DE2431178C2 - Piperazinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneipräparate - Google Patents

Piperazinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneipräparate

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DE2431178C2
DE2431178C2 DE2431178A DE2431178A DE2431178C2 DE 2431178 C2 DE2431178 C2 DE 2431178C2 DE 2431178 A DE2431178 A DE 2431178A DE 2431178 A DE2431178 A DE 2431178A DE 2431178 C2 DE2431178 C2 DE 2431178C2
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Description

a) eine Verbindung der allgemeinen Formel (H) X-
CH-A
(Π)
in der X nach Anspruch 1 definiert ist und
A ein Chlor- oder Bromatom oder ein p-Toluolsulfonylrest ist,
mit einer Verbindung der Formel (III)
HN N-CH2-CH = CH-
(ffl)
umsetzt; oder b) eine Verbindung der allgemeinen Forme! (IV)
CH-N N-CO-CH = CH-
(IV)
in der X nach Anspruch 1 definiert ist, reduziert.
3. Arzneipräparate, enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 1 als Wirkstoff in Kombination mit üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
Pie Erfindung betrifft Piperazinderivate der allgemeinen Formel (I) und deren pharmakologisch verträgliche Salze
CH-N N-CH2-CH = CH--^ J>
in der X ein Chlor- oder Fluoratom bedeutet.
Diese Verbindungen zeichnen sich aus durch eine überraschend günstige Kombination von Eigenschaften. Sie zeigen eine ausgeprägte Antihistaminaktivität bei gleichzeitiger deutlicher myorelaxierender und vasodilatorischer Wirkung, ohne daß jedoch toxische oder sedative Nebenwirkungen auftreten.
Infolge der deutlichen Zunahme der zerebralen Durchblutung bei Verabreichung als Medikament eignen sie sich daher auch zur Bekämpfung von Kreislaufstörungen, wie Schwindclanfälle, Ohrensausen und Ohnmächten, wie sie insbesondere bei älteren Personen, z. B. auf Reisen, auftreten.
Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich bekannter Weise
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel (II)
in der X nach Anspruch 1 definiert ist und
A ein Chlor- oder Bromatom oder ein p-ToluoIsulfonylrestiit,
mit einer Verbindung der Formel (III)
HN N-CH2-CH=CH-
umsetzt; oder
b) eine Verbindung der allgemeinen Formel (I V)
25
Ν—CO — CH=CH-\f (IV)
in der X nach Anspruch ι definiert ist, reduziert, vorzugsweise mit Lithiumaluminiumhydrid.
Im erfindungsgemäßen Verfahren gsrnäß a) erhitzt man die betreffenden Ausgangsverbindungen zweckmäßig in etwa in äquimolaren Mengen in Gegenwart eines Alkalimetallcarbonats am Rückfluß. Die Mineralsalze werden entfernt, anschließend wird das Gemisch mit Äthylacetat versetzt und mit Salzsäure angesäuert. Man erhält das entsprechende Produkt in Form des kristallisierten Hydrochlorids. Als Alkalimetallcarbonat geeignet ist Natriumbicarbonat.
Besonders günstig ist es, die Umsetzung gemäß a) in N.N-Dimethylformamid durchzuführen. Dieses Gemisch wird in Gegenwart eines Alkalimetallcarbonats, wie Kaliumcarbonat, auf 40 bis 500C erhitzt, mit Äthylacetat versetzt und mit Salzsäure angesäuert.
Für die Ausführungsform b) des erfindungsgemäßen Verfahrens wird das Gemisch in ätherischer Lösung am Rückfluß erhitzt, bis die Reaktion vollständig abgelaufen ist, danach auf etwa —10°C abgekühlt. Der Komplex wird bei etwa —5 bis — 10°C zersetzt, das Gemisch wird filtriert, die wäßrige Lösung wird mit Äther extrahiert. Die ätherische Phase wird mit Natriumsulfat getrocknet und mit Salzsäure angesäuert. Man erhält das entsprechende Produkt in Form des kristallisierten Dihydrochlorids.
