HU230328B1 - Gyulladásgátló szerként alkalmazható 6-alfa,9-alfa-difluor-17-alfa-(2-furanilkarbonil)oxi-11-béta-hidroxi-16-alfametil-3-oxo-androszta-1,4-dién-17-tiokarbonsav-S-fluormetil-észter - Google Patents

Description

GYULLAöÁSCi ÁTLÓ S&fRKÉNT ALKALMAXHAtÓ ő-a,3-a.mFLUÖR~57~a-(2-FLRAN3 LKARSONi L)GXI-Í t -föHÍÖROXÍ-J 6-n-METl t-3-OXO-ANDROSZTAA ,4-MÉN-Í 7-TlOKAOONSAV-S-FLUORMETiL-ÉSZTER

A találmány új gyulladásgátíó és aitergíaelíenes hatású androsztán-származékokm és ezek előállítására vonatkozik. A találmány kiterjed az ilyen vegyüieíeket tartalmazó gytegyszerkészitményekre, ezek gyógyászati alkalmazására, különösen gyulladásos és allergiás állapotok kezelésére történő alkalmazására,

A gyulladásgátíó tulajdonságú gklkokoAlkoidok a szakirodalomban Ismertek és kiterjedten használják ezeket gyulladásos rendellenességek vagy betegségek, például asztma és nátha kezelésére. A 4 335 121 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban a ö«,9«-diflnor-i?a(l-oxopröpoxi)-ilp-hidroxi-tőa-metil~3-oxo-androszía-t,4~dién-Í7fi-karbotlosav-S-fiöormetil-észterí (amely flutlkaszon-propíonát generikus néven ismeri) és származékait ismertették. A gtükokföríikoidok általános alkalmazása. és különösen gyerekeknél történő alkalmazású esetleges mellékhatásaik miatt csak bizonyos területekre korlátozódik. A giükokortikeídök aggodalmat kiváltó mellékhatásai például a hlpotalamusz-bipofízis-mellékvese (ΗΡΑ) tengely szupressziója, gyerekeknél a esontnővekedésre gyakorolt hatás és időseknél a esonteüraségre gyakorolt hatás, valamint a szemészeti komplikációk (sznrkeháiyog és zöldhályog) és a bőrsorvaöás, Bizonyos: glükokortskoíd-szársnazékok metabolizmusa komplex úton megy végbe, amelyben az aktív metabolitok képződése ezen vegyítetek tormakodinamikáját ás íármakokmetikáíst nehezen érthetővé teszi. Sár a modem szteroidok sokkal biztonságosabbak, mint a korábban alkalmazottak, továbbra is kutatás tárgyát képezi olyan új molekulák előállítása, amelyek kitűnő gyulladásgátíó tulajdonságokat matatnak, «©ellett larmákokisetikai és farmakodinamlkaí tulajdonságaik' kiszámíthatók, mellékhatás profiljak figyelemre méltó és az ezekkel végzett kezelés könnyen megvalósítható.

Olyan új glükokortlkoid-származékokat azonosítottunk, amelyek lényegébet! eleget tesznek a fenti kívánalmaknak.

Tehát találmányunk az (I) képietü vegyüietre és szolvátjaim vonatkozik.

Az (1) képletö vegyidet kémiai neve 6(x,9a-dÍfluoíi7ö-[(2-fumnllkarbümi)oxi}-113-hidroxl-bSa~met5i-3-ozo-aadroszta-l,4-diéml7p-karbotiosav~S-fiuormetil-észter.

A továbbiakban a találmányunk szerinti vegyítetek kifejezés mind az (I) kápietü vegyüietre, mind ennek szolvátjaira, különösen gyógyszerészefileg elfogadható szóival]airs vonatkozik.

Az (1) képletü vegyöist potenciálisan előnyős gyulladásgátíó és/vagy allerglaelienes hatást mutat, különösen helyi beadás eseten, ami például a gisfeíkoröfcoíd receptorhoz való fcStSbőképességéhen és az «zen. receptoron keresztül érkező válasz tiltásában mniátkózik meg. Tehát az (1) képietü vegyidet gyulladásos és/vagy allergiás rendellenességek kezelésére alkalmas.

Az 0) képletö vegyüfet nagymértékben hatásos hepatikus metabolizmuson megy át, így (X) képletű l?P-karbonsav képződik, amely a patkány és humán fi? viteö rendszerek egyetlen fő tneíaholiíja. Ezen metaboiitot előállították és (n vű'ro funkcionális glskokortíköid vizsgálatokban kimutatták, hogy több, mint 1 ÖOO-szer kevésbé hatásos, mint az anyavegy&íet

A hatásos hepatikus metabolizmnst a. patkányokban kapott. /« wo adatok is tükrözik, amelyek azt mutatják, hogy a plazma kiürülést sebessége eléri a hepatikus véráramot, és orális biológiai hozzáférhetősége WTÍMŐ/fot AÖ/7A <1%, Összhangban van & nags mértékű elsö-atas metafeoílzmossai,

A humán hepaíocitákon veszeti i?·/ Ovo snetabolizorus vizsgálatokkal khmóaitáfc, hogy az (l) képleté vegyület a flutikaszon-propioa^al azonos módon bomlik te, de az (I) kúptető wgyStet istákfiv savas metabolifiá történő átalakulása körülbelül ötször gyorsabban megy végbe, mini: a fitéikaszott-próplooáte, Bz a nagyon hatásos hepatikns in&ktiváiódás várhatóan minimálisra csökkenti a szervezetben való jelenlétét embernél, ami javított biztonsági profilt eredményez..

Az Inhalálással beadott szteroldok a tödön keresztül is abszorbeálödnak, és ez az. abszorpcis át kimotathatő mértékévé teszi a szervezetben való jelenlétet. Ezért a ísdötet végbemenő abszorpció csökkentésével a biztonsági profi; javul. Az· 03 képiéin vegyülettei végzett vizsgálatok kimutatlak, hogy érzéstelenített sertések tüdejébe® száraz por formában történő bej altatás mán az (1) képlete vegySlet lényegesen kisebb mennyiségben w jelen, mim a ihüihaszon-propionáí.

A javítóit biztonsági profil az (1) képiéit! vegyidéinek felteheíőteg a kíván gyulladásgáilő hatást biztosítja napi egyszeri beadás esete®. A napi egyszeri beadás a betegek számára sokkal kényelmesebb, mint a napi kétszeri beadás, amelyet fiotlkaszon-proptenái esetében rendszerint alkalmaznak.

A találmányunk szerinti vegyidet példán! a következő betegségeknél és állapotoknál alkalmazható:: bőrbetegségek, példán! ekcéma, pszoriázis, allergiás börgynlladás, nenrodermalifisz, bőrviszkeíés és hiperérzékenységi reakciók; az őrs·, a torok és a tüdők, gyulladásos állapotai, például asztma (beleértve az sllergés által kiváltott asztmás reakciókat), nátha (beleértve a szénanáthát), ofrpolipok, krónikus elzárödásos tüdőbetegség, tüdős.'·.» es közötti betegség, fibrózls; gyulladásos bélbetegségek, például íekélyes coiltísz és Crahnbeíegség; továboa autoimmun betegségek, például reumatoid afiritisz.

A találmányunk szerinti vegyidet a szem kötöhárlyájának kezelésére és kötőfeártyagytdiadás kezelésére Is alkalmasak.

A szakember számára nyilvánvaló, hogy a kezelés kifejezésbe beleértendő a megelőzés és a kialakult állapot kezelése is.

Ahogy fentebb említettük, az fi) képletü vegyidet komán és állatorvosi gyógyszerként is alkalmazható, különösen gyalladásgáíló és altetgiasilenes szerként.

I&lálsnányunk kiterjed az (!) képiéin: vegyidet vagy fiziológiásán elfogadható szolvátjának humán vagy állatorvosi gyógyszerként, feölönösen: a betegek gyulladásos és/vagy allergiás állapotának kezelésére, különösen napi egyszeri kezelésére ateimss gyógyszerkészítményként történő alkalmazására,.

Találmányunk kiterjed továbbá az (1) képiéin vegykfeí vagy fiziológiásán elfogadható szolvá^a betegek gyulladásos éstvagy allergiás állapotának kezelésére, különösen napi egyszeri kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására történő alkalmazására.

Találmányunk kiterjed továbbá gyulladásos ésfvagy allergiás állapotban szenvedő ember vagy állat kezelésére, íunelynsk során az embernek vagy az állatnak az (I) képiéül vegyidet vagy fiziológiása» elfegadbatő szolvátja hatásos ownuyiségét adjdk. be, előnyösen naponta egyszer.

A találmányühk szerinti vegyület bármilyen: szokásos módon történő beadásnak megfelelően íbrtnálItaté, ezért találmányunk magában foglalja az (!) képlet» vegyüleíet vagy fiziológiásán elfogadható szeiváfiáí, továbbá - kívánt esetben - erűtek egy vagy több fiziológiásam elfogadható: hígítőszerrel vagy hordozóval való keverékét tartalmazó^ gyógyszerkészítményeket is, Különösen előnyösek a napi egyszeri beadásra alkalmas gyógyszerkészítmények.

.3

Találtnányanb kiterjed az: ilyen készítmények előállűásárn, amelynek sorás az alkotórészeket összekeverjük.

A találmányunk szerinti vegyüiet például orá lis, bukkális, szobllngvábs, parenfetáíis, lokál is vagy rektálls, különösen lokális beadásra alkalmas módon formálhatók.

Lokális beadás kifejezésen többek közök inhalálással és feefevássai történő beadást énünk. A. helyi beadásra. alkalmas· készhtnénytípusok példán! kenőcsök,, tőimnek, krémek, gélek, habok. transzdermálís tapaszokban történő beadásra alkalmas készítmények, porok, spray-k, aeroszolok, kapszulák vagy inhaláló vagy beluveberendezésben alkalmazod töltetek vagy cseppek (például szem- vagy otrcseppek), porlasztásra alkalmas oldatökiszúszpenzlók, kúpok, pesszáriamok, reíenolós beöntések és rágó- vagy szopogató tabletták vagy labdacsok (amelyek például afíás fekélyek kezelésére alkalmasak) vagy isgoszőmák vagy mikrokapszalás késztaényék.

A tüdőbe helyileg történő beadásra alkalmas készítmények előnyösen; száraz potkészteéoyek vagy spray formájú készítmények.

A tüdőbe helyileg történő beaóSsra alkalmas száraz: porkésziímények lehetnek például inbaláló vagy befúvófeerenöezésben alkalmazható kapszulák vagy töltetek, amelyek példás! zselatinból készülnek. Á készítmények általában a találmányunk szerinti vegyölet és egy megfelelő porházfeí, például laktóx vagy keményítő: inbalálásárs alkalmas porkeveréket tartalmaznak. A:z egyes kapszulák vagy töltetek általában 20 pg és 10 mg közölt! mennyiségű (1) képletes vegyülnie!: tartalmaznak. Egyik változat szerint a találmányunk szerinti: vegyidet beadható adalékanyagok nélkül. A készítmény csomagolása alkalmas lehet egységdőzis vagy több dózis beadására. Több dózis: beadása esetében a készítmény Λ meghatározott (példán! Dtsfensban, amelyet a 2 242.134 számú nagy-bfetannlai szabadalmidedósban ismertettek vagy Díxkhaierben, amelyet a 2 178 965, a 2 129 Ó91 és a 2 169 2ó5 számú nagy-brífensini szabadalmi leírásban ismertettek) vagy felhasználáskor kimért (például Turbabaterben, amelyet: a 69 715 számó európai szabadalmi íefrásken ismertettek) dózist tartalmazó készítmény lehel. Az egysésdózist tartalmazó eszköz példán! Rolahalsr (amelyet a 2 '064-33ö számó nagy-bdtjumfet szabadalmi leírásban ismertettek):. A ©ista inhalálö eszköz egy alaplapból kialakított hosszó szalagot tartalmaz, amelyen, a hossza mentén nwghaiározocí távolságokra elhelyezett több mélyedés van, ás egy fedőlapot tartalmaz, amely légmentesen, de: iebúzhatöan: lázárul; ezáltal több tartály alakul ki, ahol mindegyik tartály (1) képiéin vegyüietei, előnyösen faktözzai kombinálva tartalmazó inbalálhaló készibnényf tartalmaz, A szalag előnyösen elegendően rugalmas és ezáltal feltekerhető. A borítólap: és az alaplap előnyösen bevezető szélekkel van ellátva, tuneiyek mncseaek egymáshoz: rögzítve, és ezen bevezetőrészek legalább egyike úgy van megszerkesztve, hogy egy iehózőrész csatlakozik hozzá. Az alap és a borítólapok közölt szintén előnyösen egy Íseroístikus ragasztás van. ami ezek teljes szélességén túlnyúlik. A borítólap az alaplapról, az említett alaplap első végéről előnyősön hosszirányban lehúzható.

Különösen előnyösek a práseletiea és a szájüregea át a-íüdőbe helyileg bejsttathatő száras por formában történő beadásra kialakított gyógyszerkészítmények (különösen amelyek nem tattáhn aznak adalékanyagot vagy hsgtfószerrel vagy bordőzóval, példáid faktózzai vagy keményítővel, legelőnyösebben lakiőzzal vannak formáival

A spray készítmények példán!: vizes oldatok vagy szuszpemdök vagy nyomás alá helyezett csomagolásból beadható aeroszolok, például megfelelően folyósított hajtégáz alkalmazásával működő, ínért dózist tartalmazó Inhalálő készülékek formájában állíthatók elő. Az inhalálásra alkalmas aeroszol készítmények, példán!

szuszpenzíők vagy okiatok (ehetnek, és általában az (I s képiétől vegyidet mellett megfelelő haifőgázt: tartataaznak, ilyenek a fluorozott szénvegyaíetek vagy hidrogéntartalmú klórozott, ílttorozott szenvegytdetek: vagy ezek keveréke, például a, hidrogén nevet Suerozött alkánok, előnyösen az i,l,I,2-íe;rata>rei:án:, az 1,1,1,2,3,3,3-hepfafluorm-propán vagy ezek keveréke. Az aeroszol készítmény adott esetben további jói ismert készítmény adalékanyagokat, például felületaktív anyagokat, mini az ölajssv vagy a iecítltt, valamint társoldószereket, mint az eíanolt tartalmazhat. Az egyik készítmény például nem tartalmaz adalékanyagé·, és lényegében a követkézé· kot tartalmazza: (I) képlett! vegyüld [előnyösen szolvatálatian tormában, mint az 1) ibrmaj adott esetben egy másik gyógyhatású alkotórésszel kombinálva és egy hajtógáz, mégpedig 1,1,1,2-tettafluoreíáu, 1,1,1,2,3,3,3-hepts&um-n-prepán vagy ezek keveréke. Egy másik készítmény példán! egy adott (1) képletó vegyöfetel, egy bajtógázt, mégpedig 1,1,1,2-tetrailueretánt, 1,1,1,2,.j,3,3-heptafínör-n~propánt vagy ezek keveréket, továbbá egy sznszpesdalöszen tartalmaz, amely a hajiogázban oldható, itten példán! az oligotejsav vagy ennek származéka, amelyeket a WÖ04<,li22Q szántó nemzetközi közzétételi Iraiban ismertettek. A hajtőgáz előnyösen 1,1,1,2-tettttiüoretán. Ahogy korábban rnár említettük, úgy tűnik, hogy az (í) képletű vegyület az 1,1.1,2-tetraűuorelánsal sem alkot szol válót. A nyomás alatt lévő készítményeket általában egy szeleppel (például méröszeleppeí) lezárt és egy' szájrésszel ellátott '.működtető szerkezethez, csatlakoztatott, fémdobozban tpéidaul akimtónttt dobözlvaojtarljpk,

A nyomás alá helyezett aeroszol készítmények általában előnyösen nem tartalmaznak egyéb víztartalmú hatóanyagot, hajíógází vagy stábíiizátort (azaz a összeess víz mellett további hozzáadott vizet). A nyomás alatt lévő aeroszol készítmények szőttén előnyösen jws tartalmaznak aminosavakat vagy ezek származékát vagy keverékét tartalmazó hatóanyagot, hsjlógází vagy stahilízáíert.

Az inhalálással történő beadásra alkalmas gyógyszerkészítmények előnyösen szabályzód méretnek, A hörgőrenászerbe íórtásö inhalálásra, alkalmas optimális méretű részecske általában 1-lü um, előnyösen

2-5 pm, A 2Θ rnn-né! nagyobb méretű részecskék, általában tűi nagyok és így inhaláláskor sem érik el a kis légaíakaí. Ilyen .részecskeméretek elérése eébáhőí az 11) képfeth vegyület részecskéinek méretét előállításkor szokásos mődszerekkel, például mikronízáíássai csökkentjük. A kívánt frakció légáramlásos osztályzással vagy szitálássai elválasztható, A részecskék előnyösen kristályosak, amelyeket például úgy álirttuk elő,, hogy a. hatóanyagként használt (!) képlett! vegyület folyékony oldószerrel alkotott áramló oldatát egy lólyamalos áramlási cellában ultrahangos besugárzás közben áramló folyadékkal keverjük össze, amely ezen hatóanyag ami-oldószere (ilyet Isméi uitck például a PCT/OIW/ó43b!í szásnú nemzetközt szabadalmi bejelentésben), vagy egy másik eljárás szerint, az anyag folyékony oldószerrel képzett oldatának sugarát és egy, ezen anyagra nézve mtti-oláószer folyadék sugarát érintőlegesen egymáshoz adjuk egy henger alakú keverökamrábao, amelynek tengelyirányú kimenete biztosítja, hogy a sugarak alaposan összekeveredjenek örvény kialakulása közben, és ennek hatására az anyag kristályos részecskéi kicsapódnak (ahogy ezt a PCT/GBÖ0/04327 szántó pemzrtkózi szabadalmi bejelentésben ismertették). Amikor a találmányunk szerinti megoldásban egy adalékanyagot, például laktőzt alkalmazunk, az adalékanyag részecskemérete általában sokkal nagyobb, mint az mhalálhafő anyagé. Amikor az adalékanyag íakioz, ez jellemzően örök lakókéként van jelen, ahol a laktőzrészecskék legfeljebb 8523-átttik MMD értéke óö μ® es 90 um között van, és: legalább 15%-ának MM.D értéke .15 pm-né! kisebb.

Az orrba helyileg beadható (például nátha kezelésére alkalmas) készítmények például nyomás: alatt lévő :aereszoi készítmények vagy az orrba pumpával 'beadható vizes készípuéttyek, Öionösen előnyösek az olyan készítmények, amelyek nincsenek nyomás alatt: és az. orrüreghe helyileg történő beadásra vannak kialakítva, A készítmények előnyösen Itlglíószerkéni. vagy hordozóként vizet tartalmaztak, A tüdőbe vagy az orrba beadható vizes készítmények szokásos adalékanyagokkal állíthatók elő, mint a pttííeranyagok, a tonieitásí tnódosífo szerek és hasonlók, A vizes készítmények beadhatók az ómba ^riasztással is.

