JP2013536835A - プロピオン酸／フロ酸フルチカゾンを調製するための方法 - Google Patents
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Abstract
本発明は、置換フルチカゾン誘導体を調製するための改善された方法に関する。本発明は、極めて純粋な生成物を提供するためにフルチカゾンおよび関連中間体を精製するための方法も明らかにする。
Description
本発明は、プロピオン酸/フロ酸フルチカゾンを調製するための改善された方法に関する。本発明は、プロピオン酸/フロ酸フルチカゾンおよび式6の中間体を精製するための方法にも関する。本発明は、プロピオン酸/フロ酸フルチカゾンを調製するための式6の純粋な中間体の使用にも関する。
S-フルオロメチル-6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-17α-プロピオニルオキシ-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオエート(1a)およびS-フルオロメチル-6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-17α-(2-フロイルオキシ)-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオエート(1b)として化学的に知られている式1のプロピオン酸(R-CH2CH3)/フロ酸(2-フリル)フルチカゾンは、コルチコステロイドのアンドロスタン17β-チオ酸フルオロメチルエステルファミリーのメンバーおよびグルココルチコイドファミリーの合成ステロイドである。天然に存在するホルモン、コルチゾールまたはヒドロコルチゾンは、副腎より産生される。グルココルチコイドステロイドは、強力な抗炎症作用を有する。鼻用の吸入器または噴霧器として使用される場合、医薬品は、鼻の内膜へ直接向かい、体の他の部分にはほんの少ししか吸収されない。
米国特許第4335121号は、式1aの化合物[プロピオン酸フルチカゾン(R-CH2CH3)]およびその調製を開示している。米国特許第4335121号は、6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-17α-(プロピオニルオキシ)アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボン酸、式4aの化合物を、塩化ジメチルチオカルバモイルで処理して17β-[(N,N-ジメチルカルバモイル)チオ]カルボニル-6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-17β-プロピオニルオキシ-3-オキソアンドロスタ-1,4-ジエン、式5aの化合物を得て、ジエチルアミン中で還流することにより式6aのチオ酸へ分解することによるその調製の方法を開示している。次いで、式6aの化合物を、重炭酸ナトリウムの存在下でブロモクロロメタンと反応させると、式7aのクロロメチルエステルが得られる。式7aの化合物を、ハロゲン交換によりヨードメチルエステルに変換し、続いて、フッ化銀で処理すると、式1aの化合物が得られる。式1aの化合物を調製するこの方法は、極めて退屈で長たらしく、高価でかつ敏感な化学物質、すなわちフッ化銀の使用を含む。この従来技術は、式5aの化合物を式6aの化合物へ変換するためにアンモニア、第一級アミンまたは、より好ましくは、ジエチルアミンまたはピロリジンなどの第二級アミンの使用を教示している。しかしながら、ジエチルアミンなどの第二級アミンの使用で得られる収率は不十分である。
国際公開第01/62722号は、式4aの化合物を、2-ブタノン中で塩化ジメチルチオカルバモイルおよびモル当量のヨウ化ナトリウムと反応させて式5aの化合物を得ることによる式1aの化合物を調製する方法を開示している。次いで、式5aの化合物を、水硫化ナトリウムなどの加水分解剤と反応させて式6aのナトリウム塩を生成し、クロロフルオロメタンでインサイチュにおいてアルキル化して式1aの化合物を得ることができるか、代替方法として、酸性化して式6aの化合物を得ることができ、単離してクロロフルオロメタンでのアルキル化により式1aの化合物へ変換することができる。この従来技術刊行物は、対応するチオカルボン酸、式6aの化合物を得るために式5aの化合物を加水分解するためのアルコキシド塩、チオアルコキシド塩または水和スルフィド塩の使用を教示している。17β-[(Ν,Ν-ジメチルカルバモイル)チオ]カルボニル誘導体の仲介を介して17β-カルボン酸を17β-カルボチオ酸へ変換するための加水分解剤としての水硫化ナトリウム水和物またはナトリウムチオメトキシドの使用が例示されてきた。しかしながら、ナトリウムチオメトキシドは、腐食性かつ感湿性の試薬であり、ナトリウムチオメトキシドの使用は、酸性化中に毒性のメチルメルカプタンを生成するであろうし、水硫化ナトリウムは、不安定であり、保存によりチオ硫酸ナトリウムおよび炭酸ナトリウムへ変換する。式6aの化合物のナトリウム塩のインサイチュアルキル化において、過剰の水硫化ナトリウムは、クロロフルオロメタンと反応し、毒性の不快な有機硫黄副成物を生成し、健康被害をもたらすことがある。式6aのチオ酸の単離は、問題を克服するために行うことができるが(酸での処理により)、過剰の水硫化ナトリウムは、毒性の硫化水素を生成するであろう。さらに、水硫化ナトリウム中に必ず存在するチオ硫酸塩不純物は、酸性化で硫黄を生成し、チオ酸を汚染し、その除去は、困難をもたらすであろう。
Gordon H. Phillippsら、Journal of Medicinal Chemistry 37、3717〜3729頁(1994)は、式2の化合物を窒素下でカルボニルジイミダゾールで処理し、続いて、硫化水素と反応させて式8のチオ酸を得て、単離し、塩化プロピオニルで処理して式6aの化合物を得ることにより式1aの化合物を調製する方法を開示している。次いで、この化合物を、窒素下でブロモフルオロメタンでアルキル化すると、69.3%収率で式1aの化合物が得られる。
この参考文献は、式5aの化合物から直接の式1aの化合物の調製を述べていない。イスラエル特許第109656号は、場合により、臭化テトラブチルアンモニウムなどの触媒の存在下で、ハロフルオロメタンでの式6aの化合物のエステル化によるプロピオン酸フルチカゾンの調製を開示している。
化合物6aのアルカリ金属塩(6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-17α-プロピオニルオキシ-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオエートナトリウム)を得るために、17β-N,N-ジメチルチオカルバモイルオキシカルボニル化合物5aをアルカリ金属炭酸塩-アルコール系、例えば、メタノール中の炭酸カリウムで処理したことを含む方法が、国際公開第2004/001369号に記載されている。アルカリ金属塩を、ブロモフルオロメタンでインサイチュにおいて処理すると、プロピオン酸フルチカゾン1aが得られた。代替方法として、化合物6aを、酸処理により単離し、次いで、ブロモフルオロメタンと反応させると、プロピオン酸フルチカゾン1aが得られた。さらなる代替方法として、チオカルバメート5aを、水硫化ナトリウムなどの水硫化物試薬、およびブロモフルオロメタンと反応させると、プロピオン酸フルチカゾン1aが得られた。それ故に、この方法も、環境への懸念をもたらすブロモフルオロメタンを使用する。
欧州特許第1431305号も、プロピオン酸フルチカゾン1aを調製するための方法について記載しており、この方法に関係する欠点は、特に、加圧下でまたは長い反応時間で二量体不純物を与える硫黄化合物の酸化的二量化である。そのような副成物は、有意な量で形成され、たとえ複数回の精製後であっても厳しい薬局方仕様の制限内に制御/低減することは困難である。
国際公開第2004/052912号中で、Farmabiosにより開示されている方法は、有機アミン塩6をプロピオン酸フルチカゾン1aへ変換するために、スキーム1に示されているような異なるアプローチを使用した。アミン塩9aを、ホルムアルデヒドを使用してヒドロキシメチル化すると、アルコール10a (S-ヒドロキシメチル-6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-17α-プロピオニルオキシ-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオエート)が得られた。この中間体10aを、三フッ化ビス(2-メトキシエチル)アミノ硫黄(Deoxo-Fluor (登録商標))、三フッ化ジエチルアミノ硫黄(DAST (登録商標))、またはヘキサフルオロプロピルジエチルアミン(MEC-81 (登録商標))を使用して選択的にフッ素化すると、プロピオン酸フルチカゾン1aが得られた。
