JPS6037095B2 - ピペラジン置換体の製法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明はつぎの１般式｛１） 〔上記式において、Ｘはカルボニル基＞Ｃ＝○またはメ
チレン基−Ｃ均一、Ｒはフエニル、モノーまたはジーハ
ロフヱニルまたは２−ピリジル基Ｒ，はピリジルまたは
ＣＭシクロアルキル基、Ｒ２はハロゲン、Ｒ３は、水素
、ハロゲン、Ｃ，−３−アルキル、メトキシまたはジオ
キシメチレン、であり得１乃至３個の基Ｑは一（ＣＨ２
）ｎ基、（ｎは０、１、２、３の値）、を示す。 〕をもつピベラジンの製造方法に関する。 該新規化合物は、化合物 （上記式において、ＡおよびＢのうちの１方が、塩素ま
たは臭素原子またはトシル残基を、他方がピベラジニィ
ル基を示す）の反応によって作る事が出来る。 特にＲ２がＣ，‐５−アルキル基である場合には、化合
物Ｒ２−ＬｉをＣ，‐５−アルキルのハラィドと反応さ
れ得る。Ｑが（ＣＨ２）ｎ基（ｎ：２または３）、を示
す場合、本新規化合物はまた、ぎ酸の存在下に於いて、
Ｒ＼ Ｒ，一÷Ｃ−（ＱよりＣＨ２１個少い）−−ＣＨＯＲ２
分子と対応するピベラジニィル化合物との反応によって
得られる。 又次のものを反応させてもよい。

【１｝ Ｒ、Ｒ，ージ置換メチル・クロラィドとｔａ｝
シンナモイル・ピベラジンにより１一（Ｒ、Ｒ，）ー
メチルー４ーシンナモイル・ピベラジン（Ｘ＝＞Ｃ＝○
）を得るか、又は｛ｂ）シンナミル・ピベラジンにより
１一（Ｒ、Ｒ，）ーメチルー４ーシンナミル・ピベラジ
ン（Ｘ＝−Ｃ弘一）を得るあるいは、 ■ １一（Ｒ、Ｒ，）ーメチル・ピベラジンと（ａ１
シンナミル・クロライドにより、１−（Ｒ、Ｒ，）−メ
チル−４ーシンナミル・ピベラジン（×＝−Ｃ弘一）を
得るか、又は‘ｂ１シンナモイル・クロライドにより１
−（Ｒ、Ｒ，）ーメチルー４シンナモイル・ピベラジン
（×＝＞Ｃ＝○）を得る。 （１｝（ａ〕、‘ｂはたは‘２｝（ａによる方法を実施
する１つの方法はそれぞれ、アルカリ性炭酸塩の存在下
に、ほとんど等モル比で、Ｒ、Ｒ，一ジ置換メチルクロ
ライドを４ーシンナモイルーまたは１ーシンナミルーピ
ベラジンを、又はシンナミルクロラィドを１−Ｒ、Ｒ，
一メチルピベラジンを還流させて反応し、無機塩類を除
去し酢酸エチルを添加しおよび塩酸により酸性化して結
晶塩酸塩の形で反応生成物を生成することより成る。 本発明によれば、使用されるアルカリ金属炭酸塩は酸性
炭酸ナトリウムである。 上記酸性化は塩酸、好ましくはＨＣＩで飽和された有機
溶媒を使用して行なわれ、上記有機溶媒はィソプロパノ
ールが好ましい。 ○｝‘ａ１、｛ｂはたは‘２｝‘ａによる方法実施する
他の特殊な方法は夫々炭酸アルカリの存在下に混合物を
４０−５０午０に加熱するこことにより、Ｎ、Ｎージメ
チルホルマミド中で上記化合物を反応させることにより
成る。 本発明によれば、使用される炭酸アルカリは、好ましく
は中性炭酸カリである。 ついで上記手順を続ける。 本方法を実施する他の特定の方法は、１一（Ｒ、Ｒ，）
ーメチルピベラジンの冷有機溶液にほとんど等モル比で
シンナモイル・クロラィドをゆっくり添加し、室温で縄
拝し、それから４０−５ぴ０に数時間加熱し、冷却後無
機塩を除去しおよび塩酸で酸性化して結晶塩酸塩の形で
対応生成物を生成することにある。 本発明によれば、使用される炭酸アルカリは無水中性の
炭酸ナトリウムである。 上記酸性化は塩酸、好ましくはＨＣＩ飽和有機溶媒で行
