MXPA02007461A - Deshidroaminoacidos. - Google Patents

Deshidroaminoacidos.

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MXPA02007461A
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MX
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acid
carbonyl
compounds
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MXPA02007461A
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Robert William Guthrie
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Hoffmann La Roche
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Abstract

Se proporcionan compuestos de formula (1 y 1-1), en donde R1, R2, R3, R4, R5, A Y B tienen los significados que se proporcionan en este documento.

Description

DESHIDROAM?NOACIDOS DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Las reacciones inmunitarias mediadas por células son la base de las enfermedades autoinmunitarias, y la inflamación de los tejidos juega una parte en tales enfermedades. La activación de linfocitos T es un factor causal de muchas enfermedades inflamatorias, particularmente psoriasis y también rechazo de injertos, dermatitis, asma y artritis reumatoide. La activación de los linfocitos T es el evento central en la respuesta inflamatoria, que es acompañada por reclutamiento de leucocitos de sangre periférica al sitio de inflamación o daño, adhesión leucocítica al endotelio vascular y migración de la circulación a los sitios de inflamación. La activación por linfocitos T es mediada por el receptor de linfocitos T (TCR, por sus siglas en inglés) (A.S. Shaw and M. L. Dustin, Immuni ty 6: 361 (1997)), cuya activación a su vez requiere el acoplamiento de por lo menos dos tipos de receptores de superficie de linfocitos T. Un receptor clave el de superficie de linfocitos T en este proceso es un miembro de la familia de integrina CD-11 -antígeno asociado a función linfocítica-1 o LFA-1 (por sus REF: 14Ó58fe siglas en inglés) (también conocido como CDlla/CD18) , el cual media la adhesión y activación linfocítica lo que lleva a respuesta inmunitaria normal, así como a varios estados patológicos (Dustin, M.L., Shaw, A.S., Science 283: 649-650 (1999), Springer, T.A., Nature 346:425-434 (1990)). LFA-1 se une a ciertas moléculas de adhesión intracelular específicas (ICAM) que se encuentran en endotelio, leucocitos y otros tipos de células. Estas ICAM, conocidas como ICAM-1, -2 y -3 son miembros de la superfamilia de las inmunoglobulinas. El bloqueo de la unión de los ligandos ICAM a los receptores de integrina CD11 se ha encontrado que inhibe diversas respuestas inmunitarias no deseadas que dependen de linfocitos T, tales como rechazo de injerto cutáneo y de médula ósea así como el desarrollo de diabetes mellitus. Por ejemplo, los MAB (anticuerpos monoclonales, por sus siglas en inglés) contra CDlla inhiben la activación de linfocitos T (Kuypers et al . , Res . Immunol . , 140: 461 (1989)), T-cell dependant B-Cell proliferation and differentiation (Davignon et al . , J. Immunol . , 127: 590 (1981)). Tal bloqueo hasta ahora no se ha realizado por anticuerpos. De esta manera, los antagonistas de LFA-1, esto es, anticuerpos u otras moléculas que evitan que las ICAM se unan al receptor LFA-1 pero en sí mismas no activan el receptor, son útiles para evitar enfermedades relacionadas con la activación no deseada de linfocitos T tales como psoriasis, rechazo de injertos, dermatitis, asma y artritis reumatoide. Las moléculas pequeñas son preferibles para anticuerpos con propósitos de tratamiento por muchas razones que incluyen penetración aumentada de tejido, inmunogenicidad reducida y en general un riesgo menor. Esto es especialmente importante en el tratamiento de psoriasis. Por lo tanto el desarrollo de compuestos de moléculas pequeñas que sean antagonistas de LFA-1 es una etapa importante en el combate de la psoriasis. Los compuestos de esta invención son antagonistas activos de LFA-1. Esta actividad permite que estos compuestos eviten la inflamación la cual es una consecuencia de la activación de linfocitos T y en consecuencia reducen o eliminan la enfermedad cutánea inflamatoria, psoriasis. Esta invención se relaciona con compuestos de fórmulas 1, la-lg, 1-1, 1-la-l-lc, y precursores de las fórmulas 2 y 2-1, composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos y métodos para tratar psoriasis con estos compuestos. Esta invención se relaciona con compuestos de fórmula 1 y de fórmula 1-1: en donde Rí t es hidrógeno, hidroxi, amino o halógeno, R2, es hidrógeno, hidroxi o halógeno y R3 es hidrógeno 1-1 en donde Ri es hidrógeno y R2 y R3, tomados junto con el grupo etileno que los conecta, forman fenilo, pirrol, pirrolina, oxipirrolina, pirazol, triazol o imidazol. En la fórmula 1 y la fórmula 1-1, A es uno de los siguientes grupos, -CH2CH -CH -NH— C- CH=CH— CH- - ?CHH—3 NH— t C- OH R4 y R5 son hidrógeno, metilo, etilo o halógeno (excepto que R4 y R5 no pueden ambos ser hidrógeno) , y B se puede seleccionar de cualquiera de los siguientes 7 grupos, específicamente : 1) B es hidrógeno o alquilo inferior; o 2) B es Aquí, R6, R7, Rs y R9 son independientemente hidrógeno, hidroxi, aminosulfonilo, halógeno, alcoxi inferior, ciano, amino, alquilo inferior, alquilamino inferior o nitro; o 3) B es Aquí, Rio es hidrógeno, hidroxi, halógeno o alquilo inferior y C es un anillo de 5 ó 6 miembros con 0 a 3 heteroátomos que se seleccionan de nitrógeno, oxígeno y azufre. El anillo puede no tener heteroátomos o hasta 3 heteroátomos los cuales pueden ser N, O y S y cualquier combinación químicamente apropiada. El anillo puede estar no sustituido o monosustituido o disustituido con un alquilo inferior, cicloalquilo, amino o amino sustituido; 4) B es en donde X e Y son independientemente metileno o nitrógeno; o 5) B es Aquí, por lo menos uno de T, U, V o W es nitrógeno, y cualquiera de T, U, V o , el cual es carbono, puede estar sustituido con alquilo inferior, alquilamino inferior, alcoxi inferior, hidroxi, aminosulfonilo, halógeno, ciano, amino o nitro, es decir, para cualquier compuesto de esta invención en donde B es (5) , cualquier posición (de entre T, U, V o ) la cual es carbono y no nitrógeno puede tener uno de los sustituyentes incluidos; o 6) B es en donde Y es carbono o nitrógeno; o 7) B es un anillo aromático de cinco miembros.
El anillo puede tener 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan de nitrógeno, oxígeno y azufre (y cualquier combinación químicamente apropiada) . El anillo puede estar no sustituido o monosustituido o disustituido en cualquier posición con un grupo alquilo inferior, cicloalquilo, trifluoroalquilo inferior, amino, halógeno o amino sustituido. El anillo también puede estar fusionado con un anillo aromático de 5 ó 6 miembros. El anillo fusionado puede contener 0 a 3 heteroátomos, heteroátomos los cuales se seleccionan de nitrógeno, oxígeno y azufre (es decir, el anillo fusionado puede no tener heteroátomos o hasta 3 heteroátomos los cuales pueden ser N, O y S, en cualquier combinación químicamente apropiada) . El anillo en particular puede estar fusionado con fenilo. A continuación, los grupos a partir de los cuales se puede seleccionar B se denominarán (por comodidad) con los números, por ejemplo (1) , (2) , (3) , (4) , (5) , (6) y (7) En cualquiera de los compuestos de esta invención (tales como los compuestos de fórmulas 1, la-lg, 1-1, 1-la, 1-lc, 2, 2-1 y particularmente aquéllos en los del párrafo siguiente) en donde B es (5) , se prefiere que V sea nitrógeno, es decir, que B sea * **°* *;5 * £¿f6 ^ i" «^M^U^j y T, U o sean nitrógeno o carbono. Cualquiera de T, U o el cual sea carbono puede estar sustituido con alquilo inferior, alquilamino inferior, alcoxi inferior, hidroxi, 10 aminosulfonilo, halógeno, ciano, amino o nitro. En cualquier compuesto de esta invención en donde B es un anillo aromático de 5 miembros (7) se prefiere que uno de los 1 a 3 heteroátomos del anillo se localice en una posición la cual esté dos posiciones del punto de unión (del 15 anillo o del resto de la molécula que se muestra por ejemplo en la fórmula 1 ó 1-1) . También se prefiere que cualquier compuesto de esta invención (tales como los compuestos de fórmulas 1, la-lg, 1-1, 1-la, 1-lc, 2, 2-1 y particularmente el compuesto descrito en este párrafo y aquéllos de los 20 párrafos anteriores) , en donde B es un anillo aromático de cinco miembros (7) y se fusiona con un anillo aromático de cinco o seis miembros con 0 a 3 heteroátomos, tal como fenilo, de manera que las posiciones o de fusión no estén adyacentes al punto de unión. 25 Los compuestos especialmente preferidos de esta n*. invención son compuestos de fórmula 1 , en donde Ri, es hidroxi o amino y R2 y R3 son hidrógeno y compuestos de fórmulas 1-1 en donde R2 y R3 junto con el etenilo al cual se unen forman fenilo, pirazol o pirrol. En estos compuestos, A es R y R5 son alquilo inferior o halógeno; y B es en donde Rp es hidrógeno, alquilo -inferior, amino sustituido o amino y R12 es hidrógeno, trifluoroalquilo inferior o alquilo inferior. Todas las variantes de estos compuestos se contemplan específicamente por esta invención. Por ejemplo, *^ j á^¡ ^^m se incluyen compuestos de fórmula 1 en donde i es hidroxi o amino, o compuestos de fórmula 1-1 en donde R2 y R3 junto con el etileno al cual están unidos forman fenilo, pirazol o pirrol y A es y B es benzotriazol, o los mismos compuestos en donde B es el tiazol, o la quinolina o el aminosulfonilfenilo. De manera similar, se incluyen compuestos de fórmula 1 o de fórmula 1-1 como en lo anterior, en donde A es y B es el benzotriazol, o el mismo compuesto en el que B es el tiazol o la quinolina, o el aminosulfonilfenilo. También son parte de esta invención los compuestos en los cuales A es -CH2-NH— ?C Se prefiere que R4 y Rs sean metilo o halógeno. En los compuestos en donde B es el tiazol, se prefiere que Ru sea hidrógeno, metilo, piperazinilo, trifluorometilo, metilo o ciclopropilo. Los compuestos de fórmula 1-1 en donde R2 y R3 junto con el etinileno al cual están unidos forman fenilo, pirazol o pirrol, se prefiere que R2 y R3, junto con el etinileno al cual están unidos formen pirazol o pirrol. En los compuestos preferidos, R2 y R3 junto con el etenileno al cual están unidos forman pirazol o pirrol, A es R4 y R5 son metilo o halógeno; y B es en donde Rxl es hidrógeno, metilo, piperazinilo, isopropilo o amino y Ri2 es hidrógeno, trifluorometilo o metilo. Cualquier variante de este compuesto se contempla por esta invención, como se describe en los dos párrafos inmediatamente anteriores. En un compuesto especialmente preferido, R2 y R3 junto con el etenileno al cual están unidos forman pirazol o pirrol, A es B es y Ru y Ri2 son metilo . Algunos compuestos de fórmula 1 tienen la fórmula la en donde R4 y R5 son hidrógeno, metilo, etilo o halógeno, excepto que ambos no pueden ser hidrógeno, y B se selecciona de las opciones (1), (2), (3), (4), (5), (6) y (7). En algunos de estos compuestos, B es (1) . Los ejemplos de tales compuestos son ácido (Z) -2- [ [2-bromo-4- [ [ (3-hidroxibencil) amino] carbonil] benzoil] amino] pent -2- enoico, ácido 2- [ [2-bromo-4- [ [ (3-hidroxibencil) amino] carbonil] - benzoil] amino] propenoico o ácido 2- [ [2-cloro-4- [ [ (3-h?droxibencil) amino] carbonil] - benzoil] amino] propenoico. En otros compuestos de fórmula la, B es (2) (es decir, en donde R6, R7, Re y R9 son independientemente hidrógeno, hidroxi, aminosulfonilo, halógeno, alcoxi, ciano, alquilo inferior, alquilamino inferior, amino o nitro) , especialmente hidrógeno, hidroxi, aminosulfonilo o halógeno, preferiblemente hidrógeno. Los ejemplos de tales compuestos son ácido (Z) -2- [ [2-bromo-4- [ [ (3-hidroxibencil) amino] -carbonil] benzoil] amino] -3- (2-hidroxifenil) -propenoico, ácido (Z) -2- [ [2 -cloro-4- [ [ (3-hidroxibencil) amino] carbonil] -benzoil] amino] 3- (4-sulfamoilfenil) propenoico y ácido (Z) -3- (4-bromofenil) -2- [ [2-cloro-4- [ [ (3-hidroxibencil) amino] carbonil] benzoil] -amino] propenoico. Los compuestos en los que R6, R7, Rs y Rg son hidrógeno incluyen ácido (Z) -2- [ [2-cloro-4~ [ [ (3-hidroxibencil) amino] carbonil] -6-metilbenzoil] amino] -3-fenilpropenoico, ácido (Z) -2- [ [2-bromo-4- [ [ (3-hidroxibencil) amino] carbonil] -benzoil] amino] -3-fenilpropenoico, ácido (Z) -2- [ [2-cloro-4- [[ (3-hidroxibencil) amino] carbonil] - benzoil] amino] -3-fenilpropenoico y ácido (Z) -2- [ [4- [ [ (3-hídroxíbéncil) amino] carbonil] -2-metilbenzoil]amino] -3-fenilpropenoico . Además, parte de esta invención es un compuesto de fórmula la en donde B es (3) (es decir, en donde Rio es hidrógeno, hidroxi, halógeno o alquilo inferior y C es un anillo de cinco o seis miembros con 0 a 3 heteroátomos, heteroátomos los cuales son un grupo que se selecciona de nitrógeno, oxígeno y azufre, anillo el cual puede estar no sustituido o monosustituido o disustituido con un alquilo inferior, cicloalquilo o amino sustituido) . En tales compuestos preferidos, C es un anillo de seis miembros, especialmente un anillo de seis miembros con 0 heteroátomos (por ejemplo, fenilo) . Un ejemplo de este último compuesto es el ácido (Z) -2- [ [2-bromo-4- [ [ (3-hidroxibencil) amino] carbonil] benzoil] amino] 3- (naftalen-2-il) propenoico. (Un compuesto relacionado de esta invención * * es el ácido (Z) -2- [ [2-bromo-4- [ [ (3- hidroxibencil) amino] carbonil] benzoil] amino] 3- (naftalen-1- il)propenoico) . En otros compuestos preferidos de fórmula la en donde B es (3) , C es un anillo heterocíclico de cinco miembros. Los ejemplos de tales compuestos son ácido (Z)-3- (6-clorobenzo[l, 3]dioxol-5-il) -2- [ [2-cloro-4- [ [ (3- hidroxibencil) amino] carbonil] benzoil] amino] propenoico, ácido (Z) -3- (benzotiazol-6-il) -2- [ [2-cloro-4- [ [ (3- hidroxibencil) amino] carbonil] benzoil] amino]propenoico, ácido (Z) -3- (2, l,3-benzoxadiazol-5-il) -2- [ [2-cloro-4- [ [ (3- hidroxibencil) amino] carbonil] benzol1] amino] propenoico y ácido (Z) -3- (2, l,3-benzotiadiazol-5-il) -2- [ [2-cloro- - [ [ (3- hidroxibencil) amino] carbonil] benzoil] amino] propenoico. Otros compuestos preferidos adicionales de fórmula la, en donde B es (3) , C es un anillo heterocíclico con 1 a 3 nitrógenos. Los ejemplos de tales compuestos son ácido (Z) -3- (lH-benzotriazol-5-il) -2- [ [2-cloro-4- [ [ (3- hidroxibencil) amino] carbonil] metilbenzoil] amino] propenoico, ácido (Z) -3- (lH-benzotriazol-5-il) -2- [ [2-bromo-4- [[(3- hidroxibencil) amino] carbonil] -benzoil] amino] propenoico, ácido (Z) -3- (lH-benzotriazol-5-il) -2- [ [2, 6-dimetil-4- [ I (3- hidroxibencil) amino] carbonil] -6- metilbenzoil] amino] propenoico, ácido (Z) -2- [ [2-cloro-4- [ [ (3-hidroxibencil) mino] carbonil] - benzoil] mino] -3- (l-metil-lH-indol-6-il)propenoico, y ácido (Z) -2- [ [4- (3-hidroxibencil) amino] carbonil] -2- metilbenzoil] amino] -3- (lH-indol-6-il) propenoico. Además, parte de esta invención son compuestos de fórmula la en donde B es (4) , (es decir, B es en donde X e Y son independientemente etileno o nitrógeno) . Un ejemplo de tales compuestos es el ácido (Z) -2- [ [bromo-4- [ [ (3-h?droxibencil) amino] carbonil] - benzoil] amino] -3- (piperidin-4-il)propenoico. En otros compuestos de fórmula la, B es (5) (es decir, en donde por lo menos uno de T, U, V o es nitrógeno, y cualquiera de T, U, V o el cual sea carbono, puede estar sustituido con alquilo inferior, alquilamino inferior, alcoxi inferior, hidroxi, aminosulfonilo, halógeno, ciano, amino o nitro) . En los compuestos preferidos, el carbono está no sustituido o sustituido con alcoxi inferior. Los ejemplos de tales compuestos son ácido (Z) -2- [ [2-bromo-4- [ [ (3-hidroxibencil) amino] carbonil] - benzoil] amino] -3- (piridin-2-il) propenoico, ácido (Z) -2- [ [2-bromo-4- [ [ (3 -hidroxibencil) amino] carbonil] - benzoil] amino] -3- (2, 4-dimetoxipirimidin-5-il) propenoico, ácido (Z) -2- t [2-bromo-4- [ [ (3-hidroxibencil) amino] carbonil] - benzoil] amino] -3- (piridin-3-il) propenoico y ácido (Z) -2- [ [2-bromo-4- [ [ (3-hidroxibencil) amino] - carbonil] benzoil] amino] -3- (piridin-4-il) propenoico. Esta invención incluye compuestos de fórmula la en donde B es (6) (es decir, B es e Y es carbono o nitrógeno) . Los ejemplos de tales compuestos son ácido (Z) -2- [ [2-bromo-4- [ [ (3- hidroxibencil) amino] carbonil] benzoil] amino] -3- (quinolin-3- il) propenoico, ácido (Z) -2- [ [2-cloro-4- [ [ (3-hidroxibencil) amino] carboníl] - benzoil] amino] -3- (quinolin-3-il)propenoico, ácido (Z) -2- [ [2-cloro-4- [ [ (3-hidroxibencil) amino] carbonil] - 6-metilbenzoil] amino] -3- (quinolin-3-il) propenoico, ácido (Z) -2- [ [4- [ [ (3-hidroxibencil) amino] carbonil] -2- metilbenzoil] amino] -3- (quinolin-3-il)propenoico y ácido (Z) -2- [ [2-bromo-4- [ [ (3 -hidroxibencil) amino] - carbonil] benzoil] amino] -3- (quinolin-2-il) propenoico. También son parte de esta invención los compuestos de fórmula la en donde B es (7) (es decir, B es un anillo aromático de cinco miembros con 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan de nitrógeno, oxígeno y azufre, anillo el cual puede estar no sustituido o monosustituido o disustituido con alquilo inferior, cicloalquilo, trifluoroalquilo inferior, amino, halógeno, amino sustituido o un anillo el cual puede estar fusionado con un anillo aromático de 5 ó 6 miembros que contiene 0 a 3 heteroátomos, heteroátomos los cuales se seleccionan de nitrógeno, oxígeno y azufre. En los compuestos preferidos de fórmula la en donde B es (7), B es tiadiazol. Un ejemplo de tales compuestos es el ácido (Z) -2- [ [2-bromo-4- [ [ (3- hidroxibencil) amino] carbonil] benzoil] amino] -3-(4-metil- [1,2,3] tiadiazol-5-il)propenoico. En otros compuestos preferidos de fórmula la en donde B es (7) , B es un anillo aromático de cinco miembros no sustituido con un heteroátomo que se selecciona de nitrógeno, oxígeno y azufre o con 1 a 3 heteroátomos de nitrógeno. Los ejemplos de tales compuestos son ácido (Z)-2- t [2-bromo-4- [ [ (3-hidroxibencil) amino] carbonil] -benzoil] -amino] -3- (tien-2-il) propenoico, ácido (Z) -2- [ [2-bromo-4- [ [ (3-hidroxibencil) amino] carbonil] -benzoil] amino] -3- (tien-3-il) propenoico, ácido (Z) -2- [ [2-bromo-4- [ [ (3-hidroxibencil) amino] carbonil] -benzoil] amino] -3- (furan-3-il) propenoico, ácido (Z) -2- [ [2-bromo-4- [ [ (3-hidroxibencil) amino] carbonil] -benzoil] amino] -3- (1H-imidazol-4-il) propenoico y ácido (Z) -2- [ [2-bromo-4- [ [ (3 -hidroxibencil) amino] -carbonil] -benzoil] amino] -3- (1H- [1,2,4] triazol-3-il) propenoico. En otros compuestos preferidos adicionales de fórmula la en donde B es (7) , B es un anillo aromático de cinco miembros fusionado con fenilo. Los ejemplos de tales compuestos son ácido (Z) -3- (benzo [b] tiofen-3-il) -2- [ [2-bromo-4- [ [ (3 -hidroxibencil) amino] carbonil] benzoil] amino] -propenoico, ácido (Z) -3- (benzotiazol-2-il) -2- [ [2-bromo-4- [ [ (3-hidroxibencil) amino] carbonil] benzoil] amino]propenoico i i '-J-3I y ácido (Z) -2- [ [2-bromo-4- [ [ (3-hidroxibencil) amino] - carbonil] benzoil] amino] -3- (l-metil-lH-benzodiazol-2- il) propenoico. En otros compuestos preferidos de fórmula la en donde B es (7) , B es tiazol el cual está no sustituido o está monosustituido o disustituido con amino, alquilo inferior, trifluorometilo, amino sustituido o halógeno. Los ejemplos de tales compuestos son ácido (Z) -2- [ [2-bromo-4- [ [ (3-hidroxibencil) amino] carbonil] benzoil] amino] -3- (tiazol- 2-il) propenoico, ácido (Z) -3- (2-aminotiazol-5-il) -2- [ [2-bromo-4- [ [ (3- hidroxibencil) amino] carbonil] -benzoil] amino] propenoíco, ácido (Z) -2- [ [2-bromo-4- [ [ (3-hidroxibencil) amino] carbonil] - benzoil] amino] -3- (2 , 4-dimetiltiazol-5-il) propenoico, ácido (Z) -2- [ [2-cloro-4- [[ (3-hidroxibencil) amino] carbonil] - benzoil] amino] -3- (2-etil-4-metiltiazol-5-il) propenoico, ácido (Z) -2- [ [2-bromo-4- [ [ (3-hidroxibencil) amino] carbonil] - benzoil] amino] -3- (2-dimetilamino-tiazol-5-íl)propenoico, ácido (Z) -2- [ [2-bromo-4- [ [ (3-hidroxibencil) amino] carbonil] - benzoil] amino] -3- (2-metiltiazol-4-il)propenoico, ácido (Z) -2- [ [2-cloro-4- [ [ (3 -hidroxibencil) amino] carbonil] - benzoil] amino] -3- [4-metil-2 (1-metiletil) tiazol-5- il) propenoico, ácido (Z) -2- [ [2-bromo-4- [ [ (3 -hidroxibencil) amino] carbonil] - benzoil] amino] -3- [2- (morfolin-4-il) tiazol-5-il)propenoico, ácido (Z) -2- [ [2-bromo-4- [ [ (3-hidroxibencil) amino] carbonil] -benzoil] amino] -3- [2- (piperazin-1-il) tiazol-5-il)propenoico, sal de sodio del ácido (Z) -2- [ [2-bromo-4- [ [ (3-hidroxibencil) amino] carbonil] -benzoil] amino] -3- (2,4-dimetiltiazol-5-il) propenoico, ácido (Z) -3- (2-amino-4-trifluorometiltiazol-5-il) -2- [ [2-cloro-4- [ [ (3 -hidroxibencil) amino] carbonil] benzoil] amino] -propenoico, ácido (Z) -2- [ [2-cloro-4- [ [ (3-hidroxibencil) amino] carbonil] -benzoil] amino] -3- (2-clorotiazol-5-il) propenoico, ácido (Z) -2- [ [2-cloro-4- [ [ (3-hidroxibencil) amino] carbonil] -benzoil] amino] -3- (2 , 4-dimetiltiazol-5-il) propenoico, ácido (Z) -2- [ [2-cloro-4- [ [ (3-hidroxibencil) amino] carbonil] -benzoil] amino] -3- (2-metilamino-4-trifluorometiltiazol-5-íl) propenoico, ácido (Z) -2- [ [2, 6-dimetil-4- [ tO-hidroxibencil) amino] carbonil] -benzoil] amino] -3- (2,4-dimetiltiazol-5-il) propenoico, ácido (Z) -2- [ [2-cloro-4- [ [ (3-hidroxibencil) amino] carbonil] -benzoil] amino] -3- [4- (1-metiletil) tiazol-5-il) propenoico, y ácido (Z) -2- [ [2-bromo-4- [ [ (3 -hidroxibencil) amino] carbonil] -benzoil] amino] -3- [2-metil-4- (1-metiletil) tiazol-5-il] propenoico; ácido (Z) -2- [ [2-bromo-4- [ [ (3-hidroxibencil) amino] carbonil] -benzoil] amino] -3- [4- (trifluorometil) tiazol-2-il] propenoico; ácido (Z) -2- [ [2-bromo-4- [ [ (3-hidroxibencil) amino] carbonil] - benzoil] amino] -3- [4- (1-metiletil) tiazol-2-il] propenoico. Esta invención se relaciona con compuestos de fórmula 1 que tienen la fórmula en donde R4 y R5 son hidrógeno, metilo, etilo o halógeno, excepto que R4 y R5 no pueden ser ambos hidrógeno y B se selecciona de las opciones (1) , (2) , (3) , (4) , (5) , (6) y (7) . Se prefiere que R4 sea halógeno y R5 sea hidrógeno. En algunos compuestos de fórmula lb (especialmente cuando R4 es halógeno y R5 es hidrógeno) , B es (7) (es decir, B es un anillo aromático de cinco miembros con 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan de nitrógeno, oxígeno y azufre, anillo el cual puede estar no sustituido o monosustituido o disustituido con alquilo inferior, cicloalquilo, trifluoroalquilo inferior, amino, halógeno, amino sustituido o anillo el cual puede estar fusionado con un anillo aromático de 5 ó 6 miembros que contiene 0 a 3 heteroátomos, heteroátomos los cuales se seleccionan de nitrógeno, oxígeno y azufre) . En los compuestos preferidos de fórmula Ib en donde B es (7) (especialmente cuando R4 es halógeno y R5 es hidrógeno), B es tiazol. Un ejemplo de tal compuesto es el ácido rae. - (Z) -2- [ [2-cloro-4- [l-hidroxi-3- (3-hidroxifeniDpropan-1-il] benzoil] amino] -3- (2,4-dimetiltiazol-5-il) propenoico. En otros compuestos preferidos de fórmula Ib (especialmente cuando R es halógeno y R5 es hidrógeno) , B es (6) (es decir, B es e Y es carbono o nitrógeno) . Un ejemplo de tales compuestos es el ácido rae. - (Z) -2- [ [2-cloro-4- [l-hidroxi-3- (3-hidroxifenil) propan-1-il] benzoil] amino] -3- (quinolm-3-il) propenoico. Esta invención también se relaciona con compuestos de fórmula 1 que tienen la fórmula en donde R4 y R5 son hidrógeno, metilo, etilo o halógeno, pero no ambos hidrógeno,- y B se selecciona de las opciones (1), (2), (3), (4), (5), (6) y (7). Se prefiere que R4 sea halógeno y R5 sea hidrógeno. En los compuestos de fórmula lc (especialmente cuando R4 es halógeno y R5 es hidrógeno) , B es (7) (es decir, B es un anillo aromático de cinco miembros con 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan de nitrógeno, oxígeno y azufre, anillo el cual puede estar no sustituido o monosustituido o disustituido con alquilo inferior, cicloalquilo, trifluoroalquilo inferior, ammo, halógeno, amino sustituido o anillo el cual puede estar fusionado con un anillo aromático de 5 ó 6 miembros que contiene 0 a 3 heteroátomos, heteroátomos los cuales se seleccionan de nitrógeno, oxígeno y azufre) . En tales compuestos preferidos B es tiazol. Un ejemplo de tales compuestos es el ácido rae- ácido (Z) -2- [ [2-cloro-4- [ (E) -l-hidroxi-3- (3-hidroxifenil)prop-2-en-1-il] benzoil] amino] -3- (2,4-dimetiltiazol-5-il) propenoico. En otros compuestos de fórmula le (especialmente en donde R4 es halógeno y R5 es hidrógeno) , B es (6) (es decir, B es en donde Y es carbono o nitrógeno) . Un ejemplo de tales compuestos es el ácido rae. - (Z) -2- [ [2-cloro-4- [ (E) -1-hidroxi-3- (3-hidroxifen?l)prop-2-en-l-il]benzoil] amino] -3-(quinolin-3-il) propenoico. Esta invención incluye compuestos de fórmula 1 que tienen la fórmula en donde R4 y R5 son hidrógeno, metilo, etilo o halógeno, pero no ambos hidrógeno; y B se selecciona de las opciones (1), (2), (3), (4), (5), (6) y (7). En los compuestos preferidos, R es halógeno y R5 es hidrógeno. En tales compuestos preferidos, B es (7) (es decir, en donde B es un anillo aromático de cinco miembros con 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan de nitrógeno, oxígeno y azufre, anillo el cual puede estar no sustituido o monosustituido o disustituido con alquilo inferior, cicloalquilo, trifluoroalquilo inferior, amino, halógeno, amino sustituido o anillo el cual puede estar fusionado con un anillo aromático de 5 ó 6 miembros que contiene 0 a 3 heteroátomos, heteroátomos los cuales se seleccionan de nitrógeno, oxígeno y azufre) , especialmente cuando R es halógeno y Rs es hidrógeno. Un ejemplo de tal compuesto es el ácido rac-ácido (Z) -2- [ [2-cloro-4- [3- (3 -hidroxifenil) -1-oxopropan-l-il]benzoil] amino] -3- (2, 4-dimetiltiazol-5-il) propenoico. En •r I í otros compuestos preferidos de fórmula ld (especialmente en donde R4 es halógeno y Rs es hidrógeno) , B es (6) (es decir, B es en donde Y es carbono o nitrógeno) . Un ejemplo de tal compuesto es el ácido (Z) -2- [ [2-cloro-4- [3- (3-h?droxifenil) - 1-oxopropan-1-il] benzoil] amino] -3- (quinolin-3-il) propenoico. Esta invención también se relaciona con compuestos de fórmula 1 que tienen la fórmula «n donde R y R5 son hidrógeno, metilo, etilo o halógeno, pero no ambos hidrógeno; y B se selecciona de las opciones (1) , (2), (3), (4), (5), (6) y (7). En tales compuestos preferidos, R4 es hidrógeno y R5 es halógeno. En los compuestos preferidos de fórmula le (especialmente cuando R4 es halógeno y R5 es hidrógeno) , B es (6) (es decir, B es en donde Y es carbono o nitrógeno) . Un ejemplo es el ácido (Z) -2- [ [4- [ [ (3) -aminobencil) amino] carbonil] -2-bromobenzoil] amino] -3- (quinolin-3-il)propenoico. En los compuestos preferidos de fórmula le (especialmente cuando R es halógeno y R5 es hidrógeno) , B es (7) (es decir, B es un anillo aromático de cinco miembros con 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan de nitrógeno, oxígeno y azufre, anillo el cual puede estar no sustituido o monosustituido o disustituido con alquilo inferior, cicloalquilo, trifluoroalquilo inferior, amino, halógeno, amino sustituido o anillo el cual puede estar fusionado con un anillo aromático de 5 ó 6 miembros que contiene 0 a 3 heteroátomos, heteroátomos los cuales se seleccionan de nitrógeno, oxígeno y azufre) . Un ejemplo de tal compuesto es el ácido (Z) -2- [ [4- [ [ (3) -aminobencil) amino] carbonil] -2- bromobenzoil] amino] -3- (2, -dimetiltiazol-5-il) propenoico. Esta invención también se relaciona con compuestos de fórmula 1 que tienen la fórmula en donde R4 y R5 son hidrógeno, metilo, etilo o halógeno, pero no ambos hidrógeno; y B se selecciona de las opciones (1), (2), (3), (4), (5), (6) y (7). En tales compuestos preferidos, R4 y R5 son metilo. También se prefiere que B es (7) (es decir, B es un anillo aromático de cinco miembros con 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan de nitrógeno, oxígeno y azufre, anillo el cual puede estar no sustituido o monosustituido o disustituido con alquilo inferior, cicloalquilo, trifluoroalquilo inferior, amino, halógeno, amino sustituido o anillo el cual puede estar fusionado con un anillo aromático de 5 ó 6 miembros que contiene 0 a 3 heteroátomos, heteroátomos los cuales se seleccionan de nitrógeno, oxígeno y azufre) . Los ejemplos de tales compuestos son el ácido (Z)-2-[[4-[[(3,5-difluorobencil) amino] carbonil] -2, 6-dimetilbenzoil] amino] -3-(4-metil-lH-imdiazol-5-il)propenoico, y ácido (Z)-2-[[4-[ [ (3, 5-difluorobencil) amino] carbonil] -2,6-dimetilbenzoil] amino] -3- (2, 4dimetiltiazol-5-il) propenoico. También se prefieren los compuestos de fórmula If en donde B es (6) (es decir, B es e Y es carbono o nitrógeno) , especialmente cuando R4 y R5 son metilo. Un ejemplo de tal compuesto es el ácido (Z)-2-[[4-[ [ (3 , 5-difluorobencil) amino] carbonil] -2,6-dimetilbenzoil] amino] -3- (quinolin-3-il) propenoico. Esta invención se relaciona con compuestos de fórmula 1-1 que tienen la fórmula en donde R4 y R5 son hidrógeno, metilo, etilo o halógeno, pero no ambos hidrógeno; y B se selecciona de las opciones (1), (2), (3), (4), (5), (6) y (7), preferiblemente (7). En tales compuestos preferidos, B es un anillo aromático de cinco miembros con 1 a 2 heteroátomos que se seleccionan de nitrógeno y azufre, anillo el cual puede estar no sustituido o monosustituido o disustituido con alquilo inferior, cicloalquilo, trifluoroalquilo inferior, amino, halógeno o amino sustituido, especialmente cuando B puede estar no sustituido o disustituido con alquilo inferior. Los ejemplos de tales compuestos son el ácido (Z) -2- [ [2-bromo-4- [ [ [ (1H- indol-4-il) metil] amino] carbonil] benzoil] amino] -3- (2,4- dimetiltiazol-5-il) propenoico, y ácido (Z) -2- [ [2-cloro-4- [ [ [ (lH-indol-4-il) metil] amino] carbonil] benzoil] amino] -3- (tien-2 -il) propenoico . También se prefieren los compuestos de fórmula 1- la en donde B es (3) (es decir, en donde Ri0 es hidrógeno, hidroxi, halógeno o alquilo inferior y C es un anillo de cinco o seis miembros con 0 a 3 heteroátomos, heteroátomos los cuales se seleccionan de nitrógeno, oxígeno y azufre, anillo el cual -puede estar sustituido o monosustituido o disustituido con alquilo inferior, cicloalquilo o amino sustituido) . Los ejemplos de tales compuestos son el ácido (Z)-3-(3H- benzotriazol-5-il) -2- [ [2-bromo-4- [ [ [ (lH-indol-4- il)metil] amino] carbonil] benzoil] amino] propenoico, ácido (Z) -3- (benzotiazol-6-íl) -2- [ [2-bromo-4- [ [ [ (lH-indol-4- il) metil] amino] carbonil] benzoil] amino] propenoico y ácido (Z) -2- [ [2-cloro-4- [ [ [ (lH-indol-4-il)metil] amino] - carbonil] benzoil] amino] -3- (naftalen-2-il) propenoico. También se prefieren los compuestos de fórmula 1- la en donde B es (2) (es decir, B es en donde R6, R7, R8 y Rg son independientemente hidrógeno, hidroxi, aminosulfonilo, halógeno, alcoxi inferior, ciano, amino o nitro). Los ejemplos son el ácido (Z) -2- [ [2-cloro-4- [ [ [ (lH-indol-4-il) metil] amino] carbonil] benzoil] amino] -3- fenilpropenoico y ácido (Z) -2- [ [2-cloro-4- [ [ [ (lH-indol-4- il) metil] amino] carbonil] benzoil] amino] -3- (2- hidroxifenil) fenilpropenoico. En otros compuestos preferidos de fórmula 1-la, B es (6) (es decir, B es e Y es carbono o nitrógeno) . Un ejemplo de tal compuesto es el ácido (Z)-2- [[2-bromo-4- [[[(lH-indol-4-il) metil] amino] carbonil] benzoil] amino-3- (quinolin-3-il) propenoico. Los compuestos relacionados de esta invención son el ácido (Z) -2- [ [2-bromo-4- [ [ [ (lH-indol-6-iDmetil] amino] carbonil] benzoil] amino-3- (quinolin-3-iDpropenoico y ácido (Z) -2- [ [2-cloro-4- [ [ [ (lH-indol-6-iDmetil] amino] carbonil] benzoil] amino-3- (quinolin-3-il)propenoico. En otros compuestos preferidos de fórmula 1-la, B es (5) (es decir, en donde por lo menos uno de T, U, V o es nitrógeno y cualquiera de T, U, V o los cuales son carbono, pueden estar sustituidos con alquilo inferior, alquilamino inferior, alcoxi inferior, hidroxi, aminosulfonilo, halógeno, ciano, amino o nitro) . Un ejemplo de tal compuesto es el ácido (Z) -2- [ [2-cloro-4- [ [ [ (lH-indol-4-il) metil] amino] carbonil] benzoil] amino-3- (piridin-2-il) propenoico . También son parte de esta invención los compuestos de fórmula 1-1 que tienen la fórmula en donde R y R5 son hidrógeno, metilo, etilo o halógeno, pero no ambos hidrógeno; y B se selecciona de las opciones (1), (2) , (3) , (4), (5), (6) y (7) . Los compuestos de fórmula 1-lb incluyen compuestos en donde B es (2) , especialmente en donde B es R6, R7, R8 y R9 son hidrógeno. Un ejemplo es el ácido [Z, (R) ] -2- [2, 6-d?metil] -4- [ [ [l-naf talen-1- il)etil] amino] carbonil] benzoil] amino] -3-f enilpropenoico.
En otros compuestos de fórmula 1-lb, B es (3) , especialmente en donde B es y Rio es hidrógeno y C es un triazol. Los ejemplos de tales compuestos son ácido [Z, (R) ] -3- (lH-benzotriazol-5-il] -2- [ [2, 6-dimetil-4- [ [ [l-naftalen-1-il) etil] amino] carbonil] -benzoil] amino] propenoico y ácido [Z, (R) ] -3- (lH-benzotriazol-5-íl] -2- [ [2, 6-dicloro-4- [ [ [l-naftalen-1-il) etil] amino] carbonil] benzoil] -amino] propenoico. En otros compuestos de fórmula 1-lb, B es Un ejemplo de tal compuesto es el ácido [Z, (R) ] -2- [ [2, 6-dimetil-4- [ [ [ (1- (naftalen-1-?l) etil] amino] carbonil] benzoil] -amino] -3- (piridin-4-il) propenoico.
Los compuestos preferidos de fórmula 1-lb incluyen compuestos en donde B es (7) , especialmente en donde B es un anillo aromático de cinco miembros con uno a dos heteroátomos que se seleccionan de N y S, anillo el cual puede estar monosustituido o disustituido con alquilo inferior. Los ejemplos son ácido [Z, (R) ] -2- [ [2, 6-dimetil-4- [ [ [l-naftalen-1-il) etil] amino] carbonil] benzoil] amino] -3- (4- metil-lH-imidazol-5-il)propenoico, ácido [Z, (R) ] -2- [ [2- sloro-4- [ [ [l-naftalen-1-il) etil] amino] carbonil] - benzoil] amino] -3- (tien-2-il) propenoico, ácido [Z, (R) ] -2- [ [2, 6-dimetil-4- [ [ [l-naftalen-1-il) etil] - amino] carbonil] benzoil] amino] -3- (2 , 4-dimetiltiazol-5- il) propenoico, y ácido [Z, (R) ] -2- [ [2, 6-dimetil-4- [ [ [1-naftalen-l-il) etil] - amino] carbonil] benzoil] amino] -3- (1H-imidazol-2- il) propenoico . La fórmula 1-lb incluye compuestos en donde B es (6). Los ejemplos de tales compuestos son ácido [Z,(R)]-2- [ [2, 6-dicloro-4- [ [ [ (1- (naftalen-1-il) etil] -amino] carbonil] - benzoil] amino] -3- (quinolin-3-il) propenoico, y ácido [Z,(R)]- 2- [ [2, 6-dimetil-4- [ [ [ (1- (naftalen-1-il) etil] -amino] - carbonil] benzoil] amino] -3- (quinolin-3-il)propenoico. Esta invención también se relaciona con compuestos de fórmula 1, compuestos los cuales tienen la fórmula en donde Ri es hidrógeno, hidroxi, amino o halógeno, R2 es hidrógeno, hidroxi o halógeno, y R3 es hidrógeno, R y R5 son hidrógeno, metilo, etilo o halógeno, pero no hidrógeno, y B se selecciona de las opciones (1) , (2) , (3) , (4) , (5) , (6) y (7) . Esta invención también se relaciona con compuestos de fórmula 1-1 que tienen la fórmula en donde Rx es hidrógeno y R2 y R3 tomados junto con el grupo etenileno que los conecta de fenilo, pirrol, pirrolina, oxopirrolina, pirazol, triazol o imidazol; R4 y R5 son hidrógeno, metilo, etilo o halógeno, pero no ambos hidrógeno, y B se selecciona de las opciones (1) , (2) , (3) , (4), (5), (6) y (7) . Además, parte de esta invención, son compuestos precursores (y sus sales farmacéuticamente aceptables) . Cualquier compuesto de esta invención también se contempla en forma de precursor. Por precursor se quiere significar un precursor metabólico de un medicamento que, cuando se administra a un paciente, se descompone en el medicamento y subproductos aceptables . En los precursores de esta invención, el grupo carboxi que se encuentra en las fórmulas anteriores se sustituye por otros grupos, grupos los cuales se generan cuando se administra al paciente, lo que deja un hidrógeno y reconstituyendo el grupo carboxi. Cualquier compuesto individual de esta invención se puede obtener como un precursor descrito en lo siguiente. Los precursores de esta invención incluyen un compuesto de fórmula en donde R2 y R3 tomados junto con el grupo etenileno que los conecta forman fenilo, pirrol, pirrolina, oxopirrolina, pirazol, triazol o imidazol; R4 y R5 son hidrógeno, metilo, etilo o halógeno, pero no ambos hidrógeno y R6 es uno de los siguientes grupos : en donde R7 es alquilo inferior, - (CH2)r-N(CH3) 2, 2 es oxígeno o NH, R8 es hidrógeno o metilo y R9 es alquilo inferior o cicloalquilo y m, n y r son 1 a 5 (cada uno de m, n y r preferiblemente es 2) . A es uno de los siguientes grupos : CH2CH2 — CH-CH2CH2' OH o B se selecciona de las opciones (1) , (2) , (3) , (4), (5), (6) y (7). Cuando R6 es se prefiere que R7 sea alquilo inferior no ramificado, especialmente etilo. También se prefiere que n es 2, especialmente cuando R6 es -C (O) -O- (CH2) r- (N(CH2) 2, — tC—O—(CH2)m— O] También se prefiere que R6 sea especialmente cuando R8 es hidrógeno o metilo y R9 es etilo o ciciohexilo. En un compuesto preferido, R6 es y n es 2 Otro precursor de esta invención es un compuesto de fórmula en donde Ri es hidrógeno, hidroxi, amino o halógeno, R2 és hidrógeno, hidroxi o halógeno y R3 es hidrógeno, R y R5 son hidrógeno, metilo, etilo o halógeno, pero no ambos hidrógeno, y R6' es uno de los siguientes grupos en donde R7 es alquilo inferior, - (CH2) r-N(CH3) 2 , Z es oxígeno o NH, R8 es hidrógeno o metilo y R9 es alquilo inferior o cicloalquilo y m, n y r son 1 a 5 (cada uno de m, n y r preferiblemente es 2) . A es uno de los siguientes grupos B se selecciona de las opciones (1), (2), (3), (A), (5), (6) y (7). Cuando R6 es se prefiere que R7 sea alquilo inferior no ramificado, especialmente etilo. También se prefiere que n sea 2, especialmente cuando R6 es -C (O) -O- (CH2) r- (N(CH3) 2, rt- • fftiMifffítr'iff í Y : fc^^aai ^fcáai ^i^ También se prefiere que R6 sea especialmente cuando R8 es hidrógeno o metilo y R9' es etilo o ciciohexilo. En un compuesto preferido, R6 es y n es 2. Un ejemplo de tal compuesto es el éster 2-morfolin-4-il) etílico del ácido (Z) -2- [ [2-bromo-4- [ [ (3-hidroxi-bencil] amino] carbonil] benzoil] amino] -3- (2,4-dimetiltiazol-5-il) propenoico. Otros precursores de esta invención se pueden obtener de cualquier compuesto de esta invención por modificaciones conocidas en las posiciones Rx o R2 de la fórmula 1 o de la fórmula 1-1 utilizando métodos conocidos. Por el término "halógeno" en general se quiere significar bromo, cloro, flúor y yodo. Para cualquier compuesto de esta invención, los halógenos preferidos son bromo, cloro y flúor. Por el término alquilo inferior se quiere significar cadenas de hidrocarburos saturados tales como metilo, etilo, propilo, butilo y similares. La longitud de las cadenas preferiblemente es de 1 a 10 carbonos, de manera " más preferible de 1 a 4 carbonos inclusive, de cualquiera de los carbonos ramificados como se definen este párrafo. Un grupo alquilo inferior de esta invención puede estar ramificado, lo que significa que un grupo alquilo inferior que contenga un carbono el cual está unido a por lo menos otros tres carbonos tal como isopropilo o 2-etil-4- metilpentilo. Un sustituyente alquilo inferior también puede estar sin ramificar, lo que significa que no contiene ningún carbono unido a más de otros dos átomos de carbono. Los ejemplos de diversos grupos alquilo inferior son metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, ter.butilo, n-pentilo y n-hexilo. Los grupos alquilo inferior preferidos son metilo, etilo, (n o iso) propilo, y (n, iso, sec, o ter) butilo. Los grupos alquilo inferior pueden estar sustituidos con otro grupo, preferiblemente halógeno tal como flúor. Tal sustitución puede ser en una o más posiciones. Uno de tales grupos preferidos es trifluoroalquilo en donde tres de los carbonos del grupo alquilo inferior están sustituidos con flúor. Un grupo particularmente preferido es trifluorometilo.
