JP2511204B2 - 置換インド―ル - Google Patents
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
-
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- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
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- A61P27/16—Otologicals
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
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Description
【０００１】本発明は、次式
【０００２】
【化６】
【０００３】〔上式中、Ｒは、直鎖のＣ2 〜Ｃ4 アルク
−１−エン−１−イルである〕を有する新規三置換イン
ドール化合物、とそれらの塩、それら化合物と塩の用
途、それら化合物と塩の調製方法、およびこのような化
合物Ｉを遊離形態、または製薬上許容され得る塩の形態
で含む医薬組成物に関する。
−１−エン−１−イルである〕を有する新規三置換イン
ドール化合物、とそれらの塩、それら化合物と塩の用
途、それら化合物と塩の調製方法、およびこのような化
合物Ｉを遊離形態、または製薬上許容され得る塩の形態
で含む医薬組成物に関する。
【０００４】本発明の範囲内において、Ｒ基は、２個よ
りも多い炭素原子（Ｃ原子）を有しており、その結果、
（Ｅ）−または（Ｚ）−立体配置をとることができ、化
合物Ｉは、立体異性体の形態、例えば、純ジアステレオ
異性体またはジアステレオ異性体の混合物の形態であり
得る。Ｒ基が例として開示した立体化学を有する化合物
Ｉが本発明の範囲内において好ましい。
りも多い炭素原子（Ｃ原子）を有しており、その結果、
（Ｅ）−または（Ｚ）−立体配置をとることができ、化
合物Ｉは、立体異性体の形態、例えば、純ジアステレオ
異性体またはジアステレオ異性体の混合物の形態であり
得る。Ｒ基が例として開示した立体化学を有する化合物
Ｉが本発明の範囲内において好ましい。
【０００５】化合物Ｉの塩は、特に製薬上許容され得る
塩、例えば、強無機酸、例えば鉱酸、例えば硫酸、リン
酸もしくはハロゲン水素酸で、強有機カルボン酸、例え
ば低級アルカンカルボン酸、例えば、酢酸、または不飽
和もしくは飽和ジカルボン酸、例えばマロン酸、マレイ
ン酸もしくはフマル酸、またはヒドロキシカルボン酸、
例えば酒石酸もしくはくえん酸で、あるいは、スルホン
酸、例えば、低級アルカンスルホン酸または未置換もし
くは置換されたベンゼンスルホン酸、例えばメタンスル
ホン酸もしくはｐ−トルエンスルホン酸で形成された酸
付加塩、あるいは、塩基で形成された塩、例えば適当な
アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属塩、例えばナト
リウム、カリウム、もしくはマグネシウム塩、製薬上許
容され得る遷移金属塩、例えば亜鉛もしくは銅塩、ある
いはアンモニアもしくは有機アミン、例えば環状アミ
ン、モノ−、ジ−もしくはトリ−低級アルキルアミン、
ヒドロキシ低級アルキルアミン、例えばモノ−、ジ−、
もしくはトリ−ヒドロキシ−低級アルキルアミン、ヒド
ロキシ低級アルキル低級アルキルアミン、もしくはポリ
ヒドロキシ−低級アルキルアミンで形成された塩などで
ある。環状アミンは、例えば、モルホリン、チオモルホ
リン、ピペリジン、またはピロリジンである。適当なモ
ノ低級アルキルアミンは、例えば、エチルアミンおよび
tert−ブチルアミンであり、適当なジ低級アルキルアミ
ンは、例えば、ジエチルアミンおよびジイソプロピルア
ミンであり、そして、適当なトリ低級アルキルアミン
は、例えば、トリメチルアミンおよびトリエチルアミン
である。適当なヒドロキシ低級アルキルアミンは、例え
ば、モノ−、ジ−、およびトリ−エタノールアミンであ
り、ヒドロキシ低級アルキル低級アルキルアミンは、例
えばＮ，Ｎ−ジメチルアミノエタノールおよびＮ，Ｎ−
ジエチルアミノエタノールであり、そして、適当なポリ
ヒドロキシ低級アルキルアミンは、例えば、グルコサミ
ンである。遊離化合物Ｉの、およびそれらの製薬上許容
され得る塩の、例えば単離および精製にそれぞれ用いる
ことができるため、医薬用途に適当でない塩もまた含め
られる。
塩、例えば、強無機酸、例えば鉱酸、例えば硫酸、リン
酸もしくはハロゲン水素酸で、強有機カルボン酸、例え
ば低級アルカンカルボン酸、例えば、酢酸、または不飽
和もしくは飽和ジカルボン酸、例えばマロン酸、マレイ
ン酸もしくはフマル酸、またはヒドロキシカルボン酸、
例えば酒石酸もしくはくえん酸で、あるいは、スルホン
酸、例えば、低級アルカンスルホン酸または未置換もし
くは置換されたベンゼンスルホン酸、例えばメタンスル
ホン酸もしくはｐ−トルエンスルホン酸で形成された酸
付加塩、あるいは、塩基で形成された塩、例えば適当な
アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属塩、例えばナト
リウム、カリウム、もしくはマグネシウム塩、製薬上許
容され得る遷移金属塩、例えば亜鉛もしくは銅塩、ある
いはアンモニアもしくは有機アミン、例えば環状アミ
ン、モノ−、ジ−もしくはトリ−低級アルキルアミン、
ヒドロキシ低級アルキルアミン、例えばモノ−、ジ−、
もしくはトリ−ヒドロキシ−低級アルキルアミン、ヒド
ロキシ低級アルキル低級アルキルアミン、もしくはポリ
ヒドロキシ−低級アルキルアミンで形成された塩などで
ある。環状アミンは、例えば、モルホリン、チオモルホ
リン、ピペリジン、またはピロリジンである。適当なモ
ノ低級アルキルアミンは、例えば、エチルアミンおよび
tert−ブチルアミンであり、適当なジ低級アルキルアミ
ンは、例えば、ジエチルアミンおよびジイソプロピルア
ミンであり、そして、適当なトリ低級アルキルアミン
は、例えば、トリメチルアミンおよびトリエチルアミン
である。適当なヒドロキシ低級アルキルアミンは、例え
ば、モノ−、ジ−、およびトリ−エタノールアミンであ
り、ヒドロキシ低級アルキル低級アルキルアミンは、例
えばＮ，Ｎ−ジメチルアミノエタノールおよびＮ，Ｎ−
ジエチルアミノエタノールであり、そして、適当なポリ
ヒドロキシ低級アルキルアミンは、例えば、グルコサミ
ンである。遊離化合物Ｉの、およびそれらの製薬上許容
され得る塩の、例えば単離および精製にそれぞれ用いる
ことができるため、医薬用途に適当でない塩もまた含め
られる。
【０００６】特記しない限り、ここで「低級」と表した
基および化合物は、７個まで、特に４個までの炭素原子
を有する基および化合物であると理解すべきである。
基および化合物は、７個まで、特に４個までの炭素原子
を有する基および化合物であると理解すべきである。
【０００７】直鎖のＣ2 〜Ｃ4 アルク−１−エン−１−
イルは、ビニル、（Ｚ）−プロペン−１−イル、（Ｅ）
−プロペン−１−イル、（Ｚ）−ブト−１−エン−１−
イル、もしくは（Ｅ）−ブト−１−エン−１−イルであ
る。
イルは、ビニル、（Ｚ）−プロペン−１−イル、（Ｅ）
−プロペン−１−イル、（Ｚ）−ブト−１−エン−１−
イル、もしくは（Ｅ）−ブト−１−エン−１−イルであ
る。
【０００８】化合物Ｉおよびそれらの製薬上許容され得
る塩は、例えば、有効な薬理的特性、特に著しいロイコ
トリエン拮抗を示す。
る塩は、例えば、有効な薬理的特性、特に著しいロイコ
トリエン拮抗を示す。
【０００９】例えば、およそ 0.001〜およそ１μモル／
ｌの濃度範囲内の生体内において、それらはロイコトリ
エンＤ4 （LTD4) によって誘発される平滑筋の収縮を抑
制する。このいわゆるLTD4−拮抗は、実験的に例えば次
のように確かめることができる： 300〜400 ｇの重量の
モルモットの回腸から取り出され、および38℃でTyrode
溶液中のオーガン(organ) 浴にインキュベートさせつ
つ、１ｇの負荷下に95％の酸素および５％の二酸化炭素
の混合物を通気させたセグメントにおいて、合成ロイコ
トリエンＤ4(カリウム塩形態) で収縮を誘発させ、等張
状態で記録する。試験用化合物による収縮の抑制度は、
２分のプレインキュベーション後のIC50、試験の収縮が
50％まで減少した濃度を示すIC50として評価する。
ｌの濃度範囲内の生体内において、それらはロイコトリ
エンＤ4 （LTD4) によって誘発される平滑筋の収縮を抑
制する。このいわゆるLTD4−拮抗は、実験的に例えば次
のように確かめることができる： 300〜400 ｇの重量の
モルモットの回腸から取り出され、および38℃でTyrode
溶液中のオーガン(organ) 浴にインキュベートさせつ
つ、１ｇの負荷下に95％の酸素および５％の二酸化炭素
の混合物を通気させたセグメントにおいて、合成ロイコ
トリエンＤ4(カリウム塩形態) で収縮を誘発させ、等張
状態で記録する。試験用化合物による収縮の抑制度は、
２分のプレインキュベーション後のIC50、試験の収縮が
50％まで減少した濃度を示すIC50として評価する。
【００１０】従って、例えば、この試験モデルにおい
て、以下のIC50値が観測される（μモル／ｌ単位）：２
−ビニルオキシベンゼンスルホン酸Ｎ−〔４−（５−シ
クロペンチルオキシカルボニルアミノ−１−メチル−イ
ンドール−３−イルメチル）−３−メトキシ−ベンゾイ
ル〕アミド：0.0043、および（Ｚ）−２−プロペン−１
−イルオキシベンゼンスルホン酸Ｎ−〔４−（５−シク
ロペンチルオキシカルボニルアミノ−１−メチル−イン
ドール−３−イルメチル）−３−メトキシ−ベンゾイ
ル〕アミド：0.0050。
て、以下のIC50値が観測される（μモル／ｌ単位）：２
−ビニルオキシベンゼンスルホン酸Ｎ−〔４−（５−シ
クロペンチルオキシカルボニルアミノ−１−メチル−イ
ンドール−３−イルメチル）−３−メトキシ−ベンゾイ
ル〕アミド：0.0043、および（Ｚ）−２−プロペン−１
−イルオキシベンゼンスルホン酸Ｎ−〔４−（５−シク
ロペンチルオキシカルボニルアミノ−１−メチル−イン
ドール−３−イルメチル）−３−メトキシ−ベンゾイ
ル〕アミド：0.0050。
【００１１】化合物Ｉおよびそれらの製薬上許容され得
る塩は、生体内においても優れた活性を有する。例え
ば、およそ 0.00001〜およそ１重量％の試験用化合物を
含むエーロゾル溶液を投与した、モルモットの気管支収
縮標準試験において、著しいLTD4−拮抗効果をみること
ができる。この試験モデルにおいて、 400〜700 ｇの重
量の雄のモルモットを1.４ｇ／kgのウレタンで腹腔内に
麻酔をかけ、ポリエチレンカニューレを頸静脈に挿入す
る。第二ポリエチレンカニューレを気管に挿入する。食
道内の圧力は、食道に挿入し、Statham 圧力変換器に連
結させたカニューレ手段によって記録する。動物をFlei
shチューブNo.000およびValidyne変換器MP45-1に連結さ
せた気密プレキシグラス室に置く。この装置は、流れを
測定するために用いる。試験用動物の外科的準備の後、
ある期間経過させ、肺機能を安定化させることを可能に
する。次いで、試験用化合物を以下の手順に従い投与す
る。試験用動物を１分間１％（重量／容積）の試験用化
合物エーロゾル溶液または蒸留水（対照の目的）にさら
す。吸入によって投与される全ての試験用化合物に対し
て、粒度が１〜８ミクロンに変化し、大部分が３ミクロ
ンであるMonaghan超音波スプレー装置(670型) を用い
る。水溶液はそれぞれ新たに調製し、オンストリームド
ラッグバイアルを用いてスプレー装置の室に導入する。
製造されたスプレーミストは、カニューレによって気管
に連結されている65mlの容量のガラス室を経て試験用動
物に投与される。処理期間の最後で、LTD4 (0.３μｇ／
ml）を２分間かけて、第二Monaghan超音波スプレー装置
(670型) を用い、同様のガラス室を経て投与する。LTD4
投与後３分でコンプライアンスの減少が読み上げられ、
３匹の動物の平均値を３匹の対照動物の平均値と比較
し、そして、コンプライアンスの抑制割合（抑制％）を
次式に従い計算する。
る塩は、生体内においても優れた活性を有する。例え
ば、およそ 0.00001〜およそ１重量％の試験用化合物を
含むエーロゾル溶液を投与した、モルモットの気管支収
縮標準試験において、著しいLTD4−拮抗効果をみること
ができる。この試験モデルにおいて、 400〜700 ｇの重
量の雄のモルモットを1.４ｇ／kgのウレタンで腹腔内に
麻酔をかけ、ポリエチレンカニューレを頸静脈に挿入す
る。第二ポリエチレンカニューレを気管に挿入する。食
道内の圧力は、食道に挿入し、Statham 圧力変換器に連
結させたカニューレ手段によって記録する。動物をFlei
shチューブNo.000およびValidyne変換器MP45-1に連結さ
せた気密プレキシグラス室に置く。この装置は、流れを
測定するために用いる。試験用動物の外科的準備の後、
ある期間経過させ、肺機能を安定化させることを可能に
する。次いで、試験用化合物を以下の手順に従い投与す
る。試験用動物を１分間１％（重量／容積）の試験用化
合物エーロゾル溶液または蒸留水（対照の目的）にさら
す。吸入によって投与される全ての試験用化合物に対し
て、粒度が１〜８ミクロンに変化し、大部分が３ミクロ
ンであるMonaghan超音波スプレー装置(670型) を用い
る。水溶液はそれぞれ新たに調製し、オンストリームド
ラッグバイアルを用いてスプレー装置の室に導入する。
製造されたスプレーミストは、カニューレによって気管
に連結されている65mlの容量のガラス室を経て試験用動
物に投与される。処理期間の最後で、LTD4 (0.３μｇ／
ml）を２分間かけて、第二Monaghan超音波スプレー装置
(670型) を用い、同様のガラス室を経て投与する。LTD4
投与後３分でコンプライアンスの減少が読み上げられ、
３匹の動物の平均値を３匹の対照動物の平均値と比較
し、そして、コンプライアンスの抑制割合（抑制％）を
次式に従い計算する。
【００１２】抑制（％）＝ 100−(100−コンプライアン
ス製剤）・100 ／(100−コンプライアンス対照）
ス製剤）・100 ／(100−コンプライアンス対照）
【００１３】異なる濃度の活性成分を試験するならば、
各濃度に対する抑制割合を記録し、横座標上の「ｌｏｇ
濃度」を縦座標上の「抑制割合」に対してプロットす
る。その際、IC50を直線回帰分析によって決定する。
各濃度に対する抑制割合を記録し、横座標上の「ｌｏｇ
濃度」を縦座標上の「抑制割合」に対してプロットす
る。その際、IC50を直線回帰分析によって決定する。
【００１４】化合物Ｉおよびそれらの製薬上許容され得
る塩は、特効のある、および治療的に、比較的長い期間
の作用を有する極めて著しい利点をも有する。
る塩は、特効のある、および治療的に、比較的長い期間
の作用を有する極めて著しい利点をも有する。
【００１５】従って、化合物Ｉおよびそれらの製薬上許
容され得る塩は、ロイコトリエンの作用が、病的条件を
もたらし、これらの条件をやわらげ、除去する全ての場
合において治療的に用いることができる。ロイコトリエ
ンは、アレルギー性および炎症性過程の発生に特に重要
な部分を果たす。従って、化合物Ｉおよびそれらの製薬
上許容され得る塩は、例えば、アレルギー条件および病
気、すなわち、特に、ぜん息、また、花粉症、および嚢
