Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia heterocyklicznie podstawionych pochodnych kwasu 5-sulfamylobenzoesowego o ogólnym wzo¬ rze 1, w którym rodniki R1 i R2 sa jednakowe albo rózne i oznaczaja wodór albo alkil o 1—4 atomach wegla, R8 oznacza wodór, prostolancuchowy albo rozgaleziony alkil o 1—4 atomach wegla, X ozna¬ cza jedna z grup O—R4, SO—(R4, gdzie R4 oznacza fenyl ewenltualnie podstawiony przez chlorowiec, grupe OH, ailkilo- albo dwuaflkilo-aminowa, aUkiiL o 1—4 aitomaich wegila albo przez girupe ailikoksy- Lowa o 1—3 atomach wegia, R6 i R7 oznaczaja wodór, alkiil o 1—4 atomach wegla albo chloro-, wiec, Otraz ich farmaceutycznie dopuszcizailnych soli z zasadami albo kwasami.Produkty otrzymane sposobem wedlug wynalaz¬ ku przewyzszaja wyraznie podobne znane wczes¬ niej zwiazki, np. z polskiego opisu patentowego nr 84 447, w ich dzialaniu salidiuretycznym. Z przeprowadzonych badan wynika, ze z jednej strony tak zwana wartosc Lipschitz'a dla diurezy, z drugiej strony wydzielanie jonów sodu i chloru w produktach otrzymanych sposobem wedlug wy¬ nalazku sa wyraznie korzystniejsze niz w przy¬ padku wczesniej znanego zwiazku, który znany jest jako ,rEkKmetenide" (ikwas 3-n-fouitylloamano^l- -fenoksy-5-sulfamylo-benzoesowy) i stanowi pro¬ dukt handlowy. Niepozadane wydzielanie jonów potasu, podobnie jak w znanym wczesniej zwiazku, jest równiez stosunkowo bardzo niewielkie. 10 18 SO 2 Produkty otrzymane sposobem wedlug wynalaz¬ ku sa dlatego cennymi srodkami salidiuretyczny- mi.Sposób wedlug wynalazku polega na tym, ze od¬ powiednie zwiazki 3-N-pirolowe o ogólnym wzo¬ rze 2, w którym R1, R2, R8, R6 i R* maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie redukcji przez uwo¬ dornienie katalityczne i ewentualnie kwasy karbo¬ ksylowe o wzorze 1, w którym R8 = H, poddaje sie es/tryfilkacji lub przez toaMowainde zasadami albo kwasami przeprowadza sie w ich farmaceu¬ tycznie dopuszczalne sole.Zwiazki o wzorze 1, w którym R8 oznacza wo¬ dór, otrzymuje sie w ten sposób, ze odpowiednie zwiazki 3-N-pirolowe o wzorze 2, w którym R8 oznacza prostolancuchowy lub rozgaleziony alkil o 1—4 atomach wegla, poddaje sie redukcji przez uwodornienie katalityczne i estry kwasu karbo- ksylowego przeprowadza sie na drodze hydrolizy w kwasy karboksylowe.Zwiazki o ogólnym wzorze 1, w którym X ozna¬ cza grupe SO-R4, wytwarza sie w ten sposób, ze odpowiednie zwiazki 3-N-pirolowe o ogólnym wzorze 2, w którym X oznacza grupe SR4, poddaje sie redukcji przez uwodornienie katalityczne i utlenia sie ginupa fenyftatio io grupy fenylosiulfi- nylowej.Zwiazki o ogólnym wzorze 1, w którym rod¬ niki R1 i R* sa jednakowe albo rózne i oznaczaja wodór albo alkil o 1—4 atomach wegla, przy 107 2093 