Por cicloalquilo se quiere significar un anillo de hidrocarburo saturado el cual tiene un tamaño de 3 a 10 átomos de carbono, preferiblemente 3 a 6 carbonos, y de manera más preferible 5 ó 6 carbonos. Por alcoxi inferior se quiere significar un alquilo inferior como se define en lo anterior el cual puede estar ramificado o sin ramificar y también como se define antes y cuando se une por un oxígeno a otro grupo (es decir, éteres de alquilo) . Los ejemplos son metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, terbutoxi y similares. Se prefiere metoxi. Por amino sustituido se quiere significar un grupo amino el cual está monosustituido o disustituido con otro grupo, preferiblemente un alquilo inferior (por ejemplo metilo) o un grupo acilo inferior (por ejemplo acetilo) . Los ejemplos de tales grupos incluyen piperazinilo, morfolino y alquilamino inferior. Por alquilamino inferior se quiere significar un grupo amino el cual está sustituido por uno o más grupos alquilo inferior. Los ejemplos son metilamino, etilamino, dimetilamino y similares. Los preferidos son piperazinilo, morfolino y dimetilamino, especialmente piperazinilo y morfolino. Los anillos de esta invención pueden incluir uno o más heteroátomos (por ejemplo heterociclos) . Los heteroátomos son nitrógeno, oxígeno y azufre. A menos que se especifique de otra manera, cualquiera de 'tales anillos puede incluir uno, dos o tres heteroátomos en cualquier combinación químicamente aceptable, tal como pirrolina, oxazol, dioxolano, triazina, ditiazol, piridina, ditiano, timorfolina y similares. Los anillos sustituidos de esta invención generalmente se entienden como sustituidos únicamente en aquéllos átomos los cuales químicamente son susceptibles de aceptar sustituyentes. Por ejemplo, la sustitución no se producirá en el N de la piridina o en una posición de fusión entre dos anillos aromáticos. La sustitución múltiple significa sustitución con sustituyente múltiples (que pueden ser iguales o diferentes) en el mismo número de posiciones, es decir, como un máximo de un sustituyente por posición. Por ejemplo, "disustituido" significa una sustitución con dos sustituyentes en dos posiciones diferentes, un sustituyente por posición. Al tomar R2 y R3 junto con el grupo etenileno que los conecta para formar fenilo, pirrolina, pirrol, oxopirrolma, pirazol, triazol o imidazol significa que el grupo formado por R2 y R3, y el grupo etenileno que los conecta, cuando se fusiona con un fenilo de fórmula 1 al cual está unido R2 y R3, resulta en un anillo bicíclico. En consecuencia, cuando R2 y R3, y el grupo etenileno forman fenilo, el anillo bicíclico resultante de la fusión con el fenilo de fórmula 1 es naftílo. Con respecto a los anillos bicíclícos restantes, se prefiere que el punto de unión esté en la posición 4 del sistema de anillo heterocíclico. En consecuencia, R2 y R3 y el grupo etenileno forman triazol para proporcionar benzotriazol en la fusión con el fenilo y forman imidazol para proporcionar bencimidazol, ante la fusión con fenilo. R2 y R3 así como el grupo etenileno forman pirrolina, para proporcionar indolina en la fusión con fenilo. R2 y R3 y el grupo etenileno forman pirazol, para proporcionar indazol cuando se fusionan con fenilo. R2 y R3 forman oxopirrolina para proporcionar oxindol cuando se fusiona con el fenilo. R2 y R3 y el grupo etenileno forman pirrol para proporcionar indol cuando se fusionan con el fenilo. Se entiende que un anillo de cinco o seis miembros con 0 a 3 heteroátomos incluye anillos aromáticos y no aromáticos. Los ejemplos de anillos de cinco miembros con 0 heteroátomos son ciclopentilo o ciclopentadienilo, mientras que los ejemplos de anillos de seis miembros con 0 heteroátomos son ciciohexilo o fenilo. Los anillos preferidos son fenilo, triazol, tiazol, imidazol, dioxolano y oxadiazol . El anillo puede estar no sustituido o sustituido con uno o más grupos. Los sustituyentes preferidos son alquilo inferior, cicloalquilo, amino y amino sustituido. Se prefiere especialmente alquilo inferior. Con respecto al anillo de esta invención en donde por lo menos una de las posiciones T, U, V o W es nitrógeno, y cualquiera de las posiciones T, U, V, o la cual es carbono, puede estar sustituida con hidroxi, aminosulfonilo, halógeno, alcoxi inferior, ciano, amino o nitro, el sustituyente de anillo preferido es alcoxi inferior. Preferiblemente, cualquiera de T, U, V o W son nitrógeno. Cualquiera dos o más de estas posiciones también puede ser nitrógeno, por ejemplo, T y V o U y V, y o U y V, etc. En cualquiera de estos anillos, las posiciones las cuales no son nitrógeno, son carbono. Por lo tanto, en un anillo en donde es nitrógeno y las posiciones T, U y V no se especifican, las posiciones T, U y V son carbono. Los anillos pueden estar sustituidos como se describe únicamente en las posiciones de carbono. El anillo aromático de cinco miembros de esta invención tiene uno a tres heteroátomos que se seleccionan de nitrógeno, oxígeno y azufre. Este anillo puede estar no sustituido o monosustituido o disustituido como se describe en lo anterior en cualquier posición químicamente aceptable. Los sustituyentes preferidos son alquilo inferior, trifluoroalquilo inferior, amino, halógeno y amino sustituido. Este anillo también se puede fusionar con un anillo aromático de 5 ó 6 miembros que contiene 0 a 3 heteroátomos que se seleccionan de nitrógeno, oxígeno y azufre. El anillo también se puede fusionar con fenilo preferiblemente en posiciones no adyacentes al punto de unión. Los anillos preferidos son tiazol y triazol. El punto de unión significa la posición en el anillo en donde se une al resto de la molécula. Las posiciones adyacentes al punto de unión son posiciones flanqueantes al punto de unión, en el sentido de las manecillas del reloj y las otras avanzan en sentido contrario desde el punto de unión. La posición preferida para un heteroátomo en el anillo son las dos posiciones desde el punto de unión. R y R5 son simétricos en la medida en que ocupan posiciones equivalentes. Por lo tanto, para los propósitos de esta solicitud, un compuesto en donde R es un primer sustituyente mientras que R5 es un segundo sustituyente, es equivalente de manera efectiva a un compuesto en donde Rs es identificado como el primer sustituyente y R4 se identifica como el segundo sustituyente (y todos los demás grupos son idénticos) . Por ejemplo, un compuesto en donde R4 es cloro y R5 es metilo, es equivalente a un compuesto en donde R5 es cloro y R4 es metilo. Por lo tanto, la descripción de uno de tales compuestos también describe a su equivalente. Esto no significa que en general que R4 y R5 deban ser iguales. En cualquier compuesto de esta invención, R y R5 son independientes entre sí y, en consecuencia, pueden ser iguales o diferentes. Así, en el contexto de esta solicitud, la frase "R4 es cloro o bromo, y R5 es hidrógeno" describe un compuesto el cual es equivalente al compuesto descrito por la frase "uno de R4 o R5 es cloro o bromo y el otro es hidrógeno" (todos los demás grupos son idénticos) . La presente invención también se relaciona con compuestos de los siguientes grupos 1-2: Un compuesto de fórmula : en donde i es hidrógeno, hidroxi, amino o halógeno, R2 es hidrógeno, hidroxi o halógeno y R3 es hidrógeno, o R2 y R3 se toman junto con el grupo etenileno que los conecta para formar fenilo, pirrol, pirrolina, oxopirrolina, pirazol, triazol o imidazol; A es -CH2CH2- H- T -CH2CH2- H— YC—— OH T -CH2— R4 y R5 son hidrógeno, metilo, etilo o halógeno, excepto que R y R5 no pueden ser ambos hidrógeno; y 1) B es hidrógeno o alquilo inferior,- o 2) B es en donde Rg, R7, Re y R9 son independientemente hidrógeno, hidroxi, aminosulfonilo, halógeno, alcoxi inferior, ciano, amino, alquilo inferior, alquilamino inferior o nitro; o 3) B es en donde Ri0 es hidrógeno, hidroxi, halógeno o alquilo inferior y C es un anillo de 5 ó 6 miembros con 0 a 3 heteroátomos, heteroátomos los cuales se seleccionan de nitrógeno, oxígeno y azufre, anillo el cual puede estar no sustituido o monosustituido o disustituido con alquilo inferior, cicloalquilo, amino o amino sustituido; o 4) B es en donde X e Y son independientemente metileno o nitrógeno; o 5) B es en donde, por lo menos uno de T, U, V o es nitrógeno, y cualquiera de T, U, V o W, el cual sea carbono, puede estar sustituido con alquilo inferior, alquilamino inferior, alcoxi inferior, hidroxi, aminosulfonilo, halógeno, ciano, ammo o nitro; o 6) B es en donde Y es carbono o nitrógeno; 7) B es un anillo aromático de cinco miembros con 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan de nitrógeno, oxígeno y azufre, anillo el cual puede estar no sustituido o monosustituido o disustituido con alquilo inferior, cicloalquilo, trifluoroalquilo inferior, amino, halógeno, amino sustituido o anillo el cual puede estar fusionado con un anillo aromático de 5 ó 6 miembros que contiene 0 a 3 heteroátomos, heteroátomos los cuales se seleccionan de nitrógeno, oxígeno y azufre; y R6 es COOH; I :—o—(CH2)m~ ,Z ; -CH2—OH en donde R7 es alquilo inferior, - (CH2) r-N(CH3) 2, Z es oxígeno o NH, R8 es hidrógeno o metilo y R9 es alquilo inferior o cicloalquilo, y m, n y r son 1 a 5; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. De manera más específica^ la presente invención se relaciona con: I) un compuesto como se define en el grupo 1-2 anterior, en donde Rx es hidrógeno, hidroxi, amino o halógeno; R2 es hidrógeno, hidroxi o halógeno, R3 es hidrógeno y Rg, es COOH. II) Un compuesto como se define en el inciso "I", en donde Ri es hidrógeno,- R2 y R3 tomados junto con el grupo etenileno que los conectan forman fenilo, pírrol, oxopirrolina, pirazol, triazol o imidazol; y Rg, es COOH. III) Un compuesto como se define en el inciso "I" en donde R2 y R3 tomados junto con el grupo etenileno que los conectan forma fenilo, pirrolina, pirrol, oxopirrolina, pirazol, triazol o imidazol; R y R5 son hidrógeno, metilo, etilo o halógeno, excepto que R y R5 no pueden ser ambos hidrógeno, y R6, es en donde R7 es alquilo inferior, - (CH2) r-N(CH3) 2 , Z es oxígeno o NH, R8 es hidrógeno o metilo y R9 es alquilo inferior o cicloalquilo, y m, n y r son 1 a 5; IV) un compuesto como se define en el inciso "I": en donde Ri es hidrógeno, hidroxi, amino o halógeno, R2 es hidrógeno, hidroxi o halógeno y R3 es hidrógeno, R4 y R5 son hidrógeno, metilo, etilo o halógeno, excepto que R y R5 no pueden ambos ser hidrógeno, y R6' es en donde R7 es alquilo inferior, - (CH2) r-N(CH3) 2 Z es oxígeno o NH, R es hidrógeno o metilo y R9 es alquilo inferior o cicloalquilo, y m, n y r son 1 a 5. V) Un compuesto, como se define en el inciso "II" en donde B es t- . en donde T, U o W pueden ser nitrógeno o carbono y cualquiera de T, U o W el cual es carbono, puede estar sustituido con alquilo inferior, alquilamino inferior, 10 alcoxi inferior, hidroxi, aminosulfonilo, halógeno, ciano, amino o nitro. VI) Un compuesto, como se define en el inciso "II" en donde B es un anillo aromático de cinco miembros con 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan de nitrógeno, oxígeno 15 y azufre que tiene un heteroátomo con dos posiciones desde el punto de unión, y anillo el cual puede estar no sustituido o anillo el cual puede estar fusionado en las posiciones no adyacentes al punto de unión con un anillo aromático de 5 ó 6 miembros que contiene 0 a 3 heteroátomos, 20 heteroátomos los cuales se seleccionan de nitrógeno, oxígeno y azufre. VII) Un compuesto como se define en el inciso "I", en donde Rx es hidroxi o amino y R2 y R3 son hidrógeno; A es 25 U^"^ -CH2-NH— fC 0 C ?HH—3 H— íC- R4 y R5 son alquilo inferior o halógeno; y B es en donde R es hidrógeno, alquilo inferior, amino sustituido o amino y Ri2 es hidrógeno, trifluoroalquilo inferior o alquilo inferior. VIII) Un compuesto como se define en el inciso "II" en donde R2 y R3 junto con el etenilo al cual están unidos forman fenilo, pirazol o pirrol; A es -CH2-NH— ?C— —CH2—NH- — — 0 íCHH—3 H— ?C- R4 y R5 son alquilo inferior o halógeno; y B es en donde Rn es hidrógeno, alquilo inferior, amino sustituido o amino y Ri2 es hidrógeno, trifluoroalquilo inferior o alquilo inferior. IX) Un compuesto como se define en el inciso "VIII" en donde R2 y R3 junto con el etenilo al cual se unen forman pirazol o pirrol; A es R4 y R5 son metilo o halógeno; y B es en donde Rp es hidrógeno, metilo, piperazinilo o amino y Ri es hidrógeno, trifluorometilo, metilo, o isopropilo. X) Un compuesto como se define en el inciso "VIII" en donde A es B es y Rn y Ri2 son metilo. XI) Un compuesto como se define en el inciso "I" que tiene la fórmula la en donde R4 y R5 son hidrógeno, .metilo, etilo o halógeno, excepto que R4 y R5 no pueden ambos ser hidrógeno; y 1) B es hidrógeno o alquilo inferior; o { j 2) B es en donde R6, , R7, R8 y Rg son independientemente hidrógeno, hidroxi, aminosulfonilo, halógeno, alcoxi inferior, ciano, amino, alquilo inferior, alquilamino inferior o nitro,- o 3) B es en donde Rio es hidrógeno, hidroxi, halógeno o alquilo inferior y C es un anillo de cinco.o seis miembros con 0 a 3 heteroátomos, heteroátomos los cuales se seleccionan de nitrógeno, oxígeno y azufre, anillo el cual puede estar no sustituido o monosustituido o disustituido con alquilo * inferior, cicloalquilo, amirio o amino sustituido,- o 4) B es en donde X e Y son independientemente metileno o nitrógeno; o 5) B es en donde por lo menos uno de T, U, V o W es nitrógeno, y cualquiera de T, U, V, o el cual es carbono, puede estar sustituido con alquilo inferior, alquilamino inferior, alcoxi inferior, hidroxi, aminosulfonilo, halógeno, ciano, amino o nitro; 6) B es •*•*»'* i en donde Y es carbono o nitrógeno; o 7) B es un anillo aromático de cinco miembros con 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan de nitrógeno, oxígeno y azufre, anillo el cual puede estar no sustituido o monosustituido o disustituido con alquilo inferior, cicloalquilo, trifluoroalquilo inferior, amino, halógeno, amino sustituido o anillo el cual puede estar fusionado con un anillo aromático de 5 ó 6 miembros que contiene 0 a 3 heteroátomos, heteroátomos los cuales se seleccionan de nitrógeno, oxígeno y azufre. XII) Un compuesto como se define en el inciso "XI", en donde B es hidrógeno o alquilo inferior. XIII) Un compuesto como se define en "XI" el cual es el ácido (Z) -2- [ [2-bromo-4- [ [ (3-hidroxibencil) -amino] carbonil] benzoil] amino] pent-2-enoico, o el ácido 2-[ [2-bromo-4- [ [ (3-hidroxibencil) amino] carbonil] benzoil] -amino] propenoico .
XIV) Un compuesto como se define en el inciso "XI", en donde B es y Rg, R7, R8 y R9 son independientemente hidrógeno, hidroxi, aminosulfonilo, halógeno, alcoxi inferior, ciano, alquilo inferior, alquilamino inferior, amino o nitro. XV) Un compuesto, como se define en el inciso "XIV" en donde R6, R7, R8 y R9 son independientemente hidrógeno, hidroxi, aminosulfonilo, o halógeno. XVI) Un compuesto como se define en el inciso "XIV" en donde cualquiera de R6, R7, R8 y R9 es aminosulfonilo . XVII) Un compuesto como se define en el inciso "XVI" el cual es el ácido el ácido (Z) -2- [ [2-cloro-4- [ [ (3-hidroxibencil) amino] carbonil] benzoil] amino] -3- (4-sulfamoilfenil) propenoico. XVIII) Compuestos comp se definen en el inciso "XVII", los cuales son ácido el ácido (Z) -2- [ [2-bromo-4- [ [ (3 -hidroxibencil) amino] carbonil] benzoil] amino] -3- (2-hidroxifenil) propenoico, y el ácido (Z) -3- (4-bromofenil) -2- [ [2-cloro-4- [ [ (3-hidroxibencil) -amino] carbonil] benzoil] amino] propenoico. XIX) Un compuesto como se define en el inciso "XV" en donde Rg, R7, R8 y R9 son hidrógeno. XX) Compuestos como se definen en el inciso "XIX" los cuales son ácido (Z) -2- [ [2-cloro-4- [ [ (3-hidroxibencil) -amino] carbonil] -6-metilbenzoil] amino] -3-fenilpropenoico, ácido (Z) -2- [ [2-bromo-4- [ [ (3-hidroxibencil) -amino] carbonil] -benzoil] amino] -3-fenilpropenoico, ácido (Z) -2- [ [2-cloro-4- [ [ (3-hidroxibencil) -ammo] carbonil] benzoil] amino] -3-fenilpropenoico, y ácido (Z) -2- [ [4- [ [ (3-hidroxibencíl) -amino] carbonil] -2-metilbenzoil] amino] -3-fenilpropenoico. XXI) Un compuesto como se define en el inciso "XI" en donde B es en donde Ri0 es hidrógeno, hidroxi, halógeno o alquilo inferior y C es un anillo de cinco, o seis miembros con 0 a 3 heteroátomos, heteroátomos los cuales se seleccionan de nitrógeno, oxígeno y azufre, anillo el cual puede estar no sustituido o monosustituido o disustituido con alquilo inferior, cicloalquilo o airfßi sustituido. XXII) Un compuesto como se define en el inciso "XXI" en donde C es un anillo de seis miembros. XXIII) Un compuesto como se define en el inciso "XXII" en donde C es un anillo de seis miembros con 0 heteroátomos . XXIV) Un compuesto como se define en el inciso "XXIII" el cual es el ácido ácido (Z) -2- [ [2-bromo-4- [ [ (3-hidroxibencil) -amino] carbonil] benzoil] amino] -3- (naftalen-2-il) propenoico. XXV) Un compuesto como se define en el inciso "XXI", en donde C es un anillo heterocíclico de cinco miembros . XXVI) Compuestos como se definen en el inciso "XXV" los cuales son (Z) -3- (6-clorobenzo [1, 3] dioxol-5-il) -2- [ [2-cloro-4- [ [ (3 -hidroxibencil) amino] carbonil] benzoil] -amino] propenoico, ácido (Z) -3- (benzotiazol-6-il) -2- [ [2-cloro-4- [ [ (3-hidroxibencil) amino] carbonil] benzoil] amino] propenoico, ácido (Z) -3- (2, l,3-benzoxadiazol-5-il) -2- [ [2-cloro-4- [ [ (3-hidroxibencil) amino] carbonil] benzoil] amino] propenoico y ácido (Z) -3- (2, 1,3-benzotiadiazol-5-il) -2- [ [2-cloro-4- [ [ (3-hidroxíbencil) amino] carbonil] benzoil] amino] propenoico. XXVII) Un compuesto como se define en el inciso "XXV", en donde C es un anillo heterocíclico con 1 a 3 nitrógenos. XXVIII) Compuestos como se definen en el inciso "XXV", los cuales son ácido (Z) -3- (lH-benzotriazol-5-il) -2-[ [2-cloro-4- [ [ (3-hidroxibencil) amino] carbonil] -6-metilbenzoil] amino] propenoico, ácido (Z) -3- (lH-benzotriazol-5-il) -2- [ [2-bromo-4- [ [ (3-hidroxibencil) amino] carbonil] -benzoil] amino] propenoico, ácido (Z) -3- (lH-benzotriazol-5-il) -2- [ [2,6-dimetil-4- [ [ (3-hidroxibencil) amino] carbonil] metilbenzoil] amino] propenoico, ácido (Z) -2- [ [2-cloro-4- [ [ (3-hidroxibencil) amino] carbonil] -benzoil] amino] -3- (l-metil-lH-indol-6-il)propenoico, y ácido (Z) -2- [ [4- [[ (3-hidroxibencil) amino] carbonil] -2-metilbenzoil] amino] -3- (1H-indol-6-il) propenoico. XXIX) Un compuesto como se define en el inciso "XXI" en donde B es en donde X e Y son independientemente metileno o nitrógeno. XXX) Un compuesto como se define en el inciso "XXIX" el cual es el ácido (Z) -2- [ [bromo-4- [ [ (3-hídroxibencil) amino] carbonil] -benzoil] amino] -3- (piperidin-4-il)propenoico.
XXXI) Un c v xésto, como se define en el inciso "XI", en donde B es en donde por lo menos uno de T, U, V o W es nitrógeno, y cualquiera de T, U, V o el cual es carbono, puede estar sustituido con alquilo inferior, alquilamino inferior, alcoxi inferior, hidroxi, aminosulfonilo, halógeno, ciano, amino o nitro) . XXXII) Un compuesto como se define en el inciso "XXXI" en donde B está no sustituido o sustituido con alcoxi inferior. XXXIII) Compuestos como se definen en el inciso "XXXI" los cuales son ácido (Z) -2- [ [2-bromo-4- [ [ (3-hidroxibencil) amino] carbonil] -benzoil] amino] -3- (piridm-2-il) propenoico, ácido (Z) -2- [ [2-bromo-4- [[ (3-hidroxibencil) amino] carbonil] -benzoil] amino] -3- (2 , 4-dimetoxipirimidin-5-il) propenoico, ácido (Z) -2- [ [2-bromo-4- [ [ (3-hidroxibencil) amino] carbonil] -benzoil] amino] -3- (piridin-3-il)propenoico y ácido (Z) -2- [ [2-bromo-4- [ [ (3-hidroxibencil) amíno] -carbonil] benzoil] amino] -3- (piridin-4-il) propenoico.
XXXIV) Un compuesto, como se define en el inciso "XI" en donde B es e Y es carbono o nitrógeno) . XXXV) Compuestos como se definen en el inciso "XXXIV" los cuales son ácido (Z) -2- [ [2-bromo-4- [ [ (3- hidroxibencil) amino] carbonil] benzoil] amino] -3- (quinolin-3- il) propenoico, ácido (Z) -2- [ [2-cloro-4- [ [ (3-hidroxibencil) amino] carbonil] - benzoil] amino] -3- (quinolin-3-il) propenoico, ácido (Z) -2- [ [2-cloro-4- [ [ (3-hidroxibencil) amino] carbonil] - 6-metilbenzoil] amino] -3- (quinolin-3-il) propenoico, ácido (Z) -2- [ [4- [ [ (3-hidroxibencil) amino] carbonil] -2- etilbenzoil] amino] -3- (quinolin-3-il)propenoico y ácido (Z) -2- [ [2-bromo-4- [[ (3 -hidroxibencil) amino] - carbonil] benzoil] amino] -3- (quinolin-2-il) propenoico. XXXVI) Un compuesto como se define en el inciso "XI", en donde B es un anillo aromático de cinco miembros con 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan de nitrógeno, oxígeno y azufre, anillo el cual puede estar no sustituido o monosustituido o disustituido con alquilo inferior, cicloalquilo, trifluoroalquilo inferior, amino, halógeno, amino sustituido, . o anillo el cual puede estar fusionado con un anillo aromático de 5 o 6 miembros que contiene 0 a 3 heteroátomos, heteroátomos los cuales se seleccionan de ntirógeno, oxígeno y azufre. XXXVII) Un compuesto como se define en el inciso "XXXIV" en donde B es tiadiazol. XXXVIII) Un compuesto como se define en el inciso "XXXV" el cual es el ácido (Z) -2- [ [2-bromo-4- [ [ (3-hidroxibencil) amino] carbonil] benzoil] amino] -3- (4-metil-[1,2,3] tiadiazol-5-il)propenoico. XXXIX) Un compuesto como se define en el inciso "XXXIV" en donde B es un anillo aromático de cinco miembros no sustituido, con un heteroátomo que se selecciona de nitrógeno, oxígeno y azufre o con 1 a 3 heteroátomos de nitrógeno. XL) Los compuestos como se definen en el inciso "XXXVII", los cuales son ácido (Z) -2- [ [2-bromo-4- [ [ (3-hidroxibencil) amino] carbonil] -benzoil] -amino] -3- (tien-2-il) propenoico, ácido (Z) -2- [ [2-bromo-4- [ [ (3-hidroxíbencil) amino] carboníl] - benzoil] amino] -3- (tien-3-íl)propenoico, ácido (Z) -2- [ [2-bromo-4- [ [ (3-hidroxibencil) amino] carbsnil] - benzoil] amino] -3- (furan-3-il) propenoico, ácido (Z) -2- [ [2-bromo-4- [ [ (3-hidroxibencíl) amino] carbonil] - benzoil] amino] -3- (lH-imidazol-4-il)propenoico y ácido (Z) -2- [ [2-bromo-4- [ [ (3-hidroxibencil) amino] -carbonil] - benzoil] amino] -3- (1H- [1, 2,4] triazol-3-il)propenoico. XLI) Un compuesto, como se define en el inciso "XXXVI" en donde B es un anillo aromático de cinco miembros fusionado con fenilo. XLII) Compuestos como se define en el inciso "XLI" los cuales son ácido (Z) -3- (benzo [b] tiofen-3-il) -2- [ [2-bromo-4- [ [ (3-hidroxibencil) amino] carbonil] benzoil] - amino] -propenoico, ácido (Z) -3- (benzotiazol-2-il) -2- [ [2-bromo-4- [ [ (3- hidroxibencil) amino] carbonil] benzoil] amíno] propenoico y ácido (Z) -2- [ [2-bromo-4- [ [ (3-hidroxibencil) amíno] - carbonil] benzoil] amino] -3- (l-metíl-lH-benzodiazol-2- il) propenoico . XLIII) Un compuesto como se define en el inciso "XXXVI", en donde B es tiazol, el cual está no sustituido o está monosustituido o disustituido con amino, alquilo inferior, trilfuorometilo, amino sustituido o halógeno. XLIV) Compuestos como se definen en el inciso "XLIII", los cuales son el ácido (Z) -2- [ [2-bromo-4- [ [ (3- hidroxibencil) amino] carbonil] benzoil] amino] -3- (tiazol-2- i1) propenoico, ácido (Z) -3- (2-aminotiazol-5-il) -2- [ [2-bromo-4- [ [ (3- hidroxibencil) amino] carbonil] -benzoil] amino]propenoico, ácido (Z) -2- [ [2-bromo-4- [[ (3-hidroxibencil) amino] carbonil] • benzoil] amino] -3- (2 , 4-dimetiltiazol-5-il) propenoico, ácido (Z) -2- [ [2-cloro-4- [ [ (3-hidroxibencil) amino] carbonil] - benzoil] amino] -3- (2-etil-4-metiltiazol-5-il)propenoico, ácido (Z) -2- [ [2-bromo-4- [ [ (3-hidroxibencil) amino] carbonil] - benzoil] amino] -3- (2-dimetilamino-tiazol-5-il)propenoico, ácido (Z) -2- [ [2-bromo-4- [ [ (3-hidroxibencíl) amino] carbonil] - benzoil] amino] -3- (2-metilt?azol-4-il)propenoico, ácido (Z) -2- [ [2-cloro-4- [ [ (3-hidroxibencil) amino] carbonil] - benzoil] amino] -3- [4-metil-2- (1-metiletil) tiazol-5- il)propenoico, ácido (Z) -2- [ [2-bromo-4- [ [ (3-hidroxibencil) amino] carbonil] • benzoil] amino] -3- [2- (morfolin-4-il) tiazol-5-il)propenoico, ácido (Z) -2- [ [2-bromo-4- [ [ (3-hidroxibencil) amino] carboníl] - benzoil] amino] -3- [2- (piperazin-1-il) tiazol-5-il) propenoico, sal de sodio del ácido (Z) -2- [ [2-bromo-4- [ [ (3- hidroxibencil) amino] carbonil] -benzoil] amino] -3- (2,4- dimetiltíazol-5-il) ropenoico, ácido (Z) -3- (2-amíno-4-trifluorometiltiazol-5-il) -2- [ [2- cloro-4- [ [ (3 -hidroxibencil) amino] carbonil] benzoil] amino] - propenoico, ácido (Z) -2- [ [2-cloro-4- [ [ (3-hidroxibencil) amino] carbonil] - benzoil] amino] -3- (2 -clorotiazol-5-il) propenoico, ácido (Z) -2- [ [2-cloro-4- [ [ (3-hidroxibencil) amino] carbonil] - benzoil] amino] -3- (2, 4-dimetiltiazol-5-il) propenoico, ácido (Z) -2- [ [2-cloro-4- [[ (3-hidroxibencil) amino] carbonil] - benzoil] amino] -3- (2-metilamino-4-trifluorometiltiazol-5- il) propenoico, ácido (Z) -2- [ [2 , 6-dimetil-4- [ [ (3-hidroxibencil) amíno] - carbonil] -benzoil] amino] -3- (2, 4 -dimetiltiazol-5- il)propenoico, ácido (Z) -2- [ [2-cloro-4- [ [ (3-hidroxibencil) amino] carbonil] - benzoil] amino] -3- [4- (1-metiletil) tiazol-5-il) propenoico, y ácido (Z) -2- [ [2-bromo-4- [ [ (3 -hidroxibencil) amino] carbonil] - benzoil] amino] -3- [2-metil-4- (1-metiletil) tiazol-5- il] propenoico,- ácido (Z) -2- [ [2-bromo-4- [ [ (3-hidroxibencil) amino] carbonil] - benzoil] amino] -3- [4- (trífluorometil) tiazol-2-il] propenoico; y ácido (Z) -2- [ [2-bromo-4- [ [ (3-hidroxibencil) mino] carbonil] - benzoil] amino] -3- [4- (1-metiletil) tiazol-2-il] propenoico. XLV) Un compuesto como se define en el inciso "I" que tiene la fórmula 10 en donde R4 y R5 son hidrógeno, metilo, etilo o halógeno, excepto que R4 y R5 no pueden ser ambos hidrógeno. 1) B es hidrógeno o alquilo inferior; o 2) B es 20 en donde R6, R7, R8 y R9 son independientemente hidrógeno, hidroxi, aminosulfonilo, halógeno-, alcoxi inferior, ciano, amino, alquilo inferior, alquilamino inferior o nitro; it'r 3) B es en donde Ri0 es hidrógeno, hidroxi, halógeno o alquilo inferior y C es un anillo de 5 ó 6 miembros con 0 a 3 heteroátomos, heteroátomos los cuales se seleccionan de nitrógeno, oxígeno y azufre, anillo el cual puede estar no sustituido o monosustituido o disustituido con alquilo inferior, cicloalquilo, amino o amino sustituido; o 4) B es en donde X e Y son independientemente metileno o nitrógeno; o 5) B es en donde, por lo menos uno de T, U, V o W es nitrógeno, y cualquiera de T, U, V o W, el cual es carbono, puede estar sustituido con alquilo inferior, alquilamino inferior, alcoxi inferior, hidroxi, aminosulfonilo, halógeno, ciano, amino o nitro; o 6) B es en donde Y es carbono o nitrógeno; o 7) B es un anillo aromático de cinco miembros con 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan de nitrógeno, oxígeno y azufre, anillo el cual puede estar no sustituido o monosustituido o disustituido con alquilo inferior, cicloalquilo, trifluoroalquilo inferior, amino, halógeno, amino sustituido o anillo el cual puede estar fusionado con un anillo aromático de 5 ó 6 miembros que contiene 0 a 3 heteroátomos, heteroátomos los cuales se seleccionan de nitrógeno, oxígeno y azufre. XLVI) Un compuesto como se define en el inciso "XLV", en donde R4 es halógeno y R5 es hidrógeno. XLVII) Un compuesto como se define en el inciso "XLVI", en donde B es un anillo aromático de cinco miembros con 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan de nitrógeno, oxígeno y azufre, anillo el cual puede estar no sustituido o monosustituido o disustituido en cualquier posición con alquilo inferior, cicloalquilo, trifluoroalquilo inferior, amino, halógeno, amino sustituido o anillo el cual puede estar fusionado en las posiciones no adyacentes al punto de unión con un anillo aromático de 5 ó 6 miembros que contiene 0 a 3 heteroátomos, heteroátomos los cuales se seleccionan de nitrógeno, oxígeno y azufre. XLVIII) Un compuesto se define en el inciso "XLVII" en donde B es tiazol. XLIX) Un compuesto como se define en el inciso XLVIII, el cual es el ácido rae. - (Z) -2- [ [2-cloro-4- [1-hidroxi-3- (3-hidroxifenil)propan-1-il] benzoil] amino] -3- (2,4-dimetiltiazol-5-il) propenoico.
. AÚXM?í m i.» *^*~*á *?*^kütteáiá ??iJLj L) Un compuesto como se define en el inciso "XLVI" en donde B es en donde Y es carbono o nitrógeno; Ll) El compuesto, como se define en el inciso "L" el cual es el ácido rae. - (Z) -2- [ [2-cloro-4- [l-hidroxi-3- (3- hidroxifenil)propan-l-il] benzoil] amino] -3- (quinolin-3- il) propenoico. LII) Un compuesto como se define en el inciso "I" que tiene la fórmula en donde R4 y R5 son hidrógeno, metilo, etilo o halógeno, excepto que R4 y R5 no pueden ambos ser hidrógeno; y 1) B es hidrógeno o alquilo inferior,- o 2) B es en donde R6, R7, R8 y R9 son independientemente hidrógeno, hidroxi, aminosulfonilo, halógeno, alcoxi inferior, ciano, amino, alquilo inferior, alquilammo inferior o nitro; o 3) B es en donde Rio es hidrógeno, hid-roxi, halógeno o alquilo inferior y C es un anillo de cinco o seis miembros con 0 a 3 heteroátomos, heteroátomos los cuales se seleccionan de nitrógeno, oxígeno y azufre, anillo el cual puede estar no sustituido o monosustituido o disustituido con alquilo inferior, cicloalquilo, amino o amino sustituido; o 4) B es en donde X e Y son independientemente metileno o nitrógeno; o 5) B es .U OJ en donde por lo menos uno de T, U, V o es nitrógeno, y cualquiera de T, U, V, o W el cual es carbono, puede estar sustituido con alquilo inferior, alquilamino inferior, alcoxi inferior, hidroxi, ammosulfonilo, halógeno, ciano, amino o nitro,- 6) B es en donde Y es carbono o nitrógeno,- o 7) B es un anillo aromático de cinco miembros con 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan de nitrógeno, oxígeno y azufre, anillo el cual puede estar no sustituido o monosustituido o disustituido con alquilo inferior, cicloalquilo, trifluoroalquilo inferior, amino, halógeno, amino sustituido o anillo el cual puede estar fusionado con un anillo aromático de 5 ó 6 miembros que contiene 0 a 3 heteroátomos, heteroátomos los cuales se seleccionan de nitrógeno, oxígeno y azufre. LIII) Un compuesto como se define en el inciso "LII", en donde R es halógeno y R5 es hidrógeno. LIV) Un compuesto, como se define en el inciso "LIII" en donde B es un anillo aromático de cinco miembros carbono a tres heteroátomos que se seleccionan de nitrógeno, oxígeno y azufre, anillo el cual puede estar no sustituido o monosustituido o disustituido en cualquier posición con alquilo inferior, cicloalquilo, trifluoroalquilo inferior, amino, halógeno, amino sustituido, o anillo el cual puede estar fusionado en posiciones no adyacentes al punto de unión con un anillo aromático de 5 ó 6 miembros que contiene 0 a 3 heteroátomos, heteroátomos los cuales se seleccionan de nitrógeno, oxígeno y azufre. LV) Un compuesto como se define en el inciso "LIV", en donde B es tiazol. LVI) Un compuesto como se define en el inciso "LV", el cual es el ácido rae. - (Z) -2- [ [2-cloro-4- [ (E) -1-hidroxi-3- (3-hidroxifenil)prop-2-en-l-il] benzoil] amino] -3- (2, 4-dimetiltiazol-5-il) propenoico. LVII) Un compuesto como se define en el inciso "Lili" en donde B es en donde Y es carbono o nitrógeno,- LVIII) Un compuesto, como se define en "LVII" el cual es el ácido rae. - (Z) -2- [ [2-cloro-4- [ (E) -l-hidroxi-3- (3-hidroxifenil)prop-2-en-l-il] benzoil] amino] -3- (quinolin-3- il ) propenoico . LIX) Un compuesto como se define en el inciso "I" que tiene la fórmula en donde R y Rs son hidrógeno, metilo, etilo o halógeno, excepto que R4 y R5 no pueden ambos ser hidrógeno; y 1) B es hidrógeno o alquilo inferior; o 2) B es en donde R6, R7, R8 y R9 son independientemente hidrógeno, hidroxi, aminosulfonilo, halógeno, alcoxi inferior, ciano, amino, alquilo inferior, alquilamino inferior o nitro,- 3) B es en donde Rio es hidrógeno, hidroxi, halógeno o alquilo inferior y C es un anillo de cinco o seis miembros con 0 a 3 heteroátomos, heteroátomos los cuales se seleccionan de nitrógeno, oxígeno y azufre, anillo el cual puede estar no sustituido o monosustituido o disustituido con alquilo inferior, cicloalquilo, amino o amino sustituido; o 4) B es en donde X e Y son independientemente metileno o nitrógeno; o 5) B es en donde por lo menos uno de T, U, V o es nitrógeno, y cualquiera de T, U, V, o el cual es carbono, puede estar sustituido con alquilo inferior, alquilamino inferior, alcoxi inferior, hidroxi, aminosulfonilo, halógeno, ciano, amino o nitro,- 6) B es en donde Y es carbono o nitrógeno,- 7) B es un anillo aromático de cinco miembros con 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan de nitrógeno, f ti^ oxígeno y azufre, anillo el cual puede estar no sustituido o monosustituido o disustituido con alquilo inferior, cicloalquilo, tpfluoroalquilo inferior, amino, halógeno, amino sustituido o anillo el cual puede estar fusionado con un anillo aromático de 5 ó 6 miembros que contiene 0 a 3 heteroátomos, heteroátomos los cuales se seleccionan de nitrógeno, oxígeno y azufre. LX) Un compuesto como se define en el inciso "LIX", en donde R es halógeno y R5 es hidrógeno. LXI) Un compuesto, como se define en el inciso "LX" en donde B es un anillo aromático de cinco miembros con 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan de nitrógeno, oxígeno y azufre, anillo el cual puede estar no sustituido o monosustituido o disustituido en cualquier posición con alquilo inferior, cicloalquilo, trifluoroalquílo inferior, amino, halógeno, amíno sustituido, o anillo el cual puede estar fusionado en posiciones no adyacentes al punto de unión con un anillo aromático de 5 ó 6 miembros que contiene 0 a 3 heteroátomos, heteroátomos los cuales se seleccionan de nitrógeno, oxígeno y azufre. LXII) Un compuesto como se define en el inciso "XLI", el cual es el ácido (Z) -2- [ [2-cloro-4- [3- (3-hidroxifenil) -1-oxopropan-l-?l] benzoil] amino] -3- (2,4-dimetiltiazol-5-il) propenoico.
LXIII) Un compuesto como se define en el inciso "LX" en donde B es e Y es carbono o nitrógeno. LXIV) Un compuesto, como se define en "LXIII" el cual es el ácido (Z) -2- [ [2-cloro-4- [3- (3-hidroxifenil) -1-oxopropan-1-il] benzoil] amino] -3- (quinolin-3-il) propenoico. LXV) Un compuesto de la reivindicación 1 que tiene la fórmula R4 y R5 son hidrógeno, metilo, etilo o 'halógeno, excepto que R4 y R5 no pueden ambos ser hidrogéne 1) B es hidrógeno o alquilo inferior; o 2) B es en donde R6, R7, R8 y R9 son independientemente hidrógeno, hidroxi, ammosulfonilo, halógeno, alcoxi inferior, ciano, amino, alquilo inferior, alquilammo inferior o nitro,- o 3) B es en donde Ri0 es hidrógeno, hidroxi, halógeno o alquilo inferior y C es un anillo de cinco o seis miembros con 0 a 3 heteroátomos, heteroátomos los cuales se seleccionan de nitrógeno, oxígeno y azufre, anillo el cual puede estar no sustituido o monosustituido o disustituido con alquilo inferior, cicloalquilo, amino o amino sustituido; o 4) B es en donde X e Y son independientemente metileno o nitrógeno,- 10 o 5) B es en donde por lo menos uno de T, U, V o es nitrógeno, y cualquiera de T, U, V, o el cual es carbono, puede estar 20 sustituido con alquilo inferior, alquilamino inferior, alcoxi inferior, hidroxi, aminosulfonilo, halógeno, ciano, amino o nitro; 6) B es 25 -"%«* ,!»=*. rf^-!~ # * í * en donde Y es carbono o nitrógeno,- o 7) B es un anillo aromático de cinco miembros con 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan de nitrógeno, oxígeno y azufre, anillo el cual puede estar no sustituido o monosustituido o disustituido con alquilo inferior, cicloalquilo, trifluoroalquilo inferior, amino, halógeno, amino sustituido o anillo el cual puede estar fusionado con un anillo aromático de 5 ó 6 miembros que contiene 0 a 3 heteroátomos, heteroátomos los cuales se seleccionan de nitrógeno, oxígeno y azufre. LXVI) Un compuesto como se define en el inciso "LXV", en donde R4 es hidrógeno y R5 es halógeno. LXVII) Un compuesto,, como se define en el inciso "LXVI" en donde B es e Y es carbono o nitrógeno. XLVIII) Un compuesto como se define en el inciso "XLVII", el cual es el ácido (Z) -2- [ [4- [ [ (3-aminobencil) amino] carbonil] -2-bromobenzoil] amino] -3- (quinolin-3-il) propenoico . LXIX) Un compuesto como se define en el inciso "LXVI" en donde B es un anillo aromático de cinco miembros con 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan de nitrógeno, oxígeno y azufre, anillo el cual puede estar no sustituido o monosustituido o disustituido en cualquier posición con alquilo inferior, cicloalquilo, trifluoroalquilo inferior, amino, halógeno, amino sustituido o anillo el cual puede estar fusionado en las posiciones no adyacentes al punto de unión con un anillo aromático de 5 ó 6 miembros que contiene 0 a 3 heteroátomos, heteroátomos .los cuales se seleccionan de nitrógeno, oxígeno y azufre. LXX) Un compuesto como se define en el inciso "LXIX" el cual es el ácido (Z) -2- [ [4- [ [ (3- aminobencil) amino] carbonil] -2 -bromobenzoillamino] -3- (2,4-dimetiltiazol-5-il) propenoico. LXXI) Un compuesto, como se define en el inciso "I" que tiene la fórmula en donde R4 y R5 son hidrógeno, metilo, etilo o halógeno, excepto que R4 y R5 no pueden ser ambos hidrógeno; y 1) B es hidrógeno o alquilo inferior; o 2) B es en donde R6, R7, R8 y R9 son independientemente hidrógeno, hidroxi, aminosulfonilo, halógeno, alcoxi inferior, ciano, amino, alquilo inferior, alquilammo inferior o nitro; o 3) B es en donde R10 es hidrógeno, hidroxi, halógeno o alquilo inferior y C es un anillo de cinco o seis miembros con 0 a 3 heteroátomos, heteroátomos los cuales se seleccionan de nitrógeno, oxígeno y azufre, anillo el cual puede estar no sustituido o monosustituido o disustituido con alquilo inferior, cicloalquilo, amino o amino sustituido; o 4) B es en donde X e Y son independientemente metileno o nitrógeno; o 5) B es en donde por lo menos uno de T, U, V o es nitrógeno, y cualquiera de T, U, V, o W el cual es carbono, puede estar sustituido con alquilo inferior, alquilamino inferior, alcoxi inferior, hidroxi, aminosulfonilo, halógeno, cíano, amino o nitro; 6) B es en donde Y es carbono o nitrógeno; o 7) B es un anillo aromático de cinco miembros con 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan de nitrógeno, oxígeno y azufre, anillo el cual puede estar no sustituido o monosustituido o disustituido con alquilo inferior, cicloalquilo, trifluoroalquilo inferior, amino, halógeno, amino sustituido o anillo el cual puede estar fusionado con un anillo aromático de 5 ó 6 miembros que contiene 0 a 3 heteroátomos, heteroátomos los cuales se seleccionan de nitrógeno, oxígeno y azufre. LXXII) Un compuesto como se define en el inciso "LXXI", en donde R4 y R5 son metilo. LXXIII) Un compuesto, como se define en el inciso "LXXII" en donde B es un anillo aromático de cinco miembros con 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan de nitrógeno, oxígeno y azufre, anillo el cual puede estar no sustituido o monosustituido o disustituído en cualquier posición con alquilo inferior, cicloalquilo, trifluoroalquilo inferior, amino, halógeno, amino sustituido, o anillo el cual puede estar fusionado en posiciones no adyacentes al punto de unión con un anillo aromático de 5 ó 6 miembros que contiene 0 a 3 heteroátomos, heteroátomos los cuales se seleccionan de nitrógeno, oxígeno y azufre. LXXIV) Los compuestos como se definen en el inciso "LXXIII" los cuales son el ácido (Z) -2- [ [4- [ [ (3 , 5-difluorobencil) amino] carbonil] -2 , 6-dimetilbenzoil] amíno] -3- > - 101 - (4-metil-lH-imidazol-5-il) propenoico y ácido (Z) -2- [ [4- [ [ (3, 5-d?fluorobencil) amino] carbonil] -2, 6- dimetilbenzoil] amino] -3- (2, 4-dimetiltiazol-5-il) propenoico. LJXXV) Un compuesto como se define en el inciso , 5 "LXXII" en donde B es en donde Y es carbono o nitrógeno; LXXVI) Un compuesto, como se define en "LXXV" • 15 el cual es el ácido (Z) -2- [ [4- [ [ (3, 5- difluorobencil) amino] carbonil] -2, 6-dimetilbenzoil] amino] -3- (quinolín-3-i1) propenoico LXXVII) Un compuesto como se define en el incis6 "IV" que tiene la fórmula 20 25 1-la „ en donde R4 y R5 son hidrógeno, metilo, etilo o halógeno, excepto que R4 y R5 no pueden ambos ser hidrógeno; y 1) B es hidrógeno o alquilo inferior; o 5 2) B es en donde R6, R7, R8 y R9 son independientemente hidrógeno, hidroxi, ammosulfonilo, halógeno, alcoxi inferior, ciano» 15 amino, alquilo inferior, alquilamino inferior o nitro; o 3) B es 25 en donde R10 es hidrógeno, hidroxi, halógeno o alquilo ínferlor y C es un anillo de cinco o seis miembros con 0 a 3 heteroátomos, heteroátomos los cuales se seleccionan de' nitrógeno, oxígeno y azufre, anillo el cual puede estar no sustituido o monosustituido o disustituido con alquilo inferior, cicloalquilo, ammo o amino sustituido; o 4) B es en donde X e Y son independientemente metileno o nitr to ;^ o 5) B es en donde por lo menos uno de T, U, V o es nitrgeno;? y cualquiera de T, U, V, o el cual es carbono, puede e$*#r sustituido con alquilo inferior, alquilammo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, ammosulfonilo, halógeno,, cíál&o, amino or nitro,- 6) B es en donde Y es carbono o nitrógeno; o 7) B es un anillo aromático de cinco miembros con 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan de nitrógeno, oxígeno y azufre, anillo el cual puede estar no sustituido o monosustituido o disustituido con alquilo inferior, cicloalquilo, trifluoroalquilo inferior, ammo, halógeno, a mo sustituido o anillo el cual puede estar fusionado con un anillo aromático de 5 ó 6 miembros que contiene 0 a 3 heteroátomos, heteroátomos los cuales se seleccionan de nitrógeno, oxígeno y azufre. LXXVIII) Un compuesto como se define en el inciso "LXXVII", en donde B es un anillo aromático de cinco miembros con 1 a 2 heteroátomos que se seleccionan de lo el cual puede estar no ., 'sustituido o monosustituido o disustituido con alquilo inferior, trifluoroalquilo inferior, amino, halógeno o amino 4* -sustituido LXXIX) Un compuesto como se define en el inciso "XLXVIII", en donde B puede estar no sustituido o sustituido con alquilo inferior. LXXX) Compuestos como se definen en el inciso ' "LXXIX" los cuales son ácido (Z) -2- [ [2-bromo-4- [ [ [ (lH-indol- 10 4-il) metil] amino] carbonil] enzoil] amino] -3- (2,4- "dimetiltiazol-5-il) propenoico y ácido (Z) -2- [ [2-cloro-4- [ [ [ (lH-indol-4-il) metil] amíno] carbonil] benzoil] amino] -3- ítien-2-il) propenoico. LXXXI) Un compuesto como se define en el inciso 15 • "LXXVII" en donde B es en donde Ri0 es hidrógeno, hidroxi, halógeno o alquilo 25' inferior y C es un anillo de cinco o seis miembros con 0 a 3 : t . heteroátomos, heteroátomos los cuales se seleccionan de nitrógeno, oxígeno y azufre, anillo el cual puede estar- no sustituido o monosustituido o disustituido con alquilo inferior, cieloalquilo, o amino sustituido. 5 LXXXII) Compuestos como se definen en el inciso "LXXXI" los cuales son ácido (Z) -3- (3H-benzotriazol-5-il) -2- • • [ [2-bromo-4- [ [ [ (1H-indol-4-il) metil] amino] carbonil] benzoil] - amino] propenoico, ácido (Z) -3- (benzotiazol-6-il) -2- [ [2-bromo-4- [ [ [ (lH-índol-4- 10 íl) etil] amino] carbonil] benzoil] -amino] propenoico y ácido (Z) -2- [ [2-cloro-4- [ [ [ (1H-indol-4 -íl) metil] amino] - carbonil] benzoil] amino] -3- (naftalen-2-il) -propenoico. LXXXIII) Un compuesto como se define en el inciso "LXXVII" en donde B es 15 20 en donde Rg, R7, R8 y R9 son independientemente hidrógeno, hidroxi, aminosulfonilo, halógeno, alcoxi inferior, ciano, amino o nitro. LXXXIV) Compuestos como se definen en el inciso 25 "LXXXIII" los cuales son ácido (Z) -2- [ [2-cloro-4- [ [ [ (1H- ,'t Hl indol~4~il)metil] amino] carbonil] benzoil] mino] -3-,fenilpropénoiso, y ,ácido (Z) -2- [ [2-cloro-4- [ [ [ (lH-indol-4-il)metil] amino] - carbonil] enzoíl] amino] -3- (2-hidroxifenil) ropenoico, LXXXV) Un compuesto como se define en el inciso "LXXVII" en donde B es Y es carbono o nitrógeno. LXXXVI) Un compuesto como se define en el inciso "LXXXV" el cual es el ácido (Z) -2- [ [2-bromo-4- [ [ [ (lH-indol'- 4-íl) metil] amino] carbonil] benzoil] amino] -3- (quinolin-3- il) propenoico . LXXXVII) Un compuesto, como se define en el inciso "LXXVII" en donde B es te donde por lo menos uno de T, U, V o W son nitrógeno y Cualquiera de T, U, V o W el cual es carbono puede estar f -Sustituido con alquilo inferior, alquilamino inferior, alcoxl inferior, hidroxi, aminosulfonilo, halógeno, cía?o, „amino o nitro. -LXXXVIII) Un compuesto como se define en el inciso "LXXXVII" el cual es el ácido (Z) -2- [ [2-cloro-4- [ [ [ (1H- indol-4-il) metil] amino] carbonil] benzoil] amino] -3- (piridin-2- il) propenoico, 10 LXXXIX) Un compuesto como se define en el inciso "IV" que tiene la fórmula 2-0 en donde *R y R5 son hidrógeno, metilo, etilo o halógeno, 11 excepto q?e R4 y R5 no pueden ser ambos hidrógeno; y 1) B es hidrógeno o alquilo inferior; o 2) B es 2S A - inferior, cicloalquilo, ammo o amino sustituido,- o 4) B es en donde X e Y son independientemente metileno o nitrógeno,-o 5) B es en donde por lo menos uno de T, U, V o es nitrógeno, y cualquiera de T, U, V, o el cual es carbono, puede estar sustituido con alquilo inferior, alquilammo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, ammosulfonilo, halógeno, ciano, a ino o nitro; 6) B es en donde Y es carbono o nitrógeno,- o 7) B es un anillo aromático de cinco miembros con 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan de nitrógeno, oxígeno y azufre, anillo el cual puede estar no sustituido 0 monosustituido o disustituido con alquilo inferior, cicloalquilo, trifluoroalquilo inferior, ammo, halógeno, amino sustituido o anillo el cual puede estar fusionado con un anillo aromático de 5 ó 6 miembros que contiene 0 a 3 heteroátomos, heteroátomos los Cuales se seleccionan', de nitrógeno, oxígeno y azufre. XC) Un compuesto como se define en el inciso "LXXXIX" en donde B es y Rg, R7, R8 y R9 son hidrógeno. XCI) Un compuesto como se define en el inciso "XC" el cual es el ácido [Z, (R) ] -2- [2, 6-dimetil-4- [ [ [1-naftalen-l-il)etil] amino] carbonil] benzoil] amino] -3-fenilpropenoico. XCII) Un compuesto como se define en el inciso "LXXXIX" en donde B es Rio es hidrógeno y C es triazol . XCIII) Los compuestos como se definen en el inciso "XCII", los cuales son ácido [Z, (R) ] -3- (1H-benzotriazol-5-il) -2- [ [2, 6-dimetíl-4- [ [ [1-naftalen-l-il)etil] amino] carbonil] benzoil] amino] propenoico y ácido [Z, (R) ] -3- (lH-benzotriazol-5-il) -2- [ {2, 6-diclsrs-4- [ [ [l-naftalen-1-il) etil] amino] carbonil] benzoil] amino] - propenoico. XCIV) Un compuesto, como se define en el 5 inciso "LXXXIX" en donde B es 10 XCV) Un compuesto como se define en el inciso *XCIV" el cual es el ácido [Z, (R) ] -2- [ [2, 6-ditfetil-4- [ { [1- naftalen-1-il) etil] amino] carbonil] benzoil] amino] -3- (piridi?