PL156736B1 - Sposób wytwarzania nowych pochodnych 2-sulfonamidobenzimidazolu PL PL - Google Patents

Sposób wytwarzania nowych pochodnych 2-sulfonamidobenzimidazolu PL PL

Info

Publication number
PL156736B1
PL156736B1 PL1987265299A PL26529987A PL156736B1 PL 156736 B1 PL156736 B1 PL 156736B1 PL 1987265299 A PL1987265299 A PL 1987265299A PL 26529987 A PL26529987 A PL 26529987A PL 156736 B1 PL156736 B1 PL 156736B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
radical
formula
broad
benzimidazole
hydrogen
Prior art date
Application number
PL1987265299A
Other languages
English (en)
Other versions
PL265299A1 (en
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed filed Critical
Publication of PL265299A1 publication Critical patent/PL265299A1/xx
Publication of PL156736B1 publication Critical patent/PL156736B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/28—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D513/14—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

1, w którym Z 1 oznacza atom azotu lub atom wegla zwiazany z innym rodnikiem R 4 (C -R 4), Z 2 oznacza atom azotu lub atom wegla zwia- zany z innym rodnikiem R 5(C -R 5):Z3 oznacza atom azotu lub atom wegla zwiazany z innym rodnikiem R (C -R 6 ):Z4 oznacza atom azotu lub atom wegla zwia- zany z innym rodnikiem R 7(C -R 7) z tym , ze tylk o jedna z grup Z 1 , Z 2 , Z 3 lub Z 4 moze oznaczac atom azotu, R 1 oznacza atom w odoru, R 2 oznacza atom wodoru, C1-C5 nizszy rodnik alkilow y o lancuchu prostym lub rozgale- zionym , grupe nitrowa lub rodnik acylow y; R 3 oznacza atom w odoru, rodnik alkilow y o lancuchu prostym lub rozgalezionym , 2-pirydyl, grupe o wzorze 5 lub 6, ami- noalkil, podstawiony fenyloalkil, alkioam inoalkil, nitry- loalkil, cykloalkil, naftyl, grupe o wzorze 10, pirydyloal- kil, hydroksyalkil, alkilokarbonyloalkil, acyl, alkilotio- alkil, alkilosulfoalkil, grupe o w zorze 15 lub 16, albo R 2 i R razem tworza ugrupow anie -O-CH2CH 2-, -CH2CH2- N(C H 2C H 2OH)-C H 2C H 2-,-C H 2CH2-N(CH3)-CH2CH2-, R4 i R7 kazdy niezaleznie oznacza atom wodoru, chloru lub grupe NO2, R5 i R6 kazdy niezaleznie oznacza atom w odoru, chloru, grupe benzoilow a, fenoksylowa, nizsza grupe alkilow a, C F 3 lub NO2, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym Z 1, Z 2, Z 3 i Z 4 maja wyzej podane znaczenie, a R1 oznacza atom w odoru w zawiesi- nie wodnej lub w w odnym roztw orze kwasu octowego poddaje sie reakcji ze strumieniem gazow ego chloru w czasie 10-120 minut z w ytworzeniem odpowiedniego chlorku kwasu sulfonow ego, przy czym reakcje przepro- w adza sie w tem peraturze 0°C - 15°C ... Wzór 1 PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych 2-sulfonamidobenzlmidazolu, które mogą być zastosowane jako leki. Związki te mogą być także stosowane w przemyśle farmaceutycznym jako półprodukty oraz do wytwarzania leków.
Sulfonamidy związane z pozycją 2-benzimidazolu były bardzo mało badane, o ile wiadomo istnieje tylko niewielka ilość publikacji w literaturze naukowej, odnosząca się do tego rodzaju związków. W dwóch publikacjach z lat sześćdziesiątych [B. Stanouvik i M. Tisler, Arch. Pharm. 1965, 298, 357; R. Stanovik i M. Tisler, Arch. Pharm. (Weinheim), 1967, 300, 322] opisano 2-sulfonamidobenzimidazole N-podstawione następującymi rodnikami: m-chlorofenylowym, fenylowym, m-tolilowym, morfolinowym, etylowym, propylowym, n-oktylowym, n-decylowym, n-heksadecylowym, n-oktadecylowym i n-metyloetoksymetylenowym. W drugiej z wymienionych publikacji opisano także produkt cyklizacji 1,1-dwutlenku l,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu. Jednakże w pracach tych ani nie opisano ani nie sugeruje się zastosowania tych związków do leczenia ludzi lub zwierząt.
Opisano również (E. M. Despando i K. C. Datta, J. Indian Chem. Sec., 1976, 53, 320) bis-2-sulfonamidobenzimidazolo związane za pomocą łańcuchów alifatycznych o 2-12 atomach węgla jako będące potencjalnymi środkami przeciwcukrzycowymi. W opisach patentowych Stanów Zjedn. Am. nr 2 603 649 (1952) i Niemiec 27 26625 (1977) zastrzeżono jedynie 2-sulfonamidobenzimidazol i 2-sulfonamido-N,N-dwumetylobenzimidazol bez jakiejkolwiek wzmianki o stosowaniu tych związków do leczenia ludzi lub zwierząt.Wreszcie w brytyjskich opisach patentowych nr 687760 i nr 833049 opisano również 2-sulfonamidobenzimidazol.
156 736
W trakcie prowadzonych prac nieoczekiwanie odkryto szereg pochodnych 2-sulfonamidobenzimidazolu, które wykazują działanie farmaceutyczne a w szczególności działanie przeciwwrzodowe i/lub działanie przeciwko wydzielaniu i które z tego względu są użyteczne jako środki przeciwwrzodowe lub dla leczenia nadmiernego wydzielania soków żołądkowych. W szczególności związki te są odpowiednie do zapobiegania lub leczenia chorób żołądkowo-jelitowych u ssaków, włącznie z człowiekiem, a głównie wydzielania kwasu żołądkowego i zdolności ochronnej komórek. Związki te są także użyteczne jako półprodukty do wytwarzania innych związków z tego szeregu.