国際公開第2004/052912号は、スキーム2に記載されている方法の小さな修正も開示している。スキーム2に描かれている修正方法において、17β-N,N-ジメチルチオカルバモイルオキシ-カルボニル-9β,11β-エポキシ-6α-フルオロ-17α-プロピオニルオキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン11aを、S-ヒドロキシメチル-9β,11β-エポキシ-6α-フルオロ-17α-プロピオニルオキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-カルボチオエート12aへ変換した。中間体12aを、さらに、DAST (登録商標)を使用してS-フルオロメチル-9β,11β-エポキシ-6α-フルオロ-17α-プロピオニルオキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-カルボチオエート13aへ変換した。次いで、プロピオン酸フルチカゾン1aは、フッ化水素酸を使用して化合物13aのエポキシドの開環により得られた。フッ素化剤としての有害なDASTの使用および極めて腐食性のフッ化水素酸の使用は、国際公開第2004/052912号に記載されているこの方法の大きな不利点である。
国際公開第0212265号は、式1bの6α,9α-ジフルオロ-17α-[(2-フラニルカルボニル)オキシ)-11α-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステル(フロ酸フルチカゾン)および米国特許第4335121号に記載されている式1aの化合物(R-CH2CH3)の合成における中間体と共通のこの化合物を調製するための方法を開示している。
国際公開第2002012265号は、式1bの化合物(フロ酸フルチカゾン(R-2-フリル)およびその調製を開示している。国際公開第03013427号は、式6bの化合物(R-2-フリル)を、クロロフルオロメタンおよび緩和な塩基と反応させる工程を含む式1bの化合物(フロ酸フルチカゾン(R-2-フリル))を調製するための方法を開示した。
国際公開第2007144363号は、10分にわたってN2雰囲気下で20〜22℃にてMeCOEt中でDMAPおよびEt3Nを使用してカルボチオ酸を塩化2-フランカルボニルと反応させ、得られたチオ無水物(R=2-フラニルカルボニル)を、-5〜10℃にてt 2〜3分で滴下添加されるH2O中のN-メチルピペラジンの溶液で処理し、最後に、得られたカルボチオ酸(R=2-フラニルカルボニル)を、5時間にわたって20〜22℃にてメチルエチルケトン中でBrCH2Fと反応させる工程を含む式1bの化合物(フロ酸フルチカゾン(R-2-フリル))を調製するための方法を開示した。
国際公開第0208243号は、プロピオン酸フルチカゾンおよびフロ酸フルチカゾンの調製において有用な中間体を調製するための方法を開示している。
任意の合成化合物と同様に、プロピオン酸/フロ酸フルチカゾンは、多くの発生源に由来することがある無関係な化合物または不純物を含有することがある。それらは、未反応の出発材料、反応の副成物、および副反応の生成物または分解生成物であってよい。その活性医薬成分(API)、プロピオン酸/フロ酸フルチカゾンにある式6の化合物中の不純物は、望ましくなく、APIを含有する剤形で治療されている患者に有害でさえある可能性がある。
商業製造プロセスにおいて製造されるAPIの純度は、明らかに、商品化のための必要条件である。商業製造プロセス中に持ち込まれる不純物は、極めて少量に制限されなければならず、実質的に存在しないことが好ましい。例えば、API製造者のための日米欧医薬品規制調和国際会議(「ICH」))Q7Aガイダンス(2000年11月10日付け)は、プロセス不純物が、製造プロセスにおいて、原材料の品質を規定し、温度、圧力、時間、および化学量論比などのプロセスパラメーターを制御し、結晶化、蒸留、および液-液抽出などの精製工程を包含することにより設定された制限未満に維持されることを求めている。
化学反応の生成物混合物は、医薬基準を満たすための十分な純度の単一化合物であることは稀である。副生成物および反応の副成物ならびに反応において使用される補助試薬も、ほとんどの場合、生成物混合物中にも存在するであろう。式6の化合物の処理中またはプロピオン酸/フロ酸フルチカゾンなどのAPIの処理中のある段階において、典型的には、HPLCまたはTLC分析により、純度について分析し、それが、継続的な処理、最終的には、医薬製品における使用に適しているかどうかを判断しなければならない。式6の化合物またはAPIは、絶対純度が、典型的には達成できない理論上の理想であることから、絶対的に純粋である必要はない。むしろ、純度標準は、APIができる限り不純物を含まず、したがって、臨床使用にとってできるかぎり安全であることを保証することを意図して設定される。上で議論されているように、米国において、食品医薬品局ガイドラインは、一部の不純物の量が、0.1パーセント未満に制限されることを推奨している。
したがって、式6の極めて純粋な化合物およびそれを調製するための手段を提供することが望ましい。
したがって、プロピオン酸/フロ酸フルチカゾン(I)の合成について上に記載されている従来技術方法は、プロセスパラメーター、収率、純度および品質、ならびに重大な環境問題に関して様々な制限に苦しんでいる。これらの欠点に鑑みて、従来技術方法に関係する制限に対処する、プロピオン酸/フロ酸フルチカゾン(I)を調製するための改善された方法が必要である。
従来技術における様々な欠点に鑑みて、式5におけるN,N-ジメチルチオカルボニル基の加水分解に適している試薬は、高い収率および品質で式6の化合物を得るために必要とされた。適当な塩基を探索するために、様々な塩基および溶媒系を、純粋な形態で式6の化合物を得るために試み、本発明者らは、環状アミンの使用が、生成物の収率増加と併せて最良の品質をもたらすことを認めた。
Gordon H. Phillippsら、Journal of Medicinal Chemistry 37、3717〜3729頁(1994)
API製造者のための日米欧医薬品規制調和国際会議(「ICH」))Q7Aガイダンス(2000年11月10日付け)
本発明の目的は、より良好な品質のフルチカゾン17α-エステル誘導体を調製するための、容易で、効率的でかつ経済的な方法を提供することである。様々な試薬および溶媒の使用を、方法の探究の過程で探索した。本発明は、式1の化合物を調製するための好都合な方法であって、様々な第二級アミンが、従来技術と対照的に式5の化合物を式6の化合物へ変換するために探索される方法を提供する。異なる溶媒および溶媒の混合物が式6の化合物を精製するために使用され、式1の化合物は、様々な溶媒または溶媒の混合物で処理される。利点は、改善された収率、取り扱いやすい試薬の使用、少ない反応時間および最高純度の生成物と併せたより少ないモル量の試薬の使用を包含する。
特に、本発明は、高品質の式1の化合物を調製するための好都合で経済的な方法であって、環状アミンが、式5の化合物を、式1の化合物へ続いて変換される式6の化合物へ変換するために使用される方法を提供する。環状アミンの使用は、改善された品質の生成物と併せて高収率の式1の化合物を提供する。
ある実施形態において、式6の化合物を精製するための方法であって、式6の化合物における不純物の存在の可能性を減らし、式1の化合物における他の関連物質の形成の可能性を低める方法が提供される。本方法の利点は、改善された収率、取り扱いやすい試薬の使用、少ない反応時間および最高純度の生成物と併せたより少ないモル量の試薬の使用を包含する。
ある実施形態において、式1の化合物を精製するための方法であって、式1の化合物が、場合により混合物として水を使用する非プロトン性溶媒または溶媒の混合物で処理される方法が提供される。この精製は、欧州薬局方において言及されている未知の不純物の痕跡を除去する。利点は、改善された収率、取り扱いやすい試薬の使用、少ない反応時間および最高純度の生成物と併せたより少ないモル量の試薬の使用を包含する。
したがって、本発明は、スキーム3で下に描かれている式(I)のプロピオン酸/フロ酸フルチカゾンを調製するための方法を提供する:
本発明者らは、取り扱いやすい試薬を使用し、少ない反応時間を利用し、より少ないモル量で試薬を使用し、改善された収率の生成物を提供する式1 (式中、R=CH2CH3または2-フリル)の化合物を調製するための容易で、効率的でかつ経済的な方法を見いだした。
一態様において、本発明は、式1の化合物を調製するための方法であって、(a)式5の化合物を環状第二級アミンで処理して式6の化合物を得る工程と; (b)式6の化合物をブロモフルオロメタンと反応させて式1の化合物を得る工程と; (c)式1の粗製化合物を適当な溶媒でさらに精製して望ましい純度で式1の化合物を得る工程とを含む方法を提供する。
式5の化合物は、当技術分野において知られている方法により得られる。ある実施形態において、明細書中のどこに使用されている炭化水素という用語も、特別の定めのない限り、適当な炭化水素、より好ましくは、ベンゼン、トルエン、キシレン、エチルベンゼン、トリメチルベンゼンおよびそれらの適当な混合物から選択されるものを意味する。
ある実施形態において、明細書中のどこに使用されているアルコールという用語も、特別の定めのない限り、適当な(C1〜C10)直鎖または分岐鎖アルコール、より好ましくは、メタノール、エタノール、イソプロパノールまたはそれらの適当な混合物から選択されるものを意味する。
