PT97541B - Processo para a preparacao de indoles substituidos - Google Patents

Description

X

(Π) com > d0Ax

Uhi C iue K representa um grupo separável nucleófugo, com resnocSo de :am posto H~X» ►

em que R representa _ *1 a i ·_ ~ l-en-i-ila com 2 a 4 átomos de u de cadeia linear, e doa seus sais, s uti1izaç3o destes compostos e dos seus sais e a um proc ssso para a prepar* soão de composiç Í|2gc. fa.rir?-3c'è‘u11 cλs que contêfli um dsstes compostos da fórmula I sob a forma livre ou sob a forma de um seu sal farmaceuticamente a. -_e i i- a v e X ,

No âmbito do presente invento, quando o radical R tem um número de átomos de carbono (átomos de C) superior a 2 e pode.

IDiTiQ :ansequentemente * apresentar configuração (Z) .·, os compostos podem existir como estereómeros, por exemplo como diastereórneros puros ou como misturas de diaste— rsómeros» é dada preferência, no âmbito do presente invento, a compostos da fórmula I em que α radical R possui as característi-cas estereoquímicas reveladas nos Exemplos»

Os sais dos compostos da fórmula I são especial siiente sais farmaceuticamente aceitáveis, por exemplo sais da adição de obtidos. por exemplo, â p&r t A f de ãciuLíií 11! o r g an i c os , tais como ácidos ininor^s is s por exemples os ácidos sulfúri — sfòrico ou hidrohàlicD, a parti r de ácidos carbox.ilicos cós fortes, tais como os ácidos ( a1cano inferior)carboxíli — exemplo o ácido acético, ou os ácidos oicarboxilicos \

sais de meta 1 a le por ex emplo sai ais de trans ição insaturados ou saturados., por exemplo os ácidos malónico, maleico ou fumárico, ou os ácidos hidroxicarhoxilicos, por exemplo os ácidos iartârico ou cítrico, ou a partir de ácidos sul fónicos, tais como os ácidos íalcano inferior)sulfónicos ou os ácidos ben2snossulfónicos substituídos ou não substituídos, por exemplo os ácidos met.anossu.1fónico ou p—toluenossulfónico, ou são sais !_„,·._ .-.-..T--. .-4,-. -TiSt.a 1 alcalino ou de metal alcalino- de sódio, potássio ou magnesxo, sais de metais de transição farmaceuticamente aceitáveis, tais como sais de zinco ou de cobre, ou sais com amónia ou com aminas orgánxcas, ta.i.s como aminas cíclicas, mono—, dx ou. triCalqu.il inferior) aminas, hidroxi Calquil inferiorlaminas, por exemplo mono-, di- ou. trihidroxiCalquil inferior)aminas, hidroxi-Calqu.il inferior) Calquil inferior laminas ou poli—hidroxi Calquil inferiorlaminas» São aminas cíclicas, por exemplo, morfolina, tiomorfolina, piperidina ou pirrolidina» São mon.oCalqu.il infe— rior5aminas adequadas, por exemplo, etilamina e t-foutilamina, são diCalquil inferior laminas adequadas, por exemplo, tíietilamina e d i-isopropí lamina [i e são triCalquil inferior laminas adequadas, por exemplo, trimetilamina e trietilamina. São hidroxiCalquil an íí== rxur jaminas adequadas, por exemplo, mono , di e trietanol Λ» ffi \ r~{ ,¾ κ sSd hidroxi(alqui ► adequadas, ραr e x e m pio, N,N etanol% e uma ρο1i—h i d rο κi í inferior)Calquil inferioríaminas g1ucusamina» ! -3 -iTitaém 1 n. ven to os sais que n; .xcas uma vez que podem de isolamen tO 0 de pu e cios seus sais T armai so abrangidos pelo âmbito do são adequados para aplicações ;r utilizados, por exemplo, nos a de isolamento e de purificação dos compostos livr I e cios seus sais farmaceuticamente aceitáveis, res vamen fe»

Salvo menção em contrário, os radicais e compostos precedente e subsequentemente desiqnados como "inferiores" devem r

ser entendidos como radicais e compostos com um máximo de 7, inclusive, especialmsnts com um máximo de 4, inclusive, átomos de carbono.

Alc-i-en-i-ilo com 2 a 4 átomos de C de cadeia linear é vinilo, ( Z>—propen“Í“ilo, CE>~propen~i~ilo, (Z) -but—i --en-ilo ou £E> ~bu t-1 -e-n- i ~i 1 o. >

Os compostos ds ?. fórmula ϊ e SfcfUS 53.IS f arrasceut i ca— mente aceitáveis exibem. por e x em plo, ρΓ’ΟρΓ* .1. -B -12 &. d Ο Ξ- f armeco1óg icas úteis, especialmente um pronunciado an taQon i seno em relação a leucotriene,-.

Por exemplo in vitro, em concentrações compreendidas entre aproximadamente Θ,ΘΘΙ s aproximadamente ί μmoI/1, inibem a contracção dos músculos lisos indusida por leucotriene D„ (LTD^). Este chamado LTD^-antagonismo pode ser verificado experimental-mente, por exemplo do sequinte modos em segmentos removidos do 3$!3 e 4ΘΘ g, prev ução de Tvrode a 3* . de o xigénio e 5% iucira m-ss contracçi i seu sal de sódio) . o i ç a o i das contracç: !o sob a forma de 1 *1“ I·!.'·· t UÍ .*t s IC,-.., dssiqna das cuntraicciàeí dióxido de carbono sob uma caros, de _____j~,

Capós uma incubação prelimini concentração necessária p l inibir

Os compostos da fórmula I e os seus sais farmaceutica™ mente aceitáveis também revelam uma excelente activida.de in vivo., Por exemplo3 num teste padrão de broncoconstriçSo em porquinhos da índia em que é administrada uma solução aerosol contendo uma percentaqem ponderai do composto a testar compreendida entre

> cerca de Θs@0001 e cerca de 1%¾ pode? observar~ss um marcado efeito LTD^-antagonistico» Neste modelo experimental porquinhos da índia machoss pesando 4ΘΘ a 7Θ© g, são anestesiados intraperi-tonealmente com 1,4 a/kg de uretano e uma cânula em polietileno é inserida na sua veia jugular. Uma segunda cânula em polietileno é inserida na traqueia. A pressão no esófago é registada por intermédio de uma cânula que è inserida no esófago ε está ligada a um transdutor de pressão Statham» 0 animal é colocado numa câmara de "plexiglass" impermeável ao ar que está ligada a um tubo de Fleisch η9 ΘΘΘ e a um transdutor Valyine MP--45-Í. Este dispositivo é utilizado para medir o fluxo.. Após a preparação cirúrgica dos animais, espera-se que decorra um tempo suficiente para permitir a estabilização do funcionamento pulmonar» Administra-se então o composto a testar de acordo com o procedimento seguintes expSem-se os animais durante um minuto a uma solução seroso 1 a IS C percentagem ponderai) do composto a testar ou. a água destilada (como controlo). para todos os compostos a testar que são administrados por inalação utiliza-se um aparelho de pulverização por ultrassons Honaghan (modelo 67Θ> em que a dimensão das partículas está compreendida entre 1 e 8 micron, mi cr on na sua maior parte» hfTí C-: ada um dos São Pr -:S Cs imedi a ta.ínen te da sua uti li das na r* S «Tí Γ* S. do dispo5 iti V D u tC pulver X £ auxilio de um recipiente de fluxo contínuo de medicamentos. A nuvem pulverizada á administrada aos animais por intermédio de uma câmara de vidro com uma capacidade de 65 ml ligada à traqueia por meio de uma cânula» Uma vez terminado o período de tratamento, administra-se LTD^ <©,-3 pg/mi) no decurso de 2 minutos usando um segundo aparelho de pulverização por ultrassons Monaqhan (modelo 67Θ) e por intermédio de uma câmara de vidro semelhante,. A leitura da redução da cedência ("compliance") é efectuada no terceiro minuto após a administração de LTD^,, a média relativa a três animais é comparada com a média relativa a tr'is animais de ϊ

controlo s a inibição percentual da cedência (inibição calculada de acordo com a seguinte fórmulas inibição % = 10& [ l

Jd, reparação de cedência) 1 €H? í 1 00 :ontrolo de cedência) ICr_.:í é então

Quando são testadas diferentes concentrações do ingrediente activo, regista-se a inibição percentual para cada concentração s traça-se o gráfico da inibição percentual (ordenadas) em função da concentração logarítmica (afc-cissas)= A determinada mediante a análise da repressão linear

Os COiTrp os tos da fórmi ula I e os seus sais f armai ac e i t é. v e i s apresentam também a vantagem espec ticamente significativa de uma acção de relat longa duração. > tonsequentemente,; os compostos da fórmula I e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser usados a título terapêutico em todos os casos em que a acção de leucotrienes dá origem a estados patológicos a fim de aliviar ou eliminar estes estados. Os leucotrienes desempenham um papel importante na ocorrência dos processos alérgicos a inflamatórios* entre outros. Em conformidade* os compostos da fórmula I e os seus sais farma— ceuticamente aceitáveis podem ser utilizados* por exemplo* como ingredientes ar. ta vos em agentes antxalérgicos usados* por exemplo* no tratamento de estados alérgicos tais como* especialmente* asma* mas também febre dos fenos e doenças pulmonares obstrutivas* tais como* especialmente* fibrose cística. Em conformidade* o presente invento diz respeito â utilização dos compostos da fórmula I e dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis na prepa ração dos correspondentes medicamentos. Também está incluída ί >

Η do pr esente inve n t.o a fo rmu 1 £ 'r f~ '.CV 5~ Γ" ·- Cy. "—I orne tl i a 1 d os is sgredxe n- :ivos No âmbito do pr ssen t B X nvento ώ v J a prefsr tncxa a U ;os da fórmula 1 em que R ΓΒ pr "BSBP u a v: Lni lo, < Z> —propen- Ί- i It) “* propen-i-il O b »*f j” - BBU. B No âmbito d r;. nfp^p n te inven to é ú -S d -5 P rsf erãnc: i a i 1 aos compostos Pt ci f órmu 1 -S T BíIe ou ert ír? ? ra presente vinxlo PU jpen-1 -ilo e aos seu £ S-SX ’Zi 9