107 209 4 czym co najmniej jeden z podstawników R1 lub R2 oznacza rodnik alkilowy, wytwarza sie w ten spo¬ sób, ze odpowiednie zwiazki 3-N-pirolowe o ogól¬ nym wzorze 2, w którym R1 i R2 oznaczaja atomy wodoru lub najwyzej jeden z podstawników ozna¬ cza rodnik alkilowy, poddaje sie redukcji przez uwodornienie katalityczne i alkiluje sie grupe ^S02 NRiR2.Stosowane w procesie zwiazki o wzorze 2 otrzy¬ muje sie z pochodnych kwasu 3-amino-5-sulfamy- lobenzoesowego o wzorze 3, poddajac je reakcji w znany sposób z 2,5-dwumetoksy-czterowodorofura- nami o wzorze 4, w których R6, R7 maja wyzej podane znaczenie. Redukcje utworzonych zwiaz¬ ków pirolowych o wzorze 2 przeprowadza sie ko¬ rzystnie przez katalityczne uwodornienie za po¬ moca znanych do tego celu katalizatorów.Jezeli otrzymano najpierw wolne kwasy karbo¬ ksylowe o wzorze 1 przez zastosowanie odpowied¬ nich zwiazków wyjsciowych, to mozna je przepro¬ wadzic w znany sposób w estry. Do tego celu stosuje sie alkohole o wzorze R3OH lub ich funk¬ cjonalne pochodne albo przeprowadza sie estryfi- kacje w inny, znany z literatury sposób. Odwrot¬ nie mozna najpierw otrzymane estry kwasu kar- boksylowego o ogólnym wzorze 1 przeprowadzic w odpowiednie wolne kwasy karboksylowe. Do tego celu stosuje sie w szczególnosci hydrolize albo w odpowiednich przypadkach równiez hydro- genolize albo inne reakcje eliminacji. Tak np. mozna estry alkilowe rozszczepiac przez alkaliczna hydrolize, estry aralkilowe, w szczególnosci ester p-miitirobenzyilcHwy przez hyidrogenoiize albo estry in-mzed. butyiiowe przezodszczepienie iizofolutyilenu przy traktowaniu kwasem trójfluorooctowym.Wolne kwasy karboksylowe mozna przeprowa¬ dzic przez reakcje z odpowiednimi zasadami jak wodorotlenki albo weglany metali alkalicznych, metali ziem alkalicznych albo amonu w ich far¬ maceutycznie tolerowane sole. Mozliwe jest wresz¬ cie otrzymanie zwiazków wedlug wynalazku o wzorze 1 w ten sposób, ze w ostatnim stopniu reakcji uwalnia sie jedna ze znanych grup ochron¬ nych dla grup hydroksylowych, aminowych albo merkapto, przy czym np. acylowane grupy hydro¬ ksylowe hydrolizuje sie w znany sposób.Sposobem wedlug wynalazku mozna wytwarzac wiele wysokoskutecznych srodków farmaceutycz¬ nych, w szczególnosci moczopednych i leczniczych, z których niektóre wymieniono ponizej.Kwas 3-N-pirolidyno-4-p-chlorofenoksy-5-sulfa- mylobenzoesowy, kwas 3-N-pirolidyno-4-/4'-mety- lofenoksy/-5-sulfamylobenzoesowy, kwas 3-N-pi- rolidyno-l-/3'-metylofenoksy/-5-sulfamylobenzoeso- wy, kwas 3-N-pirolidyno-4-/2'-metylofenoksy/-5- -sulfamylobenzoesowy, kwas 3-N-pirolidyno-4-/2', 4'-dwumetylofenoksy/-5-sulfamylobenzoesowy, kiwas 3^HpiixLidyino^V3\5/^|wuTn©tyiocfenoiksy/H5- -sulfamylobenzoesowy, kwas 