trójalkiloamonowa albo rodnik OR'- -estru nitrofenylowego, estru trójchlorofenylowego, estu pieciochlorofenylowego,, estru kwasu tolueno- sulfonowego, estru kwasu metanosulfonowego. Dla tej reakcji acylowania nalezy blokowac grupy hy¬ droksylowe lub aminowe w innych polozeniach czasteczki za pomoca znanych grup ochronnych.Reakcje przedstawia schemat 1.Kwasy dwukarboksylowe, które mozna przepro- wadraic w ich halogenki kwasu dwukarboksylowe- go, stanowia np. kwas bursztynowy, kwas metylo- bursztynowy, kwas 2,3-dwumetylobursztynowy„ kwas glutarowy, kwas 2^metyloglutarowy, kwas ftalowy, kwas cis-cyklopropanodwukarboksylowy, kwas cyklobutano-l,2-cis-dwukarboksylowy, kwas cykloheksano-l,2-cis-dwukarboksylowy, kwas bro- mobursztynowy albo kwas dwuglikolowy. Reakcje tych pochodnych kwasu dwukarboksylowego z ami- nozwiazkami o wzorze 3 przeprowadza sie w wa¬ runkach znanej reakcji Schotten-Baumann'a.Mozna równiez stosowac bezwodniki tych kwasów dwukarboksylowych. Tworzace sie w wielu przy¬ padkach pierwotnie pochodne kwasu karboksylo- wego o wzorze 5 przechodza z odszczepieniem wody bezposrednio w imidozwiazki o wzorze 2, w któ¬ rym Z oznacza atom tlenu. Reakcje te przedstawia schemat 2.Reakcje mozna latwo sledzic metoda chromato¬ grafii cienkowarstwowej. Zaleznie od doboru wa¬ runków reakcji, w szczególnosci przy ogrzewaniu mieszaniny reakcyjnej do temperatury 150—250°C otrzymuje sie produkty o zamknietym pierscieniu z wysoka wydajnoscia.Korzystnie stosuje sie bezwodnik w wiekszym nadmiarze, okolo 2—3-krotnym i reakcje przepro¬ wadza sie w nieobecnosci rozpuszczalnika. Jesli stosuje sie nienasycone bezwodniki kwasu dwukar¬ boksylowego, jak np. bezwodnik kwasu maleinowe¬ go, to wystepuje w reakcji z aminozwiazkami o wzorze 3 w temperaturze 150—250°C przy stapianiu lepki olej, który po pewnym czasie przechodzi z od- sizczeipieniem wody w nienasycone imidozwiazki o wzorze 6, w którym rodniki R1, R2, R3 i X maja podane znaczenie, R6 i R7 oznaczaja chlorowiec albo ewentualnie rozgaleziony nizszy alkil. Podwój¬ ne wiazanie tego imidozwiazku pozwala na przepro¬ wadzenie wielu reakcji, np. mozna go poddawac uwodornieniu, przy czym powstaja imidozwiazki o wzorze 2, w którym Z oznacza atom tlenu i A ozna¬ cza grupe etylenowa.Substancje wyjsciowe o wzorze 2, w którym Z oznacza dwa atomy wodoru, mozna otrzymac róz¬ nymi sposobami, np. z aminozwiazków o wzorze 3 przez reakcje z to-podstawionymi pochodnymi kwa¬ su karboksylowego o wzorze 4, w którym Z ozna¬ cza dwa atomy wodoru, w warunkach reakcji Schotten-Baumann'a i nastepna cyklizacje powsta¬ jacych amidozwiazków o wzorze 7 z odszczepieniem Jako przyklady tego rodzaju pochodnych kwasu karboksylowego o wzorze 4 nalezy wymienic: chlo¬ rek kwasu co-chloropropionowego, bromek kwasu co-chloropropionowego, chlorek kwasu co-chloroma- slowego, chlorek kwasu co-bromomaslowego, ester fenylowy kwasu co-bromomaslowego, chlorek chlor¬ ku kwasu trójmetyloamonowomaslowego.Zasady potrzebne do odsizczepienia ugrupowania H—L stanowia korzystnie trzeciorzedowe zasady or¬ ganiczne takie jak pirydyna, trójetyloamina albo N,N-dwumetyloanilina, które stosuje sie w ilosci stechiomietryoznej albo w wiekszym nadmiarze, np. równoczesnie jako rozpuszczalniki.W redukcji wedlug wynalazku mozna ewentual¬ nie stosowac pochodne amidowe lub imidowe jako wolne kwasy albo w postaci ich soli nie przeszka- 40 45 50 55 60103 551 czajacych w redukcji, jak np. sole metali alkalicz¬ nych albo metali zieim alkalicznych.W celu otrzymania szczególnie czystych produk¬ tów reakcji z wysoka wydajnoscia korzystne jest zastosowanie do redukcji estrów kwasu 5-sulfamy- lobenzoesowego.Estry mozna wytwarzac z kwasów sposobami znanymi z literatury. Jako estry nalezy wymienic w szczególnosci estry nizszoalkilowe o 1—4 ato¬ mach wegla, takie jak ester metylowy, etylowy, pro¬ pylowy, butylowy, oraz t-butylowy.Jako srodki redukujace stosuje sie kompleksowe borowodorki albo boroetan w obecnosci kwasów Lewis'a. Przy redukcji laktamów o wzorze 2, w którym Z=2H, mozna stosowac boroetan w obec¬ nosci kwasów Lewis'a.Imidy natomiast, w których Z oznacza atom tle¬ nu, dla uzyskania dobrej wydajnosci wymagaja za¬ stosowania kompleksowych borowodorków w obec¬ nosci kwasów Lewis'a. Srodki redukujace mozna wprowadzac do mieszaniny reakcyjnej przy zasto¬ sowaniu odpowiednich zabiegów ochronnych, jak np. przez zastosowanie azotu jako gazu obojetnego.Przy zastosowaniu boroetanu prostsze jest przepro¬ wadzenie reakcji przez pobranie go w rozpuszczal¬ niku i zastosowanie tego roztworu do redukcji. Jako rozpuszczalniki nadaja sie szczególnie etery, np. czterowodorofuran albo eter dwuetylenoglikolodwu- metylowy.Jako kwasy Lewis'a w sposobie wedlug wynalazku boroniany metali alkalicznych takie jak borowo¬ dorek litu, borowodorek sodu albo borowodorek po¬ tasu albo boroniany metali ziem alkalicznych, ta¬ kie jak borowodorek wapnia, lecz takze borowo¬ dorek cynku albo borowodorek glinu. Te borowo¬ dorki redukuja przy dodaniu kwasów Lewis'a obec¬ ne w uzytych czasteczkach grupy amidowe lub imi- dowe, nieoczekiwanie, bez istotnego atakowania funkcji estru kwasu karboksylowego.Jako kwasy Lewisa w sposobie wedlug wynalazku nadaja sie szczególnie chlorek glinu, czterochlorek tytanu, czterochlorek cyny, chlorek kobaltu dwu- wartosciowego, chlorek zelazowy, chlorek rteciawy, chlorek cynku i trójfluorek boru oraz jego addukty, jak np. eterat trój fluorku boru. Istnieje przy tym mozliwosc, ze w reakcji eteratu trójfluorku boru np. z borowodorkiem sodu moze powstac boroetan in situ (por. Fieser, Fieser, Reagents for Organie Synthesis, John Wiley and Sons, Inc., Nowy Jork, tom 1, str. 199).W celu uzyskania szczególnie wysokiej wymiany i szczególnie czystych produktów koncowych ko¬ rzystne jest umieszczenie kwasu Lewis'a razem ze zwiazkami o wzorze 2 i wprowadzenie komplekso¬ wego borowodorku.Szczególnie korzystne jest zastosowanie kiwasu Lewis'a w nadmiarze i kompleksowego borowodor¬ ku w ilosci co najmniej stechiometrycznej, w od¬ niesieniu do redukowanej grupy amidowej.Osiaga sie tak korzystne wyniki, jesli np, w przypadku czterochlorku tytanu dodaje sie trzykrot¬ na ilosc stechiometryczna NaBH4, podczas gdy przy zastosowaniu eteratu trójfluorku boru komplekso¬ wy borowodorek mozna stosowac w ilosci stechio- metrycznej w odniesieniu do redukowanej kazdora- 6 zowo liczby grup amidowych.Dla przeprowadzenia redukcji jest bez znacze¬ nia, czy redukowane substancje stosuje sie jako imidozwiazki o wzorze 2, w którym Z=0 czy jako amidozwiazki, w których Z=2H. Imidozwiazki prze¬ chodza nieoczekiwanie w reakcji w jednym naczy¬ niu bezposrednio w pochodne kwasu sulfamyloben- zoesowego o wzorze 1. Redukcje przeprowadza sie w rozpuszczalniku. Jako