Nd âmbito do presente- invento é dada muito especial preferência aos compostos da fórmula 1 em que R representa vinilo e aos seus sais* I que siu fc-specificaraente mencionados nos

No 'âmbito do presente invento έ dada preferência aos compostos da fórmula Exemplos e aos seus sais 0 processo de acordo com o presente invento para a preparação de compostos da fórmula 1 e dos seus sais caracterisa— -se3 por exemplo5 pori a) se fazer reaqir um composto da fórmula ΊΪ

1

(Hl) em que X representa um grupo dissociado nucleofugado., e se remover um composto Η—X, ou. >

b) num composto da fórmula IV

0 Λ

(IV), em que N, representa um grupo que pode ser convertido em R? ou num seu sal? se converter em R e, se desejado? se separar? sm cada um dos casos? a mistura de isómeros obtida de acordo com o processo do presente invento nos seus componentes? e/ou se converter um composto livre da fórmula I que pode ser obtido de

aca rd o com o p r o c s s s> ’.j d u μ ressn Ίϋ0 i I. Π Vte?r i to nu m sa 1 ou BB uonver ter Ufu i U. i de um composto da f érmul íS 1 que pod s *"*$«»* f** obti do d B âCO rdo COni O p roc sss o do pres seri te inve n to η o u l.mT' 003 tu 1 ivre da fórmul a I DU 1 "sUIB sal d i tenente* As prsc edent subs íequen UBíTiS Pf T H* dSSC ri tas 3 S. O SÃ S í.i z ... £. efestuadas de modo em si conhecido, por exemplo na ausência ou? usual mente? na presença· ds um solvente ou alimente adequado ou de uma mistura destes, consoante os casos sob arrefecimento, -à temperatura ambiente· ou sob aquecimento? por exemplo a uma - 10 - t

temperatura compreendida entre —ΒΘe o puiitu de ebulição do meio de reacçâo, de preferencia entre aproximadamente -20°C e aproaimadamente +i5$°C, er, se necessário* num recipiente fechado, sob pressão, numa atmosfera de gás inerte e/ou sob condições anidras. Condições de reacção especialmente vantajosas encontram—se descritas nos Exemplos. >

Os compostos de partida mencionados precedente e subsequentemente utilizados na preparação dos compostos da fórmula I e dos seus sais são conhecidos ou podem ser preparados por métodos em si conhecidos, por exemplo de acordo com os procedimentos descritos adiante.

Todos os comentários precedentes referentes a sais de compostos da fórmula I se aplicam analogamente a sais dos compostos de partida precedente e subsequentemente mencionados.

Variante a)s SSo grupos dissociados nucleofugados X em compostos da fórmula III, por exemplo, grupos hidroxi ou mercapto eterifiçados ou esterifiçados, grupos sulfinila au sulfonilo e também grupos sulfónio. Hidroxi eterificado é, por exemplo, alcoxi inferior ou feniKaleoxi inferior) não substituída ou substituído. Hidroxi esterificado é especialmente hidroxi esterifiçado por um ácido mineral ou um ácido sulfónico orgânico, especialmente halogéneo, sulfoniloxi e íalcanoil inferior)oxi. Mercapto sterificado é, por exemplo, íalquii inferior)tio, ariltio substituído ou não substituído ou aril (alqu.il inferior>-tio substituído ou não substituído» Mercapto esterificado é, par exemplo, íalcanoil inferior)tio. Bulfinilo é, por exemplo, (alcana inferior)sulfinilo, arilsulfxnila não substituído ou substituiO ou benzilsulfinilo não substituído ou substituído. Sulfonilo è, par exemplo, Calcano inferior)sulfonilo, arilsulfo-nilo não substituído ou substituído ou benzilsulfonilo não - 11 --

subst.itu.ido ou. substituído, Os grupos sulfènio são, por exemplo, grupos diCalquii infarior>suIfónÍQ* A reacçSo de um composto da fórmula II ou de um seu sal com um composto da fórmula III é efestuada do modo usual, por exemplo sob arrefecimento, á temperatura ambiente ou sob aquecimento, na presença ou na ausência ds um solvente ou diluente "te ou cl agente básico e/ou numa atmosfera de gás inerte» >

Podem mencionar-se como solventes ou diluentes inertes, par exemplo, éteres cíclicos, hidrocsrhonetos aromáticos, amidas do ácido N,N~d:LCalqu.i 1 inferior) (alcanóico inferior) , (alqu.il inferior)amidas do ácido fosfórico, di(alquil inferior)sulfóxi— dos, aminas cíclicas e, espec ia 3. mente, hidrocarbonetos não substituídos ou halogenados, por exemplo tetrahidrofurano, dioxano, benzer?o, tolueno, xileno, Ν,Ν-diinetilformamida, triamida uu acj.uu :'eaffieT.ii iostarico, s-Uxfcxxxdo de dxmstxlo, piridxna, iM-metilmorfolina, metanol, etanol e, especialmente, hexano e di~ e triclorometano» São agentes básicos adequados, por exemplo, hidróxidos, hidretas, amidas, alcanolatos inferiores, carbonatos, diíalquil inferior)amidas ou (alqu.il inferior/sililamidas de metal alcalino ou metal alcalino-terroso, (alqu.il inferior)aminas, cicloalqu.il-arfiinas não substituídas ou N— Calqu.il inferior)adas, heterociclos básicos, hidróxidos de amónio s aminas carbocíclicas. Podem mencionar—se, a título de exemplo, hidróxido de sódio, hidreto de sódio, amida de sódio, metanolato de sódio, t-butanolato de potássio, carbonato de potássio, di-isopropilamida de lítio, bi.sC trimetilsil.il )amida de potássio, hidreto de cálcio, trietil-amina, ciclohexilamina, N-ciclohexil-N,M-dxmetilamina, oiridina,

N-metilmorfolina, hidróxido de benzil-trimetilamónio e í,5~diaza-b i c i c 1 o L 5 „ 4. © 3 und ec-5-eno (DBU)n composto

Numa tcirma preferida da variante a) f52 I à temperatura ambiente., muma atmrasfsr s reagir um de azoto ou árçan, num hidrocarboneto halogenado, de preferência em dicloro- metano, s na presença ds um heterocíclo básico, ds presença de N~met.ilmorfolina, com um composto da que X representa halogéneo, de preferência cloro,. prefertncia fórmula ΣΙΙ na em >

Os compostas da fórmula ΣΙ e os seus sais podem ser preparados, por exemplo, a partir dos correspondentes compostos 5-nitroindole mediante a redução do grupo nitro de modo a dar origem ao grupo amino. Estes 5-nitroindoles podem, por sua vez, ser obtidos mediante a reaeção dos correspondentes compostos que possuem um grupo carfeoxi em vez do grupo RO-foenzenosulfonilamino-carbanilo com as correspondentes benzenossulfonamidas que estão substituídas na posição 2 com um grupo RO. Os compostos com carboxi podem, por sua vez, ser obtidos mediante a hidrólise dos derivados de ácido carboxílico correspondentes, por exemplo ésteres de ácido carboxílico, enquanto que as 2-(RO)-benzenossulfonamidas podem ser obtidas, por exemplo, mediante a remoção de H~X dos precursores que contêm um átomo de hidrogénio e um grupo dissociado nuleofugado X, por exemplo do tipo atrás mencionado, de preferência halogáneo tal como cloro, em vez da dupla ligação no radical R. Nos Exemplos poderão ser encontradas informações mais pormenorizadas sobre este processo para a preparação dos compostos de partida da fórmula II e dos seus precursores. preparados de modo

Os compostos da fórmula III são conhecidos ou podem ser análogo ao de compostos conhecidos. i

variante b); SIo grupes adequados os grupos que são idinticos ao radical se exceptuarmos o facto de conterem um átomo de hidrogénio e um grupo dissociado nucleofu.gado em vez da ligação dupla de R.

aao grupos dissociados nucleofugados X em grupos . por exemplo, grupos hidroxi ou. mercapto eterifiçados ou esterifi-CãdDs, grupos sulfinilo ou sulfonilo s também grupos sulfónio. Hidroxi eterificado é, por exemplo, alcoxi inferior ou fenilíal--· coxi inferior) não substituído ou substituído. Hidroxi esteriíi-cado é, especialmente, hidroxi esierificado com um ácido mineral ou um ácido sulfónico orgânico, especialmente halogénso, sulfoni-loxi e íalcanoil inferior>oxi. Mercapto eterificado é, por exemplo, íalquil inferior)tio, ariltio não substituído ou substituído ou ari 1 (alqu.il inferior) tio não substituído ou substituído. Mercapto esterifiçado é, por exemplo, íalcanoil inferior>tio» Sulfinilo é, por exemplo, íalcano inferiorlsulfinilo, ariIsulfi-nilo não substituído ou substituído ou benzi I sulfinilo não substituído ou substituído. Sulfonilo é, por exemplo, íalcano inferior>sulfonilo, arilsulfonilo nSo substituído ou substituído ou fasnzilsu.Ifonilo não substituído ou substituído» São grupos sulfónio, por exemplo, os grupos diíalquil inferiorIsulfónio.

A conversão de Fh em R num composto da fórmula IV ou num seu sal pode ser efectuada do modo usual, por exemplo sob arrefecimento, à temperatura ambiente ou sob aquecimento, na presença ou. ausência de um solvente ou diluente inertes ou de uma mistura destes, na presença ou ausãncia de um agente básico e/ou sob um gás inerte.