Für die Extraktion der wäßrigen Phase wird vorzugsweise Isopropyläther verwendet
Das Ansäuern mit Salzsäure erfolgt vorzugsweise mit einem mit Salzsäure gesättigten organischen Lösungsmittel, wie Äthanol.
Die Erfindung betrifft ferner Arzneipräparate, die eine Verbindung nach Anspruch 1 als Wirkstoff in Kombination mit üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln gekennzeichnet sind. Für die erfindungsgemäßen Verbindungen beträgt die Tagesdosis etwa 5 bis 500 mg, je nach Verabreichungsart und Toxizität der Verbindung.
B e i s ρ i e I 1
0,1 Mol 1-Cinnamylpiperazin (Fp. 44 bis 46°C), 14 g wasserfreies Kaliumcarbonat und 0,1 Mol (2'-Pyridyl-4"-chlorphenyl)-methylchlorid, das frisch aus (2'-Pyridyl-4"-chlorphenyl)-methylchlorid-hydrochlorid freigesetzt wrude, werden in 100 ml N.N-Dimethylformamid 8 Stunden auf 40 bis 500C erhitzt. Nach dem Abkühlen werden die Mineralsalze abfiltriert, das Filtrat wird unter vermindertem Druck bei einer Temperatur unter 500C 6ö eingedampft. Der kristalline Rückstand wird aus 220 ml Leichtbenzin umkristalHsiert. Man erhält 23,6 g 1-(2'-Pyridyl-4"-chlorphenyl)-methyl-4-cinnamyIpiperazin, Fp. 105 bis 1080C.
Beispiel 2
11,6g (0,065 Mol) N-Bronw*-succinimid und 0,2 g Benzoylperoxid in 100 ml Tetrachlorkohlenstoff werden tropfenweise mit 10 g (0,05 Mol) 2-(4-ChIorbenzyl)-pyridin versetzt. Das Gemisch wird 2 Stunden am Rückfluß Ei erhitzt, dann wird das gebildete Succinimid bei Raumtemperatur abfiltriert. Das Filtrat wird zur Trockene
eingedampft Der bräunliche ölige Rückstand (11,7 g), der aus a>(2-Pyridyl)-4-chIorbenzyIbromid besteht, wird ohne vorhergehende Reinigung mit 10,1 g 1-Cinnamylpiperazin und 12,0 g wasserfreiem Natriumcarbonat in 80 ml trockenem Xylol 4 Stunden lang erhitzt. Nach dem Abkühlen werden die Mineralsalze abfiltriert und das Lösungsmittel abdestilliert Der halb ölige, halb kristalline Rückstand wird aus 250 ml Leichtbenzin (Siedebereich 60 bis 90° C) umkristallisiert Man erhält 15,6 g l-p'-PyridyW'-chlorphenylJ-methyM-cinnamylpiperazin, Fp. 105 bis 107° C Ausbeute: 71%, bezogen auf 2-(4-Chlorbenzyl)-Pyridin.
Die folgende Verbindung wird in entsprechender Weise hergestellt: l-(2'-Pyridyl-4"-fluorphenyl)-methyl-4-cinnamylpiperazin, Fp. 92 bis 94° C.
1. Toxizitä*
1.1. Akute Toxizität
l-(2'-PyridyI-4"-chlorphenyr)-methyl-4-cinnamylpiperazin (Verbindung A) und l-(2'-Pyridyl-4"-f!uorphenyl)-methyl-4-cinnamylpiperazin (Verbindung B) werden, jeweils in Form des Trichlorids, oral an Mäuse 15 und Ratten verabreicht.