- ¡j.5 4-il) ropenoico . XCVI) Un compuesto como se define en el inciso "LXXXIX", en donde B es un anillo aromático de cinco miembros con uno a dos heteroátomos que se seleccionan d N y S, anillo el cual puede estar no sustituido o 30 raonosustituido o disustituido con alquilo inferior. XCVII) Compuestos como se definen en el inciso «, "XCVI" los cuales son ácido [Z, (R) ] -2- [ [2 , 6-dimetil-4- [ [1- naftalen-1-?l) etil] amino] carbonil] benzoil] amino] -3- (4-mßtil- lH-im?dazol-5-il) propenoico, UB ácido [Z, (R) ] -2- [ [2-cloro-4- [ [ [1-naftalen-l-il) etil] amino] - carbonil] enzoil] amino] -3- (tien-2-il)propenoico, ácido [Z, (R) ] -2- [[2,6-dimetil-4- [ [ [l-naftalen-1-il) etilj -| amino] carbonil] benzoil] amino] -3- (2, 4-dimetiltiazol-5- , > il) propenoico y ácido [Z, (R) ] -2- [ [2,6-dimetil-4- [ [ [l-naftalen-l-il)etílj - amino] carbonil] benzoil] amino] -3- (1H-imidazol-2-il) propenoico XCVIII) Un compuestos como se define en el inciso "LXXXIX" en donde B es 15 e Y es carbono o nitrógeno. XCIX) Compuestos como se definen en el inciso "LXXXVIII" los cuales son ácido [Z, (R) ] -2- [ [2 , 6-dicloro-4- [ [ [1-naftalen-l-il) etil] amino] carbonil] benzoil] mino] -3- 0 <qumolin-3-il) propenoico y ácido [Z, (R) ] -2- [ [2,6-dimetil-4- [ [ [1-naftalen-l-il) til] - amino] carbonil] benzoil] amino] -3- (quinolin-3-il) propenoico. C) Un compuesto como se define en el inciso "I" que tiene la fórmula 5 en donde Rx es hidrógeno, hidroxi, amino o halógeno, R2 es hidrógeno, hidroxi o halógeno y R3 es hidrógeno; R y Rs 10 son hidrógeno, metilo, etilo o halógeno, excepto que R y Re no pueden ambos ser hidrógeno, y 1) B es hidrógeno o alquilo inferior,- o 2) B es 20 ¡en donde R6 , R7, R8 y R9 son independientemente hidrógeno, flidrsxi , ammosulfomlo, halógeno, alcoxi inferior, ciano, amino, alquilo inferior, alqu lammo inferior o nitro; o 25 3 ) B es i¡üf*?.: * 25 en donde por lo menos uno de T, U, V o W es nitrógeno, y cualquiera de T, U, V, o W el cual es carbono, puede estar sustituido con alquilo inferior, alquilamino inferior, alcoxi inferior, hidroxi, aminosulfonilo, halógeno, ciano, ,10 amino o nitro; 6) B es 20 en donde Y es carbono o nitrógeno,- o 7) B es un anillo aromático de cinco miembros con l a 3 heteroátomos que se seleccionan de nitrógeno, •25 oxigeno y azufre, anillo el cual puede estar no sustituido o »M i monosustituido o disustituído con alquilo inferior,, cicloalqu-ilo, trifluoroalquilo inferior, amíno, halógeno, amino sustituido o anillo el cual puede estar fusionado con un anillo aromático de 5 ó 6 miembros que contiene 0 a 3 heteroátomos, heteroátomos los cuales se seleccionan de nitrógeno, oxígeno y azufre. Cl) Un compuesto como se define en el inciso "I", que tiene la fórmula en donde Ri es hidrógeno y R2 y R3 tomados junto con el grupo etenileno que los conectan forman fenilo, pirrol, pirrolina, oxopirrolina, pirazol, triazol o imidazol; R4 y R5 son hidrógeno, metilo, etilo o halógeno, excepto que R4 y R5 no pueden ser ambos hidrógeno, y 1) B es hidrógeno o alquilo inferior; o 2) B es en donde R6, R7, R8 y R9 son independientemente hidrógeno, hidroxi, aminosulfonilo, halógeno, alcoxi inferior, ciano, amino, alquilo inferior, alquilamino inferior o nitro,- o 3) B es ' ^n donde R?0 es hidrógeno, hidroxi, halógeno o alquilo *"<Í*-»inferior y C es un anillo de cinco o seis miembros con 0 a 3 heteroátomos, heteroátomos los cuales se seleccionan de nitrógeno, oxígeno y azufre, anillo el cual puede estar no sustituido o monosustituido o disustituido con alquilo inferior, cicloalquilo, amino o amino sustituido; o 4) B es en donde X e Y son independientemente metileno o nitrógeno; 5) B es • ** - en donde por lo menos uno de T, U, V o W es nitrógeno, y 'cualquiera de T, U, V, o el cual es carbono, puede estar 15 sustituido con alquilo inferior, alquílamino inferior, alcoxi inferior, hidroxi, aminosulfonilo, halógeno, cíano, * amino O nitro; 6) B es 20 25 f en donde Y es carbono o nitrógeno,- 7) B es un anillo aromático de cinco mietfros con 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan de nitrógeno, oxígeno y azufre, anillo el cual puede estar no sustituido 0 monosústituido o disustituido con alquilo inferior, Cicloalquilo, trifluoroalquilo inferior, amino, halógeno, ammo sustituido o anillo el cual puede estar fusionado con 10 un anillo aromático de 5 ó 6 miembros que contiene 0 a 3 heteroátomos, heteroátomos los cuales se seleccionan de nitrógeno, oxígeno y azufre. CII) Un compuesto como se define en el inciso "III" de fórmula: en donde R2 y R3 tomados 3unto con el grupo etenileno que los conectan forman fenilo, pirrolma, pirrol, oxopirrolina, =5 pirazol, triazol y imidazol; R4 y R5 son hidrógeno, metilo, etilo o halógeno, excepto que R4 y R5 no pueden ser ambos hidrógeno, y R6 es en donde R7 es alquilo inferior, - (CH2) r-N(CH3) 2, Z es oxígeno o NH, R8 es hidrógeno o metilo y R9 es alquilo inferior o cicloalquilo, y m, n y r son 1 a 5; A es -CH2CH2—CHCH2CH2—C -CH2—NH—C— — OH O 1) B es hidrógeno o alquilo inferior; o 2) B es en donde R6, R7, R8 y R9 son independientemente hidrógeno, hidroxi, aminosulfonilo, halógeno, alcoxi inferior, ciano, amino, alquilo inferior, alquilamino inferior o nitro; o 3) B es jen donde Rio es hidrógeno, hidroxi, halógeno o alquilo inferior «y C es un anillo de cinco o seis miembros con 0 a 3 I laeteroátomos, heteroátomos los cuales se seleccionan de nitrógeno, oxígeno y azufre, anillo el cual puede estar no sustituido o monosustituido o disustituido con alquilo inferior, cicloalquilo, amino o amino sustituido; o 4) B es en donde X e Y son independientemente metileno o nitrógeno; 10 o 5) B es en donde por lo menos uno de T, U, V o es nitrógeno, y cualquiera de T, U, V, o el cual es carbono, puede estar ' 0 sustituido con alquilo inferior, alquilamino inferior, ^alcoxi inferior, hidroxi, ammosulfonilo, halógeno, ciano, amino o nitro; 6) B es SS en donde Y es carbono o nitrógeno; o 10 * 7) B es un anillo aromático de cinco miembros con i a 3 heteroátomos que se seleccionan de nitrógeno, oxígeno y azufre, anillo el cual puede estar no sustituido o «monosustituido o disustituido con alquilo inferior, cicloalquilo, trifluoroalquilo inferior, amino, halógeno, 15 amino sustituido o anillo el cual puede estar fusionado con anillo aromático de 5 ó 6 miembros que contiene 0 a 3 heteroátomos, heteroátomos los cuales se seleccionan de nitrógeno, oxígeno y azufre; o sales farmacéuticamente s .aceptables de los mismos. 20 CIII) Un compuesto como se define en el inciso "CII" en donde R6 • es 25 CIV) Un compuesto como se define en el inciso "CIII", en donde R7' es etilo. CV) Un compuesto como se define en el lmciso "CII", en donde m, n y r son 2. CVI) Un compuesto como se define en el inciso "CV", en donde R6' es -C(0) -0- (CH2) r-N(CH2) 2, n—: CVII) Un compuesto como se define en el inciso "CU", en donde R6 es CVIII) Un compuesto como se define en el inciso "CVII", en donde R8 es hidrógeno o metilo y R9 es etilo o ciciohexilo. CIX) Un compuesto como se define en el inciso "CII", en donde R6 es Jl, *f - 127 - 5 y n es 2. CX) Un compuesto como se define en el inciso "IV" de fórmula: 15- en donde Rx es hidrógeno, hidroxi, a ino o halógeno, R2 es "hidrógeno, hidroxi o halógeno y R3 es hidrógeno, R4 y R5 Son hidrógeno, metilo, etilo o halógeno, excepto que R4 y Rs no pueden ambos ser hidrógeno, y R6' es ; CH2—OH en donde R7 es alquilo inferior, - (CH2) r-N (CH3) 2, 25 *i? Z es oxígeno o NH, R8' es hidrógeno o metilo y R9 es alquilo inferior o cicloalquilo, y m, n y r son 1 a 5; A es 10 -CH2-NH— f C -CH=CH— f CH OH 15. 1) B es hidrógeno o alquilo inferior; o 2) B es ?5 en donde R6, R7, R8 y R9 son independientemente hidrógeno, hicbroxi, amínosulfOnilo, halógeno, alcoxi inferior, ciano, amino, alquilo inferior, alquilamino inferior o nitro; o 3) B es eñ donde Ri0 es hidrógeno, hidroxi, halógeno o alquilo inferior y C es un anillo de cinco o seis miembros con 0 a 3 heteroátomos, heteroátomos los cuales se seleccionan de nitrógeno, oxígeno y azufre, anillo el cual puede estar no sustituido o monosustituido o disustituido con alquilo inferior, cicloalquilo, amino o amino sustituido; o 4) B es en donde X e Y son independientemente metileno o nitr?cfeno; ¡? ^ 5) B es en donde por lo menos uno de T, U, V o W es nitrógeno, y cualquiera de T, U, V, o W el cual es carbono, puede estar sustituido con alquilo inferior, alquilamino inferior, alcoxi inferior, hidroxi, aminosulfonilo, halógeno, ciano, amino o nitro; 6) B es en donde Y es carbono o nitrógeno; o 7) B es un anillo aromático de cinco miembros con 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan de nitrógeno, Oxígeno y azufre, anillo el cual puede estar no sustituido o monosustituido o disustituido con alquilo inferior, cicloalquilo, trifluoroalquilo inferior, amino, halógeno, amino sustituido o anillo el cual puede estar fusionado con un anillo aromático de 5 ó 6 miembros que contiene 0 a 3 heteroátomos, heteroátomos los cuales se seleccionan de nitrógeno, oxígeno y azufre; o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. 10 CXI) Un compuesto como se define en el inciso "CX" en donde R6 es 15 CXII) Un compuesto como se define en el inciso ?CXI" en donde R7 es etilo. *,* CXIII) Un compuesto como se define en el inciso "CX" en donde m, n y r son 2. 20' CXIV) Un compuesto como se define en el inciso "CXIII" en donde R6 es -C(O) -0- (CH2)n-N(CH2) 2, tC—O—(CH2)m—] 5 ** CXV) Un compuesto como se define en el inciso "CX", en donde R6 es CXVI) Un compuesto como se define en el inciso "CXV", en donde R8 es hidrógeno o metilo y R9 es etilo 0 ,„t ciciohexilo. CXVII) Un compuesto como se define en el inciso* "CX", en donde R6 es y n es 2. CXVIII) Un compuesto como se define en el inciso "CXVII", el cual es el éster 2- (morfolin-4-il) etílico del * ácido (Z) -2- [ [2-bromo-4- [ [ (3-hidrox?bencil] amino] carbonil] - benzoil] amino] -3- (2,4-d?metiltiazol-5-il)propenoico. Las sales farmacéuticamente aceptables de la totalidad de los compuestos de esta invención se incluyen en « la misma. Las sales farmacéuticamente aceptables y éste*res .* - 133 - son bi n , conocidos en la técnica y se pueden elaborar por métodos convencionales tomando en consideración la naturaleza química del compuesto. Los 'ejemplos de lfes farmacéuticamente aceptables para compuestos ácidos son » 5 Sales de metal alcalino o metal alcalinotérreo tales como sodio, potasio, calcio, magnesio, aminas básicas o aminoácidos básicos, sales de amonio o de alquilamonio. Las sales particularmente deseables para los compuestos de esta invención son sales de sodio. La sal de sodio de cualquiera 10 de los compuestos de esta invención se obtienen fácilmente a partir del á ído por tratamiento con hidróxido de sodio. Para compuestos básicos, los ejemplos son sales de ácidos inorgánicos u orgánicos tales como los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, nítrico, fosfórico, cítrico, 15 fórmico, fumárico, maleico, acético, succínico, tartárico, Wetansulfónico y p-toluensulfónico. Los ejemplos de esteres farmacéuticamente aceptables incluyen esteres de alquilo inferior no ramificados tales como metilo, etilo, n-propilo y similares. 20 Los compuestos de esta invención y sus sales farmacéuticamente aceptables inhiben la unión de LFA-1, que * se expresa en linfocitos activados y monocítos, a ICAM-1 de inmunoglobulina la cual se expresa en células endoteliales activadas, células epiteliales, células sinoviales, 25 miocitos, células de la glia y neuronas así como linfocitos y células presentadoras de antígeno. Los compuestos de esta invención por lo tanto se pueden utilizar en el tratamiento de desórdenes que involucran la unión de LFA-1 con ICAM-lT Esta actividad farmacéutica muestra utilidad de los compuestos de esta invención. Específicamente, los compuestos de la invención preferiblemente se utilizan en el tratamiento de psoriasis. Los ensayos realizados in vi tro para determinar la actividad farmacéutica deseada se proporcionan a continuación en los ejemplos. Un indicador de la actividad farmacéutica es la capacidad para inhibir la actividad biológica relacionada con LFA-1, tal como la proliferación de linfocitos T en la reacción mixta de linfocitos. Los ensayos de unión competitiva, conocidos en la técnica, también indican actividad farmacéutica. También se proporcionan ensayos in vivo para determinar actividad farmacéutica. Los compuestos de esta invención inhiben la hinchazón en la pata y en la oreja, inducida en ratones. Las actividades dentro de los intervalos ejemplificados en los ejemplos son indicativos de la actividad farmacéutica » deseada. En consecuencia, parte de esta invención son composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos de esta invención, por ejemplo compuestos de fórmulas 1, la-lg, 1-1, 1-la, 1-lc, 2 y 2-1 y un portador farmacéuticamente aceptable. Las composiciones que incluyen compuestos - 13s - individuales particularmente preferidos de esta invención, tíambién son particularmente preferidos. Por ejemplo, las composiciones ' especialmente preferidas que contienen compuestos de fórmula 1 descritos antes, en donde Rx es hidroxi o amino, y R2 y R3 son hidrógeno y compuestos de fórmula 1-1 en donde R2 y R3 junto con el etenileno al cual están unidos, forman fenilo, pirazol o pirrol. En estos compuestos, A es R4 y R5 son alquilo inferior o halógeno; y B es > en donde n es hidrógeno, alquilo inferior, amino/ sustituido o amino y R12 es hidrógeno, trifluoroalquilo ». inferior o alquilo inferior además de otros ingredientes activos o inactivos, como se describen posteriormente. 5 Las composiciones farmacéuticas pueden estar constituidas en cualquier forma convencional, que incluye una forma sólida para administración oral tal como tabletas t cápsulas, pildoras, polvos, granulos y similares. Las composiciones farmacéuticas pueden ser esterilizadas o bien ?O* pueden contener adyuvantes tales como conservadores, estabilizantes, agentes humectantes, emulsificantes, sales para variar la presión osmótica o amortiguadores. Se puede Agregar otro compuesto activo. Las preparaciones típicas para administración por 15 „ inyección pueden ser soluciones acuosas estériles de los Compuestos de esta invención que incluyen soluciones acuosas/amortiguadas. La inyección es por cualquier modo Convencional , por ejemplo vía intravenosa, intramuscular, #* **• subcutánea o intraperitoneal . Los portadores o vehículos . ar acéutícamente aceptables pueden incluir fluidos talejs como agua, nutrientes y reabastecedores de electrolitos, azúcares tales como sacarosa, glucosa y azúcar invertida. También pueden estar presentes conservadores y otros aditivos tales como antibióticos y antioxidantes. Los 2S adyuvantes que pueden estar presentes incluyen alcohol, polioles, glicerol y aceite vegetal. Los excipientes farmacéuticamente aceptables habitualmente utilizados de tales preparaciones se pueden agregar para controlar propiedades tales como pH, viscosidad, esterilidad, , 5 estabilidad y velocidad de disolución. Las preparaciones típicas para administración oral contienen compuestos de esta invención asociados con un material portador compatible, farmacéuticamente aceptable. 1 Cualquier material portador farmacéuticamente aceptable e 10 puede utilizar. Se pueden utilizar cualquier forma de •dosificación oral convencional tal como* tabletas, cápsulas, pildoras, polvos, granulos y similares. El portador farmacéuticamente aceptable puede ser un material portador . * inerte orgánico o inorgánico adecuado para administración.
'X$ oral. Los portadores adecuados incluyen agua, gelatina, goma érábiga, lactosa, almidón, estearato de magnesio, talco, aceites vegetales, polialquilenglicoles, jalea de petróleo, agua, aceites vegetales, grasas, polioles líquidos y semisólidos y similares. Además, la composición farmacéutica 20 ßuede contener otros agentes farmacéuticamente activos. Se pueden agregar aditivos adicionales tales como agentes saborizantes, conservadores, estabilizantes, antioxídan es, agentes emulsificables, agentes de enmascaramiento, amortiguadores y similares, de acuerdo con las prácticas 25 aceptadas de elaboración de compuestos farmacéuticos.
También es posible la administración por supositorios. Los portadores para este propósito incluyen aceites, ceras, grasas y polioles. También es parte de esta invención un método para tratar psoriasis, el cual comprende administrar una cantidad de cualquiera de los compuestos de esta invención efectiva para reducir o eliminar los síntomas de psoriasis en un paciente afectado por la enfermedad. El preferido para uso en el método son las composiciones preferidas descritas en los párrafos inmediatamente anteriores. Los compuestos de la invención se pueden administrar por vía oral, rectal o parenteral, por ejemplo por vía intravenosa, intramuscular, por infusión, .subcutánea, intratecal o transdérmica; o bien por vía ' sublingual o como preparaciones oftálmicas o como un aerosol para el tratamiento de inflamación pulmonar. Ejemplos de formas de administración son cápsulas, tabletas, suspensiones o soluciones para administración oral, supositorios, soluciones para inyección, gotas oculares, pesarios o soluciones de aspersión. Los compuestos de la invención preferiblemetne se administran por vía oral. Las dosificaciones en las cuales se administran los compuestos de la invención en cantidades efectivas dependen de la naturaleza del ingrediente activo específico, la edad y los requerimientos del paciente así como el modo de administración. La dosificación para cualquier persona dada se puede determinar por una perdona experta en base en la información que se proporciona aquí . Las dosificaciones se pueden determinar por cualquier medio convencional, sin embargo, en los métodos de esta invención, se prefiere que la cantidad de compuestos sea de 50 rag a 2 gramos administrados dos veces al día. El compuesto se puede administrar por una persona experta en la técnica para crear una concentración en circulación seleccionada de antemano. Los compuestos de esta invención se pueden preparar por los médicos practicantes con la síntesis que se proporciona en lo siguiente. Las flechas (=>) indican los materiales iniciales para obtener una estructura dada, por ejemplo "estructura 2 => estructura 3 y estructura 4" significa que los compuestos de estructura 2 se preparan al hacer reaccionar compuestos de estructura 3 con compuestos de estructura 4.
Síntesis de compuesto de estructura 1 V X ^ R6 = H Estructura 1 •15 Estructura 2 Estructura 3 Estructura 4 25 Estructura 5 Estructura 6 **v% estructura 7 •15 Síntesis de los compuestos de estructura 4 Estructura 4 Estructura 8 Estructura 9 (j) o (k) B-H 25 Estructura 10 Síntesis de los compuestos de estructura 5 Estructura 11 Estructura 12 Síntesis de los compuestos de la estructura 6 structura 6 Estructura 13 Un compuesto de estructura 13 (R6 = R7 = metilo) está disponible comercialmente.
Síntesis de los compuestos de estructura 9 Estructura 9 Estructura 14 Estructura 15 Estructura 16 Estructura 11 'Estructura 18 Estrutura 19 Estructura 20 Los materiales iniciales de la estructura 14 son compuestos conocidos de manera general . - 144 - ,.•» % líatesis de los compuestos de estructura 11 X Nota: Se muestran cinco métodos para elaborar diferentes compuestos de estructura 11) i 10 Estructura 11 Estructura 21 Estructura 22 Estructura 22 25 ssY Síntesis de compuestos de la estructura 16 Estructura 16 Estructura 30 Sxntesis de compuestos de la estructura 17 Estructura 17 Estructura 31 5 Síntesis de compuestos de la estructura 19 Estructura 19 Estructura 32 5 Sxntesxs de compuestos de la estructura 20 Estructura 20 Estructura 33 Los materiales iniciales de la estructura 30, 31, 23 son compuestos conocidos generalmente. s Sxntesis de compuestos de la estructura 22 Estructura 22 Estructura 34 (dd) carboxilato Estructura 35 Estructura 24 Estructura 42 Estructura 43 Síntesis de compuestos de la estructura 27 15 Estructura 27 Estructura 44 Estructura 22 Síntesis de compuestos de la estructura 29 Estructura 29 Estructura 45 Estructura 46 ÜS t ** » Estructura 47 Estructura 22 Estructura 1 Los compuestos de la presente invención se p?tiien preparar por cualquier medio convencional, por ejemplo Compuestos de la estructura l se pueden fabricar por: (a) para la preparación de un compuesto de estructura 1 en el cual Rs es hidrógeno a partir de un Compuesto de estructura 2 en el cual R6 es un grupo alquilo opcionalmente sustituido que se puede separar bajo condiciones acidas, tales como terbutilo o aralquilo (por ejemplo resma Wang) y similar, por tratamiento con un ácídb fuerte, o (b) para la preparación de un compuesto de estructura 1 en el cual R6 es hidrógeno a partir de un compuesto de estructura 2, en el cual R6 es alquilo inferior o un grupo aralquilo, no ramificado en el carbono cercano al oxígeno, por ejemplo los grupos metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, bencilo y similares, por tratamiento con una solución de hidróxido de metal alcalino, o (c) si se desea, separar una mezcla de diastereómeros en diastereómeros ópticamente puros, o bien (d) si se desea, convertir un compuesto de la estructura 1, el cual presenta un nitrógeno básico en una Sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, o (e) si se desea, convertir un compuesto de estructura 1 en el cual R6 es hidrógeno en una sal de metal flcalino farmacéuticamente aceptable, o (f) para la preparación de compuestos de estructura 1, en donde R6 representa alquilo inferior, dialquilaminoalquilo inferior, (4 -morfolino) alquilo inferior, (1-p?peradino) alquilo inferior, (1-pirrolidmo) alquilo inferior y similares por esterificación un compuesto de estructura 1, en donde R6 es hidrógeno. La separación de una porción éster lábil en ácido, de acuerdo con el procedimiento (a) se puede llevar a cabo de acuerdo con los métodos que son conocidos por sí mismos. Por ejemplo, el éster puede ser tratado con un ácido i ?*-í* """ inorgánico fuerte, por ejemplo un ácido halohídrico tal como »^i cloruro de hidrógeno o bromuro de hidrógeno, o un ácido prgánico fuerte, por ejemplo un ácido alcanocarboxílico Étalogemado tal como ácido trifluoroacético y similares. La reacción se lleva a cabo convenientemente en presencia de un * solvente orgánico inerte (tal como diclorometano) a una temperatura entre aproximadamente 0o y aproximadamente la , ^-temperatura ambiente, preferiblemente a aproximadamente la temperatura ambiente . La separación de la porción éster lábil por < Válcali,' de acuerdo con el procedimiento (b) se puede llevar .a cabo de acuerdo con procedimientos conocidos. Por ejemplo, el éstex se puede tratar con un hidróxido de metal alcalino, por ejemplo hidróxidé de litio, hidróxido de sodio o hidróxido de potasio en un sistema de solvente inerte adecuado, por ejemplo, una mezcla de metanol y agua o una mezcla de metanol, tetrahidrofurano y agua. La reacción se lleva a cabo a una temperatura entre aproximadamente 0o y * .aproximadamente 60°, preferiblemente entre la temperatura #0 Hambiente y aproximadamente 50°. La separación opcional de acuerdo con el procedimiento (c) se puede llevar a cabo de acuerdo con .métodos conocidos tales como cristalización fraccionada, . cromatografía en columna, cromatografía en capa delgada, 25 0romatografía líquida de alta presión, etc. r *. 153 - i-' i , * f ** ? i La conversión opcional de un compuesto de estructura 1 en una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de acuerdo con el procedimiento -fd) se puede llevar a cabo por medios convencionales. Por ejemplo, el compuesto se puede tratar con un ácido inorgánico, por ejemplo ácido clorhídrico, ácido iJromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, etc. , o con un ácido orgánico apropiado, tal como ácido ,acético, ácido trifluoroacético, ácido cítrico, ácido 1O tartárico, ácido metansulfónico, ácido p-toluensulfóniCO o X » i? te similar.
•»*• La conversión opcional de un compuesto eí estructura 1 en una sal de metal alcalipo farmacéuticamente aceptable de acuerdo con el procedimiento (e) se puede t«> llevar a cabo por medios convencionales. Por ejemplo, el compuesto se puede tratar con una base inorgánica tal co o hidróxido de litio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio 0 similar. La esterificación de los compuestos de estructura afß 1, en donde R6 representa hidrógeno o la sal de metal alcalino preparada por el procedimiento (e) se puede llevar $. cabo por diversos métodos diferentes, tales como aquéllos utilizados convencionalmente para preparar esteres de ácidos carboxílicos. De acuerdo con el método (f) la sal de sodio 25 de la estructura 1 se hace reaccionar con un alcohol en s presencia de un agente condensante. Por ejemplo, los compuestos de estructura 1, en los cuales R6 representa 2-3(4-morfolino) etilo, se pueden preparar por tratamiento de la sal de sodio de compuestos de estructura 1 con 2-(4-morfolino) etanol en presencia de una carbodíimida 1,3-disustituida, por ejemplo clorhidrato de l-(3-dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida. La reacción convenientemente se lleva a cabo en un solvente inerte, por ejemplo, tetrahidrof rano opcionalmente en presencia de un datalizador N,N-d?metilaminopiridma a una temperatura entre aproximadamente la temperatura ambiente y aproximadamente 40°, preferiblemente a aproximadamente la temperatura ambiente.
Estructura 4 Los compuestos de estructura 2, en los cuales R6 representa una porción alquilo opcionalmente sustituida se pueden preparar por medios los cuales son bien conocidos por las personas habitualmente expertas en el campo. Por ejemplo, se pueden preparar por la reacción de compuestos de estructura 3, en la cual R7 representa una porción alquilo opcionalmente sustituida, con compuestos de estructura 4, de acuerdo con el procedimiento (g) mediante la utilización de la modificación de Horner-Emmons de la reacción de Wittig bien conocida por aquéllos habitualmente expertos en la técnica. Por ejemplo, se puede llevar a cabo la transformación por reacción del fosfonato de éster de estructura 3 con un agente desprotonante, -preferiblemente 1, 1,3, 3-tetrametilguanidina en un solvente inerte, por ejemplo tetrahidrofurano a una temperatura desde -45° hasta aproximadamente la temperatura ambiente, de manera preferible de -45°C a -20°C. Dentro de un período corto, habitualmente de aproximadamente 5 minutos, el aldehido de la estructura 4 se agrega y la reacción después se mantiene «a una temperatura desde -45°C hasta aproximadamente la temperatura ambiente.
Estructura 5 Estructura 6 El acoplamiento de los compuestos 5 con los compuestos de estructura 6 se puede llevar a cabo de acuerdo 156 - Y t» v x * con el efsrfcedimiento (h) utilizando métodos bien conocidos4" por aquellos habitualmente expertos en la técnica. s po > t ejemplo, la transformación se puede llevar a cabo pojr ^eac ión* de los ácidos carboxílicos de estructura 5 con' una 5? amina de estructura 6 en presencia, si es necesario, un „, •^ age t acoplante, muchos ejemplos de los cuales son t>i n conocidos por sí mismos en la química de los péptidos. La * reacción se lleva a cabo convenientemente al tratar el ácido " carboxílico de la estructura 5 con la amina de la estructura 10 6 en presencia de un agente acoplante tal eotfio hexafluorofosfato de 0- (benzotriazol-1-il) -l, 1,3,3- tetra etiluronio y en presencia opcional adicional de una sustancia que aumente la velocidad de la reacción, tal como 1-hidroxibenzotriazol o l-h?droxi-7-azabenzotriazol, en un 15 solvente inerte, tal como un hidrocarburo clorado (por ejemplo diclorometano) o N,N-dimetilform§mida o N- «etilpirrolidinona a una temperatura entre aproximadamente ft° y aproximadamente la temperatura ambiente, preferiblemente a aproximadamente la temperatura ambiente. SO %O manera alternativa, se puede obtener la activación del ^ido carboxílico de estructura 5 por tratamiento previo del ácido con trifenilfosfina y N-clorosuccmimida en un solvente inerte, tal como un hidrocarburo clorado (por , *, ejemplo diclorometano) a una temperatura entre ^S aproximadamente 0o aproximadamente la temperatura ;m ?ií - 157 - ambiente, preferiblemente a aproximadamente 0° y el intermediario que se forme después se permite que se acople Con la amina de la estructura 6. Los compuestos de estructura 4 son compuestos 5 conocidos generalmente, o en caso de no ser compuestos conocidos, se pueden preparar por métodos que son bien conocidos en el campo de la química orgánica. Por ejemplo, se pueden preparar por: (i) oxidación de los compuestos de estructura &. 10 (j) formilación de un compuesto de estructura 10, en donde B representa una especie aromática o heteroaromátiea reactiva adecuada, con un reactivo de formilación enmascarado bajo condiciones de Friedel-Crafts. (k) Reacción de una formamida con una especie 15 *#ßfcalada, B-M, derivada de un compuesto de estructura 10 en ctonde B es un grupo arilo, o heteroaromático y M es litio o sodio. La oxidación de los compuestos de estructura 8 de •acuerdo con el procedimiento (i) se puede llevar a cabo por 20 efaalquier medio convencional con la condición de que cualquier otra funcionalidad oxidable presente en el grupo B •testé protegida mediante la utilización de un grupo protector adecuado. La reacción se puede llevar a cabo al tratar un compuesto de estructura 8 con un agente oxidante adecuado, 25 del cual entre otros están dióxido de manganeso, o-' yodoxibenceno y un complejo de trióxido de azufre-piridina. Por ejemplo, un compuesto de estructura 8 se trata con dióxido de manganeso en un solvente inerte, tal como hidrocarburo clorado (por ejemplo díclorometano) o acetonitrilo a una temperatura de entre aproximadamente 0o y aproximadamente la temperatura ambiente, preferiblemente a aproximadamente la temperatura ambiente. Para la alquilación de los compuestos de " estructura 10 con un agente formilante enmascarado de acuerdo con el procedimiento (j) se pueden utilizar diversos procedimientos. Por ejemplo, un compuesto de estructura 10, en donde B representa una especie aromática o heteroaromátíca reactiva adecuada, se trata con dicloromefc?l n-butiléter en presencia de un ácido de Lewis, preferiblemente tetracloruro de titanio. La reacción se lleva a cabo convenientemente en un solvente inerte tal como disulfuro de carbono a una temperatura entre aproximadamente 4 0o y aproximadamente la temperatura ambiente, preferiblemente a aproximadamente la temperatura ambiente. La conversión de los compuestos de la estructura 10 en compuestos de estructura 8 de acuerdo con el procedimiento (k) se puede llevar a cabo por métodos conocidos por sí mismos. Por ejemplo, la reacción se puede llevar a cabo convenientemente al tratar un compuesto de estructura 10, en donde B es un arilo o un grupo •"•*- • heteroaromático, con un alquil litio, por ejemplo, n-butíl litio, a una temperatura de 0° a aproximadamente -78°, •preferiblemente a aproximadamente -78°, en un solvente- inerte tal como tetrahidrofurano para formar el aril litio o 5 heteroaril litio. Las especies metaladas después se hacen reaccionar in si tu con una formamida N,N-disustituida, por ' ejemplo N, -dimetilformamida, y se permite que la reacción se lleve a cabo a una temperatura desde la temperatura ambiente hasta aproximadamente -78°, preferiblemente a 0 aproximadamente la temperatura ambiente. Los compuestos de estructura 5 se preparan por métodos que son bien conocidos en el campo de la química orgánica. Por ejemplo, se puden preparar al: (1) remoción de los grupos protectores de ácido carboxílico de compuestos de estructura 11, en los cuales Rio representa por ejemplo un grupo alquilo inferior no ramificado (por ejemplo metilo o etilo) , o un grupo aralquilo, o un grupo terbutilo o similar. t (m) por carboxilación de compuestos de estructura 0 12, en donde Ru representa un grupo que se puede carboxilar bajo catalizador de metal noble, y en donde el resto de la 'molécula es estable para tal tratamiento. Para la desprotección de los grupos protectores de éster, de acuerdo con el procedimiento (1) , se puede utilizar cualquier medio convencional. Por ejemplo, en el s caso en jdonde Ri0 representa un grupo alquilo inferior n© ramificado (por ejemplo metilo) , la reacción se puede llevar a cabo al tratar el compuesto de estructura 11 con un hidróxido de metal alcalino, tal como hidróxido de potasio, i,.. * hídróxido de sodio o hidróxido de litio, prefenfel men hidróxido de litio, en un solvente apropiado tal como una • $ mezcla" de tetrahidrofurano, metanol y agua. La reaccionase k lleva a cabo convenientemente a una temperatura entre aproximadamente 0° y aproximadamente la temperatura XÍQ ambiente, preferiblemente a aproximadamente la temperatura ambiente . Para la carboxilación de los compuestos de estructura 12, en donde Ru representa un grupo que puede 1 ser carboxilado ba o un catalizador de metal noble, tal como 15 yodo, brbmo o trifluorometansulfonato, de acuerdo coa el procedimiento (m) , se pueden utilizar diversos procedimientos. Por ejemplo, la reacción se puede llevar a cabo al hacer reaccionar el compuesto de estructura 12 con ->. -agua bajo monóxido de carbono gaseoso a una presión entre * 2 aproximadamente 96 kPa (14 libras por pulgada cuadrada) y aproximadamente 345 kPa (50 libras por pulgada cuadrada) , de maner preferible a aproximadamente 276 kPa (40 libras ppr pulgada cuadrada) , en presencia de un catalizador de met l, noble tal como tetrakis (trifenilfosfma)palad?o(O) , dímero P¿ t 5 de cloruro de alilpaladio (II) o 1 diclorobis (trifenilfosfina) paladio (II) y una base, por ejemplo una amina terciaria, tal como trietilamma, en un - > solvente inerte tal como N,N-dimetilformaraida, sulfóxido de dimetilo, acetonitrilo o similar. La reacción se puede 5 llevar a cabo a una temperatura entre aproximadamente 40° y aproximadamente 100°, preferiblemente a aproximadamente 80°. Los compuestos de estructura 12, en donde Ru representa hidroxi, acetoxi, bromo, yodo o trifluorometansulfoniloxi se pueden realizar por métCdos Ifl similares a los indicados en lo siguiente en los procedimientos (s) , (t) , (u) , (v) y (w) para la preparación de los compuestos de estructura 11. Los compuestos de la estructura 6, en la cual R7 representa un grupo alquilo inferior se pueden preparar por Á 15 \ta separación de los grupos protectores de amina de Iqs compuestos de estructura 7, en los cuales PG representa por "* » ejemplo un grupo aralcoxicarbonilo (por ejemplo J^enciloxicarbonilo) o similar, de acuerdo con el procedimiento (n) . La reacción se puede llevar a cabo por 20 - hidrogenación en presencia de un catalizador de metal noble - tal como paladio en carbono, en presencia de un solvente "inerte, (por ejemplo un alcohol, tal como metanol) aproximadamente a temperatura ambiente y una presión entre aproximadamente 96 kPa (14 libras por pulgada cuadrada) y 25 aproximadamente 345 kPa (50 libras por pulgada cuadrada) , de manera* preferible aproximadamente 345 kPa (50 líbrate por pulgada cuadrada) de hidrógeno. Los compuestos de estructura 8 son compuestos conocidos generalmente, o en caso de no ser compuestos* conocidos, se pueden preparar por métodos que son bien" conocidos por una persona habitualmente experta en el camp¿. Los esteres de estructura 9, en los cuales R8 representa un grupo alquilo opcionalmente ramificado, se pueden transformar en compuestos de estructura 8, de acuerdo Con el procedimiento (o) mediante la utilización de diversos agentes reductores, entre los cuales se encuentran, peafe no se limitan, hidruro de litio y aluminio, hidruro efe diiSobutilaluminio y borohidruro de sodio. Por ejemplo,, lá reacción se lleva a cabo al hacer reaccionar un compuesto de estructura 9 con hidruro de diisobutilaluminio en un solvente inerte tal como un éter (por ejei?pltt tetrahidrofurano, dietiléter) o un hidrocarburo aromático (por ejemplo tolueno) a una temperatura inicial desde -78* hasta -50° preferiblemente a aproximadamente -78°. Se permite que la reacción avance a temperatura desde aproximadamente -78° a aproximadamente la tempeñatur» ambiente, de manera preferible entre 0° y aproximadamente la temperatura ambiente. Este procedimiento también es aplicable para la elaboración de compuestos I en donde Rg es -CH20H.
- Los compuestos de estructura 9, en los cuales fes representa por ejemplo un grupo alquilo inferior no ramificado (por ejemplo metilo o etilo) son compuestos conocidos generalmente, o si no son compuestos conocidos, se pueden . preparar por métodos que son bien conocidos en el campo. Por ejemplo, se pueden preparar por: (p) esterificación de un compuesto de estructura 14 o (q) para la preparación de un compuesto en donde B representa un grupo tiazol-2-ilo al hacer reaccionar un "Compuesto de estructura 16 con un compuesto de estructura 17, o (r) para la preparación de un compuesto en donde B representa una porción tiazol-5-ilo al hacer reaccionar un compuesto de estructura 19 con un compuesto de estructura 20. La esterificación de los compuestos de estructura 14 se puede llevar a cabo por diversas reacciones diferentes, tales como las utilizadas de manera convencional para preparar esteres de ácidos carboxílicos. De acuerdo con el método (p) , el ácido de la estructura 14 se hace reaccionar con un alcohol inferior no ramificado en de un agente condensante. Por ejemplo, los compuestos de estructura 9, en los cuales R8 representa metilo, se pueden preparar por tratamiento de compuestos de estructura 19, en donde X representa bromo o cloro, preferiblemente cloro, y Ri4 es por ejemplo alquilo inferior opcionalmente ramificado o trifluoroalquilo inferior, se puede realizar por métodos que son bien conocidos en el 5 campo de la química orgánica para proporcionar los compuestos de estructura 18. Por ejemplo, de acuerdo con él procedimiento (r) la tioamida de la estructura 20 se trata con el éster del ácido 2-halo-3-oxocarboxíl?co de la estructura 19 en un solvente inerte tal como etanol a ma 10 temperatura desde la temperatura ambiente hasta 78Q, preferiblemente a aproximadamente 78°. Los compuestos de estructura 11, en los cuales" Rio representa por ejemplo un grupo alquilo inferior no ramificado (por ejemplo metilo o etilo) , un grupo aralquilo 15 o un grupo terbutilo o similar, se pueden preparar por cualquiera de los medios convencionales. Por ejemplo, se pueden preparar por f Estructura 21 Estructura 22 Estructura 23 * TT ?* : Estructura 24 Estructura 25 Estructura 26 Estructura 27 Estructura 28 Estructura 29 (s) para la preparación de un compuesto de estructura 11, en el cual A representa H RÍAV0 al hacer reaccionar un compuesto de estructura 21 o una sal - del mismo con un compuesto de estructura 22 o u? derivado activo del mismo, o (t) para la preparación de un compuesto de estructura 11 en el cual A representa H RIBVO 10 al hacer reaccionar un compuesto de estructura 23 con un derivado reactivo de un compuesto de estructura 22 bajo condiciones reductoras, o (u) para la preparación de un compuesto de estructura 11 en el cual A representa 15 20 al hacer reaccionar un isocianato de estructura 24 con -una anilina de estructura 25, y convertir la úrea resultante en un aminotetrazol, o (v) para la preparación de un compuesto de estructura 11 en el cual A representa ,25 ! ~ 1 hacer reaccionar un isocianato de estructura 27 con una amina de estructura 26, y convertir la urea resultante en un aminotetrazol, o (w) para la preparación de un compuesto de Y 10 estructura 11 en el cual A representa 0 OH II CH CH C~ *CH'»**-CH CH~ &1 hacer reaccionar un aldehido de estructura 28 con „ un J?osforano de estructura 29, y reducir catalíticamente , la •*- áhalcona- resultante, o (x) para la preparación de un compuesto de estructura 11 en el cual A representa 2 ? ' í% \ ¡ ?¡ß- tratar1 un aldehido de estructura 28 con un fosforano de «*' Tí*, estructura 2$ , y reducir selectivamente la función carbonilo en la ?chaleona resultante. La acilación de los compuestos de estructura 21, Y en la cual R?8 representa hidrógeno o alquilo inferior, paVa Y5 proporcionar compuestos de estructura 11, en los cuales A Y representa H 10 T RíaVO de acuerdo con el procedimiento (s) se puede llevar a cabo d un ;, manera análoga a la descrita anteriormente * en. relación con el acoplamiento d un compuesto de estructura 5 15 con un compuesto de estructura 6. •• El acoplamiento de los compuestos de estructura 23, en los cuales Ri8 representa hidrógeno o alquilo inferior, con derivados reactivos de Compuestos deestructura 22 de acuerdo con el procedimiento (t) se puede ' , 20 llevar a cabo bajo condiciones que son conocidas por si mismas. Los ejemplos de derivados reactivos de los Y compuestos de estructura 22 que se pueden utilizar en la .reacción" son anhídridos de ácido, anhídridos mixtos, y esteres activados (por ejemplo N-hidroxisuccinimidiléster) , 25 preferiblemente esteres activados. La reacción se puede llevar a cabo convenientemente utilizarido paladío sobr carbón como el catalizador de reducción en presenci de hidrógeno a una presión entre aproximadamente 97 kPaT |14 libras por pulgada cuadrada) , y aproximadamente 345 kPa (§0 libras por pulgada cuadrada), preferiblemente a . :*-* aproximadamente 97 kPa (14 libras pOr pulgada cuadrada) . La reacción se puede llevar a cabo en presencia de un solvente " inerte tal como acetato de etilo o un hidrocarburo aromático (por ejemplo benceno) o un alcohol (por ejemplo metanol) o en una mezcla de tales solventes. La reacción se puede llevar a cabo convenientemente a una temperatura aproximadamente similar a la temperatura ambiente. El acoplamiento de isocianatos de estructura 24 Con anilinas de estructura 25 para proporcionar ureas, de acuerdo con el procedimiento (u) se puede llevar a cabo por métodos conocidos por si mismos. Por ejemplo, la reacción se puede llevar a cabo al hacer reaccionar el isocianato de laY estructura 24 con la anilina de la estructura 25 o una sal del mismo en presencia de una base adecuada, tal como una amina terciaria (por ejemplo diisopropiletilamina) en un solvente inerte tal como un hidrocarburo aromático (por ejemplo benceno) . La reacción se puede llevar a cabo convenientemente a una temperatura entre aproximadamente' 80 grados y aproximadamente 110 grados, preferiblemente a aproximadamente 80 grados. Alternativamente, la misma urea, v,. ".'iy4.»-*'- se puede preparar por el acoplamiento de isoCianatos de la estructura 27 con aminas de estructura 26, de acuerdo con el procedimiento (v) , por ejemplo, la reacción se puede llear , a cabo al hacer reaccionar el isocianato de la estructura 27 con la amina o la sal de amina de la estructura 26 en "presencia de una base adecuada tal como una amina terciaria (por ejemplo diisopropiletilamina) , en un solvente inerte tal como un hidrocarburo aromático (por ejemplo benceno) . La reacción se puede llevar a cabo convenientemente a una temperatura entre aproximadamente 80 grados y aproximadamente 110 grados, preferiblemente a aproximadamente 80 grados. La urea resultante se puede convertir al aminotetrazol utilizando cualquier medio convencional para llevar a cabo tal transformación, por ejemplo por tratamiento con trimetilsilílazida bajo condiciones deshidratantes. Por ejemplo, la reacción se puede llevar a cabo convenientemente al tratar la urea con "-. trimetilsililazida, dietilazodicarboxilato y trifenilfosfina en un solvente inerte, tal como tetrahidrofurano, a una temperatura entre aproximadamente 0 grados y aproximadamente a temperatura ambiente, preferiblemente a aproximadamente a . «temperatura ambiente . El acoplamiento de aldehidos de la estructura 28 con fosfóranos de la estructura 29 para proporcionar chalconas, de acuerdo con el procedimiento (w) se puede 1*1 ! *• llevar a cabo por métodos que son bien «©onecidos en el cértjjd 4 e química orgánica. Por ejemplo, el fosforano se puede, fcratar con el aldehido en un solvente inerte tal como '1*• -, % ^hidroca u o aromático (por ejemplo benceno) a una 5 X""temperatura entre aproximadamente 80 grados y »aproximadamente lio grados, preferiblemente a aproximadamente 80 grados. La chalcona resultante se puede * reducir por hldrogenación catalítica para proporcionar un compuesto de estructura 11, en el cual A representa La reacción se puede llevar a cabo por hidrogenación en *„ * presencia de un catalizador de metal noble tal como paladio fX #n "carbón, en presencia de un solvente inerte (por ejemplo acetato de etilo o un alcohol tal como etanol) .» aproximadamente a temperatura ambiente y bajo una atmósfera- * $ de hid?sgeno. , «•„ El acoplamiento de aldehidos de la estructura 28, «ion fosfóranos de la estructura 29 para proporcionar * Chalconas, de acuerdo con el procedimiento (x) se puede llevar a cabo por métodos que son bien conocidos en el campp fym i tratar con el aldehido en un solvente inerte tal como ' *%t hidrocarburo aromático (por ejemplo benceno) a una temperatura entre aproximadamente 80 grados y aproximadamente 110 grados, preferiblemente $ aproximadamente 80 grados. La chalcona resultante se puede" reducir con un borohidruro metálico, por ejemplo borohidruro de sodio, para proporcionar un compuesto de estructura 11, en el cual A representa La reacción se puede llevar a cabo en presencia de • un solvente inerte (por ejemplo un alcohol tal como metan !) 15 aproximadamente a temperatura ambiente. Los materiales iniciales de la estructura 21, 2 y 26 son compuestos conocidos generalmente.
Estructura 16 Estructura 30 25 Estructura 17 Estructura 31 Estructura 19 Estructura 32 Estructura 20 Estructura 33 Los compuestos de la estructura 16 son compuestos 20 conocidos generalmente, o en caso de no ser compuestos conocidos, se pueden preparar por medios los cuales son bien conocidos por una persona habitualmente experta en la técnica. Por ejemplo, de acuerdo con el procedimiento (y) una metilcetona de estructura 30 en un alcohol no ramificado 25 inferior (por ejemplo metanol) se trata con bromo. La reacción se lleva a cabo convenientemente a una temperatura entre aproximadamente -5 grados y aproximadamente a temperatura ambiente, preferiblemente a cero grados. Los tiooxamatos de estructura 17 son compuestos conocidos generalmente, o en caso de no ser compuestos conocidos, se pueden preparar por medios bien conocidos en el campo. Por ejemplo, de acuerdo con el procedimiento (z) , un éster de ácido oxámico de estructura 31 en un solvente inerte tal como un éter (por ejemplo tetrahidrofurano) se trata con un reactivo de Lawesson. La reacción se lleva a Cabo convenientemente a una temperatura entre aproximadamente a temperatura ambiente y aproximadamente 66 * grados, preferiblemente a aproximadamente 66 grados. Los compuestos de estructura 19 son compuestos* conocidos generalmente, o si no son compuestos conocidos, se pueden preparar por métodos que son bien conocidos en el *eampo. Por ejemplo, de acuerdo con el procedimiento (aa) , un « ter de ácido 3-oxocarboxílico de estructura 32 en un solvente inerte tal como un hidrocarburo clorado (por ejemplo diclorometano) se trata con cloruro de sulfurilo. La reacción se lleva a cabo convenientemente a una temperatura entre aproximadamente cero grados y aproximadamente a temperatura ambiente, preferiblemente a cero grados. Las tioamidas de estructura 20 son compuestos conocidos generalmente, o si no son compuestos conocidos, se ?¡3 ** ejemplo, se pueden preparar por: (cc) hidrolizar un compuesto de estructura 34 en el cual Rio y Ris representan por separado un grupo alqµilo inferior no ramificado (por ejemplo metilo o etilo) ," un grupo aralquilo o un grupo terbutilo o similar, o (dd) carboxilar un compuesto de estructura 35,^ en el cual R?e es un grupo que puede estar sustituido bajo un catalizador de metal noble tal como yoduro, bromuro ( o ~ trifluorometansulfonato . La hidrólisis de los compuestos de estructura 34 «. de acuerdo con el procedimiento (cc) , se puede llevar a cabo l por cualquier medio convencional. Por ejemplo, en el caso de un compuesto de estructura 34 en el cual R?5 es un grupo que se puede separar por hidrólisis básica, la reacción se puede llevar a cabo convenientemente al tratar el compuesto con un equivalente de un hidróxido de metal alcalino, tal co o hidróxido de potasio, hidróxido de sodio o hidróxido de litio, preferiblemente hidróxido de litio, en un solvente adecuado, tal como una mezcla de tetrahidrofurano, metanol y agua. La reacción se puede llevar a cabo a una temperatura entre aproximadamente cero grados y aproximadamente a temperatura ambiente, preferiblemente a aproximadamente a temperatura ambiente. La carboxilación de los compuestos de estructura 35, en la cual Ri6 es un grupo que se puede sustituir bajo un - catalizador de metal noble, tal como yoduro, bromuro o -trifluormetansulfonato, de acuerdo con el procedimiento (dd) , se puede llevar a cabo utilizando métodos Convencionales. Por ejemplo, la reacción se puede llevar a cabo al hacer reaccionar el compuesto de estructura 35 con agua bajo monóxido de carbono gaseoso a una presión entre aproximadamente 96 kPa (14 libras por pulgada cuadrada) , y aproximadamente 345 kPa (50 libras por pulgada cuadrada) , preferiblemente a aproximadamente 276 kPa (40 libras por pulgada cuadrada) , en presencia de un catalizador de metal noble tal como tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) , dímero de cloruro de alilpaladio(II) o diclorobis (trifenilfosfina) -paladio (II) y una base, por ejemplo una amina terciaria tal como trietilamina en un solvente inerte tal como N,N-dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo, acetonitrilo O similar. La reacción se puede llevar a cabo a una temperatura entre aproximadamente 40 grados y aproximadamente 100 grados, preferiblemente a aproximadamente 80 grados. Los compuestos de estructura 23 se pueden preparar por cualquier medio convencional. Por ejemplo, en el caso en 1 que RX8 sea hidrógeno, se pueden preparar a partir de compuestos de estructura 49 por sustitución del bromo. La reacción se puede llevar a cabo al tratar un compuesto de estructura 49 con una sal de azida de metal alcalino, preferiblemente azida de sodio, en presencia adicional* opcional de un agente que aumentará la velocidad de i reacción, tal como yoduro de potasio. La reacción se puede llevar a cabo en presencia de un solvente inerte tal co o 5 acetona o N, -dimetilformamida a una temperatura de «entre aproximadamente a temperatura ambiente y aproximadamente 60 grados, preferiblemente a aproximadamente 60 grados. En el caso en el que Ri8 sea un grupo alquilo inferior, o cuando no estén disponibles los compuestos de estructura 49 debido, a 10 la reactividad de la porción aromática o heteroaromática, se pueden preparar los compuestos de estructura 23 por reacción de un alcohol de estructura 50, en la cual Ri8 representa/ hidrógeno o alquilo inferior, con un reactivo tal co o* difenilfosforilazida. La reacción se lleva a cabo 15 convenientemente en presencia de una base tal como 1,8- diazabieiclo [5.4.0] undec-7-eno y un solvente inerte tal ccpc tetrahidrofurano a una temperatura aproximada a la *" temperatura ambiente . Los compuestos de estructura 21, en donde R?8 es 20 hidrógeno, se pueden elaborar por métodos que son conocidos.*-» por si mismos en el campo de la química orgánica. Por ejemplo, se pueden elaborar por la reducción de *, carbopitrilos de estructura 48. Por ejemplo, en el caso en el que se prepara el compuesto de estructura 21 por 25 hidrogenación catalítica, se puede utilizar un catalizador 'X*> ^ v>~ - % *• * Tipié" metal noble , tal como paladio en carbono . La reacei n se lleva a cabo en presencia de una relación molar 1/2 da un ^ ácido halohídrico, preferiblemente ácido clorhídrico en, u? solvente inerte (por ejemplo un alcohol tal como etanol,) a * - ""*-*S aproximadamente a temperatura ambiente ba o 1-4 atmósfe *r'as *v de hidrógeno.