Podem mencionar-se como solventes ou diluentes inertes, por exemplo, éteres cíclicos, hidrocarbonetos aromáticos, amidas do ácido N,N“diíalquil inferior)íalcanóico inferior) íalquil -íalquii inferiarlsulfòxi-nác substituídos ou haloge- inferior)amidas do ácido fosfórico, d dos, aminas cíclicas, hidrocarbonetos •por exemplo teirahi-N,N-d i me t i1formami-d i. me t i1su1fó x ida, t r i c 1 o r orne t an o e, nadOii s5 esysciaJ.mente, a 1 canàis interiores, drofurano, dioxano, benzeno, tolusno, sileno, da, fcriamida do ácido hexametilfosfórico, piridina, M—metilmorfolina, hexano, di~ e especialmente, metanol, etanol e t-butanol. SSo agentes básicos adequados, por exemplo, hidróxidos, hidretos, amidas, alcanolatos inferiores, carbonatos, tíiCalquil inferioríamidas ou íalquii inferior}siliÍamidas de metal alcalino ou metal alcalino terroso, (alqu.il inferior laminas, cicloalqu.il-sminas n§o substituídas ou N-íalquil inferior>adas, heterociclos básicos, hidróxidos de amónio e também aminas carbocíclicas. Podem mencionar-se como exemplos: hidróxido de sódio, hidreto de sódio, metanolato de sódio, t-butanolato de potássio, carbonato de potássio, di-isopropilamida de litio, taisCtrimetilsilil>amida de potássio, hidreto de cálcio, triietilamina, ciclohexilamina, N-c ic lohexi. Ι—Ν,Ν—dimeti lamina, piridina, N—meti 1 mor foi ina, hidróxido de bensiltrimetilamónio e i,5-iasabicicloC5„4.®lundec-—· 3 Cf *”í o % 0I5LJ / « se reaair um

Numa forma preferida da variante b> composto da fórmula ru a uma. temperatura compreendida entre aproximadamente Θ*0 e aproximadamente -*·1ΘΘ°ΐ; num alcanol inferior, de preferfncia num t—butanol, com um alcanolato inferior de metal alcalino, de preferencia com t-butanolato de potássio»

Os compostos da fó ‘rmula IV e os seus s ais idOS; i por exemplo, media nte a rsseção com um c mu 1 a ΪΪΙ de um composto 5-am i η o i n d o1e Ql!f=s C “1 * “* or re«i poste ) da fórmula I I mas q tXirf L·) tb ~ í-í u. LUTí radica .1 R1 omposto da em vs: ao grupo R„ Os 5-aminoindoles podem ser preparados, por exemplo, a partxr dos correspondeutes *_ ο m μ u - t o s G—nx troxndole mediante a redução do gru.po nitro de modo a obter-se o grupo amino. Estes 5-nitroindoles podems por sua vez, ser obtidos, por exemplo, mediante a reaeção dos correspondentes compostos que possuem um grupo carboxi em vez do grupo R1O-benzenossuIfoniicarbonilo com correspondentes benzenossulfonamidas substituídas na posição 2 com um grupo R^O» Os compostos carboxi podem, por sua vez, ser obtidos, por exemplo, mediante a hidrólise dos correspondentes derivados de ácido carboxi1ico, por exemplo ésteres de ácido carboKilico, enquanto que as 2— (0>—benzenossulfonamidas são conhecidas ou. podem ser preparadas de modo análogo ao de compostos conhecidos. Nos Exemplos poderão ser encontradas informações mais pormenorizadas acerca destes processos para a preparação dos compostos de partida da fórmula IV e dos seus precursores»

Os sais dos compostos da fórmula I podem ser preparados omodo sx coohe·-idu. sor exemplo, os sais de adição e ácidc de compostos da f órmula I são obtidos, por exemplo, mediante o tratamento de um ácido adequado ou de um reagente de permuta iónica adequado~ 0 03 1 i Ç*isiTi são obtidos medi an te o tratamento com uma base adequada ou com um reaqente ,-a-

|_j0 f~iTiLi L.-S iónica adequado» os sais de compostos da fórmula I podem ser convertidas nos compostos livres da fórmula I do modo usuais assais de adição de ácido, por exemplo, mediante o tratamento com um agente básico adequado ou com um reagente de permuta iónica 3-tc:bc· u. por eκemρlo, med i an te o t ratamento ί OU CO m u m reagente de permuta iónica (Tipos t-OS- iid' fórmula I podem ser convertidos CO f!ip os t os d a fórmula 1 de um modo em si a cl x a o de ácido, por exemplo. podem ser adição ácido diferentes roetí isnte, por com um ácido adequado ou adequado, exemplo, o tratamento de um sal de um ácido inorgânico, tal como um hidroclorstõ, com um sal metálico adequado, tal como um sal de sódio, bário ou prata, de um ácido, por exemplo com acetato de prata, num solvente adequado em que um sal inorgânico que se forma, por exemplo cloreto de prata, é insolúvel sendo, por conseguinte, eliminada da reacçSo,

Os compostos da fórmula I sue possuem a propriedade de formar sais podem ser obtidos sob a forma livre ou sob a forma de sais consoante o procedimento e as condições de reacção.

Tendo em vista o estreito relacionamento entre os compostos da fórmula I sob a forma livre e sob a forma dos seus sais, qualquer referfncia precedente ou subsequente a compostos livres da fórmula I ou aos seus sais deve ser entendida como dizendo igualmente respeito aos correspondentes sais ou compostos livres da formula I, respectivamente, se apropriado e vantajoso,

Os compostos da fórmula I s os sais daqueles entre estes compostos que possuem a propriedade de formar sais também podem ser obtidos sob a forma dos seus hidratos e/ou incluir outros solventes, por exemplo solventes que podem ter sido utilizados para a cristalização dos compostos sob a forma sói ida„

Consoante os compostos de partida e os procedimentos escolhidos, os compostos da fórmula I e os seus sais podem existir sob a forma de um dos possíveis isómeros ou sob a forma de uma mistura destesn Podem ser obtidos sob a forma de isómeros puros, por exemplo, diastereómeros puros, tais como isómeros cis/trans puros,: Correspondentemente, podam ser obtidos sob a forma de misturas de isómeros, por exemplo misturas de diastereómeros» As misturas de isómeros de compostos da fórmula I sob a forma livre ou sob a forma de um sal que podem ser obtidas de; acordo com o processo ou por outros meios podem ser separadas nos seus componentes do modo usual, por exemplo com base nas diferenças fisico-químicas entre os eo,oponentes e mediante as procedimentos conhecidos de cristalização fraccionada, destilação e/ou cromatografia. Vantajosamente, isola-se α isémero mais activo. 0 presentes invento diz também respeito àquelas formas do processo em que um composto que pode ser obtido como intermediário em qualquer estádio do processo é utilizado como composto de partida e se efestuam os passos restantes ou em que um composto de partida é usado sob a. forma de um derivado ou um sal ou, especialmente, é obtido sob as condições de reacção,

No processo de acordo com o presente invento utilizam--se de preferência aqueles compostos de partida e intermediários, em cada um dos casos sob a forma livre ou sob a forma salina, que dão origem aos compostas descritos no inicio coma senda especial-mente valiosos ou aos seus sais. 0 presente invento diz igual-mente respeito a um processo para a preparação de novos compostos de partida e intermediários, em cada um dos casos sob a forma livre ou salina, par,a a preparação de compostos da fórmula I ou seus sais e è sua utilização, tendo a variável R o significado que lhe foi atribuído em relação aos compostos da fórmula I. 0 presente invento diz também respeito à utilização dos compostos da fórmula l e dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, de preferência sob a forma de composições farmaceuticamente aceitáveis, para o tratamento de estados e doenças alérgicos, especialmente num método para o tratamento terapêutico do corpo animal ou humano, e ao correspondente método da tratamento. 0 presente invento diz também respeito a um processo para a preparação de composições farmacêuticas que contêm coma Í8 ingrediente activo um composto da formula I ou. um seu. sal fanna-cauticamente aceitável „ Estas· composições farmacêuticas são composições administráveis pela via entérica, tal como oral e também rectal, composiçSes administráveis pela via par entérica, composiçSes administráveis local mente e, especial mente;, composições administráveis par inalação a mamíferos3 especialmente a seres humanos, e confim o ingrediente farroacologicamente activo isolado ou em conjunto com os excipientes farmacêuticos usuais» As preparações farmacêuticas confim percentagens ponderais de? ingrediente activo compreendidas entre aproximadamente θ,θθί e aproximadamente 1Φ©%, de preferência entre aproximadamente 0,1 e aproximadamente 5Θ%»

As composiçSes farmacêuticas administráveis pelas vias entérica e parentérica são, por exemplo, as que se encontram sob a forma de unidades de dosagem, tais como drageias, comprimidos, cápsulas ou supositórios e também ampolas» São preparadas de modo em si conhecido, por exemplo mediante processos convencionais de mis tu. ração, granulação, confecção, dissolução e liofili-sação» Por exemplo, as preparações farmacêuticas destinadas à administração pela via oral podem ser obtidas mediante a combinação do ingrediente activo com suportes sólidos, a granulação, se apropriado, da mistura resultante e o processamento da mistura ou do granulado, se desejado ou necessário após a adição de adjuvantes adequados, de modo a obtsr-se comprimidos ou núcleos de drageias» São suportes adequados especialmente os agentes de enchimento, tais como açúcares, por exemplo lactose, sacarose, manitol ou sortito!, preparações celulósicas e/ou fosfatas de cálcio, por exemplo fosfato tricálcico ou. hidrogenofosfato de cálcio, s também agentes de ligação, tais como pastas de amido que utilisam, por exemplo, amido de milho, trigo ou batata, gelatina, tragacanto, meti1celulose e/ou polivinilpirrolidona e, se desejado, agentes desintegrantes, tais como os amidos atrás mencionados, bem corna amido carboximetílico, polivinilpirrolidona de ligação cruzada, agar ou ácido algínieo ou um sbu sal, tal como aíginato de sódio» São adjuvantes em especial os agentes reguladores do fluxo s os lubrificantes, por exemplo ácido silicico, talco, ácido esteárico ou -seus sais, tas coma estearato de cálcio ou de magnésio, s/ou polietilenoglicol* os núcleos de drageias são munidos de revestimentos adequados que podem ser resistentes a sucos gástricos, podendo utilizar-se, entre outros,, soluções de acúçar concentradas contendo facultativamente goma arábica, talco, polivinilpirrolidona, polietilenoglicol e/ou. dióxido de titãnio, ou soluções de laca em solventes orgânicos adequados ou em misturas de solventes ou ainda, no caso de se pretenderem revestimentos resistentes aos sucos gástricos, seduções de preparações celulósicas adequadas, tais como ftalato de acetilcelulose ou ftalato de hidroxipropilmetilcelulose» Podem adicionar-se substâncias corantes ou pigmentos aos comprimidos ou aos revestimentos de drageias, por exemplo com o objee-tívo de facilitar a sua identificação ou de indicar doses dite— rentes de ingrediente activo»