rozpuszczalniki nadaja sie np. etery takie jak czterowodorofuran albo eter dwuetylenoglikolodwumetylowy (diglym). Rozpusz¬ czalnik, w którym przeprowadza sie redukcje, mo¬ ze byc taki sam jak ten, w którym rozpuszczony jest srodek redukujacy, moze sie jednak takz© od niego róznic.Redukcje mozna przeprowadzic w szerokim za¬ kresie temperatur. Redukcje mozna przeprowadzac w temperaturze pokojowej albo nieznacznie pod¬ wyzszonej temperaturze. Podczas gdy drugorzedowe amidy reaguja z boroetanem, a laktamy z boro- etanem i kwasem Lewis'a korzystnie w lekko pod¬ wyzszonej temperaturze, 40—60°C, redukcja za po¬ moca kompleksowych borowodorków i kwasów Le¬ wis^ zachodzi szczególnie w przypadku imaGtów- czesto juz bardzo korzystnie w zakresie teaaapera- tury 0° — 20°C. Biorac pod uwage nieco dl&zszg czasy reakcji, mozna przeprowadzic redukcje r&w^ niez w niskiej temperaturze. Czas trwania redukcji zalezy od uzytych skladników reakcji i wybranej temperatury.Korzystna postac wykonania sposobu wedlug wy¬ nalazku polega na tym, ze pochodne kwasu 5-suI|a- mylobenzoesowego o wzorze 2 umieszcza sie w oba* jetnym rozpuszczalniku razem z kwasem Lewis'a i dodaje sie roztwór kompleksowego borowodorku, ewentualnie zawiesine kompleksowego borowodor¬ ku, w tym samym albo innym rozpuszczalniku w temperaturze pokojowej i miesza sie dodatkowo w ciagu krótkiego czasu. Kompleksowy borowodorek 40 mozna równiez dodac bezposrednio w postaci stalej.W celu przyspieszenia wymiany mozna równiez przeprowadzic reakcje w wyzszej temperaturze al¬ bo po zakonczeniu dodawania srodka redukujao«gtf ogrzewac w ciagu okolo 1 godziny w temperfttu- 45 rze 40—70°C.Inna postac wykonania polega na tym, ze redu¬ kowana substancje umieszcza sie razem z komplek¬ sowym borowodorkiem ii w temperaturze pokojo¬ wej dodaje sie kwas Lrewis'a. Jako kompleksowy 50 borowodorek stosuje sie w szczególnosci borowodo¬ rek sodu. Równiez tutaj korzystne moze byc w ce¬ lu osiagniecia szybszej wymiany po zakonczeniu dodawania kwasu Lewis'a ogrzewanie w ciagu oko¬ lo 1 godziny w temperaturze 40—70°C. Przebieg 55 reakcji mozna kontrolowac za pomoca chromato¬ grafii cienkowarstwowej przy wystapieniu inten¬ sywnej jasnoniebieskiej fluoresoenicji, w zakresie 366 nm, powstalych zwiazków o wzorze 1. Podczas redukcji wedlug wynalazku moga równez zostac ci ewentualnie zredukowane razem obecne w grupie A wiazania podwójne.Wydzielanie (produktów koncowych mozna prze¬ prowadzic róznymi sposobami. Korzystny sposób postepowania polega na tym, ze iroztwór produktu reakcji przez dodanie wody i niewielkiej ilosci kwa-103 551 7 su uwalnia sie od ewentualnie obecnego jeszcze srodka redukujacego i nastepnie wytraca sie otrzy¬ mane estry kwasu 5-sulfamylobenzoesowego przez dodanie nierozpusizozalnika. Przy zastosowaniu ete¬ ru dwuetylenoglikolodwumetylowego jakonierozpu- szczalnik nadaje sie szczególnie woda. Powstale estry tewasu 5-sulfamylobenzoesowego o wzorze 1 wy- kr^stalizowuja przewaznie z wysoka czystoscia pra¬ wie jakosciowo.^Ewentualnie potrzebne jest nastepnie ponowne uwolnienie obecnych, chronionych przez grupy o- chronne, podstawników w rodniku X pochodnych kwsau sulfamylobenzoesowego o ogólnym wzorze 1.Np. p-hydroksy-grupe otrzymuje sie przez zmydle- nie odpowiednich octanów.Mozna równiez kwasy 5-sulfamylobenzoesowe o wzorze 1 otrzymac bezposrednio, jesli mieszanine reakcyjna po rozlozeniu nadmiaru srodka reduku¬ jacego zatezy sie czesciowo, doda rozcienczonej zasady i ewentualnie ogrzeje w ciagu krótkiego cza¬ su. Jako zasade stosuje sie np. lug sodowy. Kwasy -sulfamylobenzoesowe o wzorze 1 mozna przy tym wydzielic bezposrednio w postaci ich soli. Przez zakwaszenie otrzymuje sie wolne kwasy. Dzieki latwemu przebiegowi tworzenia pochodnych kwa¬ su 3-imiMo- lub 3-amido-5-sulfamylobenzoesowego o wzorze 2 otrzymuje sie nowe pochodne kwasu -sulfamylobenzoesowego o wzorze 1 o duzej czy¬ stosci i z wysoka wydajnoscia na jednostke objeto¬ sci i czasu.Redukcje z zastosowaniem imidów albo amidów mozna przeprowadzic z takim samym wynikiem, jesli w lancuchu C—C znajduja sie podstawniki, które zostaja latwo odszczepione z utworzeniem wiazania podwójnego wegiel—wegiel. Taknp. otrzy¬ muje sie z kwasu 2-bromobursztynowego jako sub¬ stancji wyjsciowej pochodne 3Hpirolidynowe o wzo¬ rze 1, w którym A oznacza grupe o wzorze 8.Pochodne A-3-pirolidynowe mozna modyfikowac chemicznie w znany sposób, np. mozna je poddac katalitycznemu uwodornieniu z utworzeniem hete¬ rocyklicznie podstawionych w polozeniu 3 pochod¬ nych kwasu esulfamylobenzoesowego o wzorze 1, w którym A. oznacza grupe etylenowa, albo prze¬ prowadzic znane reakcje przylaczenia, Wedlug wynalazku mozna ewentualnie poddac uwodornieniu w znany sposób podwójne wiazania, obecne w zwiazkach o wzorze 1 wedlug wynalaz¬ ku, przy czym stosuje sie uwodornienie katalitycz¬ ne. Na odwrót mozna równiez przez reakcje elimi¬ nacji wprowadzic nastepczo wiazania podwójne, np. przez odszczepienie chlorowcowodoru z chlorowco¬ wanych zwiazków, przez odszczepienie wody z hy- elroksyzwiazków i inne znane reakcje odszczepia- nia.Jesli otrzymano najpierw kwasy karboksylowe o wzorze 1 przez zastosowanie odpowiednich zwiazków wyjsciowych, to mozna je w znany sposób prze¬ prowadzic w estry. Do tego celu stosuje sie alko¬ hole o wzorze R3OH lub ich funkcjonalne pochod¬ ne albo przeprowadza sie estryfikacje w inny spo¬ sób zmany z literatury. Na odwrót mozna najpierw otrzymane estry kwasu karboksylowego o ogól¬ nym wzorze 1 przeprowadzic w odpowiednie wol¬ ne kwasy karboksylowe. Do tego celu nadaje sie 8 w szczególnosci hydroliza albo w odpowiednich przypadkach takze wodorochydroliza albo inne re¬ akcje eliminacji. Tak mozna np. rozszczepiac estry alkilowe przez hydrolize alkaliczna, albo estry III-rzed. butylowe przez odszczepienie izobutylenu przy obróbce za pomoca kwasu trójfluorooetowe- go.Wolne kwasy karboksylowe mozna przeprowadzic przez reakcje z odpowiednimi zasadami, takimi jak wodorotlcinki albo weglany metali alkalicznych, me¬ tali zieim alkalicznych albo amci.u, w ich farma¬ ceutycznie nieszkodliwe sole. Mozliwe jest wreszcie otrzymanie zwiazków wedlug wynalazku o wzorze 1 w ten sposób, ze w ostatnim etapie reakcji uwal- ni.a sie jedna ze znanych grup ochronnych dla grup hydroksylowych, albo aminowych, przy czym np. hydrolizuje sie w znany sposób acylowane gru¬ py hydroksylowe. Grupy ochronne grup hydroksy¬ lowych, lub aminowych sa potrzebne w szczegól¬ no nosci przy wytwarzaniu substancji wyjsciowych o wzorze 2, aby uniknac acylowania za pomoca po¬ chodnych kwasu karboksylowego w niepozadanych miejscach. W tym przypadku redukcje wedlug wy¬ nalazku przeprowadza sie czesto przy uzyciu chro- nionych hydroksy-, lub -amino-zwiazków