Tabelle J
Akute Toxizität
LD0 (mg/kg) LD50 (mg/kg) LD100 (mg/kg,)
a) Mäuse
A 400 1180 2200
B 300 497,50 700
b) Ratten
A 500 1458,40 2500
B 350 591,67 900
Tabelle II Toxizitätsvergleich bei Mäusen
Verbindung
LD50 (mg/kg)
A 1180,0
B 497^0
Diphenhydramin 164,0
Cinnarizin -1200
Tabelle III Toxizitätsvergleich bei Ratten
Verbindung
LD50 (mg/kg)
A 1458,40
Cinnarizin -1200
Diphenhydramin
2. Antihistamin-Aktivität
2.1. Wirkung auf Histamin-Rezeptoren des Meerschweinchen-Ileums in vitro gemäß R. Magnus, »Ges. Physiol.«, 102,123(1904), und J. M. Rossum,»Arch. Int. Pharmacodyn.'<. 143.299-330,(1963). Vergleich: Diphenhydramin. Die Dosis, die eine 50prozentige Hemmung der durch 1 χ 10~8 g/ml Histamindihydrochlorid verursachten Spasmen hemmt, wird als ED» definiert Tabelle V Antihistamin-Aktivität in vitro
Verbindung A
Verbindung B
Diphenhydramin
ED50 g/ml 3,6 · 10-" 1 · 10-«») 1 · 10-*
·) i.;; 10~8 g/ml Histamin-dihydrochlorid Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben somit in vitro e-ne deutliche Antihistamin-Aktivität.
2.2 Wirkung auf experimentelle Bronchospasmen in vivo beim Meerschweinchen, verusacht durch Inhalation eines Histamin-Aerosols gemäß H. Lee, R. Anderson, P. Harris, »Proc. Soc. Exp. Biol. Med.«, 80,458—462 (1952).
Vergleich: Diphenhydramin. Die Dosis, die 50% der Tiere vor Bronchospasmen schützt, ist die ED50 in mg/kg. .
Tabelle Vl Antihistamin-Aktivität in vivo
I υ
Verbindung A Verbindung B Diphenhydramin
ED50 mg/kg 6,64 1,75 5,0
Die Verbindung B ist also deutlich wirksamer als Diphenhydramin, wogegen die Verbindung A eine ähnliche Wirkung wie Diphenhydramin hat. Beide erfindungsgemäße Verbindungen zeigen einen günstigeren therapeutischen Index LD50/ED50 als die Vergleichsverbindung. 2_j. Wirkung auf die hypotensivc Aktivität von Histamin bei der KaUe. Die durch Histamin induzierten hypotensiven Spitzen bei der Katze werden durch vorherige Gaben der Verbindung A gehemmt. Die Katzen werden mit Phenobarbital anästhesiert. Der Blutdruck wird an einer Kopfschlagader mit einem Sensor gemessen und auf einem Dynographen aufgezeichnet. Es werden erst 0,1 μg/kg Histamin, dann 5 mg/kg Verbindung A i.v. verabreicht. Wird die Verbindung 10 Minuten nach dem Histamin verabreicht, so beträgt die Hemmung der hypotensiven Spitzen 72,47%, bei 30 Minuten nach dem Histamin 69,91% und bei 60 Minuten nach dem Histamin 6839%.
3. Myorelaxierende Wirkung
3.1. Myorelaxierende Wirkung auf die glatte Muskelfasern des isolierten Meerschweinchen-Ileums, das durch jo Bariumchlorid (IO~4 g/ml) kentraktiert wird, gemäß R. Magnus, »Arch. Ges. Physiol.«, 102,123 (1904), und |. M. van Rossum, »Arch. Int Pharmacodyn«, 143,299—330(1963). Vergleich: Papaverin. ED50 ist die Dosis in g/ml, die 50% der durch Bariumchlorid verursachten Kontraktionen hemmt.
35 Tabelle ViU
Spasmolytische Wirkung auf das Meerschweinchen-Ileum Verbindung A Verbindung B Papaverin
ED50 g/ml 1 ■ 10-6 1 ■ 10-6 4 · 10-"
Die Verbindungen A und B haben somit eine deutlich myorelaxierende (spasmolytische) Wirkung auf die glatte Muskulatur des Meerschweinchen-Ileums. Auf durch Serotonin oder Acetylcholin induzierte Kontraktionen des isolierten Meerschweinchen-Ileums haben die erfindungsgemäßen Verbindungen keine spezifische Wirkung. Auch die durch Adrenalin verursachten Kontraktionen des Vas deferens beim Schwein werden durch die Verbindung A nicht gehemmt.