なわれ、上記有機溶媒はィソプロパノールが好ましい。 本発明方法を実施する、とくに望ましい方法によれば、
反応する化合物は、適当量の有機溶媒、たとえば乾燥ペ
ンゼ中の溶液中にある。シンナモィル・クロラィドの有
機溶液の添加前に、出発物質である置換ピベラジンの溶
液を室温以下の温度、好ましくは約５００まで冷却する
。 シンナモィルクロラィドの有機溶液は混合物の温度がつ
ねに最高１０ｑｏに保たれるように、滴下するのが好ま
しい。他の面からすれば、本発明はまた、１−（Ｒ、Ｒ
，）−メチル−４−シンナミル・ピベラジンを得る方法
に関し、それによれば、本発明によって得られる１−（
Ｒ、Ｒ，）−メチル一４ーシンナモイル・ピベラジンを
、エーテル溶液中でリチウムアルミニウム水素化物Ｌｉ
４１日４とともに煮沸することによって還元され、それ
から完了するまで還流の下で反応が行なわれ、混合物は
約一１ｏｏ０に冷却し、生成された錯化合物を−５なし
、し−１ｏｏ０の温度で分解し、ついで炉過して、水層
をヱ−テルで抽出し、該エーテル層をＮａ２Ｓ０４で乾
燥し、塩酸で酸性化して生成物を結晶化２−塩酸塩の形
で得る。 上記方法において水層の抽出に使用するヱーナルは、好
ましくはイソプロピル・エーテルである。 上記酸性化は塩酸、好ましくははＨＣＩで飽和された有
機溶媒で行なわれ、上記有機溶媒はエタノールが好さし
い。 驚くべきことに、本発明によれば、×が＞Ｃ＝○基であ
る。 上記新規化合物を含む薬剤組成物が、治療分量で弱い精
神作用を伴なつた鎮痛、解熱および抗鎮静治性を示すこ
とが発見された。Ｘが−Ｃ比−基である、本発明による
新規化合物を含む薬剤組成物が、治療量で平滑筋（血管
、気管、腸）に関して筋弛緩性を示すことも発見された
。之等の生成物はまた、多くのけいれん性物質によって
生じた平滑筋のけいれんを抑制する。実施例 １１ーシ
ンナモィル・ピベラジン（融点：８０〜８１℃）２１．
鰭（０．１モル）、ＮａＨＣ０３総およびｎ−フタノー
ル７０の‘中のシクロプロピルフエニル・メチル・クロ
ラィド（水銀性１０仇吻で１２２〜１２３ｑｏで沸とう
）１６．７ｇ（０．１モル）を１錨時間環流した。 冷却後無機塩を炉別し、母液にエチルアセテート１００
私を添加し、生成された透明な黄色溶液を、ＨＣＩで飽
和したイソプロパノール溶液で酸性化した。１一（シク
ロプロピル・フエニル・メチル−４−シンナモイル・ピ
ベラジン・ハイドロクロライドが晶出された。 数時間の後にそれを炉過、洗浄して乾燥した。融点２１
６〜２２ぞ○（分解）の粗生成物３３．※が得られた。
メタノール中で再結晶の後、融点２３０〜２３５午０（
分解）の無色結晶粉末が得られた。 全収量は７９％であった。実施例 ２ 無水エーテル４０の【中のＬｉＡＩＨ４０．５総の溶液
に無水エーテル６０の‘中の１−（シクロプ。 ピル）ーフエニルーメチル−４ーシンナモイル・ピベラ
ジン５．を（０．０１５モル）の溶液を添加し、該混合
物をたえず沸とうごせてし、た。添加が終った時に譲渡
合物をさらに２独特間還流させた。それから一１０℃に
冷却し、一５なし、し−ｌｏｏ０で水１０の‘により錯
化合物を分解させた。それから酸性白士でそれを炉遇し
て２層に分離し、水層をィソプロピル・エーテル５０の
【で３回抽出し、集めたエーテル分をＭａ２Ｓ０４で乾
燥した。 それから乾燥した透明の溶液を、ＨＣＩで飽和されたエ
タノールで酸性化した。生成物が晶出された。数時間の
後にそれを炉過し、洗浄して乾燥した。 収率７１％で４−（シクロプロピルフェニル）ーメチル