i dopiero wraz z redukcja przeprowadza sie odszczepianie grupy ochronnej w sposób wyzej opisany.Sposobem wedlug wynalazku mozna wytwarzac mnóstwo wysokoskutecznych srodków farmaceutycz¬ no nyoh, w szczególnosci moczopednych i leczniczych, z których niektóre sa wymienione ponizej: kwas 3-N-pirolidyno—4-p-chlorofenoksy-5-sulfa - mylobenzoesowy, kwas 3-N-pirolidyno-4-/4'-metylo- feno!k:sy/-5-sulfamylobenzoesowy, kwas 3-N-piroli- dyno-4-/3'-metylofenoksy/-5-sulfamylobenzoesowy, kwas 3-N-pirolidyno-4-/2'^metylofenoksy/-5-sulfa;my- lobenzoeisowy, kwas 3-N-pirolidyno-4-/2',4'-dwume- tylofenoksy/-5-'Sulfamylobenzoesowy, kwas 3-N-pi- rolidyno-4-/3',5,-dwumletylofenoksy/-5-sulfamyloben- 40 zoesowy, kwas 3-N-pirolidyno-4-/4'-hydroksyfeno- ksy/-5-&ulfamylobenzoesowy, kwas 3-NHpirolidyno- -4-/4'-metoksyfenoksy/-5-sulfamylobenzoesowy, kwas 3-N-pirolidynio-4-/4'-trójfluoromietylo-fenoksy/-5-9ul- famylobenzoesowy, kwas 3-N-pirolidy:no-4/3'-t:rój- 45 fluorometylo-fenoksy/-5-sulfamylobenzoesowy, kwas 3-N-pirolidyno-4-/4,-propylofenoksy/-5-sulfamyloben- zoesowy, kwas 3-N^pirolidyno-4-fenylotio-5-sulfa- mylobenzoesowy, kwas 3-N^pirolidyn!0-4-/4'-dwu- metyloam,inofenoksy/-5-sulfamylobenzoeisowy, kwas 50 3-N-pirolidyno-4-/4'-aminofenoksy/-5-;Sulfamyloben¬ zoesowy, kwais 3-N-pirolidyno-4-fenylosulfinylo-5- sulfamylobenzoesowy, kwas 3-N^irolidyno-4-benzy- lo-5-sulfamylobenzoesowy, kwas 3-N-pirolidyno-4-/ /4'-metylobenzylo/-5-sulfamylobefnzoesowy, kwas 3- 55 -N-pirolidyno-4-/4'-metoksybenzylo-/-5-sulfamyloben zoesowy, kwas 3-N-pirolidyno-4-/4'-chlorobenzylo/-5- -sulfamylobenzoesowy, kwas S-N-ZS-mietylopirolidy- no/-4-p-chlorofenoksy/-5-sulfamylobenzoesowy, kwas 3-N-/3-imetylopirolidyno/-4-/4,-metylofenoksy/-5-sul- 60 famylobenzoesowy, kwas 3-N-/3-metylopirolidyno/-4- -4-/3'-metylofenoksy/-5-sulfamylobenzoesowy, kwas 3-N-/3-metylopirolidyno/-4-/2'-metylofeinoksy/-5-'Sul- famylobenzoesowy, kwas 3-N-/-metylopirolidyno/-4- -/2',4'-dwumetylofenoksy/~5-sulfamylobenzoesowy, 65 kwas 3-N-/3-metylopirolidyno/4-/3,5'-dwumetylofe-103 551 9 noksy/-5-sulfamylobenzoesowy, kwas 3-N-/3-metylo- pinoliidyno/-4-/4,-hydroksyfenoksy/-5Hsulfamylobenzo- esowy, kwas 3-N-/3-metylopirolidyiio/-4-/4,-metoik[sy- fenoksy/-5-sulfamylobenzoesowy, kwas 3-N-/3-mety« lopiTolidyno/-4-/4'-trójfluorometylo-fenoksy/-5-sul- famylobenzoesowy, kwas 3-N-/3-metylopirolidyna/- -4-/3'-trójfluoixmetylo-fe(noksy/-5-.sufamyilobenzoeso- wy, kwas 3-N-/3-metylopirolidyno/-4-/4'propylofe- noksy/-5-sulfamylobenzoesowy, kwas 3-N-/3-metylo- pirolidyno/-4-fenylotio-5-sulfamyIobenzoesowy, kwas 3_N-/3-'metyiopimlidyno/-4-/4l-dwumetyloamiiiofeno- ksy/-5-sulfaimylobenzoesowy, kwas 3-N-/3-metylopi- rolidyino/-4-/4'-aminofenoksy/-5-sulfamylobenzoeso¬ wy, kwas 3-N-/3-metylopirolidyno/-4-fenylosulfiny~ lo-5-sulfamyloibenzoesowy, kwas 3-N-/3-metylopiro- lidyno/-4-benzylo-5-sulfamylobenzoesowy, kwas 3- -N-/3-metyloprrolidyno/-4-/4,-metylobeinzylo/-5-19ul- famylobenzoesowy, kwas 3-N-/3-metylopirolidyno/- -4-/4Vmetoksybenzylo/-5-sulfamylobenzoesowy, kwas 3-N-/3-metylopaiKlidyno/-4-/4'^chlorobieriizylo/-5HSul- famylobenzoesowy, kwas 3-N-/3,3-dwu-metylopiroli- dyno/-4-fenoksy-5-sulfamylobenzoesowy, kwas 3-N- -/3,3-dwumietylopirolidyiio/-4-/4,Hmeitylofe!noksy/-5- -sulfamylobenzoesowy, kwas 3-N-/3,3-dwumetylopi- rolidyno/-4-ibenzylo-5^sulfaimylobeniZoesowy, kwas 3- -N-/3^-dwiimetyilopi!ix)lidyirio/4^fenoksy-5-sulfamylo- benzoesowy, kwas 3-N-/3,4-dwumetylopirolidyno/-4- -/4'-metyloienoksy/-5-sulfamylobenzoesowy, kwas 3- -N-/3,4-dwxi1metylopiirolidy!no/-4Hbeiizylo-5-iSulfamy- lobenzoesowy, kwas 3-N-A-3^piroliino-4-fenoksy-5- -sulfamyilobenzoesowy, kwas 3-N-A-3-px^olino-4-/4,- -metylofmoksy/-5-sulfamylobenzoesowyl kwas 3-N- -A-3-piroliiio-4-/4,^chlorofe!noksy/-5-sulfamylobenzo- esowy, kwas 3-N-/3-chloropirolidyno/-4-fenoksy- -5-sulfamylobenzoesowy, kwas 3-N-/3-bromopiroli- dyno/-4-feinoksy-5-sulfa!mylobenizoesowy,, kwas 3-N- HFriipery^yno-4-p-chlorofenoksy-5-sulfamylobeirizoe- sowy, kwas 3-N-piperydyno-4-/4,Hmetylofenoksy/-5- -sulfamylobenzoesowy, kwas 3-.N-piperydyno-4-/3,- -mietylofenoksy/-5-sulfamylGbenzoesowy, kwas 3-N- -piperydyno-4-/2'-metylofenoksy/-5-8ulfamylobenzoe- sowy, kwas 3-N-piperydyno-4-/2,,4,-dwumetylofe- noksy/-5-sulfamylobeilzoesowy, kwas 3-NHpiperydy- no-4-/3\5,Hdwume1;ylofeiioksy/-5-sulfamylobenzoeso- wy, kwas 3-N-piperydyno-4-/4,-hydiroksyfenoksy/-5- -sulfamylobenzoesowy, kwas 3-N^pipe^ydyIlo-4-/4,- -trójfluorometylo-fenoksy/-5^suEamylobenzoesowy, kwas 3-N-piperydyno-4/4,-propylofenoksy/-5-sulfa- mylobenzoesowy, kwas 3-N-piperydyno-4-fenylotio-. -5-sulfamylobenzoesowy, kwas 3-N-piperydyno-4-/ ^'-dwumetyloaminofenoksy/S-sulfamylobenzoesowy, kwas 3-N^piperydyno-4-/4,-ammofenoksy/-5-sulfa- mylobenzoesowy, kwas 3-N-piperydyno-4-fenylosul- finylo-5-sulfamylobenzoesowy, kwas- 3-N-piperydy- no-4-/4Vmetoksyfenoksy/-5-sulfamylobenzoesowy, kwas 3-N-piperydyno~4-beiizylo-5-sulfamylobenzoe- sowy.W wyliczonych powyzej zwiazkach wedlug wy¬ nalazku moze byc np. w kazdym zwiazku równiez w miejsce wyrazu „5-sulfamylo-" wstawiona naste¬ pujaca czesc wyrazu: 5-N^metylosulfamylo, 5-N-ety- losulfamylo. I Powyzsze zestawienie zawiera podstawione kwa¬ sy benzoesowe o ogólnym wzorze 1. Aktualne sa np. równiez wszystkie wyzej wymienione produk- ty w postaci esteru metylowego kwasu benzoeso¬ wego, esteru etylowego kwasu benzoesowego, lub esteru Ill-rzed. butylowego kwasu benzoesowego.Pochodne kwasu sulfamylobenzoesowego wedlug wynalazku o wzorze 1 oraz ich farmaceutycznie to¬ lerowane sole stanowia cenne srodki moczopedne i lecznicze, które jako srodki farmaceutyczne mozna stosowac w leczeniu ludzi i w weterynarii.Zwiazki wedlug wynalazku podaje sie w daw- kach 0,5 — 100 mg w kapsulkach, drazetkach ta¬ bletkach albo w roztworach z róznymi dodatkami dojelitowo np. doustnie za pomoca sondy lub tp. albo pozaj elitowo (iniekcja do ukladu naczyniowe¬ go, np. dozylnie lub tez iniekcja do umiesnienia albo pod skóre itp.). Nadaja sie one do leczenia cho¬ rób obrzekowych, jak obrzeków wywolanych cho¬ roba serca, nerek albo watroby i innych tego rodza¬ ju zjawisk przypisywanych zaklóceniom ukiadu wodnego i elektrolitycznego. Zwiazki mozna stóso- wac same albo w kombinacji z innymi substancja¬ mi dzialajacymi leczniczo-moczopednie równiez o in¬ nym rodzaju dzialania, albo z róznymi innymi le¬ karstwami, oddzielnie, alternatywnie albo w kom¬ binacji. W szczególnosci nalezy wymienic SPIRO- NOLACTOW, TRIAMTEREM, AMILORID i inne zatrzymujace K+ zwiazki alternatywnie z dlugo dzialajacymi srodkami leczniczo-moczopednyneii typu CHIOTHALIDON'u lub innymi razem albo oddziel¬ nie ze, zwiazkami zawierajacymi potas substytujacy- mi strate K+, obserwowana przy leczeniu srodkami leczniczymi moczopednymi (sole lub tp.).Przyklad la). Ester metylowy kwasu 3-nitro- -4-fenoksy-5-sulfamylobenzoesowego. 