3.2. MyorelaxierenJe Wirkung auf die glatten Muskelfasern der Gefäße, die durch Depolarisation kontraktiert sind, am perfundierten Kaninchen-Ohr, gemäß dem modifizierten Verfahren von J. A. Gaddum und
H. Kwiatnowsky, »J. PhysioL« (London), 94,87 (1938). Vergleich: Cinnarizin. Die ED» ist die Dosis in mMoI/ml, die 50% der glatten Muskelfasern der druch Depolarisation kontraktierten Gefäße entspannt und die Menge an Perfusat um 50% erhöht.
55 Tabelle IX
Vasodilatorische Wirkung Verbindung A Verbindung B Cinnarizin Μ
EDsomMol/ml UO - 10-s - 1,35-10-5
Die Wirkung der Verbindung A ist mit der von Cinnarizin vergleichbar, bei höheren Konzentrationen ist sie allerdings deutlicher ausgeprägt
3.3 Wirkung auf die glatte Muskulatur der Luftröhre beim Meerschweinchen.
Die Luftröhre eines durch Schlag getöteten Meerschweinchens wird in Spiralform in Tyrode-Lösung suspendiert und bei 37°C mit einem Gemisch von 95% Sauerstoff und 5% Kohlendioxid begast. Nach 3 Stunden wird das Präparat mit verschiedenen Konzentrationen der Verbindung B behandelt. Die Kontrak-5 tionen der Luftröhre werden isotonisch aufgezeichnet.
Bei einer Konzentration von 1 · 10~7 g/ml hat die Verbindung B eine relaxierende Wirkung von 32±23,5mm, bei einer Konzentration von 1 · 10-6 g/ml beträgt sie 107,3±24,1 mm (jeweils Mittel von acht Versuchen).
ίο 4. V/irkungen auf das zentrale Nervensystem
Zur Feststellung von neurotoxischen, sedativen oder psychotropischen Nebenwirkungen werden folgende Tests durchgeführt:
— Irwin-Test (Irwin, s., »Gordon Res. Conf. on Medicinal Chem.«, 1959)
— Flucht-Test (Kneip, P., »Arch. Int. Pharmacodyn.«, 126.238,1960)
— Kamin-Test (Boissier, J. R.Tarolyjund Diverres, J.G.,»Med. Exp.«,3,81,1960)
— Rota-Rod-Test (Tripod. S., Studer, A., und Meier, R., »Arch. int. Pharmacodyn.«. ί ί 2,319, Ϊ957)
— Hemmung der Aggressivität (Yen et al., »Arch. Int. Pharmacodyn.«, 123.179)
20 — Spontane Motilität (gekreuzte photoelektrische Strahlenmethode)
— Supramaximaler Elektroschock (Corneal-Elektroden, Rechteckwellen von konstanter Intensität: 40 mA. 50Hz, 10 ms, Dauer 0,2 s)
Tabelle X
Wirkungen auf das zentrale Nervensystem. Vergleich: Cinnarizin und Diphenhydramin Versuchstiere: Mäuse
Tests
Verbindung B 50 mg/kg
100 mg/kg 200 mg/kg
Verbindung A mg/kg
Cinnarizin Diphen-• 2 HCI hydramin 100 mg/kg 100 mg/kg
Irwin-Test
keine keine Muskeltonus —
anormalen anormalen gering
Manifest»- MsnifestH- vermindert
tionen tionen
Flucht-Test \ 23,64% J 24,70%
% Zu- (I) oder Abnahme ([) der Fluchtversuche
Kamin-Test, % Ausbrüche 100% in weniger als 30 Sekunden
100%
48,49% 1 18,32% f 31% J 44,64%
-90%
100%
100%
0%
Elektroschock
% Schutz		 0% 0% 16,67% 10% 0% 100%
so Motilität: Aktimeter
% Zu- oder Abnahme		 1 24,06% 1 26,91% j 39,64% ί 15,25% i 243% i 24.22%
Hemmung der Aggressi
vität, % Paare an männ-
55 liehen Mäusen, die
die Aggressivität
verloren haben		 0% 0% 0% 0% 100%
Rota-Rod-Test, % Tiere, 100% die den Test bestehen
Potenzierung einer in- — aktiven Nembutaldosis % der Tiere, die den Aufrichtreflex verlieren
100%
100%
100%
0%
100% 16,66
25% 0%
Die erfindungsgemäßen Verbindungen A und B halben somit keinerlei sedative oder neurotoxische Wirkun-
gen. Auch bei zwei nicht narkotisierten Katzen und sechs nicht narkotisieren Meerschweinchen konnte bei oraler Verabreichung der Verbindung B in Dosen von 15 bzw. 100 mg/kg (höher als die therapeutische Dosis) keine Veränderung im Verhalten beobachtet werden.