Estructura 48 Estructura 43 * § Los compuestos de estructura 24 o 27 se pifeden preparar por reacciones que son conocidas por si mismas. ?Por ejemplo, se pueden preparar mediante un rearreglo de Cuiítius ín situ de los compuestos de la estructura 42 y la estructura 44, respectivamente. La reacción se puede IJ^v r 20 a cabo convenientemente micialmente al tratar los Compuestos de estructura 43 o de estructura 22 con un reactivo tal como difenilfosforilazida y una base tal como una amina terciaria (por ejemplo dusopropiletilamina) en un solvente inerte tal como un hidrocarburo aromático (jáor *# í-í-5 'ejemplo benceno) a una temperatura de cero grados a aproximadamente a temperatura ambiente. El rearreglo de las acilafcidas intermediarias térmicamente lábiles formadas de esta manera de las estructuras 42 y 44 en los compuestos de las estructuras 24 y 27 se puede llevar a cabo convenientemente a una temperatura de aproximadamente 70 grados . Los compuestos de estructura 28 son compuestos conocidos generalmente, o si no son compuestos conocidos, se pueden preparar por métodos que son bien conocidos por -los habitualmente expertos en el campo. Por ejemplo, se pueíden preparar por oxidación de los compuestos de estructura 50 en la cual Ri8 representa hidrógeno, por procedimientos análogos a los descritos antes para la preparación de compuestos de estructura 4 por la oxidación de compuestos de estructura 8. Los compuestos de estructura 29 se pueden preparar por diversos métodos bien conocidos en el campo de? la química orgánica. Por ejemplo, se pueden preparar por desprotonación de las sales fosfonio correspondientes por tratamiento con una base, por ejemplo carbonato de sodio en un solvente inerte, tal como una mezcla de hidrocarburos aromáticos (por ejemplo benceno) y agua. La reacción se puede llevar a cabo convenientemente a aproximadamente a temperatura ambiente . Las sales de fosfonio se pueden preparar por cualquier medio convencional. Por ejemplo, se pueden preparar por una reacción de sustitución de •¡¡r ¬ compuestos de estructura 45. La reacción se puede llevar !a Cabo convenientemente al tratar el compuesto de estructura 45 con trifenilfosfina en presencia opcional de una cantidad catalítica de piridina en un solvente inerte tal como acetonitrilo. La reacción se puede llevar a cabo a una temperatura entre la temperatura ambiente y aproximadamente 80 grados, preferiblemente a aproximadamente a temperatura ambiente. Los compuestos de estructura 34 son compuestos conocidos de manera general, o si no son compuestos conocidos, se pueden preparar por cualquier medio convencional. Por ejemplo, los compuestos de estructura 34 se pueden preparar por esterificación de los compuestos de estructura 36. Esta reacción se puede llevar a cabo por métodos que son bien conocidos por una persona habitualmente experta en el campo. Por ejemplo, se puede preparar un compuesto de estructura 34, en el cual Ri0 representa metilo, a partir de un compuesto de estructura 36 por reacción con una solución etérea de diazometano. La reacción se lleva a cabo convenientemente en un solvente inerte tal como un éter (por ejemplo dietiléter o tetrahidrofurano) , o un alcohol (por ejemplo metanol) , a una temperatura de entre aproximadamente cero grados y aproximadamente a temperatura ambiente, preferiblemente a aproximadamente cero grados. Los compuestos de estructura 34 en los cuales R4 y X R5 representan ambos cloro, se pueden preparar a partir de compuestos de estructura 55 por reacciones que son bien conocidas. Por ejemplo, en el caso en el que R4 y Rs sean ambos cloro, los compuestos de estructura 34 se puedan preparar por reacción de compuestos de estructura 55 con un agente diazotante, preferiblemente un nitrito de alquilo, de manera más preferible nitritro de isoamilo, en un solvente adecuado el cual también puede actuar como un donador de hidrógeno, por ejemplo, N, N-dimetilformamida o preferiblemente tetrahidrofurano, a una temperatura adecuada, por ejemplo a aproximadamente 65 grados.
Sstructura 36 Estructura 37 Estructura 38 Estructura 39 Estructura 55 Los compuestos de estructura 36 S pueden prepar r por reacciones que son bien conocidas. Por ejemplo, -« p ede elaborar a partir de los derivados ** ^7 trifluorometansulfonato, de estructura 37, por reacción con STYmonóxido de carbono y agua bajo catalizador de metal noble. "Bsta reacción se lleva a cabo de una manera análoga a la * ««^descri a anteriormente en relación con la carboxilación de los compuestos de estructura 35. ?. Los compuestos de estructura 37 se pueden preparar '- lá o?j reacciones que son conocidas por si mismas, Por ejemplo, ^e puedfh preparar al hacer reaccionar Compuestos _ de •*" 'estructura 38 con un derivado reactivo de ácido »- ferifluorantetansulfónico tal como anhídrido ? * trifluoro etansulfónico o N-feniltrífluorometansulfonim'ida, preferiblemente anhídrido trifluorometansulfónico, en '• res cia de una ba.se tal como una amina terciaria (por x ejemplo, diisopropiletilamina) , en un solvente inerte, tal ', .co o un hidrocarburo halsgenado (por ejemplo diclorometano) Y La reacción se puede llevar a cabo convenientemente entre 'fp aproximadamente -78 grados y aproximadamente a temperatura atnbiente, preferiblemente a aproximadamente -40 grados. Los compuestos de estructura 38 se pueden preparar por cualquier medio convencional. Por ejemplo, se pueden preparar al esterificar compuestos de estructura 39 por « chas reacciones diferentes, tales como las utilizada^ convéncionalmente para preparar esteres de ácidos carboxílicos, preferiblemente por reacciones que permiten la esteríficación del ácido carboxílico en presencia de un grupo hidroxilo fenólico. Por ejemplo, los compuestos de & estructura 38, en los cuales Ris representa metilo, se pueden preparar por tratamiento de compuestos de estructura 39 con una solución de metanol que contiene un ácido inorgánico fuerte, por ejemplo ácido sulfúrico o un ácido halohídrico * tal como cloruro de hidrógeno. La reacción se lleva a cabo 10 convenientemente a una temperatura entre aproximadamente a temperatura ambiente y aproximadamente 65 grados, preferiblemente a aproximadamente a temperatura ambiente.
Estructura 40 Estructura 41 20 Los compuestos de estructura 39 se pueden preparar por diversos métodos que son conocidos en el campo de la química orgánica. Por ejemplo, se pueden preparar por oxidación de los compuestos de estructura 40. Esta oxidación se puede llevar a cabo convenientemente al tratar el 25^ compuesto de estructura 40 con un oxidante tal como clorito de sodio en presencia opcional de un eliminador de dióxido de cloro tal como ácido sulfámico. La reacción se lle¡va a cabo convenientemente en un sistema de solvente inerte tal como una mezcla de agua y terbutanol, a una temperatura entre aproximadamente cero grados y aproximadamente 50 grados, preferiblemente aproximadamente a temperatura ambiente. Los compuestos de estructura 40 se pueden preparar por cualquier medio convencional, por ejemplo, se pueden preparar a partir de compuestos de estructura 41 por diversos procedimientos tales como tratamiento del compuesto de estructura 41 con hexametilentetramma bajo condiciones acidas, por ejemplo al llevar a cabo la reacción en un solvente ácido tal como ácido trifluoroacético. La reacción se lleva a cabo convenientemente a aproximadamente 70 grados .
Estructura 45 Estructura 46 Estructura 47 Los compuestos de estructura 45 se pueden elaborar por cualquier medio convencional. Por ejemplo, tales compuestos se pueden elaborar al hacer reaccionar una diazosetona de estructura 46 con un bromuro de hidrógeno. La" ..reacción -< se puede llevar a cabo convenientemente al burbujear bromuro de hidrógeno gaseoso en una suspensión del compuesto de estructura 46 en un solvente inerte tal co o/ dietiléter. La reacción se puede llevar a cabo a una temperatura entre aproximadamente cero grados y aproximadamente a temperatura ambiente, preferiblemente a aproximadamente a temperatura ambiente. Los compuestos de estructura 46 se pueden elaborar por cualquier medio convencional. Por ejemplo, se pueden preparar al tratar compuestos de estructura 47 con diazometano. La reacción se lleva a cabo convenientemente en presencia de una base, tal como una amina terciaria (por ejemplo trietilamma) en un solvente inerte tal como dietiléter a una temperatura entre -10 grados y aproximadamente a temperatura ambiente, preferiblemente a aproximadamente cero grados . Los compuestos de estructura 47 se pueden elaborar por diversos métodos familiares para una persona habitualmente experta en la técnica. Por ejemplo, se pueden elaborar por reacción de un compuesto de estructura 22 con 'un reactivo que habitualmente se utiliza para la conversión de ácidos carboxílicos a cloruros de ácido, tal como cloruro de tionilo o cloruro de oxalilo, en presencia o ausencia de un solvente inerte tal como un hidrocarburo aromático (por Yjajermalo bá»s?io) o diclorometano. En el- caso en el que se * **iY* 'ut±liza cloruro de tionilo, la reacción se puede ll gar k% Y ¿cabo a xmß temperatura de aproximadamente 80 grados. T ? -estructura 49 Estructura 50 Estructura 51 „ Estructura 52 Estructura 53 Estructura % 20 Los compuestos de estructura 49, en los cuales R18 '* * representa hidrógeno o alquilo inferior, se pueden elaborar ?por cualquier medio convencional. Por ejemplo, en el caso en % él que R18 representa hidrógeno, se pueden elaborar , por de compuestos de estructura 51, en donde las otras *25 Amcionalidades en la estructura pueden contener grupoá 1..Í á*l. * > protectores apropiados serán evidentes para una persona ' v ?abitualraente experta en la técnica de síntesis orgánica. La . ^* •bromación .Be puede llevar a cabo por tratamiento de un i , Co puesto 'de estructura 51 con un agente bromante tal como ¡ " H-bromosuccinímida, 1,3-dibromo-5, 5-dimetilhidantoina o bromo, preferiblemente N-bromosuccinimida. La reacción ' se ?pued llevar a cabo en presencia de un agente que aumentará ' fa velocidad de la reacción tal como azodiisobutironitrilo o peróxido de benzo lo, o bajo irradiación de una fuente de 1©'- luz tal como una lámpara de mercurio de baja presión. La reacción se puede llevar a cabo en presencia de un solventé inerte tal como tetracloruro de carbono a una temperatura i adecuada tal como aproximadamente 76 grados. Los compuestos de estructura 50 son compuestos 15 conocidos de manera general, o se pueden preparar de una manera similar a los compuestos conocidos. Por ejemplo, la reducción de los compuestos de estructura 52 para proporcionar compuestos de estructura 50 en la cual ?8 representa hidrógeno, de acuerdo con el procedimiento (o) se 20 J ede llevar a cabo de una manera análoga a la descrita anteriormente en relación con la reducción de un compuesto de estructura 9 para proporcionar un compuesto de estructura >8. Como un ejemplo adicional, los compuestos de estructura 50 en la cual R?8 representa metilo, se pueden preparar a 25 partir de compuestos de estructura 28 por reacción con un s > í x* reactivo organometálico. Esta reacción se puede llevar a° cabo convenientemente al agregar un reactivo tal como bromuro de metil-litio o metilmagnesio al compuesto* de estructura 28 en un solvente inerte tal como éter (por ejemplo dietiléter o tetrahidrofurano) a una temperatura entre aproximadamente -78 grados y aproximadamente a* temperatura ambiente, preferiblemente a aproximadamente -78 grados . Los compuestos de estructura 51 son compuestos conocidos de manera general . En la medida en que sean compuestos no conocidos o análogos de compuestos conocidos, se pueden preparar de una manera similar a los compuestos conocidos o como se describe en los ejemplos en l siguiente, o con analogía a los mismos. Los compuestos de estructura 52 son compuestos conocidos generalmente, o se pueden elaborar por diversos métodos familiares para una persona habitualme?te experta en la técnica. Por ejemplo, la esterificación de los compuestos de estructura 53 para proporcionar los compuestos de estructura 52 en la cual Ri7 representa alquilo inferior, de acuerdo con el procedimiento (p) se puede realizar de una manera análoga a la descrita anteriormente en relación con la esterificación de un compuesto de estructura 14 para suministrar un compuesto de estructura 9. Los compuestos de estructura 53 son compuestos i conocidos de manera general . En la medida en que no sean compuestos conocidos o análogos de compuestos conocidos/ se pueden preparar de una manera similar a los compuestos Conocidos o como se describe en los ejemplos a continuación, o con analogía a estos.
Estructura 54 Estructura 55 Los compuestos de estructura 55 se pt$eden elaborar por cualquier medio convencional. Por ejemplo, lod compuestos de estructura 55 se pueden elaborar -por cloración de compuestos de estructura 54, por ejemplo por tratamiento on un agente clorante tal como N-clorosuccinimida en un solvente polar tal como acetonitrilo a una temperatura adecuada, tal como aproximadamente 65 grados. Los compuestos de estructura 54 son compuestos conocidos de manera general , o se pueden preparar de una manera similar a los compuestos conocidos.
?** ** Y§T Ejemplos Definiciones: t . USA es albúmina sérica bovina ***5 &iA? es N. -dimetilformamida, BLISA es ensayo inmunosorbente uhido a enzima, , "*6á Fe es el fragmento cristalizable de un anticuerpo, jfí HEPBS es ácido 4- (2-hidroxietil)piperazino-l-et|tnsulfónica CLAP es cromatografía líquida de alta presión, XQ RP es peroxidasa de rábano , l ICAM-1 es molécula de adhesión intercelular-1, • J ^ IgG es inmunoglobulina G, - *LFA-1 es antígeno asociado a la función linfocítica-1 {CDflla/CP18; l€2) , 15 Mßc- es antígeno de diferenciación de maerófagos asociado pon tres tipos de receptor de complemento (CDllb/CDJLB; ? es resonancia magnética nuclear, PBS es solución salina amortiguada con fosfato 'T 7ít. '-"CCD es cromatografía en capa delgada TMB es 3,3 ' , 5, 5 ' -tetra etilbencidina -*•• ÜG es 1,1", 3, 3-tetrametilguanidina 25 ** % : * Ejemplo 1 Preparación del éster metílico del ácido 1É- indol-4-carboxílico Se agrega N,N-dimetilaminopiridina (7.6 mg, 0.06 mmoles) a una mezcla de ácido 1H-indol-6-carboxílico (100 mg, G.62 mmoles), clorhidrato de 1- (3-dimetilaminopropil) -3- etilcarbodiimida (131 mg, 0.68 mmoles) y metanol (1 ml, 24.7 mmoles) en 2 ml de diclorometano. Se permite que la mezcla ' se agite a temperatura ambiente durante la noche, después el solvente se evapora y se agregan 20 ml de acetato de etilo. La solución se lava con una solución de ácido clorhídrico ÍN (2 x 15 ml) , 15 ml de una solución de bicarbonato de sodio saturada y 10 ml de salmuera, se seca con MgS04, se filtra y se evapora in vacuo para proporcionar el éster metílico del c?do lH-indol-4-carboxílico (85.4 mg, 79% de rendimiento) como un sólido amarillo claro. También se prepara por este método lo siguiente: 25 Una solución del éster metílico d l ácido t 1H- benzotriazol-5-carboxílico (preparado de acuerdo con el * procedimiento de literatura: Katritzky, A. R. ,• Ji, F. B. ; Fan, . Q.; Delprato, I. Synth . Commun . 1993, 23, 2019-25; 5.1 g, 28.8 mmoles), trietilamma (6 ml, 43.0 mmoles) , N,N- dimetilaminopiridma (0.35 g, 2.9 mmoles) y dicarbonato de diterbutilo )12.57 g, 57.6 mmoles) en 60 ml de N,N- A dimetilformamida se agita a temperatura ambiente durante 4 h. El solvente se evapora y el residuo se disuelve en 50 i' de acetato de etilo. La solución se lava con una solución de •ácido clorhídrico 0.1N (2 x 20 ml) y 15 ml de salmuera, y se seca con MgS04, se filtra y se evapora bajo presión reducida. *E1 residuo se cristaliza a partir de acetato de etilo * callente para proporcionar una mezcla del éster 5-metílico del 1- (éster 1, 1-d?metiletíl?co) del ácido IH-benzotri&zol-* 1, 5-dicarboxíl?co y éster 5-metílico de 3-(éster 1,1- dimetíletílico) del ácido 3H-benzotriazolo-3, 5-d?carboxílico '(7.84 g, 98% de rendimiento) como un sólido café claro.
Ejemplo 6 Preparación del éster etílico del ácido 4- (1- etiletil) -2 -metiltioazol-5-carboxílíco XÍ de etanol a 25°C se agrega tioacetamida (617 mg, 8.2 mmoles) y la mezcla de reacción se agita a reflujo durante 24 h. Después de que los solventes se separan bajo presión reducida, el aceite residual se diluye con 100 ml de acetato de etilo, se lava a su vez con 75 ml de agua y 75 ml de salmuera, y después se seca con MgS0 , se filtra y se concentra in vacuo. El residuo se somete a cromatogra í , instantánea sobre gel de sílice (5% de éter dietílíco en hexano) para proporcionar el éster etílico del ácido 4-(l- etiletil) -2-metilt?azol-5-carboxílico (1.1 g, 63% de rendimiento) como un aceite amarillo. También se preparan por este procedimiento: Ejemplo 8 Preparación del éster etílico del ácido 4-(l- metiletiltlazol-5-carboxílico A. Ester etílico del ácido 2-cloro-4-metil-3-oxopentansico Se agrega una solución 1M de cloruro de sulfurilo en diclorometano (25 ml, 25 mmoles) a una solución del éster etílico del ácido 4-met?l-3-oxopentano?co (3.95 g, 25 mmoles) en 15 ml de diclorometano enfriado en un baño con agua. La solución se agita a temperatura ambiente durante 2 h y después la mezcla de reacción se lava con agua (2 x 20 ml) . Cada una de las capas acuosas se extrae con diclorometano y las capas orgánicas combinadas se secan con $4gS0, se filtran y evaporan para proporcionar el éster etílico del ácido 2-cloro-4-met?l-3-oxopentano?co (5.0 g, 104% de la cantidad teórica) . Esta se utiliza directamente en la siguiente etapa sin purificación.
B. Ester etílico del ácido 4- (1-metíletil) tíazol-5-carboxílico.
,* Una solución de tioformamida "(preparada de acu -do con Al-Razzar et al. documento de E.U.A. 5,559,158; 1.2 g, 20 mmoles) y éster etílico del ácido 2-cloro-4-metil-3- i oxopentanoico (2.0 g, 10 mmoles) en 20 ml de etanol se ,.5 salient.a a reflujo durante 17 h. La mezcla de reacción' se evapora a sequedad y el residuo se somete a cromatografía' sobre gel de sílice (5-20% de acetato de etilo/hexanos) para proporcionar el éster etílico del ácido 4-(l- metiletil) tiazol-5-carboxílico (720 mg, 36% de rendimiento). .1-C Ejemplo 9 Preparación del éster etílico del ácido 2-(l- metiletil) -4-metiltiazol-5-carboxílico A. 2-metilpropanotioamida 20 Se agrega pentasulfuro de fósforo (3.25 g, 14-6 t?imoles) a una solución de 2-metilpropanamida (5.00 g, 57.4 mmoles) en dietiléter/benceno (2:1; 150 ml) . La mezcla se agita durante 2.5 h a temperatura ambiente para proporcionar 25 un sólido amarillo pegajoso y una capa de sobrenadante. El amarillo pegajoso se extrae con dietil ter 3 i 25 ral) y los 73* extractos 'se filtran a través de CeliteMR. Las c^p^s orgánicas combinadas se evaporan para proporcionar 2- metilpíopaiiotioamida (4.6 g, 78% de rendimiento) como un ß 'f aceite amarillo que solidifica al dejar reposar, B. Éster etílico del ácido 2- (l<-metiletil) -4- rae iltiazol-5-carboxílico. • *110' * Una solución de 2-metilpropanotioamí a (3.1 g, 30 ¿i * .* % ramoles) y 2-cloroacetoacetato de etilo (3.29 g, 20 mmoles en 40 ml de etanol se calientan a reflujo durante 3 h. La mezcla de reacción se evapora a sequedad y el residuo se capta én 50 ml de diclorometano y la solución se lava con w* "13* una solución de bicarbonato de sodio saturada "(2 x 25 ml) . ?? ^ "iLas capas acuosas se retrolavan con 25 ml de diclorometano, " después las capas combinadas de diclorometano se secan coh gS04, se filtran y se concentran bajo vacío. El residuo se -purifica utilizando un aparato Waters Prep 500 (column íttí doble de *gel de sílice; 10% de acetato de etilo/hexanos) . Lá « -X evaporación de las fracciones apropiadas proporciona el X ^ íY éster etílico del ácido 2- (l-metiletil)-4-metiltiazol-5- carboxílico (4.0 g, 93% de rendimiento). - **5_* Jgj emplo 10 Preparación del éster 1, 1-dimetiletílico del ácido (5-etoxicarbonil-4-trifluorometiltiazol-2- il ) carbámico . 10 A. Éster etílico del ácido 2-amino*-4- trifluorometiltiazol-5-carboxílico Una solución de tiourea (400 mg, 5.25 mmoles) y 2- X' cloro-4, 4, 4-trifluoroacetoacetato de etilo (1.1 g, 5.03 15 mmoles) en 40 ml de etanol se calienta a reflujo durante 4 * . h. La mezcla de reacción se evapora a sequedad y el residuo se divide entre 50 ml de acetato de etilo y 25 ml de una solución de bicarbonato de sodio saturada. La capa acuosa separada se vuelve a extraer con acetato de etilo. Las c&pas 20 Orgánicas combinadas se lavan con 25 ml de una solución de bicarbonato de sodio saturada y 25 ml de salmuera, se secan con MgS04, se filtran y evaporan in vacuo para proporcionar 1.2 g de un sólido incoloro. El material crudo se tritura con éter dietílico y el sólido se recolecta por filtración 25 |>ara proporcionar 515 mg del éster etílico del ácido 2- *, X ¿•ttfl" ."i_ amino-4-trifluorometiltiazol-5-carboxílico como erí^ ale^ incoloros. Se recupera una segunda cosecha de 250 m§ del t X filtrado. El rendimiento total es de 765 mg (63-% de rendimiento) .
B. Ester 1, 1-dimetiletíl?co del ácido (5- etoxíca&rbonil-4 -trifluorometiltiazol-2-il) carbámico Una solución de dicarbonato de diterbutilo (480 mg, 2.2 mmoles) en 7.5 ml de acetonitrilo se agrega a una solución del éster etílico del ácido 2-aminoc4- trif1-uorometiltiazol-5-carboxílico (500 mg, 2.1 mmoles) y \ N,N-d?metilaminopiridina (26 mg, 0.2 mmoles) en 7.5 ml dé „ -acetonitrilo. La solución se agita a temperatura ambiehte • durante 1 h y después se agrega una porción adicional de dicarbonato de diterbutilo (120 mg, 0.55 mmoles). Desp és* se permite que la solución se agite a temperatura ambiente durante 2 h, las fracciones volátiles se evaporan bajo' presión reducida y el material residual se somete a cromatografía sobre gel de sílice (0-50% de acetato de etilo/hexanos) para proporcionar el éster 1, 1-dimetiletílico del ácido (5-etoxicarbonil-4-trifluorometiltiazol'-2- il) carbámico (554 mg, 78% de rendimiento).
- Ejemplo 11 Preparación del éster etílico del ácido 2- Una solución de 2-cloroacetoacetato de etilo (2.00 g, 10.04 mmoles) y tiopropioamida (1.00 g, 11.22 mmoles? en 100 ml de etanol se calienta a reflujo durante la noche. El ,10:,' solvente se evapora y se agregan 100 ml de diclorometano. La Ygolución se lava con agua (2 x 100 ml) y 100 ml de salmuera, se seca con MgS04, se filtra, se evapora y el concentra se somete a cromatografía sobre gel de sílice (10% de acetato de etilo/hexanos) para proporcionar el éster etílico del 15 ácido 2-etil-4-metiltiazól-5-carboxílico (1.63 g, 81% de rendimiento) como un líquido incoloro. jemplo 12 Preparación del éster etílico del ácido 4- (1- .metiletil) tiazol-2 -carboxílico.
#; A. Tiooxamato de etilo. Se agrega el reactivo de Lawesson pulverizado (3OS g, 0.754 moles) a una solución tibia (~35°C)* dé oxamato áf etilo (200 g, 1.71 moles) en 2.3 1 de tetrahidrofurano. La- 5 m zcla se calienta a reflujo durante 15 min y después se permite que la solución naranja se enfríe hasta la temperatura ambiente durante 2 h. Después la solución se concentra hasta peso constante al vacío. el material residual se diluye con 500 ml de tolueno y la mezcla se 10 almacena a baja temperatura (~-20°C) durante un fin dé semana. Los sólidos resultantes se recolectan por filtración, ? Y 4> *, y después se lavan a su vez con tolueno y hexano, y se s cno a temperatura ambiente al vacío para proporcionar 155 g de tiooxamato de etilo (70% de rendimiento) como un sólido f 15 amarillo.
B. 1-bromo-3 -metll-2 -butanona Una solución de 3-metil-2 -butanona (250 ml, 2.3 'f moles) en 1.2 1 de metanol se enfría en un baño de hielo seco a -5°C y después se agrega bromo (128 ml, 2.5 moles) durante 10 min mientras se mantiene la temperatura se reacción a 0°C. Después de que se completa la adición de cambia el baño de refrigeración a un baño de hielo y agua 25 con sal, y la mezcla de re "ción se agita y se mantiene entre -5 y 0°C. Después de 60 min, el baño de refrigeración se retira y se permite que la reacción se equilibre hasta la *• temperatura ambiente, después se calienta brevemente hasta 32°C antes de volverla a enfriar hasta la temperatura % ambiente. La solución se vierte en una mezcla de hielo/agua y se extrae con pentano ()3 x 500 ml) . Los extractos orgánicos se lavan a su vez con 500 ml de una solución de bicarbonato de sodio saturada y 500 ml de salmuera, después se secan con MgS0, se filtran y evaporan bajo presión reducida (sin calor) para proporcionar 1-bromo-3-metil-2-butanona como un aceite transparente (378.3 g, rendimiento esencialmente cuantitativo) .
C. Ester etílico del ácido 4- (1-metilet?l) t?azol-2-carboxílico.
Una solución de tiooxamato de etilo (155 g, 1.16 moles) y l-bromo-3-met?l-2 -butanona (203.72 g, 1.234 moles) en 1.5 1 de etanol se calienta a reflujo durante 2 h. Después la mezcla de reacción se evapora a sequedad al vacío, y el aceite amarillo residual se capta en -600 ml de una solución de biocarbonato de sodio y se extrae con diclorometano (3 x 50 ml) . Las capas orgánicas se lavan con agua y 25 ml de salmuera, después se secan con MgS04, se filtran, se evaporan bajo presión reducida para proporcionar ' l éster etílico del ácido 4- (1-métiletil) tiazolo-2"- carboxílico como un aceite oscuro (193.4 g, 83.7^í de rendimiento) .
Ejemplo 13 Preparación del éster etílico del ácido 4- -trifluorometiltiazol-2-carboxílico.
Una solución de tiooxamato de etilo (ejemplo 12, etapa A; 3.49 g, 26.2 mmoles) y 3 -bromo-i, 1, 1- trifluordmetil-2-própanona (5.0 g, 26.2 mmoles) en 50 ml de 15 etanol se calienta a reflujo durante la noche. Después 'la mezcla de reacción se evapora a sequedad al vacío, el semísólido residual se disuelve en 250 ml de acetato de etilo y la solución resultante se lava con agua (2 x 75 ml) y con 75 ml de salmuera. La capa orgánica seca en MgSO se 20 evapora bajo presión reducida para proporcionar un aceité ? naranja que se purifica por cromatografía sobre gel de * •* sílice (acetato de etilo/éter de petróleo; 1:9). Se combinar* "•*"'> ^ las fracciones apropiadas y se concentran a '-sequedad para proporcionar el éster etílico del ácido -= 25 trifluorometiltiazolo-2-carboxílíco como un aceite amarillo - ,' , *í claro (3.62 g, 61.4% de rendimiento). X E mplo 14 Preparación del éster metílico del ácido 1- { (1, 1-dimetiletoxi) carbonil] -1H-indol-6-carboxílico. 0 Una solución del éster metílico del ácido 1H- indol-6-carboxílico (preparado por el método de la literatura: Brown, F. J. ; Cronk, L. A.,- Aharony, D. ; Snyder, D. W. J. Med. Chem . 1992, 35, 2419-39; 4.55 g, 26.0 mmoles), dicarbonato de diterbutilo (6.00 g, 27.5 mmoles) y N,N- 5 dimetilaminopiridma (0.50 g, 4.1 mmoles) en 200 ml de acetonitrilo, se agita durante la noche a temperatura ambiente. Se agrega gel de sílice y se evapora el solvente. El residuo se somete a cromatografía sobre gel de sílice 10% de acetato de etilo/hexano) para proporcionar 6.33, g 0 (89% de rendimiento) del éster metílico del ácido 1-[(1,1- dimetiletoxi) carbonil] -lH-indol-6-carboxílico como un líquido incoloro.
Ejemplo 15 Preparación del éster metílico del ácido 1-f5 met?l-lH-indol-6-carboxílico . ¿s> V Una solución de ácido 1H-indol- -carboxílico (2.60 g, 16.1 mraoles) en 100 ml de tetrahidrofurano y 100 ml de , éter dietílico se trata con diazometano etéreo hasta que la CCD indique el consumo completo del material inicial. 10 Después la solución se permite que repose durante la noCn , " el solvente se evapora bajo presión reducida y el residuo „ resultante se disuelve en 100 ml de tetrahidrofurano. La** solución se enfría a ~0°C y se agregan hidruro de sodio •(suspensión al 60% en aceite mineral; 2.00 g, 50.0 mmoles) y 15 después yodometano (10.00 g, 70.5 mmoles), y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante la noche. 4 * * Se agregan 200 ml de agua, con cuidado en el inicio, y la mezcla se extrae con acetato de etilo (2 x 200 ml) . Las capas combinadas de acetato de etilo se lavan con 100 ml de 20 salmuera, se secan con MgS04, se filtran y concentran al vacío. El producto crudo se somete a cromatografía sobre gel de sílice (30-50% de acetato de etilo/hexanos) para proporcionar el éster metílico del ácido l-metil-lH-indsl-6- carboxílico (2.52 g, 83% de rendimiento) como un aceite 25 amarillo que solidifica al dejar reposar. „«-* « ** , t*% X- |:jémplo %6 Preparación del éster 1, l-dimetiletílico del ácido 5-hidroximetil-lH-benzotriazol-l-carbox£lico y del éster 1, l-dimetiletílico del ácido 5-hidroximetil*3H- benzotriazol-3-carboxí1ico .
Se agrega hidruro de diisobutilaluminio (1.5 M en tolueno, 32 ml, 48 mmoles) a una solución de una mezcla del 15 éster 5-metílico del 1- (éster 1, l-dimetiletílíco) del ácido lH-benzotr?azol-1, 5-dicarboxílico y del éster 5-metílico del 3- (éster 1, 1-dimet?letílico) del a"cido 3H-benzotriazolo- 3, 5-dicarboxílico (ejemplo 5; 6.64 g, 23.97 mmoles) en 80 ml de éter dietílico a -70°C. Se permite que la solución se 20 agite a -70°C durante 4 h, y después se agrega acetato de etilo y la solución se lava con 100 ml de una solución de ácido clorhídrico 0.1N y salmuera, se seca con MgS04, se filtra y se concentra al vacío. El residuo se somete a cromatografía sobre gel de sílice (35-50% de acetato de 25 etilo/hexanos) para proporcionar una mezcla de éster 1,1- t -H? dimetiletílico del ácido 5-hidroximetil-lH-benzotriazol-l* X ** t* •carboxílico y del éster 1, l-dimetiletílico del ácido $-'*; hidroximetil-3H-benzotriazol-3-carboxílico (2.31 g, 39%- dé rendimiento) como un aceite amarillo claro.
Ejemplo 17 Preparación de lH-indol-4-metanol Se agrega hidruro de diisobutilaluminio (1M en tolueno,- 1.3 ml, 1.3 mmoles) a una solución del éfter metílico del ácido lH-indol-4-carboxílico (ejemplo 1; 85 mg« 0.49 mmoles) en 1.6 ml de dietiléter a -70°C. Se permite que la solución se agite a -70°C durante 1 h y después »a •temperatura ambiente durante 1 h. Se agregan 20 ml e acetato de etilo y la solución se agita con una solución acuosa de tartrato de sodio y potasio (30% p/v; 20 ml) durante 30 min. Las capas se separan y la capa acuosa se 'extrae con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secan con MgS04, se filtran, se evaporan y se secan al C alto vacío para proporcionar 1H-indol-4-metanol (73.2 mg, acetato de etilo. La mezcla de reacción después se agrega lentamente a una solución acuosa de tartrato de sodio y ..'20 „ potasio (30% p/v, 50 ml) y se agita durante 1 h. La mezcla se diluye con 50 ml de acetato de etilo, las capas se separan y la capa acuosa se vuelve a extraer con acetato de etilo (3 x 100 ml) . Las capas orgánicas combinadas se secan con MgS04, se filtran, se evaporan y se secan al alto vacío 25 para proporcionar 2-metiltiazol-4-metanol (46 mg, 92% ¿de /rendimiento) como un aceite café el cual se utiliza en la siguiente etapa sin purificación adicional. También se preparan por este método lo siguiente: Ejemplo Estructura Material Comentarios inicial 19 Éster etílico 57% de del ácido 4- rendimiento; metil-1,2,3- aceite tíadíazol-5- amarillo 1 carboxílico 20 Ejemplo 4 85% dé rendimiento; aceite amarillo3 15 3la RMN muestra la presencia de un producto menor en el cual 20 el anillo heteroaromático se ha reducido parcialmente. iemplo 21 Preparación de 2,4-dimetiltiazol-5-metanol ^S?* , XX*. ' i***!* &*-.%T¿. * 5 , A una suspensión de hidruro de litio y aluminio ?*(563 mg, 14.8 mmoles) en 25 ml de dietíléter a 0°C se agrega 2, -dimetiltiazol-5-carboxilato de etilo (2.5 g, 13.5 mmoles) en tres porciones. Se permite que la mezcla de •reacción se agite a 0°C durante 10 min, y después a 10 temperatura ambiente durante 24 h. Se agregan muy lentamente, a gotas, a 0°C, 65 ml de acetato de etilo. La 1 mezcla de reacción después se agrega lentamente a una solución acuosa de tartrato de sodio y potasio (30% p/V; 20 ml) y se agita durante 2 h. Las capas se separan y la capa 15 acuosa se vuelve a extraer con acetato de etilo (1 x 30 ml) .
Las capas orgánicas combinadas se secan con MgS04, se filtran, se evaporan bajo presión reducida. El sólido incoloro resultante se seca bajo alto vacío para proporcionar 2 , 4-dimetiltiazol-5-metanol (1.7 g, 91% de 20 rendimiento) . Este material se utiliza en una etapa subsecuente sin purificación adicional .
Bj mplo 22 Preparación de 2,1, 3-benzotiadiazol-5- tnetanol . 25 A una suspensión de hidruro de litio y aluminio (215 mg, 5.7 ramoles) en 15 ml de dietiléter a 0°C se agrega 2, 1, 3-benzotiadiazol-5-carboxilato de metilo (1.0 g, 5.2 mmoles) en una porción. Se permite que la mezcla de reacción 10 se agite a 0°C durante 10 min, y después a temperatura ambiente durante 24 h. Se agregan muy lentamente, a gotas, a 0°C, 30 ml de acetato de etilo. La mezcla de reacción' después se agrega lentamente a una solución acuosa de tartrato de sodio y potasio (30% p/v; 100 ml) y se agita ,. 15 urante 2 h. La mezcla de reacción se diluye con 100 ml de acetato de etilo y las capas se separan. La capa acuosa se i vuelve a extraer con acetato de etilo (1 x 100 ml) . Las capas orgánicas combinadas se secan con MgS0, se filtran, V se evaporan bajo presión reducida. El producto crudo se 20 purifica por cromatografía instantánea (gel de sílice, acetato de etilo 25% en éter de petróleo) para proporcionar - 2, 1, 3-benzotiadiazol-5-metanol (400 mg, 47% de rendimiento) * como un sólido naranja. También se preparan por esta ruta a partir del 25 ester metílico correspondiente los siguientes: M tX ~ 5 -. 10 15 Ejemplo 26 Preparación de 4- (1-metilétil) tiazol-5- metanol 20 25 V Se agrega a gotas hidruro de diisobutilaluminio (1.5M en tolueno; 6.5 ml, 9.8 mmoles) a una solución del éster etílico del ácido 2- (1-metiletil) -4-metiltiazol-5- 1© carboxílico (ejemplo 9; 1.0 g, 4.7 'mmoles) en 8 ml de tolueno a -75°C. Después de 15 mm, la mezcla de reacción fría se trata con 15 ml de tartrato de sodio y potasio acuoso saturado y se permite que la mezcla de reacción se caliente hasta la temperatura ambiente. La mezcla de 15 reacción se filtra y los sólidos se lavan profundamente con tolueno. Los filtrados combinados se lavan con 50 ml de salmuera y la capa de salmuera se retrolava con tolueno (3 x ¿5 ral) y acetato de etilo (2 x 35 ml) para extraer completamente el producto. Las capas orgánicas combinadas se 20 secan con MgS0, se filtran y evaporan bajo presión reducida para proporcionar 2- (1-met?letil) -4-met?ltiazilo-5-metanol (742 mg, 92% de rendimiento) .
Ej emplo 28 Preparación de 2 -etil-4- ( 1-metiletil) tiazol-fc2S 5-metanol . proporciona 1.5 g de 2-etil-4- (1-metiletil) tiazol-5-metanol , (108% del teórico) . Este material se utiliza sin purificación adicional en una reacción subsecuente.
Ejemplo 29 Preparación de una mezcla de éster 1,1- dimetiletílico del ácido (5-hidroximetil-4- trifluorometiltiazol-2-il) carbámico y éster 1,1- dimetiletílico del ácido (5-etoxicarbonil-4- trifluorometiltiazol-2-?l) carbámico Se agrega a gotas hidruro de diisobutilalumínío (1.5M en tolueno; 2.2 ml, 3.3 mmoles) a una solución de éster 1, 1-dimet?letílico del ácido (5-etoxicarbonil-4- "trifluorometiltiazol-2-il) carbámico (ejemplo 10; 550 g, 1.6 mmoles) en 5 ml de tolueno a -78°C. Después de 30 min, la mezcla de reacción fría se trata con una solución de 1 g dé tartrato de sodio y potasio en 2 ml de agua y se permite 'que la mezcla de reacción se caliente hasta la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtra y el filtrado se divide entre 25 ml de acetato de etilo y salmuera. La fase • acuosa se extrae dos veces con acetato de etilo y las capas combinadas de acetato de etilo se secan con Mgjgí04, se filtran X y evaporan para proporcionar 490 mg de una mezcla de éstfr« * 1, 1-dimétiletílico del ácido (5-hidroximetíl-4- trífluorometíltiazol-2-il) carbámico y éster 1,1- dimetiletílico del ácido (5-etoxicarbonil-4- trifluororaetiltiazol-2-il) carbámico como un aceite incoloro. Esta mezcla se utiliza directamente en la siguiente etapa sin purificación. l je plo 30 Preparación de 2-etil-4-metiltiazol-5-metanol Se agrega hidruro de litio y aluminio (800 mg, 2 21.2 mmoles) a una solución de éster etílico del ácido 2- etil-4-metiltiazol-5-carboxílico (ejemplo 11; 1.63 g, ,8.2 * » * fumóles) en 100 ml de dietiléter. Se permite que la solución se agite a temperatura ambiente durante 4 h y después se vierte con precaución en una solución acuosa de tartrato de 25 sodio y potasio (30% p/v; 200 ml) . Después se permite qué la y mezcla se agite a temperatura ambiente durante 1 h, las capa» se separan y la capa acuosa se extrae con 100 ml de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavan con 200 ml de salmuera, se secan con MgS04, se filtran y concentran bajo presión reducida para proporcionar 2-etil-4- metiltiazbl-5-metanol (860 mg, 67% de rendimiento) como un aceite incoloro. También se prepara por este procedimiento: 10 15 'Ejemplo 32 Preaparación de 2- (2-tienil) tiazol-5-metanol Á *9 v*3 ' A una suspensión de hidruro de litio y aluminio |52 mg, 1.25 mmoles) en 2 ml de éter dietílico bajo argón se •agrega el éster etílico del ácido 2- (2-tienil) tiazol-5- carboxílico (lit: Robba, M., LeGuen, Y., Bull. Soc . Chim. Fr. , 1969(5)1762; 0.3 g, 1.25 mmoles) a 0°C. Se permite que la mezcla de reacción se equilibre a temperatura ambiente y !-#e agita durante 24 h. La reacción se vuelve a enfriar a 0°C y se suspende por la adición cuidadosa a gotas de una "solución acuosa saturada de cloruro de amonio hasta que ya 0 no es evidente reacción adicional. Los sólidos resultantes se recuperan por filtración, se lavan con éter dietílicó y se retienen para procesamiento adicional (véase más adelante) . El filtrado se lava con salmuera, se seca con HgS0 , se filtra y concentra bajo presión reducida. Los 5 sólidos que se recuperan de la suspensión con cloruro de amonio después se colocan en suspensión en acetato de etilo, se filtran y se lavan con acetato de etilo. El filtrado resultante se lava con salmuera, se seca con MgS04, se filtra y evapora a presión reducida. Los residuos sólidos que se 0 obtienen del tratamiento tanto del filtrado con éter 'dietílico como del filtrado con acetato de etilo se combinan para proporcionar 179 mg (72% de rendimiento) de 2-{2- tienil) tiázol-5-metanol como un sólido amarillo. 5 ??^ ¡Bjerapló 33 Preparación de 4- (1-metiletil) tiazol-2- *metanol .
Se agrega en porciones borohidruro de sodio (?40.4 g, 1.07 moles) durante 5-6 min a una solución enfriada a 5°C del éster etílico del ácido 4- (1-metiletil) tiazol-2- carboxílico (ejemplo 12; 193 g, 0.97 moles) en 1.0 1 de etanol. Se permite después que la solución se agite a temperatura ambiente durante la noche. El examen de la reacción por CCD muestra que permanece una cantidad menor del éster inicial . Se agrega una segunda porción de borohidruro de sodio (4.0 g, 107 mmoles) y después de que la mezcla se agite a temperatura ambiente durante 40 min. se separan las fracciones volátiles bajo presión reducida. Se agregan 1.5 1 de agua y se ajusta la mezcla a pH 5*6 utilizando ácido acético, después se extrae con cloroformo (3 x 500 ml) . Los extractos orgánicos se lavan con 500 ml de salmuera, se secan con MgS04, se filtran y se concentran al vacío para proporcionar 125 g del alcohol crudo como un aceite. El aceite se forma en solución en éter (1:19, 500 ml) y después de que la mezcla se enfría, los sólidos resultantes se recolectan por filtración, se lavan con hexano y se secan para proporcionar 4- (1-metiletil) tiazol-2-metanol (102.6 g, 67.4% de 5 rendimiento) . * También se preparan de una manera similar: 10 15 Ejemplo 35 Preparación de 1-metil-IH-indol-6-metanol . í? Se agrega una solución de éster metílico del ácido l-metil-lH-indol-6-carboxílico (ejemplo 15; 2.52 g, 13.3 mmoles) en 50 ml de éter dietílico a una suspensión de "t% hidruro de litio y aluminio (0.50 g, 13.2 mmoles) en 50 ml de éter dietílico y la mezcla se agita a temperatura "ambiente durante 5 h. Se agregan ~5 ml de una solución, saturada de Na2S04 y la mezcla se agita a temperatura ^ambiente durante 30 min, y después se filtra y el filtrado se seca con MgS04 durante la noche. La mezcla se filtra y evapora para proporcionar l-metil-lH-indol-6-metanol (1.70 g, 79% de rendimiento) como un aceite incoloro que solidifica al dejar reposar, p.f. 47-49°C. 10 BJemplo 36 Preparación del éster 1, l-dimetiletílico del acido 4-hidroximetilpiperidin-l-carboxílico. á Una solución de piperidino-4-metanol (0.5 g, 4.85 mmoles), trietilamina (1.76 ml, 12.26 mmoles) y dicarbonato de diterbutilo (2.27 g, 5.82 mmoles) en 25 ml de diclorometano se agita a temperatura ambiente durante 4 h. La solución se lava con 10 ml de agua y con 10 ml de ?$ .salmuera, se seca con MgS04, se filtra y evapora hasta peso - ¿ * y> constante al vacío. El sólido residual sé purifica por cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo/éter de petróleo, 1:1) y se combinan las fracciones apropiadas y se evaporan para proporcionar éster 1, l-dimetiletílico del 5 ácido 4-hidroximetilpiperidmo-l-carboxílico c mo un sólido incoloro (0.826 g, 79.4%). También se preparan de una manera similar: 10 s 20 jí«0 - - Ejemplo 39 Preparación de 3, 5-dimetilisoxazol-4- carboxaldehído Se agregan dióxido de manganeso (5.48 g, 62.9 mmoles) y 20 ml de diclorometano a una solución de 3,5- dimetilisoxazol-4-metanol (preparada de acuerdo con el procedimiento de la literatura; Saucy, G. ; Scott, J. . US 3,984,428, 5 de octubre de 1976; 1.00 g, 7.9 mmoles) en 25 ml de diclorómetaño. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante la noche y después se filtra a través de Cel?teMR, se evapora bajo presión reducida y el material residual se somete a cromatografía sobre gel de sílice (10% de acetato de etilo/hexanos) para proporcionar 3^,5- dímetil?soxazol-4-carboxaldehído (365 mg, 37% * d , rendimiento) como un sólido incoloro. También se prepara por esta ruta lo siguiente: vj* , agua a 10°C. La mezcla resultante se agita durante 30 rain *eh un baño de hielo seguido por 1 h a temperatura ambiente, y después de destila con vapor. El producto se separa del codesfcilado de agua, se seca sobre Na2S04 y se filtra para proporcionar 2-clorotiazol (8.72 g, 49% de rendimiento).
B. 2- (dimetilamino) tiazol-5-carboxaldehído A una solución de 2-clorotiazol (300 mg, 2.51 mmoles) en 4 ml de tetrahidrofurano destilado, a -78°C, sé agrega n-butil-litio (solución 2.5 M en hexano, 2.58 mmoles, 1.03 ml) lentamente, a gotas. Después de agitar 10 min a -78°C, se agrega N,N-dimetílformamida (2.76 mmoles, 0.213 ml) y la reacción se calienta lentamente a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se suspende con 80 µl de agua y se agita durante 24 h a temperatura ambiente. Después de que las fracciones volátiles se separan bajo presión reducida, el residuo se diluye con 25 ml de agua y se extrae con acetato de etilo (2 x 100 ml) , Las i capas orgánicas combinadas se lavan con 25 ral de salmuera, se secan con MgS04, se filtran y se concentran bajo presión reducida. El residuo se somete a cromatografía instantánea (gel de sílice, acetato de etilo 50% en éter de petróleo) para proporcionar 2- (dimetilamino) tiazol -5-carboxaldehído (170 mg, 43% de rendimiento) como un sólido naranja.
También se preparan por este método (I. Sawh ey and J.R.H. ilson. J. Chem. Soc. Perkin Trans I, 1990, 329-331) a partir de 2-clorotiazol y la formamída apropiada, lo siguiente: Bjjeroplo 53 Preparación de 2-clorotiazol-5-carboxaldehído (preparado por el procedimiento de la literatura: I. Sawhney and J.R.H. ilson. J. Chem. Soc. Perkin Trans I, 1990, 329-331) .
A una solución de 2-clorotiazol (véase ejemplo 51, SßO mg, 4.2 mmoles) en 7 ml de tetrahidrofurano destiladora - - -78°C, se agrega lentamente a gotas n-butil-litio (solución-2.5M en hexano, 4.5 mmoles, 1.78 ml) . Después de agitar 10 min a -78°C se agrega N,N-dimetilformamida (5.4 mmoles, 0.42 ml) y la reacción se calienta lentamente hasta a temperatura ambiente, durante 2 h. La mezcla de reacción después se vierte lentamente en 10 ml de una solución de * ácido clorhídrico 2N, se agita 5 min y después se vuelve básica con una solución de hidróxido de amonio 50%. La capa <_. acuosa se extrae con diclorometano (2 x 50 ml) y las capas , orgánicas combinadas se lavan con 25 ml de salmuera, se secan con MgS04, se filtran y concentran al vacío. El residuo e somete a cromatografía instantánea (gel de sílice, acetato de etilo 20% en éter de petróleo) para proporcionar 2-clorotiazol-5-carboxaldehído (387 mg, 62% de rendimiento) como un sólido amarillo.
Ejemplo 54 Preparación de 2- [[4-(l,l-dímetiletoxi) carbonil] piperazin-1-il] tiazol-5-sarboxaldehído . diclorometano a 25°C se agrega trietilamina (66 µl, 0.47 timóles) seguida por dicarbonato de diterbutilo (104 rag, 0,47 mmoles) . Después de agitar durante 24 h a temperatura ambiente, el material inicial aún está presente. Se agregan 5 a la reacción porciones adicionales de dicarbonato de diterbutilo (52 mg, 0.24 mmoles) y trietilamina (66 41I , O . Al mraoles) . Después de agitar 48 h, la mezcla de reacción se diluye con 25 ml de diclorometano y se lava con 25 ml de agua seguido por 25 ml de salmuera. La capa orgánica se seca 10 con MgS0 , se filtra, se concentra y se somete a cromatografía instantánea (gel de sílice, 5% de metanol en diclorometano) para proporcionar 2- 1 [4- (1,1- dimetiletoxi) carbonil]piperazin-l-il] tiazol-5-carboxaldehído X (120 mg, 85% de rendimiento) como un sólido amarillo. 15 Ejemplo 55, Preparación de benzotiofeno-3-carboxaldehídol Preparado por el procedimiento de la literatura: J. Cheto. SOC , 1969, 339-340. 2§ V A una solución de benzotiofeno (1.08 g, 8-0 mmoles) en 20 ml de disulfuro de carbono a 0°C se agrfga jtetracloruro de titanio (3 ml, 27.3 mraoles) seguido por X diclorometil n-butiléter (1.24 g, 7.9 mmoles) que se agrega 5 a gotas. La mezcla de reacción se calienta a 25°C y se agita durante 1.5 h. La reacción se suspende con 1 ml de una solución de ácido clorhídrico concentrado diluida con 60 ml de cloroformo y se lava con 50 ml de agua, una solución de -bicarbonato de sodio saturada (2 x 30 ml) y 30 ml de 10 salmuera. La capa orgánica se seca con MgS04, se filtra, se concentra y se somete a cromatografía instantánea (gel de sílice, 2.5-5% de dietiléter en éter de petróleo) para proporcionar benzotiofeno-3-carboxaldehído (195 mg, . 15% de rendimiento) como un sólido amarillo. 15 Ejemplo 56 Preparación de 4- (1-metíletil) tiazol-5- carboxaldehído *5 - -M - - Se agregan porciones de dióxido de magnaneso (330 - g, 3.8 mmoles) a una solución agitada de 4- (1- ?etiletil) tiazol-5-metanol (ejemplo 26; 330 mg; 2.1 mmoles) S en 10 ml de acetonitrílo a intervalos horarios durante 4 h. Una hora después de la última adición, la mezcla de reacción «e filtra a través de CeliteMR y se evapora a sequedad para proporcionar 4- (1-metiletil) tiazol-5-carboxaldehído (360 mg, 110% de la cantidad teórica) . El examen del producto por RMN 10 indica la presencia de acetonitrílo. Este material áe utiliza con purificación adicional en transformaciones subsecuentes . Se prepara lo siguiente por el mismo procedimiento: '25 i*.