34 g (okolo 0,1 mola) kwasu 3-nitro-4-ffenoksy-5nsulfamylobenzoe- sowego rozpuszcza sie w 150 ml metanolu i ogrzewa do temperatury wrzenia. Potem wkrapla sie powo¬ li 5,4 ml H2SO4 stezonego i ogrzewa w ciagu 10 go¬ dzin pod chlodnica zwrotna. Przy oziebianiu kry¬ stalizuje ester metylowy kwasu 3-nitro-4-fenoksy- 4e -5-sulfamylobenzoesowego. Mozna go przekrystali- zowac z metanolu/acetonu. Temperatura topnienia 181^182°C.Przyklad Ib). Ester metylowy kwasu 3-amino- -4-fenoksy-5-sulfamylo-benzoesowego. 35 g (okolo 45 0,1 mola) estru metylowego kwasu 3-nitro-4-feno- ksy-5-sulfamylo-benzoesowego przeprowadza sie w zawiesine w 150 ml metanolu i poddaje uwodor¬ nieniu za pomoca niklu Raney^ (5—10%) w auto¬ klawie w temperaturze 40—50°C i pod cisnieniem 50 100 atmosfer. Wytracony aminozwiazek na lazni parowej przeprowadza sie do roztworu przez doda¬ nie acetonu i odsacza od niklu Raney^a. Przy ozie¬ bianiu wykrystalizowuje czysty ester metylowy kwasu 3-amino-4-fenoksy-5-aulfamylobenzoesowego. 55 Temperatura topnienia 179PC.Przyklad I, cl). Ester metylowy kwasu 3-N- -sukc3tómido-4-fenoksy-5^ulfamylo-benzoesoweg|a 16,1 g (0,05 mola) estru imetylowego kwasu 3-amino- -4-fenoksy-5-sulfemylo-benzoesowego rozpuszcza sie 60 w 150 ml absolutnego dioksanu i ogrzewa do tem¬ peratury wrzenia. Potem wkrapla sie, dokladnie mieszajac, jednoczesnie ale oddzielnie roztwór 11,6 g (0,075 mola) dwiuchlorku kwasu bursztynowego w 50 ml absolutnego acetoniu i roztwór 8 ml pirydyny w w 50 ml absolutnego acetonu i ogrzewa gftd chlód-103 551 11 nica zwrotna* Po uplywie okolo 2 godzin reakcja jest zakonczona. Mieszanine zateza sie i pozostaly olej pobiera w niewielkiej ilosci metanolu. Po uply¬ wie krótkiego czasu wykrystalizowuje ester mety¬ lowy kwiasu.3-N*sukcynimido-4^fenoksy-5-sulfamy- -labenzoesewego.Przez dodanie niewielkiej ilosci wody uzupelnia sie krystalizacje.Przekrystalizowanie z metanolu/acetonu. Tempe¬ ratura topnienia 270QC.P rzy klad I, c2). Eester metylowy kwasu 3-ami- no*4-ferioksy-5-sulfamylo-benzoesowego stapia sie razem z 2-3-krotna molowa iloscia bezwodnika kwasu bursztynowego w ciagu okolo 2 godzin w temperaturze 160—180°C. Przy oziebianiu i doda¬ niu metanolu wykrystalizowuje ester metylowy kwa¬ su 3-N-sukcynimido-4-fenoksy-5-sulfamylo-benzoe- sowego.Przyklad Id). Ester metylowy kwasu 3-N-pi- rolidyno*4-fenoksy-5Hsulfamylo^benzoesowego. 12,3 g (0,03 mola) estru metylowego kwasu 3-N-sukcyni- mido-4-fenokisy-5-sulfamylo-bemoesowego rozpusz¬ cza sie lub przeprowadza w zawiesine w 100 ml absolutnego dsglyinu. Do tego dodaje sie bezposred¬ nio 9 g leteratu trójfluorku boru i wkrapla nastep¬ nie w temperaturze pokojowej, dokladnie miesza¬ jac, roztwór 2,4 g (okolo 0,063 mola) NaBH4 w 30 ml diglymu. Poniewaz reakcja przebiega egzotermicz¬ nie, traeba chlodzic za pomoca wody z lodem. Re¬ alia jest normalnie zakonczona po wkropleniu i Krótkim dodatkowym mieszaniu.PCrtseni rozjklada sie nadmiar srodka redukujace¬ go niewielka iloscia wody (spienianie), roztwór sa¬ czy sie i dodaje okolo 300 ml wody, mieszajac.Wykrystalizowany ester metylowy kwasu 3-N-piro- lidynp-4-lenoksy-5-sulfamylobenzoesowego przekry- stalizpfwuje ma z metanolu, otrzymujac biale krysz¬ taly o temperaturze topnienia 191—192QC.Dane NMR: (CDC13, 60 MHz, TMS 1. (Standard) 5 = 1,73 (m; 4H), - 3,26 (m, 4H), 5 = 3,91 (s; 3H), = 5,0 (s; 2H) & =6,6 — 8,0 (m; 7H) w ppm. , Przyklad II. Kwas 3-N-pirolidyno-4-fenoksy- -5-.sulfamylo-benzoesowy. 61 g estru metylowego kwasu .3-N-pirolidyno-4-fenoksy-5-sulfamylo-ben- zoesowego przeprowadza sie w zawiesine w 350 ml In NaOH i ogrzewa w ciagu 1 godziny na lazni widnej. Z klarownego roztworu wytraca sie kwas 3^Nipirolidyno-4-fenoksy-5-.sulfamylo-benzoesowyza pómoea 2n HC1, dokladnie mieszajac. Prawie czysty produkt surowy mozna przekrystalizowac z meta¬ nolu/wody.Jasnozólte plytki o temperaturze topnienia 225—227°C z rozkladem.Dane NMR: (De—DMSO, 6MHz, TMS) 8 = 1,67 (auaisi-s; 4H) 5 — 3,21 (quasi-s; 4H), = 6,6 —8,0 (m; 9H) w pprni.Przyklad Ilia). Ester metylowy kwasu 3-N- -glutarimido-4-fenoksy-5-sulfamylci-benzoesowego. 16,1 g estru metylowego kwasu 3-amino-4-fenoksy- -5-sulfamylo-benzoesowego rozpuszcza sie w 150 ml absolutnego dioksanu i ogrzewa do temperatury wrzenia. Potem wkrapla sie, dokladnie mieszajac, równomiernie roztwór 16,8 g dwuchlorku kwasu 12 glutarowego w 50 ml absolutnego acetonu i ogrze¬ wa pod chlodnica zwrotna. Po uplywie okolo 3 go~ dzin reakcja jest zakonczona. Mieszanine zateza sie i pobiera w niewielkiej ilosci metanolu. Po krót- kim czasie wykrystalizowuje ester metylowy kwasu 3-N-glutarimido-4-fenoksy-5-sulfamylo-benzoasowe- go. Mozna go przekrystalizowac z eteru monomety- lowego glikolu. Otrzymuje sie biale krysztaly o temperaturze topnienia 312—314°C z rozkladem.Przyklad Illb). Ester metylowy kwasu 3-N- ^iperydyno-4-feinoksy-5-sulfamylo-benzoesowego. g estru metylowego kwaisu 3-N-glutarimido-4-fe- noksy-S^sulfamylo-benzoesowego przeprowadza sie w zawiesine w 200 ml diglymu (eter dwumetylowy glikolu dwuetylonowego) i dodaje sie 10 ml etera- tu trójfluorku boru. Potem rozklada sie nadmiar srodka redukujacego za pomoca niewielkiej ilosci wody, roztwór saczy i dodaje, mieszajac, 500 ml wody.Wykrystalizowany ester metylowy kwasu 3-N-pi- perydyno-4-fenoksy-5-«sulfamylo-benzoesowego moz¬ na przekrystalizowac z alkoholu. Otrzymuje sie bia¬ le krysztaly o temperaturze topnienia 198—199°C.Dane NMR: (Dg-^DMSO, 60MHz, TMS) 5 — 1,1 (quasi-s; 6H), &- 2,86 (auasiHs; 4H), 6 = 3,92 (s; 3H), ^= 6,7—8,1 (m; 9H) w ppm.Przyklad IV. Kwas 3-Nnpiperydyno-4-feno- ksy-5-sulfamylo-benzoesowy. 8 g estru metylowego kwasu 3-N-pipexydyno-4-fenoksy-5-sulfamylo-ben- ' zoesowego przeprowadza sie w zawiesine w 50 ml In NaOH i ogrzewa na lazni parowej do uzyska¬ nia klarownego roztworu. Powstaly kwas 3-N-pipe- 'rydyno-4-Xenoksy-5-,sulfamylo-benzoesowy, wytraca sie za pomoca 2n HC1 i przekrystalizowuje z me¬ tanolu/wody. Biale krysztaly o temperaturze top¬ nienia 258—260°C.Dane NMR: (D6—DMSO, 60MHz, TMS) 6 = 1,08 (quasd-s; 6H), b = 2,9 40 (auasi^s; 4H), 5 — 6,65—8,2 (m, 9 H) w ppm.Przyklad Va). .Ester metylowy kwasu 3-N-/4- -metyloglutaroimido/-4-fenoksy-5-sulfamylo-benzo- esowego. 16 g estru metylowego kwasu 3-amino-4- 45 -fenoksy-5-sulfamyilo-benzoesowego i 15 g bezwod¬ nika kwasu 4-metyloglutanowego miesza sie na papke z dodatkiem niewielkiej lilosci diglymu i o- grzewa w ciagu 2 — 3 godzin w temperaturze 160—180°C. Ester metylowy kwasu 3-N-/4-metylo- 50 glutarimido/-4-fenoksy-5^sulfamylo-benzoesowego wytraca sie przez dodanie metanolu, otrzymujac po przekrystalizowaniu z eteru monometylowego glikolu biale krysztaly o temperaturze topnienia 315°C. 55 b). Ester metylowy kwasu 3-N-/4Hmetylopipery- dyno/-4-fenoksy-5^iQfamylo^benzoesówego. 