CN112823009A - 糠酸氟替卡松脂质体制剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及具有包封糠酸氟替卡松脂质成分的脂质体制剂，以及制备该脂质体制剂的方法。所述脂质体制剂包含脂质和固醇。制备脂质体的方法包括以下步骤：（1）将糠酸氟替卡松与包含脂质和固醇的脂质成分混合，（2）将混合物注入到生理盐水溶液中，以及（3）超滤和浓缩得到的溶液。该制备方法可制备具有所需性质和组成成分的脂质体制剂，例如适合雾化吸入的脂质成分的比率、药物与脂质的比率和pH值。

Description

糠酸氟替卡松脂质体制剂及其制备方法
优先权声明
本申请要求2019年8月28日提交的申请号为62/892,567的美国临时专利申请的优先权，该申请在此以全文引用的方式援引。
背景技术
糠酸氟替卡松，化学名称为(6α,11β,16α,17α)-6,9-二氟-17-{[(氟甲基)硫代]羰基}-11-羟基-16-甲基-3-氧代雄甾-1,4-二烯-17-基-糠酸甲酯，具有以下结构：
Figure BDA0002970865720000011
糠酸氟替卡松已在US8148353，US7101866和US6777400中公开。糠酸氟替卡松可用于治疗哮喘，慢性阻塞性肺疾病(COPD)和过敏性鼻炎。哮喘是慢性发病和死亡的主要原因。据估计，每年有约250,000人的死亡归因于该疾病。哮喘是一种气道的慢性炎症失调，伴随有可导致反复发作的喘息、呼吸困难或咳嗽的气道高反应性。传统的糠酸氟替卡松吸入干粉在治疗哮喘和慢性阻塞性肺疾病(COPD)的肺部沉积(dispositions)和效率方面显示出一些不足。因此，有必要开发糠酸氟替卡松制剂，以提高肺部沉积和效率。
脂质体是内相被一个或多个脂质双层包裹的微观上封闭的囊泡。脂质体可以将活性成分糠酸氟替卡松高效地包封在脂质体内，并通过脂质体成分确保糠酸氟替卡松稳定地保留，从而可以将糠酸氟替卡松递送至靶组织。脂质体可以改善被包封药物的保护情况，提高药物稳定性，改变药物在体内的分布行为以及通过被动或主动靶向将药物携带到患病区域，并且提高药物功效并降低药物毒性。
本发明涉及包封糠酸氟替卡松的脂质体和具有高尺寸一致性、更高载药量以及高包封效率的脂质体制剂。本发明中公开的脂质体特别适合于雾化吸入并可提供更好的肺部沉积。
另外，和传统的干粉吸入相比，脂质体制剂更具优势。例如，通过干粉吸入给药更困难，特别是对儿童和老年患者而言。同时，干粉吸入可能会对肺导致副作用。本发明的脂质体制剂特别适合于通过雾化吸入施用糠酸氟替卡松，特别是用于治疗哮喘和慢性阻塞性肺疾病。
发明内容
本发明的各个方面和优点将在下面的描述中部分地阐述，或者可以从该描述中显而易见，或者可以通过本发明的实施而获知。
本发明涉及包封糠酸氟替卡松的脂质体及其制备方法。本发明的一个方面提供具有高一致性的脂质体，这使其具有副作用最小化、高载药量、高包封效率和良好稳定性，适用于制备脂质体制剂。
脂质体制剂的特征在于脂质体具有所需的组成和物理特性。本发明的脂质体制剂包含用于包裹糠酸氟替卡松的脂质成分。
本发明的脂质体制剂由一种或多种脂质成分和糠酸氟替卡松组成，糠酸氟替卡松与脂质成分按重量计具有约1:10至约1:40的质量比，称为药脂比。
根据糠酸氟替卡松和/或所用载体的类型，本发明脂质体在约30至约1000nm的大小范围内，更具体地在约100至约500nm的大小范围内。在一实例中，脂质体在约150nm的大小范围内。
本发明的另一方面是提供制备脂质体的高效方法。此方法制备的脂质体具有所需的特性。制备该脂质体的方法包括以下步骤：(1)将糠酸氟替卡松与包含脂质和固醇的脂质成分混合，(2)将混合物注射到生理盐水溶液中形成脂质体囊泡，以及(3)对形成的含脂质体囊泡溶液进行超滤和浓缩。
在一实例中，制剂通过以下步骤制备：(1)将糠酸氟替卡松与包含DPPC和胆固醇的脂质成分以约1:1的摩尔比混合，糠酸氟替卡松与脂质的质量比在约1:10到约1:40的范围内；(2)将混合物注入生理盐水溶液中以形成脂质体囊泡；和(3)对形成的含脂质体囊泡溶液进行超滤和浓缩。