További tehetséges kiszerelési módok, példáid a kővetkezők·. kenőcsök, krémek és gélek, amelyek például vizes vagy olajos bázissal megfelelő sSrílft- és/vagy géfeslídszerek és/vagy oldószerek hozzáadásával formálhatók. Ilyen bázisok például a víz és/vagy egy olaj, például folyékony paraffin, vagy egy növényi öisy példáid mogyoróidig vagy ricinasőlaj, vagy egy oldószer, példást polietiién-glikef. A sűrítőanyagok és a bázis tulajdonságainak megfelelően használható gélesftő anyagok, példás! a következők; lág> pataffta, altinifnitmu -szíearáí, eeíosztearií-aikohol, políebtén-gíikolök, gyapjtefr, méhviasz, karböxipoilmétllén- és eeílulóz-szárm&zékok ésÁagy glíeerikmonoszfearát és/vagy nem-ionos emulgeálősáerek.

A losonok vizes vagy olajos bázison formálhatok, ás általában egy vagy főbb emuígeálószert, stabihzáibszerí, diszpergálószerí, szuszpendáiószert; vagy sűrítőanyagot is tartalmaznak,

A külsőleg alkalmazható porok bármilyen megfeleld porbásds segítségével formálhatók, mint a tálkám, a iaktöz vagy a keményítő A cseppek vizes vagy nem-vizes bázison formálhatók, amelyek egy vagy főbb diszpetgálószert, oldódást elősegítő anyagot, szuszpendálőszert vagy tartósítószert is isAalotazaak.

A találmánynak szerinti készítmények kívánt esetben megfeleld pufTor anyagok hozzáadásával pulferelhefok.

A találmányunk szerinti helyi alkalmazású készítményekben -az. (!) képletű hatóanyag aránya ftgg az előállítandó készítmény pontos: típusától, azonban ez általában 0,001 íömeg% és 10 tömegs* közötti tartományban van. Azonban a legtöbb típusú .készítménynél ez az alkalmazott arány általában előnyösen 0,005% és !% közöld,: előnyösebben 0^01% és Ö,5% közötti tartományban van. .Azonban az inhalálásra vagy behívásra alkalmas porokban az alkalmazón arány általában 0, 1 % és 5% közötti tartományban van,

Az aeroszol készítményeket általában ágy állítjuk elő, hogy az aeroszol tahidén egyes mért dózisa vagy „fújással” beadott mennyisége 1 pg és 2Ö0Ö pg közötti,, például 2Ö tag ás 2ÖO0 pg közötti, előnyösen körülbelül 20 pg és 5Ő0 pg közötti mennyiségit (1) képletíj vegyidétől tartalmaz, A beadás végezhető naponta egyszer vagy naponta többször, például kettő, bárom, négy vagy nyele alkalommal, minden alkalommal például 1, 2 vagy 2 dózis beadásával. Az (1) képletű vegyülstet előnyösen naponta egyszer vagy kétszer, előnyösebben naponta egyszer adjak be, Egy aeroszol teljes napi dózisa jellemzően 10 ug és 10 tng közötti, példáid iOöpgés 10 mg közötti,, előnyösen 20Ö ug és 2ÖÖ0 pg közötti fertománylsan van.

A helyileg alkalmazott készítmények az érinted területre naponta egy vagy több alkalommal vihetők fel, a börfeláleíeken előnyösen elzáró kötések alkalmazhatók, Adhezív tartályrendszerrel folyamatos vagy nyújtott beadás valósítható meg.

Belsőleg történő beadás esetén a találmányunk szerinti vegyidet szokásos módon, orális, parenistáíis vagy rektális beadásnak megfelelően íorrtmlálható. Az orális beadásra alkalmas készlínfonyek például szirupok, eíixirek, porok, granulátumok, tabletták vagy kapszulák, amelyek jellemzően szokásos adalékanyagokat tartalmaznák, mint a kötőanyagok, töltőanyagok, kenőanyagok, drszmtegránsok, nedvesiíSszerek, szuszpsndálőszerek, emtjfgsáíószerek, tartósíiösáerek, pttífór-sók, Ízesítő·', színező- és/vagy édesítőszerek, amelyik megfelelő, Azonban előnyösek o alábbiakban Ismertetésre kerülő dózis egység&rmák is,

A belsőleg történő beadásra alkalmas előnyös gyógyszerkészítmények a dózis egységformák, például a íabletták és a kapszulák. Ezek a dózis egység&rmák Ö,l rag és 2Ö mg:közötti, előnyösen 2,5 mg és Ili mg ő

közötti találtóaayahkszerfetl vegyüietet tartalmaznak,.

A találmányunk szerinti vegyületek általában azokban az esetekben adhatók be belsőleg, ahol szisztémás sáreno-kortikáus terápia javallott.

Általános ánelembea a belsőleg beadható készítmények - a készfimésty típusától függően - 0,05% és 10% közötti mennyiségű hatóanyagot tartalmazhatnák, A napi dózis 0,1 mg és 00 mg között, például 5 rag és 30 m g közö tt változhat a kezelendő állapottól és a kezelés kívánt időtartamától ffig-gően.

A lassú felszabadulása vagy bélben oldódó bevonattal ellátott készítmények különösen gyulladásos bélbetegségek esetén lehetnek előnyösek.

A találmányunk szerinti gyógyszerkészítmények más gyógyhatású szerrel kombinálva is alkalmazhatók, ilyenek a p₂-adrenoreeoptor agonisták, az anti-hísztamín vagy antiallergén hatóanyagok. Tehát találmányunk -egyik kivitek alakja az (1) képiéin vegyüietet: vagy fiziológiásán elfdgadhatő szoivátját, továbbá egy másik gyógyhatású anyagot, például egy pj-adreporeeepíor agonisíát, egy ants-hisztzram· vagy egy allergiáéi lenes hatású anyagot tartalmazó kombinációra vonatkozik.

p₂-aárenoreeeptor agonisták például a szalmeterol (például raeemáí tormában vagy egyik enántiotnere formájában, mint az R-enatulotner), a szalhaíamol, a fonnoterol, a szaimefamol, a fenoteroi vagy a terbutaiin, továbbá ezek sói, például a szaltneteroi xinalőáfsója, a szaibutatrtol szalfaísója vagy szabad bázis formája vagy a íurmsteroi fbmnráisója. Arúihisztammsk például s metapirilén és a ióratsáim

A készítmények tartaí.usazhainak továbbá más gyulladásgátlöszereket, áriul az MSAíP-k (például nát~ rinm-krom&gíikát, nedokromd-náfrium, P15E4 inhibitorok, isukotriéa asttagomsiák, íNOS inhibiforek, írtptáz: és elaszíáz: inhibitorok, béta-d integrln aníagonisták és adenazin :2a aganislák) vagy a fertőzésgátlő szerek (például andbietikwok, vírusellenes szerek).

Különös jelentősége van az (i) képletű vegyület lősz fed iészteráz 4 ÍP13E4) inhibitorral kombinált alkalmazásának. A találmányunk ezen kiviteli alakjában a PDE4-specifikus inhibitor bármilyen vegyidet lehet, amelyről ismert, hogy gátolja n PÖEd enzimei vagy amelyről felföáezJék, hogy PDE4 inhibitorként hat, továbbá amelyek csak FDE4 inhibitorok, nem olyan vegyü.leíek, amelyek a ΡΠΒ család más tagjai, továbbá s PDE4~e:t is: gátolják.. Általában előnyős az olyan PDE4 mhibhor alkahnazása, amelynek te\. aránya korUlbelhl 0,1 vagy nagyobb, ahol a PDE4-nok a roiipramhoz nagy affinitással kötődő katalitikus formájára vonatkozó IC® értéket osztjuk azon forma íCj® értékével, amely a rolipramhoz kis affinitással kötődik. Jelen leírásban az R és: S rolipramhoz kis affinitással kötődő cAMP katalitikus helyét „kis affin Itató” kötődési: helynek nevezzük (LPDE 4) és u katalitikus hely másik formását, amely a rollpramhoz nagy affinitással kötődik, „nagy affinitásé” kötődési helysek nevezzük (htPDF. 4). Az „HPDEá” kifejezést nem: szabad összekeverni az. „hPD&T kifejezéssel, amelyet a humán PDE4 jelölésére használónk. Előliisérídteket: végeztünk a j ’Hj-rolipram kötődési vizsgálat előkészítésére és kidolgozására. Ezen munka részleted a kötődési vizsgálatra vonatkozó részben részletesen ismertetjük.

A találmányunk szerioti megoldásban alkalmazott előnyös PDE-i inhibitorok olyan vegyílle-ek, amelyek terápiás aránya megfelelő, azaz olyas vegyítetek, amelyek előnyben részesítik a eA:MP katalitikus aktivitásának gátlását, ahol az enzim olyan formában van, amely a tólipramef kis affinitással köti, ezáltal láthatóan csökkennek az olyan mellékhatások, amelyek a ruliptaateí nagy affinitással kSió forma gátlásához kapcsolódnak. Ezen állítást azzal is alátámaszthatjuk, hogy az előnyös vegyítetek IC_5Ö .aránya, körülbelül 0,1 vagy nagyobb, ahol a iH3B4-nek a rofipramot nagy affinitással kötő katalitikus formájára kapott ÍC_5j,. értéket őszijük azon fosnia ίο*» értekével, amely a roiipramot kis atSnkással köti.

Ezen standard egy további Eaontltását jelenti, amikor a FDE4 inhibitor lC$o aránya körülbelül 8,1 vagy ennél nagyobb érték, amely arány 1 nmeid koncentrációjú |³H]R-ro!iprammtk a I'DE4 roliprmnüi nagy affinitással kötő formájához való kötődéssé! kapcsolatos kompetfofora vonatkozó K'_5ö érték, és azon ICjf, érték aránya, ami egy, a roiipramot kis affinitással kötő formának a PI3F4 kafalltikus akt ivitása gátlására vonatkozik, ahol szubsztrálként I gmol i f’i-ij-cAMF szubszírátnwot alkalmazunk.

JÓI alkalmazható PDB4 inbrbiíorsk például a következők:;

(R}-fv>l-(4-brómbeszli)-4-{(3-eikiopenttfoxi)-4~meloxifenill-2-púröhd<sn;

3-(e!klojjo«ttlöxi-4-:meíox!fenH)-l·· |4-K’ -[bíS-oiano-S-rttetdizotioisrektojbenzilj -2-pirrolidon;

cisz-A-etano-d-p-oiklopeoh'loxI^I-snetöxifestlljeiklohexán-l-karhonsav:

C!Sz-p-ciano-4-(3-eikiopropÍlmeioxí~4-di!laorme;oxifénil}eiklohexán-l-o!'j;

:(Rb(-v}-et'sl-l4-(3-clkfopentilexi-4-rnetoxlfénil}pirroiíd!n-2'llídéniaeeíátés (S}-(-}-eíli-[4-(3-eikfopenttfoxi-4-metöXÍféni0p)nOkd!í!-2-iHdén)at:etát.

A legelőnyösebb PDE4 inhibitorok íC^ aránya nagyobb, mint 8,5, és különösen előnyösek azok a vegyüleíek, amelyek aránya nagyobb, mist 1,8. Előnyös vegyüleíek a cisz-4-dano-4~(3-eiktepentiloxs--4-rneíoxlfoníl)etktohe,xán-l-karbonsav, & 2-kárbömetöxl-4-dano-4-(3-eikloptxtpiln5eíox!-4-d!8normefoX!feu:íl)dklöfeexán-l-os és a elsz-(4-ciano-4-f3-o!klopröpllmetox!~4-dsfluormetox!fenil)eiklohexán··l-ölj, ezek olyan vegyüleíek, amelyek előnyben részesítik a kis aíTmifosú kötődési helyeket és amelyek IC_M aránya 0,1 vagy nagyobb.

További fontos vegyületek a következők: az 5 552 438 számú amerikai egyesült államokbeli szabsáatoi leírásban ismertetett vegyülitek, ezt a szabadalmat és az ebben ismerteteti vegyülstsket teljes egészéhest referenciaként adjuk meg. Különösen fontosak az 5 552 438 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett vegyöíe-ek közül a cisz-d-cíano-J-O-teiklopentiloxi s-4-meíoxiténil kiklohexán-l~ -karbonsav (amely eiíomaktsz; néven is Ismert}, továbbá ennek sói, észterei, prodrugjai és különböző fizikai formái;

az Astra AWD-12-281 jelit vegyüleíe [Efefgsn N, és munkatársai !3fh EPMC fní, Symp. kled. Chern,, (l§Ü8.

szeptember 6-18., Bdinbnrghk Ábst. 98 j;

az:NCS-613 jeni 9-beozíladenfo-származék t 1NSEFMí;

a Cbiroscience és Schering-Plough D-4418 jelű vegyüleíe;

a Cl-föl 8 számon azonosított benzodíazepín ΡΠΕ4 iiihíhkor (FS-1Ó8787; Farke-DavIsfWamer-Lamberíj; egy benzodloxol-származék (Kyow Plakko, WÖ99ri67ő6k a Napp Υ-ΙΤ294Α jelű vegyülnie (Landeíls, EJ, és· mtmkatárssí, Eur, Reps, I., Anna Cong, Bit. Resp. Sóé; (1998, szeptember 19-23, öenf, 12 (suppi. 28), Absf. P23Ü3}; a roikmulaszt (CAS referens iaszám 162481-32-3) és egy ifálazmon-származék (Byk-önidőn, Wí399(4'ZSÖ5), vagy a T-440~ként azonoslton vegyüld [Tanahe Seiyaka, FajlK, és nntnkaíársat, J. Rharmseal. Exp,. Ther,, 1998, 2841'I): 162],

Fossfod lészteráz és rollprato kötődési vizsgálat

IÁ vizsgálati eljárás

Izolált barnán PDE4 és InFDE komáit tnonoertáről (humán rekombináns FDE4): megállapítjuk, hogy főleg kis affinitásé formában létezik. Tehát a vizsgálati vegyületek a PÖE4 kis aUkuíásó formájával szemben omtatott akvilitása: a PDE4 k<3í8htikus aktivitására: vonatkozö standard vizsgálatok alkat úi ázásává! végezhetők sAtbazlSátÍnnkért í ronoEt: ftilcAMP alkahsazásával (Toqdiy és munkatársai, 1 of Biok Cheuu, 267. Nő, 3, i?9S-s 804 <1992)1.

Protciníbrrásként patkányagy nagy sebességgel kapott feldlószőjáí használjuk, és a flibroiipram mindkét enantiumerlét 25,6 CiAnmol specifikus aktivitással állítjuk elő. A standard vizsgálati körülményeket & publikált eljáráshoz képest ágy módosítjuk, hogy azok a PÖE vizsgálati körühnényekkel azonosak legyenek, kivéve az utolsó oáMP-ú 5Ö msuol/1 Tris-.HCl (pH 7,5), 5 mmel:d n^agnézinm-klorid, 5 pruolA S’-AMP és: 1 tm?ohl ftlj-rolipram jTorphy és munkatársai, 1. Biok Chern.. '267, Nö. 3, 1798-1894 (1992)1 A vizsgálatot egy órást át végezzük JOX-on, A reakciót ieáHlouL és a kötődött ligandumot Brandel sejtgyültő alkalmazásával elválasztjuk a. szabad Ugandámtól. A nagy afifoitásó kötődést helyekért való kompeitoíöí olyas kördlstsésyek között vizsgáljuk, amelyek azonosak a kis affinitásé FDB aktivitás: meghatározásánál használtakhoz, kivéve, hogy j^sH1-e AMP nincs Jeten.

TB vizsgálati eljárás Foszfodiésoderáz aktivitás mérése

A PDE akti vitást ΙΉΑΑΜΡ SPA vagy lAfieGM P SP A erszisu vszsgálatra vonatkozóan az éli ásó általi megadod (Amersham Lilié Sciences) suódszer alkalmazásával vizsgálják. A reakciókat szoháhómérsékleten 96 mérőhelyes tálcákon végezzék ő,! ?ui reskclópafurbcn, amely a kővetkezőket tartal-mszza (végső kmíeéntráei·· óban): 50 sorsold Trils-HÖ:, pH 7,5, 8,3 romold snagtssziunt-kiond, 1,7 romold: EöTÁ, j'TljcAMP vagy pH] cGMB (kördibelél: 2099 dpovpmol), enzhn és különböző koneentmciójh inhibitorok. A vizsgálatot egy órán át végezzük és clök-szíslfát ieileóléíéhest 50 pl SRA ftríom-sztlikáGgyöngyök hozzáadásával leállítjuk, A lemezeket összerázzuk és szobahonfemékíeten 30 percig állói hagyjak. A radioaktiva?? jelzett termék képződéséi szoistllláetős spekmosstetriávai vizsgáljak.

|'Ή j R~roi ipra m kötődési: vizsgálat ipHIjR-roiipmm kötődési vizsgálatot behneíöer ás munkatársai eljárásának módosított változatával végezzük [Nleholsen és munkatársai, Trends Rharmaeol. ScL, 12,19-27 (199!) és: Médiaié és munkatársai. Mól,

Pharmseoí., .39, 199-1:1.3 (1991)]. Az R-roíipram a PDB4 katalitikus helyéhez, kötődik jTorphy és munkatársai, .Moi. Pharmacol. 39,,376-3 84 (1991)]. Ennek következtében a flHlR-rohprisa kötódéskompeticlöjaajelöietleís kompé? korok & PDE4 innibhor hatásának független ?nege:

•ö.shéséí biztoshják. A vizsgálatot 3ö*ü~on egy órán át végezzük 9,5 pl puiííerben, amely a következőkét tarsaimgaza (végső koncentmciókbon): 56 mmol/i Tris-ííO, pH 7,5, 5 mmeld magnézlum-klorid, 9,9534 marha szérumalbumia, 2 urnohl fB]R-rofiprsm (3,7x194 slpm/pmel) és különböző koncentrációjú radioaktívau nem jelzett inhibitorok. A reakciót 2,5 ml jéghideg reakclőpuffer hozzáadásával ff H]R-rohpram nélkül) és Whahnan G.FZB szőrön végzett gyors vúkunmszűréssel végezzük (Brandel sejtgyültő), amelyet 0.334-os polletilén-munnel öblítünk. A szűrőket további 7,5 ml hideg pofferrei mossuk, szárítjuk és folyadék szeintillációs ^pektrometriával megszámláljuk.

Tehát találmányunk: egy másik kiviteli: alakja az(l) képletu vegyillsiet vagy fiziológiásán elfogadható szpiváíját és: egy PIDB4 inhibitort tartalmazó kombinációra vonatkozik,

A lent meghatározott készítmény jól alkalmazható győgyszerkészihuény förínáhan, ennék megfelelően találmányunk egy további kiviteli slakjst á fent sneghalárezott kombinációt és egy fiziológiásat? ellbgadhaíö hlgiíőszett vagy hordozót tartalmazó gyógyszerkészítmény képezi:.

Ezen kombinációk egyes vegyületei beadhatók egymás után vagy egyidejűleg, külön vagy kombinált gyögyszerfeészdmértyekben- Az ismert terápiás szerek megfelelő dózisába szakember könnyen meghatározhatja.