ー４ーシンナミル・ピベラジンの粗製２塩酸塩億虫点２
７２〜２７６午０）が得られた。実施例 ３１−シンナ
ミル・ピベラジン（融点４４〜４がｏ）２０．を（０．
１モル）、無水Ｋ２Ｃ０３ １笹および、Ｎ，Ｎージメ
チルホルマミド１００の【中で（２ーピリジル・フェニ
ィル）−メチルクロラィドの塩酸塩（融点１０９〜１１
０ｏＣ）から新たに遊離させた（２−ピリジル・フェニ
ル）ーメチルクロラィド（融点５５〜５７℃）２０．３
ｇ（０．１モル）を４０なし・し５０００に８時間加熱
した。 冷却後無機塩類を炉過して、母液を５０℃以下で真空濃
縮した。その残留物４雌は結晶であった。その粗生成物
をベンゼン２２０の【中で再結晶し、１２０〜１２２０
で融解する１一（２′ーピリジル．フエニル）ーメチル
ー４−シンナミル・ピベラジン２３・鍵を得た。収率は
６４％であった。上記実施例１〜３に記述された方法に
より、つぎの生成物が得られる。１１−（４′ーピリジ
ルーフヱニル）−メチル−４ーシンナミル・ピベラジン
。 点：１１８〜１１９０〇。２ １一（３ーピリジルーフ
エニル）ーメチルー４−シンナミル・ピベラジン。 融点９４〜９９ｑｏ。３ １−（２′，２″ージピリジ
ル）ーメチル−４ーシンナミル・ピベラジン。 融点１２２〜１２９ｑｏ。４ １一（２−ピリジルーイ
ークロローフェニル）ーメチルー４ーシンナミル・ピベ
ラジン。 融点１０５〜１０８ｑＣ。５ １一（シクロベンチルー
フエニル）−メチル−４−シンナミル・ピベラジン。 融点１９８〜２０３℃。６ １−（シクロヘキシルーフ
エニルーメチル−４−シンナモィル・ピベラジンＨＣＩ
。 融点２０８〜２１０００。実施例 ４ アニソール５０地中で２，２−ジピリジル・メチル・ト
シレート（融点１０７〜１１０００）１１．斑（３５ミ
リモル）、１ーシンナミル・ピベラジン１４．衣を５時
間還流した。 １−シンナミル・ピベラジン・トシレートを炉過の後、
母液を活性炭で処理し、炉過し溶媒を減圧蒸留した。 その固体残留物をィソプロピル・エーテル２５０のＺ中
で２回再結晶させ、融点１２８〜１２９００の１−（２
′，２″−ジピリジル）ーメチル−４−シンナミル・ピ
ベラジン８．１５ｇを得、その収率は６２％に相等した
。実施例 ５四塩化炭素ｌｏｏ似中のＮーブ。 モーサクシンィミド１１，腿（０．０６５ モル）およ
びペンゾイル・パーオキシド０．雄の溶液に２一（４−
クロロベンジル）ーピリジルｌｏｇ（０．０５モル）を
滴加した。その混合物を２時間還流の後、生成されたサ
クシンィミドを大気温度で炉過し、母液を蒸発した。得
られた褐色の油状残留物（１１．花）にＱ−（２−ピリ
ジル）一４ークロロ−ペンジル・ブロマイドに相応し、
それを精製せずに乾燥キシレン８０叫中の１−シンナミ
ル・ピベラジン１０．１ｇおよび無水Ｎａ２Ｃ０３１２
．０ｇとともに４時間加熱した。冷却後無機塩類を炉遇
し、その溶媒を蒸留して半−油状、半一結晶状の残留物
を６０／９０ベンジン２５０の‘中で再結晶し、１０５
〜１０７０で融解する１−（２′−ピリジルー４″−ク
ロローフエニル）ーメチルー４ーシンナミル・ピベラジ
ン１５．鍵を得た。その数量は、２一（４ークロロベン
ジル）ピリジルを基準として計算し７１％であった。上
記実施例１〜５に記述された方法により、つぎの生成物
が得られる。 １１一（シクロベンチルーフエニル）ーメチルー４−シ
ンナミル・ピベラジン２塩酸塩。 Ｍ．Ｐ，１９８〜２０チ○。２ １−（シクロヘキシル
ーフエニル）−メチル−４ーシンナミル・ピベラジン２