Zusammenfassend hat die erfindungsgemäße Verbindung A, d. h. l-(2'-Pyridyl-4"-chlorphenyl)-methyl-4-cinnamylpiperazin, folgende pharmakologische Eigenschaften:
Sie rclaxiert die glatten Muskelfasern der Gefäße und erhöht die periphere Durchbhtung, ohne eine erhöhte Herzleistung zu verursachen und unabhängig vom autonomen Nervensystem.
Sie crniedrigi die Empfindlichkeit der glatten Muskelfasern der Gefäße gegen gefäßverengende Substanzen.
Sie verursacht eine anhaltende Erhöhung der zerebralen Blutzirkulation. Durch diese Erhöhung ist das Angebot an Sauerstoff an das Kirn deutlich vergrößert. Diese Wirkungen sind nicht von einer gleichzeitigen Veränderung des Blutdrucks begleitet.
Die Verbindung A ist in vitro und in vivo einHistamin-Antagonist.
Bei Tieren, die mit einer um etwa I5mal größeren Dosis als die therapeutische Dosis behandelt worden sind, /eigen sich keine Veränderungen im Verhalten.
Die Verbindung A ist nicht toxisch und wird von Ratten und Menschen gut vertragen.
Die Verbindung A ist somit für die Behandlung von systemischen zerebralen Durchblutungsstörungen geeignet.
Die erfindungsgemäße Verbindung B. d. h. l-(2'-Pyridyl-4"-fluorphenyl)-methyl-4-cinnamylpipcrazin. hat folgende pharmakologische Eigenschaften:
Sie rclaxiert die glatten Muskelfasern, insbesondere die glatte Muskulatur der Bronchien.
Die geringe Dosis von 1,75 mg/kg, oral verabreicht, schützt 50% der behandelten Tiere vor experimentellen Bronchospasmen.
Sie erniedrigt die Empfindlichkeit der glatten Muskelfasern gegenüber kontrahierenden Substanzen.
Sie ist in vitro und in vivo ein Histamin-Antagonist.
ft Sie hat keine sedative Wirkung auf das zentrale Nervensystem.
'$. Sie verursacht bei Tieren, die mit therapeutischen Dosen behandelt worden sind, keine Veränderungen im
$ Verhalten.
Die Verbindung B scheint somit als Bronchodilator geeignet.
Die Vergleichssubstanz Avil ist zwar ein typisches Antlhistaminikum, doch zeigt es immer noch einschläfernde Wirkung und ist daher z. B. für Kraftfahrer nicht geeignet. Außerdem zeigt es weder myorelaxierende noch vasodilatorische Wirkung.

Claims (2)

  1. Patentansprüche:
    1. Piperazinderivate der allgemeinen Formel (I) und deren pharmakologisch verträgliche Salze
    CH-N N-CH2-CH=CH-
    (D
    in der X ein Chlor- oder Fluoratom bedeutet.