Meglepő módon az (f) képlefo vegyiket a szokásosan használt szerves oldószerekbe»: nagy szofváíképzö hajlamot mutat. Ezek a szolvátok lényegében összetételüek, például az (1) képiéin vegyiket oldószerre vonatkoztatott aránya közel van az !:! arányhoz, azaz vizsgálataink szerint ez az arány 0,95-1,05:1. közötti tartományban batározfoatő meg. Előállitottünk szobátokat példáid olyan oldószerekkel mint az aceto, a dimetílforaíamid (ÖME), a áimetil-aceíamid; (DMAc), a teírahidroforán (TiíF), az N-metil~2-pitToKden. az izopropanol és a metiieől-keten, Az ({)· képlett! vegy tkot szolvátjásak képződése azonban nem határozható meg előre, mivel azt találtak, hogy habár iz&propsnollal alkot szoiváfot, ágy tonik, hogy etanollal vagy .metanollal nem alkot szolváiet. Továbbá, égy tűnik, hogy nem alkot szobától l,EÍ,2-teíral3uoretánnaÍ, etíl-aeetáttal, mehl-asetátial, foleollal, «tetkizöbsiíi-ketewl (M'IBK) vagy vízzel. Azonban számos oldószer toxícftása rolaö nem szükséges speciális végső állapoío feldolgozási körülményeket kifejleszteni (később tár* gykjok) az (1) képlete vegyidet szolvatáitelan formában történő előállítására, 'Taiálrnáoynok egy másik: kivitek alakja aszolvatálaflan formájú: (1> képletü vegyikéire vonatkozik,

Arra a szintén meglepő felismerésre: jutottunk, hogy a xzotvafáisihs formájú 111 képleté vagyaiét számos polimorf formában létezhet. Olyan polifon» formákat azonosítottunk, amelyek röntgen pordiiírakclőval (XRED) megkülönböztethetők, ezeket 1,, 2. és 3, formának neveztük el,. A: 3, forma a 2,. forma nem-stabil kisebb póíifoort'módosnlatáhák töhlk. Általánosságba» szóivá á fonnák az alábbiak szerkő: jellemezhetők XR&B protrijaikkal:

1. torma: 18,9° 2tfeőía érték körüli csúcs,

2. fennat 18,4* és 2:1,5° 2foéta érték köröli csúcsok,

3. forma: 18,6° és 19,2:° 2foéta érték körüli csücsök.

Amíg a 3. iónná 21-23° 2íhéta tartományban egyetten csúcsot mutat, addig, a 2, fonna egy csúcspárt matat. Mindegyik esetese 7° 2théta értéknél megjekmtk egy esaes, azonban ez sokkal nagyobb intenzitással van jelen a 2, forma és a 3, forrna esetében, mini az I, forma esetében,

A: polimorfok XRPD felvételeit az 1, ábrán: mutatjuk be, A. 2. formának az Idő függvényében szobahpmérséktefön vizes szuszpenzióban 1. formává történő átalakulását a 2, ábrán rnntatjuk be, A 2. formának az I , formává történő átalakulása során különösen figyelemre méltó a 2. forrna 58,4° dthéta értek körüli jellegzetes csúcsának (amelyet B-vel jelölünk) eltűnése, a 7 2fbéta. érték körüli csúcsa (A-val jelölve) intenzitásának jelentős csökkenése és az 1, forma 18,9° 2fhéta értek:körSíi Jellegzetes csúcsának (C-vel jelölve) megjelenése,

A 3, forrna hőmérsékfötfoggését s 4, ábrás mutatjuk be, A hőmérsékletet az 5. ábrán bemutatott prolii szerint változtatják, A 4, ábrából látható,: hogy a 3. forrna 30-170Ύ.' hőmérséklet tartományba® először 2, formává alakal át, majd 17Ő-23Ö°C hőmérséklet fatásmányban 1, formává alakul át,A 3. forma 2, formává történő átalakulása során a 21-23° 2íhéte tmPmnánybas lévő egyetlen csúcs ugyanezen tartományban két csúccsá bőstlík szét, és különösen figyelemre méltó, hogy a esues 18,6° 2fhéla érték körüli bal oldala körülbelül 18,4° 2théta értékre tolódik d, .A 2, formának 1. formává történő átalakulása során az előző bekezdésben megftgyelhetőhöz hasonló változásokat észlelünk,

A 3, ábrán az 1, forma differenciális pásztázó kalorfmetriás (DSC) fölvétele és lemtsgtavímetriás analízis ('EGA) fölvétele látható, A felvételeken 280-3öö°G körül (jellemzően 29S°C-hoz közel) egy átalakulást

Η) nmtattak, amely a DSC feivéfelen egy endotertn eseménynek és a TGA felvételen kémiai degradáció bekövetkezésének felei meg. A. 2. és 3.. formák DSC foivételei az alkalmazót? kísérleti körülmények között gyakorlatilag nem különböznek, tehát a DSC eljárás nem alkalmas a 3 forma közötti különbségtételre, A 3. ábráit a TöA és- a DSC felvételeken az aktivitás hiánya körűibe^' 2WC alatt azt mutatia, hogy az attyag normái kezelési hŐ»tér« séfcfeíen 1» Sztkal ós kémiai stabilitást mutat.

Ahogy a példákban látható, meghatátWuk a® L és 3. formák kioldódás; entalpiáját blzotA®s szerves oldószerekbe;?, ennek megfelelően a 3, fonna 1. formává történő átalakul hsának eatalptáját 5,1 kil/möl és 6,7 kidnél közötti értéknek becsüljek.

Tehát az <l) képlett vegyület szoivafálatlan 1. formáiét részesítjük előnyben, mivel ügy tűnik hogs ez a fonna szoftahönferfeklsien ter?nodínamlkaiiag a legstabilabb, továbbá ágy tílntk, itogy ez a legkevésbé hajíátttOs nem-kívánt nedvesség-megkötésre {lásd a példákban megadott eredményeket,!. Mindazon.'? kai a 2 forma vagy a.3. forma is előnyős lehet bizonyos körülmények között.

Az (I) képletd vegyület szolvaíáit tonnájának alkal?rs?zása fehat nőm előnyős, mindazonáltal «iá. a meglepő felismerésre jutottunk, hogy bizonyos- szolvátfoímák különöse;? vonzó feíksfcémíal tnlalrlonságokat mutatnak, amelynek: következtében ezek a szolvatáiatlan formájú (1) képfetű vegyület előállításának hasznos köztitennékei (például egy utolsó lépésben az oldószer eltávolításával). Arra a felismerésre jutottunk, hogy például bizonyos szföehíometrikös szolváfok szilárd: anyagként nagy mértékben kristályos formában izolálhatok. Tehát faléimányunk kitéped a kővetkezőkre Is:

(1) képletét vegyület rneliletd-keton-szolvát formában, ti) képiéin vegyület izopropanoi-szolvát formában, ίI) képlett; vegyület tetrafodrolufon^szölvát fontsába;?» (1) képiető vegyőief aomon-s/oKat fot mattan.

Khlőnösesr előnyösek a fém «, minőit szobáink szilárd kristályos formál. Ezen szobátok további előnye, hogy a szolvát (például hő hátimra fortéról deszolyatálásával a szolvatálailan .forma előnyös egyes formában képződik. A font említett szóltátok tovicítasa viszonylag kiesi és ipari méretekben történő előállításra alkalmasak. Az (!) képfelü vegyület dfeefllfowmmsdos s/otvatja,. amely szilárd kristályos tormában Is Izolálható, szintét? jelentőséggel bír a szol vatáial lan 1. fonna előállítása során.

Az (Π képlett! vegyület és szokatja? az alábbiakban Ismertetésre kerülő eljárással állithsfok elő, ezek szintés rafcilmanyunk kóréhe tartoznak.

Az (l) képlett': vegyület vagy szoivátjaí előállítására vonatkozó taláimányimk szerinti eljárás során egy (11) képlet?'?: tfosav-számtazékot vagy sóját alklfezzők.

Ebben az eljárásfearta (11) képlett! vegyüfefeí FCT-fel. általános kópíetú vegyülettéi, a képletbe!? h jelentése távozó csoport (például halegénafom, mez!!- vagy tezlfcsoport vagy hasonló), például: egy megfelelő fluorstetifehalögeníddel reagáliaíhatjuk szokásos körülmények között. A Enormotil-iíaísgenid: reagens előnyösen brómduor-uÍetáu.

Ahogy később bemufoijük, & 01) képlett?: vegyölefoí előnyösen só formában, külőtfosen dlfoopropíi-etiiantínnal alkotott só formában: alkalmazzuk,

Az fi) képlet?'! vegyület előállítására vonatkozó előnyös eljárásban a (11) képlett; vegyöfeter vagy sóját brőmíiuor-tnelánna; kezeljük adott esetben egy felsttwszfor katalizátor jelenlétében. Előnyös oldószer s merik -acetát, még előnyösebb az ettl-aeeíát, amelyet adott esetben víz jelenlétében használjuk, A víz jelenléte elősegtΗ ti mind a kiindulási anyag, mind a tennék oldódását, és a ftóstranszíér katalizátor alkalmazása a reakciósebesség növekedéséi eredményezi._: Jól alkalmazható lázistranszfor katalizátorok például a kővetkezők (azonban asm korlátozódik ezekre): tetrafeatil-asanómam-bremid, íW^^'l’^W&*i»4cbrid, benzütributii-ammötiteo-brmníd, benziitributil-ammóniuirs-kiorid, beazihrleiil-arí-rsósbam-bromid. metilfobutil-ammófomn-idorid és metiiiriöktií-ammónh3m-kiorid. A tetrahkkofurán eredniényesen alkalmazható oldószerkéní is a reókelőban, ahol egy fázistranszíer katalizátor jelenléte ismét jelentősen gyorsítja a reakciót. Az előnyösen a szerves taxisban jelenlévő terméket először vizes savval, például hígított sősavoidattal rnnssuk az amin-szármímékok, példáid a trielil-aíriir! és a díizopropil-etll-amm eltávolítása céljából majd egy vizes bázissal, példáid itátrium-dikarbonáltai mossuk az esetlegesen elreagálsdaa (11) képiéin köztitortnék vegyölet eltávolítása céljából. Afeogy később bemutatjuk, 'te az Így előáhliOít $) képied! vegyidet ebl'Seetáfos: oldatát desztilláljuk és tolnod adunk hozzá, akkor a szokató hu fest I. lórtna kristályosodik ki,

A. (íít képletö vegyültek .a megfolslő (1 H> képletö 17a-biároxil-származékl>öi állíthatók elő példáit! Phtlhpps. G.H. e? munkatársai által i-sttertetett eljárás alkalmazásával [Jountal ot Medicinái Chemisíry, 37. 3717-3729 (19941], Ebben a lépésben jellemzőéit észtereid reagenst adagolunk, ansely példáéi egy aktíváit 2-furánsav-származék, például egy aktivált észter vagy előnyösen 2~iisvál-fealögeoid, mint a. 2-hiroil-klorid [amelyet a (11!) képlett! vegyületre vonatkoztatva legalább kétszeres mőlnyl mennyiségben használunk] égy szerves bázis, példán! trieiil-amis. jelenlétében. A második mól 2-foroil-kloríd a (Ili) képlete, vegyüleíben lévő tiosav résszel reagál, és egy atóíttei például dielrl-aminnal végbemenő reakcióval el kell távolítani.

Ezen eljárás hátránya azonban, hogy a képződő (II) képletö vegyüieiböl a á-mroii-dietli-amld melléktermék szennyeződés nem távolítható el könnyen. Ezért számos Javított eljárás dolgozóink ki e®en átalakítás kivitelezésére.

Felismertük, hogy az első javított eljárásban egy poiárosabb amin, például áieíanol-smsn alkalmazásával vízben jobban oldódó melléktermékei kapunk (ebben az esetben 2-ílirod-dfetartöÉamldot), amellyel a (11) képlett! vegyüld vagy sója nagy tisztasággal állítható elő, mivel a melléktermék vizes mosással hatékonyait eltávolítható

Tehát találmáíiynnk ezen kiviteli alakjával eljárást, biztosítunk a (11) képleta vegyidet előállítására, amelynek sorát;

(a) egy (El) képiéül vegyöletet egy aktivált 2-furánsav-szánítazékkal reagáltatonk, ahol a (111) képletn vegyidet móljára szám&va legalább 2 mo! aktivált származék van jelen, Így állítjuk elő a (HA) képletö vegyit letet és (b) a (ÖA) képiéin vegyidéiből a kénhez: kapcsolódó l-faroií-esopodot ágy távolítjuk él, hogy az: (a) icces termékét egy vizoldhaíő 2-íuroi!-amid^szám5azék képzésére alkalmas szerves primer vagy szekunder atnt ;o 3ziss31 reagsltaljuk,

Εζδϊϊ eljárás két különösért alkalmas kiviteli alakjával; eljárási biztosítunk a végtermék tetókooy dsztiiására Is, antelynek során (el) amikor a (h) lépés termékéi lényegében vízzé! nem elegyedő szerves oldószerben oldjuk, a (í!) képletö vegyöletet a (b) lépésből származó amid melléktermék vizes sttosásávs! tísxíikjt5k, vagy (c2) amikor a (b) lépés tenoékét vízzel elegendő oldószerben oldjuk, a (11) képletö vegyilfetet ágy tisztítjuk, hogy a. (b) lépés termékéi vizes közeggel kezeljük, amelynek hatására a (1.1) képletö vegyölet vagy sója tiszta formában kicsapódik.

Az (a) lépésben az aktív® 2-fbránsav-származ.ék aktivált 2-fermtssv-észter lehet azonban előnyösebben 2Aurel!-halögenkfet, különösen 2-tkrmt-kioríŐöt alkalmazunk, Esen reakcióban megfelelő oldószer az etil-acetá; vagy a metil-aceíát (előnyösen metil-aeetát), [amikor a (el) lépés következhet] vagy az aeeton [anukor a (e2) lépés következhet], Rendszerint egy szerves bázis, például irietil-atnin van jelen, A (b) lépésben a szerves bázis előnyösen dietanol-atnin, A bázis egy oldószerben, példáéi metanolban megfelelően oldható. Az (a) és íb) lépéseket általában csö®enfett hőmérsékleten, például 6^eC és 5^ÖC ®zödi hőmérsékleten végezzük. A: tel i lépesben a vizes mosásban alkalmazhatnák vizet,. azonban sós víg alkalmazása nagyobb kitermelési eredményez. és ezért előnyős, A (ej lépésben a vizes közeg például hígított vizes sav, példán! hígitott sósavoldat.

Találmányunk egy rokon kiviteli alakja a (11) vegyidet előállításának egy e!járásv®sz.®ha vonatkozik, amelynek során (ás egy (111) képiétől vegyülsteí egy aktivált 2-feránsav-szármázékkál reagáltatsnk, ahol a (111) képlett) vegyidet móljára számítva legalább 2 mól aktíváit származékot tesználunk, így állítják elő a (HA) képlett! vegyüleíet, és (b) a (ΠΑ) sépletü vegyületröl a kénhez kapcsolódó 2-furoil-esoportet ógy távobijuk el, hogy az (aj lépés termékét egy tovább? mól (Ili} képletö vegyöle®! reagáltalak, Így 2 mól (11) képletű vegynletei kapónk.

Az (a) lépésben az aktivált 2-tnrán«av-szárn;azék előnyösen egy aktíváit 2-feráusav-eszter lehet, azonban előnyösebben ez 2-feröil-balogenid, különösen 2-forol!-kforid, Ezen lépés megfelelő oldószere az aeefea. Rendszerűit egy szerves bázis, például írieíil-amin van jelen, A (b) lépésben a megfelelő oldószer a áimetilfemasnld vagy a dnnetil-aeetamld. Rendszerint egy szerves bázis, példán! trfetil-stain vas jelen. Az (a) ás (b) lépésekéi általában csökkenteti hőmérsékleten, például 0°C és: S°C közötti hmm»vCkleten végezzük, A terméket savas kezeléssel es vizes mosással izolálhatjuk.

A Ion! említett eljárás nagyon hatékony olyan szempontból, hogy nem képződik: füröll-aond mellék:termek, (tehát ez többek, között a környezetre nézve előnyös), mivel a ferpll-esoport mölfeleslegót s reakcióban egy további mól {U) képlett) vegyüleítei fetvesszSk, így egy további spo! (11) képletö vegyidet:képződik.

A (Hl) kepietü vegyidet (1.1) képien) yegyüieüé történő átalakulásán® további általános körSlmésyei a lentebb ismerteiért kei eljárásban a szaketnbef számára jól Ismerték,

Aáoábs® ezt találjuk, hogy _v <>t > os körülmények között & (11) képied! vegyidet szilárd kristályos só tormáidban izolálható. .A só eiönyöser vlyar baz ssa! alkotott só, mint a tríetil-amny a 2,4,e-íntoelil-pltídm, a dözopropíi-etíl-arain vagy az N-eilí-pspersdtn, A «jh képletö vegyidet ilyen soíórmái stabilabbak, könnyebben szűrhetők és száríthatok, és nagyobb tisztasággal izolálhatok, mint a szabad tíosav, .A legelőnyösebb sók a. diízöpropí.l-e-d-amiimal képzett sók, A trletll-amln-sók szintén jelentősek,

A tUb képiéin \egymefek a t-8-2 088 877 B »zamö rágj -hrí unnia i szabadalmi· febasban '.smu'ietetí •nődön állíthatók elő,.