胞性線維症を含む、閉塞肺病の治療に用いられる抗アレ
ルギー剤における有効成分として用いることができる。
従って本発明は、相当する薬剤の調製に対する化合物Ｉ
およびそれらの製薬上許容され得る塩の使用にも関す
る。有効成分の商用配合物も含まれる。
容され得る塩は、ロイコトリエンの作用が、病的条件を
もたらし、これらの条件をやわらげ、除去する全ての場
合において治療的に用いることができる。ロイコトリエ
ンは、アレルギー性および炎症性過程の発生に特に重要
な部分を果たす。従って、化合物Ｉおよびそれらの製薬
上許容され得る塩は、例えば、アレルギー条件および病
気、すなわち、特に、ぜん息、また、花粉症、および嚢
胞性線維症を含む、閉塞肺病の治療に用いられる抗アレ
ルギー剤における有効成分として用いることができる。
従って本発明は、相当する薬剤の調製に対する化合物Ｉ
およびそれらの製薬上許容され得る塩の使用にも関す
る。有効成分の商用配合物も含まれる。
【００１６】Ｒがビニル、（Ｚ）−プロペン−１−イル
または（Ｅ）−プロペン−１−イルである式Ｉを有する
化合物およびそれらの塩が、本発明の範囲内において好
ましい。
または（Ｅ）−プロペン−１−イルである式Ｉを有する
化合物およびそれらの塩が、本発明の範囲内において好
ましい。
【００１７】Ｒがビニル、または（Ｚ）−プロペン−１
−イルである式Ｉを有する化合物、およびそれらの塩
が、本発明の範囲内において特に好ましい。
−イルである式Ｉを有する化合物、およびそれらの塩
が、本発明の範囲内において特に好ましい。
【００１８】Ｒがビニルである式Ｉを有する化合物、お
よびそれらの塩が、本発明の範囲内において極めて好ま
しい。
よびそれらの塩が、本発明の範囲内において極めて好ま
しい。
【００１９】本発明の範囲内において、例において特に
挙げる式Ｉを有する化合物、およびそれらの塩が好まし
い。
挙げる式Ｉを有する化合物、およびそれらの塩が好まし
い。
【００２０】本発明は、式Ｉを有する化合物およびそれ
らの塩の調製方法にも関し、この方法には、例えば、
ａ）次式
らの塩の調製方法にも関し、この方法には、例えば、
ａ）次式
【００２１】
【化７】 を有する化合物またはその塩を次式
【００２２】
【化８】
【００２３】〔上式中、Ｘは離核離脱基である〕を有す
る化合物と、化合物Ｈ−Ｘを除去しながら反応させ、ま
たは、ｂ）次式
る化合物と、化合物Ｈ−Ｘを除去しながら反応させ、ま
たは、ｂ）次式
【００２４】
【化９】
【００２５】〔上式中、Ｒ1 は、離核脱離基によって置
換された直鎖Ｃ 2 〜Ｃ 4 アルキルである〕を有する化合
物またはその塩において、Ｒ1 をＲに変成し、所望なら
ば、それぞれの場合において、方法に従い得られること
のできる異性体の混合物をその成分に分離し、および／
または、方法に従い得られることのできる遊離化合物Ｉ
を塩に変成し、もしくは方法に従い得られることのでき
る化合物Ｉの塩を遊離化合物Ｉまたは異なる塩に変成す
ることが含まれる。
換された直鎖Ｃ 2 〜Ｃ 4 アルキルである〕を有する化合
物またはその塩において、Ｒ1 をＲに変成し、所望なら
ば、それぞれの場合において、方法に従い得られること
のできる異性体の混合物をその成分に分離し、および／
または、方法に従い得られることのできる遊離化合物Ｉ
を塩に変成し、もしくは方法に従い得られることのでき
る化合物Ｉの塩を遊離化合物Ｉまたは異なる塩に変成す
ることが含まれる。
【００２６】ここで記載した反応は、それ自体公知の方
法、例えば、適当な溶剤もしくは希釈剤、またはその混
合物の不在下、あるいは通常存在下に行い、反応は、必
要に応じ、冷却して、室温で、または加熱して、例えば
およそ−80℃〜反応媒質の沸点、好ましくはおよそ−20
℃〜およそ＋150 ℃の温度範囲内で、そして所望によ
り、不活性ガス雰囲気下に、圧力をかけて、密閉容器中
で、および／または無水条件下に行う。特に有利な反応
条件は、例にみられる。
法、例えば、適当な溶剤もしくは希釈剤、またはその混
合物の不在下、あるいは通常存在下に行い、反応は、必
要に応じ、冷却して、室温で、または加熱して、例えば
およそ−80℃〜反応媒質の沸点、好ましくはおよそ−20
℃〜およそ＋150 ℃の温度範囲内で、そして所望によ
り、不活性ガス雰囲気下に、圧力をかけて、密閉容器中
で、および／または無水条件下に行う。特に有利な反応
条件は、例にみられる。
【００２７】化合物Ｉおよびそれらの塩の調製に用いら
れるここで記載した出発物質は、知られており、あるい
は、それらをそれ自体公知の方法によって、例えば、以
下に記載する手順に従い調製することができる。
れるここで記載した出発物質は、知られており、あるい
は、それらをそれ自体公知の方法によって、例えば、以
下に記載する手順に従い調製することができる。
【００２８】化合物Ｉを有する塩に関して上記に与えた
コメントは、同様にここに挙げた出発物質の塩に適用す
る。
コメントは、同様にここに挙げた出発物質の塩に適用す
る。
【００２９】変形ａ） 化合物III 中の離核離脱基Ｘ
は、例えば、遊離、エーテル化もしくはエステル化ヒド
ロキシもしくはメルカプト基、スルフィニルおよびスル
ホニル基、そしてまたスルホニウム基である。エーテル
化ヒドロキシは、例えば、低級アルコキシまたは未置換
もしくは置換されたフェニル低級アルコキシである。エ
ステル化ヒドロキシは、特に、鉱酸もしくは有機スルホ
ン酸、特にハロゲン、スルホニルオキシおよび低級アル
カノイルオキシでエステル化されたヒドロキシである。
エーテル化メルカプトは、例えば、低級アルキルチオ、
未置換もしくは置換されたアリールチオ、または未置換
もしくは置換されたアリール低級アルキルチオである。
エステル化メルカプトは、例えば、低級アルカノイルチ
オである。スルフィニルは、例えば、低級アルカンスル
フィニル、未置換もしくは置換されたアリールスルフィ
ニルまたは未置換もしくは置換されたベンジルスルフィ
ニルである。スルホニルは、例えば、低級アルカンスル
ホニル、未置換もしくは置換されたアリールスルホニル
または未置換もしくは置換されたベンジルスルホニルで
ある。スルホニウム基は、例えば、ジ低級アルキルスル
ホニウム基である。
は、例えば、遊離、エーテル化もしくはエステル化ヒド
ロキシもしくはメルカプト基、スルフィニルおよびスル
ホニル基、そしてまたスルホニウム基である。エーテル
化ヒドロキシは、例えば、低級アルコキシまたは未置換
もしくは置換されたフェニル低級アルコキシである。エ
ステル化ヒドロキシは、特に、鉱酸もしくは有機スルホ
ン酸、特にハロゲン、スルホニルオキシおよび低級アル
カノイルオキシでエステル化されたヒドロキシである。
エーテル化メルカプトは、例えば、低級アルキルチオ、
未置換もしくは置換されたアリールチオ、または未置換
もしくは置換されたアリール低級アルキルチオである。
エステル化メルカプトは、例えば、低級アルカノイルチ
オである。スルフィニルは、例えば、低級アルカンスル
フィニル、未置換もしくは置換されたアリールスルフィ
ニルまたは未置換もしくは置換されたベンジルスルフィ
ニルである。スルホニルは、例えば、低級アルカンスル
ホニル、未置換もしくは置換されたアリールスルホニル
または未置換もしくは置換されたベンジルスルホニルで
ある。スルホニウム基は、例えば、ジ低級アルキルスル
ホニウム基である。
【００３０】化合物IIまたはその塩と化合物III の反応
は、通常の方法、例えば冷却して、室温で、または加熱
して、不活性溶剤もしくは希釈剤またはその混合物の存
在下または不在下に、塩基剤の存在下または不在下およ
び／または不活性ガス下に行われる。
は、通常の方法、例えば冷却して、室温で、または加熱
して、不活性溶剤もしくは希釈剤またはその混合物の存
在下または不在下に、塩基剤の存在下または不在下およ
び／または不活性ガス下に行われる。
【００３１】不活性溶剤または希釈剤としては、例え
ば、環状エーテル、芳香族炭化水素、Ｎ，Ｎ−ジ低級ア
ルキル低級アルカン酸アミド、リン酸低級アルキルアミ
ド、ジ低級アルキルスルホキシド、環状アミン、低級ア
ルカノール、そして特に、未置換もしくはハロゲン化炭
化水素、例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ベ
ンゼン、トルエン、キシレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド、ジメチルスル
ホキシド、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、メタノー
ル、エタノール、そして特に、ヘキサン、並びにジ−お
よびトリ−クロロメタンを挙げることができる。
ば、環状エーテル、芳香族炭化水素、Ｎ，Ｎ−ジ低級ア
ルキル低級アルカン酸アミド、リン酸低級アルキルアミ
ド、ジ低級アルキルスルホキシド、環状アミン、低級ア
ルカノール、そして特に、未置換もしくはハロゲン化炭
化水素、例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ベ
ンゼン、トルエン、キシレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド、ジメチルスル
ホキシド、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、メタノー
ル、エタノール、そして特に、ヘキサン、並びにジ−お
よびトリ−クロロメタンを挙げることができる。
【００３２】適当な塩基剤は、例えば、アルカリ金属も
しくはアルカリ土類金属水酸化物、水素化物、アミド、
低級アルカノレート、カーボネート、ジ低級アルキルア
ミドもしくは低級アルキルシリルアミド、低級アルキル
アミド、未置換もしくはＮ−低級アルキル化シクロアル
キルアミン、塩基性複素環、水酸化アンモニウム、そし
てまた炭素環式アミンである。例としては、水酸化ナト
リウム、水素化ナトリウム、ナトリウムアミド、ナトリ
ウムメタノレート、カリウムtert−ブタノレート、炭酸
カリウム、リチウムジイソプロピルアミド、カリウムビ
ス（トリメチルシリル）アミド、水素化カルシウム、ト
リエチルアミン、シクロヘキシルアミン、Ｎ−シクロヘ
キシル−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチ
ルモルホリン、ベンジルトリメチル水酸化アンモニウム
および１，５−ジアザビシクロ〔５，４，０〕ウンデク
−５−エン（ＤＢＵ）を挙げることができる。
しくはアルカリ土類金属水酸化物、水素化物、アミド、
低級アルカノレート、カーボネート、ジ低級アルキルア
ミドもしくは低級アルキルシリルアミド、低級アルキル
アミド、未置換もしくはＮ−低級アルキル化シクロアル
キルアミン、塩基性複素環、水酸化アンモニウム、そし
てまた炭素環式アミンである。例としては、水酸化ナト
リウム、水素化ナトリウム、ナトリウムアミド、ナトリ
ウムメタノレート、カリウムtert−ブタノレート、炭酸
カリウム、リチウムジイソプロピルアミド、カリウムビ
ス（トリメチルシリル）アミド、水素化カルシウム、ト
リエチルアミン、シクロヘキシルアミン、Ｎ−シクロヘ
キシル−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチ
ルモルホリン、ベンジルトリメチル水酸化アンモニウム
および１，５−ジアザビシクロ〔５，４，０〕ウンデク
−５−エン（ＤＢＵ）を挙げることができる。
【００３３】変形ａ）の好ましい形態においては、化合
物IIを室温で窒素またはアルゴン下に、ハロゲン化炭化
水素中、好ましくはジクロロメタン中で、および塩基性
複素環の存在下、好ましくはＮ−メチルモルホリンの存
在下に、化合物III(ここで、Ｘは、ハロゲン、好ましく
は塩素である）と反応させる。
物IIを室温で窒素またはアルゴン下に、ハロゲン化炭化
水素中、好ましくはジクロロメタン中で、および塩基性
複素環の存在下、好ましくはＮ−メチルモルホリンの存
在下に、化合物III(ここで、Ｘは、ハロゲン、好ましく
は塩素である）と反応させる。
【００３４】化合物IIおよびそれらの塩は、例えば、相
当する５−ニトロインドール化合物から、ニトロ基を還
元してアミノ基を形成させることによって調製すること
ができる。それらの５−ニトロインドールは、例えば、
ＲＯ−ベンゼンスルホニルアミノカルボニル基のかわり
にカルボキシ基を有する相当する化合物を、ＲＯ基で２
位に置換されている相当するベンゼンスルホンアミドと
反応させることによって順に得ることができる。カルボ
キシ化合物は、例えば、相当するカルボン酸誘導体、例
えばカルボン酸エステルの加水分解によって順に得るこ
とができ、一方、２−（ＲＯ）−ベンゼンスルホンアミ
ドは、例えばＲ基の二重結合のかわりに水素原子および
離核離脱基Ｘ、例えば上記の種類、好ましくはハロゲ
ン、例えば塩基を含む先駆物質からＨ−Ｘを除去するこ
とによって得ることができる。出発化合物IIおよびそれ
らの先駆物質の調製のためのこのような方法におけるよ
り詳細な情報は、例にみられる。
当する５−ニトロインドール化合物から、ニトロ基を還
元してアミノ基を形成させることによって調製すること
ができる。それらの５−ニトロインドールは、例えば、
ＲＯ−ベンゼンスルホニルアミノカルボニル基のかわり
にカルボキシ基を有する相当する化合物を、ＲＯ基で２
位に置換されている相当するベンゼンスルホンアミドと
反応させることによって順に得ることができる。カルボ
キシ化合物は、例えば、相当するカルボン酸誘導体、例
えばカルボン酸エステルの加水分解によって順に得るこ
とができ、一方、２−（ＲＯ）−ベンゼンスルホンアミ
ドは、例えばＲ基の二重結合のかわりに水素原子および
離核離脱基Ｘ、例えば上記の種類、好ましくはハロゲ
ン、例えば塩基を含む先駆物質からＨ−Ｘを除去するこ
とによって得ることができる。出発化合物IIおよびそれ
らの先駆物質の調製のためのこのような方法におけるよ
り詳細な情報は、例にみられる。
【００３５】化合物III は知られており、あるいは、そ
れらは公知の化合物と同様に調製することができる。
れらは公知の化合物と同様に調製することができる。
【００３６】変形ｂ） 適当なＲ1 基は、例えば、Ｒ基
の二重結合のかわりに水素原子およひ離核離脱基Ｘを含
むことを除き、Ｒ基と同一の基である。
の二重結合のかわりに水素原子およひ離核離脱基Ｘを含
むことを除き、Ｒ基と同一の基である。
【００３７】Ｒ1 基中の離核離脱基Ｘは、例えば、遊
離、エーテル化もしくはエステル化ヒドロキシもしくは
メルカプト基、スルフィニルおよびスルホニル基、そし
てまたスルホニウム基である。エーテル化ヒドロキシ
は、例えば、低級アルコキシまたは未置換もしくは置換
されたフェニル低級アルコキシである。エステル化ヒド
ロキシは、特に、鉱酸もしくは有機スルホン酸、特にハ
ロゲン、スルホニルオキシおよび低級アルカノイルオキ
シでエステル化されたヒドロキシである。エーテル化メ
ルカプトは、例えば、低級アルキルチオ、未置換もしく
は置換されたアリールチオ、または未置換もしくは置換
されたアリール低級アルキルチオである。エステル化メ
ルカプトは、例えば、低級アルカノイルチオである。ス
ルフィニルは、例えば、低級アルカンスルフィニル、未
置換もしくは置換されたアリールスルフィニルまたは未
置換もしくは置換されたベンジルスルフィニルである。
スルホニルは、例えば、低級アルカンスルホニル、未置
換もしくは置換されたアリールスルホニルまたは未置換
もしくは置換されたベンジルスルホニルである。スルホ