Outras composições farmacêuticas administráveis por via oral são as cápsulas de conteúdo seco constituídas por gelatina e também as cápsulas moles seladas constituídas por gelatina e um agente plasticizante, tal como glicerol ou sorbitol. As cápsulas de conteúdo seco podem conter o ingrediente activo sob a forma granulada, por exemplo em mistura com agentes de enchimento, tais como lactose, agentes de ligação, tais como amidos, e/ou agentes melhorantes do fluxo, tais como talco ou estearato de magnésio, e, quando apropriado, estabilizant.es» Mas cápsulas moles o ingrediente activo encontra-se de preferência em solução ou suspensão em líquidos adequados, tais como óleos gordos, óleo de parafina ou poliet.i. 1 snog 1 icó.1 s líquidos, sendo possível a. adição de estafai1 ia antes a estas- soluções ou suspensões. São preparações farmacêuticas administráveis por via rectal, por exemplo, os supositórios constituídos por uma combinação do ingrediente activo com uma base para supositórios. São bases para supositórios adequadas, por exemplo, trigiicerídios naturais ou sintéticos, hidrocarbonetos de parafina, polietileno— glicóis ou alcanóis superiores. é: igualmente possível a utilização de cápsulas rectais de gelatina que contêm uma combinação do ingrediente activo com uma base. SSo bases adequadas, por exemplo, trigiicerídios líquidos, polietilenoglicóis ou hidrocarbane-tos de parafina. SSo adequadas è administração por via parentérica especialmente as soluções aquosas de um ingrediente activo sob a forma solúvel em água, por exemplo sob a forma de um sal solúvel em águia, e também as suspensões do ingrediente activo, tais como as correspondentes suspensões oleosas para injseção, em que se usam solventes ou veículos lipofílicos, tais como óleos gordos, por exemplo óleo de sésamo, ou ésteres de ácido gordo sintéticos, por exemplo olea.to de etilo ou trigiicerídios, ou suspensões •aquosas para injecção que contfm substâncias que aumentam a viscosidade, por exemplo carboximetilcelulose de sódio, sorbitol s/du dextrano, e ainda, quando apropriado, estafai 1 is antes-; .

As composições farmacêuticas administráveis localmente são, por exemplo s no caso do tratamento tópico da pele, loções, cremes e unguentos, isto è, emulsões liquidas ou semi-sólidas do tipo óleo-em-água ou água-em-óleo, unguentos gordos que são anidros, pastas, isto é, cremes e unguentos contenda componentes em pó absorventes de secreções, geles aquosos, com um baixo teor de água ou anidros que consistem em materiais que incham e formam 21 geles, espumas, isto é, emulsões líquidas do tipo óleo-em-água sob a forma de aerossóis administráveis a partir de recipientes sob pressão, e tinturas ds base aquosa—©taneslica, podendo todas estas composições conter outros excipientes tsrmacsuticos, tais como conservar?tes» Adequadas ao tratamento local dos uiS®s são5 por exemplo, as gotas oftálmicas que contêm o ingrediente activo em solução estéril aquosa ou oleosa, e os unguentos oftálmicos, de preferência também sob a forma estéril» SSo adequados ao tratamento local do nariz, por exemplo,, os "sprays" semelhantes aos descritos adiante para o tratamento do tracto respiratório,, pós grosseiros que são administrados mediante rápida inalação através das narinas s, especialmente, gotas nasais que contêm o ingrediente activo em solução aquosa, ou oleosa» S-So adequados ao tratamento local da cavidade bucal» por exemplo, pastilhas e comprimidos que contêm o ingrediente activo numa massa inerte constituída, por exemplo, por acúcar e goma arábica ou tragacan··· to, a que podem ser adicionados aromatizantes» fts composições farmacêuticas administráveis localmente são preparadas de modo em si conhecido, mediante a misturação do ingrediente activo com os excipientes farmacêuticos, por exemplo mediante a dissolução ou suspensão do ingrediente activo na base ou numa porção desta, se necessário» Para preparar emulsões em que o ingrediente activo se encontra dissolvido numa das fases líquidas, o ingrediente activo ê, em regra, dissolvido nesta antes do emulsionamento para preparar suspensões em que o ingrediente activo se encontra suspendido na emulsão, mistura-se o ingrediente activo com uma porção de base antes oo emulsionamento e adiciona—se em seguida à. restante formu1ação„ 21 As- composições farmacêuticas atimin tráveis poi' inala ção são presente d imensão encontra em qu.e a a 2βμm , composições em que o ingrediente activo se sob a forma micronizada, isto é, composições das partículas- do ingrediente activo é inferior μροΓ especialmenta inferior a 1Θ μ por r-μρ;i por exemplo p6s e aerossóis- micronizados que são administrados sob a forma de "sprays". Os pós micronizados incluem o ingrediente activo isolado ou em mistura com um suporte inerte, tal como lactose., vantajosamente em conjunto com um dos agentes propulsores precedentemente mencionados. Os aerossóis são soluções, suspensões ou emulsões do ingrediente activo numa fase líquida farmaceuticamente aceitável adequada, tal como etanol ou água ou uma mistura correspondente que pode também conter, se necessário, outros excipientes farmacêuticos, tais como agentes tensio-acfcivos não tónicos ou aniónicos, emulstonantes e esta-bi-1 i2antes, e/ou. ingredientes activos de outros tipos que incluem um agente propulsor, por exemplo um gás inerte, tal como buta.no. sob p res são elevada ou ? espe cia volàt .£. X I; de preferênc ia um 1 ** CjUlj :3 í"" llí Íc '-Z· · ãc normal, é in f er 1 Hf 3 tei SKOíBp lo compreendido en t re apr OXÍi Ç. ; <{“ i m°C ), tal como um al C Θ.Π O Í! !Í3írjf lOÍ» pa rcia1mente fl uto r ina _1 __ UO n OU t i po » F ara preparar f* 1- omp osi r·; W Ofcr dosag em admin istrávei por in cl 13v •~3Í'3°C e aprox imadamen-

Uffiâ correspondente composição farmacêutica, em conjunto com o agente propulsar, num recipiente adequado, tal como um frasco ou garrafa, munido de um dispositivo de pulverização adequado, por exemplo uma válvula. A válvula é preferencialmente concebida como uma válvula doseadora que, ao ser operada, liberta uma quantidade previemente determinada do conteádo do recipiente ceíi-respondente a uma dose previamente determinada do ingrediente activo. Ao preparar a forma de dosagem farmacêutica acabada é também possível introdusir separadamente -nos recipientes quantidades apropriadas da composição farmacêutica e do agente propulsor, sendo a suai mistur-ação realizada apenas nesse momento. A dosagem do ingrediente activo pode depender de diversos fsetores, tsis como a eficácia e a duração da seção do ingrediente activo, a severidade da doença a ser tratada e os seus sintomas, · especOivamentei;. mooo de administração, espécie de sangue quente e/ou sexo, idade, peso corporal e estado de saúde individual do animal de sangue quente» A dosagem diária normal recomendada para um animal de sangue quente pesando aproximada-· mente 75 kg está compreendida entre cerca de i@ mg e cerca de 15Θ0 mg , especialmente entre cerca de 25 mg e cerca de 25Θ mg, e pode ser facultativamente subdividida em diversas doses parciais, facultativamen te iauais»

Os Exemplos que se seguem destinam· se a ilustrar o oresente invento mas não a lá .m.itar de algum modo o seu êimbito» As ismper aturas sao indicadas em g raus Ue 1 sius » ” DM·- ;0H significa dimeiilsulfóxido»

Exemplo 1

Adiciona· —se uma solução de X , x ό g de c1oroformiato de lopentilo em 2© ml de diclorometar se a uma solução de 3,99 g de 4-5-amino-1-met. ilindol-3-ilmstil>- -3-metox .1 bsn zoilDamida do crornatografado med i an f e , Lichroprep Si ó©/25—4© ,t CTDiliStânO * SâD rejeita- ácido 2-viniloxibenzenossulfónico em 3# ml de diclorometano e 2,3 g de iM-meti Imorfolina. A mistura é agitada à temperatura ambiente durante duas horas, com introdução da asoto, e á depois vertida sobre uma mistura de 4© g de gelo e de 2© ml de ácido clorídrico IN. A fase orgânica é isolada, lavada sucessivamente com 2© ml de solução saturada de cloreto de sódio s 2© ml de água, secada sobre sulfato de magnésio e concentrada por evaporação sob 11 Torr e a 4©°„ 0 resíduo CLMP sobre 3©0 g de gel de sílica íMer jj.íFs) - As fracçSes 1 a 4, eluídas com ε das» As fracçSes 5 a 12, eluídas coír dicloromefa.no, são combinadas e concentradas mediante evaporação sob 11 Torr e a 4Ô°. 0 .. JL .£. cl CÁ solução _ -v retirados tano/ C éter de N-E4- (5—ciclo— resíduo é dissolvido em aproximadamsnte 1© ml de dicloramets.no e è. solução resultante á adicionado éter de petróle começar a ficar turva» Os cristais que se separa mediante filtração a depois lavados com dicloro petróleo) 1s i e secados sob ©,©1 Torr e a 6©°. A N-E4—(5—ciclo-panti1dkitarbonilamino-1-meti1-.indo1-3-i1meti 1>-3-metoKÍbenzoi13-amida do ácido 2—viniloxibenzenossulfónico funde a uma temperatura compreendida entre 161° e 165°» 0 composto de partida pode ser preparado, por exemplo, do seciuinte modos do é.cido 24© ml tíe à solução to) em 7© a) Dissolvem—se 1 ©, © g de éster metílico o™mstoxi—4™í1-metx1-b-πxcroindo1-3—x1meti1)bsnzàico em fetrahidrofurano e 18^3 ml de metanol» Adiciona-se resultante uma solução de hidróxido de lítio (monohidr