ある実施形態において、明細書中のどこに使用されているハロゲン化炭化水素という用語も、特別の定めのない限り、適当なハロゲン化炭化水素、より好ましくは、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタンまたはそれらの適当な混合物から選択されるものを意味する。
ある実施形態において、明細書中のどこに使用されているケトンという用語も、特別の定めのない限り、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトンまたはそれらの適当な混合物から選択されてよい。
ある実施形態において、明細書中のどこに使用されている環化エーテルおよび非環化エーテルという用語も、特別の定めのない限り、ジイソプロピルエーテル、メチルt-ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンまたはそれらの適当な混合物から選択されてよい。
ある実施形態において、明細書中のどこに使用されているアミドという用語も、特別の定めのない限り、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、N-メチル-2-ピロリジノンまたはそれらの適当な混合物から選択されてよい。
ある実施形態において、明細書中のどこに使用されている非プロトン性極性溶媒という用語も、特別の定めのない限り、ジメチルスルホキシドから選択されてよい。
ある実施形態において、明細書中のどこに使用されているエステルという用語も、特別の定めのない限り、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチルまたはそれらの適当な混合物から選択されてよい。
特に、本発明は、高品質の式1の化合物を調製するための好都合で経済的な方法であって、環状アミンが、式5の化合物を式6の化合物へ変換するために使用される方法を提供する。環状アミンの使用は、改善された品質の生成物と併せて高収率を提供する。
式5の化合物を式6の化合物へ変換するのに適当な塩基は、Na2CO3、K2CO3などの炭酸塩、NaHCO3、KHCO3などの重炭酸塩などの適当な無機塩基から選択され、適当な有機塩基は、C1〜5アルキルアミン、C1〜5置換アルキルアミン、好ましくは、ジエチルアミン、トリエチルアミン(TEA)、ジイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ヘテロ環式の飽和または不飽和アミンなどの環化および非環化の適当な有機塩基、好ましくは、独立してまたはその適当な混合物でモルホリン、ピペリジン、ピロリジンおよびピリジンなどから選択される。
上述の塩基のうちで、モルホリンは、他の第二級アミンに典型的な大部分の化学反応を行うことから、最良の結果を提供した。
本発明は、式6の化合物のための精製方法であって、式6の化合物における不純物の存在の可能性を減らし、式1の化合物における他の関連物質の形成の可能性を低める方法を提供する。利点は、改善された収率、取り扱いやすい試薬の使用、少ない反応時間および最高純度の生成物と併せたより少ないモル量の試薬の使用を包含する。
式6の化合物を精製するために使用される適当な溶媒は、独立してまたはそれらの適当な混合物で、ベンゼン、トルエン、キシレン、エチルベンゼン、トリメチルベンゼンなどの適当な炭化水素;酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチルなどのエステル、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素溶媒;アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトンなどのケトン;N,N-ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、N-メチル-2-ピロリジノンなどのアミド、およびメタノール、エタノール、イソプロパノールなどの(C1〜C10)アルコールから選択される。
好ましい実施形態のうちの一つにおいて、本発明は、生成物から望ましくない不純物を除去し、さらに、0.2%の欧州薬局方制限を有する未知の規定された不純物(欧州薬局方HPLC法におけるRRT:1.23)の除去につながる、メチルエチルケトン、トルエンおよび酢酸エチルなどの溶媒の混合物での式6の化合物、好ましくは、式6a (式中、Rは、-CH2CH3を表す)の化合物の精製を開示する。この未知の不純物は、今後、最終生成物中に存在せず、より純粋な生成物にもつながる。
別の態様において、本発明は、場合により、生成物を単離するために反応混合物へ水を加え、適当な塩基の存在下および適当な溶媒中で式6の化合物をブロモフルオロメタンと縮合し、続いて、場合により、高い収率および品質で式1の化合物を提供するために適当な溶媒を使用して反応塊をさらに精製することに関する。
式6の化合物を式1の化合物へ変換するために使用される適当な溶媒は、独立してまたはそれらの適当な混合物で、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトンなどのケトン;アセトニトリルなどのニトリル;および水から選択される。
式6の化合物を式1の化合物へ変換するために使用される適当な塩基は、Na2CO3、K2CO3などの炭酸塩、NaHCO3、KHCO3などの重炭酸塩などの適当な無機塩基から選択され、適当な有機塩基は、C1〜5アルキルアミン、C1〜5置換アルキルアミン、好ましくは、ジエチルアミン、トリエチルアミン(TEA)、ジイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ヘテロ環式の飽和または不飽和アミンなどの環化および非環化の適当な有機塩基、好ましくは、独立してまたはその適当な混合物でモルホリン、ピペリジン、ピロリジンおよびピリジンなどから選択される。
本発明は、式1の化合物を精製するための改善された方法であって、式1の化合物が、場合により混合物として水を使用する非プロトン性溶媒または溶媒の混合物で処理される方法を提供する。利点は、改善された収率、取り扱いやすい試薬の使用、少ない反応時間および最高純度の生成物と併せたより少ないモル量の試薬の使用を包含する。
式1の化合物を精製するために使用される適当な溶媒は、独立してまたはそれらの適当な混合物で、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチルなどの適当なエステル、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素溶媒;アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトンなどのケトン; N,N-ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、N-メチル-2-ピロリジノンなどのアミドおよびメタノール、エタノール、イソプロパノールなどの(C1〜C10)アルコールならびに水から選択される。
上に記載されている方法は、当業者の範囲内にある適当な修正、変更と併せて、プロピオン酸フルチカゾン(R=-CH2CH3)ならびにフロ酸フルチカゾン(R=2-フリル)の両方を得るために使用することができることが理解されるであろう。
方法は、本発明の方法を行う好ましい様式を提供する下記の非限定的な実施例によりさらに記載される。本明細書に記載されている方法のいくつかの変更、修正、最適化は、当業者の十分範囲内にあり、そのような変更、修正、最適化などは、明細書中のどこかに開示されているように本発明の概念の範囲内にあると解釈されるべきであることは理解されるべきである。
(実施例1)
6α,9α-ジフルオロ-11β,17α-ジヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソアンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボン酸。
水(312mL)中のメタ過ヨウ素酸ナトリウム(78g)の溶液を、50〜55℃にて調製し、次いで、周囲温度まで冷却した。この溶液を、室温にてテトラヒドロフラン(500mL)中のフルメタゾン(100g)の撹拌した懸濁液へ滴下添加した。添加が終了した後、混合物を、25〜30℃にてさらに2時間にわたって撹拌し、その後、水の添加によりクエンチした。沈殿した固体塊を濾過し、水(1L)でさらに洗浄し、70〜75℃にて乾燥した。収率:92.0g (95.83%)、HPLC純度:99%。
6α,9α-ジフルオロ-11β,17α-ジヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソアンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボン酸。
水(312mL)中のメタ過ヨウ素酸ナトリウム(78g)の溶液を、50〜55℃にて調製し、次いで、周囲温度まで冷却した。この溶液を、室温にてテトラヒドロフラン(500mL)中のフルメタゾン(100g)の撹拌した懸濁液へ滴下添加した。添加が終了した後、混合物を、25〜30℃にてさらに2時間にわたって撹拌し、その後、水の添加によりクエンチした。沈殿した固体塊を濾過し、水(1L)でさらに洗浄し、70〜75℃にて乾燥した。収率:92.0g (95.83%)、HPLC純度:99%。