塩酸塩。 Ｍ．Ｐ．２３９〜２４１００。３ １−（４′−ピリジ
ルーフヱニル）ーメチルー４ーシンナミル・ピベラジン
。 Ｍ．Ｐ，１１８〜１１９℃。４ １一（３−ピリジルー
フエニル）ーメチル−４ーシンナミル・ピベラジン。Ｍ
．Ｐ．９４〜９６０〇〇５ １一（２′ーピリジルー４
″ーフルオロフエニル）ーメチルー４ーシンナミル・ピ
ベラジン。 Ｍ．Ｐ，９２〜９４００。６ １−（２′−ピリジルー
２″，４″ージクロロフヱニル）ーメチル−４ーシンナ
ミル・ピベラジン３塩酸塩。 Ｍ．Ｐ．１２３〜１２７ｏ０。（分解）７ １一（２′
ーピリジルーでークロロフエニルーメチルー４−（４′
ークロロ）−シンナミル・ピベラジン３塩酸塩。Ｍ．Ｐ
．１８６〜１９０こ０。８ １一（２′ーピリジルーフ
エニル）−メチル−４−（３，４′−ジオキシメチレン
）ーシンナミル・ピベラジン。 Ｍ．Ｐ．７６〜７８００。実施例 ６乾燥ベンゼン１０
０の‘中、水銀柱１．８なし、し２側の圧力で１一（シ
クロプロピルーフェニル）ーメチル・ピベラジン２１．
６ｇ（０．１モル）の溶液（沸点：１４７〜１４８ｑｏ
）を含むフラスコを５℃に冷却した。 無水Ｎａ２Ｃ０３１１ｇを添加しまた乾燥ベンゼン５０
叫中のシンナモィル・クロライド１６．酸（０．１モル
）の溶液を凝拝しながら瓶加した。添加は、該混合物の
温度が１０ｑｏ以上に上昇しないような速度で実施され
た。それから室温まで戻し、さらに１細時間健投し、該
混合物を４０ｏｏと５ぴ○の間の温度に４時間保持した
。それから冷却し、無機塩を炉遇し、ィソプロパノール
中に溶解した塩酸でその母液を酸性化した。融点２２０
〜２２か０をもつ粗１一（シクロプロピル．フエニル）
−メチル一４ーシンナモィル・ピベラジン塩酸塩２４．
賭がかくして得られた。所望の場合には再結晶出来る。
収率は９０．１％であった。実施例６に記述された方法
により、つぎの生成物が得られる。 １−（シクロヘキシルーフエニル）−メチル一４−シン
ナモィル・ピベラジン塩酸塩。 Ｍ．Ｐ．２０８〜２１０００。実施例 ７ １０％の日２Ｓ０４ １５０机【中の３一（２−ピリジ
ル−４−クロロ．フエニル）−ブロピオンアルデヒド。 ジエチル・アセタール２０．鍵（６４ミリモル）を窒素
ふんいき中蝿拝しながら９０〜９５ｏｏに３び分間加熱
した。それを１５００に冷却し、ベンゼン１００の‘で
希釈し、３０％ＮａＯＨ溶液で中和（ｐＨ；７）し、そ
れから２相を分離し、水層をベンゼンで洗浄し、集めた
ベンゼン相をＭ率０４上で乾燥し、それらを炉適しかつ
真空濃縮した。粗アルデヒド（１４．鴇）が９２％の収
率で得られた。その粗アルデヒド１４．５ｇ、１−シン
ナミル・ピベラジン９．鍵およびぎ酸２．５の‘の混合
物を１００ｑ０に１時間、それから１２５〜１３ｙｏに
１筋時間加熱した。最後に、約５０ｏｏで該混合物をク
ロロホルム１５０机との中に溶解し、該クロロホルム溶
液を１０％ＨＣＩ ＩＯＯの‘で３回抽出し、その水層
を活性炭で処理し、炉過し、３０％ＮａＯＨ溶液でアル
カリ性化しかつクロロホルムで抽出した。該クロロホル
ム相を乾燥して真空蒸発した。その粘稿燈色残留物の重
量は１３．礎で、すなわち、１−シンナミル・ピベラジ
ンを基準とした理論的計算値の６８％である。該粗塩基
を無水エタノール１００ｍ‘中に溶解し、無水エタノー
ル１００ｍ‘中のフマール酸４．７ｇの沸とう溶液で処
理することにより、溶点２２４〜２２８℃の１一〔３一
（２ーピリジル−４′−クロロフエニル〕ープロピル−
４−シンナミル・ピベラジン・フマレート１５ｇが得ら