* I

i 1 meti 1) ben;·:éico funde a uma temperatura compreendida entre £Í>0 ” ÍZÍ -C C- 5 '** n i *sv 1 X55 À dw âyUtí» A ííi i s tui· cl resu.1 tan t s ê agi tada à t emperatu ra ambien- te durante 15 h 0fS concen trad a. S té 0 seu yr5 1ume se redusir a ap roK imadamente 50 ml sob 11 I or r e a 50°. 0 resíduo é d i1uxdo COí m 50 ml de ág ua θ a. mistur a ia* sr m* idif i cada c Qífi acido clorídrico IN . os cristã IS aro & .rei os que se separam são reti rados por f i 1 tração, lava dQ5 com 20 ml de ág ua e sec a. do •Í2. sob 0,01 Torr e a 4© ° durante 2© hor as. Λ 0 áci .do .7- me to > :1-4-( 1 —m etil-5-η 11. r 0 indo 1 — b) Adiciona-se uma solução de 4,0 q do ácido 3-metoKÍ-—4-< i-met.il-5-nitrQiridol~3-ilsTfet.il)benzóica em 2θβ ml de tetrahi-drofurano, à temperatura ambiente, -sob agitação e com introdução de árgon, a uma mistura de 2,72 g de hidroclareto de M-í3—dime— tilaminoprapil }—W -etilcarbodi—imida, 2,72 g da amida do ácido de 4—dlme til aminopir idina em è agitada du rante 5 horas a à tempera tu.r a ambien te* Os 0 retirs td os por filt ração e ano /metan IO n X 7 ϊ 1, e a SO1 LU ;!o sí lica. As fracçSes 1 a ET w *j 2-viniloKÍbenzencssulfónico e 1,72 g :L20 ml de diclorometano. A mistura 42° e, em seguida, durante 15 horas cristais amarelos que se separam s3 dissolvidos em 3u0 ml de tncloromet é cromatografada em 606 g de gel de cada uma das quais eluída com ©0 ml de triclorometano/metanol

mediante evaporação sob lí iter dietílico após o que se 1-meti1-5—ni troindol—3-iIme-v i π 1 ΐ ok x ben zenossu 1 f ο π icq 9;1, são combinadas e concentradas Torr a 40o» 0 resídua é agitado em £ separa por cristalização a N—E4—< til)-3-metoKÍbenzoil3amida do ácido (cristais amarelos, p.f, 1Ò5-1700), indol c) Adiciona—se a uma solução da ilmetil >-3”ínetoKibensoil3amida do N—C4—<í —meti1-5—ni tro— àc i d o 2—v i n i 1 ο κ i ben z e— ador Lindl ar Cpalâdio-s· o com chumboj e Ifeí mg de tura é então hidrogenada sbre-carbo-1,8-di-hi-durante 2Θ nossultuniLO, 1,0 m de t-at.alx-o· nato de cálcio (5%) contaminadi droKi“3,à-ditiaoctana9 a a mis 26 < · r > horas a uma i pressão normal RS f

r a u. o c T a 131 atur -£ C ompreendx rl -a U w. í=fi í ^.1 e 2Θ° : e fim de remover 0 catai isadar 5 Hyf 1 Super L-s1 « 0 fi 1trado é sob 050 1 Torr e a 30 c‘ 0 resí duo íjsi de 4. 1 X ím » A s f rac çSes í a · í 100 ; ml de aceta to de et ilo, s ao C-â da uma das qu. ais e luída CQlll metanol 9Q1 são ! combin a.d-as 0 sob 11 Torr e a 40 0 resídu O é 0 qu.e s e separa por cris taliza ç®o cos íCsn trado :ada uma -amino-l-metilxndol-3-ilffletil)-3-metOKibensoil3amida do ácido 2—viniloKibenzenossulfónico Ccristais cor-de-rosa, p.f. 145-150°, ^H-RMN (DMBO-d, , 4ΘΘ HHz); èj * 7 87 Cd ,d 1H) » 7 ,, 49 í. m ? klH ), 7 334 (d , d 1H> 5 7,16 Ct, 1H) , 7509C [m,2H) , 6,95 C d, 1 ri} , Ò388 <S,1H), 6 .71 C d 3 d 1 H) 3 6 3 l Cd 3 l H } 3 ./ cr "7 - 5 ·—- / C d, d IH) , 4, 67 Cd, , d 1H) , 4,42 (d 1H> 3 3 ,84 (s,S 5H) , 3 t; 61 ís, 3H)3 d) Adiciona-se 23,, 14 g de t-butanolato de potássio em porçSes5 à temperatura ambiente e sob agitação, a uma suspensão de 1158 q da amida do ácido 2--<2—cloroetoxi)benzenossulfónico em 15Θ ml de t-butanol. A mistura é agitada durante 4 horas a ΘΘ°, arrefecida e concentrada mediante evaporação sob 11 Torr e a 40°. G resíduo é dissolvido em apro;;imadamente 100 ml de gelo-ãqua, o pH da solução ê ajustado para o valor 7 com ácido clorídrico concentrado, e os cristais brancas são retirados por filtração e secados durante 15 horas sob 11 Torr e a ’70°. A amida do acido 2-viniloKibenzenossulfónico funde a uma. temperatura compreendida entre 140° e 142o»

EXEMPLO 2

Adiciona-se temperatura ambien te , t-butanolato de potássio è uma suspensão de i,0 q da i *- *3 “ sob agitação, a > lavadas sucessivams rnte CQiTi 20 ml de uma scluç hid r og en oc a r bon a to ds? s ódio e duas vezes com 20 salina sm cada uma das vezes >, secadas sobre sul ta Μ- L 4- (5-cic i openti I οκ icarbon i ϊ amino-1 -meti 1 indo! -3--i 1 meti I > -3-me-toxibenzoílamida do ácido 2~-C2~clorQetoxi>henzenossuIfónico em 4,7 ml de t-butanolA mistura ê agitada a 80° durante 1 hora e vertida sobre uma mistura, de 3€> ml de gelo—água e 3 ml de ácido clorídrico 2N. A suspensão é extraída duas vezes com 3& ml de acetato de elilo de cada vez» As fases orgânicas combinadas são concentradas por evaporaçao sob ií Torr e a 40°. 0 resíduo ê fado mediante CLMP em 80 g de gel de sílica CMer ck» Si í b0/25- •40 p.m ) » As frscçSss 1 a 5, eluidas com ano, sâo r •ej ei tadas . As íracçSss 6 a 12, eluidas com ano, sao c :oinbinadas e concentradas por evaporação sob a O £"“i it K~f resíduo é C Γ Í S- Ir. 3 1 2. 3 d O 3 partir de dic1crome- tano/Céter de petróleo)» A N—E4—C5—ciclopentiloxicarfaonilamino— -1 '-meti 1 indol-3-ilmetil)—metoxibenzoí 1 lamida do ácido 2-vinilo— xibenzenossulfónico funde a uma temperatura compreendida entre 1 41 O í-% i i.nro X w i sr .1 w-J s 0 composto de partida pode ser preparado, por exemplo, do seguinte modos a.) De modo análogo ao Exemplo ih> obtém—se a. N~Γ 4— { i--ms ti1-5-ni troindo1-3-i1meti1)-3-metoxibenzoí1lamida da ácido 2~(2-cloroetoxi)benzenossulfónico Cpó amarelo, p.f. 150-160° dietí1ico f t 3 -RMN C DMBD- -Qií Í3 óòk) MHz > s ), 7, ,90 Cd, iJ ij 1H) , 7,59 Cd, IH) , 7,54 43 i t. r·! Li t< 1H ) , 7,26 í s, 1 H ) ; Í f ç 15 Cd, 8,40 Cd, iH), 8,Au Cd,d 1H> *» i Η) > 0h ( i«d, 1H) 4.29 ífc,

2B — 2H3, 4Hm Η) , í-. H) ;l 3,8Θ (m,, bH > 3 ta) Adiciona--·se a uma solução ds 1,05 g de N-E4-{1-meti 1 -5-nitroindo 1 -3~i 1 metiX 3 ™3~íneto>?ibenzoi13smida da ácida 2~ í 2-cloroetoxi)benzsnossulfónico em 45 ml de tetrahidrofurano. ) 0.3 o, de cataiisa H; Df Rh/ c (a 57 3 0 a. mistur C4 ê em segu.xc 35 hidro- genada cIli rante 20 horas ΙΓι uma tem per· atura c Líiii ipreen dida entre 2θ° e 22 , sc? h pressa norma .1 sendo ~lh: e ad i c x on a d os-, após 10 horas de hid rog enação, m Θ. 3. S· ·ν7 p 1 C{ D Lí l a c a x .isador Hh ι/C (a 5%) » A fim de remove Γ* o cataii ador ? a mistur a Φ. f i 1 t.r ad a atr avés de Hyf lo Súper fS-.l w-rr: i κ 0 f i 1 trat :fo é concentrado até â secura ffifcídxa nts ev apor açSto sob ii Torr e a 4Θ °. 0 resíduo é submetida a croma to çirat x& "fia sh" em 35 g ds gel ds siixcaB As í Γ -crít- U õSb X a 9, c ada uma das quais eluida com 50 ml ds acetato de stilo, são rejeita-das= As fracçSes 10 a 13, cada uma das quais eluida com 5Θ ml de acetato de etilo,, são combinadas e concentradas mediante evaporação sob lí Torr e a 40°. 0 resíduo ê cristalizado a partir de ) (acetato de etilo)/(éter dietílico). A N~C4-(5~amino-l-metilin-dol-3-ilmetil >-3-metoKÍbenzoil xamida do ácido 2-C2-c ioroetoKi)-taenzenossulfónico (cristais bege) funde a 3Θ0* com decomposição. C1H-RMN (DMSO-d,, 4Θ® MHz3:

U 7,85 (d,d 1H), 7,53 (d, 1H), 7,46 <i, 1H), 7,38 (d,d 1H), 7,1θ (m, 3H), 6,98 (d, íΗ), 6,83 (s, 1H), 6,68 (d, 1H), 6,54 (d,d, i H3, 4,26 (t, 2H/, 3,86 (s, 3H), 3,85 (s, 2H3, 3,82 (t, 2H), 3,60 ís, 3H3 3„

c) De modo análogo ao Exempla 13 abtém—se a N-C4—<5-ci-c lopen ti lox icarboni lamino-I-meti 1 inol-3-i Imeti 1) -3-ms to?; i ben sei '13-amida do ácido 2-<2-cloroetoxi)benzenassulfónico lcristãis cor de 168-:171° ía. partir de diclorometano/(éter de petró- >

r-. -C 1 5 b » 1 ' ‘H-RMN íCDC1_, 4ΘΘ MHz)s 9, Θ4 (s ? 1H> , B9'Z 1 (d, d , 1H) , 7 3 60 ira, 1H) 3 7 3 52 í m , 1H) 3 7 tfET 3 (d, 1H)? 7 , 27 (d jU j 1H) 3 /3 <m5 3H)3 7312 (d, 1H) , 6,95 (d 3 1H>, 6f7 7 (s , 1H> , 6 5 52 ( ·=. „ 1H) , 5,2® (m3 1H) 3 4?31 C15 2H) 3 4 3 v t~.* (sP 2H)3 3,87 (5a 3H ), y, ,85 <t, 2H>, 3,72 <s5 3H)3. EXEMPLO 3 fid x ,c;i.c >na- a uma solução de ©,9 g de clorofo rmiato de clopen tilo em 15 *nl de dic 1crometa no a uma solução de 2 ? 98 g da r 4-c fiiiunr j-1- >mp·] h -ϊ 1 indo1-3 ~iImeti1 ) -3-metoí xbenzdíI ja mxda do ácido (Z5 -2-propen--l—iloxihenzenossulfónico em 8© ml de dicloro-metano e 1,79 g de M-metilmorfolino* A mistura é agitada, à temperatura ambiente durante 2 horas sob uma atmosfera de árgon 0 ,j feíTi seguida, vertid a sobre uma mistura de 3fej g de gelo e 30 ml de ác x do clorídrico IN» A fae e orgân ica é separada, 1 a v s.óa. suc 035 ivamente com 2® Eli 1 Γ; uma. solução saturada de clor eto _r Ub‘ sódio e vi? ml de água, secada sobre sulfato de magnésio e concen- t r s d a me d x a n t e evaporação sob 11 Torr e a 40° « 0 resíduo é c r orna t og r a 'fado mediante CLMP em 25© g de Qel de sílica (Merc k ? Lichoprep Bi 60/25-40 μιη>. As fracçSes Z7í 3 3 eiui das com diclorometano, são rejeitadas. As íraeçoes 4 a. 6, eluídas com diclorometano, são combinadas e concentradas mediante evaporação sob 11 Torr e a 40°» 0 resíduo é agitado com (éter dietíli— co)/ (éter ds petrolao) , e os cristaxs brancos resultantes são *1> *1>

3β retirados por filtração. A N-C4-(b~clc 1 openti 1 o;<icarboni 1 amino·--— i-metil indol—3-i Imeti 1 >—S-snetoKibensoí 1 Llamida do ácido í Z >—2— uma temperatura com · ρro psn ™ 1 - i 1 o x i ben ξen ossu 1 f én i c o f und e 1 >

De modo análogo se prepara a N~Γ. 4 - C5~cicIopen111 oxicar-bonii.amina 1 metxxxndox a xlmetxl) iii-ecoíUusriHOxx Jamida do àcxdo CE)—2—propen—1—iloxibanzenossulfónico Ep.f. 202“205° (a partir de diclorometano/Céter de petróleo))» *Η—RMN CCDC-1-., 400 MHs)s . 7,59 C m t 2H), 7.35 Cd, 1H > , — / , i o (m , 5t~t /5 / , 08 id, 1íi.í 5 o, Bu 1 s , 1H o , e9 (s , l H 5 Cd,q? IHp u (OCH=CH ϊ"" ^ J 5 ο , -k.; L u , q, .iri| -J f qq[_j—r;j_i= 1 3 , o j 5 õH) , -· j/4 C s ç 3H} , 1 ,3~ 1,5S 8 ,28- Ò :: θ4 4.. 07 (s« 2H ) , 31. Btí 5 21 í m , preendida entre 181* e 1S3°„ t"H-KMN í CDC1.T , 4ΘΘ MHz):: S 519 < d , d , 1H / 3 15 ϋϋ C t, d j 1 μ 5 i 4, i i f t\ 7,52 im , 1H>, 7 ,34 Cd, i Ι !), 7,28- 7, Θ8 Cm, 5H) ? / j 04 Cc í,d, 1H ), 6,76 Cs, 1H) , 6,30 Ε d , q? 1H p '"d COCH =CH)” òtíz 3 , 5, 20 Cu F5, 1H), 5,07 t m, 1H 5 J<OCH=CH) =6H 12 3 4, Θ5 (-·, 2H), 3,8è Cs, 3H1 3 3,72 Cs 'ru 5 ? ’~*Γ= -- 3 2,0-1,55 Cm, 8H), 1. 58 Cd, d 3H3 . 8H), 1,60 (d,d 3H)3

Os compostos de partida podem ser preparados uo seguinte modo; a> Adiciona-se uma solução quente de 2,0 g de ácido 2i~met0Ki-4~C 1-meti 1— 5—nitroindol—3—ilmeti 1)hensóico em 100 ml de 31 *' %

tetrahidrofura.no â temperatura, ambiente, sob agitação e com introdução de ârgon a uma solução de 1,13 g de hidrocloreto de N-í3-dimetilaminopropi1)-N-etiIcarhodiimida, 1,26 g de amida da ácido (Z)-2-propen-' 1 -i 1 ohihen zsnossu 1f 6n ico e Θ»74 g de 4-dime-tilaminopiridina em 6Θ® ml de diclorometano, a solução amarela resultante é agitadas à temperatura ambiente durante 12 horas, tendo a cristalização inicio apenas passados 5 minutos« os cristais amarelos são retirados por filtração s lavados com 1® ml de diclorometano» A N-C4-< l-irietil-5-rsitroindol-3~ilmet.il )-3-me-toxihenzoíl 3amida do ácido <Z)—2—propen-l-ilaKÍbenzenossulfónico funde a uma temperatura compreendida entre 13Θ-' e 185°.

Do mesmo modo se prepara o seguinte compostos Μ— Γ4-(1-—metil—5—nitroindol—ilmetil)—3—metoxitaenzoil3amida o ácido (E)-2-prDpen~l-ilQKÍbenzenos5ulfónico Cp.f. 210-215° (a partir de tetrahidrof urano/diclorameta.no) 3 = b) Adiciona-se a uma solução de 1 ,Θ g da N—E4-( 1—metil— 3~nitro.inddl~3~iimetil)-3-metoxibenzo.il 3amida do ácido ( Z )-2- co és» 50 ml de sulτ wr ido de dime Lindlar e 5 mg de 1,3 di— hidroxi— então hidrogena da a ua sa temperatura até a reacçâo estar terminada (7 catalisador a mistur •a ê filtrada horas;,; h tim oe remover o através de Hyflo Súper Cel> o filtrado é concentrado mediante evaporação sob Torr e a 3©*„ 0 resíduo á cromatografado em «.£! 1 νΟΠ *C0 c são combi nadas e 1 1 T ?“j λ λ : imf ι e Z. a 40 » U resíduo qu0 & N—C4 -í 5-amino- •1—metil— a dD ácido 8Θ g de gel de sílica» as fracç-Ses 1 a 5, cada uma das quais eiuída com &© ml de acetato de etiio, são rejeitadas» As frac— ções 6 a 1, eluídas com o concentradas mediante evaporí ê agitado com éter dietilico, indol-3-ilmeti1)-3-metoKibenzoil3amida

(i)“2“propen-l-iloKÍbenzenQssulfónico se separa por 1

Ccristais amarelados, p.f» 135—140°, "H-KMN íDHSO—d,5 4ΦΘ MHz) s / r. 00 \ 0 CÍ 1 H ) ^ / η U 4 <dj 1H>, 7 5 44 < 13 d g 1H \ “7 í 3 /3 37 < d 5 d 3 1H) 3 7,1Θ < t,, d 1H> , 7 ? 06 <d 5 1H), 7 3 02 < d... d 3 1H) 3 6 3 99 Cd, 1H), 0 3 c~* 1 (s,1H) 3 6563 (d, 1H) 3 6? (d 3 d 1H)3 6347 Em 5 1H C DCH-CH > =6Hs3 j it Γ -Ti i Li u ”**T ~AM·-*·=--. í ir , 5 - =i! , i π , a {· γ’ιριη—ΠΗ í " r- ^ : OH ) i: .1 OO C C: j: c! Oh ) -i - JH ) 5 3 3 B4 í £ 3H >