Sposobem według wynalazku wytwarza się związki o wzorze ogólnym 1 oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, w którym to wzorze: Z1 oznacza atom azotu lub atom węgla związany z innym rodnikiem R4 (C-R4); Z2 oznacza atom azotu lub atom węgla związany z innym rodnikiem R5 (C-R5); Z3 oznacza atom azotu lub atom węgla związany z innym rodnikiem R6 (C-R6); Z4 oznacza atom azotu lub atom węgla związany z innym rodnikiem R7 (C-R7) z tym ograniczeniem, że tylko jedna z grup Z, Z2, z3, z4 może oznaczać atom azotu, symbol Ri oznacza atom wodoru; R2 oznacza atom wodoru lub niższy rodnik alkilowy o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym o 1-5 atomach węgla, grupę nitrową lub rodnik acylowy; R3 oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, 2-pirydyl, grupę o wzorze 5 lub 6, aminoalkil, podstawiony fenyloalkil, alkiloaminoalkil, nitryloalkil, cykloalkil naftyl, grupę o wzorze 10, pirydyloalkil, hydroksyalkil, alkilokarbonyloalkil, acyl, alkilotioalkil, alkilosulfoalkil, grupę o wzorze 15 lub 16, albo R2 i r3 razem tworzą ugrupowanie -O-CH2CH2-, -CH2CH2-N(CH2CH2OH)-CH2CH2-, -CH2CH2N(CH3)-CH2CH2-, R4 i R7 każdy niezależnie oznacza atom wodoru, chloru lub grupę NO2, R5 i R6 każdy niezależnie oznacza atom wodoru, chloru, grupę benzoilową, fenoksylową, niższą grupę alkilową, CF3 lub NO2.
Grupę związków o wzorze ogólnym 1 stanowią następujące związki scharakteryzowane w przykładach I-LXII.
I - 5-bei^;^^(^il(^-^^-^i^lf(^r^£^r^ii^<^-^l^^^tt^l(^-lH-benzimidazol,
III - N-metylo^-sulfonamido-lH-benzimidazol,
V - N-(2-pirydylo)-2--ulfonamido-lH-benzimidazol,
VI - N-[2-(4-morfollnoetylo]-2--ulfonamido-lH-benzimidazol,
VII - N-(4-aminobutylo)-2-sulfonamido-lH-benzimidazol,
VIII - N-[3-(4-morfollnopropylojj^-siufonamido-1 H-benzimidazol,
IX - 2-sulfonamido-5-chloro-N-etylo-fH-benzimidazol,
X 2-sulfonamido-5-fenoksy-N-etylo-lH-benzimidazol,
XI - N-[2-(3-4-dwumetoksyfenyloetylo)]-2--ulfonamido-lH-btnzimidazol,
XII - 2-sulfonamido-N,N-dwuetylo-lH-benzimidazol,
XIV - 2-sulfonamido-N-butylo-lH-benzimidazol,
XV - N-ttylo-2-sulfonamido-4,7-dwuchloro-5,6-dwumetylo-1 H-benzimidazol,
XVII - N-(4-chlorofenylo)-2--ulfonamido-lH-benzimidazol,
XVI - 2-sulfonamido-5-chloro-N(4-chlorofenylo)-lH-benzimidazol,
XVIII - 2-sulfonaInido-5-chkuΌ-N--4-dwuetykolι^nnc)-1-metylobuty'k))-lH-beI^zimidazol,
XIX - 2-sulfonamido-4-chloro-5,6-dwumetylo-N-etylo-1 H-benzimidazol,
XX - 2-sull'onarnido-4-nitiO-lH-benzimidazol,
XXI - N-etylo-2-sulfonamldo-4-nitro-l H-benzimidazol,
XXII - N-(4-dwuetyloamino- l-metylobutylo)-2-sulfonamido-1 H-benzimidazol,
XXIII - N-Ocyjćinometyloj-^i^-^-^sultouum^k.o-lH-benzimidazol,
XXIV - N-cykloheks^!l^-^ H-benzimidazol,
XXV - N-(l-naftylo)-2-sulfonamido-fH-benzimidazol,
XXVI - N-etylo-2-sulfonamido-5-trójfluorometylo-l H-benzimidazol XXVII - N-(f-adamanetylo)-2-sulfonamido-lH-benzimikazol,
XXVIII - 2-(sulfonylo-2-hydroksymetylo- 1-piperydynylo)-1 H-benzimidazol,
XXIX - N-(4-metoksybenzylo)-2--ulfonamido-lH-btnzimidazol,
XXX - N-(5-metylo-3-lzoksazo)lio)-2--ulfonarmdo-lH-benzimidazol,
XXXI - N-(2-plrydylometylo)-2--ulfonamido-lH-benzimidazol,
XXXII - N-[2-(2-pirydyloetylo))-2--ulfonamido-lH-benzimidazol,
156 736
XXXIII - 2-sulfonamido-5-benzoiio-N-(4-dwumetyloamino-l-metylobutylo)-lH-benzimidazol, XXXIV - 2-sulfolnHrnido-5-ninr(i-lH-benzirnidazol,
XXXV - N-etylo-2-(ulOonamido-5-niiro-lH-benzimidazol,
XXXVI - N([2-(4-morfolinoetylo)]-2-(ulOonamido-5-nitro-1 H-benzimidazol,
XXXVII - N,N-duuetylo-2-sulfonamido-5-niiro-lH-benzimidazol,
XXXIX - N-butylo^-sulfonamido^-cniro-lH-banzimidazol,
XL - N-(2-hydroksy-1 -etylo)-2-sulfonamido-4-nitro-1 H-benzimidazol,
XLI - N-(karboksyeyylometylo)-2-sulfonamido-4-niiro-1 H-benzimidazol,
XLII - N-eyylo-N-4-dwunitro-2-sulfonamidO(l H-benzimidazol,
XLIII - N-[2-(4-morfoilnoetylo))-2-(ul0onamido-4-niiyo-lH-benzimidazol,
XLIV - N-acetylo-N-etylo-2-sulfonamido-4-nitro-l H-benzimidazol,
XLV - N-acetylo-2-sulfonamido-4-nitro-lH-benzimidazol, 2-[sulfonylo-4-(2-hydroksy-l (eyylo)-piperazynylo]-4-nitro-1 H-benzimidazol,
XLVII - N-(4-fluorofenylo)-2-(ul0onamido-4-niiyo-lH-benzimidazol, 2-[sulfonylo-2(karboksymetylo)-pirolidynylo]-4-nitro-1 H-benzimidazol,
XLIX - N-metylo-2-sulfonamido-4-nitro-l H-benzimidazol,
L - N(propylo-2-sulfonamido-4-nitr(i-lI I-benzimidazol,
LI - N-izopropylo-2-sulfonamido-4-nitro-lH-benzimidazol,
LII - N-etylotioetylo-2-sulfonamido-4-nitro-l H-benzimidazol,
LIII - N-eyylo-sulfoetylo-2-sulfonamido-4-niiτo-1 H-benzimidazol,
LIV - N-[3-(2-ketoheksametyleneiminylo)]-2-(ul0onamido-4-niiro-1H-benzimidazol,
LV - N-[l-[l,3-bis(karboksyetylo)propylo]]-2-sulfonamido-4-nitro-lH-benzimidazol,
LVI - 2-(sulfonylo-4-metyk)piperazyny0i)-l H-benzimidazol,
LVII - N-cykloheksylo-2-(ul0onamido-5-chloi·ci-lH-benzimidazol,
LIX - N(etylo-2-sulfonamido-lH-imidazo[4,5-b]pirydyna,
LX - N-butylo-2-sulfonamido-lH-imid.azo[4,5-b]pirydyna,
LXI - N-buyylo-2-sulfonamido-lH-imidazolo[4,-(C]pirydyna,