れた。上記実施例７に記述された方法により、１−〔３
−（２ーピリジルーフエニル〕ープロピルー４ーシンナ
ミル・ピベラジン・フマレート、Ｍ．Ｐ．２２０〜２２
５００および１−〔３−（４′ークロロフエニル）−３
−（２″−ピリジル）一３ーヒドロキシ〕−プロピル−
４ーシンナミル・ピベラジン、Ｍ．Ｐ．７７〜７９ｏ０
が得られる。 実施例 ８ 窒素ふんいきの中で乾燥・エーテル４５０机中のｎ−ブ
チル・リチウム５０ミリモルの懸濁液に乾操・エーテル
５の【中の２−フロモ・ピリジル滋（５０ミリモル）の
溶液を−１８午○で添加し、３０分後さらに、乾燥・テ
トラヒドロフラン５０の【中の３−（４′ーシソナミル
）−ピベラジルー（１′）ープロピオフエノン（Ｍｒ．
７５一７７００）８．３５ｇ（２５ミリモル）の溶液を
−１８℃で加えた。 之を室温で夜通し損拝し、該銭化合物を水１００の‘で
分解し、２相を分離し、水層をエーテルで洗浄し、Ｎａ
２Ｓ０４の上で乾燥し真空蒸発した。得られた油（１３
．舷）をィソプロピル・エーテル１３０の【中で再結晶
し１−〔３ーフエニルー３一（２′ーピリジル）一３−
ヒドロキシ〕ープロピル−４−シンナミル・ピベラジン
７．６ｇを晶出した。融 点： １１０−１１２０ 収率は７４％であった。 上記実施例８に上託した方法により１一〔３一（４′−
クロロフエニル）−３一（２″ーピリジル）一３−ヒド
ロキシ〕ープロピルー４ーシンナミル・ピベラジン、Ｍ
．Ｐ．７７一７９ｏＣが得られた。 実施例 ９乾燥・ピリジン５０必中の１−〔３−（４′
−クロロフエニル）−３−（２″−ピリジル）一３−ク
ロロ〕ープロロピルー４ーシンナミル・ピベラジン・３
塩酸塩（Ｍ．Ｐ．１０３−１０５ｑ０）６．繋（１２ミ
リモル）の溶液を８０ｏｏに３時間加熱し、それから２
時間還流した。 それからその溶剤を真空蒸留して１規定ＨＣＩＩＯＯの
‘中にタール状残留物（１０．３ｇ）を取り、還流し、
活性炭で処理し、炉過し、その透明黄色溶液に室温で日
２０１０地中のマレィン酸３ｇの溶液を添加した。数時
間後、１８２−１８ぞ○で融解する１一〔３−（４−ク
。ローフエニル）一３−（２″−ピリジル）〕一２ープ
ロベニイルー４ーシンナミル・ピベラジン・マレートを
晶出した。実施例 １０乾燥・テトラヒドロフラン１０
０凧【中の１一（２′ーピリジル−４″ークロロフエニ
ル）ーメチル−４−シンナミル・ピベラジン９．ね（２
４ミリモル）溶液に窒素ふんいき中でフヱニィル・リチ
ウム２７ミリモルを含むエーテル溶液６２叫を３０分間
にわたり滴加した。 室温で３０分間燈拝しながら乾燥・エーテル５０必中に
溶解したプチル・ブロマイド３．７ｇ（２７ミリモル）
を添加した。之を燈拝しながら室温で４８時間放置して
から０℃に冷却しＱＯＩＯＯのとで加水分解し、相を分
離し、水層をェーテルで洗浄し、エーテル相を合わせて
Ｍ＄０４上で乾燥して真空濃縮油状生成物９．５ｇを得
、それをエタノール２０必中に溶解し、エタノール５０
地中のフマール酸３．礎の縦とう溶液で処理した。この
溶液にィソプロピルヱーテル７０の‘を添加した後、１
−（２′ーピリジルー４″−クロローフエニル一ｎ−ブ
チル）ーメチルー４ーシンナミル・ピベラジンを晶出し
た。数時間後この結晶を炉過し（１１．雌）、それらの
融点は１７８−１８１℃で、収率は７９％であった。 上記実施例１０に記載の方法により、Ｍ．Ｐ．１８６一
１８７００の１−（２−ピリジルーイークロロ・フエニ
ル・メチル）−メチル一４ーシンナミル・ピベラジン・