A (111) képletö végyületek sz 1. reakelőváziatban betimtalott lépéseke! íartalmazó eljárással is előálkíhaíók. Az (a) lépésben az (V) képletu vegyületet tartalmazó oldatot oddáijuk, Az (a) lépést előnyösen snetanolt vizet, tetmfeidroferánt, dioxánt vagy dletíléu-ghkol-dimetíi-éfert ferta.lmaz.6 oldószer jelenlétében végezzük, A kifernmlös és a teljesítmény fokozása saljából előnyös oldószerek a metanol, a víz és: a tsíralddtoferán, és tnég előnyösebbek a víz és a teíralddrotkrán, különösen. előnyős oldószerek a víz és a tett®sdrofurán. Szintén előnyős oldőkzefek a díoxán és a díetllén-glikel-dimeííl-érer, amelyek adott esetben (előnyösen vízzel együtt) alkalmazteilofc. Az oldószer a kiindulást anyag mennyiségére vonatkoztatva (I tömógegység), 3 téríogsí és lő térfogat közötti meanyíségbes, előhyősebbén 4 térfogat és 6 térfogat közötti, különösen előnyösen 5 térlbgaímennylségben van jelen. Az oxídálószer a kiindulási anyag mennyiségére vanaikoztatva előnyösen I mólekvlvaleos és 9 móíekvivalens: közötti 'mennyiségben van jelen. Amikor példáid SÖ tömeg%-os vizes perjődsav-öldaíof használunk, az oxídálószer a kiindulási anyag mennyiségére vonatkoztatva (1 tömegegység)

1,1 tömeg, és 1Ö tömeg közötti mennyiségben lefest Jelen, előnyösebben 1,1 tömeg és 3 tömeg közötti, különösen előnyösen 1,3 tömeg menny iségben lehet jelen. Az oxidációs lépés előnyösen: egy kémiai ostááksszer alkalma* zását foglalja magában. Az oxidálőszer/pesjódsav vagy jódsav vagy ezek sója, Legelőnyösebben az oxidáló* szer/perjódsav vagy nátrium-petjodáí, előnyösen perjődssv, Egyik változat szerint (vagy ezen túlmenően) természetesen az oxidációs lépés bármilyen megfelelő oxidációs reakcióval, példán! levegő és'vagy oxigén alkalmazásán alapuló reakcióval végezhető. Amikor az oxidációs reakcióban levegőt ésfvagy oxigént: használunk, az említett reakcióban használt oldószer előnyösen meianel. Az (a) lépés során előnyösen a reagenseket szobahőmérsékleten vagy kissé melegebb hőmérsékleten, például 25*C köröd hőmérsékleten inkubáljnk két órán át. A (IV) képleté vegyüleiet a renkeiőkeverékböl egy autt-őldőszer hozzáadásával végzett átfelsfályositással se* IdHui 1 (IV i képiem xccvüle- ebemben megfeleo ,,m oldás/,?· <- s / Ar? a meg epo ichs nercbe rniottank, hogy nagyon fontos a (IV): képfetü vegyidéinek egy antl-oldószer, például víz hozzáadása hatására bekövetkező kicsapódása körülményeit szabályozni. Amikor az tékrístályösitást jeges vízzel (példán! 0°C és 5*C közötti hőmérsékleté vfxffeg keverékkel) végezzük, akkor ugyan jobb anti-oidószer télajdonságek váíhatók, mégis azt íafálték, hogy á képződött kristályos termék nagyon nagy térfogaté, ami lágy gélre emlékeztet, és nagyon nehéz: szűrni. Anélkül, hogy egy elméletet: állítanánk fel, ágy gondoljuk, ez a kis sűrűségű termék kristályszerkezetében nagy mennyiségű szolvatált oldószert tartalmaz. Ezzel szemben, amikor iü'~C körüli vagy ennél magasabb hőmérsékleteit (például körülbelül szobahőmérsékletem) dolgozónk, bomokszerű állapoté, granulált termék képződik, amely nagyon könnyen szűrhető, Ilyen körülmények közölt a kristályosodás jellemzően körülbelül egy óm elteltével kezdődik meg, és: jellemzően tiéhány órás belül (például két érán belül) végbemegy. Anélkül, hogy elméletet kfeáunáuk feláll térni, úgy gondoljuk, hogy ez a granulált termék kristályszerkezetében nem vagy csalt ke vés szoivaíálí oldószert tartalmaz.

A (b) lépést jellemzően úgy végezzük, hogy egy karbonsav egy tiokarbonsavvá történő átalakítására alkalmas reagenst adagolunk, például hidrogén-sztéfld-gázt és egy megfelelő kapcsolószert alkalmazónk, mint a karbonii-diktédazol (CDI), egy megfelelő oldószer, például dimetilfőrmamid jelenlétében..

Egy, a (ff) képleté vegyidet dóííilüására szolgáló eljárásváltozat során egy (X) képleté vegyúletet egy, a karbonsav tiokarbonsavvá történő áiakakftására alkalmas reagenssel reugáhatjök, például hidrogén-szulfidgázt és egy megfelelő kapcsolószert, például CDLs a'kalmazunk egy megfelelő oldószer, például dlmetillbrmamid jelenlétében. (X) képtéré vegyüleíek ekxdhmatok az Itt ismertetettel analóg: eljárásokkal is.

Egy, az (1) képleté vegyüleí vagy szolváija ekúlhtásara szolgáló eiisrásváltozat során egy (VI) képleté vegyüfetet egy íluoríorrással reagáltatnnk,

Megfelelő: flnoríöríások például a fíuorfdok (peidóté a nátrium-Auerid), előnyösebben a hidrogén-lluöríd. Előnyős reagens a vizes hfdrógén-Euortd-öidát. Egy’ oldószer, például íefrahiárolnrán vagy dimetil formánod is téka! maz-hmb.

A (VI) képleté vegyidet előállítható oly módon, hogy (a): egy (VI!) képleté vegyülnie! vagy sóját alkilezzük, (fe) egy (VHl) képleté vegyüleíet egy epoxldképző reagenssel reagáltatppk, vagy (c) egy (LX) képletö vegyületet észíerezünk.

Az (a.í eljárásban a (H) képleté vegyület (l) képletö vegyöletté történő átalakításánál a fentebb ismertetetthez hasonló körülményeket alkalmazhatunk. A {Vili képletö vegyületet jellemzően egy Í CÍ Í?l általános képiéin vegyül ettek reagáltatok, ahol L jelentése távuzőesoport {például halögénaíom, mezil- vagy tozllesppört vagy hasonló), például egy megfelelő ftnorinetlt-halogeniddel reagálíátjak, szokásos körülmények közölt, A OöormeUÍ-kalögensd reagens előnyösen brómfluorntetán.

A (b) eljárást előnyösen két lépésben végezzük: (1) egy hatógéií-hídrítít, előnyösen brólnhithint állítunk elő {például bromodánnal vagy ekvivalens reagenssel reagáltalak majd (ti) egy bázissal, például náírtum-hidroxiddaí kezeljük gyürözárás céljából. Az 0) lépés terméke egy (ΪΧΑ) általános képlett! vegyiket, a képletben X jelentése halegénaW, előnyösen brómatom. Ez egy ú; kőráhennék, amely kívánt esetben izolálható.

A (c) eljárásban megfelelő reagens lehet egy szerves bázis, ne Idául trieíil-amis jelenlétében aktivált 2-foránsav--szármnzék.. például egy aktivált észter vagy előnyösen egy 2-furoll-bnIogentd,: mist al-ráröil-klorld. A reakciói végezhetjük például emelt hőmérsékleten, péklátd körülbelül bCEC-oa vagy ntásként, szobahőmérsékleten egy acilező katalizátor, például dímcttl-amino-pirklm (DMAP) jelenlétében,

Λ (Vli) kepknu vegy eletek egv olyan eijasassal állíthatok elő. amelynek során ery (X^T) kunién) vezm kiét n , Aifk \ (.111) kép e.u segtukí tkl kepktó snrtOleite történő atJahttasásW a fentebb nertetettekhez hasonló körülményeket alkalmazhatunk. Például megfelelő reagens lehet egy szerves bázis, példázd frieíil-amm jelenlétében aktivált, 2-turánsav~szárntazék, például egy aktivált észtórszármazék vagy előnyösen egy 2-lureil-halogenid-származék, például 2--ftröil--kfcriá. A (XI) képlete vegyület ismeri (3. bábelied Cmapd. Radiophsrtn ARA SO-5B4 <1 W7)j,

A (VIli) képlett; vegyület az alábbi eljárás szedni állítható elő:

(a) egy ÍX11) képletö vegyületet vagy sóját alkifezzük vagy (b) egy (Xíll) képletö vegyületet észíerezünk.

Az (a) eljárásban a (11) képletö vegyidet (1) képletö vegyületié történő átalakításánál s lentebb ismertetetthez hasonló körüiményeket alkateazbatunk, A (XH) képletö vegyületet jellemzően szskásos kőröknények között F£%L általános képletö vegyüleítel reagáltatok, amely képletben I, jelentése távozó csoport (példázd haiögénaíom, mezll- vagy tozllesoport vagy hasonló), .amely például egy megfelelő Euormeíil-halogsntd:-származék, A flnormetíl-h&lögenid reagens előnyösen: broodíuormefán.

A (ö) eljárásban a (IX) képletö vegyület (VI) képletö vegynletfé történő átalakításánál a. fentebb alkalmazottböz hasonló körülményeket haszsálhaiusrk, Megfelelő reagens például egy szerves bázis, például tríebbmms jelenlétében aktivált 2~hiránsav-szá«pazák,. például egy aktivált észter-származék vagy előnyösen egy S-furöil-halögentd-szártnazélí, minta 2-teíl-kloríd.

\ tIX) t\ 111 í ktpfen zegs jkkk. t tnegklefo (XII e-% <\?\) kép vhítí^Mvak yuee umro^-utó í re alábbiakban adjuk meg) alkílezésével áiilibatbk elő a már ismertetettekkel analóg eljárások alkalmazásával, például egy Föld, általános keplstü vegyület szokásos körülmények közöd történő reagáltatásával, ahol L jelentése távozó csoport; (például halogénatom, ntezil- vagy tóztlcsoport vagy hasonló), például egy megfelelő fluotmefil-halogéstld-származék, A. űuorateííl-halogentd reagens előnyösen brőtnlktotmetáti. Á (Xlt képleté ílosav-szármszék ismert vegyület (3. bábelied Compd, kadlopharm 39(7), 5Ó7-584 (1997)].

A (XII) képleté vegyület úgy állítható elő, hogy egy (XIV) képiek! vegyületet vagy sóját észterezzük.

Ezt az eljárást a már Ismertetettel analóg eljárások alkalmazásával végezhetjük. Megfelelő reagens lehet például egy szerves bázis, például íriettl-aínin jetóélébea aktivált 2-íuránsav-szártsazek, például egy aktivált észter-szártirazék; vagy előnyösen egy 2-fbfoíl--halogenld-származéfc, mint a 2:-&!-oll-klend,

A (XiV) képletd vegynleíek a megfelelő karbonsavakból állíthatók elő, például a (IV) képtó vegyöíet (ÍS) képiéin vegyuleiié történő átalakítására fentebb Ismertetettel analóg ecams alkalmazásával, A tó. említett megfelelő karbonsav például a 'W0W13816 számú nemzetközi k6/ze;e<eh iratból ismert (Upjohn).

Az(l) képleíö vegyidet vagy szolváíja előállítására yvn&ikozo egy további eijárásválíozst szerint egy <!> képletéi vegyületef, aböl a I í-ú-hidrosdesoport védett vagy maszkírozott, védöesoportjái eltávolítják vagy maszk irozását megszöutetjüL .Az első ilyen eljárás során egy (XV) képfetö vegyüleí védöesoportjái eltávolítjuk, ahol F jelentése hidroxil-védőesoport.

A P hídro.UI-veöőesoporiok a szakirodalomban ismertek [Protectlve Groups is örgstnc Ghemíslry, MeOtnie, Ed JFW tPlenum Press 3973); Protecíive Groups in örgssic Synihesís by öreea, Theodöra W. (.lóim Wlley and Sóim (1991 )j.

A megfelelő P hidrembvédőcsoportok például a kővetkezők; karbonát, alkiíesoport (például terc-bniil- vagy metommetdesoport), aralkílesoport (pőkishd benxil-, ρ-trtttobenzfl-, dífenflmetíl- vagy trifettílmetll· csoport), heierociklsisos csoportok, példán! letrahidropúami-, aci&soport (például aeedl- vagy hendlcsoport) vagy szilfeoportok. mint a trialkifeililesoport (például lett-bulií-dirtiettlsziblcsopixí). A hidroxii-védöcsoportok szokásos eljárásokkal távolíthatók sí. Tehát például a karbonátot bázisos kezeléssel távolíthatjuk el- és sz aíkíi-, szil.il-, aciíesoportof és a. heterociklusos csoportokat savas vagy feázisos körülmények közöd végzett szölvölízjssek például bidrolízissel tátófeatjök el, Az azafklfcsoportökat, mint a trifenilmetóesoport, hasonló módon szoivolizissel vagy például savas körülmények között hidrolízissel íávoifthatjofe el. Az aralkilcsoportokst, tűim a beozil- vagy p-ntírohenzílesoport, hidrogenéltóssel hasíthatjuk le egy ttóestó-kataíízáter, például pallááium-csoutszén jelenlétében. A p-nitrobenzilcseport szolvolízissel is lehasítható,

A i í-jí-hidtoxilcsöport katfcomlcsoportként maszkírozható. Tehát egy másik ilyen eljárás során egy (XVI) képtó vegyafeteí redukálunk. .Az fi) képleté vegyíiíetíé lörténö redukciói például egy hlánd redukálőszerrek például hórthidriddel, például sáh'inm-ÍJömiddddel történő kezeléssel végezhetjük.

A (XVI) képleld 11-keton is maszkírozható. A (X¥f) képlotu vegyidet maszkírozott származékai például (íj a ketál-származékek, mint: a (XVI) képiéin, vegyidet alkohollal, például metanollal, etanollal vagy esán-1,2-diöílal történő kezelésével előállított keiálok, (a) a (XVI) képletei vegyüle-nek egy tiollai, például metánííoltek eiáubolísl vagy etáu-l,2-dttíolíal végzett kezelésével előállított düloketól-származékok. például diiíokeíálok, (ni) a (XVI) képlotu vegyütóek például 5-htdroxl-etán-2-tíolial történő kezelésével előállított monotíokeiái-származékok, például monoíf okétól ok, (ív) a (XVI) képiéin vegyttletnek egy alkohol-aminnal, például eítedrlnnel végzett kezelésével előállított származékok, (v) a (XVI) képiéin, vegyuleinek aminokkal végzett kezelésével előállított nőinek, fvij a (XVt) képlett) vegyieteknek hídrecíil-amlnokkal végzett kezelésével előállított ox lmok. Λ (XVI s kepk-tű vegyStókszármazékait találmányunk egyik kiviteli alakjaként: igényeljük·

A maszkírozott származékok szokásos eszközökkel alakíthatók. vissza ketonná, például a keiálok, Iminek és oxirnok hígított savval, végzett kezeléssel vísszsalakitóők. kaíbonlbvegyületté és. a dttíoketáfek. egy sör, Boksán Fage, F.C. és munkatársai által ismerteteti eljárással vlsszaalakíthatők ketonná {Teírabedrou,_: 45, 7643-7677 (I989)j.

A (XVj képlett: vegyttleíek az alábbi eljárással állíthatók elő:

fel egy _vXVlí) általános kepfetú vtgyuleut vigy sóját .tíkslez/ük. a képletben P jelentőse ökhoxd-fedecsopor· vagy (b) egy (XVIΠ) általános képlett! vegyáletet: észtereitek.

Az (a) lépésben a (H) képlete vegyidet (I) képleté vegyöletté történő átalakítására a fentebb: ismertetettel tealóg körülményeket alkalmazhatunk. Á (XVII) kóp-etú vegy illetet jellemzően szokásos körülmények között egy FCl-fd, általános képlet» vegyítette! reagáteajuk, utóbbi képletben L jelentése távozó «söpört (példáid halogénafem, mezíi- vagy tozilcsopon vagy hasonlók amely példáéi egy megfelelő fenorínetil-balögenlte -származék, A lluormetil-haiogeníd: reagens előnyösen bróittllaarmeíán,

A (b) lépésben a (IX) általános: képleté vegySfeí (VI) képlett! vegyüietté történő átalakításánál a fentiekben. alkalmazottal analóg köríteosnyeket basználnnk. Megfelelő reagens lehet például egy szerves bázis, például trfeíti-amm jelenlétében aktivált 2-ittrássav-származek,_: például egy aktivált észter-származék vagy előnyösen egy 2-iteöji-halögetnd-származék, mint a 2-faröil-klorld.

Á (XViii) képleté vegyületet a megfelelő tiosav alkliezésével álbthagek elő szokásos körőknények között, a már ismertetettel analóg eljárás alkalmazásával, például egy FCffeL általános líépletu vegyiket reagáitatásával, altul L jelentése távozó csoport (például halogéuaíom, msztí- vagy tozilcsopea vagy- hasonló), amely például egy megfelelő Ssormettl-ltalogeníd-száttnazék. A llttormetil-halogettíd reagens előnyösen btőmlhtertnetán. A megfelelő kősavak ismert vegyítetek vagy szokásos eljárásokkal állíthatók elő, A (XVöl) képleté vegyidet előállítható a megfelelő bídroxll-származák védésével is.

Á (XVII) képlete vegyületsk úgy állíthatók elő, hogy egy (XIX): általános képleté vegyiiíeiet vagy sóját: észíereztek, a képletben ,P jelentése iiidrőxíl-védöesoport,

Szt: az eljárást a (III) képi etil vegyidet (11) képlete vegyítleííé történő átalakításánál már ismertetettel analóg eljárás alkalmazásával végezhetjük, Megfelelő reagens például egy szerves teis, például írfetilamm jelenlétében aktivált 2-fttránsav-szánoazék, például egy- aktivált észíer^származék vagy előnyösen égy 2-iurotl· -halögenid-szárinazék, mint a 2-furoií~klorid.

A (XIX) képleté vegyítetek úgy állíthatók elő, hogy á megfelelő (Jli) képlete, blteosdl-szánuazékot védjük, amelyben a tio&avat előzőleg fedtük, majd a védöesoportoí eüávolüjuk.

A (XV1) képlet» vegyületeket a következők szer»» állíthatjuk elő:

(a) egy (XX) képfetű vegyületet vagy sóját vagy olyan származékát, amelyben a 11 -karteniícsopöríöí tsaszkuozíuk, alkilezzuk vagy (h) egy (XXI) képlett! vegyületet vagy olyas származékát, amelyben a 1l-karbeeileseportet maszkíroztuk, észterezziik.

Az (a) lépésben a (Ili) képiéin vegyidet (11) képlete vegyülettd történő átalakításánál a fentebb ismertetettel analóg körilissényekeí alkstlmazhaitink. Á (XX) képlett! vegyitele! jellemzően szokásos körülmények között egy FCí-feL általános képlet» vegyületfel: reagáiíatjyk, utóbbi képletben L jelentése távozó csoport (például halogétiafötn, meztl- vagy íoztesoport vagy hasonló), amely például egy megfelelő fluoruietil-haiogenld, A

A (b) lépésben a (IX) képfetű vegyidet (VI) képletü vegyítette történő átafekííásáhál a fentebb alkalmazottai analóg körülményeket használhatunk. Megfelelő reagens például egy szerves bázis, például tfietíl-amín jelenlétében aktivált 2-feránsav-származék, például egy aktivált észter-származék vagy előnyőseit egy 2-feroti-Itaiogeniá-származék, mint. a 2-tnroil-kl<;ríd.

1.7

A (XXÍ) képlett! vegyüleíet vagy olyan származék át, amelybe» a I l-fearbonilesoporí maszkírozott, a megfelelőtlosav alküezésével állíthatjuk elő a már ismertetette! analóg eljárás alkalmazásával szokásos kőrőlmenyek kézét?, amely például egy FCIBL általános kőpletö vegyölettel történő leagábstással, utóbbi képletben L jelentése távozó csoport (példáid halogénatom, mezit- vagy ?ozl {csoport vagy hasonló), például egy megfelelő fluormeíll-halogesld, A fk-ormeíil-haiogenld reagens előnyösen brórrdluorsnetán. A megfelelő ílosavak ismert vegyítfetek vagy a megfelelő karbonsavakból a fent Ismertetettel analóg eljárásokkal állítható elő,

A (XX) képlet» vegyük? úgy állítható elő, hogy egy (XXII) képletö vegyüfeíel vagy olyan származékát, amelyben a 1 .t-karboniicsoport msszkwzöít, észterezzök.

Ezt az ellátást a már ismerteteife! analóg eljárások alkalmazásával végezhetjük. Megfelelő reagens például egy szerves bázis, például ínebl-amln jelenlétében aktivált S-ferásw-száíntgzék, példás! agy aktivált észter-származék vagy előnyösen egy d-füroít-batogenld-származék, például 2-feröiflkloíiá.