Sposobem według wynalazku noue pochodne o wzorze ogólnym 1 wytwarza się następująco: Związek o wzorze ogólnym 2, w którym Z1 oznacza atom azotu lub atom węgla związany z innym rodnikiem R- (C-R1); Z2 oznacza atom azotu lub atom węgla związany z innym rodnikiem R- (C-R-); Z3 oznacza atom azotu lub atom węgla związany z innym rodnikiem R6 (C-R6); Z4 oznacza atom azotu lub atom węgla związany z innym rodnikiem R7 (C-R7); z tym ograniczeniem, że tylko jedna z grup Z1, Z2, Z3 lub Z- może oznaczać atom azotu, zaś R1 oznacza atom wodoru, a R-, R-, R6, r7 mają wyżej podane znaczenie. W zawiesinie wodnej lub w 10-90% roztworze wodnym kwasu octowego poddaje się reakcji ze strumieniem gazowego chloru w czasie od 10 minut do dwóch godzin, otrzymując odpowiedni chlorek kwasu sulfonowego. Reakcję przeprowadza się w temperaturze pomiędzy 0°C i 15°C przy czym w niektórych przypadkach można stosować jako katalizator kwas Lewisa taki jak chlorek żelazowy, chlorek cynku lub chlorek cynowy. Utworzony chlorek kwasowy sączy się i bezpośrednio dodaje się do roztworu związku o wzorze ogólnym HNR2R3 w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak woda, alkohole, aceton lub ich mieszaniny, przy czym we wzorze HNR2R3 R2 i R3 mają wyżej podane znaczenie.
Związki o wzorze ogólnym 1 sposobem według wynalazku mogą być syntetyzowane zarówno w postaci wolnej zasady jak i soli w zależności od warunków reakcji i natury produktów wyjściowych. Sole mogą być przekształcone w wolną zasadę przez użycie środków zasadowych takich jak wodorotlenki metali alkalicznych oraz węglany metali alkalicznych lub przez wymianę jonową. Z drugiej strony zsyntetyzowane wolne zasady mogą z kolei tworzyć sole z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi.
Związki o wzorach ogólnych: 2 i HNR2R3, są znane lub mogą być wytwarzane sposobami analogicznymi do znanych sposobów wychodząc ze związków łatwo dostępnych. Związki o wzorze ogólnym 2 są znane lub mogą być wytworzone metodami opisanymi w literaturze chemicznej (J. W. Van Allan i B. D. Descon, Organie Syntheses, Coli. Vol. IV, str. 569) oraz publikacje które tam zostały podane).
Działania hamujące wydzielanie kwasu żołądkowego.
Metoda Shays [Shay. H; Komarov S. A; Fels S. S; Merango D; Crvenstein M; Siplet H; Gastroenterology, 5 43 (1945) - Viasober F. E; Seay D. H; Texelaar A. P., Veldhamp W; Vander
156 736 5
Brock M. J; J. Pharmac. Exp. Ther.; 110, 188 (1945) - („Animal Experimente in Pharmacological Analysis“ W. R. Doner; C. C. Thomas Publ. Springfield, Illinois USA, 1970, str. 140].
Test przeprowadzono na samcach szczurów rasy Wister o wadze od 200 do 250 gramów, które utrzymuje się na czczo od dnia poprzedzającego do dnia testu z wolnym dostępem do wody. Używa się partii liczących każda co najmniej po 4 zwierzęta. Szczury znieczula się eterem etylowym, wykonuje się otwarcie jamy brzusznej i podwiązuje się im odźwiernik żołądka a następnie zszywa nacięcie brzuszne. Podawanie produktów z podłożem dla partii kontrolnej przeprowadza się drogą dodwunastniczą (i. d.) przed zszyciem nacięcia brzusznego. Dawka podawana dla pierwszej próby wynosi 40 mg/kg a określa się również w drugiej próbie średnią dawkę skuteczną (DE 50) drogą i. d. Stosowanym podłożem jest 5% (wag. obj.) roztwór gumy arabskiej w wodzie dwukrotnie destylowanej. Po dwóch godzinach od chwili podwiązania odźwiernika uśmierca się szczury poprzez przedłużone uśpienie eterem etylowym i mierzy się objętość soku żołądkowego oraz oznacza całkowitą kwasowość za pomocą pH-metru zaopatrzonego w automatyczną biuretę. Dla każdego produktu i dla każdej wypróbowywanej dawki określa się procent zahamowania wydzielania kwasu żołądkowego w stosunku do partii kontrolnej. Tytułem nieograniczających przykładów przedstawiono w tabeli 1 wyniki otrzymane dla niektórych ze związków według wynalazku.
Tabela 1
Zahamowanie wydzielania soku żołądkowego u szczura Shay
Przykład nr % zahamowania wydzielania kwasu żołądkowego (dawka = 40 mg/kg, droga i d ) DE-50 (mg/kg. droga i d.)
I 78,7 22,4
V 96,4 10,8
XI 48,8 42,00
XIV 61,4 30,6
XVI 48,00 42,6
XVIII 41,0 53,5
XXVI 53,0 38,5
XXVIII 51,4 38,5
XXIX 54,2 37,9
XXXIV 63,0 29,9
XXXVI 40,0 65,6
ΙΧΙΙ 52,4 31,0
Działanie przeciwwrzodowe. Działanie przeciwwrzodowe wykazuje się za pomocą badania zachowania uszkodzeń żołądkowych wywołanych u szczura stresem wskutek unieruchomienia i zimna według metody Sensy'a i współpracowników. (Sonay E. C.; Levine R. J; Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 124,1221 -1227 (1967). Do tego testu używa się samców szczurów rasy Wistar o wadze od 150 do 200 gramów utrzymywanych na czczo w indywidualnych klatkach przez 24 godziny przed rozpoczęciem próby ale z wodą „ad libitum“. Używa się partii licznych każda co najmniej po 4 zwierzęta. Na początku próby szczury otrzymują opisane produkty albo podłoże w przypadku partii kontrolnej drogą doustną za pomocą sondy żołądkowej. Podawane dawki opisanych produktów wynoszą 40 mg/kg. Stosowanym podłożem jest 5% (wag/obj.) roztwór gumy arabskiej w wodzie dwukrotnie destylowanej. Bezpośrednio po zaaplikowaniu szczury wprowadza się do pojemników z tworzywa sztucznego w postaci rury o średnicy około 5 cm i zmiennej długości, dostosowanej do wymiaru szczura. Po godzinie od zaaplikowania szczury w ich pojemnikach wprowadza się do zamrażalnika o temperaturze -5°C na przeciąg 3 godzin. Bezpośrednio do wystawienia na zimno szczury uśmierca się poprzez przedłużone uśpienie eterem etylowym, wydobywa się żołądki, otwiera wzdłuż większej krzywizny i ocenia uszkodzenie błony śluzowej żołądka. Dla oceny tej liczy się procent zahamowania uszkodzeń żołądkowych w stosunku do partii kontrolnej. W tabeli 2 przedstawiono tytułem przykładu nieograniczającego wyniki dla jednego z opisanych produktów.