(実施例2)
6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-17α-プロピオニルオキシ-3-オキソアンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボン酸。
アセトン(500mL)中の6α,9α-ジフルオロ-11β,17α-ジヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソアンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボン酸(100g)およびトリエチルアミン(58.6g)の懸濁液を、0〜5℃まで冷却した。アセトン(100mL)中の塩化プロピオニル(49g)の別の溶液を、1時間の間にそれに滴下添加し、反応混合物を、0〜5℃にて2時間にわたってさらに撹拌した。反応混合物を、40〜45℃まで温め、ジエチルアミン(38g)を、30分以内に滴下添加した。反応混合物を、40〜45℃にて2時間にわたってさらに撹拌し、次いで、20〜25℃まで冷却した。反応混合物に、30分にわたって水をゆっくりと加え、反応混合物を、濃HCLの添加によりpH1.5〜2まで酸性化し、45分にわたってさらに撹拌した。沈殿した固体生成物を濾過し、水で洗浄し、70〜75℃にて乾燥した。収率:110g (96.5%)、HPLC純度:99%。
6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-17α-プロピオニルオキシ-3-オキソアンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボン酸。
アセトン(500mL)中の6α,9α-ジフルオロ-11β,17α-ジヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソアンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボン酸(100g)およびトリエチルアミン(58.6g)の懸濁液を、0〜5℃まで冷却した。アセトン(100mL)中の塩化プロピオニル(49g)の別の溶液を、1時間の間にそれに滴下添加し、反応混合物を、0〜5℃にて2時間にわたってさらに撹拌した。反応混合物を、40〜45℃まで温め、ジエチルアミン(38g)を、30分以内に滴下添加した。反応混合物を、40〜45℃にて2時間にわたってさらに撹拌し、次いで、20〜25℃まで冷却した。反応混合物に、30分にわたって水をゆっくりと加え、反応混合物を、濃HCLの添加によりpH1.5〜2まで酸性化し、45分にわたってさらに撹拌した。沈殿した固体生成物を濾過し、水で洗浄し、70〜75℃にて乾燥した。収率:110g (96.5%)、HPLC純度:99%。
(実施例3)
6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-17α-プロピオニルオキシ-3-オキソアンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボン酸。
アセトン(500mL)中の6α,9α-ジフルオロ-11β,17α-ジヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソアンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボン酸(100g)およびジエタノールアミン(58.6g)の懸濁液を、0〜5℃まで冷却した。アセトン(100mL)中の塩化プロピオニル(49g)の別の溶液を、1時間の間にそれに滴下添加し、反応混合物を、0〜5℃にて2時間にわたってさらに撹拌した。反応混合物を、40〜45℃まで温め、ジエチルアミン(38g)を、30分以内に滴下添加した。反応混合物を、40〜45℃にて2時間にわたってさらに撹拌し、次いで、20〜25℃まで冷却した。反応混合物に、30分にわたって水をゆっくりと加え、反応混合物を、濃HCLの添加によりpH1.5〜2まで酸性化し、45分にわたってさらに撹拌した。沈殿した固体生成物を濾過し、水で洗浄し、70〜75℃にて乾燥した。収率:100g (96.5%)、HPLC純度:94%。
6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-17α-プロピオニルオキシ-3-オキソアンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボン酸。
アセトン(500mL)中の6α,9α-ジフルオロ-11β,17α-ジヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソアンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボン酸(100g)およびジエタノールアミン(58.6g)の懸濁液を、0〜5℃まで冷却した。アセトン(100mL)中の塩化プロピオニル(49g)の別の溶液を、1時間の間にそれに滴下添加し、反応混合物を、0〜5℃にて2時間にわたってさらに撹拌した。反応混合物を、40〜45℃まで温め、ジエチルアミン(38g)を、30分以内に滴下添加した。反応混合物を、40〜45℃にて2時間にわたってさらに撹拌し、次いで、20〜25℃まで冷却した。反応混合物に、30分にわたって水をゆっくりと加え、反応混合物を、濃HCLの添加によりpH1.5〜2まで酸性化し、45分にわたってさらに撹拌した。沈殿した固体生成物を濾過し、水で洗浄し、70〜75℃にて乾燥した。収率:100g (96.5%)、HPLC純度:94%。
(実施例4)
17β-[(N,N-ジメチルカルボミル)チオ]-6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-17α-プロピオニルオキシ-3-オキソアンドロスタ-1,4-ジエン
メチルエチルケトン(500mL)中の6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-17α-プロピオニルオキシ-3-オキソアンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボン酸(100g)の溶液に、塩化チオカルボミル(49.2g)、トリエチルアミン(67g)およびヨウ化ナトリウム(3.3g)を装入した。反応混合物を、2時間にわたって70〜75℃まで加熱した。反応の終了後、それを周囲温度まで冷却し、固体塊を濾過し、メチルエチルケトンで洗浄した。固体材料を、水中でスラリー化し、30分にわたって撹拌し、濾過し、洗浄液が中性pHになるまで水で洗浄した。70〜75℃にて乾燥した。収率:92g (77%)、純度:92%。
17β-[(N,N-ジメチルカルボミル)チオ]-6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-17α-プロピオニルオキシ-3-オキソアンドロスタ-1,4-ジエン
メチルエチルケトン(500mL)中の6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-17α-プロピオニルオキシ-3-オキソアンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボン酸(100g)の溶液に、塩化チオカルボミル(49.2g)、トリエチルアミン(67g)およびヨウ化ナトリウム(3.3g)を装入した。反応混合物を、2時間にわたって70〜75℃まで加熱した。反応の終了後、それを周囲温度まで冷却し、固体塊を濾過し、メチルエチルケトンで洗浄した。固体材料を、水中でスラリー化し、30分にわたって撹拌し、濾過し、洗浄液が中性pHになるまで水で洗浄した。70〜75℃にて乾燥した。収率:92g (77%)、純度:92%。
(実施例5)
17β-[(N,N-ジメチルカルボミル)チオ]-6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-17α-プロピオニルオキシ-3-オキソアンドロスタ-1,4-ジエン
アセトン(500mL)中の6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-17α-プロピオニルオキシ-3-オキソアンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボン酸(100g)の溶液に、塩化チオカルボミル(49.2g)、トリエチルアミン(67g)およびヨウ化ナトリウム(3.3g)を装入した。反応混合物を、6時間にわたって70〜75℃まで加熱した。それを周囲温度まで冷却し、固体塊を濾過し、アセトンで洗浄した。固体材料を、水中でスラリー化し、30分にわたって撹拌し、濾過し、洗浄液が中性pHになるまで水で洗浄した。70〜75℃にて乾燥した。収率:84g (70%)、純度:94%。
17β-[(N,N-ジメチルカルボミル)チオ]-6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-17α-プロピオニルオキシ-3-オキソアンドロスタ-1,4-ジエン