フマレートが得られる。 実施例 １１ 乾燥・キシレン２００必中の２ーピリジルー４−ク００
フェニル・メタノール１７．腿（０．０８モル）のナト
リウム塩を、ＮａＨの５％油分散液を使用して６時間還
流する事により調製した。 それから、１一８ークロロエチルー４−シンナミル・ピ
ベラジン２後を含むィソプロピルェーテル溶液２２５の
‘を、ィソプロピルェーテルの蒸発した後、混合物を１
母音間還流した。冷却後無機塩類を炉過し、その母液を
規定ＨＣＩ ｌｏｏの‘で３回抽出し、その水溶液を活
性炭で処理し、濃ＮＨ４０日でアルカリ性化し、クロロ
ホルムで塩基を抽出しかつ蒸発した。得られた残留物（
１６・滋）をィソプロピルェーテル２００の‘中で結晶
し、融点６８一７２００（２ーピリジルー４ークロロフ
エニル）ーメチルー８−（４−シンナミル・ピベラジル
）ーエチル・エーテルを生成した。つぎの置換基を有す
る該生成物に関する試験：Ｒ＝Ｐｈ、Ｒ，＝△、Ｒ２＝
日、Ｑ＝○、Ｘ：〉Ｃ○、Ｒ３＝日およびＲ＝Ｐｈ、Ｒ
，＝△、Ｒ２＝日、Ｑ＝○、Ｘ＝＞Ｃ比、Ｒ３Ｌ＝日。
急毒性 マウスについて経口的（Ｐ．０）および腹膜内（１．Ｐ
．）で試験し、活性化合物をガムシロップに懸濁または
くちびるに塗った。 第１表 とくに、１一（シクロ・プロピル・フエニル−メチル−
４ーシンナモイル・ピベラジンは非常に低い毒性をもつ
。 さらに、服用される物質の容積のために、懸濁状生成物
の分量は４０００の９／ｋ９以下であるｂつぎの置換基
を有する該生成物の３塩酸塩に関する試験：Ｒ＝Ｐｈ、
Ｒ，＝２ーピリジル、Ｒ２＝日、Ｑ＝○、×＝＞ＣＨ２
、Ｒ３＝日。 急毒性 マウスおよび白ねずみについて試験し、該活性化合物を
水溶液の形で経口服用させた。 第日表 つぎの置換基を有する生成物に関する試験：ａ Ｒ＝
４一ＣＩ一Ｃ６日４一、Ｒ，＝２ーピリジル、Ｒ２＝日
、Ｑ＝０、×＝〉ＣＨ２、Ｒ３＝日。 ｂ Ｒ＝Ｐｈ、Ｒ２＝日、Ｑ ＝○、×＝＞Ｃ比、Ｒ３＝日。 ｃ Ｒ＝４−Ｆ−Ｃ６比−、Ｒ，＝２−ピリジル、Ｒ２
＝日、Ｑ＝○、Ｘ＝＞Ｃ比、Ｒ３＝Ｈｄ Ｒ＝２，４
一ＣＩ２Ｃ６日３−、Ｒ，＝２ーピリジル、Ｒ２＝日、
Ｑ＝○、Ｘ＝〉Ｃは、Ｒ３＝Ｈｅ Ｒ＝４−ＣＩ−Ｃ６
日４−、Ｒ，：２ーピリ．ジル、Ｒ２＝ＣＨ３、Ｑ；０
、×＝〉ＣＨ２、Ｒ３＝日２−塩酸塩の形で使用した“
ｂ”項の生成物を除き、生成物を６一塩酸塩の形で使用
した。 第ｍ表実施された一連の方法および試験により、本発明
による生成物の活性を評価できた。 Ｒ＝４一ＣＩ一Ｃ６日４−、Ｒ，＝２−ピリジル、Ｒ２
＝Ｈ；Ｒ＝２，４−ＣＩ−Ｃ６日３一、Ｒ，＝２ーピリ
ジル、Ｒ２＝日およびＲ＝４−Ｆ−Ｃ６日４−、Ｒ，＝
２−ピリジル、Ｒ２＝日である生成物がはっきりした血
管収縮性、鍵けし・性および抗ヒスタミン性活性を示す
ことが明らかに示す。 それらは鎮静性および神経毒性を示さない。Ｒ＝Ｐｈ、 Ｒ２＝日である 生成物は顕著なコリノリティック （ｃｈｏｌｉｎｏＭｉｃ）活性を示す。 それもまた、鎮静性および神経毒性を示さない。 Ｒ＝４一ＣＩ−Ｃ６日４、Ｒ，＝２−ピリジル、Ｒ２＝
ＣＨ３である生成物は鎮静活性を示す。 Ｒ＝４一Ｃ】−Ｃ６日４、Ｒ，■＝２−ピリジルおよび
Ｒ２＝１１である生成物も脳循環に関して重要な活性を
示す。 ネンブタール（Ｎｅｍｂｕｒａｌ）で麻酔した猫につい
ての１運の実験過程において、該生成物の静総注射中に
大脳静磯血のＰ０２のシネティックス（Ｃ肌ｅｔｉｃｓ
）を〔矢状洞（ｓｉｎｕｓｓａｇＭａｌｉｓ）から〕測
定した。 之等の生成物のすべてについて１日の投薬量は、使用法