156 736
Tabela 2
Produkt Dawka (droga doustna) Ilość szczurów Ocena uszkodzeń (X± odchylenie typu od średniej) Zahamowanie
Kontrola
(guma arabska) 10 ml/kg 10 6,23:1,0 -
Przykład
XLIV 40 mg/kg 10 0 100%
Działanie chroniące komórki żołądkowe wykazuje się za pomocą badania hamowania uszkodzeń żołądkowych wywołanych u szczura etanolem według metody opisanej przez Roberta i współpracowaników, (Robert A.; Nezamis I. E; Lancaster C. i Hanohar A. J; Gastroenterology 77, 433-443 (1979). Do tego testu używa się samców szczurów rasy Wistar o wadze od 150 do 200 gramów utrzymywanych na czczo od 24 godzin ale z wodą “ad libitum. Używa się partii liczących każda co najmniej po 5 zwierząt. Na początku próby szczury otrzymują opisane produkty lub podłoże (jeśli chodzi o szczury z partii kontrolnej) drogą doustną za pomocą sondy żołądkowej. Podawana dawka wynosi dla opisanych produktów 40 mg/kg. Zastosowanym podłożem jest 5% (wag/obj.) roztwór gumy arabskiej w wodzie dwukrotnie destylowanej. Po trzydziestu minutach od zaaplikowania produktu szczury otrzymują doustnie 1 ml absolutnego etanolu za pomocą sondy żołądkowej. W godzinę po potraktowaniu etanolem szczury uśmierca się poprzez przedłużone uśpienie eterem etylowym, wydobywa się ich żołądki, otwiera wzdłuż większej krzywizny i ocenia uszkodzenia błony śluzowej żołądka. Dla oceny tej liczy się punkty krwotoczne oraz mierzy wielkość znekrotyzowanych wrzodów. Dla każdego badanego produktu oznacza się procent zahamowania uszkodzeń żołądkowych w stosunku do partii kontrolnej.
W tabeli 3 przedstawiono tytułem nieograniczjących przykładów wyniki uzyskane dla dwóch z opisanych produktów.
Tabela 3
Ochrona komórek błony śluzowej żołądka u szczurów Ochrona uszkodzeń wywołanych etanolem
Produkt Dawka (droga doustna) Ilość szczurów Ocena uszkodzeń (X± odchylenie typu od średniej) Zahamowanie
Kontrola
(guma arabska) 10 ml/kg 16 27,6+6,0 -
Przykład V 40 mg/kg 5 4,2+21 85%
Przykład CXLII 40 mg/kg 6 0 100%
Toksyczność ostra u myszy. Metoda Litechfielda i Wilcoxona [Litchfield J. T. i Wolcoxon E. J., J. Pharmacol, Exp. Therap., 96, 19-113 (1949)]. Produkt podaje się doustnie w zawiesinie z 5% roztworem gumy arabskiej w wodzie dwukrotnie destylowanej. Podawana objętość wynosi lOm/kg. Według wymienionej metody oblicza się średnią dawką śmiertelną (DL-50). Tytułem nieograniczającego przykładu przedstawiono w tabeli 4 wyniki uzyskane dla niektórych ze związków według wynalazku.
Tabela 4
Produkt Płeć DL-50 (mg/kg doustnie)
1 2 3
Przykład VI 3 3300
2600
6400
Przykład VIII
6400
156 736 cd tabeli 4
1 2 3
5 2000
Przykład XVI
9 1500
3 2000
5 4000
3 >1600
Przykład XXI
2 >1600
3 >6400
2 >6400
3 »400
Przykład XXXIV
2 >6400
3 >6400
Przykład XXXVIII
2 >6400
W medycynie podawana dawka pochodnych według wynalazku jest oczywiście funkcją powagi leczonej choroby i przeważnie wynosić będzie pomiędzy 30 i około 60 mg/dzień. Pochodne według wynalazku będą na przykład podawane w postaci tabletek lub ampułek dających się wstrzykiwać.
Biorąc pod uwagę interesujące właściwości farmakologiczne związane z nowymi związkami o wzorze ogólnym 1 wynalazek pozwala na zastosowanie tych związków jako leków w zawierających je preparatach farmaceutycznych oraz stosowanie ich do produkcji leków przeznaczonych do leczenia chorób żołądkowo-jelitowych a w szczególności do wytwarzania środków hamujących wydzielanie kwasu żołądkowego, środków przeciwwrzodowych oraz środków chroniących komórki błony śluzowej żołądka.
W przykładach poniższych zilustrowano wytwarzanie nowych pochodnych według wynalazku.
Przykład I. Otrzymywanie 2-sulfonamido-5-benzoilo-N-etylo-lH-benzimidazolu.
Do zawiesiny 50,9 g (0,2 mola) 2-merkapto-5-benzoilo-lH-benzimidazolu w 1200 ml 20% wodnego roztworu kwasu octowego wprowadzono w ciągu 1 godziny chlor tak, aby temperatura nie przekroczyła 7°C. Otrzymany chlorek kwasowy odsączono, przemyto go zimną wodą i bezpośrednio dodano małymi porcjami do 200 ml 17% wodnego roztworu etyloaminy, schłodzonego uprzednio do temperatury 5°C. Mieszano aż do osiągnięcia temperatury pokojowej a następnie jeszcze w ciągu 1 godziny. Roztwór doprowadzono kwasem solnym do pH 5, przesączono i przemyto wodą. Po jednorazowym przekrystalizowaniu z octanu etylu otrzymano 51,3 g (78%) 1 2-sulfonamido-5-benzoilo-N-etylo-lH-benzimidazolu o temperaturze topnienia 250-253°C.
Dane identyfikujące produkt wytwarzania w przykładach przedstawiono w tabelach 5 i 6.