アセトン(500mL)中の6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-17α-プロピオニルオキシ-3-オキソアンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボン酸(100g)の溶液に、塩化チオカルボミル(49.2g)、トリエチルアミン(67g)およびヨウ化ナトリウム(3.3g)を装入した。反応混合物を、6時間にわたって70〜75℃まで加熱した。それを周囲温度まで冷却し、固体塊を濾過し、アセトンで洗浄した。固体材料を、水中でスラリー化し、30分にわたって撹拌し、濾過し、洗浄液が中性pHになるまで水で洗浄した。70〜75℃にて乾燥した。収率:84g (70%)、純度:94%。
(実施例6)
17β-[(N,N-ジメチルカルボミル)チオ]-6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-17α-プロピオニルオキシ-3-オキソアンドロスタ-1,4-ジエン
THF (500mL)中の6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-17α-プロピオニルオキシ-3-オキソアンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボン酸(100g)の溶液に、塩化チオカルボミル(49.2g)、トリエチルアミン(67g)およびヨウ化ナトリウム(3.3g)を装入した。反応混合物を、4時間にわたって70〜75℃まで加熱した。それを周囲温度まで冷却し、固体塊を濾過し、THFで洗浄した。固体材料を、水中でスラリー化し、30分にわたって撹拌し、濾過し、洗浄液が中性pHになるまで水で洗浄した。70〜75℃にて乾燥した。収率:100g (92%)、純度:90%。
17β-[(N,N-ジメチルカルボミル)チオ]-6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-17α-プロピオニルオキシ-3-オキソアンドロスタ-1,4-ジエン
THF (500mL)中の6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-17α-プロピオニルオキシ-3-オキソアンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボン酸(100g)の溶液に、塩化チオカルボミル(49.2g)、トリエチルアミン(67g)およびヨウ化ナトリウム(3.3g)を装入した。反応混合物を、4時間にわたって70〜75℃まで加熱した。それを周囲温度まで冷却し、固体塊を濾過し、THFで洗浄した。固体材料を、水中でスラリー化し、30分にわたって撹拌し、濾過し、洗浄液が中性pHになるまで水で洗浄した。70〜75℃にて乾燥した。収率:100g (92%)、純度:90%。
(実施例7)
6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-17α-プロピオニルオキシ-3-オキソアンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸
モルホリン(250mL)中の17β-[(N,N-ジメチルカルボミル)チオ]-6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-17α-プロピオニルオキシ-3-オキソアンドロスタ-1,4-ジエン(100g)の懸濁液を、3時間にわたって周囲温度にて撹拌した。反応塊を、10〜15℃にて水、メチルエチルケトン、トルエン、および酢酸エチルの混合物に加えた。反応塊に、pH1〜2が達成されるまで10〜15℃にて30分の間に濃HClを滴下添加した。沈殿した固体塊を濾過し、中性pHの洗浄液が得られるまで水で洗浄し、60〜70℃にて乾燥した。収率82g (95%)、純度:93%。
6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-17α-プロピオニルオキシ-3-オキソアンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸
モルホリン(250mL)中の17β-[(N,N-ジメチルカルボミル)チオ]-6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-17α-プロピオニルオキシ-3-オキソアンドロスタ-1,4-ジエン(100g)の懸濁液を、3時間にわたって周囲温度にて撹拌した。反応塊を、10〜15℃にて水、メチルエチルケトン、トルエン、および酢酸エチルの混合物に加えた。反応塊に、pH1〜2が達成されるまで10〜15℃にて30分の間に濃HClを滴下添加した。沈殿した固体塊を濾過し、中性pHの洗浄液が得られるまで水で洗浄し、60〜70℃にて乾燥した。収率82g (95%)、純度:93%。
(実施例8)
様々な溶媒系および異なる塩基における6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-17α-プロピオニルオキシ-3-オキソアンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸のための一般手順
場合により、適当な塩基(2.2モル等量)の存在下で、適切な溶媒(2.5体積)中の17β-[(N,N-ジメチルカルボミル)チオ]カルボニル-6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-17α-プロピオニルオキシ-3-オキソアンドロスタ-1,4-ジエン(100g)の懸濁液を、3時間にわたって周囲温度にて撹拌した。反応塊を、10〜15℃にて水、メチルエチルケトン、トルエンおよび酢酸エチルの混合物に加えた。反応塊に、pH1〜2が達成されるまで10〜15℃にて30分の間に濃HClを滴下添加した。沈殿した固体塊を濾過し、中性pHの洗浄液が得られるまで水で洗浄し、60〜70℃にて乾燥した。生成物の収率および品質にかかる様々な溶媒系のおよび異なる塩基における効果は、実験の表1に述べられている。
様々な溶媒系および異なる塩基における6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-17α-プロピオニルオキシ-3-オキソアンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸のための一般手順
場合により、適当な塩基(2.2モル等量)の存在下で、適切な溶媒(2.5体積)中の17β-[(N,N-ジメチルカルボミル)チオ]カルボニル-6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-17α-プロピオニルオキシ-3-オキソアンドロスタ-1,4-ジエン(100g)の懸濁液を、3時間にわたって周囲温度にて撹拌した。反応塊を、10〜15℃にて水、メチルエチルケトン、トルエンおよび酢酸エチルの混合物に加えた。反応塊に、pH1〜2が達成されるまで10〜15℃にて30分の間に濃HClを滴下添加した。沈殿した固体塊を濾過し、中性pHの洗浄液が得られるまで水で洗浄し、60〜70℃にて乾燥した。生成物の収率および品質にかかる様々な溶媒系のおよび異なる塩基における効果は、実験の表1に述べられている。
(実施例19)
6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-17α-プロピオニルオキシ-3-オキソアンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸の精製
6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-17α-プロピオニルオキシ-3-オキソアンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸(100g)を、メチルエチルケトン:トルエン:酢酸エチル(1:1:1)の混合物中で50〜55℃にて加熱し、30分にわたって撹拌する。スラリーを、周囲温度まで冷却し、1時間にわたって撹拌した。固体塊を濾過し、メチルエチルケトン:トルエン:酢酸エチル(1:1:1)の混合物で洗浄し、70〜80℃にて乾燥すると、生成物86gが得られた。収率:86%、HPLC純度:96%。
6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-17α-プロピオニルオキシ-3-オキソアンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸の精製
6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-17α-プロピオニルオキシ-3-オキソアンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸(100g)を、メチルエチルケトン:トルエン:酢酸エチル(1:1:1)の混合物中で50〜55℃にて加熱し、30分にわたって撹拌する。スラリーを、周囲温度まで冷却し、1時間にわたって撹拌した。固体塊を濾過し、メチルエチルケトン:トルエン:酢酸エチル(1:1:1)の混合物で洗浄し、70〜80℃にて乾燥すると、生成物86gが得られた。収率:86%、HPLC純度:96%。