A (XXII) képiéin vegyítelek és olyan származékaik, ahol a I1-karbmnlesoport maszkírozott, a megfelelő (IV) képiéin hiároxfl-származék oxldálásávai, majd a keton nraszklrozásóvat, ezután a karbonsav tiosáwá történő átalakításával állíthatók db, ahogy ezt például^:,a (IV) képleté vegyidet (01) képleté vegyítette történő átalakításánál Ismertettük,

Az (Ϊ) képleté vegyidet vagy szetváíja előállításának egy további eljárásváltozata során egy (XX01) általános képfetü vegyítetek utóbbi képletben E jelentése távozó csoport (például egy a fluoridtől eltérő halegeniá, például klorld, jodld vagy egy szdfenát-eszter, mist a médiát, a íozilát vagy a trillát) egy lluorforrással reagáltatunk.

Előnyős fluor-források példád .a fluöridlön, mint a kálfem-flúorid. Ezen átalakítás további részleteit a szakirodalomban Ismertették. fPhütlpps ö.K. és munkatársat, Journal of Merteinsl Chenrtstry, 37. 3717-3729 11<W és 3, Lahelled Compd. feadmpharm, 39(7) 307-584 (1997)j.

A. (XXlfl) képlet» vegyílfeíek sz hí ismertetette! analóg eljárásokkal állíthatok elő, A megfelelő áj (VI), (Vili), (IX'k CiXA), iXV) es képied! öl köztitermékeket, ahol a -CH_?F képied csoportot ~ÖEL általános képlett! csoporttal helu-tüv-nptk, amelyben E jelentése fluortól eltérő távozd csoport, is találmányunk kiviteli alakjaként Igényeljük.

Az (!) képietű vegyülitek vagy szobaijaik döálliiására vonatkozó egy további eljúrásváltozát során egy olyan (1) általános képlet» vegyölet véddesoportját eltávolttjnk vagy juaszklrozását megszüntetjük, amelyben ít 3-hdyzetü karbod lesöpört védett vagy maszk hozott

A 3-helyzeiu karbonltesopOrtóí fentebb, s sl-hdyzeiü karbon! lesöpört. maszk trozásával kapcsolatban Ismertetetthez hasonló eprásókkd maszkirozhatjufe. Tehát a 3-hdyzeíü kartKmilcsoporto? például kóláiként, rronotiovo akert, dttiokde kom akohol-a?nsr-s arnn.fekre u, oKK'kent rag\ írünkén! oas,kaozrat «-> A k&rbonífesoportot szokásos eljárásokkal nyerhetjük vissza, -példád a sétálókat hígított savval végzést kezeléssel kírtbomfesöporttá alakíthatjuk és a ditiekeiálőkat különböző eljárásokkal ketonokká alaki-hatjuk [Buhnan Page fl.C, és munkatársai, Teírahedrsn 45,7ő43~7ö7? (19k9)j.

Bizonyos közílfermék vegyülétek ríjak, ős ezek megfeleld sóikkal és szolvátjalkkal együtt találmányunk egyik kiviteli alakját képezik.

Ahogy fentebb említettük, találmányunk egyik megvalósítási módja a szoívatáfetlan formájú (I) képiéin vegyi-le- előállítására vonatkozik, amely eljárás során í a) az ί 1 í képle-u vegyéletet egy nem-szolvaíálő oldószer, például etanol, metanol, víz, etll-acetát, to18 bek metíiízifomíl-keífön vsgv ezek: keveréke jelenléíébenAnstátyosítjak, vagy fb) egy szefvatáit formájú (.1) képletö vegyületet (amely példáid acélomtól, Izopropanoiktl, metiletll-ketonnal, dimetílfomamiddaf vagy íetrábidtóforfenái 'alkotott székár formájúim vas) például hevítéssel deszolvaíáltmk.

A (b) lépésben a deszelvatálást általában Sö-C-ot ineghid&de, előnyösen 1 Sö*C-eí meghaladó hőmérsékleten végezzük. A. hevítést általába?? iáiummbtm végezzük.

Az (1) képiéin vegyidet szofvatahtllan formája is előállítható a fent említett eljárással

Találmányunk egyik megvalósítási módja az Π) képletö vagyaiét saolyshtlaüa» I. polimorf formában történő előállítására vonatkozik, amelynek során az il) képied vegyöfetet metífizobnitf-keionban, etii-ácetáfoan vagy meül-acetálban oldjuk, és 3 képződd szolvatálatlan 1. foónájó (1) képletö vegyületet egy netn-szolvaíáló antí-oldószer. például ízookiáxs vagy sóktól hozzáadásával állítjuk elő.

Találmányunk első előnyös megvalósítási módja szerint az. fi) képletö vegyületet etíl-aceiátban old1 ««· és az. (I) képiéit· vegyidet szolvalálatlan 1. polimorf formáját mttí-oldőszsrként tófuoí hozzáadásával ah tíutjuk elő. A kitermelés jav kása céljából forró edl-aeetáí-oldafoí álllfonk elő és a tóból hozzáadása alán a keveréket desztilláljuk az ötll-aeeiát-wíaforo csökkentésére.

Találmányunk egy másik megvsiöstíási módjánál az (1): képied! vegyülelet metliíznbíjtll-keiotfoan oldjuk, és az í'l) képletö vegyületet szelvaíálailar? k polimorf .formában állítjuk elő an.tí-oldós:zerkém izookíán hozzáadásával.

Az (t) képletö vegyidet a lent mnlkeít eljárásokkal szolvaíálsdaa 1. polimorf formában is előállítható.

Az (1) képletö vegyületet szolvaíáladan 2. polimorf formában történő előállítása során az (1) képletö vegyidet. szolvatálatlan formáját metanolban vagy szárat? dikformetánbítn oldjuk, és az U) képletö vegyöktet szol vatálatlas 2. polimorf formában átkristályosiíjtik, Ak (í) képletö vegyületet jellemzően fotróp oldjak metanolban vagy száraz dikiőrmsmnban és hagyjuk lehűlni.

Az (.1) képied! vegyítlet a: fent ismerteteti eljárásókkal szelvatálátlan 2. polimorf formában is előállíthatják.

Az (I) képletö vegyidéi szoivstátaíkm 3. polimorf formában történő előállítása során az (Ί) képletö vegyöletef vagy szofvátját, különösen aeetónos szoivátiát (jellemzően 1-3 térfogati··!.»! víz jelenlétében dikiörtneíáeban oldjuk, és az (.1) képlett! vegyidet szolvatálatlan 3. polimorf formáját átkristályositjuk.

A fenti eljárással: az Π) képfeiü vegyidet szolvatálatian 3. polimorf formában is eldáilüható áz (1) képletö vegyüld vagy szolvátjai vagy polimorf rnödosidatsi előnyeihez hozzátartozik, hogy az anyag kitűnő gyulladásgátló tóiajdonságokat mutat megjósolható űtrmakekmetikaí és fortnakedinamikai viselkedés mellett, mellékhatás profilja kitűnő és megfelel a hunján betegek kezelésére vonatkozó szokásos előírásnak. 'További előnye, hogy az anyag kitűnő fizikai és kémiai faiajiktnságokef minap ezáltal könnyen előállítható és tőtófisákk

Az ábrák rövid ismertetései

Az 1. ábrán a szoivaíálaíbn (1): képletö vegyidet .!,, 2, és 3, polimorf formáinak XRPB profilja látható, a 2.. ábrán a szoivatálatbn (1) képletö: vegy lilét í, formájának, 2. formájának és I. és 2, polimorf formája 5Ö:5Ö arányú keverékének 'WD profilját, valamint az 1. és 2. forma 58:5ö arányú keverékének iddfoggvépyéhen: megbatározott profilja látható.

a 3, áferán a szolvatákítlars (f) képlett;: vegyidet l. -polisteaf formájának DSC és: TG A felvételei látha.tök, a 4, ábrán az (1) képlete vegyidet szolvatáía;ián 3. formájának 5 időpontban felvet; XRPD felvétele l< A ?to . lan?ets. < >.t * ,_teg'.e tv. x.n, az5, ábrán a 4. ábrán bemutatóit XRPD vizsgálatok hőmérséklet- és Idöprödljalátítató.

Találmányunkat az alábbi példákkal .-szemléltetjük, anélkül, hogy az ezekben foglaltakra korlátoznánk.

FÉLDÁK

Általános ismertetés

Az Έ-NMR. spektrumokat 489 .Mífe-en rögzítettük és a kémiai eítoiédásökal: tetrametllszllánra vonatkoztatva ppm-bet? fejezzük ki, A. többszörös jelek leírására a következő rövidítéseket: hasznának; s (szis?gleít), d rdubleb), t (tripletty q (kvartett), m (maltiplen), dd (dublett doblenje), ddd (dubledek dnbiettjéaek átipleííje), dt (tripláitok -dubleítje) és b (széles), Biotage kifejezésen gyors 12i kromatográfiás módidén futtatott KP-Sü-t tartalmazó előesomagotr szíkkagél tölteteké· értünk. Az. 1..CMS vizsgálatét 3,3 cm x 4,ö w belső mérető Sapelsöcil: LCÁBZ-FLUS oszlopon végezzük, eiuenskéni vizes 0,1%-os hangyasav-ttidalol és 8,9 1 mold-es mnmőniüín-aceíáí-oldatot <A oldószer) és 0,05% hsmgyasavat és 5% vizet tartalmazó aoefonílríles oldatot. (B oldószer) használónk a kővetkező gradiens elúciöval; 8-0,? perc 9% B, 8,7-4,2: perc 1083» B, 4,2-5,3 pere Ö% B, 5,3-5,5 pere 84« B 3 inkpsrc áramlási sebességgel. A tomegspektrumokat Písons Vö Platform spektrométerrel védők fel elektronspray pozitív és t eg ?n\ rood alkalmazásával (BS+ve és BS-ve).

A DSC és TGA. felvételeket Netzsoh S'fA4^»K ámultán termálss analizátor alkalmazásával nlhogésgaz: áramban nyerjük lezárat lan edény használatával, a hőmérséklet i gradiens 1 8®C/pere.

A nedvességmegkStö tulajdonságokat I liden Igasorb vizszorpeiös mikrobalansz alkalmazásával nyerjük. A program során a relatív légnedvesség (RH> 0%-rői 90% RH-ra no, majd 183« RHlépésekben visszaesőkben 8% Fi 11 értékre.

Az 1. és 2. ábrán bematatott KBPD analízist PMíKips X/pcrt: MPD por difersktoméleret? végezzük, sorozaíszátír Ö¥6ő7. Az eljárást 2® és 45° közötti 2rhéta értékeket; végezzük ő,92^k Üthet;? lépésekkel és mindén lépésnél egy másodpere gyűjtési idővel, A 4.. ábrás bemutatott XKPD analízisnél ugyanezen berendezést használjuk Anion Parr TTK termál is kiegészítővel, 2® és 35® közötti 2tfeéta értékeken 8,84® 2ihéia lépésekkel, egy másodpere gyűjtést: idővel,

K Szí ifer méhek

L KSzíifermAte ő?x,l.ttx~lMiíoor-í7«-|(2~foranilkarbonll)oxfl-15^~hidroxs-í6a-motib3-oXto -a»á rosztíH Aktién- í 7 β-tloks rfeosrsa v

ÍS g (43,04 ttmtol) fezpfet-diffeor-lΊβ,17«-dthidroxi-16n-meí ji-?~o.vo-a;?drosz;a-1,4-dién-l 7β-tfokarbonsav (előállítva a 2 838 877 B számú uagy-bríísní?:lal szttefelmi leírásban ismertetett eljárás szerint) 298 ml vízmentes díklótmetánnal és 15,94 ml (11.4 romol) trietll-amlrmal készült oldatát: 5^&€ alatti hőméi^:sékfe· ten 11,24 ml (114 mmol) 2-ftrroil-klorid 183 ml vízmentes díklörmeíánmrí készalt oldatával kezeljük köralbeiül 48 percig. Az oldatot 5^cC alatti hőmérsékletet?: 38 percig keverjük. A képződő szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük, egymás után 3,5%-os vizes náírtmtt-bldrogén-kafoonát-oldasfsi:, vízzel, 1 mol/i-es sósavöldattaí és vízzel mossak, majd őfoC-ot? vákm??r;ban szárítjuk, így krémszínt) szilárd ajryagöí kapónk. A diklőrmeíános

2δ wlrieset egymás, után 3,5%-ös nátriam-hldFOgén-karbonát-oidattal, vízzel, 1 mókl-es sőssvoldsíiai, majd vízzel mossuk, nátnom-szuJléten vforaeníesűjhk és bepárotjak, így krémszínű szilárd anyagot állitosk elő, amelyet az előbb izolálna 1 összeöntünk. 26,9 g összeöntött szilárd anyagot 45Ö raí acefonb&tt szuszpendálunk és keverjük. 16.8 mól f lőz mmo|:) diefo-smlnt adunk hozzá, és a keverékei szobahőmérsékleten 4,5 órán át keverjük. A. keverékei koncentráljak, és a csapadékot szűréssel összegyűjtjük, majd kevés aeetosnai mossuk. A mosóiét és a. szurkáét összeööíjük, koncentráljuk és sz.ííikagél Előtagé oszlopra visszük fél, amelyet 24:1 arányú klorefbrm:metanoi eíeggyel eluálupk, A polárosaik komponenst tartalmazó frakciókat összeöntjük és bepároljnk, így krémszínű szilárd anyagot kapunk. fizta iónt izolált szilárd anyaggal összekeverjük és vákuumban szárítjuk, így 19,7 g halvány hézsszlnű szilárd anyagot kapunk. Ezt meleg vízben oldjuk, kémhatását pH 2 értékre állítjuk be koncentrált sósavval, és a keveréket eiíl-aceíáttal elhaljuk. A szerves extraktumokat nátrium-szulfáton vlzmeníesltjűk és bepároljnk, SÖHŐ-nu végzek szárítás után így 18,081 g cím szerinti vegyületet állítnnk elő krémszínű szilárd anyag tonnájában 8298-os kitermeléssel. ECMS reíeneiós idő: 3,88 perc, m/z 587 M’ff'. HMR iCDCl₅): 7,61 (1H, m), 7,18-7,12 f2H, m), 6,52 fiit, dd, JM,2 Hz), 6,46 (Hl, s), 6,41 (10, d< >10,2 Hz), 5,47 és 5,35 (1H, 2m), 4,47 (ÍR, bd, >9 Hz), 3,37 (1H, m), i ,55 (3H, s), 1,21 (3H, s), 1,06 <3R, d, >7 Hz).

í. Köztitermék; óa,9a~?>íllnnr~t7a-j{2-lursi»!lkarixmii)»xij-í Ifl-bidroví-tóa-matsl-d-oxo-androszfa-Ld-dsén-np-tmkar'bonsas’ (1, eljárásváJtozsf)

49,5 g. fi iömegrész) óa,9«-diíteor-l lp,i7a-díbldroxl-iSa-nretil-3-öxö-androszta-L4-díén-13b-ifokarbonsav (előállítva a 2 088 877 B számú nagy-ferkanníaí szabadalmi leírásban Ismertetett eljárás szerint) 1:8 térfogát acélosnál készült: sznszpenzlóját keverés, közben Ö°G és 5^ÖC közötti hőmérsékletre kötjük és 0,51 tömegrész (2,1 ekvivalens) íríetiksnmmál kezeljük, közben a hőmérsékletet 5*C aláít tartjuk, és a keverést 5 percig foiylapuk 0^cC és S*C: közötti hőmérsékleten. Ezután legalább 20 perc alatt 8,65 tömegrész <2,05 ekvivalens) 2-tbrotl-kioridot adunk hozzá, közben a reakciót 0^?C és 5^C€ közötti hőmérsékleten tart jak. A reakeióelegyei lFC és 5°C közötti hőmérsékleten 38 percig keverjük, majd mintát veszünk belőle és HPIX7 analízisnek vetjük: alá. Körülbelül 15 perc alatt 3,82 lőrnsgrész (4 ekvivalens)· dletasel-amíá 8,8 térfogat metanollal készült oldatát adjak hozzá,. 8,2 térfogat metanollá! mossuk, és a reakclöelégyet CRC és S^QC közötti hőmérsékleten egy érán: át keverjük, A reakcióból ismét mintát: veszünk HPLC analízishez, majd körülbelül 28^öG-ra melegítjük és

1,1 fornegrész vízzel kezeljük. A reakeiokeverékei: ezután 1 térfogat sósav (Sfí 1,18, 11,5: moid) 18 térfogat vízzel készült oldatával kezeljük körülbelül 20 percig, közben a reak-cléhőínérsékietet 25°C alatt tartjuk. A szuszpenziót kli-dj^C-on keverjük legalább 3Ő percig, majd szűrjük. A szűrőlepéayt 3x2 térfogat vízzel mossuk, A terméket egy éjszakán át vákuumban szárítjuk kSfülbéíüi éíRC-en, Így 58,7 g cím szerinti: végyülétet állítunk elő: fehér szilárd: anyag formájában 96,5%ms kitermeléssel.

t. OztKermékt 6rt,9rt-13rtlnnr-í7a-jf2-foríísíikarbonil)oxíj-lip-hldroxl-i6a~mefll~3-öso~ -asrdroszín-kd-dion-1VjMtok&rbonsnv (2. eijárásválfozat)

49,5 g ft tömegrész) őa,9tz-dífínor-17«-j(2-fu!'aníik3rbosíi)oxíj-ilj3-k:ldroxí-l:ó«-ínetii-3-oxo-androszía~i,4-dién-í7b-tíokarbonsav (előállítva a 2 888 877 B számú nagy-briíasmaj szabadalmi leírásban ismertetett eljárás szerint) 18 térfogat acefonnal készük szaszpcnzíóját keverés közben: Ö^!'C és 5°C közötti- hőmérsékletre hűljük és 8,51 tőmegrész (2,1 ekvivalens) trictd ummnal kezeljük, közben a hőmérsékletet 5'⁵€ alatt tartjuk, és 5 percig: keverjük 0°C és .5X- közölt j hőmérsékleten. Ezután legalább 28 pere alatt 8,65 íömegrész (2,85 ekvivalens) G-ftn-öd-kloridot adunk hozzá, közbe® a reakciót Ö’C és 5^WG közötti hőmérsékleten tafojnk. A reakclőelegyei legalább 38 percig keverjük és 18 térfogat vízzel hígítjuk, közbe» a reakeídhömérsékletet S°€ és 5^aC közölt tartjuk. A képződő csapadékéi szűréssel összegyűjtjük és egymást kővetően 2 térfogát 50:58 arányú aeeton/víz eieggyel, majd 2x2 térfogai vízzel mossuk. A terméket vákuumba® körülbelül 55°€-οη egy éjszakás át szárítjssk, Így 78,8 g 6et,9ttfoífiuor-l 7o-j(2-formüiksrbo8ii)oxll-11β4χίάΓθχΙ-^«·^«ΐ5ΐ-3··<ίχο-!3ϊ«^θδΛ-Μ-álés- 17d~il-S-(2-foranilk3rboníl)isoaöbidrídet állíiunk elő fehér szilárd anyag formájába® 98,2%-os kitersneiésseb NMR 6 (CD.CN): 0 «9 {3H, <1, >7,3 Hz), 1,24 <», s), 1,38 (1H, m, >3,9 Hz), 1,54 (3¾ s), 1,67 (ÍH, m), 1,89(1¾ széles d,>15,2 Hz), 1,9-2,8(1¾ r»), 2,29-2,45 ¢3¾ m), 3,39(ÍH, m),4,33 (IH, m), 4,93 (1 H, széles s), 5,53 (1 H, ddd. .1--0,9. 1,9 Hz; 3,,--50,9 Hz), 6.24 {111, m), 6,28 (1H, dd, >16,3, 2.0 Hz), 6,6? i2H, m). 7.24-7,31 (311, m), 7,79 Π B. dd. XI Hz), 7,86 (IH, dd, 1 Hz).