Tabela 5 wzór 3
Przykład R2 R3 R4 R5 Re R7 Temperatura topnienia
(°c) IR (KBr)
1 2 3 4 5 6 7 8 9
I H -CH2CH3 H C.H,C H H 250-3 1645, 1340 1150
II H H H H H H 211-3 1345, 1150
III H -CH3 H H H H 196-7 1350, 1165
IV H -CH2CH3 H H H H 215-8 1330, 1150
V H wzór 4 H H H H 259-60 1285, 1175
VI H wzór 5 H H H H 180-3 1340 1160
VII H -CH2CH2CH2CH2NH2 H H H H 198-203 1330 1140
156 736
1 2 3 4 5 6 7 8 9
VIII H wzór 6 H H H H 171-4 1355, 1 155
IX H -CHaCHa H Cl H H 219-220 1335, 1 150
X H -CHaCHa H CeHsO- H H 253-8 1335, 1 155
XI H wzór 7 H H H H 95-99 1345, 1155
XII -CHaCHa -CHaCHa H H H H 127-9 1370, 1150
XIII -CHaCHa- -O-CHaCHa- H H H H 162-9 1380, 1160
XIV IH -ch2ch2ch2ch3 H H H H 180^5 1350, 1160
XV H -CHaCHa Cl -CHa -CHa Cl 310-2 1335, 1 150
XVI H wzór 8 H Cl H H 225-7 1355, 1155
XVII H wzór 8 H H H H 233-7 1^<6C,1160
XVIII H -CH(CH2>3N(CHaCHa)a CHa H Cl H H 219-22 1320, 1130
XIX H -CHaCHa Cl -CHa -CHa H 253-5 1350, 1160
XX H H NOa H H H >300 1520, 1370, 1338, 1160
XXI H -CHaCHa NOa H H H 204-5 1530, 1360, 1350, 1170
XXII H -CH(CHa)aN(CHaCHa)a CHa H H H H 183-4 1310, 1135
XXIII H -CHaCN H H H H 195-7 2045, 1370, 1160
XXIV H cykloheksyl H H H H 238-40 1360, 1155
XXV H 1-nafty1 H H H H 212-8 1330, 1145
XXVI H -CHaCHa H -CFa H H 221-2 1335, 1 150
XXVII H 1-adamantyl H H H H 236-46 1335, 1150
CHaOH
XXVIII -CHaCHaCHaCHaCH- H H H H 175-6 1335, 1150
XXIX H wzór 9 H H H H 206-9 1335, 1145
XXX H wzór 10 H H H H 195-8 1355, 1160
XXXI H wzór 11 H H H H 212-a 1360, 1160
XXXII H wzór 12 H H H H 200-2 1345, 1160
XXXIII H -CH(CHa)aN(CHaCHa)a H O H H 236-40 1650, 1320, 1135
CHa CeHSC-
XXXIV H H H NOa H H >300 1535, 1350, 1145
XXXV H -CHaCHa H NOa H H 240-5 1525, 1345, 1155
XXXVI H wzór 5 H NOa H H 208-10 1515, 1365, 1320, 1150
XXXVII -CHaCHa -CHaCHa H NOa H H 135-7 1520, 1350, 1145
XXXVIII H wzór 6 H NOa H H 219-22 15100, 1370, 1330, 1145
XXXIX H -CHaCHaCHaCHa NOa H H H 181-3 1535, 1360, 1175
XL H -CHaCHaOH NOa H H H 173-5 1530, 1350, 1340, 1155
XLI H -CHaCOaCHaCHa NOa H H H 167-9 1750, 1545, 1370, 1350, 1190
XLII NOa CHaCHa NOa H H H 149-50 1595, 1535, 1400, 1390, 1350, 1185
XLIII H wzór 5 NOa H H H 172-6 1535, 1330, 1160
XLIV -COCHa -CHaCHa NOa H H H 166-8 1710, 1525, 1380, 134), 1180
XLV H -COCHa NOa H H H >320 1730, 1520, 1370, 1340, 1180
XLVI -CHa-CHa-N-CHa-CHa- NOa H H H 175-7 1350, 1160
CHaCHaOH
XLVII H wzór 13 NOa H H H 217-27 1535, 1370, 1345, 1180
XLVIII -CHa-CHa-CHa-CH- NOa H H H 167-8 1735, 1535, 1355, 1345,1150
XLIX H COaCHa -CHa NOa H H H 215-7 1535, 1335, 1 170
L H -CHaCHaCHa NOa H H H 190-2 1535, 1360, 1180
LI H -CH(CHa)a NOa H H H 218-20 1545, 1340,1180
LII H -CHaCHa-S-CHa-CHa NOa H H H 165-6 1535, 1355, 1 175
LIII H wzór 14 NOa H H H 162-5 1540, 13(60, 1175
LIV H wzór 15 NOa H H H 242-3 1650, 1535, 1340, 1175
LV H wzór 16 Noa H H H 167-70 1740, 1720, 1535, 1375, 134), 1185
LVI CHa-CHa-fNCHaCHir CHa H H H H 208-10 1350,1150
LVII H cykloheksyl H Cl H H 242-4 1350,1190
LVIII H -CHa-CHa-N(CHa-CHa)a H H H H 180-2 1320, 1150
156 736
Tabela 6
Przykład nr 'H RMN δ (DMSO-de)
1 I II III IV V VI 2 1,09 (t, 3H), 3,14 (kwintet, 2H), 7,70 (m, 7H), 8,04 (s, 1H), 8,41 (t, 1H), 13,86 (szeroki s, 1H) 7,27 (m, 2H), 7,60 (tn, 2H), 8,03 (szeroki s, 2H), 10,92 (szeroki s, 1H) 2,75 (s, 3H), 7,27 (m, 1H), 7,58 (m, 2H), 9,60 (szeroki s, 2H) 1,10 (t, 3H), 3,13 (kwintet, 2H), 7,35 (m, 2H), 7,66 (m, 2H), 8,24 (t, 1H), 10,52 (szeroki s, 1H) 6,98 (m, 3H), 7,19 (dd, 1H), 7,51 (m, 2H), 7,81 (m, 1H), 9,34 (dd, 1H), 12,30 (szeroki s, 2H) 2,57 (t, 4H), 2,72 (t, 2H), 3,51 (t, 2H), 3,72 (t, 4H), 7,60 (m, 2H), 7,93 (m, 2H), 9,60
VII VIII (szeroki s, 2H) 1,52 (m, 4H), 2,88 (m, 4H), 6,65 (m, 4H), 7,11 (m, 2H), 7,60 (m, 2H) 1,59 (kwintet, 2H), 2,24 (m, 6H), 3,12 (t, 2H), 3,48 (m, 4H), 7,32 (m, 2H) 7,67 (m, 2H), 10,55 (szeroki s, 2H)
IX 1,05 (t,3H), 3,10 (kwintet, 2H),7,35 (dd, 1H),7,67 (d, 1H),7,71 (d, lH),8,30(t, 1H), 13,69 (szeroki s, 1H)
X 1,08 (t, 3H), 3,12 (kwintet, 2H), 6,90 (m, 2H), 7,28 (m, 5H), 7,61 (d, 1H), 3,38 (t, 1H), 13,90
XI (szeroki s, 1H) 2,70 (t, 2H), 3,34 (t, 2H), 3,69 (s, 6H), 6,80 (m, 3H), 7,38 (m, 2H), 7,69 (m, 2H), 8,42 (szeroki s, 1H), 13,60 (szeroki s, 1H)
XII XIII XIV 11, 1(t, 6H), 3,36 (q, 4H), 7,34 (m, 2H), 7,67 (m, 2H), 12,50 (szeroki s, 1H) 3,25 (t, 4H), 3,71 (t, 4H), 7,38 (m, 2H), 7,72 (m, 2H), 12,75 (szeroki s, 1H) 0,80(t,3H), l,42(m,4H), 3,10(q, 2H), 7,31 (m,2H),7,67(m,2H),8,24(t, 1H), 13,10(szeroki
XV XVI XVII XVIII s, 1H) 1.10 (t, 3H), 2,32 (s, 6H), 3,12 (kwintet, 2H), 8,30 (t, 1H), 13,20 (szeroki s, 1H) 7,28 (m, 5H), 7,63 (m, 2H), 12,20 (szeroki s, 2H) 7.10 (tn, 6H), 7,43 (m, 2H), 10,90 (szeroki s, 2H) 0,95 (d, 3H), 1,02 (t, 6H), 1,35 (m, 4H), 2,42 (q, 4H), 2,48 (t, 2H), 3,46 (sekstet, 1H), 7,29 (dd,
XIX XX XXI XXII 1H), 7,64 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 9,18 (szeroki s, 2H) 1,51 (t, 3H), 2,82 (s,6H), 3,55 (kwintet, 2H), 7,75 (s, lH),8,80(t, 1H), 14,10 (szeroki s, 1H) 7,58 (t, 1H), 8,22 (m, 4H), 10,20 (szeroki s, 1H) 1,10 (t, 3H), 3,14 (kwintet, 2H), 7,47 (t, 1H), 8,10 (m, 2H), 8,34 (t, 1H), 12,50 (szeroki s, 1H) 0,86 (t, 6H), 1,05 (d, 3H), 1,33 (m, 4H), 2,26 (q, 4H), 2,37 (t, 2H), 3,46 (sekstet, 1H), 7,28 (m, 2H), 7,62 (m, 2H), 9,27 (szeroki s, 2H)