3-N-pirolidyno-4-/4'- -hydroksyfenoksy/-5-sulfamylobenzoesowy, kwas 3-N-pirolidyno-4-/4'-metoksyfenoksy/-5-sulfamylo- benzoesowy, kwas 3-N-pirolidyno-4-/4'-propylofe- noksy/-5-sulfamylobenzoesowy, kwas 3-N-pirolidy- no-4-/4'-dwumetyloaminofenoksy/-5-sulfamyloben- zoesowy, kwas 3-N-pirolidyno-4-fenylosulfinylo-5- -sulfamylobenzoesowy, kwas 3-N-/3-metylopiroli- dyno/-4-p-chlorofenoksy/-5-sulfamylobenzoesowy, kwas 3-N-/3-metylopirolidyno/-4-/4'-metylofeno- ksy/-5-sulfamylobenzoesowy, kwas 3-N-/3-metylo- I pirolidyno/-4-/3'-metylofenoksy/-5-sulfamylobenzo- esowy, kwas 3-N-/3-metylopirolidyno/-4-/2'-mety- lofenoksy/-5-sulfamylobenzoesowy, kwas 3-N-/3- -metylopirolMyno/-4V2^4/-dfwu!metylofenoiksy/^5- -sulfamylobenzoesowy, kwas 3-N-/3-metylopiroli- 10 dyno/-4-/3/,5/^dwiumieltytlofenoiksy/^5-s-u!lfamyliOiben- zoesowy, kwas 3-N-/3-metylopirolidyno/-4-/4'-hy- droksyfenoksy/-5-sulfamylobenzoesowy, kwas 3-N- V3Hmetyllopirolidyno/4-/4/Hmeto!kisyfenoksy/^5Hsu!lfa- mylobenzoesowy, kwas 3-N-/3-metylopirolidyno/-4- 15 -/4'-propylofenoksy/-5-sulfamylobenzoesowy, kwas 3-N-/3-metylopirolidyno/-4-/4'-dwumetyloaminofe- noksy/-5-sulfamylobenzoesowy, kwas 3-N-/3-mety- lopirolidyno/-4-/4'-aminofenoksy/-5-sulfamyloben- zoesowy, kwas 3-N-/3-metylopirolidyno/-4-fenylo- 20 sulfinylo-5-sulfamylobenzoesowy, kwas 3-N-/3,3- -dwu-metylopirolidyno/-4-fenoksy-5-sulfamyloben- zoesowy, kwas 3-N-/3,3-dwu-metylopirolidyno/-4- -/4'-metylofenoksy/-5-sulfamylobenzoesowy, kwas 3-N-/3,4-dwumetylopirolidyno/-4-fenoksy-5-sulfa- 25 mylobenzoesowy, kwas 3-N-/3,4-dwumetylopiroli- dyno/-4-/4'-metylofenoksy/-5-sulfamylobenzoesowy.W wyliczonych powyzej zwiazkach wedlug wy¬ nalazku iwoze byc np. w kazdym zwiazku równiez w miejsce czesci wyrazu „5-sulfamylo-" wstawio- 3Q na nastepujaca czesc wyrazu: 5-N-metylosulfamy- lo, 5-N-etylosulfamylo.Piowyzsize zestawienie zawiera podstawione kwa¬ sy benzoesowe o ogólnym wizocrze 1. Aktualne sa np. równiez wszystkie wyzej wymienione produkty 35 procesu, w (których zaimiast koncówM „kwas benzoe¬ sowy" zawarte sa nastepujajce czesci wyrazu: ester metylowy, ester etylowy, ester III-rzed. butylowy.Pochodne kwasu sulfamylobenzoesowego wedlug 40 wynalazku o wzorze 1 oraz ich farmaceutycznie tolerowane sole stanowia cenne srodki moczoped¬ ne i lecznicze, które jako srodki farmaceutyczne mozna stosowac w leczeniu ludzi i w weterynarii.Zwiazki wedlug wynalazku podaje sie w daw- 45 kach 0,5 — 100 mg w kapsulkach, drazetkach, ta¬ bletkach albo w roztworach z róznymi dodatkami dojelitowo np. doustnie za pomoca sondy lub tp. albo pozajelitowo (iniekcja do ukladu naczyniowe¬ go, np. dozylnie lub tez iniekcja do umiesnienia M albo pod skóre itp). Nadaja sie one do leczenia chorób obrzekowych, jak