8,5b g: terméket összekeverünk 8,-11 g 6a,9eödi&or-17a~díhídroxi-lőa-»jetil~3-oxo-m5droszía-l,4-díén-3?8-bskarhö®savval 1:1 nfolarányha® dfouüilformamiddal {18 térfogat teljes szterold beadás). A reakciókeveréket körülbelül 2,1 ekvivalens trletll-amlnnnl kezeljük, és a keveréket körülbelül 6 óra» át körülbelül 28®O-on keverjük.. A reakeíókeverékbsz: .50' térfogat vizet adunk, amely 8,5 térfogat köneeniráli sósavat tartalmaz, és a képződött csapadékot szűréssel összegyűjtjük. Az ágyat 2x5 térfogat vízzel mossuk és egy éjszakán át körülbelül 55*€-on vákuumban szárítjuk, így 6,99 g eh® szerinti vegyület marad vissza fehér szilárd anyag formájában (182%).

1A Kdztitermék: 6a,9«-Dit3u»>s-17a.-j(2-fnra»8karboníl)oxij-ílp-hldroxi-lő«-8netíl-3-oxo-assdreszfo-1,4-d fots-í 7p-tfokarbo®sas'-áí5zopfop lletll-nm lo-só

49,5 g őoe,9a-dlíto>l l.p,i7a^dihldroxi-16eí-motíl-3-öxo-ánároszt£t-Í,4-dié®'í 7pAiokarbonsav (előállítva a 2 888 877 B számú nagy-brlta»»!»! szabadalmi leírásba® Ismertetett eljárás szerint) 580 mi metll-aceiátlai készült szaszpészíöját keverés közben 35 ml -tríetil-aminnal kezeljük, közben a reakdóhömérsékletet O^G és 5^flG között ta«j»k. 25 ml 2-&roil-klerídot adunk hozzá, és a keveréket egy ásás ál 6HC és 5°€ közötti hőmérsékleten keverjük. 52,8 g dletanol-nmín 59 mi metanollal készült oldatát adjuk hozzá, és a keveréket legalább 2 órán at 0V és 5°C között’ homerseklrte-} keséjük 558 mi körülbelül | módi sonkám’áciojü húrkor sósaveldafot adunk hozzá, közben a reaketöhőmérsékletet: 15°C alatt tartjuk, és_: a keveréket l?“'C-<m keverjük. A szerves test elválasztjek, és a vizes fázist 2x256 ml raedl-acetáltal fosszaextraháljuk, Az összes szerves fázist összeöstjuk, egymás ulán 5x256 ml sós vízzel mossuk és 36 mi dnzopmpíletil-amiunal kezeljük. A reakcsőfceveréksí környezeti nyomásos desztHlálásssl körllibeiüi 258 ttti térfogatra köncemráljuk, és 25-38°G-ra hütjük (a kívánt termék kristályosítása általába» a. desztiílálás és az ezt követő lehűtés közbe» következik be). 508 ml lercier-bntii-metíl-étett: fi'HME) adunk hozzá, és a szuszpenzíót 0°C és 5°C közötti hőmérséklete» legalább 10 percig hagyjuk továbbá hűim és öregedni. A terméket leszűrjük, 2x268 »d jéghideg TBME-vel mossak és vákuumban körülbelül 40-50C-on szárítjuk, így 75,3 g terméket állítunk elő 98,7%-os kitermeléssel. NMfo (CHClj) ö- 7,54-7,46 UH, m), 7,20-7,12 (IH, dd), 7,87-6:,99 (1¾ dd), 6,48-6,41 (2H, m), 6,41-6,32 (1¾ dd), 3,51-5,28 0Π, dddd^xSö Hz), 4,45-4,33 UH, bd), 3,92-3,73 (3¾ fon), 3,27-3,14 <2R, q), 2,64^,12 (5.¾ m), Í,SM,7112¾ -n), 1,58-1,15 (3H, s), 1,58-1,38 (15¾ m), 1,32-1,23 (IH, m), 1,23-1,15 (3H. s), ),69-8,99(3¾

ÍR Küztlformék; 6a,9a-Bsffoor--)7a~j(2-f«raáílktsrbo®il)oxtj-ltpfoldi-oxl-16a-í3tieí5l-3“OXo-androszta-Ed-diéo-np-tiokarborssrsv-rr-íéril-amin-síf y 1. l.ózdtermék 900 ml etd-acetáttal kes/td· szu&zpen/iosát keveres közben 8,6 ml í 1.05 mól ekvivalens) trfotil-amional kezeljük, és a ke veréket körülbelül 2ö°C-on 1,5 órán át keverjük. A csapadékot kiszűrjük, 2x2 térfogat etil-acetáttai mossuk és 45^u€-un 18 órán át vákuumban szárítjuk,. Így 28,8 g mm szerinti veínuknet all ⁺u?k elő fober a^fd .tmav tót' uub m kőriní-, kstenueksse WRííBU )o -P i I Ιϊ π 7,23-7,13 (Ili d), 7,68-6,99 (10, < 6,54-6.42 Í2R. m). 6,42-6,32 00, dd), 5,55-5,25 (Hi dddd^?fo._F 50 Jk), 4,47-4,33 (10, bá), 3,80-2,70 Í1R bmk .3.31-3.09 <_xoH. qí, 2,66-2.14 kik m), 5,93-1,69 (2H. m), l,6M,48 (30, s), 1,43-1,33 (911, t), 1,33-1,26 (1H, m\ 1,2ο-1,15 f Hl, \s, 1,11 0,9“ (5Π. d).

példák

1, Példa; 6a,9ct-Diflnm'-17íx-j(2-f!H-3nilkar6enb}oxi|-Ít:S-hidr<ss:i-Í6sxe-meiil-3-oxíí-an:d:rosztsí—1,4-dién~t 7^-tfokarbosssv~S-E«ur meril-észter szoivíriábifos E formába»

2,5 g (4,94 mmel) 5, feözdformék szaszpenziőját 25 ml vízmentes N,N-dimebbbo»smidbao .oldjuk és 465 mg (5,53 mmol) uálrísm-űidrogén-karbouátor adunk hozzá. A keveréket -20Η2-οη keverjük, és 0.7? 1 (6,37 mmcl) hrómriaormetání adunk hozzá, maid: a keveréket -26“C-<m 2. órán át keverjük. 2,57 ml (24,7 mmol) öfeiii-amist: adnak hozzá, és a keveréket -30^eC'on: 36 percig keverjük. A keveréket 93 ml 2 meló koncentrációjú sbsavoldathöz adjuk és 30 percig keverjük. 300 mi vizet adunk hozzá, a csapadékot szűréssel összegyűjtjük, vízzel mossuk és 5(PC-öu vákuumba» szárítjuk,: Így folté? szilárd anyagot áíBunk elő, amelyet: acélon/víz: elegyból átkrrsíályosünek. Ezáltal 6ot,9roáíSuor-17a-[(2~&íran:ilkarfeonii)oxij-i!b-hldí'oxi-16a-meti{-3-oxo-audröszla-i,4-íhéü-l?&-tiöka?bopsay-S~0nö:rmeiii-észteri kapuok, amelyet őOX-os vákuumban: szárítjuk, Így 2,35:1 g cím szerinti vegyületet kapunk 88%-os kitermeléssel, ECMS reíenoiés ide.; 3,66 pere, to/z 539 MH, NME (CDCE) ő: 7,60 (Ili mg 7,18-7,11 (2H,m), 6,52 (Hl, dd. ?~-í,2 Hz), 6.46 (1H, s), 6,41 (Ili dd, 3-10,2 Hz), 5,95 és 5,02 (2H, dd, 3-51,9 Ez), 5,48 és 5,35 (Ili m), 4,48 (1H, m), 3,48 033, m), 1,55 (M s), 1,16 (3R s), ΐ,66 (3M, d, J-7 Ez).

Famaköfogfoí aktivitás ifi vim; fomskoSógíai aktivitás

A larmaketőgial aktivitást glilkokortlksíd agotusia aktivitás funkcionális fo rfo-e vizsgálatában határozzuk meg, amely általában az fo vív® gyulladáseiienes és allergiaellenes hatás előrejelzésére alkalmas.

Ebben a részben a kísérleteket az (1) kepletö vegyület szeivatálatlan I. tonnáján végezzük.

A hmfcefonális vizsgálat Ray R.R. és munkatársai által ismertetett eljáráson alapul [Bfoehem, i, 328, 767-715 (199?)). sPAP-hoz 0zekrelált alkáll-íbszfotáz) kapcsolt ELAS4 génpromoierböi származó NP-kB érzékeny elemeket tartalmazó riporter génnel stabilan U&aszfekták A549 sejtekét egy urán. át 37*C~on a vizsgálati vegyüleí megfelelő dózisaival kezelőnk. Ezután a sejteket 16 ng/m! koncentrációban tomornekrózis faktorral (TNP) stimulálmk 16 órán át, amely időpontban siattdard kolorimetóás vizsgálatai meglrsíározzuk a képződött alkáli-foszfatáz mennyiségéi. Megszerkesztjük a dózis-válasz görbéket, amelyből meghatározzuk az EC_5gt értékekei.

Ebben a vizsgálatban az 1, példa szerinti vegyület 39¾ értéke <1 msol/k

A gíSkokertifcoid: receptor (GR) legalább két különböző mechanizmusban működhet, a génexpressziőt felütezabályozva a GR speciriküs szekvenciákhoz való közveden kötődése táján génpremoíorokban, és a génexpressziót alulszabályozva, azaz órás transzkripciós, laktorok által vezetve (mint; az

KFkB vagy az AP-i), ezek GR-ret való kb/vet>en köfeM>nhais&a ú-jan

A férni eíja-dx «\ sk vako/ata sat Czí t funkciók monnoroza&a eeljabo' két riporter plazsmdut generálunk és Irsuszfekeúrtal ku on be «itatjuk Vh ttnan tudó <p«ebures£jk4be Az első sejtvonsl szetttjásosbogár lasíferáz rspörtergént tartalmaz, egy s>mtetiku\ p’oxnoter konttcdha alatt, atneh specifikusan az W'kB. transzkripciós faktor aktiválására, válaszol, ΤΝΡα-val végzett stttrmiáláskör. A második sejtvoo&l renilia laslferáz tiporiergém tartalmaz egy szintetikus pzomoter kontrollja alatt, amely a konszenzus glükokozíífcoid válaszelem bárom kópiáját tartalmazza, es amely a glükokortikoldok közvetlen szimulálására válaszok A transzaktiválás és a transzrepresszíó egyidejű mérését úgy végezzük, hogy a két sejtvonalat egy % mérőbelyes tálcán 1:1 arányban összekeverjük (40(100 sejttméröhelyt és. egy éjszakán: át 3?°C-oö: növesztjük. A vizsgálati vegyuleteket dímetii-szuííoxldban oldjuk, és a sejtekhez adjuk 0,723 végső dímeíil-szulfoxid koneentráciőban, Egy önt:inkubálás «tán 0,5 ng/mi öfot (R&D Systems) adatik hozzá, és: 37^aC~on további 15 éra eltelte után a szentjánosbogár és az. arentlla luclferáz szinteket: Fackard Firelite kit alkalmazásával megbatíao/zuk a gyártó utasításait követve. Megszerkesztjük a dózis-válasz görbéket, amelyből meghatározzak az E.C._;e ví tekckei

	Transzakti-váíás (GR) Eí.h,; (nmoi/1)	Transzrepresszié (ΜΕκΒ) El 5<.<. (omol?!)
(1) képleíő vegyidet	0.06	0,20
metabolit (X)	>250	>1006
Hntíkaszon-propionáí	0.07	0,16

A? vúv? farmakológiái aktivitás

Az m vívó farmakológiaí aktivitást tojás afemmra érzékenyitett norvég barna patkány eozmoííiia modellen: vizsgáljuk. Ezt a modellt allergéü által kiváltóit tüdő eozmoíliia, asztma esetéti a tüdőgyulladás :íb komponense utánzására tervezték.

Ebben a részben a vizsgálatokba» az (1) képiéin vegyűletet szslvatálattas I. formában használjuk.

Az (1) képletű vegyület ezen modellben tüdő eozúmfiiia dózisiüggő gátlását váltja ki sóoldaiban, fotratmchsáiis (FF) szuszpenzliéban történő adagolás után, amelyet tojásfehérje album® provokáció előtt 30 perccel adunk be. Jelentős gátlást érőnk: el egyetlen. 30 pg dózisban beadott <J) képletű vegy(i&tt< és a válasz jelentősen nagyobb (ρ^Ο,ΟΙΟ), miül ami ekvivalens dózis ílütlkaszon-proplonáttal tapasztalható ugyanezen vizsgálatban (öO%~os gátlás az (1) képletű vegyhísttel szemben a ttütikaszon-pröpionáüal elért. 41:23-os gátlással):.

Thymtts mvoiuctő patkány modellben 100 pg 3 napi .FF dózisban beadott (1) képiolü vegyület: a tbymus tömegében lényegesen kisebb csökkenést okoz (p'-~0,ö04), mim ugyanezen vizsgálatban ekvivalens dózis ttalikaszon-propioxíáí (a fhytmis 6723-os tömegcsökkenése az (1) képlett! vegyület hatására, szemben: a Outíkaszompropfosáttaí kapott 7823-os csökkenéssel).

Ezeket az eredményeket összevetve látható, hogy -az: (1) képletű vegyület terápiás indexe felülmúlja a tluiikasz-m-ptopiottáfét.

fy rtírt? metuboűzmus patkányban és humán hepatndtákbau

Az 0) képletű vegyidet patkány vagy humán hepafoeilákksl váló mkabálása art mutatja,, hogy a ve24 gyöleí a tluíikaszon-propmnátlal azonos módon: metahelizál, ahol a képződő egyetfeir kimutatható mennyiségű, metabodt a 17-β karbonsav (X). Az 0) képleté vegyidet humán hepatochákkal történő mkubáíása során ezen meiafeoht megjelenési sebességének vizsgálata <37*ü, jö batóunyag-koncentrscíó, hepaíociték 3 egyedbői, 0,2 millió és Ö,7 pnlllö sejl/nd) azt matatja, hogy az (1): képiéin vegyidet köntlbehll ötször gyorsabban bomlik te, mint a Sutíksszfön-propionát

Egyenek száma	Sejtsfeííség (millió sej ttod)	17-B-sav -nembőlitképződes (pmol/őra.!
(!) képlet» vegyüld	fiuiikaszon-propionát
i	0.2	48,9:	18,8
1	0,7	73,3	35,4
2	0,2	118	9,7
2:	0,7	903	23,7
3	0,2	102	ő,ó
3	0,7	580	23,9

Az (1) képleté vegyidet esetében a közepes metabolilkep >xks 102-1Ϊ8 pmol/örs, és a dtsdkaszon-propionáí: esetében 18,8-23.0 pmokőra.

Intravénás (i.v.) és orális beadás níáni farmakokineülsa patkányokban

Az {!') képleté vegyölefet orálisan 0,1 mg/kg dózisban és intravénásán 0,1 mg/kg dózisban adjak be hím Wístar Han patkányoknak, és meghatározzuk a fannak ok iné-lkai para-metereket. Az (l) képleté vegyafct orális biológiát hoz-záierheíősége elhanyagolható (0,9%) és plazmukíürülésc 47,3 ml/perc/kg, a máj véráramát elérve (a iíntikaszön-propfonát plazma kiürülése -15,2 ml/pertékg).

fetrsdmheáils száraz por bessdás tstént fármaferkíaotika sertésekben

Két érzéstelenített sertésnek íníraíraeheáhssn 1 mg homogén (1) képleté vegyidet és 1 mg Satikaszon-propípnát keverékét adjak be tektőzzal készült 10 tömeg%-os porkeverék tormájában. A beadás után 8 órát; át vérminta sorozatokat veszünk. Az (1j képietu vegyidet és a flutikaszon-propíoaáí vérplazma szintjét exírakció után .meghatározzuk, és LC-MS/MS eljárás alkalmazásúval analizáljuk, az eljárás mennyiségi mérésének alsó hajára az. (I) képleté vegyidéire es a tlutiksszon-propiunaira nézve rendre 10 pgsml és 20 pgíml közötti. Ezen eljárások alkalmazásával az (1): képlet?! vegyidet a dózis beadása után 2 órával és a fhdíkaszon·vproplpnüí a dózis beadása után 8 órával jelenik meg meghatározható mennyiségben. A legnagyobb plaznm-koncentracíókat mindkét vegyüld esetében a beadás után 15 perccel észleljük. Az intravénásán ö,l: mgókg koncentrációban történő beadás után kapott plazma felezési időt használjak az (í) képleté vegyidet AUC (Ö-íní) értékeinek megbatárőzására. Ez kompenzálja, hogy az (1) képietu vegyidet plazma profilját, az. intraíraelisábs dózis beadása után legfeljebb 2 órával határozzuk, meg, és megszüntet ínfeden kétséget, ami az (1) képtető vegyük! és a Outikaszon-propíonát közötti korlátozott adatok következménye,

AD», és az ABC (b-ínf) értékek azt mutatják, hogy az (1) képleté vegyidet csökkent mértékben Jeieték meg a szervezetben; összehasonlítva a flsdkaszöo-proptonáhal.