ニウム基は、例えば、ジ低級アルキルスルホニウム基で
ある。
離、エーテル化もしくはエステル化ヒドロキシもしくは
メルカプト基、スルフィニルおよびスルホニル基、そし
てまたスルホニウム基である。エーテル化ヒドロキシ
は、例えば、低級アルコキシまたは未置換もしくは置換
されたフェニル低級アルコキシである。エステル化ヒド
ロキシは、特に、鉱酸もしくは有機スルホン酸、特にハ
ロゲン、スルホニルオキシおよび低級アルカノイルオキ
シでエステル化されたヒドロキシである。エーテル化メ
ルカプトは、例えば、低級アルキルチオ、未置換もしく
は置換されたアリールチオ、または未置換もしくは置換
されたアリール低級アルキルチオである。エステル化メ
ルカプトは、例えば、低級アルカノイルチオである。ス
ルフィニルは、例えば、低級アルカンスルフィニル、未
置換もしくは置換されたアリールスルフィニルまたは未
置換もしくは置換されたベンジルスルフィニルである。
スルホニルは、例えば、低級アルカンスルホニル、未置
換もしくは置換されたアリールスルホニルまたは未置換
もしくは置換されたベンジルスルホニルである。スルホ
ニウム基は、例えば、ジ低級アルキルスルホニウム基で
ある。
【００３８】化合物IVまたはその塩におけるＲ1 からＲ
への変成は、通常の方法、例えば冷却して、室温で、ま
たは加熱して、不活性溶剤もしくは希釈剤またはその混
合物の存在下または不在下に、塩基剤の存在下または不
在下および／または不活性ガス下に行われる。
への変成は、通常の方法、例えば冷却して、室温で、ま
たは加熱して、不活性溶剤もしくは希釈剤またはその混
合物の存在下または不在下に、塩基剤の存在下または不
在下および／または不活性ガス下に行われる。
【００３９】不活性溶剤または希釈剤としては、例え
ば、環状エーテル、芳香族炭化水素、Ｎ，Ｎ−ジ低級ア
ルキル低級アルカン酸アミド、リン酸低級アルキルアミ
ド、ジ低級アルキルスルホキシド、環状アミン、未置換
もしくはハロゲン化炭化水素、特に低級アルカノール、
例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ベンゼン、
トルエン、キシレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、
ヘキサメチルリン酸トリアミド、ジメチルスルホキシ
ド、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ヘキサン、ジ−
およびトリ−クロロメタンそして特に、メタノール、エ
タノールおよびtert−ブタノールを挙げることができ
る。
ば、環状エーテル、芳香族炭化水素、Ｎ，Ｎ−ジ低級ア
ルキル低級アルカン酸アミド、リン酸低級アルキルアミ
ド、ジ低級アルキルスルホキシド、環状アミン、未置換
もしくはハロゲン化炭化水素、特に低級アルカノール、
例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ベンゼン、
トルエン、キシレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、
ヘキサメチルリン酸トリアミド、ジメチルスルホキシ
ド、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ヘキサン、ジ−
およびトリ−クロロメタンそして特に、メタノール、エ
タノールおよびtert−ブタノールを挙げることができ
る。
【００４０】適当な塩基剤は、例えば、アルカリ金属も
しくはアルカリ土類金属水酸化物、水素化物、アミド、
低級アルカノレート、カーボネート、ジ低級アルキルア
ミドもしくは低級アルキルシリルアミド、低級アルキル
アミド、未置換もしくはＮ−低級アルキル化シクロアル
キルアミン、塩基性複素環、水酸化アンモニウム、そし
てまた炭素環式アミンである。例としては、水酸化ナト
リウム、水素化ナトリウム、ナトリウムアミド、ナトリ
ウムメタノレート、カリウムtert−ブタノレート、炭酸
カリウム、リチウムジイソプロピルアミド、カリウムビ
ス（トリメチルシリル）アミド、水素化カルシウム、ト
リエチルアミン、シクロヘキシルアミン、Ｎ−シクロヘ
キシル−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチ
ルモルホリン、ベンジルトリメチル水酸化アンモニウム
および１，５−ジアザビシクロ〔５，４，０〕ウンデク
−５−エン（ＤＢＵ）を挙げることができる。
しくはアルカリ土類金属水酸化物、水素化物、アミド、
低級アルカノレート、カーボネート、ジ低級アルキルア
ミドもしくは低級アルキルシリルアミド、低級アルキル
アミド、未置換もしくはＮ−低級アルキル化シクロアル
キルアミン、塩基性複素環、水酸化アンモニウム、そし
てまた炭素環式アミンである。例としては、水酸化ナト
リウム、水素化ナトリウム、ナトリウムアミド、ナトリ
ウムメタノレート、カリウムtert−ブタノレート、炭酸
カリウム、リチウムジイソプロピルアミド、カリウムビ
ス（トリメチルシリル）アミド、水素化カルシウム、ト
リエチルアミン、シクロヘキシルアミン、Ｎ−シクロヘ
キシル−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチ
ルモルホリン、ベンジルトリメチル水酸化アンモニウム
および１，５−ジアザビシクロ〔５，４，０〕ウンデク
−５−エン（ＤＢＵ）を挙げることができる。
【００４１】変形ｂ）の好ましい形態においては、化合
物IVをおよそ０℃〜およそ＋100 ℃の温度範囲内で低級
アルカノール中、好ましくはtert−ブタノール中に、ア
ルカリ金属低級アルカノレートと、好ましくはカリウム
tert−ブタノレートと反応させる。
物IVをおよそ０℃〜およそ＋100 ℃の温度範囲内で低級
アルカノール中、好ましくはtert−ブタノール中に、ア
ルカリ金属低級アルカノレートと、好ましくはカリウム
tert−ブタノレートと反応させる。
【００４２】化合物IVおよびそれらの塩は、例えば、式
III を有する化合物と、Ｒ基のかわりにＲ1 基を有す
る、式IIを有する化合物に相当する５−アミノインドー
ル化合物を反応させることによって得ることができる。
５−アミノインドールは、例えば、ニトロ基を還元して
アミノ基を形成させることによって、相当する５−ニト
ロインドール化合物から調製することができる。それら
の５−ニトロインドールは、例えば、ＲＯ−ベンゼンス
ルホニルアミノカルボニル基のかわりにカルボキシ基を
有する相当する化合物を、R1O 基で２位に置換されてい
る相当するベンゼンスルホンアミドと反応させることに
よって順に得ることができる。カルボキシ化合物は、例
えば、相当するカルボン酸誘導体、例えばカルボン酸エ
ステルの加水分解によって順に得ることができ、一方、
２−（R1O)−ベンゼンスルホンアミドは、知られてお
り、公知の化合物と同様に調製することができる。出発
化合物IVおよびそれらの先駆物質の調製のためのこのよ
うな方法におけるより詳細な情報は、例にみられる。
III を有する化合物と、Ｒ基のかわりにＲ1 基を有す
る、式IIを有する化合物に相当する５−アミノインドー
ル化合物を反応させることによって得ることができる。
５−アミノインドールは、例えば、ニトロ基を還元して
アミノ基を形成させることによって、相当する５−ニト
ロインドール化合物から調製することができる。それら
の５−ニトロインドールは、例えば、ＲＯ−ベンゼンス
ルホニルアミノカルボニル基のかわりにカルボキシ基を
有する相当する化合物を、R1O 基で２位に置換されてい
る相当するベンゼンスルホンアミドと反応させることに
よって順に得ることができる。カルボキシ化合物は、例
えば、相当するカルボン酸誘導体、例えばカルボン酸エ
ステルの加水分解によって順に得ることができ、一方、
２−（R1O)−ベンゼンスルホンアミドは、知られてお
り、公知の化合物と同様に調製することができる。出発
化合物IVおよびそれらの先駆物質の調製のためのこのよ
うな方法におけるより詳細な情報は、例にみられる。
【００４３】化合物Ｉの塩は、それ自体公知の方法で調
製することができる。例えば、化合物Ｉの酸付加塩は、
例えば適当な酸または適当なイオン交換試薬で処理する
ことによって得られ、塩基を有する塩は、適当な塩基ま
たは適当なイオン交換試薬で処理することによって得ら
れる。化合物Ｉの塩は、常法で遊離化合物Ｉに、酸付加
塩は、例えば適当な塩基剤もしくは適当なイオン交換試
薬での処理によって、および塩基を有する塩は、例えば
適当な酸または適当なイオン交換試薬での処理によっ
て、変成することができる。
製することができる。例えば、化合物Ｉの酸付加塩は、
例えば適当な酸または適当なイオン交換試薬で処理する
ことによって得られ、塩基を有する塩は、適当な塩基ま
たは適当なイオン交換試薬で処理することによって得ら
れる。化合物Ｉの塩は、常法で遊離化合物Ｉに、酸付加
塩は、例えば適当な塩基剤もしくは適当なイオン交換試
薬での処理によって、および塩基を有する塩は、例えば
適当な酸または適当なイオン交換試薬での処理によっ
て、変成することができる。
【００４４】化合物Ｉの塩は、それ自体公知の方法で異
なる化合物Ｉの塩に変成することができ、酸付加塩は、
例えば、異なる酸付加塩に、例えば塩化銀を形成する無
機塩が不溶性であり、その結果、反応から除去される適
当な溶剤下の、適当な金属塩、例えば酸のナトリウム、
バリウムもしくは銀塩での、例えば酢酸銀での、無機酸
の塩、例えば塩酸塩の処理によって変成させることがで
きる。
なる化合物Ｉの塩に変成することができ、酸付加塩は、
例えば、異なる酸付加塩に、例えば塩化銀を形成する無
機塩が不溶性であり、その結果、反応から除去される適
当な溶剤下の、適当な金属塩、例えば酸のナトリウム、
バリウムもしくは銀塩での、例えば酢酸銀での、無機酸
の塩、例えば塩酸塩の処理によって変成させることがで
きる。
【００４５】手順および反応条件により、塩形成特性を
有する化合物Ｉを遊離形態もしくは塩の形態で得ること
ができる。
有する化合物Ｉを遊離形態もしくは塩の形態で得ること
ができる。
【００４６】遊離形態およびそれらの塩の形態の化合物
Ｉの間の密接な関係を考えると、ここで、遊離化合物Ｉ
およびそれらの塩については、適当かつ有利なようにそ
れぞれ相当する塩または遊離化合物Ｉを含むものと理解
すべきである。
Ｉの間の密接な関係を考えると、ここで、遊離化合物Ｉ
およびそれらの塩については、適当かつ有利なようにそ
れぞれ相当する塩または遊離化合物Ｉを含むものと理解
すべきである。
【００４７】塩形成化合物の塩を含む、化合物Ｉは、そ
れらの水和物の形態で得ることもでき、および／または
他の溶剤、例えば固体形態で化合物の結晶化に用いるこ
とができる溶剤を含むことができる。
れらの水和物の形態で得ることもでき、および／または
他の溶剤、例えば固体形態で化合物の結晶化に用いるこ
とができる溶剤を含むことができる。
【００４８】選んだ出発物質および手順によって、化合
物Ｉおよびそれらの塩は、１種の可能な異性体の形態ま
たはその混合物の形態であることができる。純な異性体
として、例えば純なジアステレオ異性体、例えば純なシ
ス／トランス異性体として得ることができる。従って、
異性体の混合物、例えばジアステレオ異性体の混合物と
して得ることができる。この方法に従い、または他の手
段によって得ることのできる遊離形態または塩の形態の
化合物Ｉの異性体の混合物は、常法で、成分間の物理化
学的相異に基づき、例えば公知の方法の分別結晶、蒸
留、および／またはクロマトグラフィーによって成分に
分離することができる。有利には、より活性な異性体を
単離する。
物Ｉおよびそれらの塩は、１種の可能な異性体の形態ま
たはその混合物の形態であることができる。純な異性体
として、例えば純なジアステレオ異性体、例えば純なシ
ス／トランス異性体として得ることができる。従って、
異性体の混合物、例えばジアステレオ異性体の混合物と
して得ることができる。この方法に従い、または他の手
段によって得ることのできる遊離形態または塩の形態の
化合物Ｉの異性体の混合物は、常法で、成分間の物理化
学的相異に基づき、例えば公知の方法の分別結晶、蒸
留、および／またはクロマトグラフィーによって成分に
分離することができる。有利には、より活性な異性体を
単離する。
【００４９】本発明は、方法のいずれかの段階で中間体
として得ることのできる化合物を出発物質として用い、
残りの工程を行う、または出発物質を誘導体もしくは塩
の形態で用い、特に、反応条件下に形成させる方法の形
態にも関する。
として得ることのできる化合物を出発物質として用い、
残りの工程を行う、または出発物質を誘導体もしくは塩
の形態で用い、特に、反応条件下に形成させる方法の形
態にも関する。
【００５０】本発明の方法において、好ましくは、それ
ぞれの場合において遊離形態または塩の形態の出発物質
および中間体を用い、それによって、特に有用であるは
じめに記載した化合物Ｉまたはそれらの塩が得られる。
本発明は、また、化合物Ｉまたはそれらの塩の調製のた
めの、それぞれの場合において遊離形態もしくは塩の形
態の新規出発物質および中間体、その用途、その調製方
法（変化しうるＲは、化合物Ｉに規定した通りである）
にも関する。
ぞれの場合において遊離形態または塩の形態の出発物質
および中間体を用い、それによって、特に有用であるは
じめに記載した化合物Ｉまたはそれらの塩が得られる。
本発明は、また、化合物Ｉまたはそれらの塩の調製のた
めの、それぞれの場合において遊離形態もしくは塩の形
態の新規出発物質および中間体、その用途、その調製方
法（変化しうるＲは、化合物Ｉに規定した通りである）
にも関する。
【００５１】本発明は、また、アレルギー性条件および
病気の治療のための、好ましくは製薬上許容され得る組
成物の形態の、特に、動物または人体の治療処理方法に
おける化合物Ｉおよびそれらの製薬上許容され得る塩の
用途、並びに相当する治療方法にも関する。
病気の治療のための、好ましくは製薬上許容され得る組
成物の形態の、特に、動物または人体の治療処理方法に
おける化合物Ｉおよびそれらの製薬上許容され得る塩の
用途、並びに相当する治療方法にも関する。
【００５２】本発明は、また、活性成分として化合物Ｉ
またはその製薬上許容され得る塩を含む医薬組成物、並
びにそれらの調製方法にも関する。これらの医薬組成物
は、腸内、すなわち経口およびまた直腸投与用組成物、
非経口投与用組成物、局部投与用組成物、そして特に、
哺乳類、特に人間に吸入させることによる投与用組成物
であり、ここで組成物は、それ自体に、または通常の医
薬賦形剤とともに薬理的有効成分を含む。医薬製剤は、
例えば、およそ 0.001％〜 100％ (重量％基準) 、好ま
しくはおよそ0.１％〜およそ50％の有効成分を含む。
またはその製薬上許容され得る塩を含む医薬組成物、並
びにそれらの調製方法にも関する。これらの医薬組成物
は、腸内、すなわち経口およびまた直腸投与用組成物、
非経口投与用組成物、局部投与用組成物、そして特に、
哺乳類、特に人間に吸入させることによる投与用組成物
であり、ここで組成物は、それ自体に、または通常の医
薬賦形剤とともに薬理的有効成分を含む。医薬製剤は、
例えば、およそ 0.001％〜 100％ (重量％基準) 、好ま
しくはおよそ0.１％〜およそ50％の有効成分を含む。
【００５３】腸内および非経口投与用医薬製剤は、例え
ば、投薬単位形態のもの、例えば、糖剤、錠剤、カプセ
ル、または坐剤、およびまたアンプルである。それら