XXIII XXIV 4.30 (s, 2H), 7,24 (m, 2H), 7,59 (m, 2H), 9,10 (szeroki s, 1H), 13,10 (szeroki s, 1H) 1.30 (m, 10H), 3,26 (szeroki s, 1H), 7,31 (m, 2H), 7,67 (m, 2H), 8,97 (szeroki s, 1H), 13,51
XXV XXVI (szeroki s, 1H) 7,15-8,27 (m, 11H), 13,40 (szeroki s, 2H) 1,06 (t, 3H), 3,13(kwintet, 2H), 7,62(dd, lH),7,86(d, 1H),8,Oł(d, lH),8,40(t, 1H), 13,97
XXVII (szeroki s, 1H) 1,49 (szeroki s, 6H), 1,82 (szeroki s, 6H), 1,89 (szeroki s, 3H), 7,29 (m, 2H), 7,66 (m, 2H), 7,98 (s, 1H), 13,20 (szeroki s, 1H)
XXVIII 1,38 (tn, 6H), 3,07 (m, 1H), 3,45 (szeroki s, 1H), 3,58 (d, 2H), 3,88 (m, 2H), 7,32 (m, 2H), 7,67
XXIX (m, 2H), 12,60 (szeroki s, 1H) 3,66 (s, 3H), 4,25 (d, 2H), 6,81 (d, 2H), 7,24 (d, 2H), 7,36 (m, 2H), 7,69 (m, 2H), 8,90 (t, 1H), 12,10 (szeroki s, 1H)
XXX XXXI XXXII 2,27 (s, 3H), 6,10 (s, 1H), 7,18 (m, 2H), 7,55 (m, 2H), 11,20 (szeroki s, 2H) 4,44 (s,2H), 7,33 (m,4H), 7,68 (m,3H),8,42(d, 1H), 9,09 (szeroki s, 1H), 13,52 (szeroki s, 1H) 2,97 (t, 2H), 3,52 (t, 2H), 7,33 (m, 4H), 7,62 (m, 3H), 8,43 (m, 1H), 8,50 (szeroki s, 1H), 13,52
XXXIII (szeroki s, 1H) 0,91 (t,6H), 1,09 (d,3H), 1,41 (m, 4H), 2,42 (m, 6H), 3,53 (sekstet, 1H), 6,90 (szeroki s, 2H),
XXXIV XXXV XXXVI 7,66 (m, 7H), 8,01 (s, 1H) 7,70 (d, 1H), 8,18 (dd, 1H), 8,20 (s, 2H), 8,43 (d, 1H), 10,57 (szeroki s, 1H) 1,09 (t, 3H), 3,13 (kwintet, 2H), 7,71 (d, 1H), 8,11 (dd, 1H), 8,43 (, 3H) 2,43 (t, 4H), 2,55 (t, 2H), 3,33 (t, 2H),3,50 (t, 4H), 7,86 (d, 1H), 8,23 (dd, 1H), 8,61 (d, 1H), 10,37 (szeroki s, 2H)
XXXVII XXXVIII 1,11 (t, 6H), 3,35 (q, 4H), 7,79 (d, 1H), 8,16 (dd, 1H), 8,52 (d, 1H), 12,60 (szeroki s, 1H) 1,76 (kwintet, 2H), 2,50 (t, 6H), 3,27 (t, 2H), 3,64 (t, 4H), 7,89 (d, 1H), 8,27 (dd, 1H), 8,54 (d,
XXXIX 1H), 10,37 (szeroki s, 2H) 0,80 (t, 3H), 1,39 (m, 4H), 3,09 (t, 2H), 7,53 (t, 1H), 8,13 (d, 1H), 8,20 (d, 1H), 8,29
XL XLI (szeroki s, 2H) 3,22 (t, 2H), 3,51 (t, 2H), 7,46 (t, 1H), 8,11 (d, 1H), 8,14 (d, 1H),8,44 (szeroki s, 3H) 1,02 (t, 3H), 3,94 (q, 2H), 4,04 (s, 2H), 7,55 (t, 1H), 8,16 (d, 1H), 8,24 (d, 1H), 9,02
XLII XLIII (szeroki s, 2H) 1,44 (t, 3H), 4,40 (q, 2H), 7,62 (t, 1H), 8,24 (d, 1H), 8,32 (d, 1H), 8,85 (szeroki s, 1H) 2,33 (t, 4H), 2,47 (t, 2H), 3,25 (t, 2H), 3,38 (t, 4H), 7,54 (t, 1H), 8,02 (szeroki s, 2H), 8,14 (d, 1H), 8,22 (d, 1H)
156 736 _2_
XLIV 1,30 (t, 3H), 2,33 (s, 1H), 2,42 (s,3H), 3,94 (q, 2H), 7,59 (t, 1H), 8,19 (d, 1H), 8,27 (d, 1H)
XLV 2,05 (s, 3H), 3,59 (szeroki s, 2H), 7,61 (t. IH), 8,15 (d, IH), 8,28 (d, 1H)
XLVI 2,82 (m, 6H), 3,50 (m, 6H), 6,60 (szeroki s, 2H), 7,43 (t, IH), 8,12 (d, IH), 8,16 (d, IH)
XLVII 7,21 (m, 4H), 7,50 (t, IH), 8,09 (d, IH), 8,19 (d, IH)
XLVIII 1,98 (m, 4H), 3,59 (t, 2H), 3,67 (s, 3H), 4,66 (t, 1H), 7,56 (t, 1H), 7,56 (t, 1H), 8,16 (d, 1H), 8,23 (d, IH), 14,00 (szeroki s, IH)
IL 2,74(d,3H),7,52(t, lH),8,12(d, lH),8,19(d, IH), 8,40(szeroki s, IH), 12,53(szerokis, IH) L 0,81 (t,3H), 1,47 (sekstet, 2H), 3,04 (q, 2H), 7,52 (t, lH),8,12(d, lH),8,20(d, lH),8,20(d,
IH), 8,39 (t, IH), 13,28 (szeroki s, 2H)
LI 1,07 (d, 6H), 3,61 (kwintet, IH), 7,50 (t, IH), 8,10 (d, IH), 8,17 (d, IH), 8,28 (d, IH), 13,01 (szeroki s, 1H)
LII 1,14(t, 3H) 2,50 (q, 2H), 2,70 (t,2H), 3,30 (q, 2H), 7,59 (t, 1H), 8,19 (d, IH), 8,27 (d, IH), 8,61 (t, IH), 13,32 (szeroki s, IH)
LIII 1,22 (t,3H), 3,15 (q, 2H), 3,46 (m,4H), 7,58 (t, IH), 8,18 (d, lH),8,26(d, lH),8,78(t, IH), 10,31 (szeroki s, IH)
LIV 1,22 (m, 2H), 1,74 (m, 4H), 3,09 (ra, 2H), 3,40 (szeroki s, lH),4,43(m, lH)7,50(t, 1H),7,94 (szeroki s, IH), 8,22 (d, IH), 8,37 (d, IH), 14,02 (szeroki s, IH)
LV 0,96 (t, 3H), 1,12 (t, 3H), 1,99 (m, 2H), 2,45 (t, 2H), 3,89 (q, 2H), 3,95 (q, 2H), 4,24 (szeroki s, 2H), 7,57 (t, IH), 8,14 (d, IH), 8,24 (d, IH), 9,07 (szeroki s, IH)
LVI 2,08 (s, 3H), 2,33 (t, 4H), 3,25 (t, 4H), 7,33 (m, 2H), 7,71 (m, 2H), 12,70 (szeroki s, IH)
LVII 1,18 (m, 4H), 1,63 (m,6H), 3,25(m, IH), 7,35(d, IH), 7,68 (d, IH), 7,72(s, IH), 8,20(szeroki s, 2H)
LVIII 0,81 (t, 6H), 2,39 (q, 4H), 2,45 (t, 2H), 3,10 (t, 2H), 7,23 (m, 2H), 7,58 (m, 2H), 8,22 (szeroki s, 2H)
Tabela 7 wzór 17
Przykład nr R1 R2 R3 Z1 Z2 Z3 Z4 Temperatura topnienia (°C) IR(KBr)
LIX H H -CH2CH3 CH CH CH N 229-30 1350, 1150
LX H H -(CH2)3CH3 CH CH CH N 222 1355,1155
LXI H H -(CH2,3CH3 CH CH N CH 185-95 1340, 1150
Tabela 8
LIX 1,05 (t, 3H), 3,13 (kwintet, 2H), 7,36 (dd, 1H), 8,11 (dd, 1H), 8,36 (t, 1H), 8,50 (dd, IH), 10,21 (szeroki s, IH)
IX 0,80 (t,3H), 1,36 (m,4H), 3,06 (q,2H), 7,28(dd, 1H), 8,01 (dd, IH), 8,26 (t, 1H), 8,42(dd, 1H), 12,03 (szeroki s, IH)
LX1 0,81 (t,3H), l,36(m,4H),3,06(t,2H), 7,79(szerokis, IH), 8,27(szerokis, IH), 8,60(szerokis, 2H), 9,12 (szeroki s, IH)
156 736
Wzór 10
Wzór 11
Wzór 12 '(Z/- F -CH/^H2ś5-CHyCH3
I
Wzór 13 0 Wzór 14
-(jH-CH2-CH2-C02CH2-CH:
Wzór 15 C02-CH2-CH3
Wzór 16
Wzór 17
R7 Η
Wzór 3
-CH2CH2nFo
Wzór £ Wzór 5
0Η£Η£Η2Ν^)
Wzór 6
Cl
Wzór 8
-ch-
Wzór 9
Zakład Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 5000 zł.