	Csax (PgÜfo: |	AIJC fO-inf) 1. sertés	óra (pgöfo) 2, sertés
1. sertés	2, sertés j
(1) képletű vegyüleí	117	81 j ' .254	.............'221..............:
fi utí kaszon-prop fonót	277	218 j	455	495

Mind az (I) képletű vegyidet, tfond a dníikaszou-propionát forruakoklnsttkai paraméterei azonosak voltak az érzésteleultert sertésben a két vegyidet 0,1 mfokg: tnennv rteyhon keverékben történő intravénás beadása irtán. Ezen két glükőkertikuid kiürülése basealő ezen kísérleti vertéi modellben,

L Példa: 6a,8rt-Bmuor-f7e5-l(2-Otrtmilk8rfeooiffoxíj~líg-hídrosl-löQt-meíd-S-ow-audrpszto~íjd-dsés-lT^-ünkarbonsav-S-ílnormetsI-észíer szöhrafáteíías t. formában (1, eljárásváltert}

12,61 g <19,^;8 mraol, 10 g 1, közíítermékkei ekvivalens) IÁ közirtermék 238 ml eíll-acefártal és 58 ml vízzel készült mobil szuszpenzlóíáí 18 möl% benfol-lribntíl-aímrtóníum-ktoríd lázlstranszfor katalizátorral kezeljük, '-V-ta kupik. 'Jü m^! (19,5 irmok 0,98 ekvjvfoem) br>'mfs»omtetanna' ke/erük es 28 ml 8^cí-rs előfogysszfod etíí-Keeíátial (ETÖAc) mossak. A szuszpenziőt egy éjszakán ót keverjük, 17°C-ra hagyják melegedni,. A vizes réteget elválasztjuk, és a szerves fázist egymás írtán 58 ml 1 mol/l-es sósavoldaítal, 3x50 ntl I t8.megrtérfogsí% aáírínffi-bíárögén-karbonót-oldgiíal és 2x58 ml vízzel mossuk. Az etll-aeetáíos oldatot környezeti nyöínásoö desztilláljuk, atnlg a desztiltáíum hőmérséklete elért a körülbelül ?3*C-öí, ekkor 150 ml tolnáit adunk hozzá, A desztiliálást környezeti nyomáson tovább felytsíjúk, átfog az összes tsaraáék etíl-acetátot eltóvolttjak, ez körülbelül 183^&C desztillációs hőmérsékletnek. felel meg. A képződért szaszpsnziőt 18®C alá kötjük, és Öregípűk, majd leszűrjük. Az ágyat 2x38 ml tofeöllal mossuk, és a terméket vákuum <datí ő0°C-on kemencében sölyállandősásig.szárítjuk, Így 8,7? g cím wípti vcgyűletet álliítfok elő 82%-os kitermeléssel.

1, Példa: áa»9a~J8iflö8r-17«-j<2-£uraml ksrbnfoífoxij-11 β-h td rosti-1 őct-metil-ő-uxo-audroszfo~í,4-d5éR-17p-tjokarboissas-S-d»eirí«eídés>rter szólvatálaílisn 1. formában (2, élj árás változni}

58,8 g fe,9oE-di8uot~í7et-|(2-.iaíáí«lkarbort0}8xlj:-l Í0~hjdtoxj~ld«-mstik3-öxo-rtndroszta~l ,4-öíén-ií^-dokutbörtsav-S-feíOHsertl-észíer aeetonos szolvátjának {előállítva példám a IL példa szerint), 1588 ml acetonual és 75 ml vízzel készük sznsznenzíóját vísszafolyatö ható alatt felforraljuk. A képződd keveréket forrón szűrve (Wkaönart 54 szürőpapú s tisztítják, ez idő alak a szőriéiben bizonyos mennyiségű szilárd anyag kristályosodik kí, További 208 ml aeetor.t adnak a .«zíiríefoez, így fonáskor világos színű oldatot kapunk. Az öidáfot kömyezell nyomáson desztilláljuk, «iga forralás közben zavarosoddal észlelünk,: Így körülbelül 758 ml oldószert gyűjtünk össze, i 800 mi tököli adnak a forró oldathoz, és a desztdlálást környezeti nyomáson folytatjuk, körülbelül ‘*8*C hőmérsékleten kristályosodás indul be. Az oldószer desztíliálásáí 185°C reakeióhőmérséklet eléréséig folytatjuk, így kskíifelül 94S mi oldószert, gyűjtünk Össze. A keveréket szobabőmérseklerte Miijük, majd 18C aló íovábbhőtjük és 10 percig öregitjűk, Á terméket kiszűrjük, 158 ml toluollal' mossak, és szívatással szárítjuk. A terméket körülbelül ü0“C-on vákuumban lő érán át szárítjuk, így 37,0 § cím: szerlirtí vegyüleí marad vissza sáré: fehér szilárd anyag formájában, kitermelés 83,7%.

Az 1, példa termékének XMPD felvételét az: 1. ábrán mulatjuk be. A DSC ós. TCA felvételek a 3, ábrán láfoaiök.

2, Példa: éa,0íx-Dí8uor-17á-|{2-furan8fotrbnud}ox!l-Ííp-Í3ldros:i-1fe-mei:í1-3~öXí)-atídroszfo26

-l,4-díétt-í7lk4.foksrbonsav-S~0uormefd-cszf®r szolvatáfoífon 2. forísnsban

4,0 § ^^o-difcor-nét-i^ifetwtisarlx’nilloxil-l Jitt.bkfcöxí-f4a-«tetll-3-ax«-andntóa-í,4-dtéH-1zp-tíokarbonsav-S-fluomíetil-észtet (előállítva az I. példa verinh 1. eljárással) 180 ml díklórfnelántKil készült szeszpenrurat vlsszísfolyaté hűtő alatt felförrtfo^- sgs világos rzfoú oldatot kapunk. Az oldatot forrón szűrve tetttjuk (Wbaiman 54 szűrőpapír), és az oldatot környezett nyomáson desz- iliáljuk körülbelül I0Ö tnl oldószert gyűjtünk így ősszé, forralás közben megindul a_: kristályosodás. A keveréket vissza folyató hűtő alatt forraljuk körülbelül .30 percig, és lassan: szobahőmérsékletre. feűtjük, A keveréket tovább hütjük, és 10-20®C közötti hötnérsókíeren 2 érán at ő’cgfoűL. Á szaszpenzíót l.0°G alá hatjük, és a terméket kiszűrjük, szívatással szárítjuk és vákuumban körülbetúl óö®C-ou egy éjszakén át szárítjuk, így 4,34 g fehér szilárd anyag marad vissza, kitermelés 71%.

A óo.do·-dilittot-17a-[(2-:foramlkarhraűi)osój-1 rjMtidroxi-lócmneíil-o-öxo-androszis-l,4-dlén-17β-tfokafomsav-S^wn^tW^ier szolvsláfotlan 2. formájának tisztább mintáját kapjuk úgy, hogy όο,,ΰο·-díilasr-17a-j(2-foran i ikarhonilloxi j-1 1 jMudroxi-1 órt-met ií-3 -exő-androszia-1,4~dién~ 1űií-tlakarborssav-S-íluorrsetil-észíer teidaUnva áz 1. példa szerinti 1. eljárással) 68 térfogat metanolban hűtéssel kristályosítják, oly ötödön, begy környezeti nyomásén végzett dssziiliáiásssl körülbelül 37,S térfogatra csökkentjük. A terméket szűréssel izoláljuk és 60°C-oö vákmmfos® fő órán át kemencében szárítjuk, így 4,34 g fehér elektrosztatikus szilárd anyag marad. vissza, kitermelés 71%.

A 2. példa termékének XRPD f elvételét a 1. ábrán irattáriak. be.

3» Példát 6a₅teStfiuor-17et-f(2^foraöOkarbni3d)í!vl|“np-kidrosi~lőiX-metíi-3-oxo-U5?drt?szfo-i,4-diAí-í P-ttofoírbonsas -S- úrormein'-észíer szab a tálat hsn 5. formában

20,0 g 6rt,9oíteí0ttort Í?«-((2~Aű'áittikatbeníl)öxíj-1 iŐ-hidroxl-főrt-metil-3-öXö-a8dröszí&-i ,4-díétt-f 7p-tíökaAmsaV-S-0oormetil-észíer aceíonos szoivűíjának {előállítva a 11. példa szerint) 800 ml (40 térfogat) diklórmeíánban és 10 ml (0.5 térfogat) vízben készük szuszpenzióját vlsszafolyatö bittó alatt felforraljuk, így: világos színű oldatot kapunk. .Az oldatot forrón szűrve tisztítjuk (Whaíman: 54 szűrőpapír) ezen idő alatt a szűrleiben szilárd anyag kristályosodik ki, amely visszafolyató hűlő alatt felforralva teljeses feloldódik. Az oldatot környezett nyomáson desztilláljuk, körülbelül 400 ml oldószert gyűjtünk össze és szobahőmérsékletté hagyjuk halul. A keveréket továbbbütfok és 1Ö°C alatti bötnérséklsten lö percig öregltjük. A terméket kiszűrjük, szívatással szárítják, nmjd körülbelül foPC-on vákuumban egy éjszakán át szárííjttk, így 12,7 g fehér szilárd anyag marad vissza, kitermelés 70%.

A 3. példa termékének XRFD felvételét az 1, és a 4. ábrás mulatjuk be.

4. Példa: Szohsttáhílas őa,§et-dífo3or-17ö-i(2^foraniiksi:rfeofol>öxij-l Ιβ-hldroxi-l ba-meiilfo-oxo-uudroszt5i-1,4-díé83-l70-?íokarbi>s3sav-S'ttssttrnmt!l-észter I2, és 5. formájának átalakulásit

Az 1, forma és a 2. forma keverékét szobahőmérsékleten vízbeu szttszpendáijuk, így a komponensek az idő múlásával teljeseit 1, fonnává alakulnak át.

Az XRPD eredményeket a 2. ábrán matatják be. Hasonló eredményekéi: kapunk az 1. torma és a. 2. forma keverékének szobahőntórsékfefon elanolhan végzett szüszpeudálásávai.

Ezekből az eredményekből megállapítható, hogj az 1. forrna a két forrna közül a tsttmodinamikaifeg stabilabb polhnorf forma,

A 3, formán végzett termikus XfePD vizsgálatokat a. 4. ábrán mutatjuk be. A hőmérsékleti és idöpro27 fii az 5. ábrán látható, és a 4. ábrán bemutatóit öt felvétek az 5. ábrán látható egyensúlyi pontoknál határoztok meg. Az eredmények azt mutatják, hogy a 3, forma először 2. formává alakul át, majd: a hőmérséklet emelésével t, fontsává alakul át.

5. Példa: ö«,9ot-Oiflísor-l?<s;-j(2-furanilkaríxmd)osii-l fp--hid:r®sblőa~m«ti:í-3-o:so~nsdröszta~ -1,4-dieo~í 7p-ffokarhönsav-S-Fuormetd-észter tseávességmegkötése

A három forma nedvességmegkötö képességet ágy határozzuk meg, hogy a szilárd anyag töroegváltozását tttoshorozzstk, miközben :a nedvességet lépéseként növeltük, imád csökkentjük. Az eredmények a kővetkezők:

!:. fonna: 2S^ÖC-on 0% és 90% relatív légnedvesség közötti tartományban ö, 18 tömegük sedvességieívétek

2. forma; 23%>on ö% és 9(1% relatív légnedvesség közötti tartományban íj tömeg% és 2,4 tömegük közötti nedvességfel vétel;

X forma: 25^<:C-o.n 0% és 90% relatív légnedvesség közötti tartományban 1,2 fomeg% és 2,5 tömegbe közötti nedvességfelvétel.

6. Példa: dá,9«-»ifluor-f7ö:-jí2-forani!ikarfeo55Íl)ezi:j-l:lp-h8drosM6<x-metÍl:-3-oxo-andröszte-fed-dién-í’rp-tiokarbeosav-S-fluormefíl-észter szoívatálaüan 1, és 3. formájának oldódási eníalpiája

A dimetil-sznífosidhan és acetonltrilben való oldódás efealpíáját 25°C-«n határozzuk meg. Az eredmények a kővetkezők.:

i. forma 3. forma aceíoniíril -:-13,74 -8,62 dimeíii-szulíbxíd +Í,4S -5,21 (Az eredmények kJÁnöl-bss vamtsk tnegadvsk

Ezekből az eredményekből: megállapítható, hogy a 3. lomra 1. formává való átakíkulásának eoíalplála körűibe® 5,1 kJAnol és: ö,7 kJ/mof közötti érték. Feltételezve, 'hogy az átalakulás entrópiája kiesi, mivel mindkét forma szoivatálaíian, az átalakulás entalpíája egyenlőnek fok inthető az átalakulás szabad energiájával. Ezek az adatok tehát M utalnak, hogy az i . forma íermoílmatnikai szempontból a legstabilabb torma 25 ^sC-on.

'7. Példa: óö,9et-©ífl«or-17a-:j<2-foraditferböt3d)ösij-líS-hiárorí-ddo-metd-dusso-smdrosztn-1,4-áiétt-17jM soha rhonsav-S-Snorsnef d-észt er Metiíetil-keton-sznh át

400 mg öíVía-di;foor-17o-i{2~lumnukarbom0oxn-i 1 b-hidro^i-¹ őrt-uteíti-j-oxo-androsz-a-1,4-diéa-i7p-tipksrböusav-S~duoroietil-észfer (előállítva például az 1. példa, szerint) 3,2 mi .meíilefil-ketottnal készült szuszpenzíőját visszafolyató hűtő alatt felforraljuk, így átlátszó oldatot kapunk. Az oldószer egy részét (körűibe® 1 ml) kömye-zetí nyomáson, ktdesztilláfluk,, és a. keverékei körülbelül 2ffiC~rs hitijük, A. kikrisíályösotíötí formákéi klszSijdk, körülbelül 2ö°C-on vákuumban szárítjuk, így 31b mg cím szerinti: vegyület marad vissza fehér szilárd anyag formájában, kitermelés 68%. Az NMR-δ (CDClj) felvétel egy, az 1. példában ismertetett csucsor tartalmaz, ami. az anyavegySiefoez,tartozik, és a. kővetkező további oidőszeresÍfoSök jelennek meg; 2,45 (2íf, e), 2,14 (313, s), 1,ÖÓ (311, ·).

3. Példa: ötx,9»2t-Olílií«r-l7<t-i(2-furrrn8iktírboniífosij-íl^-hiduosi-lőní~metil~3-oxo-a5sdröszfo-K-kdién-l7lk4foknrböriSíív-S-fit8orínet0-észter izopnrpáHöi-szolvál

150; mg óo.,9a-di.nuor-17e:-ff2-:fera:i0karbonil)oxij-lÍ^-hldr»xi-löa~r(5elíi-3-oxe-andfoszfo-l:,4-dí?n-:7!¹.-'’>ok3'bon^v-S-ntK«nieiíí-és/t<f (előállóvá például az ¹ példa s/ennll :5 nü izoproptnolU keszúh oldatai kóíülhelöi 8 hétig lassan kristályosodni hagyjak. A képződő sűrít kristályokat szűréssel izoláljuk, így a eb» szerinti vegyölet fehér szilárd anyag formájában marad vissza. Az MMR ó (CDCij) vizsgalatok ; zerínt egy, az L. példában ismerteted csúcs jelenik szeg, ami az anyavegyüleihez tartozik, és a következő un abb; oldőszeresúesekas észleljük: 4,03 (111, m), 1,20 (öli. dl.

9. Félda: őa,9öÍ-:Dköner-í7a-|(3-feraailkmfeösd)öxi|-Íí^-bsdroxí-Íöa~merik3-o:sÍi>-and?Oszri8-Efedíén-iTp-ünkarfooasav-S-flnormetíI-észteF Tetobidrofe rán-szolváí:

159· mg ő«d,fe-diiaor-17«-ij2~fem8iIkarfeomifoxi j-11 b-hidcöxl-1 őa-metii-3-oxo-androszlm1.4-dtés-lrP-tiokarbonsav-S-lluomíeril-észler (előállítva példást az L példa szerint) 20 térfogat tetrahidro&ránnal készül· szuszpeuztőjá: folmelegitjük, így átlátszó oklatot kapunk. Az oldószert hat nap alatt lassan nags vk elpárologni. így a cím szerinti vegyidet fehér szilárd anyag formájában marad vissza, 'Együk változat szerint a tetrafodroferáoos oldatot cseppentett. síi térfogat 2 íörneg% káiium-bíkarbonátot tartalmazó vizes oldathoz adjuk, és a kicsapódó terméket szűréssel összegyűl·; ük, így állítjuk elő a cím szerinti vegyületet fehér szilárd anyag formájában.. Az NME. ó (CíX?l₃ i vizsgálatok szériát: egy, sz 1, példában ismerteteti csúcs jelenik meg, 'ámi az anyavegyölethez tartozik, és a következő további oláőszercsúcsöfcst észlejjdk: 3,74 (4H, ni), 1,85 (415, m).

9. Fáidat &x,§a>W!a»r-í7a-|í2-forasri?karfo>mi3öxrj-í Ιβ-fodroxl-ítfo-síeíd-S-&xo-andröszta~ -4,4-diéít-í 7j3-ílökarboasav-S~ri8ometli-észíer Tét rahidroforáa-szolvát (cljárásvá ifosmt)

1,2 g őce,9a-dldimr-n!:i~k2--furaríí:lk3rbonll)oxij-i l0-hidroxl-iőo.-meril-3~oso-ar!droszta-i,4-d:ié!5- Í7p-tfokarix5nsav-trietíkamin-sö (előállítva például az IB közriíermék szerint) lő tol telrahidromránsal készült mobil sznszpessőíst jellemzően 8 mo1% es 14 merik közötti mennyiségű fetrabutil-ammőmum-brömíd fáztstranszíér katalizátorral kezeljük, körülbelül 3X-ra. kötjük: és 0,98 ekvivalens brömriuormetáoaai kezeljük. A szgszpenzlöi: 2 óra és 5 óra közötti időtartamig keverjük, 17°C-ra hagyjuk melegedni. A reakcióké verebet 30 térfegat vízbe Öntjük, körülbelül KriC-on 3ő percig keverjük és kiszűrjük. Az összegyűjtőd szilárd anyagot 4x3 térfogat vízzel mossuk, és a terméket kemencében óíri'C -on egy éjszakán át vákuumban szárítjuk, Így ó,85 g cím szerinti vegyületet állítunk elő :íésér szilárd anyag formájában ,8?%-©s kitermeléssel,

-Í,4-díén~17p-ílokarhoHsav~S-f5HorHíe(5i-észfer

Ai hí erilforasH Híld-szolvát

4,5 g (8,88 rámol) 1. köztlfermék 31 ml dimeriifemmmiddal készült: keverékét 09 g (8,88 fontol) kalium-feikarbosáttal kezeljük, és a keveréket •••zÖ’fe'-m huijük. 0,95 g (8,50 rnstöl, 0,98 ekvivalens) brötntlnörrneíán:4,§ rnl dimetriformamsddal készült öldatát adjuk hozzá 0*€~öh, és a keveréket OÖ^C-on 4 órás át kever jók. Ezután a keveréket -20’·Χ:~οη további 3d percig keverjük. lói) ml 2 molő-es sósavoldathoz adjuk, és további 30 percig keverjük 0°C és ŐT közötti hőmérsékletem A csapadékot vákuumszüréssel összegyűjtjük, vízzel mossuk és 5Ö°C-ou szárijuk, így 4,47 g ete szerinti vegyületét állítunk elő 02%-os kitermeléssel. Az NME S (CkbOD) vizsgalatok szerint egy, az k példában ismertetett csúcs jelenik meg, ami az anyavegyüiethez tartozik, ás á következő további oldó*zeresucsokaí észleljük;: ?,§Ő (114, fes), 2,99 (3H,_: s), 2,Só (3H, s),

11. Példa: 6a,9a-D8Ílatfr-17a-({2-farara{lkarborai5íoxjj-íip-kídrnxriléa-jneid-Ő-oxomssdroszáa~Í,4-dié»-17P-riokarbos!sav-S-P«ormetíl-észter