は、それ自体公知の方法で、例えば通常の混合、顆粒
化、糖剤化、溶解または凍結乾燥方法を有する手段によ
って調製される。例えば、経口投与用の医薬製剤は、有
効成分を固体キャリヤーと混合させ、ここで得られた混
合物を適当に顆粒化し、所望ならばまたは必要ならば、
適当な補助剤を錠剤または糖剤コアに添加した後に、混
合物または顆粒を処理することによって得ることができ
る。
ば、投薬単位形態のもの、例えば、糖剤、錠剤、カプセ
ル、または坐剤、およびまたアンプルである。それら
は、それ自体公知の方法で、例えば通常の混合、顆粒
化、糖剤化、溶解または凍結乾燥方法を有する手段によ
って調製される。例えば、経口投与用の医薬製剤は、有
効成分を固体キャリヤーと混合させ、ここで得られた混
合物を適当に顆粒化し、所望ならばまたは必要ならば、
適当な補助剤を錠剤または糖剤コアに添加した後に、混
合物または顆粒を処理することによって得ることができ
る。
【００５４】適当なキャリヤーは、特に、充填剤、例え
ば糖、例えばラクトース、サッカロース、マンニトー
ル、またはソルビトール、セルロース製剤、および／ま
たはリン酸カルシウム、例えば、リン酸トリカルシウム
またはリン酸水素カルシウム、並びにまた結合剤、例え
ば澱粉糊、例えばとうもろこし、小麦、米、またはポテ
トスターチを用いたもの、ゼラチン、トラガカント、メ
チルセルロースおよび／またはポリビニルピロリドン、
そして、所望ならば、ディスインデグレーター、例えば
上記澱粉、またカルボキシメチルスターチ、架橋ポリビ
ニルピロリドン、寒天またはアルギン酸、もしくはその
塩、例えばアルギン酸ナトリウムである。補助剤は、特
に、流れ調整剤および滑剤、例えばケイ酸、タルク、ス
テアリン酸もしくはその塩、例えばステアリン酸マグネ
シウムもしくはカルシウム、および／またはポリエチレ
ングリコールである。糖剤コアは、耐胃液性であり得る
（そこで用いられる）適当なコーティング、特に、所望
によりアラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、
ポリエチレングリコールおよび／もしくは二酸化チタニ
ウムを含む、濃糖溶液、または適当な有機溶剤もしくは
溶剤混合物中のラッカー溶液を与えられており、あるい
は、耐胃液性のコーティング、適当なセルロース製剤、
例えばアセチルセルロースフタレートもしくはヒドロキ
シプロピルメチルセルロースフタレートの溶液を製造す
る。着色剤または顔料を錠剤または糖剤コーティング
に、例えば同一確認または有効成分の異なる投薬を示す
ために添加することができる。
ば糖、例えばラクトース、サッカロース、マンニトー
ル、またはソルビトール、セルロース製剤、および／ま
たはリン酸カルシウム、例えば、リン酸トリカルシウム
またはリン酸水素カルシウム、並びにまた結合剤、例え
ば澱粉糊、例えばとうもろこし、小麦、米、またはポテ
トスターチを用いたもの、ゼラチン、トラガカント、メ
チルセルロースおよび／またはポリビニルピロリドン、
そして、所望ならば、ディスインデグレーター、例えば
上記澱粉、またカルボキシメチルスターチ、架橋ポリビ
ニルピロリドン、寒天またはアルギン酸、もしくはその
塩、例えばアルギン酸ナトリウムである。補助剤は、特
に、流れ調整剤および滑剤、例えばケイ酸、タルク、ス
テアリン酸もしくはその塩、例えばステアリン酸マグネ
シウムもしくはカルシウム、および／またはポリエチレ
ングリコールである。糖剤コアは、耐胃液性であり得る
（そこで用いられる）適当なコーティング、特に、所望
によりアラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、
ポリエチレングリコールおよび／もしくは二酸化チタニ
ウムを含む、濃糖溶液、または適当な有機溶剤もしくは
溶剤混合物中のラッカー溶液を与えられており、あるい
は、耐胃液性のコーティング、適当なセルロース製剤、
例えばアセチルセルロースフタレートもしくはヒドロキ
シプロピルメチルセルロースフタレートの溶液を製造す
る。着色剤または顔料を錠剤または糖剤コーティング
に、例えば同一確認または有効成分の異なる投薬を示す
ために添加することができる。
【００５５】他の経口投与医薬製剤は、ゼラチンから製
造された乾燥充填カプセル、およびまた、ゼラチンおよ
び可塑剤から製造された軟密封カプセル、例えばグリセ
ロールまたはソルビトールである。乾燥充填カプセル
は、顆粒の形態の、例えば、充填剤、例えばラクトー
ス、結合剤、例えば澱粉、および／または滑剤、例えば
タルクもしくはステアリン酸マグネシウム、所望により
安定剤と混合した有効成分を含むことができる。軟カプ
セルにおいて、有効成分は、好ましくは、適当な液体、
例えば脂肪油、パラフィン油、または液体ポリエチレン
グリコール中に溶解または懸濁し、これは、安定剤を添
加することもできる。
造された乾燥充填カプセル、およびまた、ゼラチンおよ
び可塑剤から製造された軟密封カプセル、例えばグリセ
ロールまたはソルビトールである。乾燥充填カプセル
は、顆粒の形態の、例えば、充填剤、例えばラクトー
ス、結合剤、例えば澱粉、および／または滑剤、例えば
タルクもしくはステアリン酸マグネシウム、所望により
安定剤と混合した有効成分を含むことができる。軟カプ
セルにおいて、有効成分は、好ましくは、適当な液体、
例えば脂肪油、パラフィン油、または液体ポリエチレン
グリコール中に溶解または懸濁し、これは、安定剤を添
加することもできる。
【００５６】適当な直腸投与医薬製剤は、例えば、有効
成分と坐剤基剤物質の組み合せからなる坐剤である。適
当な坐剤基剤物質は、例えば、天然もしくは合成トリグ
リセリド、パラフィン系炭化水素、ポリエチレングリコ
ール、または高級アルカノールである。有効成分と基剤
物質の組み合せを含むゼラチン直腸用カプセルを用いる
ことも可能である。適当な基剤物質は、例えば、液体ト
リグリセリド、ポリエチレングリコール、またはパラフ
ィン系炭化水素である。
成分と坐剤基剤物質の組み合せからなる坐剤である。適
当な坐剤基剤物質は、例えば、天然もしくは合成トリグ
リセリド、パラフィン系炭化水素、ポリエチレングリコ
ール、または高級アルカノールである。有効成分と基剤
物質の組み合せを含むゼラチン直腸用カプセルを用いる
ことも可能である。適当な基剤物質は、例えば、液体ト
リグリセリド、ポリエチレングリコール、またはパラフ
ィン系炭化水素である。
【００５７】非経口投与に対しては、特に、水溶性の形
態、例えば、水溶性塩の形態の有効成分の水溶液、およ
びまた、有効成分の懸濁液、例えば、適当な脂肪親和性
溶剤もしくはビヒクル、例えば脂肪油、例えばゴマ油ま
たは合成脂肪酸エステル、例えばエチルオレエート、も
しくはトリグリセリドを用いる相当する油性注入懸濁
液、あるいは粘度上昇物質、例えばナトリウムカルボキ
シメチルセルロース、ソルビトールおよび／またはデキ
ストラン、そして所望により安定剤を含む水性注入懸濁
液が適当である。
態、例えば、水溶性塩の形態の有効成分の水溶液、およ
びまた、有効成分の懸濁液、例えば、適当な脂肪親和性
溶剤もしくはビヒクル、例えば脂肪油、例えばゴマ油ま
たは合成脂肪酸エステル、例えばエチルオレエート、も
しくはトリグリセリドを用いる相当する油性注入懸濁
液、あるいは粘度上昇物質、例えばナトリウムカルボキ
シメチルセルロース、ソルビトールおよび／またはデキ
ストラン、そして所望により安定剤を含む水性注入懸濁
液が適当である。
【００５８】局部投与用医薬組成物は、例えば、典型的
には皮膚治療用の、ローション剤、クリーム、および軟
膏、すなわち、液体または半固体の水中油形もしくは油
中水形乳濁液、無水脂肪軟膏、パスタ、すなわち、分泌
物吸収用粉末成分を有するクリームおよび軟膏、水分低
含有もしくは無水で、膨潤性のゲル形成物からなる水性
のゲル、フォーム、すなわち、圧力をかけた容器から投
与されるエーロゾル中の液体水中油形乳濁液、並びに水
性エタノール基剤を有するチンキ剤であり、それぞれの
場合においてこれらの組成物は、他の通常の医薬賦形
剤、例えば保存薬を含むことが可能である。眼の局部治
療に適当なものは、例えば、無菌水または油性溶液に有
効成分を含む点眼剤、および、好ましくは無菌状態でも
製造される眼軟膏である。鼻の局部治療に適当なもの
は、例えば、呼吸路の治療に以下に記載したものと同様
な、スプレー、外鼻孔を通して速い吸入によって投与さ
れる粗粉末、特に水性または油性溶液中に有効成分を含
む点鼻剤である。口腔前庭の局部治療に適当なものは、
例えば、矯味矯臭薬を添加することもできる、例えば、
糖およびアラビアゴム、またはトラガカントから形成さ
れた不活性素材中に有効成分を含むロゼンジおよび錠剤
である。局部投与用医薬組成物は、それ自体公知の方法
で、有効成分を医薬賦形剤と混合することによって、例
えば有効成分を基剤物質またはその部分に所望ならば、
溶解または懸濁させることによって調製される。有効成
分を一液相に溶解させた乳濁液を調製するためには、有
効成分は、一般に、乳化の前にその中に溶解させ；有効
成分が乳濁液に懸濁した懸濁液を調製するためには、有
効成分は、乳化の後に一部の基剤物質と混合させ、次い
で残りの配合物を添加する。
には皮膚治療用の、ローション剤、クリーム、および軟
膏、すなわち、液体または半固体の水中油形もしくは油
中水形乳濁液、無水脂肪軟膏、パスタ、すなわち、分泌
物吸収用粉末成分を有するクリームおよび軟膏、水分低
含有もしくは無水で、膨潤性のゲル形成物からなる水性
のゲル、フォーム、すなわち、圧力をかけた容器から投
与されるエーロゾル中の液体水中油形乳濁液、並びに水
性エタノール基剤を有するチンキ剤であり、それぞれの
場合においてこれらの組成物は、他の通常の医薬賦形
剤、例えば保存薬を含むことが可能である。眼の局部治
療に適当なものは、例えば、無菌水または油性溶液に有
効成分を含む点眼剤、および、好ましくは無菌状態でも
製造される眼軟膏である。鼻の局部治療に適当なもの
は、例えば、呼吸路の治療に以下に記載したものと同様
な、スプレー、外鼻孔を通して速い吸入によって投与さ
れる粗粉末、特に水性または油性溶液中に有効成分を含
む点鼻剤である。口腔前庭の局部治療に適当なものは、
例えば、矯味矯臭薬を添加することもできる、例えば、
糖およびアラビアゴム、またはトラガカントから形成さ
れた不活性素材中に有効成分を含むロゼンジおよび錠剤
である。局部投与用医薬組成物は、それ自体公知の方法
で、有効成分を医薬賦形剤と混合することによって、例
えば有効成分を基剤物質またはその部分に所望ならば、
溶解または懸濁させることによって調製される。有効成
分を一液相に溶解させた乳濁液を調製するためには、有
効成分は、一般に、乳化の前にその中に溶解させ；有効
成分が乳濁液に懸濁した懸濁液を調製するためには、有
効成分は、乳化の後に一部の基剤物質と混合させ、次い
で残りの配合物を添加する。
【００５９】吸入による投与用医薬組成物は、有効成分
が超微粉砕形態で存在する組成物、すなわち、有効成分
の粒度が20μｍよりも小さく、特に、10μｍよりも小さ
く、有利には５μｍよりも小さい組成物、例えば、スプ
レー形態で投与される超微粉砕粉末およびエーロゾルで
ある。超微粉砕粉末は、有効成分をそれ自体で、または
不活性キャリアー、例えばラクトースと混合して有利に
は下記の１種の液体発泡剤とともに含む。エーロゾル
は、適当な、製薬上許容され得る液相中、例えばエタノ
ールもしくは水、または相当する混合物中の有効成分の
溶液、懸濁液または乳濁液であり、これは、所望なら
ば、他の医薬賦形剤、例えば非イオンもしくはアニオン
界面活性剤、乳化剤、および安定剤、並びに／または他
の種類の有効成分をもまた含むことができ、液体発泡
剤、例えば不活性ガス、例えばブタンを、高圧下に、あ
るいは特に容易な揮発性液体、好ましくは通常の室温
（例えばおよそ−30℃〜およそ＋10℃) より低い温度で
標準圧力下に沸騰する液体、例えば少なくとも部分的に
フッ素化されたポリハロゲン化低級アルカンまたはその
ような液体の混合物を含む。吸入による投与用に仕上げ
られた投薬形態の医薬組成物を調製するために、相当す
る医薬組成物を液体発泡剤とともに、適当な容器、例え
ば小ビンまたは圧力をかけたビン（これらは、適当なス
プレー装置、例えば弁を備えている）に導入する。弁
は、好ましくは、前もって決めた投薬量の有効成分に相
当する、手術における前もって決めた量の容器の内容物
に関する計量弁の形態で構成する。完成医薬投与形態の
調製において、適当な量の医薬組成物および液体発泡剤
を別々に容器中に導入し、その段階でのみ互いと混合す
ることも可能である。
が超微粉砕形態で存在する組成物、すなわち、有効成分
の粒度が20μｍよりも小さく、特に、10μｍよりも小さ
く、有利には５μｍよりも小さい組成物、例えば、スプ
レー形態で投与される超微粉砕粉末およびエーロゾルで
ある。超微粉砕粉末は、有効成分をそれ自体で、または
不活性キャリアー、例えばラクトースと混合して有利に
は下記の１種の液体発泡剤とともに含む。エーロゾル
は、適当な、製薬上許容され得る液相中、例えばエタノ
ールもしくは水、または相当する混合物中の有効成分の
溶液、懸濁液または乳濁液であり、これは、所望なら
ば、他の医薬賦形剤、例えば非イオンもしくはアニオン
界面活性剤、乳化剤、および安定剤、並びに／または他
の種類の有効成分をもまた含むことができ、液体発泡
剤、例えば不活性ガス、例えばブタンを、高圧下に、あ
るいは特に容易な揮発性液体、好ましくは通常の室温
（例えばおよそ−30℃〜およそ＋10℃) より低い温度で
標準圧力下に沸騰する液体、例えば少なくとも部分的に
フッ素化されたポリハロゲン化低級アルカンまたはその
ような液体の混合物を含む。吸入による投与用に仕上げ
られた投薬形態の医薬組成物を調製するために、相当す
る医薬組成物を液体発泡剤とともに、適当な容器、例え
ば小ビンまたは圧力をかけたビン（これらは、適当なス
プレー装置、例えば弁を備えている）に導入する。弁
は、好ましくは、前もって決めた投薬量の有効成分に相
当する、手術における前もって決めた量の容器の内容物
に関する計量弁の形態で構成する。完成医薬投与形態の
調製において、適当な量の医薬組成物および液体発泡剤
を別々に容器中に導入し、その段階でのみ互いと混合す
ることも可能である。
【００６０】有効成分の投薬は、種々の要因、例えば有
効成分の作用の効率および期間、処理すべき病気のひど
さ、およびその症状、それぞれ、投与形態、温血種、お
よび／または性別、年令、体重および温血動物の個々の
条件に依存し得る。およそ75kgの体重の温血動物に勧め
るすべき通常のおおよその１日の投薬量は、およそ10mg
〜およそ1500mg、特におよそ25〜およそ 250mgであり、
これは、所望により、数回に分けて、所望により等しい
部分的な投薬量で摂る。
効成分の作用の効率および期間、処理すべき病気のひど
さ、およびその症状、それぞれ、投与形態、温血種、お
よび／または性別、年令、体重および温血動物の個々の
条件に依存し得る。およそ75kgの体重の温血動物に勧め
るすべき通常のおおよその１日の投薬量は、およそ10mg
〜およそ1500mg、特におよそ25〜およそ 250mgであり、
これは、所望により、数回に分けて、所望により等しい
部分的な投薬量で摂る。
【００６１】
【実施例】以下の例は、上記の本発明を説明するが、そ
の範囲をどのようにも限定してはならない。温度は、摂
氏度（℃）で表す。「DMSO」は、ジメチルスルホキシド
を意味する。
の範囲をどのようにも限定してはならない。温度は、摂