10,3 g estru metylowego kwasu 3-N-/4^metyloglutarimido/- -4-fenoksy-5-iSulfamylo-benzoesowegó przeprowadza sie w zawiesine w 100 ml diglymu i dodaje 6,5 ml 6(j etefaitu BF3. Do tego wkrapla sie w temperaturze pokojowej roztwór 1,9 g NaBH4 w 100 ml digly¬ mu. Po wkropleniu miesza sie jeszcze dalej w ciagu minut i wytraca potem 2a pomoca wody ester metylowy kwasu 3-N-/-4^nietylopiperydy!nó/-4-fe- ^5 nofesy-5-sulfamylobenzoesowego; otrzymujac po103 551 13 przekrystalizowaniu z metanolu bezbarwne krysz¬ taly o temperaturze topnienia 143—144°C.Przyklad VI. Kwas 3-N-/4Hmetylopiperydy- no/-4-fenoksy/-3-sulfamylo-benzoesowy. Odpowied¬ ni ester metylowy (przyklad IX ogrzewa sie w 1 n NaOH na lazni wodnej do powstania klarownego roztworu. Przez dodanie 2n HC1 wytraca sie kwas 3-NV4-metylopiperydyno/4-fenoksy-5-sulfamylo-ben- zoesowy. Po przekrystalizowaniu z metanolu/wody otrzymuje sie biale krysztaly o temperaturze top¬ nienia 243—244°C.Przyklad VII a). Ester metylowy kwasu 3-N- -/3jmietylosukcynimido/-4-fen'oksy-5-sulfafmylo^ben- zoesowego. 16 g estru metylowego kwasu 3-amino- -4-fenoksy-5-sulfamylo-benzoesowego i 15 g bezwod¬ nika kwasu 3-metylo-bursztynowego stapia sie z nie¬ wielka iloscia diglymu w otwartej kolbie i utrzy¬ muje w ciagu okolo 2,5 godziny temperature okolo 180°C. Przy dodaniu metanolu wykirystalizowuje ester metylowy kwasu 3^N-/3Hmetylosukcynimido/- -4-fenoksy-5Hsulfamylo- benzoesowego. Po przekry¬ stalizowaniu z eteru monometylawego glikolu otrzy¬ muje sie biale krysztaly o temperaturze topnienia 272°C. b). Ester metylowy kwasu 3-N-/3^metylopirolidy- no/-4-fenoksy-5-sulfamylo-benzoesowego. 17 g estru metylowego kwasu 3-N-/3^metylosukcynimido/-4-fe- noksy-5-sulfamylobenzoesowego przeprowadza sie w zawiesine w 150 ml diglyniu. Do tego dodaje sie 11 ml eteratu BF* i wkirapla potem, chlodzac lo¬ dem, roztwór 3 g NaBH4 w 150 ml diglymu. Po wkro- pleniu wytraca sie za pomoca wody powstaly ester metylowy kwasu 3-N-/3^metylopirolidyno/-4-feno- ksy-5~sulfamylo-benzoesowego. Po przekrystalizowa¬ niu z metanolu otrzymuje sie biale krysztaly o tem¬ peraturze topnienia 145°C.Przyklad VIII. Kwas 3-N-/3Hmetylopirolidy- no/-4-fenoksy-5-sulfamylo-benzoesowy, 9 g estru me¬ tylowego kwasu 3-N-/3-metylopirolidyno/-4-fenoksy- -sulfamylo-banzoesowego ogrzewa sie win NaOH na lazni wodnej do powstania klarownego roztwo¬ ru. Potem wytraca sie w temperaturze pokojowej kwas 3HN-/3^etylopirolidyno/-4-fenoksy-5-sulfamylo- -benzoesowy za pomoca 2n HC1 i przekrystalizowu- je go z CH3OH/H2O, otrzymujac bialozólte krysz¬ taly o temperaturze topnienia 206—208°C.Przyklad IX. Ester metylowy kwasu 3-N- -maleinimido-4-fenoksy-5-sulfamylo-benzoesowego. 16 g estru metylowego kwasu 3-amino-4-fenoksy-5- sulfamylo-benzoesowego i 15 g bezwodnika kwasu maleinowego ogrzewa sie razem z niewielka iloscia diglymu w otwartej kolbie w temperaturze okolo 180°C. Po uplywie 3 godzin oziebia sie i dodaje me¬ tanol i nieco wody. Ester metylowy kwasu 3-N-ma- leinoimido-4-fenoksy-5-sulfamylo-benzoesowego wy¬ traca sie po dluzszym odstaniu. Po przekrystalizo¬ waniu z metanolu otrzymuje sie biale krysztaly o temperaturze topnienia 197—198°C. b). Zwiazek otrzymany w przykladzie a), prze¬ prowadza sie przez katalityczne udowornienie za pomoca niklu Raney'a albo Pd/C w diglymie; octa¬ nie etylu/dwumetyloformamidzie albo kwasie octo¬ wym lodowatym w temperaturze pokojowej w od¬ powiednie zwiazki sukcynimidu, które wedlug przy¬ kladu Id redukuje sie z utworzeniem estru mety- 14 lowego kwasu 3-pirolidyno-4-fenoksy-5-sulCamylo- -benzoesowego.Przyklad X. Ester metylowy kwasu 3-N-piro- lidyno-4^fenoksy-5-sul£amyk)-benzoesowego .* Metoda B. 4,1 g estru metylowego kwasu 3-N- -sukcynimido-4-fencfey-5-su^^ rozpuszcza sie w 40 ml digilymu i dodaje 2,5 ml czterochlorku tytanu. Potem wkrapla sie powoli w temperaturze pokojowej roztwór 1*1 jg NaiBH4 w it 30 ml diglymu i miesza dalej jeszcze w ciagu okolo 1 godziny.Powstaly ester metylowy kwasu 3-Nnpirolidyno- -4-fenoksy-5^sulfamylo-benzoesowego wytraca sie za pomoca wody i przekrystalizowuje z metanolu.Temperatura topnienia 191°C.Przyklad XI a). Ester metylowy kwasu 3-N- -sukcynimiido-4-fenylotio-5-suliamylo-benzoesowego. ,8 g estru metylowego kwasu 3-aniiino-4-fenylotio- -5-sulfamylo-benzoesowego miesza sie z 5,9 g bez- 2i wodnika kwasu bursztynowego i stapia w tempe¬ raturze 170°C. Po uplywie 5 godzin dodaje sie, oziebiajac, ostroznie CH3OH. Substancja wykrysta- iizowuje i przekrystalizowuje sie ja z eteru mono¬ metylowego glikolu. Temperatura topnienia 250— 251°C. b). Kwas 3-N-pirolidyno-4-fenylotio-5-sulfamylo- -benzoesowego. 14,7 g imidu (przyklad XV a) prze- hydroksylowe, lub amiinowe w innych polozeniach prowadza sie w zawiesine w 100 ml diglymu i do- 3i daje 10 ml eteratu BFt. Potem wkrapla sie powoli, chlodzac lodem, 2,8 g NaBH4 rozpuszczonego w 100 ml diglymu. Miesza isie jeszsze dodatkowo w ciagu 1/2 godziny w temperaturze pokojowej i potem przez dodanie niewielkiej ilosci wody rozklada sie *g nadmiar srodka redukujacego: Potem vwytraca sie ester metylowy kwasu 3^N-jpirolidyno-4-fenylotio- -5-JSuLfamylo-benzoesowego za pomoca wody i prze¬ krystalizowuje z metanolu. Zólte krysztaly o tem¬ peraturze topnienia 139—140°C. 40 Ester ogrzewa sie z In NaOH do uzyskania kla¬ rownego roztworu na lazni parowej i potem po¬ wstaly kwas wytraca sie przy pH 3 — 4.Po przekrystalizowaniu z metanolu/wody otrzymu¬ je sie zólte krysztaly o temperaturze topnienia 45 238—239°C.Przyklad XII. Kwas 4-fenoksy-3-/l-^irolidy- nylo/-5-dwumetylosulfamylo-benzoesowy. 7^2 g (0,02 mola) kwasu 4-fenoksy-3-/lHpirolidynylo/-5-!sulfamy- lo-benzoesowego rozpuszcza sie w 100 ml In NaOH 50 i zadaje 10 ml siarczanu dwumetylowego. Mieszani¬ ne dokladnie miesza sie w temperaturze pokojowej.Po uplywie okolo 30 minut wytraca sie biala klacz- kowata substancja. Odsacza sie ja na nuczy i o- grzewa na lazni parowej z 2n NaOH. Po powstaniu 55 klarownego roztworu oziebia sie i wytraca kwas 4-fenoksy-3-/l-tirolidyiiylo/-5-d^wumetyla-sulfamylo- nbenzoesówy za pomoca 2n HCL Substancje moóna przekrystalizowac z metanolu/wody. Zólte wlókna o temperaturze topnienia 214—215°C B9 Przyklad XIII. Kwas 4-fenoksy-3-/l-pirolidy- nylo/-5-metylosulfamylo-benzoesowy. a). Ester metylowy kwasu 4-fenoksy-3-N^sukcy- nimiido-5-mietylosulfamyld^benzoesowego. 