obrzeków wywolanych choroba serca, nerek albo watroby i innych tego rodzaju zjawisk przypisywanych zaklóceniom ukladu wodnego i elekfe-olitycznego. Zwiazki moz- 55 na stosowac same albo w kombinacjach z innymi substancjami dzialajacymi leczniczo-moczopednie równiez o innym rodzaju dzialania, albo z rózny¬ mi innymi lekarstwami, oddzielnie, alternatywnie albo w kombinacji. W szczególnosci nalezy wy- 60 mienic SPIRONOLACTON, TRIAMTEREN, AMI- LORID i inne zatrzymujace K+ zwiazki alterna¬ tywnie z dlugo dzialajacymi srodkami leozniczo- -moczopednymi typu CHLORTHALIDON'u lub innymi razem albo oddzielnie ze zwiazkami zawie- cg rajacymi potas substytuujacymi strate K+, obser-107 209 6 wowana przy leczeniu srodkami leczniczymi mo¬ czopednymi (sole lub tp.).Przyklad I. Kwas 4-fenoksy-3-/l-pirolidy- nylo/-5-sulfamylobenzoesowy. a) Kwas 3-N-pirolo-4-fenoksy-5-sulfamylobenzoe- 5 sowy. 8 g esitiru metylowego kwasu 3-amkio-4-fe- noksy-5-sulfamylobenzoesowego ogrzewa sie razem z 5 g 2,5HdwumetoiksyicziteriO'Wadorofuranuw 100 ml kwasu octowego lodowatego pod chlodnica zwrot¬ na. Po uplywie 1,5—2 godzin mieszanine wprowa- 10 dza sie, mieszajac, do wody z lodem. Wytracajacy sie przy tym surowy produkt ogrzewa sie na laz¬ ni parowej z In NaOH do utworzenia klarownego roizitwiOFU. Przy zakwaszeniu 2n HC1 wyltrajca sde kwas 3-N-pirolo-4-fenoksy-5-sulfamylo-benzoeso- 15 wy. Mozna go przekrystalizowac z metanolu albo z kwasu octowego lodowatego/wody. Otrzymuje sie jasnoszare krysztaly o temperaturze topnienia 214°C. ib) 8,8 g esitriu metylowego kwasu 3-(N-pLirolo-4- 2Q -fenoksy-5-sulfamylobenzoesowego (produkt suro¬ wy) rozpuszcza sie w kwasie octowym lodowatym i poddaje uwodornieniu za pomoca 1 g palladu na weglu pod normalnym cisnieniem. Po uplywie okolo 30 godzin reakcja jest zakonczona. Jesli 25 uwodornienie przeprowadza sie w autoklawie w temperaturze 40—50°C i pod cisnieniem 100 atmo¬ sfer, to reakcja jest zakonczona juz po uplywie 5 godzin.Roztwór saczy sie, zateza i stala pozostalosc 30 poddaje zmydleniu za pomoca In NaOH za lazni parowej. Klarowny roztwór oziebia sie i zakwasza 2n HC1. Wytracony kwas 4-fenoksy-3/l-pirolidyny- lo/-5-sulfamylo-benzoesowy przekrystalizowuje sie z CH3OH/H20. Temperatura topnienia 226—227°C. 35 Przyklad II. Kwas 4-fenoksy-3/l-pirolidyny- lo/-5-dwumetylosulfamylo-benzoesowy. 7,2 g (0,02 mola) kwasu 4-fenoksy-3-/ilHpiroli- dynylo/-5-sulfamylo-benzoesowego rozpuszcza sie w 100 ml In NaOH i zadaje 10 ml siarczanu dwu- 40 metylowego. Mieszanine dokladnie miesza sie w temperaturze pokojowej. Po uplywie okolo 30 mi¬ nut wytraca sie biala klaczkowata substancja. Od¬ sacza sie ja na nuczy i ogrzewa na lazni parowej z 2n NaOH. Po powstaniu klarownego roztworu 45 oziebia sie i wytraca kwas 4-fenoksy-3-/l-piroli- dynylo/-5-dwumetylo-sulfamylo-benzoesowy za po¬ moca 2n HC1. Substancje mozna przekrystalizowac z metanolu/ wody. Zólte wlókna o temperaturze topnienia 214—215°C. 50 Przyklad III. Ester metylowy kwasu 4-fe- noksy-3-/l-pirolidynylo/-5-sulfamylo-benzoesowego. 