氏度（℃）で表す。「DMSO」は、ジメチルスルホキシド
を意味する。
【００６２】例１ 20mlのジクロロメタン中の1.15ｇのシクロペンチルクロ
ロホルメート溶液を2.３ｇのＮ−メチルモルホリンおよ
び30mlのジクロロメタン中の3.99ｇの２−ビニルオキシ
ベンゼンスルホン酸Ｎ−〔４−（５−アミノ−１−メチ
ル−インドール−３−イルメチル）−３−メトキシ−ベ
ンゾイル〕アミド溶液に添加する。混合物を室温で２時
間窒素を導入しながら攪拌し、次いで、40ｇの氷および
20mlの１Ｎの塩酸の混合物中に注入する。有機相を分離
し、連続して20mlの飽和塩化ナトリウム溶液および20ml
の水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、40℃で
11Torr下に蒸発によって濃縮する。残留物を 300ｇのシ
リカゲル (Merck,Lichroprep Si 60／25〜40μｍ）上の
MPLC手段によってクロマトグラフを行った。ジクロロメ
タンで溶離する、留分１〜４を棄却する。ジクロロメタ
ンで溶離する、留分５〜12を混合し、40℃で11Torr下に
蒸発によって濃縮する。残留物をおよそ10mlのジクロロ
メンタン中に溶解させ、溶液がくもり始めるまで、石油
エーテルを溶液に添加する。分離させた結晶を濾過し、
次いで、ジクロロメタン／石油エーテル（１：１）で洗
浄し、そして60℃で0.01Torr下に乾燥させる。２−ビニ
ルオキシベンゼンスルホン酸Ｎ−〔４−（５−シクロペ
ンチルオキシカルボニルアミノ−１−メチル−インドー
ル−３−イルメチル）−３−メトキシベンゾイル〕アミ
ド（すなわち、Ｒがビニルである式Ｉを有する化合物）
は、 161〜165 °で溶融する。
ロホルメート溶液を2.３ｇのＮ−メチルモルホリンおよ
び30mlのジクロロメタン中の3.99ｇの２−ビニルオキシ
ベンゼンスルホン酸Ｎ−〔４−（５−アミノ−１−メチ
ル−インドール−３−イルメチル）−３−メトキシ−ベ
ンゾイル〕アミド溶液に添加する。混合物を室温で２時
間窒素を導入しながら攪拌し、次いで、40ｇの氷および
20mlの１Ｎの塩酸の混合物中に注入する。有機相を分離
し、連続して20mlの飽和塩化ナトリウム溶液および20ml
の水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、40℃で
11Torr下に蒸発によって濃縮する。残留物を 300ｇのシ
リカゲル (Merck,Lichroprep Si 60／25〜40μｍ）上の
MPLC手段によってクロマトグラフを行った。ジクロロメ
タンで溶離する、留分１〜４を棄却する。ジクロロメタ
ンで溶離する、留分５〜12を混合し、40℃で11Torr下に
蒸発によって濃縮する。残留物をおよそ10mlのジクロロ
メンタン中に溶解させ、溶液がくもり始めるまで、石油
エーテルを溶液に添加する。分離させた結晶を濾過し、
次いで、ジクロロメタン／石油エーテル（１：１）で洗
浄し、そして60℃で0.01Torr下に乾燥させる。２−ビニ
ルオキシベンゼンスルホン酸Ｎ−〔４−（５−シクロペ
ンチルオキシカルボニルアミノ−１−メチル−インドー
ル−３−イルメチル）−３−メトキシベンゾイル〕アミ
ド（すなわち、Ｒがビニルである式Ｉを有する化合物）
は、 161〜165 °で溶融する。
【００６３】出発物質を、例えば、次のように調製する
ことができる： ａ）10.0ｇの３−メトキシ−４−（１−メチル−５−ニ
トロ−インドール−３−イルメチル）−安息香酸メチル
エステルを 240mlのテトラヒドロフランおよび180mlの
メタノール中に溶解させる。この溶液に、70mlの水中の
4.２ｇの水酸化リチウム（−水和物）溶液を添加する。
混合物を室温で15時間攪拌し、50℃で11Torr下におよそ
50mlの体積に濃縮させる。残留物を50mlの水で希釈し、
混合物を１Ｎの塩酸で酸性にする分離させた黄色の結晶
を濾過し、20mlの水で洗浄し、そして40℃で0.01Torr下
に20時間乾燥させる。３−メトキシ−４−（１−メチル
−５−ニトロ−インドール−３−イルメチル）安息香酸
は、 263〜265 ℃で溶融する。
ことができる： ａ）10.0ｇの３−メトキシ−４−（１−メチル−５−ニ
トロ−インドール−３−イルメチル）−安息香酸メチル
エステルを 240mlのテトラヒドロフランおよび180mlの
メタノール中に溶解させる。この溶液に、70mlの水中の
4.２ｇの水酸化リチウム（−水和物）溶液を添加する。
混合物を室温で15時間攪拌し、50℃で11Torr下におよそ
50mlの体積に濃縮させる。残留物を50mlの水で希釈し、
混合物を１Ｎの塩酸で酸性にする分離させた黄色の結晶
を濾過し、20mlの水で洗浄し、そして40℃で0.01Torr下
に20時間乾燥させる。３−メトキシ−４−（１−メチル
−５−ニトロ−インドール−３−イルメチル）安息香酸
は、 263〜265 ℃で溶融する。
【００６４】ｂ） 200mlのテトラヒドロフラン中の4.０
ｇの３−メトキシ−４−（１−メチル−５−ニトロ−イ
ンドール−３−イルメチル）安息香酸溶液を室温で攪拌
し、アルゴンを導入しながら、 120mlのジクロロメタン
中の2.72ｇのＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−
Ｎ′−エチルカルボジイミド塩化水素、2.72ｇの２−ビ
ニルオキシベンゼンスルホン酸アミドおよび1.72ｇの４
−ジメチルアミノピリジンの混合物に添加する。混合物
を42℃で５時間、次いで室温で15時間攪拌する。分離さ
せた黄色の結晶を濾過し、 300mlのトリクロロメタン／
メタノール（９：１）中に溶解させ、そして、 600ｇの
シリカゲル上で溶液にクロマトグラフィーを行う。 300
mlのトリクロロメタン／メタノール（９：１）でそれぞ
れ溶離する、留分１〜５を混合し、40℃で11Torr下に蒸
発によって濃縮する。残留物をジエチルエーテルと攪拌
し、ここで、２−ビニルオキシベンゼンスルホン酸Ｎ−
〔４−（１−メチル−５−ニトロ−インドール−３−イ
ルメチル）−３−メトキシ−ベンゾイル〕アミドが晶出
する（黄色の結晶、m.p.： 165〜170 ℃) 。
ｇの３−メトキシ−４−（１−メチル−５−ニトロ−イ
ンドール−３−イルメチル）安息香酸溶液を室温で攪拌
し、アルゴンを導入しながら、 120mlのジクロロメタン
中の2.72ｇのＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−
Ｎ′−エチルカルボジイミド塩化水素、2.72ｇの２−ビ
ニルオキシベンゼンスルホン酸アミドおよび1.72ｇの４
−ジメチルアミノピリジンの混合物に添加する。混合物
を42℃で５時間、次いで室温で15時間攪拌する。分離さ
せた黄色の結晶を濾過し、 300mlのトリクロロメタン／
メタノール（９：１）中に溶解させ、そして、 600ｇの
シリカゲル上で溶液にクロマトグラフィーを行う。 300
mlのトリクロロメタン／メタノール（９：１）でそれぞ
れ溶離する、留分１〜５を混合し、40℃で11Torr下に蒸
発によって濃縮する。残留物をジエチルエーテルと攪拌
し、ここで、２−ビニルオキシベンゼンスルホン酸Ｎ−
〔４−（１−メチル−５−ニトロ−インドール−３−イ
ルメチル）−３−メトキシ−ベンゾイル〕アミドが晶出
する（黄色の結晶、m.p.： 165〜170 ℃) 。
【００６５】ｃ）40mlのジメチルスルホキシド中の2.０
ｇの２−ビニルオキシベンゼンスルホン酸Ｎ−〔４−
（１−メチル−５−ニトロ−インドール−３−イルメチ
ル）−３−メトキシ−ベンゾイル〕アミド溶液に、1.０
ｇのリンドラー触媒〔鉛で汚染された、パラジウム−炭
酸カルシウム（５％）〕および10mgの１，８−ジヒドロ
キシ−３，６−ジチア−オクタンを添加し、次いで混合
物を標準圧力下に20〜22℃で20時間水素化する。触媒を
除去するために、混合物をHyflo Super Cel を通して濾
過する。濾液を30℃で0.01Torr下に蒸発によって濃縮さ
せる。残留物に 300ｇのシリカゲル上でクロマトグラフ
ィーを行う。 100mlのエチルアセテートでそれぞれ溶離
する、留分１〜３を棄却する。 100mlのエチルアセテー
ト／メタノール（９：１）でそれぞれ溶離する、留分４
〜15を混合し、40℃で11Torr下に蒸発によって濃縮す
る。残留物をジエチルエーテルと攪拌し、ここで２−ビ
ニルオキシベンゼンスルホン酸Ｎ−〔４−（５−アミノ
−１−メチル−インドール−３−イルメチル）−３−メ
トキシ−ベンゾイル〕アミドが晶出する〔ピンク色の結
晶、m.p.： 145〜150 ℃、1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):7.8
7(d,d,1H),7.49(m,2H),7.34(d,d,1H),7.16(t,1H),7.09
(m,2H),6.95(d,1H),6.88(s,1H),6.71(d,d,1H),6.64(d,1
H),6.57(d,d,1H),4.67(d,d,1H),4.42(d,d,1H),3.84(s,5
H),3.61(s,3H)〕。
ｇの２−ビニルオキシベンゼンスルホン酸Ｎ−〔４−
（１−メチル−５−ニトロ−インドール−３−イルメチ
ル）−３−メトキシ−ベンゾイル〕アミド溶液に、1.０
ｇのリンドラー触媒〔鉛で汚染された、パラジウム−炭
酸カルシウム（５％）〕および10mgの１，８−ジヒドロ
キシ−３，６−ジチア−オクタンを添加し、次いで混合
物を標準圧力下に20〜22℃で20時間水素化する。触媒を
除去するために、混合物をHyflo Super Cel を通して濾
過する。濾液を30℃で0.01Torr下に蒸発によって濃縮さ
せる。残留物に 300ｇのシリカゲル上でクロマトグラフ
ィーを行う。 100mlのエチルアセテートでそれぞれ溶離
する、留分１〜３を棄却する。 100mlのエチルアセテー
ト／メタノール（９：１）でそれぞれ溶離する、留分４
〜15を混合し、40℃で11Torr下に蒸発によって濃縮す
る。残留物をジエチルエーテルと攪拌し、ここで２−ビ
ニルオキシベンゼンスルホン酸Ｎ−〔４−（５−アミノ
−１−メチル−インドール−３−イルメチル）−３−メ
トキシ−ベンゾイル〕アミドが晶出する〔ピンク色の結
晶、m.p.： 145〜150 ℃、1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):7.8
7(d,d,1H),7.49(m,2H),7.34(d,d,1H),7.16(t,1H),7.09
(m,2H),6.95(d,1H),6.88(s,1H),6.71(d,d,1H),6.64(d,1
H),6.57(d,d,1H),4.67(d,d,1H),4.42(d,d,1H),3.84(s,5
H),3.61(s,3H)〕。
【００６６】ｄ） 23.14ｇのカリウムtert−ブタノレー
トを室温で攪拌しながら 150mlのtert−ブタノール中の
11.8ｇの２−（２−クロロエトキシ）ベンゼンスルホン
酸アミド懸濁液に少しづつ添加する。混合物を80℃で４
時間攪拌し、冷却し、40℃で11Torr下に蒸発によって濃
縮する。残留物をおよそ 100mlの氷−水に溶解させ、溶
液を濃塩酸でpH７に調節し、白色の結晶を濾過して取り
除き、70℃で11Torr下に15時間乾燥させる。２−ビニル
オキシベンゼンスルホン酸アミドは、 140〜142 ℃で溶
融する。
トを室温で攪拌しながら 150mlのtert−ブタノール中の
11.8ｇの２−（２−クロロエトキシ）ベンゼンスルホン
酸アミド懸濁液に少しづつ添加する。混合物を80℃で４
時間攪拌し、冷却し、40℃で11Torr下に蒸発によって濃
縮する。残留物をおよそ 100mlの氷−水に溶解させ、溶
液を濃塩酸でpH７に調節し、白色の結晶を濾過して取り
除き、70℃で11Torr下に15時間乾燥させる。２−ビニル
オキシベンゼンスルホン酸アミドは、 140〜142 ℃で溶
融する。
【００６７】例２ 0.72ｇのカリウムtert−ブタノレートを室温で攪拌しな
がら4.７mlのtert−ブタノール中の1.０ｇの２−（２−
クロロエトキシ）ベンゼンスルホン酸Ｎ−〔４−（５−
シクロペンチルオキシカルボニルアミノ−１−メチル−
インドール−３−イルメチル）−３−メトキシ−ベンゾ
イルコアミド懸濁液に添加する。混合物を80℃で１時間
攪拌し、30mlの氷−水および３mlの２Ｎの塩酸の混合物
中に注入する。懸濁液を２回50mlのエチルアセテートで
それぞれ抽出する。混合させた有機相を連続して20mlの
飽和炭酸水素ナトリウム溶液、そして２回の20mlのブラ
インでそれぞれ洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥さ
せ、40℃で11Torr下に蒸発によって濃縮する。残留物に
80ｇのシリカゲル (Merck,Lichroprep Si 60／25〜40μ
ｍ) 上におけるMPLC手段によってクロマトグラフィーを
行う。ジクロロメタンで溶離する、留分１〜５を棄却す
る。ジクロロメタンで溶離する、留分６〜12を混合し、
40℃で11Torr下に蒸発によって濃縮する。残留物は、ジ
クロロメタン／石油エーテルから晶出する。２−ビニル
オキシベンゼンスルホン酸Ｎ−〔４−（５−シクロペン
チルオキシカルボニルアミノ−１−メチル−インドール
−３−イルメチル）−３−メトキシ−ベンゾイル〕アミ
ドは、 161〜165 ℃で溶融する。
がら4.７mlのtert−ブタノール中の1.０ｇの２−（２−
クロロエトキシ）ベンゼンスルホン酸Ｎ−〔４−（５−
シクロペンチルオキシカルボニルアミノ−１−メチル−
インドール−３−イルメチル）−３−メトキシ−ベンゾ
イルコアミド懸濁液に添加する。混合物を80℃で１時間
攪拌し、30mlの氷−水および３mlの２Ｎの塩酸の混合物
中に注入する。懸濁液を２回50mlのエチルアセテートで
それぞれ抽出する。混合させた有機相を連続して20mlの
飽和炭酸水素ナトリウム溶液、そして２回の20mlのブラ
インでそれぞれ洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥さ
せ、40℃で11Torr下に蒸発によって濃縮する。残留物に
80ｇのシリカゲル (Merck,Lichroprep Si 60／25〜40μ
ｍ) 上におけるMPLC手段によってクロマトグラフィーを
行う。ジクロロメタンで溶離する、留分１〜５を棄却す
る。ジクロロメタンで溶離する、留分６〜12を混合し、
40℃で11Torr下に蒸発によって濃縮する。残留物は、ジ
クロロメタン／石油エーテルから晶出する。２−ビニル
オキシベンゼンスルホン酸Ｎ−〔４−（５−シクロペン
チルオキシカルボニルアミノ−１−メチル−インドール
−３−イルメチル）−３−メトキシ−ベンゾイル〕アミ
ドは、 161〜165 ℃で溶融する。
【００６８】出発物質を、例えば、次のように調製する
ことができる： ａ）例１ｂ）と同様に、２−（２−クロロエトキシ）ベ
ンゼンスルホン酸Ｎ−〔４−（１−メチル−５−ニトロ
−インドール−３−イルメチル）−３−メトキシ−ベン
ゾイル）アミドを得る〔黄色の粉末、m.p.:150-160°
(ジエチルエーテルと粉砕後) 、1H-NMR(DMSO-d6,360MH
z):8.48(d,1H),8.00(d,d,1H),7.90(d,d,1H),7.59(d,1
H),7.54(d,1H),7.46(d,d,1H),7.43(t,d,1H),7.26(s,1