De modo análogo se prepara o seguinte compostos -E 4- < S-amino-1 -meti 1 indo 1--3-11 meti 1 > -3~mato>! .1 benzo i 1 j amida ) àc ido <E)-2-propen·--1 -i loKiben ónico L p , f , 140—145° < após trituração com éter di etí1ico ) = A H--RMN C DMB 0-d , 3 4 00 MHs3 60°)S 0 7 3 90 C d 5 d 5 IN), 7 3 52 <m5 2H) 5 7,37 C O 3 Q 3 ÍH) 5 7 ,16 C13d, ÍH), 7g12 < d s d ÍH), 7,08 < d 3 1 H ) 5 / ji ^w i U5 3 iri) 3 W 33 U/w \ w* 3 1H) r 63 66 í d 3 1H)3 6358 Cd,d iH) , 6 3 54 F « H 1 M = ϋ (QC _ 4 H—CH) 1 2Hs3 3 5 3 27[g 3 d 1HrJCOCH=CH) = 1 2HzJ 3 3 0*7 / ^ wi"i í 3 «!* a C? 1 Cs, 3Hí 3 1 ,52 C d,d 3H)3« 14 ? 6 g de t—butanolato de ρο tàssio no H .rvQ J 'h.-HC* •Mo 3 a uma soluç Mo de 21,3 g da tríl íferROSS ulfónico em 1Φ® ml de sulfók ido decurso de 5 minutos, de dimetilO;, mantendo—se a temperatura em valores inferiores a 30°:; mediante arrefecimento.. A mistura è agitada è. temperatura ambienta durante horas, suspensão resultante e vertida sobre 300 ml de água e o pH da mistura é ajustado para 7 com ácido clorídrico 2M» A suspensão á agitada a uma temperatura

compreendida entre 1©° e 15° e, em seguida, filtrada» Os cristais brancos (resíduo da filtração) são- lavados com 50 ml de água e secados durante 15 horas sob Θ,Ι Torr e a 4€i°„ A amida do ácido CZ)-2—ρropen-1 -ΐ 1 οκiben?enossu 1 fónico funde a uma tempera- 4 tura compreendida entre 106° © 10'/° Γ H—RMM íCDC 1 » 400 MHz 5 ; *7* 'o1©fina o db potássio, íOij ao i t ão, a uma so 1 u.ç So h0 2^5 g da amida do ác ido 2-C 2-c1oropro- pilo XI ) ben zenoss u 1 f ón ico em 2 / iTí 1 de t-butan ol» A mistura é aait ad 3. 3 uma tempera tura. inte rna de 80° e arre itííS C: adiciona- Cl 3: à SUSP tdíntoSCí branc .¾ resu 1 ian te uma mistura ds 25 ml de água- -gel o e 5 ml de ác ido dor ídr ico c ο π c 0 π t rλ d ’»»’ a A mistura é 0 K τ f·* cl .1 da t r £? C- V" £ írr'S C Dín 70 ml dE* -3 C 0 T. 3. t O d H* <3 til o, em cada uma das vg ΖΒ5, e as fases orqSnics S C ombinadas são 1 a v adas sucessiva- men t com 40 ml ds uéh a solução de Π X d fOQ 0Π OC 3. r b ona to de sódio 2M, e tr vez es com 40 m 1 de uma so 1 ucSo de cloret o d e sódio satura- do, em Câd a uma d&S vezes, s ecs da sobre sulfa x. r-t dí5 έΤί 3. Cf n -r? Έ X o s conc: $»n trad a até à. sec ura sob 1 i T orr e a 4Θ°» 0 r esíduo cristã— 1 ino agi tad o com 5 :~ir ml c\0 êt b ·*"* ΟXf**i’ ^ 1 ir q j«í Ώ '5 cristais são reti ra dos por fi Itraç ão» A am xcf-& do ácido <£'.) ""2“* propen-1 -i 1 ox i- ben t sn ossu Ifónic o fun clv? -5 ume. tem peratura compr eendida entre 145° e 14 6° E*H -RMN ( CDC1 _ , 4Θ0 MHz X.» ·-* *7 __ i -~j ,4 Hz 3» O olefx na. e> Adi C 3. ΟΠ S -ss uma s o 1 u cão ds 8,&4 m il d C: DromoôCíHtfDHct (a 7 10 ml de N,N—dirnet ilf ormamida anidr a, sob agitação e SO b £\Y" ref e ciment D íj 3. uma mis-t U i d de 10,38 g d a amida do ácido

DDCaSSID 2~hidroxibenzenossulfártico, 16,6 § de carbonato de potássio s 1,0 ens 45 ml de N,M-dimetilformamida anidra» de iodeto de uc ‘«/WTC: f- i~S i-fCT j~:s. de etilo vezss A suspensão é agitada è temperatura ambiente durante uma hora e, em seguida, vertida sobre uma mistura de 1ΘΘ ml de água-gelo e 15 ml de ácido clorídrico concentrado» A mistura é extraída quatro com 5Θ ml de acetato de et.ilo em cada vez. Os extractos

orgânicos combinados são lavados quatro vezes com 25 ml de uma solução saturada de cloreto de sódio em cada vez, secados sobre sulfato de magnésio e concentrados sob 11 Torr e a 4Θ°, após o que cristaliza, a amida do ácido 2—(2—οκορΓορϊΙοκϊ) benzenossulfó— Π it-O \ p = f * 158-159' ») , f } Adiei·; 3Π ££*"’ çoes , Sob i ayxtação 0 S> da amida do ácido » Ϊ- (2 etanol e ò ml de áqu ambi en te du rante 4 hor são— lhe adicionados 5 ml de até à secura sob 11 Torr í0 ml de acetato de etilo í íKopropi Iokí )benzenossulfónico em 50 ml de A suspensão è agitada à temperatura »ãO” 1 hs a mistura é concentrada até à secura soa n lorr e a aw Adieiona—se ao resíduo 150 ml ε água» G pH da mistura é ajustado para um valor compreendido entre 2 e 3, mediante a adição de ácido clorídrico 2N. A fase orgânica è isolada, lavada sucessivaments duas vezes com 5Θ <nl ds •água em cada vez e duas vezes com 50 ml de uma solução saturada de cloreto de sódio em cada vez, secada sobre sulfata de sódio e concentrada até è. secura sob 11 Torr» 0 resíduo é cristalizado a partir de acetona/(éter dietílico). A amida do ácido 2~í2-hidro-xipropi1okííbenzenossulfónico funde a uma temperatura compreendida entre 110* e 111°„ g) Adiciona—se 9,0 ml de l—cloro—l—íN,N—dimetilamino)— “2-metilpropeno, a 25°, sob agitação, s. uma suspensão de 11,6 g da amida do ácido 2-<2—hidrosíipropiIokí)benzenossulfónico em 300 ml de trio lorometano. A mistura minutos, di luíds com 20Θ ml de tri 1000 ml de gelo-água» A fase orgái V8ZBS COíB i 00 ml de água em cada v saltada a 25° durante 3Θ duas sódio e concentrada sota 11 sorr e a 40o. u resíduo é submetido a cromatografia "flash'1 em 0ΦΦ g de gel de sílica com tolueno/(acetato de etilo) 4sl. 0 eluato é concentrada soo 11 Torr e a 58°,

ϊ Li rSbjiuUO

é ter diet.il ico e os i_rx-=.tais são A amida do ác. ido 2-{2-c1oroK i pro- pilGííi)benzenossulfónico funde a uma temperatura compreendida entre í13° e li4°, ir.>·aiiipíQb A a Hg Composxç5es farmacãutiuas

Mos Exemplos que se sequem a expressão Elingrediente r entendida como forma livre ou sob : 1 desse composto5 Ldo como produto de -{5-ciclopsnti loxic* meti 1) —3—fflíato:<ibensoi 1 lamida do ácido 2-vinilosíibenzenossulfóni ac tivo" fj ^3 V S fórmula I sob caiufin te acei. t- fórmula I refi exemplo -¾ j Vi— igni. fícandu um composto da. torma de um sa 1 f armaceuti— specia1mente um composto da um dos EKem pios i a 35 por bonilamino-l -meti .lindol-3-il- »U! ta: ! ac ti vo:

Uma SU' SptfHSãO pí5 i'" Θ. inal açlo con tendo um agente propul- indo um âSrOSQi SO i . ido Ç| us cont ém Φ5ί% ds ingrediente

Comoosicão xngredxente ac tivo5 mxcronxsado trioleato de sorbite.no frcentaqem ponderai 0? í 0.5 A / triclorotr X I i L.H2 sroet cU ÍUí ) 4 s 4 B ( diclorodif luorometa ΠΟ & Í5y 0 I uo roetano 80 5 0 ?nci a de humid a de, o i n gredi ente ac t i v o è- suspen- rif luoroetano com o au X X 1 XQ de ? ..iro a gsn te homoge- & 5 ob adição de trio leato de 50Γ bitano 5 e a ae roso x s de num recipiente para munido suspensão é introduzida f'

Εκemulo 8¾ Uma solução aquosa a aproKimadamenie 2%, adequada para inalação, do ingrediente activo sob a forma do seu sal de sódio ou de potássio»

Com oos i ç. a o J. f1y rsd xen te ti. vo \ wci 1 d 0 poti & 0 0- "1,0 O Ui O-ξ? séd io) Ξ000 mg 0&i dl ssód i CO do ác ido i. 18Π odiam inotetra-acé· ti CD 10 mq n 0 fe t o de benza 1 U Dfl x o 10 mg «&QUv -:λ 3 recen temen t© Q Çf C- t. ? 1 ad a pa r a pe r f a z e r 10© ml nte propulsor q«b,

uma vá1vu1a doseadora» 0 recipiente ώ selado e enchido sob pressão com o agente propulsor»

Dissolve-se o ingrediente activo em aproKimadsmente όθ ml de água recentemente destilada, s adicionam-se o estabilizante (sal dissódico do ácido etilenodiaminotetra—acético) e o conservante (cloreto de hensalcónio)» Quando todos os componentes se encontram total mente dissolvidos·! a solução resultante é acres- C0H itada até u í=SU f ra .SC os sob oress e st .afíQLlS ao ar» volume atingir 1ΘΘ ml e introduzida em pequenos ao. Os pequenos frascos sito selados de modo ndicions ss o agente propulsor* na quantidade desejada, sob a forma gasosa e sob pressão, ou. sob a forma 1iquxda«

Exemplo Cs Um unguenta contendo uma percentagens ponderai de 0,05% de ingrediente activo»

Composição

EercMLksmJ2Qá§SÍ 0,05 45,00 19,60 5.00 5.00 5.00 0,20 20,15 ingrediente activo vaselina óleo de parafina álcool ceti1ico cera de abelha sesquiolato de sorbita.no éster do ácido p-hidroxihsnséico água. desminers.IiHs.de.