Aeefora-szoíváf

530,1 g (1 tSmegesység) 1. közfitecméfe S térfogat dlmeriiibrmaíniddai készük oldatát 0,202 tősaegcg'.seg í 1,02 ekvivalens,' hehem~hid!ouen-,\arbö«afíal kezcl.uk. es a keveréket -'7x3\ -ra hat ük e-, heve-fok 0,22 íőmegegység (0,99 ekv ívakms} brőintluonneíánt (BFM) adnak ezutára hozzá, és a reskcíőslegyet -17±3°C-e« keverjük legalább 2 óráit át. A reakelőkevereket ezután 5±3'Y'-on körülbelül 19 pere alatt 17 térfogat vízhez adjak, majd Ϊ térfogat vízzel mossuk. A sznszpemriót 5^eC és l öríl közötti hőmérsékleten legalább 39 percig keverjük, majd szűrjük. A szürőlepényt (get,9rt-tltrtuor-í7rt-(l2-foramlkarbEmil)oxlj:-:|lfeiadrozl-lő«-metil-3-öxö-aítdroszta-lA-dién-lAŰ-tfokarboitsav^S-lluommtíl-ésAer dimetílformatnidös szolvátjaj 4x4 térfogat vizzeí mossuk, és a terméket a szűrön szárazra szívatjuk. A nedves szörőlepényl v&szahelyézxük az edénybe, 5,75 térfogai aeetent adunk hozzá, és 2 órán át vísszafolyatő hűtő alatt forraljuk. A keveréket 52±3°Csca kötjük és 5,75 térfogai: vizet adunk hozzá, közben a bömérsékleiet S2±3*€~on tartjuk. Ezután & keveréket 29±3 Arira kötjük, szikjük és vákuumban őÖAó^C hőmérsékleten: egy éjszakán át szárítjuk, így 55é,S g elm szerinti vegyüfotet állítunk elő fehér szilárd anyag formájában á9%-o«: kítermeléssek Az NME δ (CDClj) vizsgálat szerint egy, az

1. példában ismertetett esáes jelenik meg, ami az: stsyavegyüleíbez tartozik, ős a kővetkező oldőszercsöesot észleljük; 2,17 í6H,fo,

12. Példa: ó«..fo.~DíifoosM7«-i(2-foranilkarbo«íijnxiji Ip-hidroxi-léa-nsetil-S-oxö-androsziu-i,4-d:sés-np-tíokarbon:sav-S~Púornsetil-es2for szólva tákrtte I. formáját tartalmazó száraz porkészíttnéuy

Száraz perkészifoséuyt állítunk élő az alábbiak szerint:

6a.9a-di8aor-l /«-ti^-foraniikajátomiioxij- i 1 j3-híárovM.'6e6>wd^3-oxo^sfoOSZiar -1,4-dién-l7p-tfok&rbonsav-S..na®riííetii-észter »zob, atáiatlan 1, formában (előállítva az 1. példa szerinti első eíjárasváitozatban ismertetett nfodon és 3 prn MMP méretre apriivak őrőlt laktóz (ahol a részecskék uem több, mint 85^-ának MMD áriéke óíl-90 μην, és nem kevesebb, mint í 5%-ának MA© értéke kisebb, mint í 5 p.m); 12 mg

Ő0 buborékot tartalmazó felléphető buforékcsotnagolás, amely buborékok mindegyike s iént ismertetett módon előállított készítménnyel vara megtöltve.

13. Példa: 6a,9a-9!fíaor-Í7a-|(2-f8raníikarbos55)osi|-Up-hidroxi-léa-jnetií’3-osÍoasdroszía-1 ,A-dién~í7j5-tl«karb<msav~S>-nunrinrlil-észter szohatálatlara E formáját íarfolmazó aeroszolkészífmétsy

Egy alammiomtariályt az alábbi készítménnyel tökünk meg:

őa,9a-drfinor~i7a-[(2-foimhlkarbonii)oxíj-il3-hidroxí-tőű.-metti-3-oxo~3ndroszta-l,4-áíéit-l?b~fiokarbonsav-S-fuormetil~észtsr saxdvatáladaa t. formában (előállítva az I. példa szerínn első eljárásváltozatlal és 3 pm MMD értékre aprítva:

1,1, l^-íeírafiuoretfeal feltöltve:

(egy működtetéshez szükséges mennyiség)

32Ö működtetéshez szükséges teljes mennyiségben, és a tartályt egy használat alkalmával Sö μΐ kíáőagőlására beállított mérőszefoppel látjuk el

34, Példa: óa^a-Difliíör-nsx-jCl-forasflkarhoöílfosíj-II^-hidroxi-Söa-metd-S-oxo-androszía-í ,4-díéa-17p-tjökarbonsav--S-Si5Oi'meíll“és'zter szolvatálatfon 1. formáját tartalmazó nazális készítmény

Az ómba történő beadásra alkalmas készítményt az: alábbiak szerint állítják elő: ba,9<x-álfluör-17a-((2-foranllknfboí5ÍlÍözíj-llp-hiároxi-'lbrt“Kietil-3-öxo-a8dfőS2ta-l,4-díén-17p-lfokarbonsav~S-finormetü-észíer szolvatálatlan 1, formája (előállítva az

Claims (48)

1. példa szerbi i első eljárás változattal és aprítva): 1 $ W

Polysorbate 20: 0,8 mg szorbiten-monolamáb ö,Ö9 mg páirhiin-díhídrogén-foszfát-dihidrát: 94 mg vízmentes kétszeresen báztsos ssátrím-fosztát: 1 ? ,5 mg náirmt-kforid: 48 tag ásványianyag-mentes vízzel feltöltve; 16 mi-re

A készítményt több mért dózis beadására alkalmas pörlasztópampáyal látjuk el (Vafoss).

A leírásban és az alábbi Igénypontokban „tartalmaz” kifejezésen és ennék változatain azt értjük ~ hacsak nincs másképpen feltüntetve hogy a megadott egész szám. vagy lépés vagy szántok csoportja benne foglaltatik, de nincs kizárva semmilyen egyéb szán: vagy lépés vagy számolt vagy lépések csoportjának jelenléte .

A bejelentésben említett szabadatokat és szabadalmi bejelentéseket referenciaként adjuk meg.

Szabadalmi igénypontok í, (.1) képletű vagyaiéi és szó 1 vátjai.

2. Az 1- igénypont szerinti (I) képleté, vegyidet szolvatálatlan formában,

3. A 2. igénypont szerinti szolvatálatlan formájú (fefeépletű vegyület 1 polimorf formája, amelynek röntgen pördiffo&ciös profilján 18,9° körüli 2 théta értéknél j elenik meg csúcs.

4. A 2. igénypont szerinti szolvatálatlan formájú (1) képlete vegyidet 2 polimorf formája, amelynek röntgen perdifífakclős profilján 18,4” és 21,5° körüli 2 théta értékeknél jelennek meg csúcsok,

5. A 2. Igénypont szerinti szolvaiálatlan formájü. (í) képletü vegyület 3 polimorf formája, amelynek röntgen pordiflrakcids profilján 18,

6° és 19,23 körök 2 théta értékeknél jelennek meg csúcsok.

3 5

ó. Az: 1, igénypont szerinti (Ϊ) képiefo vegyidet aeéfonnal alkotod sztöehiometrikus szobát formájú kristályos szilárd anyag formájában.

7. Az-1 igénypont szerinti (I) képletű vegyülét fotiahidrofuráhnal alkotott sztöehiometrikus szolvát formájú kristályos szilárd anyag formájában.

8. Az i. igénypont szerinti (.1) képlett! vegyidet izopropanollal alkotott sztoehiometrikus szolvát formájú kristályos szilárd anyagTonnájában,

9. Az 1. igénypont szerinti (I) képletű vegyület mefil-eril-ketonnai alkotott sztőekiomsírikus szobát formájú kristályos szilárd anyag formájában.

TÖ. Az L igénypont szerinti (I) képletű vegyük· dimetilformamiddai alkotott: szíöohioinetrikns szobát formáin kristályos szilárd anyag formájában.

11. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti (1) képletű vegyölet vagy fiziológiásán elfogadható szoivátia állatorvosi vagy humán gyógyszerként történd alkalmazásra,

12. Az 1-5, igénypontok bármelyike szerinti (!) képletű vagyaiét vagy fiziológiásán elfogadható szolvátiánák alkalmazása gyulladásos és/vagy allergiás állapötok kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására,

13. Az (1) képletű vegyidet vágy fiziológiásán elfogadható szolváíjának 12. igénypont szerinti alkalmazása az orr gyulladásos állapotánakkezelésére.

14. A 13.. igénypont szerinti alkalmazás, ahol az oa gyulladásos állapota nátha.

15. Az (I) képista vegyidet vágy fiziológiásán elfogadható szolváíjának 12. igénypont szerinti alkalmazása kölehártyagyuilaáás kezelésére.

Tik Λ 13Ί5. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, ahol az:(I) képletű vegyidet vagy fiziológiásán elfogadható szelváíjs inhalálással történő beadásra alkalmas.

Π. A 13-lő. igéítypontok bármelyike szériáit alkalmazás, ahol az (!) képletű vegyűlet vagy fiziológiásán elfogadható szolváija helyileg történő beadásra alkalmas.

18, Gyóg}Ozerkészlímény_s amely egy 1-5. igénypontok hánoslyike szerinti (1) képletű vegyűletet vagy fiziológiásán elfogadható szobaiját taftalmázza egy vagy több fiziológiásán elfogadható idgíiószerrei és/vagy hordozóval összekeverve.

i 9. A 18. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény préseleden formában, amely a bukkáiis üregen át a tüdőbe helyileg beadható száraz por formájában tönénö beadásra van kialakítva.

20. A 18, vagy 19. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, amely higitószerkénr vagy hordozóként iaktézt vagy keményítőt tartalmaz,

21. A 18, igénypont szerinti gyógyszerkészítmény préseteken formában, amely az oxrüregba helyileg beadható formában van kialakítva.

22. A 21, igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, amely hígltószerkónt vagy hordozóként vizet tartalmaz.

23. Aeroszol gyógyszerkészitoény, amely egy 1-5. igénypontok bármelyike szerinti (Ϊ) képletű vegyUletet vagy fiziológiásán elfogadható szolváíjáí, továbbá hűtőgázként fiuörozoti szénvegyületet vagy hidrsgéntaríalmű klórozott, fltEorozoti szénvegyületet tartalmaz adott esetben egy felületaktív anyaggal és/vagy egy társoláószerreí összekeverve.

24. A 23. igénypont szerinti aeroszol gyógyszerkészítmény, amely egy' 1-3. igénypontok bármelyüké szerinti (i) képletö vegyületet vagy fiziológiásán elfogadható sóját, továbbá, bajtógázként fioorozott szénvegyületet vagy hidrogéntartalmü klórozott, finorozott szénveg> ntetet, valamint a hajtógázbas oldható szuszpendálószert tartalmaz.

25. A 24, igénypont szerinti aeroszol gyógyszerkészítmény, amelyben a szuszpendálószer oltgöíejsav vagy ennek származéka,

26. A 23-25.- igénypontok bármelyike szerinti aeroszol gyógyszerkészftmény, amelyben a hajtógáz l, 1,1,2-teíraÖnoretán, kkl^rfrfrf-heptafiuor-n-propán vagy ezek keve-ráke.

27. A 23 . Igénypont szerinti aeroszol gyógyszerkészítmény, amely egy 1-3. igénypontok bármelyike szerinti (I) képlett! vegyületet vagy ennek fiziológiásán elfogadható szolvátjái tartalmazza adott esetben egy másik gyógyhatású szerrel és hajtógázként 1,1,1,2-tetrafluoretánnal, 1,1,1,2,3,3,3-heptafiuor-n-propánnai vagy ezek keverékével kombinálva.

28. A 18.-26. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény, amely egy másik terápiás hatású anyagot is tartalmaz.

29. A 28, igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, amelyben az. említeti másik terápiás hatású anyag egy jk-adrenoreceptor agonista,

3Ö. Gyógyszerkészitmény, amely egy 1-5, igénypontok: bármelyike szerinti (1) képletö vegyületet vagy fiziológiásán elfogadható szolvátját tartalmazza egy PDE4 Inhibitorral és egy fiziológiásán elfogadható hígítószsrrei vagy hordozóval kombinálva..

31. Áz 1-5. igénypontok bármelyike szerinti (I) képiéin vegyület vagy fiziológiásán elfogadható szoiváfja gyulladásos és/vagy allergiás állapot kezelésében való alkalmazásra.

32. Eljárás az 1. igénypont szerinti: (1) képletö vegyület előállítására, £&sai je$&®ezve, hogy egy (11) képletö vegyületet vagy sóját slktlezzük.

33. A 32, igénypont szerinti eljárás, úszol jettemesve, hogy az alkiiezés során a (11) képletö vegyületet vagy sóját fiuormeíil-halogenidóel reagáltatiuk.

34. Eljárás a 3 . igénypont .szerinti, szoivatáiatlan 1. polimorf formájú (I) képletö vegyület előállítására, nasaffo/fomasve. hogy (a) az (Γ) képletö vegyületét egy nem-szolvatáló oldószer jelenlétében kristályöslijuk vagy (b) egy szolvatáit formájú (1) képiéin vegyületet deszolvatálnnk.

35. (11) képletö - ✓egy ölet ’ -AA sója νχχ Ϊλ4·)1 ·»>λ rt\ ms. λ. jd, torit: SZöfI ílkt ξχΐ} spiciií vcgyUiSt Szji :3íu Kii&uuYOS w ivíillává»,. /ttx ?. $ /, a )oní szsn tltl v.11} spletö vegyület diri :opropiietil-amín-só formában. 38. Eljárás a 35. Ígér iypoi st szerint i (11) képletö vegyi ilet elSállftására, ássa/yefioosos·

(a) a (111) .képletö vegyületet egy aktivált 2-ímárísay-szánnazékkal reagáiíatjnk a (ΠΙ) képletö vegyület móljára számítva legalább 2 mól aktivált származék mennyiségben. így állítjuk elő a (ISA) képletö vegyületet, és (b) a (HA) képletö: vegyúletrői a kénatomhoz kapcsolódó 2-feroil-esoportoí eltávolítjuk az (a) lépés termékének egy, vízoldhsíö 2-foroil-amid képzésére alkalmas szerves primer vagy szekunder amin bázissal történő reagálta·;ásáva 1,

39. A 38. igénypont szerinti eljárás (Π) képletö vegyidet előállítására, ássa/yri/esjesve, hogy a következő lépéseket hajtjuk végre:

(cl) amikor a (b) lépés termékét lényegében vízzel nem elegyedő szerves oldószerben oldjuk, a (11) képlete vegyületet oly módon tisztítjuk, hogy a (b) lépés amid melléktermékét vizes mosással eltávolítjuk vagy (e2) amikor a (b) lépés termékét vízzel elegyedő oldószerben oldjuk, a (II) képlete vegyületet oly módon tisztítjuk, hogy a (b) lépés termékét vizes közeggel kezeljük, amelynek során a tiszta (11) képlete vegyülte vagy sója kicsapódik

40, A 35. igénypont szerinti eljárás (11) képlete vegyidet előállítására, hogy (a) a (III) képlete vegyületet egy 2-feráosav aktivált származékával tnagálratjuk a (111) képlete vegyűtet utoljára számítva legalább 2 möl aktivált származék mennyiségben, így állítjuk elő a 35. Igénypont szerinti (HA) képlete vegyültem és (b) a (HA) képlete vegyületből a kénatomhoz kapcsolódó ü-Iuröii-csoporíöí ágy távolitjufe el, hogy az (a) pont termékét egy további mól (111) képlete vegyülettei reagálhatjuk, így 2 mól (II) képlete vegyületet állítunk elő.

41. (HÁ) képlete vegyülte.

42. (VI) képlete vagy álét.

43. (Vll) képlete vegyület és sója,

44. (Vili) képlete vegyület.

45. (IXA) általános képlete vegyület, a képletben X jelentése hslogén&tom,

46. (XII) képlete vegyület és sója,

47. (XV) általános képlete vegyület a képletben P jelentése bidroxil-védőesoport.

4S. (XVI) képletü vegyület.

49. (XVII) általános képlete vegyület, a képletben P jelentése hidroxil-védőcsoport, és sója.

51). (XX) képlete vegyület és sója vagy származéka, amelyben a 11 -helyzete karbonílcsoport maszkírozva van.

51. (XXIil) általános képlete vegyület. a képletbén L jelentése fluortól eltérő távozócsoport.

52. Eljárás a 4. igénypont szerinti szoivatálatian 2 polimorf formájú (I) képlete vegyület előállítására, hogy szoívatálstia» formájü (1) képlete vegyületet metanolban vagy vízmentes díklörmétsnb&n oldunk, ésuz(í) képlete vegyületet szeivatálátlas 2 polimorf formában klkrístályositjuk.

53. Eljárás az 5. igénypont szerinti szolvatáíatlau 3 polimorf formájú (I) képlete vegyület előállítására, aarni'jeHemezve, hogy (I) képlete v'égyötétet vagy egy SKolvátiát düdónneiáában oldunk víz jelenlétében, és az (Ϊ) képlete vegyületet szolvatáíatlau 3 polimorf formában kíkrl stályositjuk.

54. Eljárás az, 1, igénypont szerinti (I) képletü vegyület előállítására, űisaZye/.'tvwezve, hogy egy (VI) képlete vegyületet egy íluorforrásssal reagáltunk.

55. Eljárás az 1, igénypont szerinti (1) képletü -vegyület előállítására, aszol yefouezve, hogy egy (1) képletü vegyület, amelynek képletében a ΙΙ-β-kidroxü-csoport védeti vagy maszkírozott, védőesöportját vagy maszkírozőcsopertiát eltávolítjuk.

56. Az 55. Igénypont szerinti eljárás: olyan (I) képlete vegyület előállítására, amelynek Π-β-hídroxíicsoportja védett, ökssőZ jgtiewezvs, hogy egy (XV) álíaláhos képlete vegyüíék a képletben P jelentése híároxií-védőcsoport, védőesöportját eltávolítjuk.

57. Eljárás az 55, igénypont szerinti (1) képlete vegyület, a képletben a I Ι-β-hídroxtlcsoport maszkírozva van, előállítására, -esseljéífemezvz hogy egy (XVI) képlete vegyületet vagy olyan származékát, amelyben a Π-karbon;besöpört maszkírozva vám redukáljuk.

58. Eljárás az 1, igénypont szerinti (!) képletű vegyület előállítására, azzal jellszas^e, hogy egy (ΧΧΙΠ) általános kápletü vegyőletet, a képletben L jelentess távozóesoport, egy' fluerferrással reagáltatok.

59. (X) képleíü vegyület.

69. Eljárás az 1, igénypont szenna (1) képletö vegyidét előállítására, azzal'/allamezye, hogy az (I) képfetí.1 vegyület egy olyan származékáíi®, amelyben a 3-karbönOésopört védett vagy maszkírozott, védőcsőportját vagy jsaszkrrozócsoporíját eltávolítjuk.

őt. Eljárás a 35, igénypont szedeti (Π) képlete, vegyület előállítására, assa//efasezve,. hogy a 61. igénypont szerinti (X) képiéin vegyőletet egy, a karbonsav tiokarbonsáwá történő átalakítására alkalmas reagenssel kezelőnk.