36,2 g kwasu 4-fenoksy-3-/l-pirolidynylo/-5-sulfa- myio-benzoes owego rozpuszcza sie w 200 ml meta¬ nolu i 7 ml stezonego H2S04 i Ogrzewa w ciagu B5 4—6 godzin pod chlodnica zwrotna. Przy oziebia¬ niu wykrystalizowuje ester. Przekrystalizowuje sie z metanolu, temperatura topnienia 191 °C.Przyklad IV. Kwas 4-fenylosulfinylo-3-/l- -pirolidynylo/-5-sulfamylo-benzoesowy. Roztwór 7,8 60 g kwasu 4-fenylotio-3-/l-pirolidynylo/-5-sulfamy- lo-benzoesowego w 130 min kwasu octowego lodo¬ watego i 20 ml 30%ngo H202 miesza sie w tempe¬ raturze pokojowej. Postep reakcji sledzi sie me¬ toda chromatografii cienkowarstwowej. Po uply-' « wie 20 godzin roztwór przenosi sie do okolo 800 ml wody z lodem. Osad odsacza sie, przemywa woda i suszy. Przekrystalizowuje sie z metanolu/ /wody, otrzymojjjac kwas 4-£enylosul;fi'nylo-3-/l-ipii- rolidynylo/-5-sulfamylo-benzoesowy, zólte kryszta¬ ly o temperaturze topnienia 142—144°C z rozkla¬ dem.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania heterocyklicznie podsta¬ wionych pochodnych kwasu 5-sulfamylobenzoeso- wego o ogólnym wzorze 1, w którym rodniki R1 i R2 sa jednakowe albo rózne i oznaczaja wodór albo alkil o 1—4 atomach wegla, R8 oznacza wo¬ dór, prostolancuchowy albo rozgaleziony alkil o 1—4 atomach wegla, X oznacza jedna z grup O-R4, SO-R4, gdzie R4 oznacza fenyl ewentualnie pod¬ stawiony przez chlorowiec, grupe OH, alkilo- albo dwualkiloaminowa, alkil o 1—4 atomach wegla albo przez grupe alkoksylowa o 1—3 atomach we¬ gla, R6 i R7 oznaczaja wodór, alkil o 1^4 atomach wegla albo chlorowiec, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli z zasadami albo kwasami, znamienny tym, ze odpowiednie zwiazki 3-N-piro- lowe o ogólnym wzorze 2, w którym R1, R2, R3, R6 i R7 maja wyzej podatne znaczeaiiie, poddaje sie redukcji przez uwodornienie katalitycznie i ewen¬ tualnie kwasy karboksylowe o wzorze 1, w którym R3 = H, poddaje sie estryfikacji lub przez trakto¬ wanie zasadami albo kwasami przeprowadza sie w ich farmaceutycznie dopuszczalne sole. 2. Sposób wytwarzatnda heterocykliczinie podsta¬ wionych pochodnych kwasu 5-sulfamylobenzoeso- wegio o ogóilinyim wzorze 1 w którym rodniki R1 i R2 sa jednakowe albo rózne i oznaczaja wodór albo alkil o 1—4 atomach wegla, R8 oznacza wo¬ dór, X oznacza jedna z grup O-R4, SO-R4, gdzie R4 oznacza fenyl ewentualnie podstawiony przez chlorowiec grupe OH, alkilo- albo dwualkiloami¬ nowa, alkil o 1—4 atomach