(実施例20)
S-フルオロメチル-6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-17α-プロピオニルオキシ-3-オキソアンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオエート(プロピオン酸フルチカゾン)
アセトン(1000mL)中の炭酸カリウム(57g)の懸濁液に、6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-17α-プロピオニルオキシ-3-オキソアンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸(100g)を周囲温度にて装入し、30分にわたって撹拌した。反応塊を、0〜5℃まで冷却し、ブロモフルオロメタン(36.2g)ガスを、0〜5℃に反応塊の温度を維持する規則的間隔で反応塊へパージし、2時間にわたってさらに撹拌した。反応の終了後、水(500mL)をそれに加え、次の1時間にわたってさらに撹拌した。反応混合物からの固体塊を濾過し、アセトン:水(1:1)の混合物で洗浄した。湿った固体塊を、水でスラリー化し、1時間にわたって撹拌した。固体生成物を濾過し、中性pHの洗浄液が得られるまで水で洗浄し、70〜75℃にて乾燥した。収率:85g (80%)、HPLC純度:99%。
S-フルオロメチル-6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-17α-プロピオニルオキシ-3-オキソアンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオエート(プロピオン酸フルチカゾン)
アセトン(1000mL)中の炭酸カリウム(57g)の懸濁液に、6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-17α-プロピオニルオキシ-3-オキソアンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸(100g)を周囲温度にて装入し、30分にわたって撹拌した。反応塊を、0〜5℃まで冷却し、ブロモフルオロメタン(36.2g)ガスを、0〜5℃に反応塊の温度を維持する規則的間隔で反応塊へパージし、2時間にわたってさらに撹拌した。反応の終了後、水(500mL)をそれに加え、次の1時間にわたってさらに撹拌した。反応混合物からの固体塊を濾過し、アセトン:水(1:1)の混合物で洗浄した。湿った固体塊を、水でスラリー化し、1時間にわたって撹拌した。固体生成物を濾過し、中性pHの洗浄液が得られるまで水で洗浄し、70〜75℃にて乾燥した。収率:85g (80%)、HPLC純度:99%。
(実施例21)
S-フルオロメチル-6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-17α-プロピオニルオキシ-3-オキソアンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオエート(プロピオン酸フルチカゾン)
アセトン(1000mL)中の炭酸カリウム(28g)の懸濁液に、6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-17α-プロピオニルオキシ-3-オキソアンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸(100g)を周囲温度にて装入し、30分にわたって撹拌した。反応塊を、0〜5℃まで冷却し、ブロモフルオロメタン(25g)ガスを、0〜5℃に反応塊の温度を維持する規則的間隔で反応塊へパージし、2時間にわたってさらに撹拌した。反応の終了後、水(2000mL)をそれに加え、次の1時間にわたってさらに撹拌した。反応混合物からの固体塊を濾過し、アセトン:水(1:1)の混合物で洗浄した。湿った固体塊を、水でスラリー化し、1時間にわたって撹拌した。固体生成物を濾過し、中性pHの洗浄液が得られるまで水で洗浄し、70〜75℃にて乾燥した。収率:92g (87%)、HPLC純度:94%。
S-フルオロメチル-6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-17α-プロピオニルオキシ-3-オキソアンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオエート(プロピオン酸フルチカゾン)
アセトン(1000mL)中の炭酸カリウム(28g)の懸濁液に、6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-17α-プロピオニルオキシ-3-オキソアンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸(100g)を周囲温度にて装入し、30分にわたって撹拌した。反応塊を、0〜5℃まで冷却し、ブロモフルオロメタン(25g)ガスを、0〜5℃に反応塊の温度を維持する規則的間隔で反応塊へパージし、2時間にわたってさらに撹拌した。反応の終了後、水(2000mL)をそれに加え、次の1時間にわたってさらに撹拌した。反応混合物からの固体塊を濾過し、アセトン:水(1:1)の混合物で洗浄した。湿った固体塊を、水でスラリー化し、1時間にわたって撹拌した。固体生成物を濾過し、中性pHの洗浄液が得られるまで水で洗浄し、70〜75℃にて乾燥した。収率:92g (87%)、HPLC純度:94%。
(実施例22)
S-フルオロメチル-6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-17α-プロピオニルオキシ-3-オキソアンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオエート(プロピオン酸フルチカゾン)
アセトン(1000mL)中のトリエチルアミン(28g)の懸濁液に、6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-17α-プロピオニルオキシ-3-オキソアンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸(100g)を周囲温度にて装入し、30分にわたって撹拌した。反応塊を、0〜5℃まで冷却し、ブロモフルオロメタン(25g)ガスを、0〜5℃に反応塊の温度を維持する規則的間隔で反応塊へパージし、2時間にわたってさらに撹拌した。反応の終了後、水(2000mL)をそれに加え、次の1時間にわたってさらに撹拌した。反応混合物からの固体塊を濾過し、アセトン:水(1:1)の混合物で洗浄した。湿った固体塊を、水でスラリー化し、1時間にわたって撹拌した。固体生成物を濾過し、中性pHの洗浄液が得られるまで水で洗浄し、70〜75℃にて乾燥した。収率:92g (87%)、HPLC純度:94%。
S-フルオロメチル-6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-17α-プロピオニルオキシ-3-オキソアンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオエート(プロピオン酸フルチカゾン)
アセトン(1000mL)中のトリエチルアミン(28g)の懸濁液に、6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-17α-プロピオニルオキシ-3-オキソアンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸(100g)を周囲温度にて装入し、30分にわたって撹拌した。反応塊を、0〜5℃まで冷却し、ブロモフルオロメタン(25g)ガスを、0〜5℃に反応塊の温度を維持する規則的間隔で反応塊へパージし、2時間にわたってさらに撹拌した。反応の終了後、水(2000mL)をそれに加え、次の1時間にわたってさらに撹拌した。反応混合物からの固体塊を濾過し、アセトン:水(1:1)の混合物で洗浄した。湿った固体塊を、水でスラリー化し、1時間にわたって撹拌した。固体生成物を濾過し、中性pHの洗浄液が得られるまで水で洗浄し、70〜75℃にて乾燥した。収率:92g (87%)、HPLC純度:94%。
(実施例23)
プロピオン酸フルチカゾンの精製
アセトン(300mL)中のプロピオン酸フルチカゾン(100g)の懸濁液を、30分にわたって50〜55℃にて撹拌した。溶液を、25〜30℃まで冷却し、1時間にわたって撹拌した。固体塊を濾過し、アセトン(100mL)で洗浄し、乾燥すると、純粋なプロピオン酸フルチカゾン(HPLC純度>99.5%) 90gが得られた。
プロピオン酸フルチカゾンの精製
アセトン(300mL)中のプロピオン酸フルチカゾン(100g)の懸濁液を、30分にわたって50〜55℃にて撹拌した。溶液を、25〜30℃まで冷却し、1時間にわたって撹拌した。固体塊を濾過し、アセトン(100mL)で洗浄し、乾燥すると、純粋なプロピオン酸フルチカゾン(HPLC純度>99.5%) 90gが得られた。
(実施例24)
プロピオン酸フルチカゾンの精製