71 g estru metylowego kwasu 3-ammo-4-fenoks.y*5-metyl©sul- 65 famylo-benzoesowegó w* temperaturze topnienia103 551 188°C stapia sie z 87 g bezwodnika kwasu bursz¬ tynowego w temperaturze 180—190°C. Po uplywie godzin zadaje sie stop ostroznie metanolem i po¬ tem taka sama iloscia wody, przy czym* wykrysta¬ lizowuje imid. Otrzymuje sie ester metylowy kwa¬ su 4-£enoksy-3-N-sukeynimido-5-metylosulfaimylo- -be^oespwegp z metanolu o temperaiturze topnienia 249^250°Cr , ',- , • b). Ester metylowy kwasu 4-fenoksy-3-/l-piroli- dynylo/5-metyiosuliamylo^benzoesowego, 67 g estru metylowego kwasu 4-fenoksy-3-N-sukcyniLmido-5- -metylosulfonylo-benzoesowego przeprowadza sie w zawiesine w 300 ml absolutnego diglymu i zadaje 40 ml eteratu trójfluorku boru. Potem oziebia sie do temperatury —10°C i wkrapla powoli i dobrze mieszajac roztwór 12,2 g NaBH4 w 300 ml diglymu.Temperatura nie powinna przy tym wzrosnac po¬ wyzej 10°G. Po wkropleniu: miesza sie jeszcze do¬ datkowo w ciagu 10 .minut i zadaje potem miesza¬ nine ostroznie (pienienie) woda. Przy dalszym do¬ dawaniu wody wytraca sie produkt reakcji. Przez przekrystalizowanie z metanolu otrzymuje sie ester metylowy kwasu 4-fenoksy-3-/lHpirolidynylo/-5-me- tylosulfamylo-benzoesowego o temperaturze topnie¬ nia 138^139°C. c); Kwas 4-fenoksy-3-/l-pirolidynylo/-5-metylosul- famylo-benzoesowy. 54 g otrzymanego wedlug b) estru metylowego przeprowadiza sie w zawiesine w 500 ml In NaOH i mieszajac ogrzewa na lazni parowej. Po powstaniu klarownego roztworu ozie¬ bia sie i wytraca wolny kwas za pomoca In HC1 Przez przekrystalizowanie z metanolu/wody otrzy¬ muje sie kwas 4-fenoksy-3-/-l-pirolidynylo/-5-me- tylosulfamylo-benzoesowy o temperaturze topnienia 245—248°C z rozkladem.Pr zyle lad XIV. Kwas 3-/4,-metylofenoksy/-3- -/l-pirolMjmyl^^^ a). I24g (0,9 mola) weglanu potasu rozpuszcza sie w 866 ml wody. Do tego roztworu dodaje sie porcjami 1,6 mola p^krezolu i nastepnie 112 g (0,4 mola) 2-chloro-3-nitro-5-karboksy-benzenosulfonami- du i ogrzewa roztwór do temperatury 85°C. Miesza sie w ciagu 16 godzin w tej temperaturze, oziebia do temperatury 25—30^C i zakwasza sie stezonym kwasem solnym do pft 1. Wytracajacy isie przy tym olej oddziela sie od fazy wodnej i poddaje desty¬ lacji z para wodna. Alternatywnie mozna równiez nastawic wartosc pH 8—9, nadmiar fenolu wytrza¬ sac z octanem etylu i potem zakwasic faze wodna.Po oddzieleniu w ten sposób nadmiaru p-krezolu produkt wykrystalizowuje przy oziebianiu. Przez przekrystalizowanie z acetonu/H20 otrzymuje sie kwas 3-nitro-4-/4,-metylofenoksy/-5-[sulfamylo-ben- zoesowy o temperaturze topnienia 236°C. b) Ester metylowy kwasu 3^nitro-4-/4,-metylofe- noksy-5-sulfamylo-benzoesowego. Otrzymany w a) produkt surowy rozpuszcza sie w metanolu i ogrze¬ wa do temperatury wrzenia. Potem dodaje sie v 9_io°/o stezonego kwasu siarkowego i gotuje w cia¬ gu 8 godzin pod chlodnica zwrotna. Roztwór zateza sie teraz do jednej trzeciej i oziebia do tempera¬ tury 5—10°C. Ester metylowy wykrystalizowuje.Krysztaly maja temperature topnienia 161—162°C. c). Ester metylowy kwasu S-amino^-^^metyiofe- noksy/-5-sulfamylobenzoesowego. 45 g estru mety¬ le lowego kwasu 3-nitro-4-/4,-metylofenoksy/-5-sulfa- mylobenzoesowego przeprowadza sie w zawiesina w 150 ml octanu etylu i poddaje uwodornieniu za pomoca niklu Raney'a w ciagu 5 godzin w tempe- raturze 50°C i pod cisnieniem 100 atm wodoru. Po oziebieniu oddziela sie roztwór od niklu Raney'a i zateza do sucha.Ester metylowy kwasu 3-amino-4/4'-metylofenoksy/ /-5-sulfamylo-benzoesowego przekrystalizowuje sie z metanolu/HzO. Krysztaly maja temperature top¬ nienia 183^185°C. d). Ester metylowy kwasu 3-N-sukcynimido-4-/4'- -metylofenoksy/-5-isulfamylo-benzoesowego. 27 g (o- kolo 0,08 mola) estru metylowego kwasu 3-amino- -4-/4'-metylofenoksy/-5-sulfamylobenzoesowego sta¬ pia sie z 24 g (okolo 0,24 mola) bezwodnika kwasu bursztynowego w ciagu 4 godzin w temperaturze 170—190°C. Przy oziebianiu stopu dodaje sie ostroz¬ nie metanol i nieco wody. Wytraca sie imid i prze- 2« krystalizowuje sie go z CH3OH/H2O. Krysztaly ma¬ ja temperature topnienia 240—241°C. e) Ester metylowy kwasu 4-/4'^metylofenoksy/-3- -/l-pirolidynylo/-5-sulfamylobenzoesowego, 25,6 g e- stru metylowego kwasu 3-N-sukcynimido-4-/4,-me- tylofenoksy/-5-sulfamylobenzoesowego przeprowa¬ dza sie w zawiesine w 150 ml diglymu i dodaje 16 ml eteratu BF3. Potem wkrapla sie powoli, chlo¬ dzac lodem, roztwór 4,6 g NaBH4 w 200 ml absolut¬ nego diglymu, dokladnie mieszajac. Temperatura 3Q nie powinna przy tym przekraczac mozliwie 20°C.Miesza sie jeszcze dodatkowo w ciagu 15 minut i produkt wreszcie wytraca sie woda. Przekrysta¬ lizowuje z CH3OH, krysztaly o temperaturze topnie¬ nia 156—157°C. f) Otrzymany wedlug e) ester metylowy przepro¬ wadza sie w zawiesine z In NaOH i ogrzewa na lazni parowej do powstania klarownego roztworu.Potem saczy sie i zakwasza do pH 3. Wytracony kwas 3-/4'-metylofenoksy/-3-/l-pirolidynylo/-5-sulfa- 40 mylo-benzoesowy przekrystalizowuje sie z metano¬ lu. Jasnozólte krysztaly maja temperature topnie¬ nia 230^233°C z rozkladem.Przyklad XV. Kwas 4-/4,-metoksyfenoksy/-3- -/l-pirolidynylo/-5-tsulfamylo-benzoesowy* 45 a) Kwas 3jnitro-4-/4,^metoksyfenoksy/-5-sulfamy- ló-benzoesowy. Reakcje przeprowadza sie analogicz¬ nie jak w przykladzie XIV za pomoca p-metoksyfe- nolu. Produkt przekrystalizowuje sie z acetonu/wo¬ dy, ma on temperature topnienia 233—234°C. 50 b) Ester metylowy kwasu 3-nitro-4-/4'-metoksy- fenoksy/-5-sulfamylobenzoesowego. Postepuje sie a- nalogiozne jak w przykladzie XIVb, przekrystali¬ zowanie z metanolu, temperatura topnienia 150— 152°C. 55 c) Ester metylowy kwasu 3-amino-4-/4'-metoksy- fenoksy/-5-sulfamylobenzoesowego. Postepuje sie analogiczne jak w przykladzie XIV c. Przekrystali¬ zowanie z metanolu, temperatura topnienia 176— 177°C. 60 d) Ester metylowy kwasu S-Nnsukcynimido^-/^- -metoksy-fenoksy/-5-sulfamylobenzoesowego. Poste¬ puje sie analogicznie jak w przykladzie XIVd.Temperatura topnienia 226—227°C. e) Ester metylowy kwasu 4-/4,- -/l-pirolidynylo/-5-sulfamylobenzoesowego. Postepu-103 551 17 je sie analogicznie jak w przykladzie XIV e. Tempe¬ ratura topnienia 190—191°C. f) Kwas 4-/4'-metoksyfenoksy/-3-/l-pirolidynylo/- -5-sulfamylobenzoesowy wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie XIVf i przekrystalizowuje z me- 5 tanolu/wody. Jasnozólbe krysztaly maja temperatu¬ re topnienia 228—229°C.Przyklad XVI. Kwas 4-/3,,5'-dwumetylofe- noksy/-3-/l-pirolidynylo/-5-sulfamylobenzoesowy. a) Kwas 3-nitro-4-/3',5'-dwumeitylofenok:sy/-5-sul- to famylobenzoesowy. Reakcje przeprowadza isie ana¬ logicznie jak w przykladzie XIV a za pomoca 3,5- -dwumetylofenolu. Otrzymany w ten sposób suro¬ wy produkt poddaje sie bezposrednio estryfikacji. b) Ester metylowy kwasu 3-nitro-4-/3,,5'-dwume- 15 tylofmoksy/-5-sulfamylobenzoesowego. Postepuje sie analogicznie jak w przykladzie XIVb, przekrysta- lizowanie z metanolu, temperatura topnienia 197— 198°C. c) Ester metylowy kwasu 