  2. 2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise
DE2431178A 1973-06-29 1974-06-28 Piperazinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneipräparate Expired DE2431178C2 (de)

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Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4068070A (en) * 1974-07-16 1978-01-10 Fuji Chemical Industry Co., Ltd. α-Cyanoamine compounds and a process for producing the same
US4001223A (en) * 1975-01-13 1977-01-04 Idemitsu Kosan Co., Ltd. Adamantane-piperazine derivatives
FR2387971A1 (fr) * 1977-04-19 1978-11-17 Delalande Sa Nouvelles trimethoxy cinnamoyles piperazines, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
GR71991B (de) * 1980-01-21 1983-08-26 Delalande Sa
FR2474031A1 (fr) * 1980-01-21 1981-07-24 Delalande Sa Nouveaux derives de la trimethoxy-3,4,5 cinnamoyle piperazine, leurs sels, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
EP0042366B1 (de) * 1980-06-16 1984-11-07 AB Ferrosan Diphenylbutyl-1-acylpiperazine
SE9504661D0 (sv) * 1995-12-22 1995-12-22 Astra Pharma Inc New compounds
US6503926B2 (en) 1998-09-04 2003-01-07 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor
US6288083B1 (en) 1998-09-04 2001-09-11 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor
SE9904673D0 (sv) 1999-12-20 1999-12-20 Astra Pharma Inc Novel compounds
SE9904674D0 (sv) * 1999-12-20 1999-12-20 Astra Pharma Inc Novel compounds
SE0001209D0 (sv) 2000-04-04 2000-04-04 Astrazeneca Canada Inc Novel compounds
KR100885100B1 (ko) * 2001-05-18 2009-02-20 아스트라제네카 아베 4(페닐-피페라지닐-메틸)벤즈아미드 유도체 및 통증,불안증 또는 위장관 장애 치료를 위한 이들의 용도
SE0203300D0 (sv) 2002-11-07 2002-11-07 Astrazeneca Ab Novel Compounds
SE0203303D0 (sv) * 2002-11-07 2002-11-07 Astrazeneca Ab Novel Compounds
SE0203302D0 (sv) * 2002-11-07 2002-11-07 Astrazeneca Ab Novel Compounds
SE0400027D0 (sv) * 2004-01-09 2004-01-09 Astrazeneca Ab Diarylmethyl piperazine derivatives, preparations thereof and uses thereof
DK1781631T3 (da) * 2004-08-02 2012-05-14 Astrazeneca Ab Diarylmethylpiperazinderivater, præparater dermed og anvendelser deraf
SE0401968D0 (sv) * 2004-08-02 2004-08-02 Astrazeneca Ab Diarylmethyl piperazine derivatives, preparations thereof and uses thereof
KR20110018317A (ko) * 2008-05-20 2011-02-23 아스트라제네카 아베 불안성 주요 우울 장애의 치료 방법
KR101384638B1 (ko) * 2012-11-23 2014-04-14 한국타이어 주식회사 스노우 트랙션 성능과 관련한 패턴 성능 예측 모델

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA601119A (en) * 1960-07-05 S. Yost Robert Preparation of unsaturated cyclic urea derivatives
US2882271A (en) * 1959-04-14 Xcixcxh
US2766233A (en) * 1953-12-11 1956-10-09 Gen Aniline & Film Corp Polymethine dyes for synthetic fibers
GB1139934A (en) * 1966-08-18 1969-01-15 Delalande Sa Cinnamylpiperazine preparations
US3511841A (en) * 1967-05-29 1970-05-12 Sterling Drug Inc 1-((4-,5-,6-,and 7-azaindolyl)-lower-alkyl)- 4-substituted-piperazines
US3773939A (en) * 1971-11-24 1973-11-20 Janssen Pharmaceutica Nv N-arallyl-n'-aralkyl piperazine pharmaceutical compositions

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