Ejemplo 59 Preparación de una mezcla aproximadamente 2:1 del éster 1, 1-dimetiletílico del ácido (5-formil-4- trifluorometiltiazol-2-il)carbámico y del éster 1,1- . dimetiletílico del ácido (5-etoxicarbonil-4- trifluoróraetiltiazol-2-il) carbámico.
Se agrega dióxido de manganeso (1.0 g, '«11.5 mmoles) a una solución agitada de éster 1, 1-dimetiletalico,^ 5 del ácido (5-hidrox?metil-4-trifluorometiltiazol-2- íl) carbámico (ejemplo 29; 480 mg; -1.6 mmoles) en 20 ml de acetonitrilo. Se permite que la mezcla se agite a «temperatura ambiente durante 1 h y después se agrega una porción adicional de dióxido de manganeso (0.50 g, 5.75 0 mmoles) . La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 h, y después se filtra a través dé" CeliteMR y la almohadilla de filtro se lava con acetonítifilo. El filtrado se evapora a sequedad para proporcionar éster 1, l-dimetiletílico del ácido (5-formii-4-S trifluorometiltiazol-2-il) carbámico (480 mg) . El examen del -> >. * £, producto crudo por RMN indica la presencia de aproximadamente 33% del éster 1, l-dimetiletílico del ácido 5-etoxicarbonil-4-trifluorometiltiazol-2-il) carbámico. Sé utiliza esta mezcla sin purificación adicional en una transformación subsecuente.
Ejemplo 60 Preparación de 2-etil-4-metiltiazol-5- carboxaldehído . 15 Se agrega dióxido de manganeso (9.50 g, 109.3 mmoles) a una solución de 2-etil-4-metiltiazol-5-metanol (ejemplo 30; 0.86 g, 5.5 mmoles) en 200 ml de diclorometano. Se permite que la mezcla se agite a temperatura ambiente' 20 durante 72 h y después se filtra a través de CeliteMR. La torta de filtro se lava con 200 ml de diclorometano y los filtrados combinados se concentran para proporcionar 2-etíl- 4-met?ltiazol-5-carboxaldehído (0.48 g, 57% de rendimiento) como un aceite incoloro. 25 También se prepara de manera análoga: - - Ejemplo 64 Preparación del éster 1, l-dimetiletílico del^ ácido 6-íormil-ÍH-indol-1-carboxílico 25 'i - , *•*« ix- Una solución del éster 1, l-dimetiletílico del *cido 6-hidroximetil-lH-indol-l-carboxílico (ejemplo 31; 5.10 ,'20.6 mmoles) y ácido o-yodoxibenzoico (preparado *g>o el procedimiento de la literastura: Frigerio, 'M.; Santagostino, M. Tetrahedron Lett, 1994, 35, 8019-8022; 8.00 -g, 28.6 mmoles) en 25 ml de sulfóxido de dimetilo se agitsa a temperatura ambiente durante 4 h. Se agregan 200 ml de agua y la solución se extrae con diclorometano (3 x 100 ml) . Los extractos combinados se lavan con 200 ml de salmuera, se secan con MgS04, se filtran y evaporan al vacío. El material residual se somete a cromatografía sobre gel de sílice (20- 30% de acetato de etilo/hexanos) para proporcionar éster 1, l-dimetiletílico del ácido 6-formilo-lH-indol-l- carbsxílico (2.14 g, 42% de rendimiento) como un sólido incoloro.
Ejemplo 65 Preparación del éster 1, l-dimetiletílico del ácido 4-formilpiperidin-1-carboxílico A una solución enfriada (0°C) del éstér 1¿1- dimétiletílico del ácido 4-hidroximetilpíperídin-l- "carboxílico (ejemplo 36; 0.82 g, 3.8 mmoles) y trietiiarfina 5 12*75 ml, 19.76 mmoles) en 20 ml de diclorometano se agjfgga Ún complejo de azufre y trióxido de píridina (2.42 g, 15.2'* inmoles) en 10 ml de sulfóxido de dimetilo en tres porciones y la reacción se agita a 0°C durante 3.5 h. El examen de la reacción por CCD indica que permanece parte del ald<3hol ,4^,0 inicial, de manera que se agrega una cantidad adicional "del complejo de azufre y trióxido de piridína (1.21 g, 7.6 mmoles) en 5 ml de sulfóxido de dimetilo y se permite que la reacción proceda durante otras 2 h a 0°C. La mezcla de i reacción se divide entre 60 ml de una solución de ^U- -bicarbonato de sodio saturada y dietiléter/hexano (1:2, 125 K" ml) y la fase acuosa separada se extrae con dietiléter/hexano (1:2, 2 x 50 ml) . Los extractos orgánicos combinados se lavan con 50 ml de una solución de fosfato diácido de sodio 1M y con 50 ml de salmuera, después se ^ 1 secan con MgS04, se filtran y evaporan al vacío. El material "-" residual resultante se somete a cromatografía sobre gel de "sílice (25% de acetato de etilo/éter de petróleo) pura proporcionar el éster 1, 1-d?met?letílico del ácido 4- ~ formilpipepdina-l-carboxílico (0.492 g, 61% de rendimiento como un aceite incoloro.
También se preparan de una manera similar: E.jemplo 68 Preparación de clorhidrato de lH-indol-4' metanamma FJKSB."-« A. 4- (azidometil) -1H-indol A una solución de 1H-indol-4-metanol (ejemplo* 17; ¿» ? 71 mg; 0.48 mmoles) en 1 ml de tetrahidrofurano a 0°C sé-?' agrega difenilfosforilazida (156 µl, 0.72 mmoles) seguido por 1, 8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (87.4 µl , 0.58 mmoles) . El baño de refrigeración se retira y se permite qué la solución se agite durante 5 h. Después de que se ha evaporado el solvente, se agrega acetato de etilo y la . solución se lava con una solución de ácido clorhídrico 1N y salmuera, se eca con MgS04, se filtra y se concentra. El material residual se somete a cromatografía sobre gel de sílice (12% de acetato de etilo/hexanos) para proporcionar 4- (azidometil) -ÍH-indol (1.496 g, 88% de rendimiento) como , un aceite.
B. Clorhidrato de lH-indol-4-metanamina Una solución de 4- (azidometil) -ÍH-indol (628 mg, 3.65 mmoles) en 10 ml de tetrahidrofurano a 25°C se le agrega trifenilfosfina (1.05 g, 3.65 mmoles) y la reacción se agita durante 24 h. Después se agrega 1.0 ml de agua y posteriormente la reacción se agita a 25°C durante 24 h adicionales, los solventes se evaporan bajo presión*1 reducida. El residuo se diluye con 20 ml de acetato de etil© *K y se 4ava con una solución de ácido clorhídrico 0.5N (1 x 8 ml) . La capa acida se liofiliza para proporcionr clorhidrato de lH-indol-4-metanam?na (510 mg, 77% de rendimiento) cofno un sólido blancuzco.
'Ejemplo 69 Preparación de clorhidrato de hi droxi benc i 1 ami na HCl A una solución de 3-cianofenol (30 g, 0.252 moles) 15 en 150 ml de etanol a 25°C bajo una atmósfera de nitrógeno se agrega paladio 10% en carbón (3 g) seguido por una solución de ácido clorhídrico concentrado (23 ml, 0.277 moles) . La mezcla de reacción se hidrogena a 345 kPa (50 psi) én un equipo Parr durante 2.5 h y después se filtra 20 sobre Cel?teMR y se lava bien con 100 ml de etanol. Los solventes se concentran bajo presión reducida y el sólido resultante se coloca bajo vacío durante 1 h. El sólido se disuelve en 150 ml de etanol caliente, se filtra y cristaliza al agregar éter dietílico. Los sólidos se recolectan por filtración, se lavan bien con dietiléter y se ? ? - l .sedan b ^o vacío 24 h para proporcionar clorhidrato de, 3- * "nidrsxibencilamina (28.88 g, 71% de rendimiento) como* uh ^Y¡> sólido incoloro. ^ ^leroplo 70 Preparación de 3-[[(l,l- , *d?met?letil) dimet?ls?l?l] ox?}bencenmetanamina A. 3 11 (1, 1-dimetiletil) dimetilsililjoxi] 15 benzonitplo A una solución de 3-cianofenol (5 g, 42 mmolef) e *. imidazol (6.3 g, 92 mmoles) en 85 ml de N, N-dimetilformamida ft. a 0°C se agrega cloruro de (1, 1-dimet?let?l) -dimetilsililo 2O (7.6 g, 50 mmoles). Después de agitar 10 trun, la reacción se callenta hasta la temperatura ambiente y se agita durante 24 h. El solvente se separa al vacío y el aceite residual sé divide entre 100 ml de agua y 300 ml de dietiléter. La capa de dietiléter que se separa se lava con agua (3 x 100 ml) y 2$ 100 ml de salmuera, y después se seca con MgS04 y se filtra > %,E1 filtrado se evapora bajo presión reducida y el residuo se , somete a cromatografía instantánea (gel de sílice, 50% de* acetato de etilo en éter de petróleo) para proporcionar 3- [[ (1,1-dimetilet?l) dimetilsilil] oxijbenzonitrilo (9 g, 92% de rendimiento) como un aceite.
B. 3- í [ (1, 1-dimetiletil) dimetilsilil] oxi] bencen- meta?amina .
Bajo una atmósfera de nitrógeno, se agregan 250 mg de paladio 10% en carbono a una solución de 3- [[(1,1- dimetiletil) dimetilsilil] oxi] benzonitrilo (1 g, 4.3 mmoles) en 25 ml de metanol a 25°C. La mezcla de reacción se hidrogena a 345 kPa (50 psi) en un equipo Parr durante Q h, y después la mezcla de reacción se filtra a través 'de CeliteMR y la torta de filtro se lava bien con 50 ml de metanol. Los filtrados combinados se evaporan bajo presión reducida y el residuo se seca hasta peso constante bajo vacío para proporcionar 3-[[(l,l-s dimetiletil) dimetilsilil]ox?]bencenmetanamina (950 mg, 95% de rendimiento) como un aceite.
Ej emplo 71 Preparación de lH-mdol -6-metanamina '- 5 Una mezcla de ÍH-indol-6-carbonitrilo (preparado por el procedimiento de la literatura: Batcho, A. D. ; Leimgruber, . Organic Syntheses 1985, 63 , 214-225; 1.50 g, 10.6 mmoles), níquel Raney y 4 ml de amoníaco acuoso concentrado en 50 ml de etanol se hidrogena a presión 10 atmosférica durante la noche. La mezcla se filtra a través „ ' de Cel?teMR y la torta de filtro se lava cuidadosamente con etanol, se tiene precaución de que no se permite que el catalizador se seque. Los filtrados combinados se concentran ^p'ara proporcionar lH-mdol-6-metanamína (1.50 g, 97% de 15 rendimiento) .
Ejemplo 72 Preparación del ácido 3-cloro-4- (metoxicarbonil) benzoico 23 r ~ 4 \ \ A un matraz de fondo redondo de 2 1, equipado con -* agitador mecánico, se colocan éster dimetílico del ácido 2- «¡cloro-l,4~bencendicarboxílico (25.15 g, 0.11 moles), 300 ml de metanol y 300 ml de tetrahidrofurano. Durante 10 min, se 5 t grega una solución de hidróxido de litio monohidratado (4.62 g, 0.11 moles) en 200 ml de agua. Después de que la reacción ha procedido a temperatura ambiente durante la noche, la solución se concentra al vacío durante aproximadamente 150 ml y después se diluye con 200 nú.' de 10 agua. El sólido precipitado se separa por filtración y se lava con agua (2 x 20 ml) para proporcionar 1.8 g de material inicial recuperado, éster dimetílico del ácido 2- i cloro-1, 4-bencenodicarboxílico como escamas brillantes. Los filtrados combinados se agitan mientras se agregan ácido 1-5 clorhídrico ÍN (112 ml, 0.112 moles). El sólido resultante „ se separa por filtración, se lava con agua (2 x 50 ml) y se 1 secan al aire. El sólido se disuelve en 300 ml de metanol y se lavan a 45°C, y después a una solución agitada se agrega , agua justo antes del punto de enturbeamiento. Después la ** 20 solución se deja a temperatura ambiente durante la noche, el sólido incoloro resultante que se ha formado se separa por filtración, a su vez se lava con una mezcla fría de metanol- agua (1:2; 30 ml) y 30 ml de agua fría. El sólido recristaliza una vez más de metanol-agua como se describe , antes y se seca para proporcionar ácido 3-cloros Ylmetoxicarbonil) benzoico (13.1 g, 55.5% de rendimiento) co o 'agujas incoloras. íemplo 73 Preparación del éster metílico del ácido 2 5 cloro-4- [ [ (2, 5-dioxo-1-pirrolidinil) oxi] carbonil] benzoico* Se instala un matraz de fondo redondo de 1 1 con 3 cuellos, equipado con un agitador magnético, un baño de 15 enfriamiento con hielo, termómetro y un tubo de entrada de -argón, y se carga con ácido 3-cloro-4-metoxicarbonilbenzoiso (ejemplo 72; 21.5 g, 0.1 moles) en 250 ml de tetrahidrofurano. La solución se enfría a 10°C bajo argón y se trata sucesivamente con N-hidroxisuccinimida (12.66 g, 20 .ll moles) y N,N-diciclohexilcarbodiimida (21.66 g, 0.l¡05 moles) . Estos reactivos se lavan en un matraz de r=acción con 100 ml adicionales de tetrahidrofurano. Se comienza a formar de inmediato un precipitado. El baño de enfriamiento se separa y la mezcla de reacción se agita a temperatura- ambiente durante la noche, y después se diluye con 400 ml de ** V l»é «?!.. - - diétiléter y se agita durante otros 30 min. El precipitado se recolecta por filtración y la torta de filtro se lava con ' diétiléter (3 x 50 ml) . Los sólidos secos (N,N- diciclOhexilurea) pesan 22.2 g (>99% del teórico). 'LOS filtrados combinados se diluyen con 100 ml de hexano, y después se transfieren a un embudo de separación de 2 1 y se jtavan a su vez con 150 ml de una solución fría de bicarbonato de sodio saturado y 150 ml de salmuera. Cada capa acuosa se retroextrae a su vez con 200 ml de dietiléter, y después los extractos orgánicos combinados se secan con MgS04 y se evaporan para proporcionar -35 g del é^ster metílico del ácido 2-cloro-4- [ [ (2, 5-dioxo-l- pirrolidinil) oxi] carbonil] benzoico crudo como un sólido insoloro. Este material se utiliza directamente en la Siguiente etapa sin purificación.
•E]emplo 74 Preparación del éster metílico del ácido- 2- cloro-4- [ [ (3 -hidroxibencil) amino] carbonil] benzoico.
Y Se carga el éster metílico del ácido 2-clorO-4- "f í (2, 5-dioxo-l-pirrolidinil)oxi]carbonil]benzóico crudo (ejemplo 73; -35 g, -0.1 moles) a un matraz de fondo redondo de 1 1 equipado con un agitador magnético, un baño de enfriamiento con hielo y un tubo de entrada de argón utilizando 350 ml de dimetilformamida para completar la transferencia. La mezcla se enfría a aproximadamente 10°C después con agitación en una atmósfera de argón, se agregan ln sucesión rápida la sal de clorhidrato de 3- 10 hídroxíbencilamina (ejemplo 69; 18.35 g, 0.115 moles) y tríetilamina (35 ml, 0.25 moles). Se comienza a formar de inmediato un precipitado. Posteriormente la reacción se agita a temperatura ambiente durante la noche y las fracciones volátiles se separan bajo presión reducida (<0.5 715 mm) . El residuo oleoso se capta en 600 ml de acetato de etilo y se lava a su vez con 400 ml de ácido clorhídrico 0.5N, 300 ml de salmuera, una solución de bicarbonato de sodio saturada (2 x 3000 ml) y 300 ml de salmuera. Cada capa acuosa se retroextrae a su vez con acetato de etilo (2 x 300 20 ml) , y después los extractos orgánicos combinados se secan con MgS04 y se evaporan para proporcionar -32 g de éster metílico del ácido 2-cloro-4- [ [ (3- hidroxibencil) amino] carbonil]benzoico como un sólido blancuzco. -éV fjemplo "^5 Preparación de 2-cloro-4- tí (3- hidroxibencil) amino] carbonil] benzoico.
En un matraz de fondo redondo de 2 1 equipado con un agitador magnético se trata una suspensión de éster 1F metílico de ácido 2-cloro-4- [ [ (3- hidroxibensil) amino] carbonil] benzoico crudo (ejemplo 74 ;; 32 g, 0.10 moles) en 300 ml de agua, con una solución de hidróxido de sodio ÍN (300 ml, 0.3 moles). La mayor parte de los sólidos se disuelve rápidamente y la solución se agita a J.5 temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se filtra a través de CelíteMR para separar los sólidos no disueltos (N,N-diciclohexilurea residual) y la torta de filtro se lava con agua (2 x 30 ml) . Los filtrados combinados se •7 transfieren a un embudo de separación y se extraen con '20 dietiléter (2 x 300 ml) . Cada extracto de dietiléter se retrolava a su vez con 50 ml de salmuera. Las fases acuosas combinadas se agitan conforme se acidifican por la adición de ácido clorhídrico 6N (55 ml, 0.33 moles). La mezcla resultante se agita durante la noche a temperatura ambiehite, *25 y después los sólidos precipitados se recolectan potr .?E.7-.
Se agrega hidróxido de potasio (2.87 g, 51 mojes) a una solución del éster dimetílico del ácido 2 -bromo-1,4- feencenodisarboxílico (14 g, 51 mmoles) en 50 ml de metanol a „25°C. La mezcla de reacción se agita a 25°C durante 24 h y después a 50°C durante 3 h. El solvente se concentra bajo presión reducida y el residuo se diluye con 100 ml de agua y se extrae con acetato de etilo (2 x 200 ml) . La capa acuosa se acidifica a pH 2 con una solución de ácido clorhídrico 2N y se extrae con acetato de etilo (2 x 200 ml) . Las capas 10 orgánicas combinadas se lavan con 100 ml de salmuera, se secan con MgS04, se filtran y se concentran al vacío. El sólido resultante se somete a ebullición en 100 ml de tolueno y las fracciones insolubles se separan por filtración. El filtrado se concentra a sequedad bajo presión 15 reducida y el sólido resultante se somete a cromatografía instantánea (gel de sílice, 50% de acetato de etilo en éter I de petróleo con 1% de ácido acético) para proporcionar ácido 3-bromo-4- (metoxicarbonil) benzoico (3.28 g, 24% de rendimiento) como un sólido incoloro. ^20 I j mp o 77 Preparación del éster metílico del ácido 2- 3?romo-4- [ [ (2 , 5-dioxo-l-pirrolidinil) oxi] carbonil] benzoico ?25 br* *. - - \'ß Una solución del ácido 3-bromo-4- 10 (metoxicarbonil) benzoico (ejemplo 76; 1.60 g, 6.2 mmoles) erí 30 ml de tetrahidrofurano se enfría a 10°C y se agregan N- hídroxisuccinlmida (781 mg, 6.8 mmoles) y clorhidrato de 1- (3-dime ilarainopropil) -3-e ilcarbodiimida (1.20 g, 6.5 mmoles) . Se permite que la solución se agite a temperatura 1S ambiente durante la noche, y después se agrega agua y la solución se concentra al vacío para separar tetrahidrofurano. La mezcla se extrae con acetato de etilo y los extractos se secan con MgS04, se filtran y evaporan baj presión reducida para proporcionar el éster metílico del 20 ácido 2-bromo-4- [ [ (2, 5-dioxo-l-pirrolidiníl)oxi] • carbonil] benzoico (2.20 g, rendimiento cuantitativo).
Ejemplo 78 Preparación del éster metílico del ácido 2- bromo-4- [ [ (3-hidroxibencil) amino] carbonil]benzoico. 25 Mííia^r?**» - - Se agrega a gotas diisopropiletilamina (8.4 ml, 48.2 mmoles) a una solución enfriada ~0°C con ácido 3-bromo-4- ( etoxícarbonil) benzoico (ejemplo 76; 5.00 g, 19.3 mmoles), hexafluorofosfato de 0- (benzotriazol-1-il) -1, 1,3,3-tetrametiluronio (7.31 g, 19.3 mmoles), sal clorhidrato de 3-hidroxíbencilamma (ejemplo 69; 3.37 g, 21.2 mmoles) y 1-hidroxibenzotriazol (2.6 g, 19.2 mmoles) en 50 ml de N,N-dimetilformamida. Después se permite que la solución se agite a ~0°C durante 1 h y posteriormente a temperatura ambiente durante 4 h, se concentra al vacío (~1 mm) para Separar la mayor parte de la N, -dimetilformamida. El tresiduo se divide entre acetato de etilo y una solución de ácido clorhídrico ÍN (200 µl cada uno) . La capa de acetato de etilo se lava con una solución de ácido clorhídrico ÍN (2 2í 100 ml) y las capas acuosas combinadas se extraen con 50 Wtl de acetato de etilo. Las capas combinadas de acetato de etilo se lavan con una solución de bicarbonato de sodio saturada (2 x 100 ml) y salmuera, después se secan con Mg04 con 75 ml de una solución de ácido cifflrhídrico 1N y se extrae con acetato de etilo (2 x 50 ml) , Las capas orgánicas combinadas se lavan con 15 ml de salmuera, se secan con Mg¡->04, se f-iltran y evaporan para proporcionar ácido 2-bromé- 4- [{ (3-hidroxibencil) amino] carbonil] benzoico (15.1 g, cuantitativo) el cual se utiliza en una etapa subsecuente sin purificación adicional. 'Ejemplo 80 Preparación del éster metílico del ácido 2- cloro-4- { [ [ (ÍH-indol-6-il) metil] amaino] carbonil] benzoico.
Se agrega lH-mdol-6-metanamina (ejemplo 71; 0.9 g, 6.2 mmoles) a una solución enfriada ~0°C del éster metílico del ácido 2-cloro-4- [ [ (2, 5-dioxs-l- t, pirrolidinil) oxi] carbonil] benzoico (ejemplo 73; 2.20 g, 7.1^ mmoles) en N,N-dimetilformam?da y se permite que la solución Se agite a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se evapora bajo alto vacío y se agrega acetato de etilo. La solución se lava a su vez con una solución de ¿? ácido clorhídrico 0.5N, una solución de bicarbonato de i$0<io saturada y salmuera, después se seca con MgS04, se filtra 'y," evapora al vacío para proporcionar el éster metílico del * ácido 2-cloro-4- [ [ [ (ÍH-indol-6-il) metil] amino] carbonil] - 5 *benzoico (2.00 g, 94% de rendimiento). También se preparan por esta ruta: 5 Ejemplo 82 Preparación del éster metílico del ácido (R) 2-cloro-4- [ [1- (naftalen-1-il) etilamino] carbonil]benzoico.
Se agregan N,N-diciclohexilcarbodiimida (5.12 g, 5 24.84 mmoles) y 1-hidroxibenzotriazol (3.08 g, 24.84 moles) a una sscUución de ácido 3-cloro-4- (metoxicarbonil) benzoico * (ejemplo 72; 5.0 g, 23.7 mmoles) y (R) - (+) -1- (naftalen-1- il) etilamina (3.45 g, 20.7 mmoles) en 10 ml de N,ftf- •dimetilformamida. La solución se agita durante 6 h a temperatura ambiente, y después las fracciones volátiles se separan al vacío, el material residual se divide entre acetato de etilo y agua. La fase acuosa separada se extrae con tres porciones de acetato de etilo, y después las capas de acetato de etilo combinadas se lavan con salmuera, se secan con Na2S04 y se evaporan bajo presión reducida. El sólido incoloro resultante se cristaliza a partir de diclorometano/hexano para proporcionar 8.85 g del éster metílico del ácido (R) -2-cloro-4- [ [1- (naftalen-1- íDetilamíno] carbonil] benzoico (superior al teórico; - fiaterial 94% puro, por CLAP analítica).
E emplo 83 Preparación del éster metílico del ácido 2 - ^romo-4- í [ [ (lH-mdol-4-il) metil] amino] carbonil] benzoico.
- - Se agrega a gotas diisopropiletilamina (2.3 ml, 13.2 mmoles) a una solución de ácido 3-bromo-4- {metóX^carbonil) benzoico {ejemplo 76; 861 mg, 3.32 mmoles), 'Thexafluorofosfato de O- (benzotriazol-1-il) -l, 1,3,3;- < tetrametiluroi|io (1.39 g, 3.65 mmoles), sal clorhidrato de lH-indol-4-me anamina (ejemplo 68; 528 mg, 3.98 mmoles) y 1- hidroxibenzotriazol (493 mg, 3.65 mmoles) en 6.5 ml de M,N- dimetilformamida a 0°C. Se permite que la- solución se caliente a temperatura ambiente y después se agita durante 24 h. Posteriormente la mezcla de reacción se concentra bajo vacío para separar la mayor parte de la N,N- dimetilformamida, el residuo se diluye con 50 ml de acetato de etilo y se lava con 10 ml de una solución de ácido clorhídrico 1N, 10 ml de agua, 10 ml de una solución de bicarbonato de sodio acuoso saturada y 10 ml de salmuera. La capa orgánica se seca con MgS04, se filtra, se evapora y el xesiduo se somete a cromatogarfía (gel de sílice, 25-35% de acetato de etilo en éter de petróleo) para proporcionar el éster metílico del ácido 2-bromo-4- [ [ [ (lH-indol-4- .l)metil]atmno] benzoico (900 mg, 70% de rendimiento) como un sólido blancuzco. También se preparan por este método lo siguientes : , ?„ * ?.* g mplo 87 Preparación del éster metílico del ácido 2- bromo-4- [ [ (3 -aminobencil) amino] carbonil] benzoico.
Se agrega hierro pulverizado (135 mg, 2.4 mmoles) a una suspensión del éster metílico del ácido 2-bromo-4- 10 {[ (3-nitrobencil) amino] carbonil] benzoico (ejemplo 85; 125 mg, 3.18 mmoles) en 350 µl de agua y 111 µl de ácido acético a 25°C. La reacción se calienta a reflujo durante 30 rni'n y después se enfría a 25°C. La suspensión se diluye con 20 ml de agua, se agita 15 min, se filtra sobre CeliteMR y se lava M bien con 100 ml de agua. El filtrado se lava con 50 ral de acetato dé etilo seguido por 50 ml de acetato de etilo que contiene metanol 2%. Las capas orgánicas se coiribinan, se secan con MgS04, se filtran y se concentran. El residuo se diluye con metanol 10% en diclorometano y se agita can 20 C??ite" . Después de 1 h, la suspensión se filtra y se lav-a bien con metanol 10% en diclorometano y los filtrados Combinados se evaporan a sequedad para proporcionar el éster metílico del ácido 2-bromo-4- [ ['(3- aminobencil) amino] carbonil] benzoico (100 mg, 87% de as rendimiento) como un sólido blancuzco. ejemplo 88 Preparación del éster metílico del ácido 2- bromo-4- [ { [ (3- [ [ (1, 1-dimetiletoxi) carbonil] amino] bencil] - amino] carbonil] benzoico . . 5 A una solución del éster metílico del ácido 2- bromo-4- [ [ (3 -aminobencil) amino] carbonil] benzoico (ejemplo 87; 420 mg, 1.16 mmoles) en 6.5 ml de 1,4-dioxano a 25°C se L5 agrega una solución de carbonato de sodio (135 mg, 1.3 nmoles) en 2.1 ml de agua, seguido por dicarbonato de diterbutilo (304 mg, 1.39 mmoles). Después de agitar 24 h, la ^mezcla de reacción se diluye con 200 ml de agua y se lava con 300 ml de diclorometano. La capa orgánica se separa y se 20 lava con 100 ml de ácido acético 10% en agua, 50 ml de agua y 50 ml de salmuera. La capa orgánica se seca con MgS04, se filtra, se evapora y el residuo se somete a cromatografía (gel de sílice, 25-35% de acetato de etilo en éter de petróleo) para proporcionar el éster metílico del ácido 2- 25 *bromo-4- [ [ [3- [ [ (1, 1-dimetiletoxi) carbonil] amino] bencil] - ?**** amino] carbonil] benzoico (499 mg, 93% de rendimiento) cono una espuma incolora. ^je plo 89 Preparación del ácido 4- (m tojíicarbonil) -$- ?ínetilbenzoico.
Una mezcla del éster metílico del ácido 4-bromo-2- -*15 metilbenzoico (preparado según el método de la literatura: Keuning, K. J. ; Evenhuis, N. Recueíl Trav. Chim. Pays-Bas *1935, 54 , 73-75; 12.21 g, 53.3 mmoles), trietilamina (16.00 g, 158.1 mmoles), acetato paladio (II) (0.28 g, 1,25 mmoles), bis (difenilfosfino)propano (0.52 g, 1.26 mmoles), '? 2Q f'agua (16.00 g, 888.1 mmoles) y 40 ml de acetonitrilo se somete a presurización a 276 kPa (40 libras por pulgada cuadrada) con monóxido de carbono y se libera la presión.
Después de seis ciclos, el recipiente se presurizá nuevamente y el contenido se agita a 83°C durante 3 h. La * *-25 mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y se X- "- despresuriza. Se agregan 100 ml de acetato de etilo y la solución p filtra y después se extrae con agua (5 x 40 mlf'. Las capas acuosas combinadas se acidifican con una solución de ácido clorhídrico 1N hasta pH 2 y la mezcla resultante fcé extrae cbn acetato de etilo (2 x 100 ml) . Las capas orgánicas combinadas se lavan con 200 ml de salmuera, e secan con MgS0 y se evaporan bajo presión reducida iara *» proporcionar ácido 4- (metoxicarbonil) -3-metilbenzoico como un sólido incoloro (4.83 g, 47% de rendimiento).
E emplo 90 Preparación del ácido 4-[[(3- hidroxibencil) amino] carbonil] -2-met?lbenzo?co.
Una solución de ácido 4- (metox?carbonil>-3- net?lbenzoico (ejemplo 89; 4.83 g, 24.9 mmoles) y rifenilfospfina (7.37 g, 28.1 mmoles) en 100 ml de diclorometano se enfría a ~0°C y se agrega en porciones N- slorosuccinimída (3.75 g, 28.1 mmoles). Se permite que la solución se caliente a temperatura ambiente y se afita durante ÍO min. Se agregan 3-hidrox?bencilamina (ejemplo 69; * 4.00 g, 33.0 mmoles) y diisopropiletilamina (4.00 g, 30.9 * ßmsles) y se permite que la solución se agite a temperatura > mbiente durante 72 h. La solución se lava con una solución 4e ácido clorhídrico 1N, agua y salmuera (200 ml de cada uno) , se seca con MgS04, se filtra y se evapora para , proporcionar 13.34 g de un sólido incoloro el cual contiene él éster metílico del ácido 4-t[(3- ^10» hidroxibensil) amino] carbonil] -2 -metilbenzoico y óxido de "trifenilfosfina. El sólido se capta en , etrahidrofurano/metanol (3:1; 200 ml) y se agrega una Polución de hidróxido de litio monohidratado (4.00 g, 95.3 mmoles) en 50 ml de agua. La solución se agita a temperatura s15 «ribiente durante 4 h, y después el solvente se evapora bajo "presión reducida. El material residual se capta en una •mezcla de hidróxido de sodio 1N y dietiléter (200 ml cada no) y la mezcla se filtra para eliminar los sólidos que' no ,' "*<ße han disuelto. Se desecha la capa de dietiléter y la capa • Í20 ^básica acuosa del filtrado se acidifica con una solución de >* ácido clorhídrico concentrado hasta ~pH 1. La mezcla se extrae con acetato de etilo (2 x 100 ml) y las capas orgánicas combinadas se lavan con 200 ml de salmuera, se ecan con MgS04, se filtran y evaporan para proporcionar >,2S ácido 4- [[ (3-h?drox?bencil) amino] carbonil] -2 -metilbenzoico f - - como un sólido incoloro (2.40 g, 34% de rendimiento) .
Ejemplo 91 Preparación del éster metílico del ácido (E) 2-cloro-4- [3- (3-hidroxifenil) -l-oxoprop-2-enil] benzoico.
A. Ester metílico del ácido 2-cloro-4- (diazoacetil) benzoico. 15 Se agrega cloruro de oxalilo (0.25 ml, 2.9 mmoles) a una suspensión enfriada a ~10°C de ácido 3-cloro-4- (metoxicarbonil) benzoico (ejemplo 72; 430 mg; 2.0 mmoles) en 15 ml de benceno. Se agrega una gota de N,N-di«?etilformamida . 20 y la solución se agita a temperatura ambiente durante 3 h. El solvente se evapora bajo presión reducida y el residuo se evapora a partir de tolueno (2 x 25 ml) para proporcionar el Cloruro de ácido como un sólido ceroso incoloro. Se trata una solución del cloruro de ácido en 20 ml de dietiléter con '25 diazometano etéreo hasta que persiste el color amarillo.
-, *; ?Jespués, la mezcla de reacción se deja durante la noche a temperatura ambiente, los solventes se separan al vacío y el residuo sólido se tritura con hexanos, y después se recolecta por filtración para proporcionar el éster metílico del ácido 2-cloro-4- (diazoacetil) benzoico (410 mg, 86% de rendimiento) como cristales amarillos brillantes.
B. Éster metílico del ácido 4- (bromoacetil) -2- clorobenzoico.
Se burbujea bromuro de hidrógeno gaseoso a través x de una suspensión de éster metílico de ácido 2-cloro-4- (diazoacetil) benzoico (400 mg, 1.7 mmoles) en 30 ml de éter1* dietílico durante 10 min. El solvente se evapora y el residuo >se tritura con dietiléter/hexano y se filtra para proporcionar el éster metílico del ácido 4- (bromoasetil) *2- clorobenzoico (385 mg, 79% de rendimiento) como un sólido incoloro.
C. Bromuro de [2- [2-cloro-4- (metoxicarbonil) fenil] -2- oxoetil] trifenilfosfonio.
Una mezcla del éster metílico del ácido 4- (bromoacetil) -2-clorobenzo?co (372 mg, 1.3 mmoles), ferifenilfosfina (336 mg, 1.3 mmoles) y 1 gota de piridina en >1*^ *••#»* ,- 1 « ?, 5 ttil de acetonitrilo se agita a temperatura ambiente durante 3 h. El solvente se evapora y el residuo se tritura con 'tétrahidrofurano para formar un sólido granular. Se agrega diétiléter y después la mezcla se filtra y los sólido® 5 recolectados se lavan con dietiléter para proporcionar1^, bromuro de [2- [2-cloro-4- (metoxicarbonil) fenil] -2 X oxoetil}trifenilfosfonio (641 mg, 90% de rendimiento) como un sólido incoloro. ,110 D. Éster metílico del ácido (E) -2-cloro-4- [3- (3- * hidroxifenil) -l-oxoprop-2-en-l-il] benzoico.
Se agrega carbonato de sodio (215 mg, 2.0 mraoleS) a bromuro de [2- [2-cloro-4- (metoxicarbonil) fenil] -2- * 15 oxoetil] trifenilfosfonio (620 mg, 1.1 mmoles), 5 ml de 'benceno y 5 ml de agua en un embudo de separación. La mezcla se agita hasta que se disuelven los sólidos (aproximadamente 10 min) . La capa acuosa se separa y se extrae con benserto.* Las capas orgánicas se lavan con salmuera, se combinan, se 20 secan con MgS04 y se concentran a sequedad. Se agregan 4 ml de benceno, seguido por 3-hidroxibenzaldehído (137 mg, 1.1 mmoles) y la solución se calienta a reflujo durante 3"5 h. Se permite que la solución se enfríe, se agregan 3 ml de hexano y el sólido se separa por filtración, se lava con 25 ¿ benseno/hexano y después con hexano para proporcionar el ** £ * JT %r jéster metílico del ácido (E) -2-cloro-4- [3- (3-hídrox?fenil) - l-oxopif0p 2-en-1-il] benzoico (260 mg, 73% de rendimiento) como un sólido amarillo. ^5 -Ejemplo 92 Preparación del éster metílico del ácido rae. - (E) -2-cloro-4- [l-hidroxi-3- (3-hidroxífenil)prop-2-en-l- il] benzoico. 15 Se agrega borohidruro de sodio (25 mg, 0.66 mmoles) a una solución del éster metílico del ácido (E) -2- cloro-4- [3- [3-hidroxifenil) -l-oxoprop-2-en-l-ilJbenzoico (ejemplo 91; 316 mg, 1 mmol) en 3 ml de metanol. La solución se agita a temperatura ambiente durante 3 h, y después se 20 agrega 1 ml de acetona y la solución se agita durante 10 min adicionales. Se evapora el solvente, se agregan 15 ml de acetato de etilo y la solución se lava con 10 ml de una solución de ácido clorhídrico 0.5N y salmuera. Cada una de las capas acuosas se extrae a su vez con 10 ml de acetato de 25 A jétilo. Las capas orgánicas combinadas se secan con MgS04, se --* 1- - **** filtran, se evaporan y el sólido resultante se tritura con diétiléter para suministrar el éster metílico del ácido rae. - (E) -2-cloro-4- [l-hidroxi-3- (3-h?droxifen?l)prop-2-en-l- íl]benzoico (310 mg, 97% de rendimiento) como un sólido 5 incoloro.
Ejemplo 93 Preparación del ácido rae. -2-cloro-4- [1- ,* * ' hid^oxi-3- (3-hidroxifen?l)prop-2-en-l-il)benzoico. 15 Se agrega una solución acuosa de hidróxido de sodio (ÍN, 3 ml, 3 mmoles) a una solución del éster metílico - del ácido 2-cloro-4- [l-h?drox?-3- (3-hidroxifen?l)prop-2-en- l-il] benzoico (ejemplo 92; 310 mg; 0.97 mmoles) en 20 metanol/tetrahidrof rano (1:1; 6 ml) . La solución se agita a temperatura ambiente durante la noche y después se evapora a sequedad. Se agregan 4 ml de agua y la solución se acidifjica con 3.3 ml de una solución de ácido clorhídrico ÍN. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 1 h, y 25 después el sólido se separa por filtración, se lava con gua 36T y se seca ar^a proporcionar el ácido 2-clors-4- [l-hidro?i-3- (3-hidroxifenil)prop-2-en-l-il] benzoico (243 mg, 82% dé rendimiento) como un sólido blancuzco.
Ejemplo 94 Preparación del éster metílico del ácido 2- cloro-4- [3- (3-hidroxifenil) -1-oxopropan-l-il] benzoico, y del éster metílico del ácido rae. -2-cloro-4- [l-hidroxi-3- (3- líidroxifenil)propan-1-il] benzoico.
Una mezcla del éster metílico del ácido (E)-2- cloro-4- [3- (3-hidroxifenil) -l-oxoprop-2-eh-l-íl]benzoico - ejemplo 91; 250 mg, 0.8 mmoles) y 25 g de paladio 10% en carbón activado en 5 ml de acetato de etilo se hidrogena a presión atmosférica durante 90 min. La mezcla de reacción se filtra a través de CeliteMR y la torta de filtro se lava con acetato de etilo. El solvente se evapora bajo presión reducida y el residuo después se somete a cromatografí * sobre gel de sílice (20-50% de acetato de étilo/hexanos) - a >ara proporcionar el éster metílico del ácido 2-cloro-<f*{3* (3 -hidroxifenil) -1-oxopropan-l-il] benzoico, (1 O mg, 64% dé rendimiento) y el éster metílico del ácido rae. -2-cloro 4-* 1 y fl-hidroxi-3- (3-h?droxifenil)propan-l-il]benzoico (65 mg, $ 26% de rendimiento) . El alcohol se obtiene como una mezcla „ rácémica y no se separa. jemplo 95 Preparación del ácido 2-cloro-4- [3- (3- hidroxifenil) -1-oxopropan-l-il] benzoico. 10 Una mezcla del éster metílico del ácido 2-cloro-4- [3- (3-hidroxifenil) -1-oxopro?an-l-il] benzoico (ejemplo 94; 2.1 g, 6 . 6 m oles) y una solución de hidróxido de sodio ÍN 20 -íße agita durante 4 h a temperatura ambiente. La solución se . •** filtra a través de Cel?teMR y la torta de filtro se lava con 5 ml de agua. Se agregan 22 ml de una solución de ácido ; ^ Clorhídrico 1N al filtrado agitado y la mezcla resultante sé agita durante 2 h y después se filtra. El sólido se lava" con 25 agua, se seca y cristaliza a partir de éter/hexano para (3-W.droxifenil) -1- oxopropán-1-il]benzoico (1.59 g, 79% de rendimiento) cotÉo'un Y solidó blancuzco. 5* Ejemplo 96 Preparación del ácido rae. -2-cloro-4- [1- hidroxi-3- (3 - idroxifeni1) propan-1-il]benzoico.
Este compuesto se prepara con un rendimiento de 90% a partir del éster metílico del ácido rae, -2-cloro-4- [1- hidroxi-3- (3-liidroxifenil)propan-1-il] benzoico (ejemplo 94) 15 por el procedimiento descrito para el ácido 2-cloro-4- [3- (3- hidroxifenil) -1-oxopropan-l-?l] benzoico (ejemplo 95). El producto es una mezcla racémica y no se separa.
Ejemplo 97 Preparación del ácido 3 , 5-dicloro-4 - 20 (metoxicarbonil) benzoico.
Sé agrega con precaución N-clorosuccimmida (60.00 g, 449.3 mmoles) a una solución del éster dimetílico del ácido 2-aminotereftál?co (50.00 g, 239 mmoles) a ~60°C y la solución después se calienta a 80°C durante 6 h. Se permite que la mezcla de reacción repose a temperatura ambiente durante 4 días y después el solvente se evapora. Se agregan 500 ml dé dietiléter y la mezcla se lava con 200 ml de una solución de hidróxido de sodio ÍN. La capa acuosa se extrae „ con ÍO'O ml de dietiléter y las capas orgánicas combinadas se secan con MgS04, se filtran y evaporan para proporcionar urt aceite rojo. Este se tritura con hexanos en ebullición (4 x 300 ml) y los extractos de hexano combinados se evaporan para proporcionar 67.77 g de un aceite rojo. Se agregan 300 ml de tetrahidrofurano, seguido por nitrito de isoamilo (70 g, 597.5 mmoles) (PRECAUCIÓN: esta reacción es exotérmica y el nitrito de isoamilo debe agregarse con mucha precaución) y la solución se calienta a reflujo durante 2 h. Se perríite que la mezcla de reacción repose a temperatura ambrente durante 2 días, y después el solvente se evapora (utilizando i un aspirador por presión primero, y después 0.5 mmHg), SI * residuo se somete a cromatografía sobre gel dé sílice (3% de acetato de etilo/hexanos) para proporcionar 27.56 g de un líquido amarillo claro. El éster crudo en 100 ml de tetrahidrofurano se trata con una solución de hidróxido de sodio (4.20 g, 105 mmoles) en 100 ml de agua y la mezcla sje agita a temperatura ambiente durante 2 días. Después ' jLfes fracciones volátiles se separan al vacío, se agreg i* 80 ml de agua y la mezcla se somete a remolinoa ~50°C durante 10 min para proporcionar una solución de color amarillo-naran a transparente. Se agregan 120 ml de una solución de ácido X¡ clorhídrico 1N con agitación, y la mezcla se somete ,a "- remolino durante otros 15 min. El sólido resultante se * separa por filtración, se seca y se cristaliza dos veces a "i partir de metanol/agua para proporcionar el ácido 3,5- dicloro-4- (metoxicarbonil) benzoico (18.85 32% le # rendimiento) como un sólido incoloro.
Ejemplo 98 Preparación del ácido 2, 6-dicloro-4- [ í (3J T hidroxibencil) amino] carbonil] benzoico.
A. Éster metílico del ácido 2, 6-disloro-4- [ t (3- metoxibencil) amino] carbonil] benzoico Una solución del ácido 3, 5-d?cloro-4- - fe^# * metoxica^boftil) benzoico (ejemplo 97; 18.75 g 75.3 matólesf , dicícloheS.ilc^rbodíimida (16.46 g, 79.8 mmo es) y N- T 4 hidroxisuccinimida (9.59 g, 83.3 mmoles) en 200 ml ^tetrahidrofurano se agita a temperatura ambiente durante ,1 5 noche. El sólido se separa por filtración y sé desecha y él filtrado se evapora hasta peso constante al vacío üf a proporcionar 29.13 g de un sólido incoloro. Se agregan «100 mi de N, -dimetilformamida, seguido por 3-metoxibencilaraíria Y (14.20 g, 103.5 mmoles) y trietilamina (14.20 g, 140.3 l tomóles) . La solución se agita a temperatura ambiente durantae la noche, después el solvente se evapora (0.5 mmHg, -50°C) .
El residuo se divide entre 200 ml de una solución de ácido clorhídrico ÍN y 200 ml de diclorometano, y posteriormente la mezcla se agita durante 10 min, y se permite que las 15 capas se separen. En la capa de diclorometano se forma un 'precipitado incoloro. La mayor parte de la capa acuosa, se elimina por decantación y el material restante se calienta hasta que el sólido se vuelve a disolver. Se extrae el a ?L residual utilizando un embudo de separación y después 20 posterior a la solución de diclorometano se permite que sfe enfríe, el precipitado se separa por filtración y se seca al aire para proporcionar el éster metílico del ácido 2, ^ dicloro-4- [ [ (3 -metoxibencil) mino] carbonil] benzoico, (23.67 g, 85% de rendimiento) como un sólido incoloro. , 25 B. Ácido 2f 6-dicloro-4- [ [ (3- droxibencil)amino|- carbonü!benzoico . Una suspensión del éster metílico del ácido 2,6- #* d?cloro-4- [ [ (3-metoxibencil)amino] carbonil] benzoico (11.83 5 g, 32.1 mmoles) en 400 ml de diclorometano se enfría a *- 78°C (baño de hielo seco-acetona) y se agrega tribromuro de boro (1M en diclorometano; 100 ml, 100 mmoles) . La mezcla se agita en un baño de refrigeración durante 3 h y después Se permite que repose a temperatura ambiente durante 72 h. Sé 10 elimina por decantación el sobrenadante y se agregan 300 ml de agua a cada uno de los sobrenadantes y el residuo. Las mezclas se agitan a -40°C durante 1 h y después los sólidos se recolectan por filtración, se combinan y se secan al aire para proporcionar el ácido 2, 6-dicloro-4- [ [ (3- 15 liidroxibencil) amino] carbonil] benzoico (8.73 g, 80% Y de rendimiento) como un sólido de color crema. •Hjémplo 99 Preparación del ácido 3-cloro-4-hidroxi-5- metilbenzoico 5 * • r, ! * ** ?•* Y A. 3-cloro-4-hidroxi-5-metílbenzaldehído Se agrega en porciones hexametilenotetraaßiifia (19.60 g, 139.8 mmoles) en porciones a una solución de 2-cloro-6-metilfenol (20.00 g, 117.2 mmoles) en 200 ml dé ácido trifluoroacético. Existe una ligera exotermia y se observa efervescencia. Se calienta la mezcla de reacción en un baño de aceite a 84-86°C durante 5 h, después se enfría y evapora (~50°C, 0.2 mm) bajo presión reducida. Se evapora el residuo de hexano, y después se agregan 500 ml de hielo-agua y la mezcla se agita durante 20 min. Se agregan 100 ml de díetiléter y la reacción se ajusta a aproximadamente pH 5 mediante la adición en porciones con cuidado de 49 g de bicarbonato dé sodio sólido. La mezcla resultante se extrae con dietiléter (2 x 250 ml) y las capas orgánicas se láran i *t con salmuera, se secan con MgS04, se filtran y concentran a Tu* aproximadamente 100 ml . Después se deja que la mezcla cristalice durante un fin de semana para proporcionar un sólido que se recolecta por filtración y que se lava con dietiléter frío para proporcionar 3-cloro-4-hidroxi-5-metilbenzaldehído (6.9 g, 35% de rendimiento) como un sólido amarillo. Se evaporan las aguas madres y se agregan 30 ml. de diclorometano. El sólido amarillo se separa por filtración (2.9 g, 14% de rendimiento). La solución restante se purifica por CLAP (7% de acetato de etilo/hexano) para - - i proporcionar el aldehido como un sólido amarillo (7.8 g, 39% *d rendimiento) . El rendimiento total es de 17.6 g (88% -de rendimiento) .
B. Acido 3-cloro-4-hidroxi-5-metilbenzoico Se agrega una solución de ácido sulfámico (11.8 g, 121.5 mmoles) en 25 ml de agua con agitación vigorosa a 3- cloro-4-hidroxi-5-metilbenzaldehído (16.00 g, 93.8 mmoles) en 100 ml de terbutanol. La mezcla se enfría a -12°C y se agrega una solución de clorito de sodio (12.00 g, 106,1 mmoles) en 25 ml de agua, en porciones de 5 ml, con agitación vigorosa. La reacción es exotérmica y la temperatura al final de la adición es de aproximadamente ,.50°C. Las capas se separan y la capa acuosa se extrae con díetiléter (2 x 50 ml) . Las capas orgánicas se lavan' con salmuera y se evaporan a sequedad. Se agrega agua y la ^ezcla se agita y se filtra. El sólido se disuelve en 250 ml de dietiléter tibio y la solución se seca, se filtra, se concentra a 100 ml y se enfría en un congelador (aproximadamente -20°C) • El sólido cristalino amarillo -resultante se separa por filtración y se lava con dietilétßr frío para proporcionar ácido 3-cloro-4-hidroxi-5- metilbenzoico (9.10 g, 52% de rendimiento), p.f. 242-244°C.