3-ami!no-4-/3',5'-dwume- 20 tylofenokisy/-5-sulfarnylobenzoesowego. Postepuje sie analogicznie jak w przykladzie XIV c, przekrysta- lizowanie z metanolu, temperatura topnienia 195— 196°C. d) Ester metylowy kwasu 3-N-sukcynimido-4- ^ -/3^5'^wllmetylofenoksy/-5-sulfamylobenEoesowego.Postepuje sie analogiczne jak w przykladzie XIV d, przekrystalizowanie z metanolu, temperatura top¬ nienia-spiekania od 220°C. e) Ester metylowy kwasu 4-/3',5'-dwumetylofe- 30 noksy/-3-/lHpiirolidynylo/-5^sufamylobenzoesowego.Analogicznie jak w przykladzie XIVe, przekryista- lizowanie z metanolu, temperatura topnienia 208— 209°C. f) Kwas 4-/3,,5'-dwumetylofenoksy/-3-/l-pia:olidy- 35 nylo/-5-9ulfamylobenzoesowy wytwarza sie analo¬ gicznie jak w przykladzie XIV f i przekrystalizowu¬ je z metanolu/wody. Temperatura topnienia 246— 248°C z rozkladem.Przyklad XVII. Kwas 4-/4'-chlorofenoksy/-3- 40 -/l-piiroilidynylo/-5-sulfamylobenzoesowy. a) Kwas 3-initro-4-/4'-chlorofenoksy/-5-sulfamylo- benzoesowy. Wytwarzanie analogicznie jak w przy¬ kladzie XIV a za pomoca p-chlorofenolu. Przekry¬ stalizowanie z acetonu/wody. Temperatura topnie¬ nia 248°C. b) Ester metylowy kwasu 3-nitro-4-/4'-chlorofe- noksy/-5-sulfaimylobenzoesowego. Wytwarza sie a- nalogicznie jak w przykladzie XIV b i przekrysta¬ lizowuje z metanolu. Temperatura topnienia 171— 172°C. 5° c) Ester metylowy kwasu 3^amino-4/4'-chlorofe- noksy/-5-sulfamylobenzoesowego. Wytwarza sie ana¬ logicznie jak w przykladzie XIV c, przekrystalizo¬ wuje z metanolu. Temperatura topnienia 198—199°C. 55 d) Ester metylowy kwasu 3-N-sukcynimido-4/4'- -chlorofenoksy/-5^suI£amylQbenzoe90wego. Wytwa¬ rza sie analogicznie jak w przykladzie XIV d, prze¬ krystalizowuje z metanolu. Temperatura topnienia 266—267°C. 60 e) Ester metylowy kwasu 4-/4'-chlorofenoksy/-3- -/l-pirolidynylo/-5HSulfamylobenzoesowego. Wytwa¬ rza sie analogicznie jak w przykladzie XIVe, prze¬ krystalizowuje z metanolu/wody. Temperatura top¬ nienia200°C. 65 18 f) Kwas 4-/4,-chlorofenoksy/-3-/l-pirolidynylo/-5- -siulfamyLobenzoesowy. Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie XIVf, przekrystalizowuje z me¬ tanolu. Temperatura topnienia 253—254°C.Przyklad XVIII. Kwas 4-/3^trójfluorometylo- f€moksy/-3-/l-pirolidynylo/-5-sulfamylobenzoesowy. a) Kwas 3-niitiro-4-/3'^trójfluorometylofenoksy/-5- -sulfacmylobenzoesowy. Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie XIV a za pomoca 3-trójfluoro- metylofenolu. Przekrystalizowuje sie z acetonu/wo¬ dy. Temperatura topnienia 210°C. b) Ester metylowy kwasu 3-nitro-/3'-trójfluoro- imetylofenoksyZ-S-siulfamylo-benzoesowego. Wytwa¬ rza sie analogicznie jak w przykladzie XIVb, prze¬ krystalizowuje z metanolu. Temperatura topnienia 141—143°C. c) Ester metylowy kwasu 3-amino-4-/3'-trójfluoro- metylofenioksy/-5-sulfamylo-benzoesowego. Wytwa¬ rza sie analogicznie jak w przykladzie XIV c, prze¬ krystalizowuje z metanolu. Temperatura topnienia 186-^187°C. d) Ester metylowy kwasu 3-N-sukcyniInido-4-/3,- Jtrójfluorometylofenoksy/-5-suliamylobenzoesowego.Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie XIV d, przekrystalizowuje sie z metanolu. Temperatura topnienia 227—228°C. e) Ester metylowy kwasu 4-/3,-trójfluorometylofe- noksy/-3-/l-pirolidynylo/-5-i&ulfamylobenzDesowego.Wytwarza sie analogiczne jak w przykladzie XIV e, przekrystalizowuje z metanolu. Temperatura topnie¬ nia 17,0—171°C. f) Kwas 4-/3'Htrójfluorometylofenoksy/-3-/l- piro- lidynylo/-5-sulfamylobenzoesowy. Wytwarza sie a- nalogicznie jak w przykladzie XIVf, przekrystali¬ zowuje z octanu etylu. Temperatura topnienia 230— 234°C.Przyklad XIX. Kwas 4-/4'-metylofenoksy/-3N- -/3-metylo-pirolidynylo/-5-sulfamylobenzoesowy. a) Ester metylowy kwasu 3-N-/3-metylosukcyni- mido/-4-/4'-mietylofenoksy/-5-sulfamylobenzoefSOwe- go 20 g estru metylowego kwasu 3-amino-4-/4'-me- tylofenoksy/-5-sulfamylo-benzoesowego (patrz przy¬ klad XIVc) .stapia sie z 18 g bezwodnika kwasu metylobursztynowego w ciagu 3 godzin w tempe¬ raturze 180°C. Przy oziebianiu stopu wykrystalizo^ wuje produkt po dodaniu metanolu. Przekrystalizo¬ wuje sie go z acetonu/wody. Temperatura topnienia 229—230°C. b) Ester metylowy kwasu 4-/4,-metylofenoksy/-3H- -/3-metylopirolidynylo/-5-sulfamylobenzoesowego. 22 g estru metylowego kwasu 3N-/3-metylosukcynimi- do/-4-/4'-metyloienoksy/-5-sulfamylobenzoesowego przeprowadza sie w zawiesine w 200 ml absolutnego diglymu i zadaje 13 ml eteratu BF3. W temperatu¬ rze —5 do 0°C wkrapla sie potem powoli, doklad¬ nie mieszajac, roztwór 3,3 g NaBH4 w 200 ml dig¬ lymu. Miesza sie dodatkowo w ciagu 1 godziny i powstaly produkt wytraca sie za pomoca wody.Przekrystalizowuje sie z metanolu/wody. Tempera¬ tura topnienia 177—178°C. c) Kwas 4-/4'^metylofenoksy/-3N-/3-metyiopdroli- dynylo/-5-sul£aniylobenzoesowy. 14 g estru metylo¬ wego (z przykladu b) przeprowadza sie w zawiesi¬ ne w 150 ml NaOH i ogrzewa na lazni parowej do¬ kladnie mieszajac. Po powstaniu klarownego roz-103 551 19 tworu miesza sie jeszcze dodatkowo w ciagu 1 go¬ dziny i zakwasza potem, chlodzac lodem, za pomo¬ ca 2n HC1 do pH okolo 3. Wytracony produkt od¬ sacza sie na nuczy, przemywa dokladnie woda i przekrystalizowuje, z metanolu/wody. Temperatura topnienia 220—221°C.Przyklad XX. Ester metylowy kwasu 4-feno- ksy-3-/l-pirolidynylo/-5-sulfamylobenzoesowego. 36,2 g kwasu 4-fenoksy-3-/l-^pirolidynylo/-5-sulfamylo- benzoesowego rozpuszcza sie w 200 ml metanolu i 7 ml stezonego H2SO4 i ogrzewa w ciagu 4 — 6 godzin pod chlodnica zwrotna. Przy oziebianiu wy- krystalizowuje ester. Przekrystalizowuje sie z me¬ tanolu, temperatura topnienia 191°C.Przyklad XXI. Kwas 4-fenylosulfinylo-3-/l- -pirolidynylo/-5-sulfamylo-benzoesowy. Roztwór 7,8 g kwasu 4-fenylotio-3-/l-pirolMydiylo/-5-sulfamyloben- zoesowego w 130 ml kwasu octowego lodowatego i 20 ml 30°/ci-go H2O2 miesza sie w temperaturze po¬ kojowej. Postep reakcji sledzi sie metoda chroma¬ tografii cienkowarstwowej. Po uplywie 20 godzin roztwór przenosi sie na okolo 800 ml wody z lodem.Osad odsacza sie, przemywa woda i suszy. Prze¬ krystalizowuje sie z metanolu/wody, otrzymujac kwas 4-fenylosulfinylo-3-/1-pirolidynylo/-5-sulfamy- lo-benzoesowy, zólte krysztaly o temperaturze top¬ nienia 142—144°C z rozkladem.Przyklad XXII. Kwas 4-/4'-hydrok,syfenoksy/- -3-/l-pirolidynylo/-5^sulfamylobenzoesOwy. 