As substâncias gordas e os emulsionant.es sá o fundidas em conjunto. 0 conservante è dissolvido em água, e a solução é emulsionada na mistura gorda fundida a temperatura elevada» Após a.rrefecimento, a suspensão do ingrediente activo numa. porção da mistura gorda fundida é incorporada na emulsão»

Exemplo Ds Gotas oftálmicas contendo uma percentagem ponderai de €i,3% ds ingrediente activo»

CpíBOgHislo J10000 frascos» cada um .....ffil. de capacidade) s BSE£S3.Maei!L^[M©r5l i ng red i en te ac t i vo θ, 3Θ fosfato dissódico @„31 âc i do c í tr ico Θ»15 cloreto de sódio 0,35 pirossulfureto de sódio β,1€ί cloreto de hensalcónio 0,01 água desminera1i cada 9Q,78 V * »

Κ ~ Ο ingrediente activo e todos os aditivos mencionados são agitados em 1 de água desmineralizada sob uma atmosfera de azoto» Uma vez completamente dissolvidos todos os ingredientes, a solução é acrescentada com água desmineralizada a té o seu volume atingir 1ΘΦ I, esterilizada numa autoclave a 12β° durante 20 minutos e depois filtrada sob condiçSes estéreis através de um filtro membrana (diâmetro dos poro* pm; 'odss as porçíáe de 10 ml do filtrado são introduzidas, sob condiçSes assépticas, numa frasco com uma tampa munida de pipeta conta—gotas,

Esemplo E; Comprimidos contendo cada um 50 mg de ingrediente

Composição (10000 comprimidos) ingrediente activo 5ΘΘ,, Θ <3 1actose 500,0 q amido de batata 352,0 \í? gelatina 8,€í q talco 60,0 Q estearato de magnésio 10,0 g sílica <altamente dispersa) 20, Θ g etanol q, b,

> 0 ingrediente activo é misturado com a lactose s com 292 g de amido de batata e a mistura é humedecida, com uma. solução etsncílxca da çsi.a\tzna e granulada atrauvés de um crivo» hgòs secagem, o amido de ba.tata restante, o estearato de magnésio, o talco e a sílica são misturados e a mistura é compactada para dar origem a. comprimidos, cada. um dos quais pesando 145 mg, contendo 5¾ mg de ingredxents sctivd e, se desejado», munidos de ranhuras destinadas a facilitar o doseamento,

>9 A *

h-xemolo F; Comprimidos revestidos com uma película, contendo cada um 10Θ mg de ingrediente activo»

Composição (100 comprimidos revestidos com uma P& 1 .i. cu x a ingrediente activo í 0Θ,0 q iac tose 1 fc- tí, 0 g farinha de milho 70,0 Q talco 3,5 q es t e a r a t o d e c é. leio 1,5 g h i. d r o x i p r α pi 1 meti 1 c e 1 u 1 ose .Ú. B vlí J laca 0,64 -ãCjL-.w. q r. h» d ic1orometano q »b » 0 ingrediente activo, a lactose e 4Φ g da f milho são misturados» A mistura è humedecida com preparada a partir de 15 g ds farinha de milho e aquecimento) e granulada» Ds grânulos são secados e a farinha de milho restante, o talco s o s-stearato de cálcio são misturados com os grânulos» A mistura e compactada de modo a dar origem a comprimidos (peso unitários 2ΘΘ mg) que sio revestidos com uma solução de hidrosipropilmetileelulose e de laca em diclorometano K pesa final un x cá no dos. compr.i.m.idos revestidos com uma película* 2S3 mg»

I

Exemplo 0; Cápsulas de gelatina dura contendo cada uma 10® mg de ingrediente activo,, ΙΘΘ,Θ g 250,0 g

ingrediente activo lactose celulose microcristalina laurilsulfato de sódio sstsarato de magnésio 0 iauriIsulfato de sódio é vertido sobre o ingrediente activo liofilizado após passagem através de um crivo com malhas com 0,2 mm, Misturam-se in timamente ambos os componentes.. Verte-se primeiro a lactose através de um crivo com malhas com 0,6 mm e, em seguida, a celulose microcristal ina através de um crivo com malhas com ®,9 mm.. Misturam-se intimamente os quatro componentes durante 1Θ minutos. Finalmente, verte-se o estearato de magnésio através de um crivo com malhas com 0,8 mm. Após prosseguimento da agitação durante 3 minutos, enchem-se cápsulas de gelatina dura do tamanho ® com 39® mg, cada uma, da formulação obtida.

ExemElD_H: Uma solução para injecção ou para infusão contendo 5 mg de ingrediente activo por ampola de 2,5 ml de capacidade cada uma« ing redi ente ac tivo cloreto de sódio solução tampão fosfato ípH água desmineralizada 5,θ g 22,5 g 300,θ y para perfazer 2500,0 ml

» .<* * V

4Í -- 0 ing red ien te ac tivo e α cl oreti dos P!P 1 ttfcsw iit I de ctCjU.S d esmin s r a J» A»» ada. atr íwés de um m icn gfi1tr o = 0 f il tra ,do à tam Γ'; p f~~i •fosfato s a mis tu g é SC r escen tada da até o seu vo lume a.tin gi r 25ΘΘ m 1 .!· s A f dOS- agem unitári a si nche-s cada uma r| as ai ml da m isfcura, de modo a que cad a uma i ingrediente activo« m ampolas de vidro com 2,5 uma contenha. entSa 5 mg de ) 42 - * Λ

REIVINDICASSES8 1 a

Processo para a preparação de um composto da

fórmula I

em que R representa alc-l-en— átomos de Cs sob a forma livre rizado pors a) se fazer reagir um composto -ilo de cadeia linear com 2 a 4 ou sob a forma de um sal., caracte- fórmula li ou um eu sa 1

m CL0Xx

Claims (4)

1. roc essí fórmula I σπ) ί, em que X representa um grupo separável nucleófugo, com remoção de um composto H-X, ou b> num composto da fórmula IV ou num seu sal.

   (IV), ·*».*· em que R* representa converter R_t em R e, casos - a mistura de i seus componentes e/ou. obtido de acordo com o um composto da fórmul composto livre da fórmu um grupo que pode ser convsrt se desejado, se separar - sm sómeros obtida de acordo com o se converter um composto livre processo num sal ou se conver a I obtido de acordo com o ou num sa.

   ido em R, se cada um dos ρ·.ρ** £££? 5— Q **··’ da fórmula I ter um sai de processo num

   2â Processo de acordo con? a reivindicação 1, c a rac— terizado por se preparar um composto da fórmula. I, na qual R represen ta vin i lo, C Z > “propen-l-i.lo ou ΐ C E. 5 -propen— í — :L Io, sob a forma livre ou sob a forma de um sal» Processo de acordo com a r e i vindicaç ão í, carac- tsriz&do por ss preparar um composto da formula I, na qual R representa vini 1o ou CZ)—propen—1—i1o» sob a forma 1iv re ou sob a forma de um sal 4a Processo de acorde com a reivindicação í, carac-

   ten^adu por preparar JM~C4—(5 clopen ti loxicarboni Iamino-1—metil-indol-3-iImeti1 me to x i ben s o i 13 a m i d e nn ác ido
2. 2-viniloxxbenzenossulfonxco, sob a forma livre ou. sob a forma de um sa1 te r i z ad o po r

   - Processo de acordo com a reivindicação I, caracie preparar iM-Ce-CS-cicIopentiloxicarbonilamino-l-—meti 1 indol-3- i Imeti 1)— 3—metoxi ben zoil Hamida do ácido CZ )--2-- pro— pen-i-iioxibenzenossulfónico, sob a forma livre ou sob a formai de um sal.

   Aa

   Processo ds acordo com a reivindicação caracterizado por se preparar N-C4-í5-ciclopentiloxicarbonilaminQ“l-metilindol--3-ilmetiI>-3-metoxibenzoil3amida do ácido CE)-2-pro~ pen-í-iloxibenzenossulfónico, sob a forma livre ou. sob a forma de

   LÀiíí c
3. 7ã — Processo para a preparação de uma composição farmacêutica, caracterizado por se processar um composto que pode ser obtido de acordo com qualquer uma d-as reivindicações 1 a 6, sob a forma livre ou sob a forma de um sal farmaceuticamente aceitável, de modo a obter—se uma composição farmacêutica contendo um-a percentagem de ingrediente activo compreendida entre 0,001% e 100%., inclusive, facultativamente com a mistura de ad juvantes farmacêuticas usuais-, — Processo Esara preparação de uma composição farmacêutica, caracterizado -por se processar um composto que pode ser obtido de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, sob a forma livre ou sob a forma de um sal farmaceuticamente aceitável, de modo a obter-se uma. composição farmacêutica contendo uma percentagem de ingrediente activo compreendida entre 0,1% e 50%, inclusive, facultativamente com a mistura de adjuvantes, farmacêuticas usuais,
4. 9ã - Método para o tratamento terapêutico do oorpo humano, caracterizado por se administrar um composto que pode ser obtido ds acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, sota a forma livre ou sob a forma de um sal farmaceuticamente aceitável, ou uma composição farmacêutica que pode ser obtida de -acordo com as reivindicações 7 ou E>, estando a dose diária de ingrediente activo compreendida entre 1© mg s 150© mg.

   20.a _ Método para o tratamento terapêutico do corpo humano, caracterizado por se administrar um composto que pode ser obtido de acordo com qualquer uma das reivindicações- 1 a 6, sob -a forma livre ou sob a forma de um sal farmaceuticamente aceitável.

   ou uma composií farmacêutica que pode ser obtida de acordo com as reivindicações 7 cju Θ, estando a dc^_sS diária de ingrediente activo comoreendida entre 25 mq e 250 mq, inclusive» uisboa.