«E emplo 100 Preparación de 3,5-ditnétil-N- [3- [ [ (1, 1- dimetiletil) dimetilsilil] oxi] bencil] -4-hidroxibenzamida. *$* ? 10 A una solución de ácido 3,5-dimetíl-4- hidroxibenzoico (1.53 g, 9.2 mmoles) en 30 ml dé diclorometano a 0°C se agrega hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxi-tris (dimetilamino) fosfonio (4.45 g, 10 15 inmoles) , 3- [ [ (1, 1-dimetiletil) dimetílsílil] oxil * bencenmetanamlna (ejemplo 70; 3.28 g, 13.8 mmoles) seguido *»» i por diisopropiletilamina (4.9 ml, 27.6 mmoles) lentamente, a gotas. Después de agitar 1 h, la reacción se calienta a 25°C y se agita druante 1 h. Se separa el solvente bajo presión reducida y el aceite residual se diluye con 100 ml de acetato de etilo y se lava con una solución de ácido clorhídrico 1N (2 x 25 ml) , una solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado (2 x 25 ml) , 25 ml de agua y 25 ml de salmuera. La capa orgánica se seca con MgS04, se filtra, se 25 ^vapora y se somete a cromatografía instantánea (gel de - sílice, 20-30% de acetato de etilo en éter dé petróleo) para proporcionar 3,5-dimetil-N- [3- [ [ (1, 1-dimet?leti.1) - dimetllsilil]oxi]benc?l] -4-hidroxibenzam?da (3.1 g, 87% de rendimiento) como una espuma blancuzca. También se preparan por esta ruta, utilizando la amina apropiada, lo siguiente: - - X - - 21 10 Ejemplo 105 Preparación del éster 2, 6-dimetil-4- [ [ [3- [ [ (1, 1-dimetiletil) dimetilsililloxi] bencillamino] carbonil] - fenílico del ácido trifluorometansulfónico.
O A una solución de 3, 5-dimetil-N- [3- [ [ (1,1- dimetiletil) dimetilsilil] oxijbencil] -4-hidroxibenzamida (ejemplo 100; 0.5 g, 1.3 mmoles) en 9 ml de diclorometano a -7S°C se agrega trietilamina (0.72 ml, 5.2 mmoles) seguido de anhídrido trifluorometansulfónico (0.26 ml, 1.56 mmoles) T25 que se agrega lentamente a gotas. Después de agitar 2 h, la - reacción se suspende con 1 ml de cloruro de amonio acuoso 'saturado. La mezcla se calienta a 25°C, se diluye con 70 ml de acetato de etilo y se lava con una solución de ácido clorhídrico 1N (1 x 25 ml) , una solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado (1 x 25 ml) , 25 ml de agua y 25 ml dé salmuera. La capa orgánica se seca con MgS04, se filtra, se evapora y se hace pasar rápidamente sobre un tapón de gel de sílice (20% de acetato de etilo en éter de petróleo) para proporcionar el éster 2, 6-dimetil-4- [ [ [3- [ [ (1, 1- 0 dimetiletil) dimetilsilil] oxi] bencil] amino]carbonil] fenílico del ácido trifluorometansulfónico (577 mg, 86% de rendimiento) como un aceite. También se preparan de manera análoga los siguientes: Xb- 0 - - Ejemplo 111 Preparación del ácido 2, 6-dimet?l-4- [ [ [31- [ [ (1, 1-d?met?let?l) dimetilsilil] oxo] bencil] aiftino] carbonil] - benzoico . *» " f *sµ* i * £ -> - € A una solución del éster 2, 6-dimetil-4- [ [ (31- , * { [ (1, 1-di etiletil) dimetilsilil]ox?] bencil] amino] carbonilJ - i fenílico del ácido trifluorometansulfónico (ejemplo 105, 562 »g, 1.0$ ramoles) en 7 ml de acetonitrilo y l ml de agua a 10 25°C, se agrega acetato de paladio (II) (24 mg, 0.109 mmoles), 1, 3-bis (difenilfosfino) propano (45 mg, 0.109 mmoles), seguido por trietilamína (2.18 mmoles, 0.303 ml) . Esta reacción después se presuriza a 276 kPa (40 psi) con ifionóxido de carbono y se calienta a 80°C duirante 4 h. La 5 ftiezcla se diluye con 100 ml de acetato de etilo y se lava con 50 ml de agua que contiene 1 ml de trietilamina. La caga acuosa separada se vuelve a extraer con acetato de etilo (2 % 50 ml) y las capas orgánicas combinadas se desechan. Sé ajusta la fase acuosa con una solución de ácido clorhídrico 20 1N hasta pH 2 y se extrae con 100 ml de acetato de etilo. El " extracto orgánico se lava con 25 ml de agua y 25 ml de «almuera, se seca con MgS04, se filtra y evapora bajo presión reducida para proporcionar el ácido 2, 6-dímet?l-4- [ [ [3- [ [ (1, 1-dimetiletil) dimetilsilil] oxi] bencil] amino] carbonil] - 25" benzoico (1.7 g, 71% de rendimiento) como un sólido * - Ejemplo 117 Preparación del ácido 2-cloro-4- [ [ [ (IH-indol-6-il)raetil] amino] carbonil]benzoico. " Una solución del éster metílico del ácido 2-cloro-4- [ [ [ (lH-indol-6-il) metil] ammo] carbonil] benzoico (ejemplo 80; 2.00 g, 5.9 mmoles) en tetrahidrofurano/metanol (1:1; 10 ftil) se agrega a una solución de hidróx o de litio tnonohidratado (491 mg, 11.7 mmoles) en 5 ml de agua. Se permite que la solución se agite a temperatura ambiente durante 72 h y después se concentra bajo presión reducida-para separar el tetrahidrofurano y el metanol. La solución restante se diluye con agua y se acidifica con una solución de ácido clorhídrico ÍN. La mezcla resultante se extrae con acetato de etilo y los extractos orgánicos se lavan coh salmuera, se secan con MgS04, se filtran y concentran para proporcionar el ácido 2-cloro-4- [ [ [ (lH-irtdol-6- jemplo 122 Preparación del ácido (R) -2-cloro-4- l fy ' (vi&f alen-1-il ) etilamino] carbonil] benzoico.
A una solución del éster metílico del ácido (R)-2- cloro-4- [ [1- (naftalen-1-il) etilamino] carbonil] benzoico *l (ejemplo 82; 3.00 g, -8.5 mmoles) en IB* tetrahidrofurano/metanol/agua (3:1:1; 20 ml) se agrega hidróxido de litio monohidratado (1.43 g, 34 mmoles) Y Sé permite ' que la mezcla se agite a temperatura ambiente • durante 4 h y después se concentra al vacío para separar él etrah drofurano y el metanol . El concentrado se diluye con 20 *lgüa y se extrae con tres porciones de acetato de etilo. e desechan los extractos orgánicos y la capa acuosa se «cidifica con una solución de ácido clorhídrico ÍN. Se agrega acetato de etilo y el sólido incoloro resultante se recupera por filtración y se lava con acetato de etilo. Las 5 capas en el filtrado se separan y la fase orgánica se seca con MgS04, se filtra y se concentra. El xesi4t?o resultante se' combina con un sólido previamente recuperado para proporcionar el ácido (R) -2-cloro-4- [ [1- (naftalen-1- x iDétilamino] carbonil] benzoico (2.42 g, 84% re rendimiento). |5jemplo 123 Preparación del ácido 2-cloro-4- [5- [ (3' hidroxibencil) amino] tetrazol-1-il] benzoico.
A. Éster metílico del ácido 4-[[(3-acetoxíbencil) amino] carbonil] amino-2-clorobenzoico.
Una suspensión agitada de ácido 3-hidroxifenilacético (10.2 g, 67 mmoles) en anhídrido acético (100 ml, 1.06 moles) bajo condiciones anhidras se trata con 0.5 ml de piridina. En la reacción moderadamente exotérmica, los sólidos se disuelven en los siguientes minutos y la mezcla se mantiene a 40°C durante 5 h. La reacción se concentra al vacío a aproximadamente la mitad del volumen y después sé agregan 30 g de agua en forma de pedazos p ánés* Úe hielo a una velocidad tal que la temperatura permanece a «45°C. Cuando termina la exotermia, se agregan lentamente una segunda porción de 200 ml de agua y la mezcla se agita durante otros 30 min. El sólido que precipita se filtra, se lava con agua y se seca hasta peso constante al vacío sofchfé P2 s para proporcionar ácido 3-acetoxifenilacético (11.7 g, 90%). Este material se utiliza sin purificación adicional. In una atmósfera inerte, una solución del ácido 3*- acetoxifenilacético anterior (1.942 g, 10 mmolés) , difenilfosforilazida (2.8 g, 10.17 mmoles) y diisopropiletilamina (1.92 ml, 11 mmoles) en 25 ml de benceno se agita a temperatura ambiente durante 1 h. Después la temperatura de reacción se incrementa lentamente a 70°C. -La evolución de gas comienza a ser evidente conforme la temperatura de reacción alcanza aproximadamente los 55°C y ase vuelve mucho más vigorosa conforme la temperatura de , eacción se aproxima a 70°C. En los siguientes 30 minutos a esa temperatura, se detiene la evolución de gas y la Solución de reacción que contiene isocianato de 3- cetoxibencilo se enfría a 40°C. Se agrega otra porción de - f"diisopropiletilamina (3.84 ml, 22 mmoles), seguido por <la «•al clorhidrato del éster metílico del ácido 4-amino*-^- clorobenzoico (2.95 g, 13.3 mmoles) y la solución de color f?úrpura pardo se agita y calienta a reflujo bajo atón ju t la noche. La mezcla de reacción se enfría, se diluye % ion 50 ml de benceno y se lava a su vez con 50 ml de ácido -clorhídrico 1N y con salmuera diluida. Las capas acuosas $é vuelven a extraer con benceno y los extractos combinados ' se -J^écan con MgS04, se evaporan y purifican por CLAP (gel de * silice, 40% de acetato de etilo/hexano) . La evaporación de las fracciones apropiadas proporcionan 3.24 g de urea sólida la cual después recristaliza a partir de diclorometano- acetato de etilo para proporcionar el éster metílico del '" 10 ácido 4- [ [ (3-acetoxibencil)amíno] carbonil] amino-2- clorobenzoico (2.71 g, 72%) como un sólido incoloro, p.iL 113-114°C.
B. Ácido 2-cloro-4- [5- [ (3 -hidroxibencil) amiflts] -^15 tetrazol-1-il] benzoico En una atmósfera de argón seco, una solución* de trifenilfosfina (1.684 g, 6.42 mmoles), azodicarboxilato de iietilo (1.13 g, 6.42 mmoles), éster metílico del ácido* 4- fO tt (3-aceto?ibencil) amino] carbonil] amino-2-clor?benzoico "•^ (1.21 g, 3.21 mmoles) en 30 ml de tetrahidrofurano seco se ** ?rata con trintetilsililazáda (0.86 ml, . 6.48 mmoles) y se agita a temperatura ambiente durante 24 h. El «"examen de la mezcla de reacción por CCD sugiere la presencia de material 25 considerable, de manera que se agregan cantídatíels ^.4icionalés de trifenilfosfina (0.842 g, 3.21 ramolés Y azodicarboxilato de dietilo (0.565 g, 3.21 mraoles) y trimetilsililazida (0.43 ml, 3.21 mmoles) . La reacción sé #gita a temperatura ambiente durante otras 40 h. Se separan 5 los sollréntes bajo presión reducida y el residuo se capta en 1Ó0 ml de diclorometano y se lava con agua (2 x 50 ml) . Las capas acuosas se retroextraen a su vez con 50 ml de diclórometano y las fases orgánicas combinadas se secan con MgS04, se filtran y evaporan al vacío. El residuo se disuelve 10 en una mezcla de 30 ml de metanol y 15 ml de una solución de hidróxido de litio acuoso ÍN, y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 h para completar la hidrólisis tanto de los grupos esteres como de los gr?pos acetato fenólicos. La mayor parte de las fracciones 15 ' volátiles se separan bajo presión reducida, y después la solución básica se diluye con 20 ml de agua y se lava con diclorometano (2 x 30 ml) . La capa acuosa se acidifica ^ posteriormente con 16 ml de ácido clorhídrico ÍN y se extrae con acetato de etilo (2 x 50 ml) . Los extractos de acetato 20 de etilo secos con MgS04 se evaporan y una cantidad de 810 rag de sólido residual, aproximadamente una mezcla 4:1 del aminotetrazol deseado y su isómero de posición, cristalizan é partir de dietiléter para proporcionar el ácido 2-cloro-*4- [5- [ (3-h?droxibencil) ammó] tetrazol-l-il]benzoico (560 rag, 25 46%) como un sólido incoloro. líjemelo 124 Preparación del ácido 2-cloro-4 - { [ (3- metoximetoxibencil) andino] sarbonil] benzoico 47 .0 Una solución del éster metílico del ácido 4- [2- cloro-4- [ (3-hidroxibencil) amino] carbonil] benzoico (ejemplo 74; 0.304 g, 0.95 mmoles) en 10 ml de tetrahidrofurano' se enfría a 0°C y se agrega hidruro de sodio (0.027 g, 1.13 {ßmoles) seguido por la adición del éter clorometilmetílico S {0.104 g, 1.3 mmoles). Se separa el baño de refrigeración y la solución se agita a temperatura ambienté bajo nitrógeno ^ -' ¡durante 3 h. Se agrega acetato de etilo y la solución se lava con agua, se seca con Na2S0 y se concentra para proporcionar el éster metílico del ácido 4- [2-cloro-4- [ (3- 0 «tetoximetoxibencil) amino] carbonil] benzoico como un aceite ?.356 g, 103% de la cantidad teórica). Sé agrega una solución de hidróxido de litio monohidratado (61 mg, 1.4 inmoles) en 3 ml de agua a una solución del éster en 3 ml de L dioxano. La mezcla se agita durante 2 h a temperatura 5 ambiente, se acidifica con una solución de ácido clorhídrico 1N y se extrae con acetato de etilo. Los extractos orgánicos secados con MgS04 se evaporan para proporcionar el ácido 4- {[ (3 -metoximetoxibencil) amino] carbonil] benzoico (0.34 g, 102% de la cantidad teórica) . >? ijemplo 125 Preparación del éster metílico de rae. -2- (dimetoxífosfInil) glicina (preparado de acuerdo con el procedimiento de la literatura (Schmidt, U. ; Wild, J. iebígrs Anh . Chem. 1985, 1882-94) "10 15 Una mezcla del éster metílico de rac.-N- (benciloxisarbon?l-2- (dimetoxifosfinil) glicina (3.5 g, 10.56 20 mmoles) y 0.5 g de 10% de paladio en carbón, en 75 ml» de metanol se hidrogena a 345 kPa (50 psi) durante 1 h. La solución se filtra a través de CeliteMR y el filtrado se concentra y después se seca bajo alto vacío para proporcionar el éster metílico de rae. -2- 25 *(dimetoxifosfinil) glicina como un aceite transparente ()2.0 , 96% de r »dimie?lto) . La amina que se prepara de esta - r?íaríera se utiliza tal cual en reacciones subsecuentes . A BjyiftBpla 126 Preparación del éster metílico de r c.-H? [21, 6-dimeti1-4- [ [ [3- [ [ (1, 1-dimetiletil) dimetilsilil] oxi] - Y be?pc?l]afltino] carbonil]behzoil] -2- (dimetoxifosfínil) glicina Se agrega trifenilfosfina (0.762 g, 2.9 mmoles) a una suspensión de ácido 2, 6-dimetil-4- [ [ [3- [ [ (1, 1-' dimetíletil) dimetilsilil] oxi] bencil] amaino] carboníl3 benzoico 15 (ejemplo 111; 1 g, 2.42 mmoles) en 12 ml de diclorometafo* a; 25°C. La mezcla se enfría a 0°C y se agrega- N- ^clorosuCcinimlda (0.387 g, 2.9 mmoles). Después de agitar 1 min a 0°C, la mezcla se agita durante 15 min adicionales a 25°C y después se agrega en una porción una solución del 20 éster metílico de rae. -2- (dimetoxifosfinil) glicina (ejemplo ,125) reciéfi preparada* a partir del éster metílico de rae.-N- benciloxicarboml) -2- (dimetoxifosfiniDglícina (1.99 g 6 mmoles) en 2 ml de diclorometano se agrega en una pore|.óf?. La reacción se agita durante 5 h (se forma un precipitado a -25 las 2 h) . El filtrado se lava con 50 ml de una solución de S» -1 x ácido clorhídrico 1N, 5&' ml de una solución de bicarbonato ¿le sodio acuoso saturado y 50 ml de salmuera, y se seca con •MgSO„ y se concentra bajo presión reducida. El residuo se somete a cromatografía instantánea (gel de sílice, acetato de etilo 10% en éter de petróleo, para formar el éster metílico de rac.M- [2,6-dimetil- [ [ [3- [ [(1, 1- ,*d?metilet?l) dimetílsilil] oxi] bencil] aminoJcarbonil] benzoil] - 2- (dimetoxífofefmil)glicina (1.33 g, 93% de rendimiento) como una espuma incolora) . 10 También se prepara por esta ruta lo siguiente. 25 X Ejemplo 130 Preparación del éster metílico de rac.-N-[2- bromo-4- [ [ (3 -hidroxibencil) amino] carbonil] benzoil] -2- (dimetoxifosfinil) glicina 10 Se agrega diisopropiletilamina (1.81 g, 14 mmoles) a una solución del éster metílico de rae. -2- (dimetoxifosfinil) glicina (ejemplo 125) recién preparada a 15 partir del éster metílico de rae . -N- (benciloxicarbonil) -2- (dimetoxifosfinil) glicina (5.00 g, 15.1 mmoles), hexafluorofosfato de O- (benzotriazol-1-il) -1, 1, 3 , 3- tetrametiluronio (5.20 g, 13.7 mmoles), 1- hidroxibenzotriazol (1.85 g, 13.7 mmoles) y ácido 2-bromo-4- 20 [[ (3 -hidroxibencil) amino] carbonil] benzoico (ejemplo 79; 4.80 g, 13.7 mmoles) en 50 ml de N, N-dimetilformamida. Después la reacción se agita durante 4 h a 25 °C, las fracciones volátiles se separan al vacío. Una solución del residuo en 200 ml de acetato de etilo se lava con 100 ml de una 25 solución de ácido clorhídrico ÍN, 100 ml de una solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado, 100 ml de agua y 100 ml de salmuera. La capa orgánica se seca sobre MgS04, se filtra, se concentra y el residuo resultante se somete a cromatografía instantánea sobre gel de sílice (acetato de etilo - 3% de metanol en acetato de etilo) para proporcionar el éster metílico de rae. -N- [2-bromo-4- [ [ (3- hidroxibencil) amino] carbonil] benzoil] -2- (dimetoxifosfinil) glicina (5.50 g, 76% de rendimiento) como una espuma incolora.
Ejemplo 131 Preparación del éster metílico de rac.-N-[2- bromo-4- [ [ [ (lH-indol-4-il) metil] amino] carbonil] benzoil] -2- (dimetoxifosfinil) glicina.
Se agrega hidróxido de sodio (21.5 mg, 0.54 mmoles) a una solución del éster metílico del ácido 2-bromo- 4- [ [ [ (lH-indol-4-il) metil] amino] carbonil] benzoico (ejemplo 83; 208 mg, 0.54 mmoles) en tetrahidrofurano/metanol (2:1; 1.8 ml) . Se permite que la solución se agite a temperatura ambiente durante 4 h y después se agrega más hidróxido de sodio (21.5 mg, 0.54 mmoles). Se permite que la solución se agite a temperatura ambiente durante la noche, después se diluye con acetato de etilo y la solución se lava con 10 ml de una solución de ácido clorhídrico ÍN, se lava con salmuera, se seca con MgS04, se filtra y se concentra para proporcionar el ácido 2-bromo-4- [ [ [ (lH-indol-4-il) metil] amino] carbonil] benzoico crudo. Esto se mezcla con una solución del éster metílico de rae. -2- (dimetoxifosfinil) glicina (ejemplo 125) recién preparada a partir del éster metílico de rae. -N- (benciloxicarbonil) -2- (dimetoxifosfinil) glicina (213.5 mg, 0.64 mmoles), hexafluorofosfato de 0- (benzotriazol-1-il) -1, 1, 3, 3-tetrametiluronio (203.5 mg, 0.54 mmoles), 1-hidroxibenzotriazol (72.6 mg, 0.54 mmoles) y diisopropiletilamina (281 µl, 1.61 mmoles) en 1.5 ml de N,N-dimetilformamida. Se permite que la solución se agite durante 3 h y después se agregan 20 ml de acetato de etilo. La solución se lava con 10 ml de una solución de ácido clorhídrico ÍN, 15 ml de una solución de bicarbonato de sodio saturada y cada capa acuosa se retroextrae con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavan con 10 ml de salmuera, se secan con MgS04, se filtran, se evaporan y se someten a cromatografía sobre gel de sílice (3-5% de metanol/diclorometano) para proporcionar el éster metílico de rae. -N- [2-bromo-4- [ [ [ (ÍH-indol-4-il) metil] amino] -carbonil] benzoil] -2- (dimetoxifosfinil) glicina (206.8 mg, 69% de rendimiento) como un sólido amarillo claro.
Ejemplo 132 Preparación del éster metílico de rac.-N-[2-cloro-4- [ [ (3 -hidroxibencil) amino] carbonil] -6-metilbenzoil] -2- (dimetoxifosfinil) glicina.
Se agrega hexafluorofosfato de O- (benzotriazol- 1-il) -1, 1, 3, 3-tetrametiluronio (645 mg, 1.7 mmoles) a una solución del ácido 2-cloro-4- [ [ (3-hidroxibencil) amino] carbonil] -6-metilbenzoico (ejemplo 112; 520 mg, 1.6 mmoles) y éster metílico de rae. -2- (dimetoxifosfinil) glicina (ejemplo 125) recién preparado a partir del éster metílico de rae. -N- (benciloxicarbonil) -2- (dimetoxifosfinil) glicina (370 mg, 1.9 mmoles). Después se agrega 1-hidroxibenzotriazol (255 mg, 1.9 mmoles), seguido por diisopropiletilamina (1.25 ml , 7.2 mmoles). La solución i*,-M Í . ..-i* ÍX AAfatjj I se agita a temperatura ambiente durante 65 h y después se evapora a sequedad bajo alto vacío para separar la N,N- dimetilformamida. El residuo se divide entre 50 ml de acetato de etilo y 25 ml de una solución de bicarbonato de sodio saturada. La capa de acetato de etilo se lava con salmuera, con una solución de ácido clorhídrico 0.5N y salmuera. Cada una de las capas acuosas se extrae con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secan con Na2S04, se filtran, se evaporan y el residuo se somete a cromatografía sobre gel de sílice (50-100% de acetato de etilo/hexanos, y después 5-25% de metanol/acetato de etilo) para proporcionar el éster metílico de rac.-N-[2- cloro-4- [ [ (3 -hidroxibencil) amino] carbonil] -6-metilbenzoil] - 2- (dimetoxifosfinil) glicina (120 mg, 15% de rendimiento).
Ejemplo 133 Preparación del éster metílico rac.-N-[2- cloro-4- [3- (3 -hidroxifenil) -1-oxopropan-1-il] benzoil] -2- (dimetoxifosfinil) glicina.
Se agrega diisopropiletilamina (1.05 ml, 6 mmoles) a una solución de ácido 2-cloro-4- [3- (3 -hidroxifenil) -1- oxopropan-1-il] benzoico (ejemplo 94; 457 mg, 1.5 mmoles), éster metílico de rae. -2- (dimetoxifosfinil) glicina (ejemplo 125) recién preparado a partir del éter metílico de rac.-N- (benciloxicarbonil) -2- (dimetoxifosfinil) glicina (662.5 mg, 2.0 mmoles), hexafluorofosfato de O- (benzotriazol-1-il) - 1, 1, 3 , 3-tetrametiluronio (597 mg, 1.6 mmoles) y 1- hidroxibenzotriazol (223 mg, 1.65 mmoles) en 12 ml de N,N- dimetilformamida. La solución se agita a temperatura ambiente durante 17 h y después se evapora al vacío para separar la N, N-dimetilformamida. Una solución del residuo en 40 ml de acetato de etilo se lava a su vez con 20 ml de una solución de ácido clorhídrico 0.5N, 20 ml de salmuera, 20 ml de una solución de bicarbonato de sodio saturada y 20 ml de salmuera. Cada una de las capas acuosas se extrae con 20 ml de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secan con Na2S0 , se filtran y evaporan bajo presión reducida. El aceite resultante se somete a cromatografía sobre gel de sílice (75% de acetato de etilo/hexanos y después 5% de metanol/acetato de etilo) para proporcionar el éster metílico de rae. -N- [2-cloro-4- [3- (3 -hidroxifenil) -1- oxopropan-1-il] benzoil] -2- (dimetoxifosfinil) glicina (450 mg, 62% de rendimiento) como un aceite.
Ejemplo 134 Preparación del éster metílico de rac.-N-[2-cloro-4- [l-hidroxi-3- (3-hidroxifenil) propan-1-il] benzoil] -2- (dimetoxifosfinil) glicina.
Se agrega diisopropiletilamina (0.61 ml, 3.5 mmoles) a una solución de ácido rae. -2-cloro-4- [l-hidroxi-3- (3-hidroxifenil)propan-l-il]benzoico (ejemplo 96; 270 mg, 0.88 mmoles), éster metílico de rae. -2- (dimetoxifosfinil) glicina (ejemplo 125) recién preparado a partir del éster metílico de rae . -N- (benciloxicarbonil) -2- (dimetoxifosfinil) glicina (397 mg, 1.2 mmoles), hexafluorofosfato de O- (benzotriazol-1-il) -1, 1, 3, 3-tetrametiluronio (350 mg, 0.97 mmoles) y 1-hidroxibenzotriazol (131 mg, 0.97 mmoles) en 7 ml de N,N-dimetílformamida. La solución se agita a temperatura ambiente durante 17 h y después se concentra bajo alto vacío para separar la N,N-dimetilformamida. Se agregan 25 ml de acetato de etilo y la solución se lava a su vez con 10 ml de una solución de ácido clorhídrico 0.5N, 10 ml de salmuera, ^^^^ .- *M_.t**s.M«U* ¡l ¡£s¿_- 10 ml de una solución de bicarbonato de sodio saturada y salmuera. Cada una de las capas acuosas se retrolava a su vez con 10 ml de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secan con MgS04, se filtran, se evaporan y el residuo resultante se somete a cromatografía sobre gel de sílice (50-100% de acetato de etilo/hexanos y después 5% de metanol/acetato de etilo) para proporcionar el éster metílico de N- [2-cloro-4- [l-hidroxi-3- (3- hidroxifenil)propan-l-il] benzoil] -2- (dimetoxifosfinil) - glicina (260 mg, 61% de rendimiento) como un aceite incoloro.
Ejemplo 135 Preparación del éster metílico de rac.-(E)-N- [2-cloro-4- [l-hidroxi-3- (3-hidroxifenil) -2-prop-2-en-l- il] benzoil] -2- (dimetoxifosfinil) glicina.
Se agrega diisopropiletilamina (0.48 ml, 2.8 mmoles) a una solución de ácido rae . -2-cloro-4- [l-hidroxi-3- (3-hidroxifenil)prop-2-en-l-il]benzoico (ejemplo 93; 225 mg, Éjií-É ni I ll 11 ll - 6¿a -inii . J¿ . t -.'-t. - -i¿ Áti**,. -,¡ ^„^SM, *.* .Aj. ¿>¡ *. t.-Ji. r-¡,-.. ..-,. -«.Hi i 0.69 mmoles), éster metílico de rae. -2-(dimetoxifosfinil) glicina (ejemplo 125) recién preparado a partir del éster metílico de rae. -N- (benciloxicarbonil) -2-(dimetoxifosfinil) glicina (331 mg, 1 mmol), hexafluorofosfato de 0- (benzotriazol-1-il) -1, 1, 3, 3-tetrametiluronio (284 mg, 0.75 mmoles) y 1-hidroxibenzotriazol (102 mg, 0.76 mmoles) en 5 ml de N,N-dimetilformamida. La solución se agita a temperatura ambiente durante 17 h y después se concentra bajo alto vacío para separar la N,N-dimetilformamida. Se agregan 25 ml de acetato de etilo y la solución resultante se lava a su vez con 10 ml de una solución de ácido clorhídrico 0.5N, 10 ml de salmuera, 10 ml de una solución de bicarbonato de sodio saturada y 10 ml de salmuera. Cada una de las capas acuosas se retroextrae a su vez con 10 ml de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secan con MgS04, se filtran, se evaporan y se sometena cromatografía sobre gel de sílice (50-100% de acetato de etilo/hexanos, después 5% de metanol/acetato de etilo) para proporcionar el éster metílico de rae . -N- [2-cloro-4- [l-hidroxi-3- (3-hidroxifenil) prop-2-en-l-il] benzoil] -2- (dimetoxifosfinil) -glicina (240 mg, 72% de rendimiento) como un aceite. Ejemplo 136 Preparación del éster metílico de rac.-N-[2-cloro-4- [ [ [ (lH-indol-6-il) metil] amino] carbonil] benzoil] -2-(dimetoxifosfinil) glicina. t .i.? «t. AJ. *i«t-> t- i J.AIBA ?. *Jkjt.jai?&ti.
Se agrega hexafluorofosfato de O- (benzotriazol-1- il) -1, 1, 3 , 3-tetrametiluronio (2.4 g, 6.4 mmoles) a una solución del ácido 2-cloro-4- [ [ [ (lH-indol-6- il) metil] amino] carbonil] benzoico (ejemplo 117; 1.9 g, 5.8 10 mmoles) y éster metílico de rae. -2- (dimetoxifsofinil) glicina (ejemplo 125; 2.10 g, 10.6 mmol) en 20 ml de N,N- dimetilformamida. Después se agrega 1-hidroxibenzotriazol (861 mg, 6.4 mmoles), seguido por diisopropiletilamina (2 ml, 11.6 mmoles) . La solución se agita durante la noche a 15 temperatura ambiente y después se concentra bajo alto vacío para separar la N,N-dimetilformamida. El residuo se divide entre agua y acetato de etilo y la fase orgánica separada se lava a su vez con una solución fría de ácido clorhídrico 1N, una solución fría de bicarbonato de sodio saturada y 20 salmuera, y se seca con MgS04, se filtra y se evapora al vacío. El producto crudo se somete a cromatografía sobre gel de sílice (0-4% de metanol/diclorometano) para proporcionar el éster metílico de rae. -N- [2-cloro-4- [ [ [ (lH-indol-6- il) metil] amino] -carbonil] benzoil] -2- 25 (dimetoxifosfinil) glicina (2.1 g, 72% de rendimiento) el cual se utiliza en reacciones subsecuentes sin purificación adicional . También se preparan por este método: Ejemplo 140 Preparación del éster metílico de rae. -2- (dimetoxifosfinil) -N- [4- [ [ (3 -hidroxibencil) amino] carbonil] - 2-metilbenzoil] glicina.
Se agrega hexafluorofosfato de O- (benzotriazol-1-il) -1, 1, 3, 3-tetrametiluronio (3.50 g, 9.2 mmoles) a una solución del ácido 4- [[ (3-hidroxibencil) amino] carbonil] -2-metilbenzoico (ejemplo 90; 2.40 g, 8.4 mmoles), éster metílico de rae. -2- (dimetoxifsofinil) glicina (ejemplo 125; 1.80 g, 9.1 mmol) y diisopropiletilamina (1.50 g, 11.6 mmoles) en 50 ml de N,N-dimetilformamida. La solución se agita durante la noche a temperatura ambiente. Se agregan 200 ml de acetato de etilo y la solución se lava con una solución de ácido clorhídrico ÍN, agua y salmuera (200 ml de cada uno) , se seca con MgS04, se filtra y se evapora para proporcionar el éster metílico de rae. -2- (dimetoxifosfinil) -N- [4- [ [ (3 -hidroxibencil) amino] carbonil] -2-metilbenzoil] licina crudo (2.47 g, 63% de rendimiento). Este material se utiliza en reacciones subsecuentes sin purificación adicional.
Ejemplo 141 Preparación del éster metílico de rac.-N-[2-cloro-4- [ [ (3 -hidroxibencil) amino] carbonil] benzoil] -2-(dimetoxifosfinil) glicina. la-¡i.j..j. fe^fcS ife. !^ ^.¿a^¿k*-* -JL-aaafrfc»"- »-». - A^la....... »¡? .,»».&>.&. * ? • ?JtX^ i Se agregan N,N-diciclohexilcarbodiimida (0.380 g, 1.85 mmoles) y l-hidroxi-7-azabenzotriazol (0.25 g, 1.85 moles) a una solución de ácido 2-cloro-4- [ [ (3- hidroxibencil) amino] carbonil] benzoico (ejemplo 75; 0.50 g, 1.85 mmoles) y éster metílico de rae. -2- (dimetoxifosfinil) glicina (ejemplo 125; 365 mg, 1.85 mmoles) en 10 ml de N, N-dimetilformamida. La solución se agita durante 12 h a temperatura ambiente. Se agrega acetato de etilo y la solución se lava repetidamente con agua. La capa orgánica se seca con Na2S04 para proporcionar el éster metílico de rae . -N- [2-cloro-N- [ [ (3- hidroxibencil) amino] carbonil] benzoil] -2- (dimetoxifosfinil) glicina crudo como 0.507 g de un semisólido incoloro que se utiliza en reacciones subsecuentes sin purificación adicional. El examen del producto crudo por RMN indica que este material es aproximadamente 80% puro. Ejemplo 142 Preparación del éster metílico de rac.-N-[2- cloro-4- [ [ (3-metoximetoxibencil) amino] carbonil] benzoil] -2- (dimetoxifosfinil) glicina.
Se agregan N,N-diciclohexilcarbodiimida (0.216 g, 1.05 mmoles) y 1-hidroxibenzotriazol (0.027 g, 0.2 moles) a una solución de ácido 2-cloro-4- [ [ (3- metoximetoxibencil) amino] carbonil] benzoico (ejemplo 124; 0.34 -g, 1.0 mmoles) y éster metílico de rae. -2- (dimetoxifosfinil) glicina (ejemplo 125; 197 mg, 1.0 mmoles) en 5 ml de N, N-dimetilformamida. La solución se agita durante 12 h y después se filtra y diluye con acetato de etilo. La solución resultante se lava con agua, se seca con Na2S04, se evapora y el material residual se somete a cromatografía (50-80% de acetato de etilo/hexanos) para proporcionar el éster metílico de rae. -N- [2-cloro-4- [ [ (3- metoximetoxibencil) amino] carbonil] benzoil] -2- (dimetoxifosfinil) glicina (0.24 g, 45% de rendimiento).
Ejemplo 143 Preparación del éster metílico de (R,S)-N-[2- cloro-4- [ [ (R) -1- (naf alen-1-il) etilamino] carbonil] benzoil] -2- (dimetoxifosfinil) glicina.
Se agregan N,N-diciclohexilcarbodiimida (1.24 g, 6.03 mmoles) y 1-hidroxibenzotriazol (0.748 g, 6.03 mmoles) a una solución de ácido (R) -2-cloro-4- [ [1- (naftalen-1-il) etilamino] carbonil] benzoico (ejemplo 122; 2.13 g, 6.03 inmoles) y éster metílico de rae. -2- (dimetoxifosfinil) glicina (ejemplo 125; 1.20 g, 6.03 mmoles) en 20 ml de N, -dimetilformamida. La solución se agita durante la noche a temperatura ambiente. Se agrega agua y la mezcla se extrae con tres porciones de acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavan con una solución diluida de cloruro de sodio y con salmuera, posteriormente se secan con Na2S04 y se evaporan al vacío. El residuo se somete a cromatografía sobre gel de sílice (2-5% de metanol/diclorometano) y la evaporación de las fracciones apropiadas proporciona el éster metílico de (R,S) -N- [2-cloro-4- [ [ (R) -1- (naftalen-1-il) etilamino] carbonil] benzoil] -2- (dimetoxifosfinil) licina como un sólido blancuzco (1.23 g; 38% de rendimiento).
Ejemplo 144 Preparación de (R, S) -N- [2-cloro-4- [ [ (R) -1-(naftalen-1-il) etilamino] carbonil] benzoil] -2-(dimetoxifosfinil) glicina t .A-h* A una solución del éster metílico de (R,S) -N- [2-cloro-4- [ [ (R) -1- (naftalen-1-il) etilamino] carbonil] benzoil] -2-(dimetoxifosfinil) glicina (ejemplo 143; 1.23 g, 2.31 mmoles) en tetrahidrofurano/agua/metanol (3:1:1; 10 ml) se agrega una solución de hidróxido de sodio (0.1387 ml, 3.47 mmoles) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 80 min. Después de que se separan las fracciones volátiles bajo presión reducida, el concentrado se divide entre acetato de etilo y agua. La fase acuosa separa dase lava con acetato de etilo, y después se acidifica utilizando una solución de ácido clorhídrico 6N y se extrae con tres porciones de acetato de etilo. Estos extractos se combinan, se secan con Na2S0 y se evaporan para proporcionar 540 mg de (R,S) -N- [2-cloro-4- [ [ (R) -1- (naftalen-1-il) etilamino] carbonil] -benzoil] -2- (dimetoxifosfinil) glicina como un sólido blancuzco (45.1% de rendimiento).
Ejemplo 145 Acoplamiento de (R, S) -N- [2-cloro-4- [ [ (R) -1-(naf alen-1-il) etilamino] carbonil] benzoil] -2- (dimetoxifosfinil) -glicina a resina Wang.
Un frasco de polietileno de 6 ml equipado con una frita de vidrio grueso se carga con 0.1 g de resina Wang (factor de carga: 1.1 mmol/g, malla 300), (R, S) -N- [2-cloro-4- [ [ (R) -1- (naftalen-1-il) etilamino] carbonil] benzoil] -2- (dimetoxifosfinil) - glicina (ejemplo 144; 86 mg, 0.166 mmoles), l-hidroxi-7- azabenzotriazol (45 mg, 0.331 mmoles) y diisopropilcarbodiimida (0.05 ml, 0.32 mmoles) en 1 ml de N-metilpirrolidona y la mezcla se agita durante 1 h. La resina se filtra y se lava con dimetilformamida, diclorometano y metanol, y se seca para proporcionar la resina Wang sustituida con (R, S) -N- [2-cloro-4- [ [ (R) -1- (naf alen-1-il) etilamino] carbonil] benzoil] -2- (dimetoxifosfinil) -glicina.
Ejemplo 146 Preparación del éster metílico del ácido (Z)-2- [ [2-bromo-4- [ [ (3-hidroxibencil) amino] carbonil] benzoil] amino] -3- (quinolin-3-il)propenoico.
Se agrega 1, 1, 3 , 3-tetrametilguanidina (0.5 ml, 4.0 mmoles) a una solución del éster metílico de rae. -N- [2-bromo-4- [ [ (3-hidroxibencil) amino] carbonil] benzoil] -2- (dimetoxifosfinil)glicina (ejemplo 130; 1.00 g, 1.9 mmoles) en 8 ml de tetrahidrofurano a -45°C. La solución se agita a -45°C durante 5 min y después se agrega quinolin-3-carboxaldehído (300 mg; 1.9 mmoles). Después se permite que la reacción avance a -40°C durante 30 min, la mezcla se calienta a temperatura ambiente y se agita otras 2 h. Se agrega acetato de etilo y amortiguador de fosfato pH 6 (200 ml de cada uno) y el sólido resultante se filtra para proporcionar el éster metílico del ácido (Z) -2- [ [2-bromo-4- 10 t [ (3-hidroxibencil) amino] carbonil] benzoil] amino] -3- (quinolin-3- il)propenoico (500 mg, 47% de rendimiento) . Las capas en el filtrado se separan y la fase acuosa se extrae con acetato de etilo (3 x 100 ml) . Las capas orgánicas combinadas se secan con MgS04, se filtran a través de un lecho de gel de sílice y el 15 filtrado se evapora para proporcionar una cantidad adicional del éster metílico del ácido (Z) -2- [ [2-bromo-4- [ [ (3- hidroxibencil) amino] carbonil] benzoil] amino] -3- (quinolin-3- il) propenoico (520 mg, 49% de rendimiento, como un sólido incoloro . 20 Ejemplo 147 Preparación del éster metílico del ácido (Z)-2- [ [2-bromo-4- [ [ (3-hidroxibencil) amino] carbonil] benzoil] amino] -3- (naftalen-2-il) propenoico. 25 Se agrega 1, 1, 3, 3-tetrametilguanidina (50.5 µl, 0.40 mmoles) a una solución del éster metílico de rae. -N- [2-bromo-4- [ [ (3 -hidroxibencil) amino] carbonil [benzoil] -2- (dimetoxifosfinil) glicina (ejemplo 130; 106.4 mg, 0.20 mmoles) en 1 ml de tetrahidrofurano a -20°C. Después de 5 min, se agrega una solución de naftalen-2-carboxaldehído (31.4 mg, 0.20 mmoles) en 0.5 ml de tetrahidrofurano. La solución se agita a -20°C durante 1 h y después se agita a temperatura ambiente durante 4 h. Se agregan 15 ml de acetato de etilo y la solución se lava con 10 ml de una solución de ácido clorhídrico ÍN y 10 ml de salmuera. La fase orgánica secada con MgS04 se filtra, se evapora y el residuo resultante se tritura con éter de petróleo para proporcionar el éster metílico del ácido (Z) -2- [ [2-bromo-4- [ [ (3- hidroxibencil) amino] carbonil] benzoil] amino] -3- (naftalen-2- iDpropenoico (88 mg, 78% de rendmiento) como un sólido amarillo. También se preparan por esta ruta los siguientes: µ^j¿j ij?gi iiá¡j|á! k±¿t ÍI >?i*^Ht? * ammm? k - - Ejemplo Estructura Materiales iniciales Comentarios 148 Ejemplo 130 y 85% de benzaldehído rendimiento 149 Ejemplo 130 y 75% de naftalen-1- rendimiento carboxaldehído 150 Ejemplo 130 y propionaldehído 151 Ejemplo 130 y tiofen- 89% de 2-carboxaldehído rendimiento 152a Ejemplo 130 y 97% de salicilaldehído rendimiento 153 Ejemplo I3? y tiazol- 90% de 2-carboxaldehído rendimiento 154 Ejemplo 130 y piridin- 85% de 2-carboxaldehído rendimiento 155 Ejemplo 130 y 42% de quinolin-2- rendimiento carboxaldehído -L /sy ,i :*^ ».*á..??,.* -»-. - ±<~¿?*-*. - ,. „.,. »*.»...tí^ •Éftli fí^jBi^i tM^-^?a?^*-'??? 161 Ejemplo 130 y piridin- 57% de 4-carboxaldehído rendimiento 162 Ejemplo 130 y Ejemplo 82% de 39 rendimiento 163 Ejemplo 141 y 88% de benzaldehído rendimiento 164 Ejemplo 141 y 27% de quinolin-3- rendimiento carboxaldehído a se utilizan tres equivalentes de 1,1,3,3- tetrametilguanidina .
Ejemplo 167 Preparación del éster metílico del ácido (Z) - 2- [ [2-bromo-4- [ [ (3 -hidroxibencil) amino] carbonil] benzoil] - amino] -3- (2-metiltiazol-4-il)propenoico.
Se agrega 1, 1, 3, 3-tetrametilguanidina (50 µl, 0.397 mmoles) a una solución del éster metílico de rac.-N-[2-bromo-4- [ [ (3-hidroxibencil) amino] carbonil] benzoil] -2-(dimetoxifosfinil) glicina (ejemplo 130; 100 mg, 0.189 mmoles) en 2 ml de tetrahidrofurano a -40°C. La solución se agita a -40°C durante 5 min y se agrega 2-metiltiazol-4-carboxaldehído (ejemplo 41; 48 mg, 0.378 mmoles) . La solución se agita a -40°C durante 1 h y después se permite que se agite a tempersatura ambiente durante 4 h. La solución se suspende con amortiguador de fosfato pH 6, se diluye con 15 ml de acetato de etilo y la capa orgánica separada se lava con 10 ml de amortiguador de fosfato pH 6 y 10 ml de salmuera. La fase orgánica se seca con MgS04, se filtra, se evapora y se tritura con dietiléter para proporcionar el éster metílico del ácido (Z) -2- [ [2-bromo-4- [ [ (3- *-**-*"—-*^ Ü^UU^MÁÜ hidroxibencil) amino] carbonil] benzoil] amino] -3- (2-metiltiazol- 4-il) propenoico (92 mg, 49% de rendimiento como sólido café. También se preparan de la misma manera los siguientes : - ...., .^.^^^ ^to>^^J[^^«a«M i "* Ejemplo 203 Preparación del éster metílico del ácido (Z) 3- (2,4-dimetiltiazol-5-il) -2- [ [4- [ [ (3 -hidroxibencil) amino] - carbonil] -2 , 6-dimetilbenzoil] amino] propenoico A. Éster metílico del ácido (Z) -2- [ [4- [ [ [3- [ [ (1, 1- dimetiletil) dimetilsilil] oxi]bencil] amino] carbonil] -2 , 6- dimetilbenzoil] amino] -3- (2 , 4-dimetiltiazol-5-il) propenoico. 5 Se agrega 1, 1, 3, 3-tetrametilguanidina (54 µl, 0.425 mmoles) a una solución del éster metílico de rae. -2- (dimetoxifosfinil) -N- [4- [ [ [3- [ [ (1, 1-dimetiletil) dimetilsilil] oxi] bencil] amino] carbonil] -2, 6-dimetilbenzoil] glicina 0 (ejemplo 126; 150 mg; 0.25 mmoles) en 2 ml de tetrahidrofurano a -40°C. La solución se agita a -40°C durante 5 min y después se agrega 2,4-dimetiltiazol-5- carboxaldehído (ejemplo 43; 43 mg, 0.3 mmoles). La mezcla de reacción se agita a -40°C durante 60 min, y después se permite que se agite a temperatura ambiente durante 4 h. Una segunda porción de 1, 1, 3,3-tetrametilguanidina (27 µl, 0.213 mmoles) y se permite que la reacción se agite a temperatura ambiente durante 2 días. La solución se divide entre amortiguador de fosfato pH 6 y acetato de etilo, y la capa orgánica se seca con MgS04, se filtra y se evapora. El residuo se somete a cromatografía (gel de sílice, acetato de etilo en éter de petróleo) para proporcionar 78 mg del éster metílico del ácido (Z) -2- [ [4- [ [ [3- [ [ (1, 1-dimetiletil) dimetilsilil] oxi] bencil] amino] carbonil] -2,6-dimetilbenzoil] amino] -3- (2, 4-dimetiltiazol-5-il) propenoico como una espuma incolora (50% de rendimiento) .
B. Ester metílico del ácido (Z) -3- (2, 4-dimetiltiazol-5-il) -2- [ [4- [ [ (3-hidroxibencil) amino] carbonil] -2, 6-dimetilbenzoil] amino] propenoico.
A una solución del éster metílico del ácido (Z)-2- [ [4- [ [ [3- [ [ (1, 1-dimetiletil) dimetilsililjoxi] bencil] amino] -carbonil] -2, 6-dimetilbenzoil] amino] -3- (2,4-dimetiltiazol-5-il) propenoico (47 mg, 0.0773 mmoles) en 1 ml de THF se agrega una solución 1M de fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano (0.085 mmoles, 85 µl) y la reacción se agita durante 3 días a temperatura ambiente. La reacción se diluye con acetato de etilo y después se lava a su vez con agua y salmuera. La capa orgánica se seca con MgS0, se filtra y se evapora al vacío para proporcionar 39 mg del éster metílico del ácido (Z) -2- [ [4- [ [3-hidroxibencil) amino] -sarbonil] -2, 6-dimetilbenzoil] amino] -3- (2, 4-dimetiltiazol-5-il) propenoico como un sólido amarillo (rendimiento cuantitativo) .
Ejemplo 204 Preparación del éster metílico del ácido [Z- (R) ] -2- [ [2, 6-dimetil-4- [ [1- (naf alen-1-il) etilamino] -carbonil] benzoil] amino] -3- (piridin-4-il) propenoico.
Se agrega 1, 1, 3 , 3-tetrametilguanidina (31 µl, 0.26 mmoles) a una solución del éster metílico de (R,S) -N- [2, 6-dimetil-4- [ [ (R) -1- (naftalen-1-il) etilamino] carbonil] -benzoil] -2- (dimetoxifosfinil)glicina (ejemplo 127; 100 mg, 0.2 mmoles) en 3 ml de tetrahidrofurano a -40°C. La solución se agita a -40°C durante 5 min y después se agrega piridin- 4-carboxaldehído (18 µl, 0.2 mmoles). La mezcla de reacción se agita a 40°C durante 1 h y después se permite que se agite a -10°C durante 2 h. Una segunda porción de 1,1,3,3- tetrametilguanidina (31 µl, 0.26 mmoles) y la reacción a - 40°C, y se permite que la mezcla se agite a temperatura ambiente durante 90 min. La solución se divide entre amortiguador de fosfato pH 6 y acetato de etilo, y la capa orgánica se seca con MgS0, se filtra y se evapora para proporcionar el éster metílico del ácido [Z- (R) ] -2- [ [2, 6- 10 dimetil-4- [ [1- (naftalen-1-il) etilamino] carbonil] benzoil] - amino] -3- (piridin-4-il) propenoico. como un sólido blancuzco (89 mg, 93% de rendimiento) .
Ejemplo 205 Preparación del éster metílico del ácido (Z) -15 3- (2-aminotiazol-5-il) -2- [ [2-cloro-4- [ [ (3- hidroxibencil) amino] carbonil] benzoil] amino] propenoico.
¡§ ? Se agrega 1, 1, 3,3-tetrametilguanidina (79 µl, 0.063 mmoles) a una solución del éster metílico de rac.-N- [2-cloro-4- [ [ (3-hidroxibencil) amino] carbonil] benzoil] -2- (dimetoxifosfinil) glicina (ejemplo 141; 145 mg, 0.30 mmoles) en 1 ml de tetrahidrofurano, y después se agrega 2-aminotiazol-5-carboxaldehído (preparado de acuerdo con el procedimiento de la literatura: Frishberg, M.D. patente de E.U.A. 4225719 septiembre 30, 1980; 38.3 mg, 0.30 mmoles). Después se permite que la mezcla de reacción se agite durante la noche a temperatura ambiente, se agregan 20 ml de acetato de etilo y la solución se lava con 10 ml de amortiguador de fosfato pH 6. La capa acuosa se extrae con acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan con MgS0, se filtran y evaporan. El residuo se somete a cromatografía sobre gel de sílice (8% de etanol/diclorometano) para proporcionar el éster metílico del ácido (Z) -3- (2-aminotiazol-5-il) -2- [ [2-cloro-4- [ [ (3-hidroxibencil) amino] carbonil] benzoil] amino] propenoico (30 mg, 21% de rendimiento) como una espuma amarilla.
Ejemplo 206 Preparación del éster metílico del ácido (Z) -3- (lH-benzotriazol-5-il) -2- [ [2-bromo-4- [ [ (3-hidroxibencil) amino] carbonil] benzoil] amino] propenoico .
Se agrega 1, 1, 3 , 3-tetrametilguanidina (0.5 ml, 3.97 mmoles) a una solución del éster metílico de rac.-N-[2-bromo-4- [ [ (3-hidroxibencil) amino] carbonil] benzoil] -2- (dimetoxifosfinil) glicina (ejemplo 130; 1.00 g, 1.89 mmoles) en 3 ml de tetrahidrofurano a -20°C. Después de 10 min, se agrega una solución de 1- (1, 1-dimetiletoxicarbonil) -1H-benzotriazol-5-carboxaldehído (ejemplo 40; 467 mg, 1.89 mmoles) en 3 ml de tetrahidrofurano. La solución se agita a temperatura ambiente durante 1 h, y después el solvente se evapora y el residuo se disuelve en una mezcla de ácido trifluoroacético/diclorometano (1:1, 4 ml) . Posteriormente la solución se agita a temperatura ambiente durante 2 h, el solvente se evapora y el residuo se coevapora con tolueno (2 x 5 ml) para eliminar el ácido trifluoroacético residual. Se agregan 20 ml de acetato de etilo y la solución se lava con 20 ml de una solución de bicarbonato de sodio 5%. Después de que la capa acuosa se retroextrae con acetato de etilo, las capas orgánicas combinadas se secan con MgS04, se filtran y evaporan a sequedad. El material residual se somete a cromatografía sobre gel de sílice (5-10% de metanol/diclorometano) para proporcionar el éster metílico del ácido (Z) -3- (lH-benzotriazol-5-il) -2- [ [2-bromo-4- [ [ (3-hidroxibencil) amino] carbonil] benzoil] amino] propenoico (690 mg, 66% de rendimiento) como un sólido incoloro. También se prepara por esta ruta: Ejemplo 208 Preparación del éster metílico del ácido [Z- (R) ] -3- (lH-benzotriazol-5-il) -2- [ [2 , 6-dimetil-4- [ [1- (naftalen-1-il) etilamino] -carbonil] benzoil] amino] propenoic .