および毒性により約５雌から５００のｏまでである。 比較例 実施例３で得られた１−（２′−ピリジル、一メークロ
ロフエニル）ーメチル−４ーシンナミル・ピベラジン塩
酸塩（以下、化合物Ａと略記する）および実施例５で得
られた１−（２′ーピリジル−４″ーフルオロフエニル
）ーメチルー４ーシンナミル・ピベラジンの塩酸塩（以
下、化合物Ｂと略記する）を用い、従来公知の類似薬剤
であるジフェンヒドラミン、シンナリジンと急性毒性、
抗ヒスタミン性等を比較する試験を行なった。 その結果を以下の表Ｗ〜表肌に示す。第Ｎ表 第Ｖ表 第の表 第町表 鞘 ヒスタミン誘発収縮の５０％を抑制する化合物の濃
度この試験はＲ．マグナス（Ｍａ劉順）著○ｅｓ．Ｐｈ
ｙｓｉｏｕ０２巻１２３頁（１９０４手）およびＪ．Ｍ
．ロツサム（Ｒｏｓｓｍｍ）著〜ｃｈ．ｌｎｔ．Ｐｈａ
ｒｍａｃｏｄｙｎ１４２蓋２４９頁（１９６７年）に記
載の方法に従った。 鞘 モルモットの５０％を保護する化合物の濃度この試
験はＭ．リー（皮ｅ）等著、Ｐｒｏｃ．Ｓｏｃ．Ｅｘｐ
．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．８の登４５８頁（１９５２王）に
従った。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式（１） ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｘはカルボニル基■またはメチレン基−ＣＨ
   ＿２−、 Ｒはフエニル、モノ−またはジハロフエニルまたは２−
   ピリジル基、Ｒ＿１はピリジルまたはＣ＿３＿−＿７−
   シクロアルキル基、Ｒ＿２は水素、 Ｒ＿３は、水素、ハロゲン、Ｃ＿１＿−＿３−アルキル
   、メトキシまたはジオキシメチレンであり得る１ないし
   ３個の基、Ｑは、（ＣＨ＿２）＿ｎでｎが０、１、２、
   ３、の値を示す）、を有する化合物を製造する方法にお
   いて、化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼ と化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ＡおよびＢのうちの１つが塩素または臭素原子
   またはトシル残基を、他方がピペラジニイル基を示す）
   を互いに反応させることを特徴とする上記方法。 ２ 一般式（１） ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｘはメチレン基−ＣＨ＿２−、 Ｒはフエニル、モノ−またはジハロフエニルまたは２−
   ピリジル基、Ｒ＿１はピリジルまたはＣ＿３＿−＿７−
   シクロアルキル基、Ｒ＿２は水素、 Ｒ＿３は、水素、ハロゲン、Ｃ＿１＿−＿３−アルキル
   、メトキシまたはジオキシメチレンであり得る１ないし
   ３個の基、Ｑは、（ＣＨ＿２）＿ｎでｎが０、１、２、
   ３、の値を示す）、を有する化合物を製造する方法にお
   いて、化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼ と化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ＡおよびＢのうちの１つが塩素または臭素原子
   またはトシル残基を、他方がピペラジニイル基を示す）
   を互いに反応させついで得られた生成物を還元すること
   を特徴とする上記方法。