wegla albo przez gru¬ pe alkoksylowa o 1—3 atomach wegla, R6 i R7 oznaczaja wodór, alkil o 1—4 atomach wegla albo chlorowiec, oraz ich farmaceutycznie dopuszczal¬ nych soli z zasadami albo kwasami, znamienny tym, ze odpowiednie zwiazki 3-N-pirolowe o ogól- inym wzorze 2, w którym R1, R2, R8, R6 i R7 maja wyzej podane znaczenie, a R8 oznacza prostolan¬ cuchowy lub rozgaleziony alkil o 1—4 atomach wegla, poddaje sie redukcji przez uwodornienie katalityczne i estry kwasu itarboksylowego prze¬ prowadza sie na drodze hydrolizy w kwasy kar¬ boksylowe. 3. Sposób wytwarzania heterocyklicznie podsta¬ wionych pochodnych kwasu 5-sulfamylobenzoeso- wego o ogólnym wzorze 1, w którym rodniki R1 i R2 sa jednakowe albo rózne i oznaczaja wodór albo alkil o 1—4 atomach wegla, R8 oznacza wo¬ dór, prostolancuchowy albo rozgaleziony alkil o 1—4 atomach wegla, X oznacza grupe SO-R4, gdzie R4 oznacza fenyl ewentualnie podstawiony przez chlorowiec, grupe OH, alkilo- albo dwualkiloami¬ nowa, alkil o 1—4 atomach wegla albo przez gru¬ pe alkoksylowa o 1—3 atomach wegla, R6 i R7 oznaczaja wodór, alkil o 1—4 atomach wegla albo7 107 209 S chlorowiec, oraz ich farmaceutycznie dopuszczal¬ nych soli z zasadami albo kwasami, znamienny tym, ze odpowiednie zwiazki 3-N-pirolowe o ogól¬ nym wzorze 2, w którym R1, R2, R8, R7 i Rc maja wyzej podane znaczenie, a X oznacza grupe SR4, gKizie R4 ma wyzej podane znaczenie, poddaje sie redukcji przez uwodornienie katalityczne i utlenia sie grupe fenylotio do grupy fenylosulfinylowej. 4. Sposób wytwarzania heterocyklicznie podsta¬ wionych pochodnych kwasu 5-sulfamylobenzoeso- wego o ogólnym wzorze 1, w którym rodniki R1 i R2 sa jednakowe albo rózne i oznaczaja wodór albo alkil o 1—4 atomach wegla, przy czym co najmniej jeden z podstawników R1 lub R2 ozna¬ cza rodnik alkilowy, R8 oznacza wodór, prosto- 10 15 lancuchowy albo rozgaleziony alkil o 1—4 atomach wegla, X oznacza jedna z grup O-R4, SO-R4, gdzie R4 oznacza fenyl ewentualnie podstawiony przez chlorowiec, grupe OH, alkilo- albo dwualkiloami- nowa, alkil o 1—4 atomach wegla albo przez gru¬ pe alkoksylowa o 1—3 atomach wegla, R6 i R7 oznaczaja wodór, alkil o 1—4 atomach wegla albo chlorowiec, oraz ich farmaceutycznie dopuszczal¬ nych soli z zasadami albo kwasami, znamienny tym, ze odpowiednie zwiazki 3-N-pirolowe o ogól¬ nym wzorze 2, w którym R8, R6 i R7 maja wyzej podane znaczenie, a R1 i R2 oznaczaja atomy wo¬ doru lub najwyzej jeden z podstawników ozna¬ cza rodnik afflkiiloiwy, poddaje sie redukcji przez uwodornienie katalityczne i alkiluje sie grupe —SOgNRiR2.R\ R N00S ,2/ COOR3 WZÓR 1 \ NH, N00S 2/ COOR3 WZÓR 3 R1 \ N0oS */ COOR^ WZÓR 2 R6 R7 W CH30 U OCH3 WZÓR 4 PZiG Ktoszaiiifi D-2095 95 egz. A-4 Cena 45 zl PL