アセトン(3L)中のプロピオン酸フルチカゾン(100g)の溶液を、45〜55℃にて撹拌し、ほとんど澄明な溶液とし、次いで、45〜55℃にて細かいフィルターベッド(5μ)上のハイフローベッドに通して濾過した。アセトンおおよそ2.7Lを、溶液から留去し、濾過水を、溶液に加えた。得られた固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥すると、純粋なプロピオン酸フルチカゾン(HPLC純度>99.5%) 95gが得られた。
プロピオン酸フルチカゾンの精製
アセトン(3L)中のプロピオン酸フルチカゾン(100g)の溶液を、45〜55℃にて撹拌し、ほとんど澄明な溶液とし、次いで、45〜55℃にて細かいフィルターベッド(5μ)上のハイフローベッドに通して濾過した。アセトンおおよそ2.7Lを、溶液から留去し、濾過水を、溶液に加えた。得られた固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥すると、純粋なプロピオン酸フルチカゾン(HPLC純度>99.5%) 95gが得られた。
(実施例25)
6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-17α-(2-フロイルオキシ)-3-オキソアンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボン酸
アセトン(500mL)中の6α,9α-ジフルオロ-11β,17α-ジヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソアンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボン酸(100g)およびトリエチルアミン(58.6g)の懸濁液を、0〜5℃まで冷却した。アセトン(100mL)中の塩化フロイル(92.5g)の別の溶液を、1時間の間にそれに極めてゆっくりと加え、反応混合物を、0〜5℃にて2時間にわたってさらに撹拌した。反応混合物を、40〜45℃まで温め、ジエチルアミン(36.86g)を、30分以内に滴下添加した。反応混合物を、40〜45℃にて2時間にわたってさらに撹拌し、次いで、20〜25℃まで冷却した。反応混合物に、30分にわたって水をゆっくりと加え、反応混合物を、濃HCLの添加によりpH1.5〜2.0まで酸性化し、45分にわたってさらに撹拌した。沈殿した固体生成物を濾過し、水で洗浄し、70〜75℃にて乾燥した。収率:125gm (99.00%)、HPLC純度:97%。
6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-17α-(2-フロイルオキシ)-3-オキソアンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボン酸
アセトン(500mL)中の6α,9α-ジフルオロ-11β,17α-ジヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソアンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボン酸(100g)およびトリエチルアミン(58.6g)の懸濁液を、0〜5℃まで冷却した。アセトン(100mL)中の塩化フロイル(92.5g)の別の溶液を、1時間の間にそれに極めてゆっくりと加え、反応混合物を、0〜5℃にて2時間にわたってさらに撹拌した。反応混合物を、40〜45℃まで温め、ジエチルアミン(36.86g)を、30分以内に滴下添加した。反応混合物を、40〜45℃にて2時間にわたってさらに撹拌し、次いで、20〜25℃まで冷却した。反応混合物に、30分にわたって水をゆっくりと加え、反応混合物を、濃HCLの添加によりpH1.5〜2.0まで酸性化し、45分にわたってさらに撹拌した。沈殿した固体生成物を濾過し、水で洗浄し、70〜75℃にて乾燥した。収率:125gm (99.00%)、HPLC純度:97%。
(実施例26)
17β-[(N,N-ジメチルカルボミル)チオ]-6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-17α-(2-フロイルオキシ)-3-オキソアンドロスタ-1,4-ジエン
メチルエチルケトン(500mL)中の6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-17α-(2-フロイルオキシ)-3-オキソアンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボン酸(100g)の溶液に、塩化チオカルボミル(49.2g)、トリエチルアミン(67g)およびヨウ化ナトリウム(3.3g)を装入した。反応混合物を、2時間にわたって70〜75℃まで加熱した。反応の終了後、それを周囲温度まで冷却し、固体塊を濾過し、メチルエチルケトンで洗浄した。固体材料を、水中でスラリー化し、30分にわたって撹拌し、濾過し、洗浄液が中性pHになるまで水で洗浄した。70〜75℃にて乾燥した。収率:98g (78%)、純度:92%。
17β-[(N,N-ジメチルカルボミル)チオ]-6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-17α-(2-フロイルオキシ)-3-オキソアンドロスタ-1,4-ジエン
メチルエチルケトン(500mL)中の6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-17α-(2-フロイルオキシ)-3-オキソアンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボン酸(100g)の溶液に、塩化チオカルボミル(49.2g)、トリエチルアミン(67g)およびヨウ化ナトリウム(3.3g)を装入した。反応混合物を、2時間にわたって70〜75℃まで加熱した。反応の終了後、それを周囲温度まで冷却し、固体塊を濾過し、メチルエチルケトンで洗浄した。固体材料を、水中でスラリー化し、30分にわたって撹拌し、濾過し、洗浄液が中性pHになるまで水で洗浄した。70〜75℃にて乾燥した。収率:98g (78%)、純度:92%。
(実施例27)
6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-17α-(2-フロイルオキシ)-3-オキソアンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸
モルホリン(250g)中の17β-[(N,N-ジメチルカルボミル)チオ]-6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-17α-(2-フロイルオキシ)-3-オキソアンドロスタ-1,4-ジエン(100g)の懸濁液を、4時間にわたって周囲温度にて撹拌した。反応塊を、10〜15℃にて水と酢酸エチルの混合物に加えた。氷酢酸(170mL)を、10〜15℃にて反応塊に30分の間に滴下添加し、pH5〜7とした。沈殿した固体塊を濾過し、中性pHの洗浄液が得られるまで水で洗浄し、60〜70℃にて乾燥した。収率:81g (92%)、純度:90%。
6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-17α-(2-フロイルオキシ)-3-オキソアンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸
モルホリン(250g)中の17β-[(N,N-ジメチルカルボミル)チオ]-6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-17α-(2-フロイルオキシ)-3-オキソアンドロスタ-1,4-ジエン(100g)の懸濁液を、4時間にわたって周囲温度にて撹拌した。反応塊を、10〜15℃にて水と酢酸エチルの混合物に加えた。氷酢酸(170mL)を、10〜15℃にて反応塊に30分の間に滴下添加し、pH5〜7とした。沈殿した固体塊を濾過し、中性pHの洗浄液が得られるまで水で洗浄し、60〜70℃にて乾燥した。収率:81g (92%)、純度:90%。
(実施例28)
6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-17α-(2-フロイルオキシ)-3-オキソアンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸
6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-17α-(2-フロイルオキシ)-3-オキソアンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸(100g)を、酢酸エチル(300mL)中で50〜55℃にて加熱し、30分にわたって撹拌する。スラリーを、周囲温度まで冷却し、1時間にわたって撹拌した。固体塊を濾過し、酢酸エチルの混合物で洗浄し、70〜80℃にて乾燥すると、生成物80gが得られた。収率:80%、HPLC>純度96%。
6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-17α-(2-フロイルオキシ)-3-オキソアンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸
6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-17α-(2-フロイルオキシ)-3-オキソアンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸(100g)を、酢酸エチル(300mL)中で50〜55℃にて加熱し、30分にわたって撹拌する。スラリーを、周囲温度まで冷却し、1時間にわたって撹拌した。固体塊を濾過し、酢酸エチルの混合物で洗浄し、70〜80℃にて乾燥すると、生成物80gが得られた。収率:80%、HPLC>純度96%。
(実施例29)
S-フルオロメチル-6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-17α-(2-フロイルオキシ) -3-オキソアンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオエート(フロ酸フルチカゾン)
アセトン(1000mL)中の6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-17α-(2-フロイルオキシ)-3-オキソアンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸(100g)の溶液に、炭酸カリウム(57g)および水(150mL)の別の溶液を、30分の間に滴下添加した。反応塊を、0〜5℃まで冷却し、ブロモフルオロメタン(33.2g)ガスを、0〜5℃に反応塊の温度を維持する30分にわたる規則的間隔で反応塊へパージし、2時間にわたってさらに撹拌した。反応の終了後、水をそれに加え、次の20分にわたってさらに撹拌した。反応混合物からの固体塊を濾過し、アセトン(100mL)で洗浄した。固体塊を、水でスラリー化し、1時間にわたって撹拌した。固体生成物を濾過し、中性pHの洗浄液が得られるまで水で洗浄し、70〜75℃にて乾燥した。収率:92g (87%)、HPLC純度:94%。
S-フルオロメチル-6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-17α-(2-フロイルオキシ) -3-オキソアンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオエート(フロ酸フルチカゾン)
アセトン(1000mL)中の6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-17α-(2-フロイルオキシ)-3-オキソアンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸(100g)の溶液に、炭酸カリウム(57g)および水(150mL)の別の溶液を、30分の間に滴下添加した。反応塊を、0〜5℃まで冷却し、ブロモフルオロメタン(33.2g)ガスを、0〜5℃に反応塊の温度を維持する30分にわたる規則的間隔で反応塊へパージし、2時間にわたってさらに撹拌した。反応の終了後、水をそれに加え、次の20分にわたってさらに撹拌した。反応混合物からの固体塊を濾過し、アセトン(100mL)で洗浄した。固体塊を、水でスラリー化し、1時間にわたって撹拌した。固体生成物を濾過し、中性pHの洗浄液が得られるまで水で洗浄し、70〜75℃にて乾燥した。収率:92g (87%)、HPLC純度:94%。
(実施例30)
フロ酸フルチカゾンの精製
フロ酸フルチカゾン(100g)とメチルエチルケトン(300mL)の混合物を、30分にわたって50〜55℃にて撹拌した。溶液を、25〜30℃まで冷却し、1時間にわたって撹拌した。固体塊を濾過し、メチルエチルケトンで洗浄し、70〜80℃にて乾燥した。収率:80g (80%)、純度>99%。
フロ酸フルチカゾンの精製
フロ酸フルチカゾン(100g)とメチルエチルケトン(300mL)の混合物を、30分にわたって50〜55℃にて撹拌した。溶液を、25〜30℃まで冷却し、1時間にわたって撹拌した。固体塊を濾過し、メチルエチルケトンで洗浄し、70〜80℃にて乾燥した。収率:80g (80%)、純度>99%。
(実施例31)
フロ酸フルチカゾンの精製
酢酸エチル(3L)中のフロ酸フルチカゾン(100g)の溶液を、45〜55℃にて撹拌し、ほとんど澄明な溶液とし、次いで、45〜55℃にて細かいフィルターベッド(5μ)上のハイフローベッドに通して濾過した。酢酸エチルおおよそ2.7Lを、溶液から留去し、濾過水を、溶液に加えた。得られた固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥すると、純粋な生成物(HPLC純度>99.5%) 95gが得られた。
フロ酸フルチカゾンの精製
酢酸エチル(3L)中のフロ酸フルチカゾン(100g)の溶液を、45〜55℃にて撹拌し、ほとんど澄明な溶液とし、次いで、45〜55℃にて細かいフィルターベッド(5μ)上のハイフローベッドに通して濾過した。酢酸エチルおおよそ2.7Lを、溶液から留去し、濾過水を、溶液に加えた。得られた固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥すると、純粋な生成物(HPLC純度>99.5%) 95gが得られた。
式5の化合物を式6の化合物へ変換するのに適当な塩基は、環化された、ヘテロ環式の飽和または不飽和アミン、好ましくは、独立してまたはその適当な混合物でモルホリン、ピペリジン、ピロリジンおよびピリジンなどから選択される。
Claims (15)
- 式1の化合物を調製するための方法であって、
iii) 式6 (式中、R=CH2CH3および2-フリル)の化合物を、適当な溶媒中で適当な塩基の存在下でブロモフルオロメタンと反応させて、式1 (式中、R=CH2CH3および2-フリル)の化合物を得る工程と、
を含む方法。 - 工程(i)において、前記適当な第二級アミンが、独立してまたはそれらの適当な混合物で、モルホリン、ピペリジン、ピロリジンおよびピリジンから選択される、請求項1に記載の方法。
- 工程(ii)において、精製のための前記適当な溶媒が、独立してまたはそれらの適当な混合物で、適当な炭化水素、エステルおよびケトンから選択される、請求項1に記載の方法。
- 工程(iii)において、前記適当な溶媒が、ケトン、ニトリルおよび(C1〜C10)直鎖または分岐鎖アルコールから選択される、請求項1に記載の方法。
- 工程(iii)において、前記適当な塩基が、適当な無機塩基ならびに適当な環化および非環化の有機塩基から選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記適当な無機塩基が、炭酸塩、重炭酸塩および水酸化物から選択される、請求項5に記載の方法。
- 前記適当な環化および非環化の有機塩基が、C1〜5アルキルアミン、C1〜5置換アルキルアミン、好ましくは、ジエチルアミン、トリエチルアミン(TEA)、ジイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ヘテロ環式の飽和または不飽和アミン、好ましくは、モルホリン、ピペリジン、ピロリジンおよびピリジンから選択される、請求項5に記載の方法。
- 工程(iv)において、前記適当な溶媒が、エステル、ハロゲン化炭化水素溶媒、ケトン、アミド、(C1〜C10)直鎖または分岐鎖アルコールから選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記ニトリルが、アセトニトリルから選択される、請求項1から8のいずれか一項に記載の方法。
- 前記適当な炭化水素が、ベンゼン、トルエン、キシレン、エチルベンゼン、トリメチルベンゼンおよびそれらの適当な混合物から選択される、請求項1から9のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ハロゲン化炭化水素が、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタンおよびそれらの適当な混合物から選択される、請求項1から10のいずれか一項に記載の方法。
- 前記エステルが、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチルおよびそれらの適当な混合物から選択される、請求項1から11のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ケトンが、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトンおよびそれらの適当な混合物から選択される、請求項1から12のいずれか一項に記載の方法。
- 前記アミドが、N,N-ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、N-メチル-2-ピロリジノンおよびそれらの適当な混合物から選択される、請求項1から13のいずれか一項に記載の方法。
- 前記(C1〜C10)直鎖または分岐鎖アルコールが、メタノール、エタノール、イソプロパノールおよびそれらの適当な混合物から選択される、請求項1から14のいずれか一項に記載の方法。
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