Claims (1)

  1. Zastrzeżenie patentowe
    Sposób wytwarzania nowych pochodnych 2-sulfonamidobenzimidazolu o wzorze 1, w którym Z1 oznacza atom azotu lub atom węgla związany z innym rodnikiem R4 (C-R4); Z2 oznacza atom azotu lub atom węgla związany z innym rodnikiem R5(C-R5):Z3 oznacza atom azotu lub atom węgla związany z innym rodnikiem R6(C-R6):Z4 oznacza atom azotu lub atom węgla związany z innym rodnikiem R7(C-R7) z tym, że tylko jedna z grup Z, Z2, Z3 lub Z4 może oznaczać atom azotu; Ri oznacza atom wodoru, R2 oznacza atom wodoru, C1-C5 niższy rodnik alkilowy o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym; grupę nitrową lub rodnik acylowy; R3 oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, 2-pirydyl, grupę o wzorze 5 lub 6, aminoalkil, podstawiony fenyloalkil, alkioaminoalkil, nitryloalkil, cykloalkil, naftyl, grupę o wzorze 10, pirydyloalkil, hydroksyalkil, alkilokarbonyloalkil, acyl, alkilotioalkil, alkilosulfoalkil, grupę o wzorze 15 lub 16, albo R 2 1 R 3 razem tworzą ugrupowanie -O-CH2CH2-, -CH2CH2N(CH2CH2OH)-CH2CH2-, -CH2CH2-N(CH3)-CH2CH2-, R4 i R7 każdy niezależnie oznacza atom wodoru, chloru lub grupę NO2, R5 i R6 każdy niezależnie oznacza atom wodoru, chloru, grupę benzoilową, fenoksylową, niższą grupę alkilową, CF3 lub NO2, znamienny tym, że związek o ogólnym wzorze 2, w którym Z, Z2, z3 i z4 mają wyżej podane znaczenie, a R1 oznacza atom wodoru w zawiesinie wodnej lub w wodnym roztworze kwasu octowego poddaje się reakcji ze strumieniem gazowego chloru w czasie 10-120 minut z wytworzeniem odpowiedniego chlorku kwasu sulfonowego, przy czym reakcję przeprowadza się w temperaturze 0°C-15°C ewentualnie w obecności jako katalizatora kwasu Lewisa, takiego jak chlorek żelazowy, chlorek cynku lub chlorek cynowy, a następnie utworzony chlorek kwasowy w odpowiednim rozpuszczalniku takim jak woda, alkohol, aceton lub ich mieszaniny, dodaje się do roztworu związku o wzorze HNR2R3, w którym R2 i r3 mają wyżej podane znaczenie a reakcję przeprowadza się w temperaturze pomiędzy -10°C i 40°C w ciągu 1-4 godzin.
PL1987265299A 1986-04-21 1987-04-21 Sposób wytwarzania nowych pochodnych 2-sulfonamidobenzimidazolu PL PL PL156736B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8605721A FR2597478B1 (fr) 1986-04-21 1986-04-21 Benzimidazoles et imidazopyridines sulfonamides, leur preparation et leur application en tant que medicaments.