Se agrega 1, 1, 3, 3-tetrametilguanidina (36 µl, 0.28 mmoles) a una solución del éster metílico de (R,S) -N- [2, 6- dimetil-4- [ [ (R) -1- (naftalen-1-il) etilamino] carbonil] - benzoil] -2- (dimetoxifosfiniDglicina (ejemplo 127; 100 mg, 0.19 mmoles) en 2 ml de tetrahidrofurano a -40°C. Después de 5 min, se agrega una solución de 1-(1,1- dimetiletoxicarbonil) -lH-benzotriazol-5-carboxaldehído (ejemplo 40; 47 mg, 0.19 mmoles) en 1 ml de tetrahidrofurano. Después la solución se agita a -40°C, posteriormente a temperatura ambiente durante la noche y se distribuye entre 10 ml de amortiguador de fosfato pH 6 y 20 ml de acetato de etilo. La capa acuosa se extrae con acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan con MgS04, se filtran y las porciones volátiles se separan al vació. Una solución del material residual en una mezcla de ácido trifluoroacético/diclorometano (1:1; 2 ml) se agita a tempeatura ambiente. Después de 3 h, los solventes se evaporan bajo presión reducida y el material crudo se divide entre acetato de etilo y se agrega una solución de bicarbonato de sodio acuoso 5%. El extracto orgánico separado se seca con MgS04, se filtra y evapora bajo presión reducida, y el residuo resultante se somete a cromatografía sobre gel de sílice (5% de metanol/diclorometano) para proporcionar el éster metílico del ácido [Z- (R) ] -3- (1H-benzotriazol-5-il) -2- [ [2, 6-dimetil-4- [ [1- (naftalen-1-il) etilammo] carbonil] benzoil] amino] propenoico (85 mg, 82% de rendimiento) como un sólido incoloro. Se prepara el siguiente compuesto como se describe en el ejemplo 208: IX i J #Se lleva a cabo la reacción de Horner Emmons como en el ejemplo 208, excepto que la fase del procedimiento a temperatura ambiente se reduce de realizarse toda la noche, a 2h.
Ejemplo 210 Preparación del éster metílico del ácido (Z) - 3- (lH-benzotriazol-5-il) -2- [ [2-cloro-4- [ [ (3- hidroxibencil) amino] carbonil] -6- metilbenzoil] amino] propenoico. 10 20 A. Ester metílico del ácido (Z) -2- [ [2-cloro-4- [ [ (3- hidroxibencil) amino] carbonil] -6-metilbenzoil] amino] -3- [1- (1, 1-dimetiletoxicarbonil) -lH-benzotriazol-5-il]propenoico. Í J Se agrega 1, 1, 3, 3-tetrametilguanidina (60 µl, 0.48 ramoles) a una solución del éster metílico de rac.-N-[2-cloro-4- [ [ (3-hidroxibencil) amino] carbonil] -6-metilbenzoil] -2- (dimetoxifosfinil) glicina (ejemplo 132; 109 mg, 0.22 mmoles) en 3 ml de tetrahidrofurano a temperatura ambiente. Se agrega 1- (1, 1-dimetiletoxicarbonil) -lH-benzotriazol-5-carboxaldehído (ejemplo 40; 55 mg, 0.22 mmoles) y la solución se agita a temperatura ambiente durante 42 h. Después los solventes se separan bajo presión reducida, el residuo se divide entre 10 ml de acetato de etilo y 5 ml de amortiguador de fosfato pH 6. La fase orgánica se lava con amortiguador de fosfato pH 6, salmuera, solución de bicarbonato de sodio acuoso 10% y salmuera. Cada una de las capas acuosas se extrae a su vez con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secan con Na2S04, se filtran y se evaporan para proporcionar 120 mg del éster metílico del ácido (Z) -2- [ [2-cloro-4- [ [ (3-hidroxibencil) amino] carbonil] -6-metilbenzoil] amino] -3- [1- (1, 1-dimetiletoxicarbonil) -1H-benzotriazol-5-il] propenoico crudo el cual se utiliza directamente en la siguiente etapa.
B. Ester metílico del ácido (Z) -3- (lH-benzotriazol-5-il) -2- [ [2-cloro-4- [ [ (3 -hidroxibencil) amino] carbonil] -6-metilbenzoil] amino] propenoico.
Una mezcla del 120 mg del éster metílico del ácido (Z) -2- [ [2-cloro-4- [ [ (3-hidroxibencil) amino] carbonil] -6-metilbenzoil]amino] -3- [1- (1, 1-dimetiletoxicarbonil) -1H-benzotriazol-5-il] propenoico crudo en una solución 4N de cloruro de hidrógeno en 5 ml de dioxano se agita a temperatura ambiente durante 2.5 h. El solvente se evapora y el residuo se somete a cromatografía sobre gel de sílice utilizando, por turnos, cloroformo, cloroformo/metano/agua/-ácido acético (300:30:10:6) y después cloroformo/metanol/-agua/ácido acético (150:30:10:6) para eluir la columna. El material que se obtiene se purifica adicionalmente por CLAP en fase inversa (gradiente de elución utilizando concentraciones cada vez mayores de acetonitrilo en agua que contiene ácido trifluoroacético 0.1%). Las fracciones apropiadas se combinan, se evaporan y liofilizan para proporcionar la sal de trifluoroacetato del éster metílico del ácido (Z) -3- (lH-benzotriazol-5-il) -2- [ [2-cloro-4- [ [ (3-hidroxibencil) amino] carbonil] -6-metilbenzoil] amino] -propenoico como un sólido incoloro (18 mg, 13% de rendimiento en dos etapas) .
Ejemplo 211 Preparación del éster metílico del ácido (Z)-2- [ [2-cloro-4- [ [ (3-hidroxibencil) amino] -carbonil] -6-metilbenzoil] amino] -3- (quinolin-3-il)propenoico.
Se agrega 1, 1, 3 , 3-tetrametilguanidina (30 µl , 0.24 mmoles) a una solución del éster metílico de rac.-N-[2-cloro-4- [ [ (3-hidroxibencil) amino] carbonil] -6-metilbenzoil] -2- (dimetoxifosfinil) glicina (ejemplo 132; 55 mg, 0.11 mmoles) en 2 ml de tetrahidrofurano a temperatura ambiente. Después de 5 min, se agrega quinolino-3-carboxaldehído (18 mg, 0.114 mmoles) y la solución se agita a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se evapora a sequedad y el residuo se disuelve en una mezcla de solventes de cloroformo/metanol/agua/ácido acético (150:30:10:6) y se evapora a sequedad. Se aplica una solución del residuo en una cantidad mínima de cloroformo/metanol/agua/ácido acético (150:30:10:6) a una columna de tres cartuchos de gel de j?tt ?ajAl¿má M t ií?l sílice piggy-bac ed SepPak Plus"1* que se han lavado previamente con cloroformo. La columna se eluye con cloroformo, y después con una mezcla de cloroformo/metanol/agua/ácido acético (300:30:10:6). La evaporación de las fracciones apropiadas proporciona el éster metílico del ácido (Z) -2- [ [2-cloro-4- [ [ (3- hidroxibencil) amino] carbonil] -6-metilbenzoil] amino] -3- (quinolin-3-il) propenoico (32.7 mg, 55% de rendimiento) como un polvo incoloro.
Ejemplo 212 Preparación del éster metílico del ácido (Z)-2- [ [2-cloro-4- [ [ (3-hidroxibencil) amino] -carbonil] -6- metilbenzoil] amino] -3-fenilpropenoico.
Se agrega 1, 1, 3, 3-tetrametilguanidina (20 µl, 0.16 mmoles) a una solución del éster metílico de rac.-N-[2- cloro-4- [ [ (3 -hidroxibencil) amino] carbonil] -6-metilbenzoil] - 2- (dimetoxifosfinil) glicina (ejemplo 132; 33 mg, 0.066 mmoles) en 1 ml de tetrahidrofurano a temperatura ambiente. Después de 5 min, se agrega benzaldehído (7 µl, 0.068 inmoles) y la solución se agita a temperatura ambiente durante 16 h. El solvente se evapora y el residuo se -purifica por cromatografía sobre gel de sílice. La columna se eluye secuencialmente con cloroformo, cloroformo/metanol/agua/ácido acético (600:30:10:6), cloroformo/metanol/agua/ácido acético (300:30:10:6) y cloroformo/metanol/agua/ácido acético (150:30:10:6). Se combinan las fracciones apropiadas y se liofilizan para proporcionar el éster metílico del ácido (Z) -2- [ [2-cloro-4- { t (3-hidroxibencil) amino] carbonil] -6-metilbenzoil] amino] -3-fenilpropenoico (23 mg, 73% de rendimiento) .
Ejemplo 213 Preparación del éster metílico del ácido (Z)-2- t [4- [ [ (3 -hidroxibencil) amino] -carbonil] -2-metilbenzoil] -mino] -3-fenilpropenoico. *^ i|^ i^l^^^|j Se agrega 1, 1, 3, 3-tetrametilguanidina (0.20 g, 1.7 mmoles) a una solución del éster metílico de rae. -N- [4- [ [ (3-hidroxibencil) amino] carbonil] -2-metilbenzoil] -2- (dimetoxifosfinil) glicina (ejemplo 140; 0.40 g, 0.9 mmoles) y ben-zaldehído (0.10 g, 0.9 mmoles) en 50 ml de diclorometano a temperatura ambiente y la reacción se agita a temperatura ambiente durante el fin de semana. La solución se diluye con 200 ml de diclorometano y se lava a su vez con una solución de ácido clorhídrico ÍN, agua y salmuera (200 ml de cada uno) , se seca con MgS04 y se evapora para proporcionar el éster metílico del ácido (Z) -2- f [4- [ [ (3-hidroxibencil) amino] carbonil] -2-metilbenzoil] amino] -3-fenilpropenoico (300 mg, 78% de rendimiento) el cual se utiliza directamente en una etapa subsecuente. También se preparan por este procedimiento: . ..^»-*^...yf.** . t^?« M *U^? áJ±»?*?U Ejemplo 216 Preparación del éster metílico del ácido (Z)-2- t [2-cloro-4- [ [ (3 -hidroxibencil) amino] -carbonil] benzoil] -amino] -3- (2-etil-4-metiltiazol-5-il) propenoico.
Se agrega 1, 1, 3, 3-tetrametilguanidina (107 mg, 0.9 mmoles) a una solución del éster metílico de rac.-N-[2-cloro-4- [ [ (3 -hidroxibencil) amino] carbonil] benzoil] -2- (dimetoxifosfinil) glicina (ejemplo 141; 300 mg, 0.6 mmoles) en 10 ml de diclorometano a -5°C. La solución se agita a ~5°C durante 30 min, y después se agrega 2-etil-4-metiltiazol-5-carboxaldehído (ejemplo 60; 192 mg, 1.2 mmoles) La solución se agita durante la noche a temperatura ambiente, y después se agrega gel de sílice y se evapora el solvente. El residuo se aplica a una columna de gel de sílice y el 2-etil-4-metiltiazol-5-carboxaldehído que no ha reaccionado se eluye con acetato de etilo 50%/hexanos. La evaporación de las fracciones apropiadas eluidas con metanol 5%/diclorometano proporciona el éster metílico del ácido (Z)-2- [ [2-cloro-4- [[(3- hidroxibencil) amino] carbonil] benzoil] amino] -3- (2-etil-4- metiltiazol-5-il) propenoico (110 mg, 35% de rendimiento) como un sólido incoloro, p.f. >200°C.
También se preparan por este procedimiento: Ejemplo 223 Preparación del éster metílico (Z) -2- [ [2-cloro- 4- [ [ (3-hidroxibencil) amino] -carbonil] benzoil] amino] 3- [2- etil-4- (1-metiletil) tiazol-5-il] propenoico Se agrega 1, 1, 3 , 3-tetrametilguanidina (107 mg, 0.93 mmoles) a una solución del éster metílico de rac.-N-[2- cloro-4- [ [ (3-hidroxibencil) amino] carbonil] benzoil] -2- (dimetoxifosfinil) glicina (ejemplo 141; 300 mg, 0.62 mmoles) en 10 ml de diclorometano a -5°C. La solución se agita a ~5°C durante 30 min, y después se agrega 2-etil-4-(l- raetiletil) tiazol-5-carboxaldehído (ejemplo 61; 224 mg, 1.24 mmoles) . La solución se agita durante un fin de semana a temperatura ambiente, y después se agrega agua y las capas se separan. La capa acuosa se extrae con dos porciones de diclorometano y después las capas orgánicas combinadas se lavan a su vez con salmuera, una solución de ácido clorhídrico 0.5N, agua y salmuera. Los extractos orgánicos secados con MgS0 se evaporan y el aceite resultante se purifica por cromatografía sobre gel de sílice. La evaporación de las fracciones apropiadas proporciona el éster metílico del ácido (Z) -2- [ [2-cloro-4- [ [ (3- hidroxibencil) -amino] carbonil] benzoil] amino] -3- [2-etil-4- (1-metiletil) tiazol-5-il]propenoico (220 mg, 65% de rendimiento) .
Ejemplo 224 Preparación del éster metílico del ácido (Z)-3- (4-bromofenil) -2- [ [2-cloro-4- [ [ (3-hidroxibencil) amino] -carbonil] benzoi1] amino] propenoico.
Se agrega 1, 1, 3 , 3-tetrametílguanidina (0.047 g, 0.41 mmoles) a una solución del éster metílico de rac.-N-[2-cloro-4- [ [ (3-hidroxibencil) amino] carbonil] benzoil] -2- (dimetoxifosfinil) glicina (ejemplo 141; 1.10 g, 0.21 mmoles) y 4-bromobenzaldehído (0.076 g, 0.412 mmoles) en 1.5 ml de tetrahidrofurano. Se agregan 1.5 ml de dioxano para colocar todo en solución y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 15 h. La solución después se vierte en una solución de ácido clorhídrico ÍN y la fase acuosa se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se concentra in vacuo y el material residual se somete a cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo 45%/heXanos) para proporcionar el éster metílico del ácido (Z) -3- (4-bromofenil) -2 [ [2-cloro-4- [ [ (3-hidroxibencil) amino] - carbonil] benzoil] amino] propenoico (69 mg, 62% de rendimiento) .
También se prepara por este procedimiento: Ejemplo 226 Preparación del éster metílico del ácido (Z)-2- [ [2-cloro-4- [3- (3-hidroxifenil) -1-oxopropan-1-il] enzoil] - amino] -3- (quinolin-3-il)propenoico.
Se agrega 1, 1, 3,3-tetrametilguanidina (94 µl, 0.75 remoles) a una solución de éster metílico de rae. -N- [2-cloro- 4- [3- (3-hidroxifenil) -1-oxopropan-l-il] benzoil] -2- (dimetoxifosfinil) glicina (ejemplo 133; 224 mg, 0.5 mmoles) en 7 ml de tetrahidrofurano a -20°C. Después de 30 min, se agrega quinolin-3-carboxaldehído (82.5 mg, 0.525 mmoles) y la solución se agita a temperatura ambiente durante 16 h. El solvente se evapora y se agregan 30 ml de acetato de etilo. La solución se lava con 15 ml de una solución de bicarbonato de sodio saturada y la capa acuosa se extrae con 10 ml de acetato de etilo. Cada capa orgánica se lava con salmuera. Las capas orgánicas combinadas se secan con MgS04) , se filtran, se evaporan y se someten a cromatografía sobre gel de sílice (20-50% de acetato de etilo/hexanos) para proporcionar el éster metílico del ácido (Z) -2- [ [2-cloro-4- [3- (3 -hidroxifenil) -1-oxopropan-l-il] benzoil] amino] -3- (quinolin-3-il) propenoico (221 mg, 86% de rendimiento) como un sólido naranja-amarillo.
Ejemplo 227 Preparación del éster metílico del ácido (Z)-2- [ [2-cloro-4- [3- (3-hidroxifenil) -1-oxopropan-l-il] benzoil] -amino] -3- (2,4-dimetiltiazol-5-il)propenoico.
Se agrega 1, 1, 3, 3-tetrametilguanidina (60 µl, 0.48 mmoles) a una solución de éster metílico de rae. -N- [2-cloro-4- [3- (3 -hidroxifenil) -1-oxopropan-l-il] benzoíl] -2- (dimetoxifosfinil) glicina (ejemplo 133; 116 mg, 0.24 mmoles) en 6 ml de tetrahidrofurano a -20°C. Después de 15 min, se agrega 2 , 4-dimetiltiazol-5-carboxaldehído (ejemplo 43; 37 mg, 0.26 mmoles) y la solución se agita a temperatura ambiente durante 16 h. El solvente se evapora y se agregan 15 ml de acetato de etilo. La solución resultante se lava con 15 ml de una solución de bicarbonato de sodio saturada y con salmuera. La capa orgánica se seca con MgS0 , se filtra, se evapora, se somete a cromatografía sobre gel de sílice (60% de acetato de etilo/hexanos) y cristaliza a partir de éter dietílico/hexanos hasta el éster metílico del ácido (Z) -2- [ [2-cloro-4- [3- (3-hidroxifenil) -1-oxopropan-l-il] -benzoil] amino] -3- (2 , 4-dimetiltiazol-5-il) propenoico (98 mg, 82% de rendimiento) como un sólido incoloro.
Ejemplo 228 Preparación del éster metílico del ácido rac- (Z) -2- [ [2-cloro-4- [l-hidroxi-3- (3-hidroxifenil) propan-1-il] -benzoil] amino] -3- (quinolin-3-il) propenoico.
Se agrega 1, 1, 3 , 3-tetrametilguanidina (60 µl, 0.48 mmoles) a una solución de éster metílico de rae. -N- [2-cloro- 4- [l-hidroxi-3- (3-hidroxifenil)propan-l-il] benzoil] -2- (dimetoxifosfinil) glicina (ejemplo 134; 120 mg, 0.24 mmoles) en 5 ml de tetrahidrofurano a -20°C. Después de 10 min, se agrega quinolino-3-carboxaldehído (39.3 mg, 0.25 mmoles) y la solución se agita a temperatura ambiente durante 16 h. El solvente se evapora y se agregan 10 ml de acetato de etilo. La solución se lava con 5 ml de una solución de bicarbonato de sodio saturada y la capa acuosa se extrae con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secan con MgS04, se filtran, se evaporan, y se someten a cromatografía sobre gel de sílice (50% de acetato de etilo/hexanos) para proporcionar el éster metílico del ácido rae. - (Z) -2- [ te-cloro^- [l-hidroxi-3- (3-hidroxifenil)propan-l-il] benzoil] -amino] -3- (quinolin-3-il) propenoico (93 mg, 75% de rendimiento) como un sólido blancuzco.
Ejemplo 229 Preparación del éster metílico del ácido rac-(Z) -2- [ [2-cloro-4- [l-hidroxi-3- (3-hidroxifenil) propan-1-il] -benzoil] amino] -3- (2, 4-dimetiltiazol-5-il) propenoico.
Se agrega 1, 1, 3, 3-tetrametilguanidina (60 µl, 0.48 mmoles) a una solución de éster metílico de rae. -N- [2-cloro- 4- [l-hidroxi-3- (3 -hidroxifenil) propan-1-il] benzoil] -2- (dimetoxifosfinil) glicina (ejemplo 134; 120 mg, 0.24 mmoles) * en 5 ml de tetrahidrofurano a -20°C. Después de 10 min, se agrega 2,4-dimetiltiazol-5-carboxaldehído (Ejemplo 43; 36 mg, 0.225 mmoles) y la solución se agita a temperatura ambiente durante 16 h. Después de que las fracciones volátiles se separan al vacío se agregan 10 ml de acetato de etilo. La solución resultante se lava con 5 ml de una solución de bicarbonato de sodio saturada y la capa acuosa se extrae con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secan con MgS04, se filtran, se evaporan, y se someten a cromatografía sobre gel de sílice (3.2 de acetato de etilo/hexanos) las fracciones apropiadas se combinan, se evaporan y el residuo se tritura con dietil éter para proporcionar el éster metílico del ácido rae. - (Z) -2- [ [2- cloro-4- [1-hidroxi-3- (3-hidroxifenil) propan-1-il] benzoil] - amino] -3- (2, 4-dimetiltiazol-5-il) propenoico (88 mg, 75% de rendimiento) como un sólido incoloro.
Ejemplo 230 Preparación del éster metílico del ácido rae (Z) -2- [ [2-cloro-4- [ (E) -l-hidroxi-3- (3-hidroxifenil)prop-2- en-l-il] benzoil] amino] -3- (quinolin-3-il) propenoico.
Se agrega 1, 1, 3, 3-tetrametilguanidina (60 µl, 0.48 mmoles) a una solución de éster metílico de rae. - (E) -N- [2-cloro-4- [l-hidroxi-3- (3-hidroxifenil)prop-2-en-l-il] benzoil] -2- (dimetoxifosfiniDglicina (ejemplo 135; 116 mg, 0.24 mmoles) en 5 ml de tetrahidrofurano a -20°C. Después de 10 min, se agrega quinolin-3-carboxaldehído (40 mg, 0.255 mmoles) y la solución se agita a temperatura ambiente durante 16 h. Después el solvente se separa al vacío, el residuo se capta en 10 ml de acetato de etilo y la solución se lava con 10 ml de una solución de bicarbonato de sodio saturada y 10 ml de salmuera. Cada capa acuosa se retroextrae con 10 ml de acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secan, se filtran, se evaporan y se someten a cromatografía (50% de acetato de etilo/hexanos) para proporcionar el éster metílico del ácido rac.-(Z)-2-[ [2-cloro-4- [ (E) -l-hidroxi-3- (3-hidroxífenil) prop-2-en-l- il] benzoil] amíno] -3- (quinolin-3-il) propenoico (110 mg, 89í de rendimiento) como un sólido incoloro.
Ejemplo 231 Preparación del éster metílico del ácido rae.- (Z) -2- [ [2-cloro-4- (E) -l-hidroxi-3- (3-hidroxifenil)prop-2-en-1-il] benzoil] amino] -3- (2, 4-dimetiltiazol-5-íl) propenoico.
Se agrega 1, 1, 3, 3-tetrametilguanidina (60 µl, 0.48 mmoles) a una solución de éster metílico de rae. - (E) -N- [2-cloro-4- [l-hidroxi-3- (3-hidroxifenil)prop-2-en-l-il] -benzoil] -2- (dimetoxifosfinil) glicina (ejemplo 135; 116 mg, 0.24 mmoles) en 5 ml de tetrahidrofurano a -20°C. Después de 10 min, se agrega 2, 4-dimetiltiazol-5-carboxaldehído (ejemplo 43; 36 mg, 0.255 mmoles) y la solución se agita a temperatura ambiente durante 16 h. El solvente se evapora y se agregan 10 ml de acetato de etilo. La solución se lava con 10 ml de una solución de bicarbonato de sodio saturada y 10 ml de salmuera. Cada capa acuosa se extrae con 10 ml de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secan, se filtran y evaporan y se someten a cromatografía (60% de acetato de etilo/hexanos) para proporcionar el éster metílico del ácido rae. - (Z) -2- [ [2-cloro-4- [ (E) -l-hidroxi-3- (3 -hidroxifenil) prop-2-en-1-ilJbenzoil] amino] -3- (2,4- dimetiltiazol-5-il) propenoico (101 mg, 84% de rendimiento) como un aceite incoloro.
Ejemplo 232 Preparación del éster metílico del ácido (Z)-2- [ [2-cloro-4- [ [3-hidroxibencil) amino] carbonil] benzoil] amino] - 3- [4- (1-metiletil) tiazol-5-il] propenoico.
Se agrega 1, 1, 3, 3-tetrametilguanidina (41 µl, 0.33 mmoles) de una solución del éster metílico de rac.-N-[2- cloro-4- [ [ (3-hidroxibencil) amino] carbonil] benzoil] -2- (dimetoxifosfinil) glicina (ejemplo 141; 75 mg, 0.15 mmoles) en 2 ml de tetrahidrofurano a -25°C. Después de 5 min, se agrega una solución de 4- (1-metiletil) tiazol-5- carboxaldehído (ejemplo 56; 26 mg, 0.168 mmoles) en 1 ml de tetrahidrofurano. Se separa el baño de enfriamiento y la solución se agita a temperatura ambiente durante 17 h. El solvente se evapora y el residuo se divide entre 10 ml de acetato de etilo y 5 ml de ácido acético acuoso 10%. La capa de acetato de etilo se lava con salmuera y cada una de las capas acuosas se extrae con 10 ml de acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secan con Na2S04, se filtran y evaporan para proporcionar una espuma incolora que se tritura con 5 ml de éter dietílico. Los sólidos resultantes se recuperan por filtración para proporcionar el áster metílico del ácido (Z) -2- [ [2-cloro-4- [ [ (3- hidroxibencil) amino] carbonil] benzoil] amino] -3- [4- (1- metiletil) tiazol-5-il] propenoico (76 mg, 99% de rendimiento) .
Ejemplo 233 Preparación del éster metílico del ácido (Z)-2- [ [2-cloro-4- [ [3-hidroxibencil) ammo] - carbonil] enzoil] amino] -3- [2- (1-metiletil) -4-metiltiazol-5- il] propenoico .
Se agrega 1, 1, 3, 3-tetrametilguanidina (55 µl, 0.44 mmoles) a una solución del éster metílico de rac.-N-[2- cloro-4- [ [ (3-hidroxibencil) amino] carbonil] benzoil] -2- (dimetoxifosfinil) glicina (ejemplo 141; 100 mg, 0.20 mmoles) en 4 ml de tetrahidrofurano a -20°C. Después de 5 min, se agrega una solución de 2- (1-metiletil) 4-metiltiazol-5- carboxaldehído (ejemplo 57; 38 mg, 0.225 mmoles) en 1 ml de tetrahidrofurano. Después de 2 min, se retira el baño de enfriamiento y la solución se agita a temperatura ambiente durante 66 h. El solvente se evapora y se agregan al residuo 10 ml de acetato de etilo y 5 ml de ácido acético acuoso 10%. La mezcla se filtra para proporcionar el éster metílico del ácido (Z) -2- [ [2-cloro-4- [ [ (3-hidroxibencil) aminQ] - carbonil] benzoil] amino] -3- [2- (1-metiletil) -4-metiltiazol-5- il] propenoico (65 mg, 62% de rendimiento) como un sólido incoloro. "**& Ejemplo 234 Preparación del éster metílico del ácido (Z)-3- (2-amino-4-trifluorometiltiazol-5-il) -2- ( [2-cloro-4- [ [ (3- h?droxibencil) amino] carbonil] benzoil] amino] propenoico A. Éster metílico del ácido (Z) -2- [ [2-cloro-4- [ [ (3-hidroxibencil) amino] carbonil] benzoil] amino] -3- [2- (1,1- dimetiletoxicarbonil) amino-4-trifluorometiltiazol-5-il] - 15 propenoico.
Se agrega 1, 1, 3 , 3-tetrametilguanidina (0.1 ml, 0.80 mmoles) a una solución del éster metílico de rac.-N-[2- cloro-4- [ [ (3 -hidroxibencil) amino] carbonil] benzoil] -2- 20 (dimetoxifosfinil) glicina (ejemplo 141; 160 mg, 0.33 mmoles) en 5 ml de tetrahidrofurano a aproximadamente -20°C. Después de 5 min, se agrega una solución de una mezcla aproximadamente 2:1 del éster 1, l-dimetiletílico del ácido (5-formil-4-trifluorometiltiazol-2-il) carbámico y éster 1,1- 25 dimetiletílico del ácido (5-etoxicarbonil-4- trifluorometiltiazol-2-il) carbámico (ejemplo 59; 200 mg) . Se retira el baño de enfriamiento y la solución se agita a temperatura ambiente durante 16 h. El solvente se evapora y el residuo se divide entre 25 ml de diclorometano y ácido acético acuoso 10% (2 x 15 ml) . La capa orgánica se lava a su vez con una solución de bicarbonato de sodio saturada y salmuera, y después se seca con Na2S04, se filtra y se evapora. El residuo se somete a cromatografía sobre gel de sílice (10-70% de acetato de etilo/hexanos) para proporcionar 130 mg del éster metílico del ácido (Z)-2-[[2- cloro-4- [ [ (3 -hidroxibencil) -amino] carbonil] benzoil] amino] -3- [2- (1, 1-dimetiletoxicarbonil) amino-4-trifluorometiltiazol-5- il] -propenoico.
B. Éster metílico del ácido (Z) -3- (2-amino-4- trifluorometiltiazol-5-il) -2- [ [2-cloro-4- [ [ (3- hidroxibencil) -amino] carbonil] benzoil] amino] propenoico.
Se agrega trietilsilano (0.15 ml, 0.94 mmoles) a una solución del éster metílico del ácido (Z) -2- [ [2-cloro-4- [ [ (3-hidroxibencil) amino] carbonil] benzoil] amino] -3- [2- (1,1- dimetiletoxicarbonil) amino-4-trifluorometiltiazol-5- il] propenoico (130 mg, 0.198 mmoles) en 1 ml de diclorometano. Se agrega ácido trifluoroacético (1 ml, 13.0 ramoles) y la solución se agita a temperatura ambiente jurante 2 h y después se separan los solventes bajo presión reducida. La RMN indica que la reacción no ha finalizado, de manera que el residuo crudo se vuelve a absorber en diclorometano y se trata con trietilsilano y ácido trifluoroacético como antes. Después la solución se agita a temperatura ambiente durante 3 h, se separan los solventes al vacío y el residuo se divide entre acetato de etilo y una solución de bicarbonato de sodio saturada. La fase orgánica se seca con Na2S0 , se filtra y se evapora para proporcionar éster metílico del ácido (Z) -3- (2-amino-4-trifluorometiltiazol-5-il) -2- [ [2-cloro-4- [ [ (3-hidroxibencil] amino] carbonil] benzoil] amino] propenoico (100 mg, 91% de rendimiento) como una espuma amarilla.
Ejemplo 235 Preparación del ácido (Z) -2- [ [2-bromo-4- [ [ (3-hidroxibencil) amino [carbonil] benzoil] amino] -3- (2-metiltiazol-4 -i1) propenoico .
A una solución del éster metílico del ácido (Z)-2- [ [2-bromo-4- [ [ (3-hidroxibencil) amino] carbonil] -benzoil] - amino] -3- (2-metiltiazol-3-il) -2-propenoico (ejemplo 167; 0.085 g, 0.160 mmoles) en 2 ml de metanol se agrega hidróxido de sodio (ÍN, 0.641 ml, 0.64 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción después se agita a 50°C durante 24 h. Las fracciones volátiles se evaporan utilizando un evaporador giratorio (aspirador de agua) y después al alto vacío. El residuo se purifica por CLAR de fase inversa (20-45% de acetonitrilo en agua que contiene 0.075% de TFA). Las fracciones apropiadas se combinan, se concentran y el ácido purificado se liofiliza para proporcionar el ácido (Z) -2- [ [2-bromo-4- [ [ (3- hidroxibencil) amino] carbonil] -benzoil] amino] -3- (2- metiltiazol-4-il) propenoico (14 mg, 17% de rendimiento) como un sólido incoloro.
Se preparan los siguientes compuestos, se aislan y purifican utilizando el método que se describe en el ejemplo 235: -&,« ., Jffn?fi* ** ^^¿¡jlj^^ Ejemplo 250 Preparación de ácido (Z) -2- [ [4- [ [ (3, 5- difluorobencil) amino] carbonil] -2, 6-dimetilbenzoil] amino] -3- {4-metil-ÍH-imidazol-5-il) propenoico.
A una solución agitada del éster metílico del ácido (Z) -2- [ [4- [ [ (3, 5-difluorobencil) amino] carbonil] -2, 6- dimetilbenzoil] amino] -3- (4-metil-lH-imidazol-5-il)propenoico (ejemplo 174; 96.4 mg, 0.2 mmoles) en 2 ml de metanol se agrega una solución de hidróxido de sodio ÍN (0.6 ml, 0.6 mmoles) y se permite que la reacción proceda a temperatura ambiente. Después de 24 h, se agrega una segunda porción de una solución de hidróxido de sodio ÍN (0.6 ml, 0.6 mmoles) y la reacción después se agita a 55°C durante 5 h. La reacción, se concentra a sequedad y el residuo resultante se purifica por CLAR en fase inversa (20-60% de acetonitrilo/agua que contiene 0.075% de ácido trifluoroacético). La fracciones apropiadas se combinan y evaporan, y el producto se liofiliza para proporcionar el ácido (Z) -2- [ [4- [ [ (3, 5-- difluorobencil) amino] carbonil] -2, 6-dimetilbenzoil] amino] -3- (quinolin-3-il) propenoico como un sólido incoloro (38 mg, 40.5% de rendimiento). Los siguientes compuestos se preparan, aislan y purifican utilizando el método descrito en el ejemplo 250. Ejemplo Estructura Material Comentarios inicial Inicialmente se utilizan 2 equivalentes de NaOH. Después de 24 h a t . a . se agregan otros 2 equivalentes y se calienta a 50°C durante 24 h. Después se agregan 251 Ejemplo otros 2 181 equivalentes y se calienta a 50°C durante 24 h. CLAR: 20-80% de acetonitrilo en agua con 0.075% de TFA. Sólido incoloro . Inicialmente se utilizan 2 equivalentes de NaOH. Después de 24 h a t . a . se agregan otros 2 equivalentes y se 252 Ejemplo calienta a 45°C 168 durante 24 h. Después se agregan otros 2 equivalentes y se calienta a 60°C durante 7 h. CLAR: 20-80% de acetonitrilo en agua con 0.075% de TFA. Sólido amarillo. 10 15 20 25 ?*x 10 15 20 25 ** &t **.
?* Ejemplo 268 Preparación de ácido (Z) -2- [ [2-bromo-4- [ [ (3- hidroxibencil) ammo] -carbonil] benzoil [amino] -3- (tiazol-2- il)propenoico .
Se agrega una solución de hidróxido de sodio 1N (0.16 ml, 0.16 mmoles) a una solución del éster metílico del ácido (Z) -2- [ [2-bromo-4- [ [ (3-hidroxibencil) amino] carbonil] - benzoil] amino] -3- (t?azol-2-il)propenoico (ejemplo 153; 39.3 g, 0.076 mmoles) en tetrahidrofurano/metanol (2:1; 0.25 ml) . ".íí Después de que se permite que la solución se agite a temperatura ambiente durante 16 h, se agrega una segunda porción de 0.05 ml de una solución de hidróxido de sodio ÍN y se permite que la reacción avance durante otras 24 h a temperatura ambiente. El solvente se evapora utilizando una evaporador giratorio y después al alto vacío. La desesterificación no termina, de manera que el residuo se vuelve a disolver en tetrahidrofurano/metanol (2:1; 0.25 ml) y se trata con una solución de hidróxido de sodio ÍN (0.16 ml, 0.16 mmoles). La mezcla de reacción se agita durante 16 h y después los solventes se separan al vacío, el residuo se purifica por CLAR para proporcionar el ácido (Z) -2- [ [2-bromo- 4- [ [ (3-hidroxibencil) amino] carbonil] benzoil] amino] -3- (tiazol- 2 -il) propenoico (14.8 mg, 39%).
También se preparan por este procedimiento: - » Bjemplo 290 Preparación del ácido (Z) -2- [ [2-bromo-4- [] (3-hidroxibencil) amino] -carbonil] encil] amino] -3- (1,2, 4-triazol-3-il)propenoico Se agrega una solución de hidróxido de sodio ÍN (0.24 ml, 0.24 mmoles) a una solución del éster metílico del ácido (Z) -2- [ [2-bromo-4- [ [ (3-hidroxibencil) amino] carbonil] -benzoil] amino] -3- [1- (trifenilmetil) -1,2, 4-triazol-3-il] -propenoico (ejemplo 165; 85 mg, 0.11 mmoles en tetrahidrofurano/metanol (2:1; 350 µl) . La reacción se agita a temperatura ambiente bajo argón durante 2 días y después el solvente se evapora y el residuo se tritura con hexanos y después con diclorometano para proporcionar 83 mg del ácido (Z) -2- t [2-bromo-4- [ [ (3 -hidroxibencil) amino] carbonil] -benzoil] amino] -3- [1- (trifenilmetil) -1,2, 4-triazol-3-il] -propenoico crudo. A este material crudo se le agrega a su vez una solución de ácido trifluoroacético/diclorometano (1:1; 0.5 ml) y 21.2 µl de trietilsilano. Se permite que la |^^U| solución se agite a temperatura ambiente durante 1 h, y después el solvente se evapora y el residuo se coevapora con tolueno (3 x 5 ml) para eliminar las trazas de ácido trifluoroacético. La purificación del producto por CLAR proporciona el ácido (Z) -2- [ [2-bromo-4- [ [ (3-hidroxibencil) -amino] carbonil] -benzoil] amino] -3- [1,2, 4-triazol-3-il) -propenoico.
Ejemplo 291 Preparación del ácido (Z) -3- (lH-benzotriazol-5-il) -2- [ [2-cloro-4- [ [ (3-hidroxibencil) amino] -carbonil] -6-metilbenzoil] amino] propenoico.
Una mezcla de la sal de trifluoroacetato del éster metílico del ácido (Z) -3- (lH-benzotriazol-5-il) -2- [ [2-cloro-4- [ [ (3-hidroxibencil) amino] carbonil] -6-metilbenzoil] amino] -propenoico (ejemplo 210; 18 mg, 0.028 mmoles) e hidróxido de litio raonohidratado (6 mg, 0.144 mmoles) en metanol/tetrahidrofurano/agua (2:2:1, 0.5 ml) se agita a temperatura ambiente durante 125 h. Posteriormente las fracciones volátiles se separan bajo presión reducida, el residuo se capta en un 10 ml de una mezcla de cloroformo/metano/agua/ácido acético (150:30:10:6) y se evapora a sequedad. El producto crudo se resuspende en 1 ml de la misma mezcla del solvente y se aplica a una columna a dos cartuchos de gel de sílice piggy-backed SepPak PlusMR que se ha lavado previamente con cloroformo. La columna se eluye a su vez con cloroformo, cloroformo/metanol/agua/ácido acético (600:30:10:6), clorofomo/metanol/agua/ácido acético (300:30:10:6) y cloroformo/metanol/agua/ácido acético (150:30:10:6). Las fracciones apropiadas se combinan, se evaporan y liofilizan para proporcionar el ácido (Z)-3-(lH- benzotriazol-5-il) -2- [ [2-cloro-4- [ [ (3 -hidroxibencil) amino] - carbonil] -6-met?lbenzoil] amino] propenoico (8.7 mg, 61% de rendimiento) como un polvo incoloro.
Ejemplo 292 Preparación del ácido (Z) -2- [ [2-cloro-4- [ [ (3- hidroxibencil) amino] carbonil] -6-metilbenzoil] amino] -3- (quinolin-3-i1) propenoico . ! s » ÍB*.
Una mezcla del éster metílico del ácido (Z)-2-[[2- cloro-4- [ [ (3 -hidroxibencil) amino] carbonil] -6-metilbenzoil] - amino] -3- (quinolin-3-il) propenoico (ejemplo 211; 32 mg, 0.06 mmoles) e hidróxido de litio monohidratado (11 mg, 0.262 mmoles) en metanol/tetrahidrofurano/agua (2:2:1, 0.25 ml) se agita a temperatura ambiente durante 48 h. Se agrega una porción adicional de hidróxido de litio monohidratado (6 mg, 0.14 mmoles) y la solución se agita durante 4 h adicionales. La mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida y el residuo se disuelve en una mezcla de cloroformo/metanol/agua/ácido acético (150:30:10:6) y se vuelve a evaporar. Una solución del material residual en la misma mezcla de solvente (-1 ml) se aplica a una columna de gel de sílice. La columna se eluye a su vez con cloroformo, cloroformo/metanol/agua/ácido acético (600:30:10:6), clorofomo/metanol/agua/ácido acético (300:30:10:6) y cloroformo/metanol/agua/ácido acético (150:30:10:6). Las fracciones homogéneas apropiadas se combinan, se evaporan y después se liofilizan para proporcionar el ácido (Z)-2-{[2- cloro-4- [ [ (3-hidroxibencil) amino] -carbonil] -6-metilbenzsil] - amino] -3- (quinolin-3-íl) propenoico (18 mg, 58% de rendimiento) .
Ejemplo 293 Preparación del ácido (Z) -2 - [ [2-cloro-4- [ [ (3- hidroxibencil) amino] carbonil] -6-metilbenzoil] amino] -3- fenilpropenoico.
Una mezcla del éster metílico del ácido (Z)-2-[[2-* cloro-4- [ [ (3-hidroxibencil) amino] carbonil] -6-metilbenzoil] - amino] -3-fenilpropenoico (ejemplo 212; 23 mg, 0.048 mmoles) e hidróxido de litio monohidratado (6 mg, 0.144 mmoles) en metanol/tetrahidrofurano/agua (2:2:1; 0.25 ml) se agita a temperatura ambiente durante 17 h. Se agrega una segunda porción de hidróxido de litio monohidratado (2 mg, 0.05 mmoles) y la solución se agita durante 4 h adicionales. Las fracciones volátiles se separan al vacío y el residuo se capta en una mezcla de cloroformo/metanol/agua/ácido acético (150:30:10:6) y se evapora a sequedad. El residuo se vuelve a disolver en la misma mezcla de solventes (-1 ml) y se aplica a una columna de gel de sílice. La columna se eluye a su vez con cloroformo, clorofomo/metanol/agua/ácido acético (300:30:10:6) y cloroformo/metanol/agua/ácido acético (150:30:10:6). Las fracciones apropiadas se combinan, se evaporan y después se liofilizan para proporcionar el ácido (Z) -2- [ [2-cloro-4- [ [ (3 -hidroxibencil) amino] -carbonil] -6-metilbenzoil] amino] -3-fenilpropenoico (9.5 mg, 43% de rendimiento) como un polvo incoloro.
Ejemplo 294 Preparación del ácido (Z) -2- [ [2-cloro-4- [3- (3-hidroxifenil) -1-oxopropan- 1-il] benzoil] a íno] -3- (quinolin-3-il) propenoico.
£^^^^^^^ Se agrega una solución acuosa 1N de hidróxido de sodio (0.9 ml, 0.9 mmoles) a una solución del éster metílico del ácido (Z) -2- [ [2-cloro-4- [3- (3-hidroxifenil) -1-oxopropan-l-il]benzoil] amino] -3- (quinolin-3-il) propenoico (ejemplo 226; 140 mg, 0.272 mmoles) en metanol/tetrahidrofurano (1:1; 3.6 ml) . La solución se agita a temperatura ambiente durante 16 h y el solvente se evapora. Se agregan 7 ml de agua y la mezcla se extrae con dietiléter. El extracto de dietiléter se desecha y la capa acuosa se filtra a través de Celite"1* y después se acidifica con 1 ml de una solución de ácido clorhídrico ÍN. El sólido resultante se separa por filtración, se lava con agua, se seca y cristaliza a partir d# tetrahidrofurano/metano/agua para proporcionar el ácido (Z) -2- [ [2-cloro-4- [3- (3-hidroxifenil) -1-oxopropan-l-il] -benzoil] amino] -3- (quinolin-3-il) propenoico (96 mg, 70% de rendimiento) como un sólido incoloro.
Ejemplo 295 Preparación del ácido (Z) -2- [ [2-cloro-4- [3- (3-hidroxifenil) -1-oxopropan-l-il] benzoil] benzoil] -amino] -3-(2, 4-dimetiltiazol-5-il)propenoico.
"? ^J^ Se agrega una solución acuosa ÍN de hidróxido de sodio (0.6 ml, 0.6 mmoles) a una solución del éster metílico del ácido (Z) -2- [ [2-cloro-4- [3- (3-hidroxifenil) -1-oxopropan-1-il] benzoil] amino] -3- (2, 4-dimetiltiazol-5-il) propenoico (ejemplo 227; 95 mg, 0.19 mmoles) en metanol/tetrahidrofurano (1:1; 2.4 ml) . La solución se agita a temperatura ambiente durante 6 h y el solvente se evapora. Se agregan 5 ml de agua y la mezcla se extrae con dietiléter. El extracto orgánico se desecha y la capa acuosa se acidifica con 0.6 ml de una solución de ácido clorhídrico ÍN y se agita durante 30 min a temperatura ambiente. El precipitado resultante se separa por filtración, se lava con agua, se seca y se cristaliza a partir de tetrahidrofurano/metano/agua para proporcionar el ácido (Z) -2- [ [2-cloro-4- [3- (3-hidroxifenil) -1-oxopropan-l-íl]benzoil] amino] -3- (2, 4-dimetiltiazol-5-il) propenoico (65 mg, 71% de rendimiento) como un sólido incoloro.
Ejemplo 296 Preparación del ácido rae . - (Z) -2 - [ [2 -cloro-4 - [1-te?Ldroxi-3 - (3 -hidroxifenil ) propan- l-il] benzoil] -amino] -3 -ífainol in- 3 - i 1 ) propenoi co .
Se agrega una solución acuosa de hídróxido de sodio (1N; 0.5 ml, 0.5 mmoles) a una solución del éster metílico del ácido rae. - (Z) -2- [ [2-cloro-4- [1-hidroxi- (3-hidroxifenil) -propan-1-il] benzoil] amino] -3- (quinolin-3-il)propenoico (ejemplo 228; 82 mg, 0.16 mmoles) en metanol/tetrahidrofurano (1:1; 2 ml). La solución se agita a temperatura ambiente durante 16 h y el solvente se evapora. Se agregan 3 ml de agua y la mezcla se acidifica con 0.25 ml de una solución de ácido clorhídrico ÍN. Los sólidos precipitados se recuperan por filtración, se lavan con agua, se secan y cristalizan a partir de tetrahidrofurano/metano/agua para proporcionar ácido rae. - (Z) -2- [ [2-cloro-4- [1-hidroxi-3- (3-hidroxifenil) - propan-1-il] benzoil] amino] -3- (quinolin-3-il) propenoico (53 mg, 66% de rendimiento) como un sólido incoloro.
Ejemplo 297 Preparación del ácido rae. - (Z) -2- [ [2-cloro-4- [1-hidroxi-3- (3-hidroxifenil) propan-1-il]benzoil] -amino] -3- (2,4-dimetiltiazol-5-il) propenoico.
Se agrega una solución acuosa ÍN de hidróxido de sodio (0.5 ml, 0.5 mmoles) a una solución del éster metílico del ácido rae. - (Z) -2- [ [2-cloro-4- [1-hidroxi- (3-hidroxifenil) -propan-1-il] benzoil] amino] -3- (2, 4-dimetiltiazol-5-il) propenoico (ejemplo 229; 70 mg, 0.14 mmoles) en metanol/tetrahidrofurano (1:1; 2 ml) . La solución se agita a temperatura ambiente durante 5 h y los solventes se separan bajo presión reducida. Se agregan 5 ml de agua y la mezcla se filtra a través de CeliteMR. La almohadilla de filtro se lava con 2 ml de agua y los filtrados combinados se acidifican con 0.5 ml de una solución de ácido clorhídrico ÍN. La mezcla se ? ?. í agita durante 1 h y los sólidos se separan por filtración, se lavan con agua, se secan y cristalizan a partir de tetrahidrofurano/metanol/agua para proporcionar ácido rac- (Z) -2- [ [2-cloro-4- [l-hidroxi-3- (3-hidroxifenil) -propan-1-il]benzoil] amino] -3- (2, 4-dimetiltiazol-5-il) propenoico (39.3 mg, 58% de rendimiento) como un sólido incoloro.
Ejemplo 298 Preparación del ácido rae. - (Z) -2- [ [2-cloro-4- [(E) -l-hidroxi-3- (3-hidroxifenil)prop-2-en-l-il] benzoil] amino] -3- (quinolin-3-il) propenoico.
Se agrega una solución acuosa ÍN de hidróxido de sodio (0.6 ml, 0.6 mmoles) a una suspensión del éster metílico del ácido rae. - (Z) -2- [ [2-cloro-4- [ (E) -1-hidroxí- (3-hidroxifeníl)prsp-2-en-il] benzoil] amino] -3- (quinolin-3-il) -propenoico (ejemplo 230; 95 mg, 0.184 mmoles) en 2 ml de agua. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 16 h y después se acidifica con 0.6 ml de una solución de ácido clorhídrico ÍN. La mezcla se agita durante 1 h y después el sólido se separa por filtración, se lava con agua, se seca y su purifica por CLAR en fase inversa y se liofiliza para proporcionar el ácido rae. - (Z) -2- [ [2-clpro-4- [ (E) -1-hidroxi- (3-hidroxifenil)prop-2-en-il]benzoil] amino] -3- (quinolin-3-il) -propenoico (57 mg, 62% de rendimiento) como un sólido incoloro.
Ejemplo 299 Preparación del ácido rae. - (Z) -2- [ [2-cloro-4- [ (E) -l-hidroxi-3- (3-hidroxifenil)prop-2-en-l-il] benzoil] amino] -3- (2, 4-dimetil iazol-5-il) propenoico.
Se agrega una solución acuosa ÍN de hidróxido de sodio (0.55 ml, 0.55 mmoles) a una suspensión del éster metílico del ácido rae. - (Z) -2- [ [2-cloro-4- [ (E) -hidroxi- (3-hidroxifenil) prop-2-en-1-ilJbenzoil] amino] -3- (2,4-dimetiltiazol-5-il) -propenoico (ejemplo 231; 90 mg, 0.175 ,.t 1 * mmoles) en 3 ml de agua. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 5 h y después se acidifica ?on 0.55 ml de una solución de ácido clorhídrico ÍN. La mezcla se agita durante 30 min y el sólido se separa por filtración, se lava con agua, se seca y se evapora. El ácido crudo se purifica por CLAR en fase inversa y se liofiliza para proporcionar ácido rae. - (Z) -2- [ [2-cloro-4- [ (E) -1-hidroxi- (3-hidroxifenil) prop-2 -en-1-il] benzoil] amino] -3- (2,4-dimetiltiazol-5-il) -propenoico (43 mg, 51% de rendimiento) como un sólido incoloro.
Ejemplo 300 Preparación del ácido (Z) -2- [ [2-cloro-4- [ [ (3-hidroxibencil) amino] carbonil] benzoil] amino] -3- [4- (1-metiletil) tiazol-5-il) propenoico.
Una mezcla del éster metílico del ácido (Z)-2-[[2-cloro-4- [ [ (3-hidroxibencil) amino] carbonil] benzoil] amino] -3-[4- (1-metiletil) tiazol-5-il) propenoico (ejemplo 232; 75 mg, 0.146 mmoles) e hidróxido de litio monohidratado (24 mg, 0.572 mmoles) en metanol/tetrahidrofurano/agua (2:2:1; 1.25 ml) se agita a temperatura ambiente durante 90 min. Se agrega una porción adicional de hidróxido litio monohidratado (6 mg, 0.143 mmoles) y se permite que la mezcla de reacción se agite a temperatura ambiente durante 65 h. Después la mezcla de reacción se evapora a sequedad, se agrega agua, seguido por 0.72 ml de una solución de ácido clorhídrico ÍN. El precipitado incoloro resultante se separa por filtración y después se purifica por CLAR en fase inversa y se liofiliza para proporcionar el ácido (Z) -2- [ [2-cloro-4- [ [ (3-hídroxibencil) amino] carbonil] benzoil] amino] -3- [4- (1-metiletil) tiazol-5-il) propenoico (42 mg, 58% de rendimiento) como un polvo incoloro.