9,5 g kwa¬ su 4-/4'^benzytaksyfenoksy/-3-/1^pirolidynylo/-5-sul- faimylobenzoesowego rozpuszcza isie w wodzie przez dodanie równowaznej ilosci KOH i poddaje uwo¬ dornieniu za pomoca niklu Raney'a w temperatu¬ rze 50°C i pod cisnieniem 100 at w autoklawie w ciagu 5 godzin. Nastepnie saczy sie i wytraca przy pH okolo 3 za pomoca 2n HC1 kwas 4-/4'-hy- dTX«ksyfenoksy/-3-/l--pirolidynylo/-5-sulfamylobenzo- esowy. Otrzymuje sie przez przekrystalizowanie z CHsOH/H20 6,2 g jasnozóltych igiel o temperaturze topnienia 271—273°C. Dane magnetycznego rezonan¬ su jadrowego (De—DMSO, 60MHz, TMS) 6 = 1,73 auasdHs; 4H), 5 = 3,24 si-s; 4H), 5 = 7,24 (s; 2H), 5 = 7,58 (d; 1H) 6 = 7,88 (d; 1H), 5 = 9,0 (s) szerokie); 1 H).Przyklad XXIII. Kwas 4-fenoksy-3-/3-chloro- -l-pirolidynylo/-5-sulfamylo-benzoesowy. a) Ester metylowy kwasu 3-N-/3-chlorosukcyndmi- do/-4-fenoksy-5HSulfaimylo-benzoesowego. 51,4 g estru metylowego kwasu 3-amino-4-fenoksy-5-sulfamylo- -benzoesowego poddaje sie zmieszaniu z 62,5 g bez¬ wodnika kwasu chlorobursztynowego i stapia w ciagu 1 — 2 godzin w temperaturze 180°C. Stop krzepnie po uplywie okolo 1 godziny. Po dodaniu CH3OH (produkt krystalizuje. Mase krystaliczna od¬ sacza sie na nuczy i przemywa dobrze za pomoca CH3OH. Imid mozna przekryistalizowac z acetonu/ /dwiLmetyloformanid:u/H20. Otrzymuje sie biale krysztaly o temperaturze topnienia 247—249°C z roz¬ kladem. b) Ester metylowy kwasu 4-fenoksy-3-/3-chloro- l-pirolidynylo/r5-sulfamylo-benzoesowego. 33 g (0,075 mola) imidu przeprowadza sie w zawiesine w 200 ml ddglymu i dodaje 22,7 g eteratu trójfluorku boru (0,16 mola). Nastepnie wkrapla sie, chlodzac lodem, roztwór 5,9 g (0,155 mola) NaBH4 w 250 ml digly- mu. Miesza sie dalej jeszcze w ciagu 1/2 godziny w temperaturze pokojowej i wreszcie hydrolizuje za pomoca 2n HC1. Produkt wytraca sie przez do¬ danie wody w postaci oleistej. Olej oddziela sie i pobiera w niewielkiej ilosci goracego metanolu.Przy oziebianiu wykrystalizowuje ester metylowy kwasu 4-fenoksy-3-/3-chloro-l-pirolidynylo/-5-sulfa- mylobenzoesowego o temperaturze topnienia 170— 171°C. c) Kwas 4-fenoksy-3-/3-chloro-l^pirolidynylo/-5- ^sulfamylo-benzoesowy.Ester przeprowadza sie w zawiesine w In NaOH i ogrzewa na lazni parowej do utworzenia klarow¬ nego roztworu. Produkt wytraca sie w niskiej tem- peraturze za pomoca 2n HC1 (pH 3—4) i przekry¬ stalizowuje z CH3OH/H2O. Ewentualnie wystepujace czerwone zabarwienie mozna usunac w roztworze acetonowym przez saczenie zelowe za pomoca zelu krzemionkowego. Bialozólte krysztaly o temperatu- rze topnienia 231—232°C.Przyklad XXIV. Kwas 4-fenoksy-3-/3-piroliai- -l-ylo/-5-sulfamylo-benzoesowy. Kwas 4-fenoksy-3- -/3-chloro-l-pirolidynylo/-5-sulfamylo-benzoesowy rozpuszcza sie w dwumetylosulfotlenku i dodaje 5- -krotna molowa ilosc t-butylanu potasu. Mieszanine ogrzewa sie w ciagu 2 — 3 godzin w temperaturze 120°C, zakwasza potem w temperaturze pokojo¬ wej za pomoca 2n HC1 i wytraca produkt za pomo¬ ca wody. Po przekrystalizowaniu z niewielkiej ilo- sci acetonu albo CHsOH otrzymuje sie bialozólte krysztaly o temperaturze topnienia 275—277°C.Przyklad XXV. Kwas 4-fenoksy-3-N-pirolidy- no-5-sulfamylobenzoesowy. 10 g estru metylowego kwasu 3-N-/a)-chloro-butyry)oamino/-4-fenoksy-5- sulfamylobenzoesowego dodaje sie mieszajac do 2n NaOH. Po uplywie kilku minut tworzy1 sie klarow¬ ny roztwór, z którego przez dodanie 2n HC1 wy¬ traca sie kwas 4-fenoksy-3-/2-keto-lHpirolidynylo/-5- sulfamylo^benzoesowy o wzorze 9. Po przekrystali- 40 zowaniu z n-butanolu otrzymuje sie biale kryszta¬ ly o temperaturze topnienia 285—287°C, z rozkla¬ dem.Kwas przez dodanie równowaznej ilosci dwuazo- metanu w dwumetoksyetanie albo diglymie mozna 45 przeprowadzic w odpowiedni ester metylowy, który w sposób opisany w przykladzie I d przez redukcje przeprowadza sie w ester metylowy kwasu 3-N-pi- rolidyno-4-fenokisy-5-sulfamylobenzoesowego.Przyklad XXVI. Kwas 4-benzylo-3/l^pirolidy- 50 nylo/-5-suLfaimylo-benzoesowy. a) Ester metylowy kwasu 3-N-sukcynimido-4-ben- zylo-5Hsailfamylo-benzoesowego. 3,9 g estru metylo¬ wego kwasu 3-amd)no-4-benzylo-5^sulfamyloibenzoe- sowego o temperaturze topnienia 194—196°C stapia 55 sie z 3,8 g bezwodnika kwasu bursztynowego w cia¬ gu 1 godziny w temperaturze 180°C. Oziebiajac stop dodaje sie ostroznie CH3OH i troche wody. Wytra¬ ca sie imid i przekrystalizowuje sie go z eteru jed- nometylowego glikolu etylenowego, otrzymujac €0 produkt o temperaturze topnienia 262—265°C z roz¬ kladem. b) Ester metylowy kwasu 4-beilzyta-3/l-pirolidy- nylo/-5-suLfamylo-benzoesowiego. 2,5 g estru metylowego kwasu 3-N-sukcynimido- 65 -4-benzylo^5HSuliamylo^benzoesoweigo przeprowadza103 551 21 22 sie w zawiesine w 25 ml absolutnego diglymu i do¬ daje 1,9 ml eteratu BF3. Nastepnie wkrapla sie po¬ woli w temperaturze 0—5°C roztwór 0,5 g NaBH4 w 25 ml absolutnego diglymu, dobrze mieszajac.Miesza sie jeszcze dodatkowo w ciagu 20 minut w temperaturze pokojowej,' i produkt wytraca sie wreszcie za pomoca wody. Po przekryistalizowaniu z CH3OH albo CH3CN otrzymuje sie .produkt o temperaturze topnienia 107—109°C. c) Kwas 4-benzylo-3/l-pirolidynylo/-5-sulfamylo- -benzoesowy. 1,7 g estru rozpuszcza sie w 20 ml 2n NaOH i 10 ml CH3OH i ogrzewa w ciagu 2 go¬ dzin na lazni parowej. Nastepnie odsacza sie i za¬ kwasza do wartosci pH 3. Wytracony kwas odsacza sie i przekrystalizowuje z acetonitrylu albo nitro- metanu, otrzymujac jasnozófte igly o temperaturze topnienia 236—238°C.Dame magnetycznego rezonansu jadrowego: D6—DMSO, 60 MHz, TMS 6 = 1,72 (m; 4H), = 2,92 (m; 4H), 6 = 4,53 (s; 2H), = 7,1 ,(m; 5H), 6 = 7,57 (s; 2H), = 7,85 (d; 1H) 6 = 8,3 (d; 1H).Przyklad XXVII. Kwas 4-anilino-3/l-pirolidy- nylo/-5-suli:amylo-benzoesowy, 12,8 g estru metylo¬ wego kwasu 3-amino-4janilino-5-sulfamylo-benzoe- sowego przeprowadza sie w zawiesine w kwasie oc¬ towym lodowatym i ogrzewa do orosienia. Nastep¬ nie wkrapla sie 5,6 ml 2,5-dwumetoksyczterowodo- rofuranu, rozpuszczonego w niewielkiej ilosci kwa¬ su octowego lodowatego. Po uplywie okolo 0,5 h czasu reakcji wprowadza sie mieszanine do wody z lodem, mieszajac, i odziela sie wytracony pro¬ dukt.Ester metylowy kwasu 4-anilino-3^N-pirolo-5-sul- famylobenzoesowego rozpuszcza sie jako produkt su¬ rowy w metanolu i poddaje uwodornieniu w ciagu 16 h w temperaturze 100°C i pod cisnieniem 100 atm w obecnosci Pd na weglu (okolo 1 g). Nastepnie sa¬ czy sie i przesacz zateza. Pozostalosc pobiera sie w 2n NaOH i ogrzewa az do powstania klarownego roztworu. Po dodaniu 2n HC1 do wartosci pH 4 wytraca sie kwas 4-anilino-3/l-pidolidynylo/-5-sul- famylo-benzoesowy.W celu oczyszczenia rozpuszcza sie produkt w niewielkiej ilosci acetonu, dodaje nadmiar nasyco¬ nego eterowego roztworu HC1 i mieszajac, wprowa¬ dza sie mieszanine do podwójnej ilosci eteru. Wy¬ traca sie chlorowodorek kwasu 4-anilino-3/l-piroli- dynylo/5-sulfamylo-beozoesowego. Oddziela sie go, 45 przemywa acetonem, rozpuszcza w 2n NaOH i za pomoca 2n HC1 nastawia wartosc pH 4. Wytracony kwas 4-anilino-3/l-pirolidynylo/-5-sulfamylo-benzo- esowy przekrystalizowuje sie z CH3OH/H2O, otrzy¬ mujac zólte krysztaly o temperaturze topnienia 214—216°C. PL PL PL