H),7.15(d,1H),7.06(t,d,1H),4.29(t,2H),4.08(s,2H),
3.89(s,3H),3.80(m,5H)〕。
ことができる： ａ）例１ｂ）と同様に、２−（２−クロロエトキシ）ベ
ンゼンスルホン酸Ｎ−〔４−（１−メチル−５−ニトロ
−インドール−３−イルメチル）−３−メトキシ−ベン
ゾイル）アミドを得る〔黄色の粉末、m.p.:150-160°
(ジエチルエーテルと粉砕後) 、1H-NMR(DMSO-d6,360MH
z):8.48(d,1H),8.00(d,d,1H),7.90(d,d,1H),7.59(d,1
H),7.54(d,1H),7.46(d,d,1H),7.43(t,d,1H),7.26(s,1
H),7.15(d,1H),7.06(t,d,1H),4.29(t,2H),4.08(s,2H),
3.89(s,3H),3.80(m,5H)〕。
【００６９】ｂ）45mlのテトラヒドロフラン中の1.05ｇ
の２−（２−クロロエトキシ）ベンゼンスルホン酸Ｎ−
〔４−（１−メチル−５−ニトロ−インドール−３−イ
ルメチル）−３−メトキシ−ベンゾイル〕アミド溶液
に、0.３ｇのRh／Ｃ触媒（５％）を添加し、次いで混合
物を20時間20〜22℃で標準圧力下に水素化する（水素化
の10時間後にはさらに0.１ｇのRh／Ｃ触媒（５％）を添
加する）。触媒を除去するために、混合物をHyflo Supe
r Cel を通して濾過する。濾液を40℃で11Torr下に蒸発
乾固によって濃縮する。残留物に35ｇのシリカゲル上に
おいてフラッシュクロマトグラフィーを行う。それぞれ
50mlのエチルアセテートで溶離する留分１〜９を棄却す
る。それぞれ50mlのエチルアセテートで溶離する留分10
〜13を混合し、40℃で11Torr下に蒸発によって濃縮す
る。残留物をエチルアセテート／ジエチルエーテルから
晶出させる。２−（２−クロロエトキシ）ベンゼンスル
ホン酸Ｎ−〔４−（５−アミノ−１−メチル−インドー
ル−３−イルメチル）−３−メトキシ−ベンゾイル〕ア
ミド（ベージュ色の結晶）は、分解を伴い、 300℃で溶
融する〔1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):7.85(d,d,1H),7.53
(d,1H),7.46(t,1H),7.38(d,d,1H),7.10(m,3H),6.98(d,1
H),6.83(s,1H),6.60(d,1H),6.54(d,d,1H),4.26(t,2H),
3.86(s,3H),3.85(s,2H),3.82(t,2H),3.60(s,3H)〕。
の２−（２−クロロエトキシ）ベンゼンスルホン酸Ｎ−
〔４−（１−メチル−５−ニトロ−インドール−３−イ
ルメチル）−３−メトキシ−ベンゾイル〕アミド溶液
に、0.３ｇのRh／Ｃ触媒（５％）を添加し、次いで混合
物を20時間20〜22℃で標準圧力下に水素化する（水素化
の10時間後にはさらに0.１ｇのRh／Ｃ触媒（５％）を添
加する）。触媒を除去するために、混合物をHyflo Supe
r Cel を通して濾過する。濾液を40℃で11Torr下に蒸発
乾固によって濃縮する。残留物に35ｇのシリカゲル上に
おいてフラッシュクロマトグラフィーを行う。それぞれ
50mlのエチルアセテートで溶離する留分１〜９を棄却す
る。それぞれ50mlのエチルアセテートで溶離する留分10
〜13を混合し、40℃で11Torr下に蒸発によって濃縮す
る。残留物をエチルアセテート／ジエチルエーテルから
晶出させる。２−（２−クロロエトキシ）ベンゼンスル
ホン酸Ｎ−〔４−（５−アミノ−１−メチル−インドー
ル−３−イルメチル）−３−メトキシ−ベンゾイル〕ア
ミド（ベージュ色の結晶）は、分解を伴い、 300℃で溶
融する〔1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):7.85(d,d,1H),7.53
(d,1H),7.46(t,1H),7.38(d,d,1H),7.10(m,3H),6.98(d,1
H),6.83(s,1H),6.60(d,1H),6.54(d,d,1H),4.26(t,2H),
3.86(s,3H),3.85(s,2H),3.82(t,2H),3.60(s,3H)〕。
【００７０】ｃ）例１と同様に、２−（２−クロロエト
キシ）ベンゼンスルホン酸Ｎ−〔４−（５−シクロペン
チルオキシカルボニルアミノ−１−メチル−インドール
−３−イルメチル）−３−メトキシ−ベンゾイル〕アミ
ドを得る〔ピンク色の結晶、m.p.:168-171° (ジクロロ
メタン／石油エーテルから) 、1H-NMR(CDCl3,400MHz):
9.04(s,1H),8.21(d,d,1H),7.60(m,1H),7.52(m,1H),7.35
(d,1H),7.27(d,d,1H),7.20(m,3H),7.12(d,1H),6.95(d,1
H),6.77(s,1H),6.52(s,1H),5.20(m,1H),4.31(t,2H),4.0
5(s,2H),3.87(s,3H),3.85(t,2H),3.72(s,3H) 〕。
キシ）ベンゼンスルホン酸Ｎ−〔４−（５−シクロペン
チルオキシカルボニルアミノ−１−メチル−インドール
−３−イルメチル）−３−メトキシ−ベンゾイル〕アミ
ドを得る〔ピンク色の結晶、m.p.:168-171° (ジクロロ
メタン／石油エーテルから) 、1H-NMR(CDCl3,400MHz):
9.04(s,1H),8.21(d,d,1H),7.60(m,1H),7.52(m,1H),7.35
(d,1H),7.27(d,d,1H),7.20(m,3H),7.12(d,1H),6.95(d,1
H),6.77(s,1H),6.52(s,1H),5.20(m,1H),4.31(t,2H),4.0
5(s,2H),3.87(s,3H),3.85(t,2H),3.72(s,3H) 〕。
【００７１】例３ 15mlのジクロロメタン中の0.９ｇのシクロペンチルクロ
ロホルメート溶液を1.79ｇのＮ−メチルモルホリンおよ
び80mlのジクロロメタン中の2.98ｇの（Ｚ）−２−プロ
ペン−１−イルオキシベンゼンスルホン酸Ｎ−〔４−
（５−アミノ−１−メチル−インドール−３−イルメチ
ル）−３−メトキシ−ベンゾイル〕アミド溶液に添加す
る。混合物を室温で２時間アルゴン雰囲気下に攪拌し、
30ｇの氷および30mlの１Ｎの塩酸の混合物中に注入す
る。有機相を分離して取り出し、連続して20mlの飽和塩
化ナトリウム溶液および20mlの水で洗浄し、硫酸マグネ
シウム上で乾燥させ、40℃で11Torr下に蒸発によって濃
縮する。残留物に 250ｇのシリカゲル (Merck,Lichropr
ep Si 60／25〜40μｍ) 上におけるMPLC手段によってク
ロマトグラフィーを行う。ジクロロメタンで溶離する、
留分１〜３を棄却する。ジクロロメタンで溶離する、留
分４〜６を混合し、40℃で11Torr下に蒸発によって濃縮
する。残留物をジエチルエーテル／石油エーテルと攪拌
し、白色の結晶を濾過によって取り出す。（Ｚ）−２−
プロペン−１−イルオキシベンゼンスルホン酸Ｎ−〔４
−（５−シクロペンチルオキシカルボニルアミノ−１−
メチル−インドール−３−イルメチル）−３−メトキシ
−ベンゾイル〕アミドは、 181〜183 ℃で溶融する〔1H
-NMR(CDCl3,400MHz):8.19(d,d,1H),7.55(t,d,1H),7.52
(m,1H),7.34(d,1H),7.28-7.08(m,5H),7.04(d,d,1H),6.7
6(s,1H),6.30 d,q,1H;3J (OCH =CH)=6Hz ,5.20(m,1H),5.
07 m,1H;3J (OCH=CH)=6Hz ,4.05(s,2H),3.86(s,3H),3.7
2(s,3H),2.0-1.55(m,8H),1.58(d,d,3H)〕。
ロホルメート溶液を1.79ｇのＮ−メチルモルホリンおよ
び80mlのジクロロメタン中の2.98ｇの（Ｚ）−２−プロ
ペン−１−イルオキシベンゼンスルホン酸Ｎ−〔４−
（５−アミノ−１−メチル−インドール−３−イルメチ
ル）−３−メトキシ−ベンゾイル〕アミド溶液に添加す
る。混合物を室温で２時間アルゴン雰囲気下に攪拌し、
30ｇの氷および30mlの１Ｎの塩酸の混合物中に注入す
る。有機相を分離して取り出し、連続して20mlの飽和塩
化ナトリウム溶液および20mlの水で洗浄し、硫酸マグネ
シウム上で乾燥させ、40℃で11Torr下に蒸発によって濃
縮する。残留物に 250ｇのシリカゲル (Merck,Lichropr
ep Si 60／25〜40μｍ) 上におけるMPLC手段によってク
ロマトグラフィーを行う。ジクロロメタンで溶離する、
留分１〜３を棄却する。ジクロロメタンで溶離する、留
分４〜６を混合し、40℃で11Torr下に蒸発によって濃縮
する。残留物をジエチルエーテル／石油エーテルと攪拌
し、白色の結晶を濾過によって取り出す。（Ｚ）−２−
プロペン−１−イルオキシベンゼンスルホン酸Ｎ−〔４
−（５−シクロペンチルオキシカルボニルアミノ−１−
メチル−インドール−３−イルメチル）−３−メトキシ
−ベンゾイル〕アミドは、 181〜183 ℃で溶融する〔1H
-NMR(CDCl3,400MHz):8.19(d,d,1H),7.55(t,d,1H),7.52
(m,1H),7.34(d,1H),7.28-7.08(m,5H),7.04(d,d,1H),6.7
6(s,1H),6.30 d,q,1H;3J (OCH =CH)=6Hz ,5.20(m,1H),5.
07 m,1H;3J (OCH=CH)=6Hz ,4.05(s,2H),3.86(s,3H),3.7
2(s,3H),2.0-1.55(m,8H),1.58(d,d,3H)〕。
【００７２】下記の物質を同様に調製することができ
る： （Ｅ）−２−プロペン−１−イルオキシベンゼンスルホ
ン酸Ｎ−〔４−（５−シクロペンチルオキシカルボニル
アミノ−１−メチル−インドール−３−イルメチル）−
３−メトキシ−ベンゾイル〕アミド〔m.p.:202-205°
(ジクロロメタン／石油エーテルから) 、1H-NMR(CDCl3,
400MHz):8.96(s,1H),8.20(d,d,1H),7.59(m,2H),7.35(d,
1H),7.26-7.13(m,5H),7.08(d,1H),6.80(s,1H),6.49(s,1
H),6.34 d,q,1H;3J(OCH=CH)=12Hz ,5.45 d,q,1H;3J
(OCH=CH)=12Hz ,5.21(m,1H),4.07(s,2H),3.88(s,3H),3.
74(s,3H),1.95-1.58(m,8H),1.60(d,d,3H) 〕。
る： （Ｅ）−２−プロペン−１−イルオキシベンゼンスルホ
ン酸Ｎ−〔４−（５−シクロペンチルオキシカルボニル
アミノ−１−メチル−インドール−３−イルメチル）−
３−メトキシ−ベンゾイル〕アミド〔m.p.:202-205°
(ジクロロメタン／石油エーテルから) 、1H-NMR(CDCl3,
400MHz):8.96(s,1H),8.20(d,d,1H),7.59(m,2H),7.35(d,
1H),7.26-7.13(m,5H),7.08(d,1H),6.80(s,1H),6.49(s,1
H),6.34 d,q,1H;3J(OCH=CH)=12Hz ,5.45 d,q,1H;3J
(OCH=CH)=12Hz ,5.21(m,1H),4.07(s,2H),3.88(s,3H),3.
74(s,3H),1.95-1.58(m,8H),1.60(d,d,3H) 〕。
【００７３】出発物質を、例えば、次のように調製する
ことができる： ａ） 100mlのテトラヒドロフラン中の2.０ｇの３−メト
キシ−４−（１−メチル−５−ニトロ−インドール−３
−イルメチル）−安息香酸熱溶液を室温で攪拌し、アル
ゴンを導入しながら60mlのジクロロメタン中の1.18ｇの
Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチル−
塩酸カルボジイミド、1.26ｇの（Ｚ）−２−プロペン−
１−イルオキシベンゼンスルホン酸アミドおよび0.74ｇ
の４−ジメチルアミノピリジン溶液に添加する。黄色の
溶液を室温で12時間攪拌したところ、わずか５分後に晶
出し始めた。黄色の結晶を濾過して取り出し、10mlのジ
クロロメタンで洗浄する。（Ｚ）−２−プロペン−１−
イルオキシベンゼンスルホン酸Ｎ−〔４−（１−メチル
−５−ニトロ−インドール−３−イルメチル）−３−メ
トキシ−ベンゾイル〕アミドは、 180〜185 ℃で溶融す
る。
ことができる： ａ） 100mlのテトラヒドロフラン中の2.０ｇの３−メト
キシ−４−（１−メチル−５−ニトロ−インドール−３
−イルメチル）−安息香酸熱溶液を室温で攪拌し、アル
ゴンを導入しながら60mlのジクロロメタン中の1.18ｇの
Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチル−
塩酸カルボジイミド、1.26ｇの（Ｚ）−２−プロペン−
１−イルオキシベンゼンスルホン酸アミドおよび0.74ｇ
の４−ジメチルアミノピリジン溶液に添加する。黄色の
溶液を室温で12時間攪拌したところ、わずか５分後に晶
出し始めた。黄色の結晶を濾過して取り出し、10mlのジ
クロロメタンで洗浄する。（Ｚ）−２−プロペン−１−
イルオキシベンゼンスルホン酸Ｎ−〔４−（１−メチル
−５−ニトロ−インドール−３−イルメチル）−３−メ
トキシ−ベンゾイル〕アミドは、 180〜185 ℃で溶融す
る。
【００７４】下記の物質を同様に調製することができ
る： （Ｅ）−２−プロペン−１−イルオキシベンゼンスルホ
ン酸Ｎ−〔４−（１−メチル−５−ニトロ−インドール
−３−イルメチル）−３−メトキシ−ベンゾイル〕アミ
ド〔m.p.:210〜215 ℃ (テトラヒドロフラン／ジクロロ
メタンから）〕。
る： （Ｅ）−２−プロペン−１−イルオキシベンゼンスルホ
ン酸Ｎ−〔４−（１−メチル−５−ニトロ−インドール
−３−イルメチル）−３−メトキシ−ベンゾイル〕アミ
ド〔m.p.:210〜215 ℃ (テトラヒドロフラン／ジクロロ
メタンから）〕。
【００７５】ｂ）50mlのジメチルスルホキシド中の1.０
ｇの（Ｚ）−２−プロペン−１−イルオキシベンゼンス
ルホン酸Ｎ−〔４−（１−メチル−５−ニトロ−インド
ール−３−イルメチル）−３−メトキシ−ベンゾイル〕
アミド溶液に、1.０ｇのリンドラー触媒および５mgの
１，８−ジヒドロキシ−３，６−ジチアオクタンを添加
し、次いで反応が止まるまで（７時間）混合物を20〜22
℃で標準圧力下に水素化する。触媒を除去するために、
混合物をHyflo Super Cel を通して濾過する。濾液を30
℃で0.01Torr下に蒸発によって濃縮する。残留物に80ｇ
のシリカゲル上においてクロマトグラフィーを行う。そ
れぞれ60mlのエチルアセテートで溶離する、留分１〜５
を棄却する。同じ溶剤で溶離する、留分６〜13を混合
し、40℃で11Torr下に蒸発によって濃縮する。残留物を
ジエチルエーテルと攪拌したところ、（Ｚ）−２−プロ
ペン−１−イルオキシベンゼンスルホン酸Ｎ−〔４−
（５−アミノ−１−メチル−インドール−３−イルメチ
ル）−３−メトキシ−ベンゾイル〕アミドが晶出する
〔黄色がかった結晶、m.p.:135-140°、1H-NMR(DMSO-
d6,400MHz):7.88(d,d,1H),7.54(d,1H),7.44(t,d,1H),7.