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL265299A1 PL265299A1 (en) 1988-07-21
PL156736B1 true PL156736B1 (pl) 1992-04-30

Family

ID=9334440

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1987265299A PL156736B1 (pl) 1986-04-21 1987-04-21 Sposób wytwarzania nowych pochodnych 2-sulfonamidobenzimidazolu PL PL

Country Status (20)

Country Link
US (2) US4933338A (pl)
EP (1) EP0246126A1 (pl)
JP (1) JPH0643404B2 (pl)
KR (1) KR930003613B1 (pl)
CN (1) CN87102916A (pl)
AU (1) AU608511B2 (pl)
BR (1) BR8701897A (pl)
CA (1) CA1300133C (pl)
DD (1) DD297817A5 (pl)
DK (1) DK185487A (pl)
ES (1) ES2005158A6 (pl)
FR (1) FR2597478B1 (pl)
HU (1) HUT63151A (pl)
IN (1) IN167204B (pl)
NO (1) NO871643L (pl)
PL (1) PL156736B1 (pl)
PT (1) PT84724B (pl)
RU (1) RU1813087C (pl)
YU (1) YU46193B (pl)
ZA (1) ZA872739B (pl)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL71664A (en) * 1983-05-03 1987-11-30 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Fluoroalkoxy compounds,process for their preparation and pharmaceutical compositions containing the same
KR950001015B1 (ko) * 1986-01-10 1995-02-07 닛뽕 케미화 가부시끼가이샤 술폭시드 유도체의 제조방법
US5162317A (en) * 1988-05-12 1992-11-10 Esai Co., Ltd. Pyridinium salt and pharmacological composition containing the same
IL113472A0 (en) 1994-04-29 1995-07-31 Lilly Co Eli Non-peptidyl tachykinin receptor antogonists
NZ508169A (en) * 1998-05-23 2003-10-31 Altana Pharma Ag Quinoline-aminomethyl-pyridyl derivatives with anti- helicobacter activity
AU1708099A (en) 1998-06-03 1999-12-20 Amgen, Inc. N-linked sulfonamides of n-heterocyclic carboxylic acids or carboxylic acid isosteres
WO2004032861A2 (en) * 2002-10-11 2004-04-22 Bristol-Myers Squibb Company Hexahydro-benzimidazolone compounds useful as anti-inflammatory agents
CN101497616B (zh) * 2008-01-30 2011-05-18 山东轩竹医药科技有限公司 含有氨基氧基取代的吡啶的咪唑并吡啶的化合物
CN110551145B (zh) * 2019-10-24 2022-08-05 江苏师范大学 一类呋喃并香豆素-Tröger’s Base衍生物及其合成方法与应用

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2603649A (en) * 1950-04-04 1952-07-15 American Cyanamid Co Heterocyclic sulfonamides and method of preparing the same
NL77246C (pl) * 1950-04-04
GB833049A (en) * 1957-04-04 1960-04-21 Omikron Gagliardi Soc Di Fatto Improvements in the preparation of heterocyclic sulfonamides
DE2726625A1 (de) * 1976-06-25 1977-12-29 Ciba Geigy Ag Verfahren zum flammfestmachen von polyesterfasermaterialien
GB8316645D0 (en) * 1983-06-18 1983-07-20 Wyeth John & Brother Ltd Heterocyclic compounds

Also Published As

Publication number Publication date
HUT63151A (en) 1993-07-28
BR8701897A (pt) 1988-02-02
KR870010050A (ko) 1987-11-30
DK185487D0 (da) 1987-04-10
US4943570A (en) 1990-07-24
FR2597478A1 (fr) 1987-10-23
US4933338A (en) 1990-06-12
DK185487A (da) 1987-10-22
PT84724A (fr) 1987-05-01
EP0246126A1 (fr) 1987-11-19
CA1300133C (fr) 1992-05-05
FR2597478B1 (fr) 1988-12-16
KR930003613B1 (ko) 1993-05-08
JPS62289568A (ja) 1987-12-16
ES2005158A6 (es) 1989-03-01
YU46193B (sh) 1993-05-28
YU72387A (en) 1989-02-28
NO871643L (no) 1987-10-22
AU7143887A (en) 1987-10-22
AU608511B2 (en) 1991-04-11
DD297817A5 (de) 1992-01-23
ZA872739B (en) 1987-12-30
IN167204B (pl) 1990-09-22
RU1813087C (ru) 1993-04-30
PL265299A1 (en) 1988-07-21
JPH0643404B2 (ja) 1994-06-08
CN87102916A (zh) 1988-04-27
NO871643D0 (no) 1987-04-21
PT84724B (pt) 1989-12-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4547511A (en) Heterocyclic carboxamides, compositions containing such compounds, processes for their preparation and methods of treatment therewith
US4284629A (en) Process for the preparation of 4-pyridone-3-carboxylic acids and/or derivatives thereof
US3743738A (en) Substituted benzimidazoles as anthelmintic agents
HU198033B (en) Process for production of n-benzhydril-diaz-cycloalkilalcane-anilides and medical preparatives containing these compounds as active substance
JPS6322075A (ja) １―シクロプロピル―６―フルオロ―１，４―ジヒドロ―４―オキソ―７―ピペラジノ―キノリン―３―カルボン酸類の製造方法
SE454175B (sv) /1-(2-bensoxazolyl, 2-benstiazolyl eller 2-indolyl)hydrazino/alkylnitrilderivat samt farmaceutiska kompositioner
US4405635A (en) 4-Aroylimidazol-2-ones and their use as pharmaceuticals
US4188486A (en) 2-Substituted benzimidazole compounds
MXPA02007461A (es) Deshidroaminoacidos.
PL156736B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych 2-sulfonamidobenzimidazolu PL PL
JPS6037095B2 (ja) ピペラジン置換体の製法
PL119501B1 (en) Process for manufacturing novel,condensed pyrimidine derivatives pirimidina
KR900004587B1 (ko) 페닐나프티리딘의 제조방법
US3401173A (en) Heterocyclic acylaminobenzimidazoles
SE457449B (sv) Isoindolinylalkylpiperaziner, foerfarande foer framstaellning av dessa, farmaceutisk komposition med diuretisk och/eller antihypertensiv aktivitet och en mellanprodukt
US3560566A (en) Diphenyl-ureas,-thioureas,-guanidines and -parabanic acids
US3686110A (en) 1-oxybenzimidazoles
EP0329126B1 (en) Heterocyclic compounds and antiulcer agents
US4192880A (en) 2-Substituted benzimidazole compounds
HU207047B (en) Process for producing new pyridine derivatives and pharmaceutical copositions comprising same
HU197566B (en) Process for producing 2-benzimidazolyl-alkyl-thiosulfinyl and -sulfonyl derivatives and pharmaceuticals comprising same as active ingredient
EP0937054B1 (en) 4-(1-piperazinyl)benzoic acid derivatives, process for preparing them and their therapeutic applications
US4937252A (en) 2-thiazolidinone derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same
US3597429A (en) Derivatives of tetrazolyl alkanoic acids
US3318889A (en) 2-benzimidazole carbamates