Ejemplo 301 Preparación del ácido 2- [ [2-cloro-4- [ [ (3-hidroxibencil) amino] carbonil] benzoil] amino] -3- [2- (1-metiletil) -4-metiltiazol-5-il) propenoico.
Se agrega una solución acuosa ÍN de hidróxido de do (1 mi, 1 mmol) a una suspensión del éster metílico del ácido (Z) -2- [ [2-cloro-4- [[ (3-hidroxibencil) amino] carbonil] - Üßnzoil] amino] -3- [2- (1-metiletil) -4-metiltiazol-5-il) -propenoico (ejemplo 233; 65 mg, 0.123 mmoles) en metanol/tetrahidrofurano (1:1; 2 ml) . La solución se agita a temperatura ambiente durante 18 h, y después a -50°C durante 6 horas y finalmente a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se evapora a sequedad y después de la adición de agua, la solución se acidifica con una solución de ácido clorhídrico ÍN. El sólido incoloro y gelatinoso que precipita se recupera por filtración y se lava cuidadosamente con agua. Se resuspende en agua y se liofiliza. El material pegajoso que se obtiene se disuelve en 0.25 ml de metanol y se trata hasta turbidez constante con agua. El sólido blancuzco resultante se separa por filtración, se lava con agua/metanol (9:1) y se seca al vacío (45°C, 66h) para proporcionar el ácido (Z) -2- [ [2-cloro-4- [ [ (3-hidroxibencil) amino] carbonil] benzoil] amino] -3- [2- (1-metiletil) -4-metiltiazol-5-il)propenoico (41 mg, 65% de rendimiento) como un polvo blancuzco.
Ejemplo 302 Preparación del ácido (Z) -3- (2-amino-4-trifluorometiltiazol-5-il) -2- [ [2-cloro-4- [ [ (3 -hidroxibencil) -amino] carbonil] benzoil] amino] propenoico y del ác-áo (Z) -2- ^& j^X^^¡ ?^ *^ [ f2-cloro-4- [ [ (3-hidroxibencil) mino] carbonil] benzoil] amino] 3- (2-metilamino-4-trifluorometiltiazol-5-il) propenoico.
Se agrega una solución acuosa 3N de hidróxido de sodio (0.5 ml, 1.5 mmoles) a una solución del éster metílico del ácido (Z) -3- (2-amino-4-trifluorometiltiazol-5-il) -2- [ [2-cloro-4- [ [ (3-hidroxibencil) amino] carbonil] benzoil] amino] -propenoico (ejemplo 234; 90 mg, 0.16 mmoles) en 0.5 ml metanol . La solución se agita a temperatura ambiente durante 16 h, y después a 50°C durante 2 h. La mezcla de reacción se evapora a sequedad y el residuo se disuelve en 2 ml de agua. Ste agregan 1.5 ml de una solución de ácido clorhídrico 1N y el sólido amarillo resultante se separa por filtración y se lava bien con agua. La mezcla de los ácidos crudos se purifican por CLAR en fase inversa y se liofiliza para proporcionar 15 mg del ácido (Z) -3- (2-amino-4-trifluorometiltiazol-5-il) -2- [ [2-cloro-4- [ [ (3-hidroxibencil) -amino] carbonil] benzoil] amino] propenoico y 15 mg del ácido (Z) -2- [ [2-cloro-4- [ [ (3-hidroxibencil) amino] carbonil] benzoil] -amino] -3- (2-metílamino-4-trifluorometiltiazol-5-il) -propenoico.
Ejemplo 303 Preparación del ácido (Z) -2- [ [2-cloro-4- [ [3- (3-hidroxibencil) amino] carbonil] benzoil] amino] -3- [2-etil-4- (1-metiletil) tiazol-5-il)propenoico.
Se agrega una solución del éster metílico del ácido (Z) -2- [ [2-cloro-4- [ [3-hidroxibencil) amino] carbonil] benzoil] -amino] -3- [2-etil-4- (1-metiletil) tiazol-5-il)propenoico (ejemplo 223; 220 mg, 0.41 mmoles) en metanol/tetrahidrofurano (1:3; 4 ml) a una solución de hidróxido de litio monohidratado (52 mg, 1.23 mmoles) en 2 ml de agua. Después la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante la noche, se concentra al vacío para separar los solventes orgánicos. Se agregan 5 ml de agua y se acidifica la solución con una solución de ácido clorhídrico ÍN lo que resulta en la precipitación de un sólido blancuzco. Al agregar acetato de etilo, los sólidos se disuelven. Las capas se separan y la fase acuosa se extrae con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavan con salmuera, se secan con MgS04 y se evaporan bajo presión reducida para proporcionar un material vitrio amarillo claro. La trituración del residuo con dietiléter proporciona el ácido (Z) -2- [ [2-cloro-4- [ [3- (3 -hidroxibencil) amino] carbonil] -benzoil] amino] -3- [2-etil-4- (1-metiletil) tiazol-5-il) -propenoico (20.2 mg, 9.4% de rendimiento) como un sólido blancuzco.
Ejemplo 304 Preparación del ácido (Z) -2- [ [2-cloro-4- [ [3- (3-hidroxibencil) amino] carbonil] benzoil] amino] -3- (2-etil-4-metiltiazol-5-il) propenoico. ... d t- Á.5 .......&A. »._A X' Se agrega una solución del hidróxido de litio monohidratado (100 mg, 2.4 mmoles) en 3 ml de agua a una solución del éster metílico del ácido (Z) -3- (2-etil-4- mß iltiazol-5-íl) -2- [ [4- [ [ (3-hidroxibencil) amino] carbonil] -2- me iIbenzoil] amino] propenoico (ejemplo 216; 120 mg, 0.2 mmoles) en tetrahidrofurano/metanol (3:1; 12 ml) y se permite que la reacción se agite a temperatura ambiente durante la noche. Se agregan 50 ml de agua y 3 ml de una solución de ácido clorhídrico ÍN y la mezcla se extrae con acetato de etilo (2 x 50 ml) . Las capas de acetato de etilo se concentran y purifican por CLAR para proporcionar ácido (Z) - 2- [ [2-cloro-4- [ [ (3 -hidroxibencil) amino] carbonil] benzoil] - amino] -3- (2-etil-4-metiltiazol-5-il)propenoico (105 mg, 90% de rendimiento) como un sólido incoloro, p.f. > 200°C.
También se preparan por este procedimiento: ji-f-i i-^fr f fc||ft|-?l .llíilUMIÍ 309 Ejemplo 55% de 221 rendimiento 310 Ejemplo 60% de 222 rendimiento 311 Ejemplo 7% de 213 rendimiento 312 Ejemplo 6% de 214 rendimiento Ejemplo 314 Preparación del ácido (Z) -3- (4-bromofenil) -2- [ [2-cloro-4- [ [ (3 -hidroxibencil) amino] carbonil] benzoil] amino] -propenoico.
Se agrega una solución de hidróxido de litio monohidratado (10.6 mg, 0.25 mmoles) en 1 ml de agua a una solución del éster metílico del ácido (Z) -3- (4-bromofenil) -2- [ [2-cloro-4- [ [ (3-hidroxibencil) amino] carbonil] benzoil] amino] -propenoico (ejemplo 224; 69 mg, 0.13 mmoles) en tetrahidrofurano/metanol/agua (3:1:1; 1.5 ml) . La mezcla se agita durante 4h a temperatura ambiente y después se - - acidifica. El producto se separa por filtración y se purifica por CLAP (sistema Waters) para proporcionar ácido (Z)-3-(4-bromofenil) -2- [ [2-cloro-4- [ [ (3-hidroxibencil) amino] carbonil] -benzoil] amino] ropenoico (33 mg, 49% de rendimiento).
También se prepara por este procedimiento: E emplo Estructura Material Comentarios inicial 315 Ej emplo 50% de 225 rendimiento Ejemplo 316 Preparación del ácido (Z) -2- [ [4- [ [ (3-hidroxibencil) amino] carbonil] -2-metilbenzoil] amino] -3- (1H-indol-6-il) propenoico .
Una solución del éster metílico del ácido (Z)-3-[l- (1, 1-dimetiletoxi) carbonil] -ÍH-indol-6-il] -2- [ [4- [ [ (3- hidroxibencil) amino] carbonil] -2-metilbenzoil] amino] propenoico (ejemplo 215; 0.08 g, 0.14 mmoles), 1 ml de ácido trifluoroacético y 1 ml de trietilsilano en 20 ml de cticlorómetaño se agita a temperatura ambiente durante la «oche. Después el solvente se separa bajo presión reducida, se agregan 20 ml de tolueno y las fracciones volátiles se evapora nuevamente. Se agregan 30 ml de tetrahidrofurano, 10 ml de metanol y una solución de hidróxido de litio monohidratado (0.50 g, 11.9 mmoles) en 10 ml de agua y la mezcla resultante se agita durante 6 h a temperatura ambiente. La mezcla se acidifica a pH 2 utilizando una solución de ácido clorhídrico ÍN y se extrae con acetato de etilo (2 x 50 ml) . Las capas combinadas de acetato de etilo se lavan con 100 ml de salmuera, se secan can gS04, se filtran y se evaporan. El material resultante se purifica en dos lotes por CLAR en fase inversa (5-95% de acetonitrilo/agua con ácido trifluoroacético 0.1%). Las fracciones apropiadas se combinan y evaporan, y el ácido purificado se liofiliza para proporcionar ácido (Z)-3-[lH- indol-6-il] -2- [ [4- [ [ (3 -hidroxibencil) amino] carbonil] -2- etilbenzoil] amino] propenoico (27.2 mg, 42% de rendimiento) como un sólido de color crema.
Ejemplo 317 Preparación del ácido (Z) -2- [ [2-bromo-4- [ [ (3-hidroxibencil) amino] carbonil] benzoil] amino] -3- [2- (piperazin-1-il) tiazol-4-il)propenoico.
Una solución del éster metílico del ácido (Z)-3-[2- [ [4- (1, 1-dimetiletoxi) carbonil]piperazin-l-il] tiazol-4-il] -2- [ [2-bromo-4- [ [ (3-hidroxibenicl) amino] carbonil] benzoil] amino] -prcpenoico (ejemplo 184; 162 mg, 0.231 mmoles) en 2 ml de metanol se trata con una solución de hidróxido de sodio ÍN (0.924 ml, 0.924 mmoles). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 días, y después a 50°C durante 24 h y finalmente a temperatura ambiente durante 3 días. La solución se concentra a sequedad al vacío y el sólido café resultante se suspende en 2 ml de diclorometano y en una atmósfera de argón se agregan 2 ml de ácido trifluoroacético. Después de agitar durante 5 h a temperatura ambiente, la solución se evapora a sequedad y el residuo resultante se purifica por CLAR en fase inversa (10-50% de acetonitrilo en aga que contiene 0.075% de TFA). Las fracciones apropiadas ü£ combinan, se evaporan y liofilizan para proporcionar el ácido (Z) -2- [ [2-bromo-4- [ [(3-hídroxibencil) amino] carbonil] benzoil] amino] -3- [2- (piperazin-l«*?l) tiazol-4-il) propenoico como un sólido amarillo (84 mg, 82% de rendimiento para las dos etapas) .
Se preparan los siguientes compuestos de la misma manera como se describe en el ejemplo 310: *# a Mezcla racémica Ejemplo 323 Preparación del ácido (Z)-3-(4- aminosulfonilfenil) -2- [ [2-cloro-4- [ [ (3-hidroxibencil) amino] carbonil]benzoil] amino] propenoico .
- Se agrega 1, 1, 3, 3-tetrametilguanidina (0.046 g, 0.40 mmoles) a una solución del éster metílico de rac.-N-[2-cloro-4- [ [ (3-metoximetoxibencil) amino] carbonil] benzoil] -2- (dimetoxifosfinil) glicina (ejemplo 142; 0.047 g, 0.10 mmole's) y 4-formilbencensulfonamída (literatura: Van Es, T. ; Staskun, B. Organic Syntheses 1971, 51 , 20-23; 0.019 g, 0.10 mmoles) en 4 ml de DME. La solución se agita a temperatura ambiente durante 20 h y después se vierte en 25 ml de agua. La capa acuosa se extrae con acetato de etilo y las capas orgánicas se secan con NaS04, se filtran y evaporan para proporcionar éster metílico del ácido (Z) -3- (4-aminosulfonilfenil) -2- [ [2-cloro-4- [ [ (3-metoximetoxibencil) amino] carbonil] benzoil] -amino] propenoico crudo. Se agrega una solución de tetrahidrofurano/metanol/agua (3:1:1; 4 ml) seguido por hidróxido de litio monohidratado (7 mg, 0.17 mmoles). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 24 h, se neutraliza con una solución de ácido clorhídrico ÍN y se l gü^l^ rlltíftiirfflif extrae con acetato de etilo. El solvente se evapora para proporcionar el ácido (Z) -3- (4-aminosulfonilfenil) -2- [ (2-eloro-4- [ [ (3-metoximetoxibencil) amino] carbonil] benzoil] -amino] propenoico como un aceite café claro. Se agrega uria solución de ácido trifluoroacético/diclorometano (1:1) y la solución se agita a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se evapora y el residuo se purifica por CLAR (sistema Waters) para proporcionar el ácido (Z)-3-(4-a inosulfonilfenil) -2- [ [2-cloro-4- [ [ (3-hidroxibencil) amino] -carbonil] benzoil] -ammo] propenoico.
Ejemplo 324 Preparación del ácido (Z) -2- [ [2-cloro-4- [ [ [ (1H-indol-6-il)metil] mino] carbonil] benzoil] amino] -3- (quinolin-3-i ) propenoico.
Se agregan 1, 1, 3, 3-tetrametilguanidina (102 mg, 0.9 mmoles) a una solución del éster metílico de rae. -N- [2-cloro- 4- [ [ [ (lH-indol-6-il) metil] amino] carbonil] benzoil] -2- (dimetoxifosfinil) glicina (ejemplo 136; 300 mg, 0.6 mmoles) en 10 ml de diclorometano a -5°C. La solución se agita a ~5°C durante 30 min y después se agrega quinolino-3-carboxaldehído (186 mg, 1.2 mmoles) . La solución se agita durante la noche a temperatura ambiente, y después se lava con una solución de ácido clorhídrico ÍN fría y salmuera, se seca, se filtra y se evapora para proporcionar 230 mg de una mezcla del éster metílico del ácido (Z) -2- [ [2-cloro-4- [ [ [ (lH-indol-6-il) etil] amino] carbonil] benzoil] amino] -3- (quinolin-3-il) -propenoico y quinolino-3-carboxaldehído que no ha reaccionado. Esta mezcla se disuelve en tetrahidrofurano/metanol (3:1; 4 ml) y la solución se agrega a una solución de hidróxido de litio monohidratado (28 mg, 0.7 mmoles) en 1 ml de agua. Se permite que la solución se agite a temperatura ambiente durante 5 días y después se concentra para separar el tetrahidrofurano y metanol . La solución restante se diluye con agua y se acidifica con una solución de ácido clorhídrico ÍN. La mezcla resultante se ßsetrae con acetato de etilo y los extractos orgánicos se lavan con salmuera, se secan con MgS04, se filtran y se concentran y purifican por CLAR en fase inversa (5-95% de acetonitrilo/agua con 0.1% de ácido trifluoroacético). Las fracciones apropiadas se combinan y evaporan, y el ácido purificado se liofiliza para proporcionar ácido (Z)-2-[[2- ¿ t*- cloro-4- [ [ [ (lH-indol-6-il)metil] amino] carbonil] benzoil] - amino] -3- (quinolin-3-il) propenoico (37 mg, 12% de rendimiento) .
También se preparan por este procedimiento: Ejemplo 326 Preparación (Z) -3- (lH-benzotriazol-5-il) -2- [ [4- [ [ (3 -hidroxibencil) amino] carbonil] -2,6- dimetilbenzoil] amino]propenoico.
- A. Éster metílico del ácido (Z) -3- [1- (1, 1- di etiletoxicarbonil) -lH-benzotriazol-5-il] -2- [ [4- [ [ [3- [ [ (1, 1-dimetiletil) dimetilsilil] oxi] bencil] amino]carbonil] - 2, 6-dimetilbenzoil] -amino] propenoico y éster metílico del '5 ácido (Z) -3- (lH-benzotriazol-5-il] -2- [[4- [ [ [3- [[(1,1- dimetiletil) dimetilsilil] oxi] bencil] amino] carbonil] -2, 6- dimetilbenzoil] amino] propenoico. Se agrega 1, 1, 3, 3-tetrametilguanidina (32 µl, 0.254 mmoles) a una solución del éster metílico de rae. -2- 10 (dimetoxifosfinil) -N- [4- [ [ [3- [[(1,1- di etiletíl) dimetilsilil] oxi]bencil] amino] carbonil] -2, 6- di etilbenzoil] glicina (ejemplo 126; 100 mg, 0.169 mmoles) en 2 ml de tetrahidrofurano -40°C. La solución se agita a -40°C durante 5 min y después se agrega 1-(1,1- 15 „ dimetiletoxicarbonil) -lH-benzotriazol-5-carboxaldehído (ejemplo 40; 41 mg, 0.169 mmoles). La solución se agita -40°C durante 2 h y después se permite que se agite a temperatura ambiente durante 24 h. La solución se amortigua con amortiguador de fosfato pH6, se diluye con 25 ml de acetato 20 de etilo y la capa orgánica se lava con 25 ml de amortiguador de fosfato pH 6 y 15 ml de salmuera. La capa orgánica se seca con MgS04, se filtra y se evapora. El residuo se somete a cromatografía instantánea (gel de sílice, acetato de etilo 60% en éter de petróleo-100% de acetato de etilo) para 25 proporcionar dos compuestos, el menos polar, 21 mg del éster íiíA' metílico del ácido (Z) -3- [1- (1, 1-dimetiletoxicarbonil) -1H-Beenzotriazol-5-il] -2- [[4- [[[3- [ [ (1, 1-dimetiletil) -<ümetilsilil]oxi] -bencil] amino] carbonil] -2, 6-dimetilbenzoil] -amino] propenoico así como un producto N-desprotegido más polar, 40 mg del éster metílico del ácido (Z)-3-(lH-benzotriazol-5-il] -2- [ [4- [ [ [3- [ [ (1, 1-dimetiletil] -dimetilsilil] oxi] bencil] mino] -carbonil] -2, 6-dimetilbenzoil] -amino] propenoico. B. Mezcla de éster metílico del ácido (Z) -3- [1- (1, 1-dimetiletoxicarbonil) -lH-benzotriazol-5-il] -2- [ [4- [ [3-hidroxibencil) amino] carbonil] -2,6-dimetilbenzoil] amino] propenoico y éster metílico del ácido (Z) -3- (lH-benzotriazol-5-il] -2- [ [4- [ [3-hidroxibencil) amino] -Carbonil] -2, 6-dimetilbenzoil] amino] propenoico. Una solución del 61 mg de los materiales recombinados anteriores en 2 ml de tetrahidrofurano se trata con una solución 1M de fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano (193 µl, 0.103 mmoles) y se permite que la reacción se agite a temperatura ambiente durante 6 h. La solución se divide entre una solución de cloruro de amonio acuoso saturado y acetato de etilo, y después se seca con MgS04, la fase orgánica se evapora. El material residual sin silílilo se utiliza tal cual en la siguiente etapa.
- C. Ester metílico del ácido (Z) -3- (lH-benzotriazol- 5-il] -2- [ {4- [ [3-hidroxibencil) amino] carbonil] -2,6-dimetilbenzoíl] amino] propenoico. Una solución de la mezcla cruda de la etapa B en 1 ral de diclorometano y 1 ml de ácido trifluoroacético se agita a temperatura ambiente durante 3 h, después las fracciones volátiles se separan al vacío y el material resultante se divide entre acetato de etilo y una solución de bicarbonato de sodio acuosa 5%. La capa orgánica se seca con MgS04, se filtra y se evapora hasta peso constante bajo presión reducida. El éster crudo se utiliza en la siguiente etapa sin purificación adicional. D. Ácido (Z) -3- (lH-benzotriazol-5-il] -2- [[4- [[3-hidroxibencil) amino] carbonil] -2, 6-dimetilbenzoil] amino] -propenoico. A una solución del éster crudo de la etapa C (54 - g, 0.98 mmoles) en 1 ml de metanol se agrega hidróxido de sodio 1N (294 µl, 0.294 mmoles), y la solución se agita a temperatura ambiente durante 6 días. Los solventes se separan bajo presión reducida y el producto crudo se purifica por CI?AR en fase inversa (10-50%) de acetronitilo/agua) . Las fracciones apropiadas se combinan, se evaporan y el material residual se liofiliza para proporcionar el ácido (Z)-3-(lH-benzotriazol-5-il] -2- [ [4- [ [3 -hidroxibencil) amino] carbonil] - 2, 6-dimetilbenzoil] amino] -propenoico como un sólido incoloro (20 mg, 20% de rendimiento en 4 etapas) .
Ejemplo 327 Preparación del ácido (Z) -2- [ [2-cloro-4- [ [ (1- (naftalen-l-il)etilaminoJ carbonil] benzoil] amino] -3- (tiofen-2-il) propenoico.
En un frasco de polietileno de 6 ml equipado con frita de vidrio gruesa, se trata resina Wang sustituida con (R,S) -N- [2-cloro-4- [ [ (R) -1- (naftalen-1-il) etilamino] -cairbonil] benzoil] -2- (dimetoxifosfinil) glicina (ejemplo 145; 100 mg) tratada con 1, 1, 3, 3-tetrametilguanidina (83 µl, 0.685 ramoles) en 1 ml de tetrahidrofurano. La mezcla se agita dujrante 10 min antes de que se agregue tiofeno-2-carboxaldehído (57 mg, 0.51 mmoles) y la mezcla resultante se agita durante 2 h. La resina se filtra y se lava con tetrahidrofurano, diclorometano y metanol, y después la resina se seca con una solución de ácido trifluoroacético en diclorometano (1:1) durante 30 min. La mezcla se filtra y el - - filtrado se evapora a sequedad bajo presión reducida. El residuo se purifica por CLAR en fase inversa (5-95% de acetonitrilo/agua que contiene ácido trifluoroacético 0.1%). Las fracciones apropiadas se combinan y evaporan para proporcionar el ácido (Z) -2- [ [2-cloro-4- [ [ (1- (naftalen-1-il) etilamino] carbonil] enzoil] amino] -3- (tiofen-2-il) -propenoico.
Ejemplo 328 Preparación de la sal monosódica del ácido (Z)-2- [ [2-bromo-4- [ [ (3-hidroxibencil) amino] carbonil] benzoil] -amino] -3- (2 , 4-dimetiltiazol-5-il) -propenoico.
Una solución del ácido (Z) -2- [ [2-bromo-4- [ [ (3-hidroxibencil) amino] carbonil] benzoil] amino] -3- (2,4-dmetiltiazol-5-il) propenoico (ejemplo 258; 700 mg, 1.28 pBÉoles) en 3 ml de metanol se trata con una solución de hidróxido de sodio ÍN (2.7 ml, 2.7 mmoles) y la mezcla de reacción se agita a 50°C durante la noche y después se deja a temperatura ambiente durante 3 días. La solución se concentra a sequedad al vacío y el residuo se coloca en una columna de gel de sílice de fase inversa elaborada en agua desionizada. La columna se eluye con concentraciones cada vez mayores (5- 10%) de metanol en agua y se combinan y evaporan las fracciones apropiadas. El material residual se liofiliza para proporcionar 0.745 g de un sólido incoloro que se muestra que es la sal monosódica deseada junto con una cantidad pequeña de sílice. Se elimina el contaminante al hacer pasar la suspensión del sólido anterior en agua desionizada a través de un filtro de 0.45 micrómetros. El filtrado se concentra y liofiliza para proporcionar el ácido (Z) -2- [ [2-bromo-4- [ [ (3- hidroxibencil) amino] carbonil] enzoil] amino] -3- (2,4- dimetiltiazol-5-íl) propenoico como su sal monosódica. jemplo 329 Preparación del ácido 2, 6-dimetil-4- [5- [ (1H- indol-4-il) metilamino] -tetrazol-1-il] benzoico.
A. Ester metílico del ácido 3 , 5-dimetil-4- hidroxibenzoico.
•* * ¿A*' En un matraz al que se le coloca un extractor Sßschlet se llena con tamices moleculares de 3A y se agrega una solución de ácido 3, 5-dimetil-4-hidroxibenzoico (8.3 g, 50 mmoles) en 50 ml de metanol que contiene 0.1 g de ácido p- toluensulfónico. Después de calentar a reflujo durante la noche, la reacción se enfría a temperatura ambiente y se trata con bicarbonato de sodio sólido. Las fracciones volátiles se separan bajo presión reducida y una solución del residuo en diclorometano se lava con una solución de bicarbonato de sodio acuoso 5% y con salmuera. La capa de diclorometano se seca con MgS04, se filtra y se evapora in vacuo para proporcionar el éster metílico del ácido 3,5- 4imetil-4-hidroxibenzoico.
B. Éster 2 , 6-dimetil-4- (metoxicarbonil) fenílico del ácido trifluorometansulfónico. A una solución del éster metílico del ácido 3,5- dimetil-4-hídroxibenzoico (4.5 g, 25 mmoles) en 175 ml de diclorómetano seco se enfría a -78°C y se agrega trietilamina (13.9 ml, 100 mmoles) seguido por la adición a gotas de anhídrido triflurometansulfónico (4.25 ml, 30 mmoles). Después la solución se agita durante 2 h a -78°C, la reacción se suspende con 15 ml de cloruro de amonio acuoso saturado. La mezcla se calienta a temperatura ambiente y después se diluye con 70 ml de acetato de etilo y se lava con una solución de ácido clorhídrico ÍN (1 x 250 ml) , una solución de- bicarbonato de sodio acuoso saturada (1 x 250 ml), 250 ml de agua y 250 ml de salmuera. La capa orgánica se seca después con MgS04, se filtra, se evapora bajo presión reducida y se hace pasar rápidamente sobre una columna corta de gel de sílice (aumentando las concentraciones de acetato dé etilo en hexano) . Las fracciones apropiadas se combinan y evaporan para proporcionar el éster 4- (metoxicarbonil) -2, 6-dimetilfenílico del ácido trifluorometansulfónico.
C. Ácido 4- (metoxicarbonil) -2, 6-dimetilbenzoico. A una solución del éster 4- (metoxicarbonil) -2, 6-di etilfenílíco del ácido trifluorometansulfónico (3.12 g, 10 mmoles) en 80 tnl de acetonitrilo y 10 ml de agua a 25°C, se agrega acetato de paladio (II) (224.5 mg, 1.0 mmoles), 1,3-bis (difenilfosfino) propano (412.5 mg, 10 mmlles) , seguido por trletilamina (2.79 ml, 20 mmoles). La reacción después se presuriza a 276 kPa (40 psi) con monóxido de carbono y se calienta a 80°C durante 4 h. La mezcla se diluye con 500 ml de acetato de etilo y se lava con 250 ml de agua que contiene 5 ml de trietilamina. La capa acuosa separada se vuelve a extraer con acetato de etilo (2 x 250 ml) y las capas orgánicas combinadas se desechan. La fase acuosa después se ajusta con una solución de ácido clorhídrico 1N a ~pH 2 y se ejetra con 500 ml de acetato de etilo. El extracto orgánico se ? ,. lava con 250 ml de agua y 250 ml de salmuera, después se seca con MgS04, se filtra y se evapora al vacío para proporcionar ácido 2, 6-dimetil-4- (metoxicarbonil)benozoico.
D. Ácido 4- (metoxicarbonil) -3, 5-dimetilbenzoico. Una solución de ácido 4- (metoxicarbonil) -2, 6-dimetilbenzoico (2.08 g: 10 mmoles) en 25 ml de metanol se trata con diazometano etéreo hasta que persiste un color amarillo y la solución se deja a temperatura ambiente durante la noche. La solución se concentra al vacío para separar el dietiléter remanente, y después se agregan 25 ml de tetrahidrofurano. La solución se agita en un baño de hielo con agua como una solución de hidróxido de litio monohidratado (0.462 g, 11 mmoles) en la que se agregan 25 ml de agua. Después de que se retira el baño de refrigeración, se permite que la reacción avance a temperatura ambiente durante la noche. Se separan las fracciones volátiles bajo presión reducida en un evaporador giratorio (temperatura del baño <30°C) y después el concentrado se diluye con salmuera y se extrae con diclorometano para separar el éster dimetílico del ácido 2, 6-dimetiltereftálico residual. La fase acuosa se acidifica a -pH 2 utilizando 4 ml de ácido clorhídrico 3N, después se extrae con diclorometano (2 x 25 ml) . Los extractos orgánicos combinados se lavan con salmuera, y de pués se secan con MgS04, se filtran y evaporan al vacío -- ;» - para proporcionar el ácido 3, 5-dimetil-4- (metoxicarbonil) benzoico.
E. Éster metílico del ácido 4- [ [ (IH-indol-4- 5 iDmetílamino] carbonil] amino-2, 6-dimetilbenzoico. En una atmósfera inerte, una solución del ácido 4- (metoxicarbonil) -3, 5-dimetilbenzoico (2.08 g, 10 mmoles), difenilfosforilazida (2.8 g, 10.17 mmoles) y diísopropiletilamina (1.92 ml, 11 mmoles) en 25 ml de benceno 10 se agita a temperatura ambiente durante 1 h y después la temperatura de reacción se incrementa lentamente hasta 75°C. La reacción se mantiene a esta temperatura hasta gue ya no hay evidencia de producción de gas (C02) y la solución de reacción que contiene 4- (metoxicabonil) -fenilisocianato de 15 3,5-dimetilo se enfría a 40°C. Se agrega otra porción de diisopropiletilamina (1.92 ml, 11 mmoles), seguido por la sal clorhidrato de lH-indol-4-metanamina (ejemplo 68; 2.95 g, 11 mmoles) y la solución se agita y calienta a reflujo bajo argón durante la noche. La mezcla de reacción se enfría, sé 20 diluye con 50 ml de benceno y se lava a su vez con 50 ml de ácido clorhídrico ÍN y salmuera diluida. Las capas acuosas se vuelven a extraer con benceno y los extractos combinados se secan con MgS0 y se evaporan bajo presión reducida. El producto se purifica, si es necesario, por cristalización o 25 po* cromatografía sobre gel de sílice utilizando - concentraciones cada vez mayores de acetato de etilo en hexano para suministrar la urea, éster metílico del ácido 4- [ [IH-indol-4-il) metilamino] carbonil] amino-2 , 6- imetilbenzoico.
F. Ácido 2,6-dimetil-4- [5- [lH-indol-4-il) - ;ilamíno] tetrazol-1-il] benzoico. En una atmósfera de argón seca, una solución de trífenilfosfina (2.62 g, 10 mmoles), azodicarboxilato de dietilo (1.74 g, 10 mmoles), éster metílico del ácido 4- [ [ (IH-indol-4-il] metilamino] -carbonil] amino-2 , 6- dimetilbenzoico (1.76 g, 5 mmoles) en 50 ml de tetrahidrofurano seco se trata con trimetilsililazida (1.34 ml, 10 mmoles) y se agita a temperatura ambiente durante 24 h. Si el examen de la mezcla de reacción por CCD sugiere que persiste un porcentaje importante de urea inicial, se agrega una segunda porción de cada uno de trifenilfosfina (1.31 g, 5 mmoles), azodicarboxilato de dietilo (0.87 g, 5 mmoles) y 'trimetilsililazida (0.67 ml, 5 mmoles). La reacción se agita & temperatura ambiente hasta que se completa la reacción. Los solventes se separan bajo presión reducida y el residuo se capta en 150 ml de diclorometano y se lava con agua (2 x 75 ml) . Las capas acuosas se retroextraen a su vez con 75 ml de diclorometano y las fases orgánicas combinadas se secan con MgS04, se filtran y evaporan al vacío. El residuo se disuelve en una mezcla de 20 ml de metanol, 20 ml de tetrahidrofurano y 10 ml de una solución de hidróxido de litio acuosa ÍN, y la mezcla se agita a 50°C durante 5 h. La mayor parte de las fracciones volátiles se separan bajo presión reducida, y después la solución básica se diluye con 30 ml de agua y se lava con diclorometano (2 x 50 ml) . La capa acuosa se acidifica después con 11 ml de ácido clorhídrico ÍN y se extrae con acetato de etilo (2 x 50 ml) y se seca con MgS04 y se evapora bajo presión reducida. El producto se purifica si es necesario por cristalización o por cromatografía sobre gel de sílice utilizando concentraciones cada vez mayores de acetato de etilo en hexano para proporcionar el ácido 2,6-dimetil-4- [5- [ (lH-indol-4-il)metilamino] tetrazol-1-il] enzoico.
Ejemplo 330 Preparación del éster metílico de rae. -N- [2,6-dimetil-4-Ñ5- [ (1H-indol-4-il) metilamino] tetrazol-1-iljbenzoil] -2- (dimetoxifosfinil) glicina.
Se agrega trifenilfosfina (1.31 g, 5 mmoles) a una suspensión del ácido 2, 6-dimetil-4- [5- [ (lH-indol-4-il) metilamino] tetrazol-l-il] benzoico (ejemplo 329; 1.81 g 5 raßioles) en 25 ml de diclorometano a 25°C. La mezcla se enfría a 0°C y se agrega N-clorosuccinimida (0.0668 g, 5 mmoles). Después de agitar 15 min a 0°C, la mezcla se agita durante 15 min adicionales a 25°C y después se agrega, en una porción, una solución del éster metílico de rae. -2- (dimetoxifosfinil) glicina (ejemplo 125) recién preparada a partir del éster metílico de rae. -N- (benciloxicarbonil) -2- (dimetoxifosfinil) glicina (3.01 g, 10 mmoles) en 5 ml de diclorometano. La reacción se agita durante 5 h, y después el clorhidrato de amina precipitado se separa por filtración, se lava con diclorometano y se desecha. El filtrado se lava con 50 ml de una solución de ácido clorhídrico ÍN, 50 ml de una solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado y 50 ml de salmuera, y después se seca con MgS04 y se concentra bajo presión reducida. El residuo se somete a cromatografía sobre gel de sílice (porcentajes cada vez mayores de acetato de etilo en éter de petróleo) y las fracciones apropiadas se combinan y evaporan para proporcionar el éster metílico de rae. -N- [2, 6-dimetil-4- [5- [ (lH-indol-4-il) metilamino] tetrazol*-l-il]benzoil] -2- (dimetoxifosfinil) glicina. r Se prepara de la misma manera: Ejemplo 332 Preparación del éster metílico del ácido (Z)~2- [2, 6-dimetil-4- [5- [ (lH-indol-4-il)metilamino] tetrazol-1- ilJbenzoil] amino] -3- (2, 4-dimetiltiazol-5-il)propenoico.
Se agrega 1, 1, 3, 3-tetrametilguanidina (53 µl, 0.42 «moles) a una solución del éster metílico de rae. -N- [2,6-d-cmetil-4-^ [5- [ (lH-indol-4-il) etilamino] tetrazol-1-il-Ifeeilzoil] -2- (dimetoxifosfinil) glicina (ejemplo 330; 108.3 mg, 0.2 mmoles) en 2 ml de tetrahidrofurano a -40°C. La solución se agita a -40°C durante 5 min y después se agrega 2, 4-di-metiltiazol-4-carboxaldehído (ejemplo 43; 56.4 mg, 0.4 mmoles) . La solución se agita a -40°C durante 1 h y después se permite que se agite a temperatura ambiente durante 4 h. La solución se suspende con amortiguador de fosfato pH 6, se diluye con 15 ml de acetato de etilo y la capa orgánica que se separa se lava con 10 ml de amortiguador de fosfato pH 6 y 10 ml de salmuera. La fase orgánica se seca con MgS0, se filtra y se evapora bajo presión reducida. El residuo se somete a cromatografía sobre gel de sílice (porcentajes cada vez mayores de acetato de etilo en éter de petróleo) y las fracciones apropiadas se combinan y evaporan para proporcionar el éster metílico del ácido (Z) -2- [2 , 6-dimetil-4- [5- [ (ÍH-indol-4-il) metilamino] tetrazol-1-il] benzoil] amino] -3- (2, 4-dimetiltiazol-5-il) propenoico.
Se preparan de la misma manera los siguientes e emplos : Ejemplo 335 Preparación del ácido (Z) -2- [2, 6-dimetil-4- [5- [ (1H-indol-4-il) metilamino] tetrazol-1-il] benzoil] amino] -3- (2, 4-dimetiltiazol-5-il) propenoico.
Se agrega una solución de hidróxido de litio 1N (0.3 ml, 0.3 mmoles) a una solución del ácido (Z)-2-[[2-bromo-4- [ [ (3-hidroxibencil) amino] carbonil] benzoil] amino] -3-(tiazol-2-il) propenoico (ejemplo 332; 55.6 mg, 0.1 mmoles) en tetrahidrofurano/metanol (2:1; 1 ml) . Después se permite que la solución se agite a temperatura ambiente durante 16 h, las fracciones volátiles se evaporan al vacío y el residuo se purifica por CLAR en fase inversa (porcentajes cada vez mayores de acetonitrilo en agua que contiene ácido trifluoroacético 0.1%). Las fracciones apropiadas se combinan y evaporan para proporcionar el ácido (Z) -2- [2,6-dimetil-4-[5- [ (lH-indol-4-il) metilamino] tetrazol-1-il] benzoil] amino] -3-(2, 4-dimetiltiazol-5-il) propenoico.
Se preparan de la misma manera los siguientes compuestos : J cl? Ejemplo 338 Preparación del éster morfolinoetílico del á?ldo (Z) -2- [ [2-bromo-4- [ [ (3 -hidroxibencil) amino] carbonil] benzoil] -10 amino] -3- (2, 4-dimetiltiazol-5-il) propenoico.
A una suspensión de la sal de sodio del ácido (Z) - 0 2- [ [2-bromo-4- [ [ (3 -hidroxibencil) amino] carbonil] benzoil] - amino] -3- [2, 4-dimetiltiazol-5-il) propenoico (ejemplo 328; 50 rag, 0.0905 mmoles) en 1 ml de tetrahidrofurano a temperatura airibiente se agrega (3 -dimetilaminopropil) -3 -etilcarbodíimida (18 mg, 0.0935 mmoles), seguido por 4-dimetilaminopiridina 5 (0.0085 mmoles, 1 mg) y 2- (morfolin-4-il) etanol (0.203 ml, 1.7 mmoles) . Después la mezcla se agita a temperatura ajabiente durante 24 h, se diluye con 100 ml de acetato ,dé e ilo y se lava con agua (3 x 10 ml) y 10 ml de salmuera. La apa orgánica se seca con MgS04, se filtra, se concentra y se somete a cromatografía instantánea (gel de sílice, 5-15% de metanol en diclorometano) para proporcionar el éster morfolinoetílico del ácido (Z) -2- [ [2-bromo-4- [ [ (3- hidroxibencil) amino] -3- [2,4-dimetiltiazol-5-il)propenoico (15 rag, 26% de rendimiento) como un sólido incoloro. 0 Bioensayos Ensayo de proteína-proteína LFA-l/ICAM-1 5 Se cuantifica la actividad antagonista de LFA- 1/?CAM-l, definida como la capacidad de bloquear la unión de LFA-1 a ICAM-1 inmovilizado, utilizando ELISA en fase sólida. Típicamente, la proteína de fusión consiste de la totalidad fel dominio extracelular de ICAM-1 humano y el dominio Fe de 0 Igi3 humana (5dICAM-Ig) se recubre en placas de microtitulación de 96 pozos (0.15 µg en 100 µl de PBS) dorante la noche a 4°C. Las placas se bloquean después con 150 µl de BSA l%/MnCl2 1 mM/NaCl 0.14 M/HEPES 20 mM, pH 7.2, durante 1 h a 37 °C y se lavan 3 veces (150 µl cada una) con B '•"a*ibrtiguador Wash (Tris 50 mM, pH 7.4/100 NaCl 100 mM/MnCl2 1 raM/Tween 20 0.05%). Se diluyen 50 veces soluciones concentradas (100 µM en DMSO 100%) de los compuestos de prueba con 150 µl de amortiguador de unión (BSA 0.05%/T een 20 0.05%/MnCl2 1 mM/NaCl 0.14 M/HEPES 20 mM, pH 7.2) más DMSO 5 10%. Se realiza una serie de diluciones 1:4 para obtener un iiftervalo de concentración de 0.12 nM - 2µM. Se agregan 15 µl por pozo de cada dilución a las placas recubiertas con ICAM- 1, seguido por 50 µl por pozo de LFA-1 unido a membrana (280 ng/ml en amortiguador de unión) derivadas de células 293 10 transfectadas. Las placas se agitan vigorosamente durante 1 min (temperatura ambiente) y suavemente durante 2 h (37°C) . Después de la incubación, las placas se lavan 3 veces (150 µl cada una) con amortiguador Wash. Se agrega el anticuerpo manoclonal de ratón contra integrina ß2 antihumana (100 Í5 - µl/pozo, 1 µg/ml en amortiguador de unión) y se permite que "** -se incube durante 1 h (37°C) con agitación suave. Las placas .después se lavan 3 veces con amortiguador Wash. Se agrega a cada pozo anticuerpo de chivo contra IgG de ratón, conjugado con HRP (100 µl/pozo, dilución 1:1500 en amortiguador de 20 unión) , seguido por incubación durante 1 h (37°C) y que concluye con tres lavados (150 µl cada uno) con amortiguador Wash. Se agrega solución TMB (100 µl por pozo) para desarrollo de color (10 min) . Se detiene la reacción con la adición de 100 µl de H3P04 1M a cada pozo. Las placas después 25 se leen a 450 nm. Se determina la actividad inhibidora de los W *4f„¿ts¡?é¡ 8 aar compuestos de prueba y se presentan en la siguiente tabla los CIso- Reacción Mixta de Linfocitos (MLR) La mezcla de células murinas de bazo de dos cepas endogámicas diferentes de ratones induce la proliferación de linfocitos T. La magnitud de proliferación de linfocitos T depende del grado de disparidad de los antígenos dispares de histocompatibilidad entre las dos cepas. Los linfocitos T esplénicos de ambas cepas proliferan debido al reconocimiento de haloantígeno, un procedimiento para el cual es necesaria la interacción de ICAM-1 en células presentadoras de antígeno con LFA-l en los linfocitos. Se determina la capacidad de los antagonistas para inhibir la proliferación de linfocitos T después del reconocimiento de haloantígenos en un MLR de una vía, en donde las células de una cepa se irradian para permitir la medición de la respuesta proliferativa de las células de la otra cepa. Se lavan células del bazo o esplenocitos, tres veces en medio de cultivo de tejido (TCM; véase después) . Se agregan 50 µl de una suspensión de células de bazo (preparada a 10 x 106 células/ml en TCM) que se obtiene de ratones C57B1/6 hasta un número igual de células de bazo irradiadas mortalmente (2000 rads) obtenidas de ratones BALB/c en una placa de cultivo con fondo en U de 96 pozos (Costar, 3799) . Se agregan a la mezcla de células, de bazo 100 µl de una dilución seriada de antagonistas o de ?<5 . El volumen total en cada pozo es de 200 µl. TCM es RPMI1640 que contiene suero bovino fetal inactivado por calor 10%, L-glutamina 200 m , 100 unidades/ml de cada uno de penicilina y estreptomicina y 5 x 10 M de 2-mercaptoetanol . Las> diluciones de los antagonistas se preparan en TCM. Las placas se incuban en C02 5% durante 3 días. En el tercer día se agrega a todos los pozos 0.5 µCi de trimidina tritiada (10 µCi/ml) . Las células se cosechan 6 h después en un cosechador de placa dé 96 pozos y se determina la cantidad de timidina tritiada incorporada en un contador de centelleo líquido. Se calculan las CI50 y se presentan en la siguiente tabla.
Resul tados de cribado de ensayos -proteína y basados en célula 10 ?"*"? 20 25 sal trifluoroacetato b sal monosódica c sal disódica d derivado de 2-amino-4-trifluorometiltiazol . e derivado de 2-metilamino-4-trifluorometiltiazol Dermatitis en Ratones, Inducida por Aceite de Crotón Ratones BALB/c hembra adultos (20 - 25 g) reciben 10 µl de 20 mg/ml de aceite de crotón en 80% de acetona: 20% de aceite de oliva como vehículo en cada lado de la oreja derecha (un total de 20 µl por ratón) . Todos los ratones recibieron un volumen similar de vehículo de acetona/aceite de oliva en la oreja izquierda contraria. Los ratones control negativo recibieron vehículo en ambas orejas. Seis horas después se mide la hinchazón en la oreja, en ambas orejas con microcalibradores. Se determinó la respuesta de hinchazón de la oreja al restar las mediciones de inserción de la oreja izquierda con respecto a la oreja derecha para cada ratón individual . Los inhibidores se administraron a los ratones por medio de 3 días con minibombas osmóticas Alzet. Las bombas contienen concentraciones diferentes de los inhibidores y se implantan en los lomos de ratones anestesiados 2 días antes dé la aplicación de aceite de crotón. Ratones adicionales ^,4..^^^^,.--»-<..-. Jfrf. recibieron un volumen igual de agua destilada en bombas. Para los ratones que recibieron anticuerpos, se les administró i.p. anticuerpo contra CD18 (HB226) o IgG de rata control, a 200 µg por ratón 18 horas antes de la aplicación de aceite de crotón. Los resultados demuestran la inhibición in vivo de la respuesta de inserción de la oreja de una manera dep ndiente de la dosis en este modelo agudo de inflamación. Sé realiza la determinación de las concentraciones de medicamentos séricos circulantes para demostrar una concentración eficaz. En estudios en paralelo, se ha encontrado que los anticuerpos contra CD18 son eficaces para inhibir la respuesta de hinchazón de la oreja. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (10)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones.
1. Un compuesto, caracterizado porque es de la fórmula: en donde Rx es hidrógeno, hidroxi, amino o halógeno, R2 es hidrógeno, hidroxi o halógeno y R3 es hidrógeno, o R2 y R3 tomados junto con el grupo etenileno que los conecta forman fenilo, pirrólo, pirrolina, oxopirrolina, pirazolo, triazolo o imidazolo; A- es -CH2CH2—C- -CH2— H— TC—N— R4 y RB son hidrógeno, metilo, etilo o halógeno (excepto que R4 y R5 no pueden ambos ser hidrógeno) ; y 1) B es hidrógeno o alquilo inferior; o 2) B es en donde R6, R7, Re y R9 son independientemente hidrógeno, hidroxi, aminosulfonilo, halógeno, alcoxi inferior, ciano, amino, alquilo inferior, alquilamino i&ferior o nitro; o 3) B es *s*í¡*¡* en donde R10 es hidrógeno, hidroxi, halógeno o alquilo inferior y C es un anillo de 5 ó 6 miembros con 0 a 3 heteroátomos, los heteroátomos se seleccionan de nitrógeno, oxígeno y azufre, el anillo puede estar no sustituido o monosustituido o disustituido con alquilo inferior, cicloalquilo, amino o amino sustituido; o 4) B es en donde X e Y son independientemente metileno o nitrógeno; o 5) B es "X%*^ en donde por lo menos uno de T, U, V o W es nitrógeno, y cualquiera de T, U, V o W, el cual sea carbono, puede estar sustituido con alquilo inferior, alquilamino inferior, alcoxi inferior, hidroxi, aminosulfonilo, halógeno, ciano, amino o nitro; o 6) B es 15 en donde Y es carbono o nitrógeno; o 7) B es un anillo aromático de cinco miembros con 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan de nitrógeno, oxígeno y 20 azufre, el anillo puede estar no sustituido o monosustituido o disustítuido con alquilo inferior, cicloalquilo, trifluoroalquilo inferior, amino, halógeno, amíno sustituido o el anillo puede estar fusionado con un anillo aromático de 5 ó 6 miembros que contiene 0 a 3 heteroátomos, los 25 heteroátomos se seleccionan de nitrógeno, oxígeno y azufre; y R6 es COOH; en donde R7 es alquilo inferior, -{CH2)r-N(CH3)2, Zs es oxígeno o NH, R8 es hidrógeno o metilo y R9 es alquilo 15 inferior o cicloalquilo, y m, n y r son 1 a 5; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque Rt es hidrógeno, hidroxi, amino o halógeno; R2 es hidrógeno, 20 hidroxi o halógeno, R3 es hidrógeno y R6 es COOH.
3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque es hidrógeno; R2 y R3 tomados junto con el grupo etenileno que los conectan forman fenilo, pirrólo, oxopirrolina, pirazolo, 25 triazolo o imidazolo; y R6, es COOH. S¡£r>¿.
4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque R2 y R3 tomados junto con el grupo etenileno que los conecta forma fenilo, pirrolina, pirrólo, oxopirrolina, pirazolo, triazol o imidazolo; R4 y R5 son hidrógeno, metilo, etilo o halógeno, excepto que R4 y R5 no pueden ambos ser hidrógeno, y Rd, es en donde R7 es alquilo inferior, -(CH2)r-N(CH3)2,
Z es oxígeno o NH, R8 es hidrógeno o metilo y R9 es alquilo inferior o cicloalquilo, y m, n y r son 1 a 5; 5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque Ri es hidrógeno, hidroxi, amino o halógeno, R2 es hidrógeno, hidroxi o halógeno y R3 es hidrógeno, R4 y R5 son hidrógeno, metilo, etilo o halógeno, excepto que R4 y R5 no pueden ambos ser hidrógeno, y R? es en donde R7 es alquilo inferior, - (CH2) r-N(CH3)
Z es oxígeno o NH, R8' es hidrógeno o metilo y R9 es alquilo inferior o cicloalquilo, y m, n y r son 1 a 5. 6. Una composición farmacéutica útil en particular para evitar enfermedades relacionadas con la activación no deseada de linfocitos T, caracterizada porque comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más compuestos como se describen en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, y, si se desea, un portador farmacéuticamente aceptable.
7. Un procedimiento para la elaboración de los compuestos de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque comprende: (a) para elaboración de compuestos de conformidad con la reivindicación 1, en donde R6 es diferente de -COOH y * -Cfi2OH, hacer reaccionar un compuesto de la fórmula general Estructura 3 en donde Ri a R5 y B son como se indica de conformidad con la reivindicación 1, y R6 es como se indica en R6, pero no -COOH o -CH2OH, con un compuesto de la fórmula general Estructura 4 en donde B es de conformidad con la reivindicación 1, o (b) convertir un grupo éster R6 a -COOH por líidrólisis acida o alcalina o a -CH2OH por reducción; o (c) convertir un grupo carboxi R6 en el éster correspondiente por esterificación; o (d) separar un grupo protector en un grupo hidroxi o un grupo amino libre de un compuesto que corresponde a la estructura 1, pero que está protegido; o (e) separar una mezcla diastereomérica de la estructura 1 en diastereómeros ópticamente puros; o (f) convertir un compuesto de la estructura 1 en una sal farmacéuticamente aceptable.
8. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque se prepara por el procedimiento como se describe de conformidad con la reivindicación 7.
9. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque se utiliza como un medicamento.
10. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para la preparación dé un medicamento para evitar enfermedades relacionadas con activación no deseada de linfocitos T como psoriasis, rechazo de injertos, dermatitis, asma o artritis reumatoide.
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