37(d,d,1H),7.10(t,d,1H),7.06(d,1H),7.02(d,d,1H),6.
99(d,1H),6.81(s,1H),6.63(d,1H),6.56(d,d,1H),6.47
m,1H;3J(OCH=CH)=6Hz ,4.88 m,1H;3J(OCH=CH)=6Hz ,3.8
6(s,2H),3.84(s,3H),3.60(s,3H),1.56(d,d,3H) 〕。
ｇの（Ｚ）−２−プロペン−１−イルオキシベンゼンス
ルホン酸Ｎ−〔４−（１−メチル−５−ニトロ−インド
ール−３−イルメチル）−３−メトキシ−ベンゾイル〕
アミド溶液に、1.０ｇのリンドラー触媒および５mgの
１，８−ジヒドロキシ−３，６−ジチアオクタンを添加
し、次いで反応が止まるまで（７時間）混合物を20〜22
℃で標準圧力下に水素化する。触媒を除去するために、
混合物をHyflo Super Cel を通して濾過する。濾液を30
℃で0.01Torr下に蒸発によって濃縮する。残留物に80ｇ
のシリカゲル上においてクロマトグラフィーを行う。そ
れぞれ60mlのエチルアセテートで溶離する、留分１〜５
を棄却する。同じ溶剤で溶離する、留分６〜13を混合
し、40℃で11Torr下に蒸発によって濃縮する。残留物を
ジエチルエーテルと攪拌したところ、（Ｚ）−２−プロ
ペン−１−イルオキシベンゼンスルホン酸Ｎ−〔４−
（５−アミノ−１−メチル−インドール−３−イルメチ
ル）−３−メトキシ−ベンゾイル〕アミドが晶出する
〔黄色がかった結晶、m.p.:135-140°、1H-NMR(DMSO-
d6,400MHz):7.88(d,d,1H),7.54(d,1H),7.44(t,d,1H),7.
37(d,d,1H),7.10(t,d,1H),7.06(d,1H),7.02(d,d,1H),6.
99(d,1H),6.81(s,1H),6.63(d,1H),6.56(d,d,1H),6.47
m,1H;3J(OCH=CH)=6Hz ,4.88 m,1H;3J(OCH=CH)=6Hz ,3.8
6(s,2H),3.84(s,3H),3.60(s,3H),1.56(d,d,3H) 〕。
【００７６】下記の物質を同様に調製することができ
る： （Ｅ）−２−プロペン−１−イルオキシベンゼンスルホ
ン酸Ｎ−〔４−（５−アミノ−１−メチル−インドール
−３−イルメチル）−３−メトキシ−ベンゾイル〕アミ
ド〔m.p.:140-145° (ジエチルエーテルと粉砕後) 、1H
-NMR(400MHz,DMSO-d6,60°):7.90(d,d,1H),7.52(m,2H),
7.37(d,d,1H),7.16(t,d,1H),7.12(d,d,1H),7.08(d,1H),
7.03(d,1H),6.85(s,1H),6.66(d,1H),6.58(d,d,1H),6.54
q,d,1H; 3J(OCH=CH)=12Hz ,5.27 q,d,1H;3J (OCH=CH)=1
2Hz ,3.87(s,5H),3.61(s,3H),1.52(d,d,3H) 〕。
る： （Ｅ）−２−プロペン−１−イルオキシベンゼンスルホ
ン酸Ｎ−〔４−（５−アミノ−１−メチル−インドール
−３−イルメチル）−３−メトキシ−ベンゾイル〕アミ
ド〔m.p.:140-145° (ジエチルエーテルと粉砕後) 、1H
-NMR(400MHz,DMSO-d6,60°):7.90(d,d,1H),7.52(m,2H),
7.37(d,d,1H),7.16(t,d,1H),7.12(d,d,1H),7.08(d,1H),
7.03(d,1H),6.85(s,1H),6.66(d,1H),6.58(d,d,1H),6.54
q,d,1H; 3J(OCH=CH)=12Hz ,5.27 q,d,1H;3J (OCH=CH)=1
2Hz ,3.87(s,5H),3.61(s,3H),1.52(d,d,3H) 〕。
【００７７】ｃ）温度を冷却によって30℃よりも低い温
度に保ちながら、14.6ｇのカリウムtert−ブタノレート
を５分間かけて攪拌しながら 100mlのジメチルスルホキ
シド中の21.3ｇの２−アリルオキシベンゼンスルホン酸
アミド溶液に添加する。混合物を室温で15時間攪拌す
る。得られた懸濁液を 300mlの水中に注入し、混合物を
２Ｎの塩酸でpH７に調節する。懸濁液を10〜15℃で15分
間攪拌し、そして濾過する。白色の結晶（フィルターケ
ーク）を50mlの水で洗浄し、40℃で0.１Torr下に15時間
乾燥させる。（Ｚ）−２−プロペン−１−イルオキシベ
ンゼンスルホン酸アミドは、 106〜107 ℃で溶融する〔
1H-NMR(CDCl3,400MHz);3Ｊオレフィン＝5.９Hz〕。
度に保ちながら、14.6ｇのカリウムtert−ブタノレート
を５分間かけて攪拌しながら 100mlのジメチルスルホキ
シド中の21.3ｇの２−アリルオキシベンゼンスルホン酸
アミド溶液に添加する。混合物を室温で15時間攪拌す
る。得られた懸濁液を 300mlの水中に注入し、混合物を
２Ｎの塩酸でpH７に調節する。懸濁液を10〜15℃で15分
間攪拌し、そして濾過する。白色の結晶（フィルターケ
ーク）を50mlの水で洗浄し、40℃で0.１Torr下に15時間
乾燥させる。（Ｚ）−２−プロペン−１−イルオキシベ
ンゼンスルホン酸アミドは、 106〜107 ℃で溶融する〔
1H-NMR(CDCl3,400MHz);3Ｊオレフィン＝5.９Hz〕。
【００７８】ｄ）4.２ｇのカリウムtert−ブタノレート
を攪拌しながら27mlのtert−ブタノール中の2.５ｇの２
−（２−クロロプロピルオキシ）ベンゼンスルホン酸ア
ミド溶液に添加する。混合物を80℃の内部温度で攪拌
し、冷却し、そして25mlの氷水および５mlの濃塩酸の混
合物を白色の懸濁液に添加する。混合物を３回70mlのエ
チルアセテートでそれぞれ抽出し、混合した有機相を連
続して40mlの２Ｎの炭酸水素ナトリウム溶液および３回
の40mlの飽和塩化ナトリウム溶液でそれぞれ洗浄し、硫
酸マグネシウム上で乾燥させ、40℃で11Torr下に濃縮乾
固する。結晶質の残留物を50mlのジエチルエーテルで攪
拌し、結晶を濾過して取り出す。（Ｅ）−２−プロペン
−１−イルオキシベンゼンスルホン酸アミドは、 145〜
146 ℃で溶融する〔1H-NMR(400MHz,CDCl3);3Ｊオレフィ
ン＝12.4Hz〕。
を攪拌しながら27mlのtert−ブタノール中の2.５ｇの２
−（２−クロロプロピルオキシ）ベンゼンスルホン酸ア
ミド溶液に添加する。混合物を80℃の内部温度で攪拌
し、冷却し、そして25mlの氷水および５mlの濃塩酸の混
合物を白色の懸濁液に添加する。混合物を３回70mlのエ
チルアセテートでそれぞれ抽出し、混合した有機相を連
続して40mlの２Ｎの炭酸水素ナトリウム溶液および３回
の40mlの飽和塩化ナトリウム溶液でそれぞれ洗浄し、硫
酸マグネシウム上で乾燥させ、40℃で11Torr下に濃縮乾
固する。結晶質の残留物を50mlのジエチルエーテルで攪
拌し、結晶を濾過して取り出す。（Ｅ）−２−プロペン
−１−イルオキシベンゼンスルホン酸アミドは、 145〜
146 ℃で溶融する〔1H-NMR(400MHz,CDCl3);3Ｊオレフィ
ン＝12.4Hz〕。
【００７９】ｅ）10mlの無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド中の8.64mlのブロモアセトン溶液（70％) を攪拌
し、冷却しながら、45mlの無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド中の 10.38ｇの２−ヒドロキシベンゼンスルホン
酸アミド、16.6ｇの炭酸カリウム、および1.０ｇのヨウ
化カリウムの混合物に添加する。懸濁液を室温で１時間
攪拌し、次いで 100mlの氷水および15mlの濃塩酸の混合
物に注入する。混合物を４回50mlのエチルアセテートで
それぞれ抽出する。混合した有機抽出物を４回25mlの飽
和塩化ナトリウム溶液でそれぞれ洗浄し、硫酸マグネシ
ウム上で乾燥させ、そして40℃で11Torr下に濃縮したと
ころ、２−（２−オキソプロピルオキシ）ベンゼンスル
ホン酸アミドが晶出する（m.p.:158〜159 ℃) 。
ミド中の8.64mlのブロモアセトン溶液（70％) を攪拌
し、冷却しながら、45mlの無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド中の 10.38ｇの２−ヒドロキシベンゼンスルホン
酸アミド、16.6ｇの炭酸カリウム、および1.０ｇのヨウ
化カリウムの混合物に添加する。懸濁液を室温で１時間
攪拌し、次いで 100mlの氷水および15mlの濃塩酸の混合
物に注入する。混合物を４回50mlのエチルアセテートで
それぞれ抽出する。混合した有機抽出物を４回25mlの飽
和塩化ナトリウム溶液でそれぞれ洗浄し、硫酸マグネシ
ウム上で乾燥させ、そして40℃で11Torr下に濃縮したと
ころ、２−（２−オキソプロピルオキシ）ベンゼンスル
ホン酸アミドが晶出する（m.p.:158〜159 ℃) 。
【００８０】ｆ）1.０ｇの水素化ホウ素ナトリウムを少
しずつ、攪拌し、冷却しながら、50mlのエタノールおよ
び６mlの水中の11.5ｇの２−（２−オキソプロピルオキ
シ）ベンゼンスルホン酸アミド懸濁液に添加する。懸濁
液を室温で４時間攪拌し、５mlのアセトンを添加し、そ
して、混合物を50℃で11Torr下に濃縮乾固する。 150ml
のエチルアセテートおよび50ml水を残留物に添加する。
混合物のpHを２Ｎの塩酸の添加によって２〜３に調節す
る。有機相を分離して取り出し、連続して２回50mlの水
でそれぞれ、および２回50mlの飽和塩化ナトリウム溶液
でそれぞれ洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そし
て11Torr下に濃縮乾固する。残留物は、アセトン／ジエ
チルエーテルから晶出する。２−（２−ヒドロキシプロ
ピルオキシ）ベンゼンスルホン酸アミドは、 110〜111
℃で溶融する。
しずつ、攪拌し、冷却しながら、50mlのエタノールおよ
び６mlの水中の11.5ｇの２−（２−オキソプロピルオキ
シ）ベンゼンスルホン酸アミド懸濁液に添加する。懸濁
液を室温で４時間攪拌し、５mlのアセトンを添加し、そ
して、混合物を50℃で11Torr下に濃縮乾固する。 150ml
のエチルアセテートおよび50ml水を残留物に添加する。
混合物のpHを２Ｎの塩酸の添加によって２〜３に調節す
る。有機相を分離して取り出し、連続して２回50mlの水
でそれぞれ、および２回50mlの飽和塩化ナトリウム溶液
でそれぞれ洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そし
て11Torr下に濃縮乾固する。残留物は、アセトン／ジエ
チルエーテルから晶出する。２−（２−ヒドロキシプロ
ピルオキシ）ベンゼンスルホン酸アミドは、 110〜111
℃で溶融する。
【００８１】ｇ）9.０mlの１−クロロ−１−（Ｎ，Ｎ−
ジメチルアミノ）−２−メチルプロペンを25℃で攪拌し
ながら 300mlのトリクロロメタン中の11.6ｇの２−（２
−ヒドロキシプロピルオキシ）ベンゼンスルホン酸アミ
ド懸濁液に添加する。混合物を25℃で30分間攪拌し、 2
00mlのトリクロロメタンで希釈し、そして1000ml氷水中
に注入する。有機相を分離して取り出し、 100mlの水で
２回それぞれ洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そ
して40℃で11Torr下に濃縮する。残留物に 600ｇのシリ
カゲル上においてトルエン／エチルアセテート（４：
１）でフラッシュクロマトグラフィーを行う。溶出液を
50℃で11Torr下に濃縮する。残留物をジエチルエーテル
と粉砕し、結晶を濾過して取り出す。２−（２−クロロ
プロピルオキシ）ベンゼンスルホン酸アミドは、 113〜
114 ℃で溶融する。
ジメチルアミノ）−２−メチルプロペンを25℃で攪拌し
ながら 300mlのトリクロロメタン中の11.6ｇの２−（２
−ヒドロキシプロピルオキシ）ベンゼンスルホン酸アミ
ド懸濁液に添加する。混合物を25℃で30分間攪拌し、 2
00mlのトリクロロメタンで希釈し、そして1000ml氷水中
に注入する。有機相を分離して取り出し、 100mlの水で
２回それぞれ洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そ
して40℃で11Torr下に濃縮する。残留物に 600ｇのシリ
カゲル上においてトルエン／エチルアセテート（４：
１）でフラッシュクロマトグラフィーを行う。溶出液を
50℃で11Torr下に濃縮する。残留物をジエチルエーテル
と粉砕し、結晶を濾過して取り出す。２−（２−クロロ
プロピルオキシ）ベンゼンスルホン酸アミドは、 113〜
114 ℃で溶融する。
【００８２】例Ａ〜Ｈ：医薬組成物 以下において、「有効成分」なる語は、遊離形態または
製薬上許容され得る塩の形態での化合物Ｉ、特に例１〜
３の生成物として記載された化合物Ｉ、例えば２−ビニ
ルオキシベンゼンスルホン酸Ｎ−〔４−（５−シクロペ
ンチルオキシカルボニルアミノ−１−メチル−インドー
ル−３−イルメチル）−３−メトキシ−ベンゾイル〕ア
ミドであると理解すべきである。
製薬上許容され得る塩の形態での化合物Ｉ、特に例１〜
３の生成物として記載された化合物Ｉ、例えば２−ビニ
ルオキシベンゼンスルホン酸Ｎ−〔４−（５−シクロペ
ンチルオキシカルボニルアミノ−１−メチル−インドー
ル−３−イルメチル）−３−メトキシ−ベンゾイル〕ア
ミドであると理解すべきである。
【００８３】例Ａ： 0.１重量％の活性成分を含む、液体発泡剤を含み、固体
エーロゾルを形成する吸入懸濁液。組成 重量％ 有効成分（超微粉砕した） 0.1 ソルビタントリオレエート 0.5 液体発泡剤Ａ（トリクロロトリフルオロエタン） 4.4 液体発泡剤Ｂ（ジクロロジフルオロメタン 15.0 および１，２−ジクロロテトラフルオロエタン） 80.0
エーロゾルを形成する吸入懸濁液。組成 重量％ 有効成分（超微粉砕した） 0.1 ソルビタントリオレエート 0.5 液体発泡剤Ａ（トリクロロトリフルオロエタン） 4.4 液体発泡剤Ｂ（ジクロロジフルオロメタン 15.0 および１，２−ジクロロテトラフルオロエタン） 80.0
【００８４】湿気の不在下に、通常のホモジナイザーを
用いて、ソルビタントリオレエートを添加しながら有効
成分をトリクロロトリフルオロエタン中に懸濁させ、懸
濁液を、計量弁を備えたエーロゾル容器中に導入する。
容器をシールし、圧力をかけて液体発泡剤Ｂで満たす。
用いて、ソルビタントリオレエートを添加しながら有効
成分をトリクロロトリフルオロエタン中に懸濁させ、懸
濁液を、計量弁を備えたエーロゾル容器中に導入する。
容器をシールし、圧力をかけて液体発泡剤Ｂで満たす。
【００８５】例Ｂ： そのナトリウムまたはカリウム塩
の形態の有効成分を有する、吸入薬に適当な、およそ２
％の水溶液。組成 有効成分（カリウムまたはナトリウム塩） 2000mg エチレンジアミンテトラ酢酸二ナトリウム塩 10mg 塩化ベンザルコニウム 10mg 水（新しく蒸留した） 合計で 100ml 液体発泡剤 必要なだけ
の形態の有効成分を有する、吸入薬に適当な、およそ２
％の水溶液。組成 有効成分（カリウムまたはナトリウム塩） 2000mg エチレンジアミンテトラ酢酸二ナトリウム塩 10mg 塩化ベンザルコニウム 10mg 水（新しく蒸留した） 合計で 100ml 液体発泡剤 必要なだけ
【００８６】有効成分をおよそ60mlの新しく蒸留した水
に溶解させ、安定剤（エチレンジアミンテトラ酢酸二ナ
トリウム塩）および防腐剤（塩化ベンザルコニウム）を
添加する。全ての成分が完全に溶解したとき、得られた
溶液を100mlまでにし、小さな加圧ビンに導入する。小
さなビンを気密にシールする。必要なだけ、液体発泡剤
を、圧力をかけてガス状で、または液体状で、添加す
る。
に溶解させ、安定剤（エチレンジアミンテトラ酢酸二ナ
トリウム塩）および防腐剤（塩化ベンザルコニウム）を
添加する。全ての成分が完全に溶解したとき、得られた
溶液を100mlまでにし、小さな加圧ビンに導入する。小
さなビンを気密にシールする。必要なだけ、液体発泡剤
を、圧力をかけてガス状で、または液体状で、添加す
る。
【００８７】例Ｃ： 0.05重量％の活性成分を含む軟
膏。組成 重量％ 有効成分 0.05 ワセリン 45.00 パラフィン油 19.60 セチルアルコール 5.00 蜜ろう 5.00 ソルビタンセスキオレエート 5.00 ｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル 0.20 水（脱イオンした） 20.15
膏。組成 重量％ 有効成分 0.05 ワセリン 45.00 パラフィン油 19.60 セチルアルコール 5.00 蜜ろう 5.00 ソルビタンセスキオレエート 5.00 ｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル 0.20 水（脱イオンした） 20.15
【００８８】脂肪物質および乳化剤を共に溶融させる。
防腐剤を水に溶解させ、溶液を高温で脂肪溶融液中に乳
化させる。冷却後、一部の脂肪溶融液中の有効成分懸濁
液を乳濁液中に導入する。
防腐剤を水に溶解させ、溶液を高温で脂肪溶融液中に乳
化させる。冷却後、一部の脂肪溶融液中の有効成分懸濁
液を乳濁液中に導入する。
【００８９】例Ｄ： 0.３重量％の有効成分を含む点眼
剤。組成 (10.000ビン (各々10ml)) 重量％ 有効成分 0.30 リン酸二ナトリウム 0.31 くえん酸 0.15 塩化ナトリウム 0.35 ナトリウムピロスルフィット 0.10 塩化ベンザルコニウム 0.01 水（脱イオンした） 98.78
剤。組成 (10.000ビン (各々10ml)) 重量％ 有効成分 0.30 リン酸二ナトリウム 0.31 くえん酸 0.15 塩化ナトリウム 0.35 ナトリウムピロスルフィット 0.10 塩化ベンザルコニウム 0.01 水（脱イオンした） 98.78
【００９０】有効成分および全ての上記の添加剤を窒素
雰囲気下に80ｌの脱イオン水中に攪拌する。全ての成分
が完全に溶解したとき、溶液を脱イオン水で 100ｌまで
にし、20分間 120℃のオートクレーブ中に滅菌し、次い
で無菌条件下に薄膜フィルター（細孔の直径：0.２μ
ｍ）を通して濾過する。10mlの濾液をそれぞれ無菌条件
下にスポイトクロージャーを有するビンに導入する。
雰囲気下に80ｌの脱イオン水中に攪拌する。全ての成分
が完全に溶解したとき、溶液を脱イオン水で 100ｌまで
にし、20分間 120℃のオートクレーブ中に滅菌し、次い
で無菌条件下に薄膜フィルター（細孔の直径：0.２μ
ｍ）を通して濾過する。10mlの濾液をそれぞれ無菌条件
下にスポイトクロージャーを有するビンに導入する。
【００９１】例Ｅ： それぞれ50mgの有効成分を含む錠
剤。組成 (10.000個の錠剤) 有効成分 500.0ｇ ラクトース 500.0ｇ ポテトスターチ 352.0ｇ ゼラチン 8.0ｇ タルク 60.0ｇ ステアリン酸マグネシウム 10.0ｇ シリカ（高分散） 20.0ｇ エタノール 十分に
剤。組成 (10.000個の錠剤) 有効成分 500.0ｇ ラクトース 500.0ｇ ポテトスターチ 352.0ｇ ゼラチン 8.0ｇ タルク 60.0ｇ ステアリン酸マグネシウム 10.0ｇ シリカ（高分散） 20.0ｇ エタノール 十分に
【００９２】有効成分をラクトースおよび 292ｇのポテ
トスターチと混合し、混合物をゼラチンのエタノール溶
液で加湿させ、そしてふるいを通して顆粒化する。乾燥
後、ポテトスターチの残部、ステアリン酸マグネシウ
ム、タルクおよびシリカを混合し、混合物を圧縮し、そ
れぞれ 145mgおよび有効成分含有量50mgを有する、錠剤
を得る。これは、所望ならば、より細かな投薬の調整の
ために分割用の切り目を備えることができる。
トスターチと混合し、混合物をゼラチンのエタノール溶
液で加湿させ、そしてふるいを通して顆粒化する。乾燥
後、ポテトスターチの残部、ステアリン酸マグネシウ
ム、タルクおよびシリカを混合し、混合物を圧縮し、そ
れぞれ 145mgおよび有効成分含有量50mgを有する、錠剤
を得る。これは、所望ならば、より細かな投薬の調整の
ために分割用の切り目を備えることができる。
【００９３】例Ｆ： それぞれ 100mgの有効成分を含む
フィルム被覆錠剤。組成 (1000個のフィルム被覆錠剤) 有効成分 100.0ｇ ラクトース 100.0ｇ とうもろこし粉 70.0ｇ タルク 8.5ｇ ステアリン酸カルシウム 1.5ｇ ヒドロキシプロピルメチルセルロース 2.36ｇ シェラック 0.64ｇ 水 十分に ジクロロメタン 十分に
フィルム被覆錠剤。組成 (1000個のフィルム被覆錠剤) 有効成分 100.0ｇ ラクトース 100.0ｇ とうもろこし粉 70.0ｇ タルク 8.5ｇ ステアリン酸カルシウム 1.5ｇ ヒドロキシプロピルメチルセルロース 2.36ｇ シェラック 0.64ｇ 水 十分に ジクロロメタン 十分に
【００９４】有効成分、ラクトースおよび40ｇのとうも
ろこし粉を混合する。混合物を、15ｇのとうもろこし粉
および水で調製した（温めながら）ペーストで加湿し、
顆粒化する。顆粒を乾燥させ、とうもろこし粉の残部、
タルクおよびステアリン酸カルシウムを顆粒と混合す
る。混合物を圧縮し、錠剤（それぞれ 280mgの重さ) を
得て、それらをジクロロメタン中のシェラックおよびヒ
ドロキシプロピルメチルセルロース溶液でコーティング
する（フィルム被覆錠剤の最終重量：それぞれ 283mg)
。
ろこし粉を混合する。混合物を、15ｇのとうもろこし粉
および水で調製した（温めながら）ペーストで加湿し、
顆粒化する。顆粒を乾燥させ、とうもろこし粉の残部、
タルクおよびステアリン酸カルシウムを顆粒と混合す
る。混合物を圧縮し、錠剤（それぞれ 280mgの重さ) を
得て、それらをジクロロメタン中のシェラックおよびヒ
ドロキシプロピルメチルセルロース溶液でコーティング
する（フィルム被覆錠剤の最終重量：それぞれ 283mg)
。
【００９５】例Ｇ： それぞれ 100mgの有効成分を含む
硬ゼラチンカプセル。組成 (1000カプセル) 有効成分 100.0ｇ ラクトース 250.0ｇ 微結晶性セルロース 30.0ｇ ラウリル硫酸ナトリウム 2.0ｇ ステアリン酸マグネシウム 8.0ｇ
硬ゼラチンカプセル。組成 (1000カプセル) 有効成分 100.0ｇ ラクトース 250.0ｇ 微結晶性セルロース 30.0ｇ ラウリル硫酸ナトリウム 2.0ｇ ステアリン酸マグネシウム 8.0ｇ
【００９６】ラウリル硫酸ナトリウムを、0.２mmの網目
幅を有するふるいを通して凍結乾燥した有効成分中にふ
るい入れる。両方の成分を充分に混合する。次いで、ま
ずラクトースを0.６mmの網目幅を有するふるいを通し、
続いて微結晶性セルロースを0.９mmの網目幅を有するふ
るいを通してふるい入れる。次いで、４成分を10分間充
分に混合する。最終に、ステアリン酸マグネシウムを0.
８mmの網目幅を有するふるいを通してふるい入れる。さ
らに混合後（３分間）、それぞれ得られた 390mgの配合
物を０サイズの硬ゼラチンカプセル中に満たす。
幅を有するふるいを通して凍結乾燥した有効成分中にふ
るい入れる。両方の成分を充分に混合する。次いで、ま
ずラクトースを0.６mmの網目幅を有するふるいを通し、
続いて微結晶性セルロースを0.９mmの網目幅を有するふ
るいを通してふるい入れる。次いで、４成分を10分間充
分に混合する。最終に、ステアリン酸マグネシウムを0.
８mmの網目幅を有するふるいを通してふるい入れる。さ
らに混合後（３分間）、それぞれ得られた 390mgの配合
物を０サイズの硬ゼラチンカプセル中に満たす。
【００９７】例Ｈ： それぞれ2.５mlのアンプルあたり
５mgの有効成分を含む注射または注入溶液。組成（1000アンプル) 有効成分 5.0ｇ 塩化ナトリウム 22.5ｇ ホスフェート緩衝液（pH：7.４） 300.0ｇ 脱イオン水 2500.0mlまで
５mgの有効成分を含む注射または注入溶液。組成（1000アンプル) 有効成分 5.0ｇ 塩化ナトリウム 22.5ｇ ホスフェート緩衝液（pH：7.４） 300.0ｇ 脱イオン水 2500.0mlまで
【００９８】有効成分および塩化ナトリウムを1000mlの
脱イオン水に溶解させる。溶液をマイクロフィルターを
通して濾過する。濾液をホスフェート緩衝液で処理し、
混合物を脱イオン水で2500mlまでにする。投薬単位形態
を調製するために、2.５mlの混合物をそれぞれガラスア
ンプル中に満たし、これは、その際５mgの有効成分を含
む。
脱イオン水に溶解させる。溶液をマイクロフィルターを
通して濾過する。濾液をホスフェート緩衝液で処理し、
混合物を脱イオン水で2500mlまでにする。投薬単位形態
を調製するために、2.５mlの混合物をそれぞれガラスア
ンプル中に満たし、これは、その際５mgの有効成分を含
む。
Claims (9)
- 【請求項１】 次式 【化１】 〔上式中、Ｒは、直鎖のＣ2 〜Ｃ4 アルク−１−エン−
１−イルである〕を有する、遊離形態または塩の形態の
化合物。 - 【請求項２】 Ｒがビニル、（Ｚ）−プロペン−１−イ
ルまたは（Ｅ）−プロペン−１−イルである、式Ｉを有
する、遊離形態または塩の形態の、請求項１記載の化合
物。 - 【請求項３】 Ｒがビニルまたは（Ｚ）−プロペン−１
−イルである、式Ｉを有する、遊離形態または塩の形態
の、請求項１記載の化合物。 - 【請求項４】 遊離形態または塩の形態の、２−ビニル
オキシベンゼンスルホン酸Ｎ−〔４−（５−シクロペン
チルオキシカルボニルアミノ−１−メチル−インドール
−３−イルメチル）−３−メトキシ−ベンゾイル〕アミ
ドである請求項１記載の化合物。 - 【請求項５】 遊離形態または塩の形態の、（Ｚ）−２
−プロペン−１−イルオキシベンゼンスルホン酸Ｎ−
〔４−（５−シクロペンチルオキシカルボニルアミノ−
１−メチル−インドール−３−イルメチル）−３−メト
キシ−ベンゾイル〕アミドである請求項１記載の化合
物。 - 【請求項６】 遊離形態または塩の形態の、（Ｅ）−２
−プロペン−１−イルオキシベンゼンスルホン酸Ｎ−
〔４−（５−シクロペンチルオキシカルボニルアミノ−
１−メチル−インドール−３−イルメチル）−３−メト
キシ−ベンゾイル〕アミドである請求項１記載の化合
物。 - 【請求項７】 通常の医薬補助剤を添加した、遊離形態
または製薬上許容され得る塩の形態の請求項１記載の化
合物を活性成分として含む、アレルギー性の 症状または
疾患を治療するための医薬組成物。 - 【請求項８】 遊離形態または塩の形態の、次式 【化２】 〔上式中、Ｒは、直鎖のＣ2 〜Ｃ4 アルク−１−エン−
１−イルである〕を有する化合物の調製方法であって； ａ）次式 【化３】 を有する化合物またはその塩を次式 【化４】 〔上式中、Ｘは離核離脱基である〕を有する化合物と、
化合物Ｈ−Ｘを除去させながら反応させ、所望ならば、
方法に従い得られることのできる異性体の混合物をその
成分に分離し、および／または、方法に従い得られるこ
とのできる遊離化合物Ｉを塩に変換し、もしくは方法に
従い得られることのできる化合物Ｉの塩を遊離化合物Ｉ
または異なる塩に変換することを含む、前記方法。 - 【請求項９】 遊離形態または塩の形態の、次式 【化５】 〔上式中、Ｒは、直鎖のＣ2 〜Ｃ4 アルク−１−エン−
１−イルである〕を有する化合物の調製方法であって； 次式 【化６】 〔上式中、Ｒ1 は、離核脱離基によって置換された直鎖
Ｃ 2 〜Ｃ 4 アルキルである〕を有する化合物またはその
塩において、Ｒ1 をＲに変換し、所望ならば、方法に従
い得られることのできる異性体の混合物をその成分に分
離し、および／または、方法に従い得られることのでき
る遊離化合物Ｉを塩に変換し、もしくは方法に従い得ら
れることのできる化合物Ｉの塩を遊離化合物Ｉまたは異
なる塩に変換することを含む、前記方法。
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