本发明的另一方面是根据上述制备步骤制备的脂质体制剂。所述制剂包含多个脂质体，由一定量的一种或多种脂质成分包裹糠酸氟替卡松组成。在一实例中，脂质成分包含DPPC和胆固醇，并且糠酸氟替卡松与脂质成分的质量比在约1:10到约1:40的范围内。所述制剂通过以下步骤制备：(1)将糠酸氟替卡松与包含脂质和固醇的脂质成分混合，(2)将混合物注入到生理盐水溶液中形成脂质体囊泡，(3)对形成的含脂质体囊泡溶液进行超滤和浓缩。
该制备方法可制备具有有用特性，例如脂质成分的比例和pH值的脂质体制剂。
参照下列说明和所附权利要求书将更好地理解本发明的各方面的特征、方面和优势。所附的附图，纳入并构成本说明书的一部分，本发明示例性的实例，和说明书一起用于解释说明本发明的原理。
附图说明
图1是实施例2中的样品1的糠酸氟替卡松脂质体的尺寸分布图；
图2是实施例2中的样品2的糠酸氟替卡松脂质体的尺寸分布图；
图3是实施例2中的样品3的糠酸氟替卡松脂质体的尺寸分布图；
图4是实施例2中的样品4的糠酸氟替卡松脂质体的尺寸分布图；
图5是实施例2中的样品5的糠酸氟替卡松脂质体的尺寸分布图；
图6是压缩空气雾化装置雾化液滴的粒径分布图；
图7是超声振动筛雾化装置雾化液滴的粒径分布图。
在不同图中使用相同或相似的附图标记表示相同或相似的特征。
具体实施方式
为了描述本发明，本发明的实施例和/或方法的参考资料将被详细地列出，一个或多个示例与附图一起用于阐明本发明。每一个示例都是以解释本发明的方式提供，不用于限定本发明。事实上，对本领域技术人员而言，在不背离本发明的范围和精神的情况下，本发明可以作出各种修改和变化。例如。作为一实施例的一部分所示或描述的特征或步骤可以与另一个实施例或步骤一起使用以产生更进一步的实施例或方法。因此，本发明的保护范围旨在涵盖所附权利要求书及其等效物范围内的此类修改和变更。
本发明涉及脂质体制剂和用于制备该脂质体的方法。所述制剂包含包封糠酸氟替卡松的多个脂质体。每个脂质体的物理特性有利于脂质体制剂的稳定性和有效性。所述制剂的特征在于脂质体的大小和形状基本相同。另外，本发明提供了一种用于制备所述脂质体制剂的有效方法，其能够满足大规模生产的需要。
在本文中，术语“脂质体(liposome)”指具有内部相被脂质双层包封的微观封闭囊泡。在本发明中，脂质体包括小的单膜(single-membrane)脂质体、大的单膜脂质体、更大的单膜脂质体、具有多个同心膜的多层脂质体、具有不同心但不规则的多个膜的脂质体等。
术语“脂质体内部相(liposome internal phase)”是指包封在脂质体的脂质双层中的水相区域，也称为具有相同含义的“内水相”和“脂质体内水相”。
本发明涉及一种脂质体制剂。不同的脂质体成分可用于形成本发明的脂质体。优选地，脂质成分是无毒的生物相容性脂质，例如，由磷脂酰胆碱、磷脂甘油和/或胆固醇制备的脂质。在一实例中，脂质成分可包含二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)、二硬脂酰基磷脂酰胆碱(DSPC)、二硬脂酰磷脂酰甘油(DSPG)和胆固醇，或其组合。在一实例中，脂质成分包含DPPC和胆固醇，其可以约1:1的摩尔比存在。
在本文中，术语“脂质成分”指固醇和脂质。例如，胆固醇和二硬脂酰磷脂酰胆碱(DSPC)、胆固醇和二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)等。在一实例中，脂质和固醇可以约1:1，例如约0.6:1到约1.4:1，更佳的，从约0.8:1到约1.2:1(脂质：固醇)的摩尔比存在。
脂质体制剂的特征在于脂质体具有所需的组成和物理特性。本发明的脂质体包含包封糠酸氟替卡松的脂质成分。根据本发明，脂质选自由磷脂酰胆碱(PC)、磷脂酸(PA)、磷脂酰乙醇胺(PE)、磷脂酰甘油(PG)、磷脂酰丝氨酸(PS)、磷脂酰肌醇(PI)、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱(DMPC)、二硬脂酰磷脂酰胆碱(DSPC)，二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)、二肉豆蔻酰磷脂酰甘油(DMPG)、二硬脂酰磷脂酰甘油(DSPG)、二油酰磷脂酰甘油(DOPG)、二棕榈酰磷脂酰甘油(DPPG)、二肉豆蔻酰基磷脂酰丝氨酸(DMPS)、二硬脂酰磷脂酰丝氨酸(DSPS)、二油酰磷脂酰丝氨酸(DOPS)、二棕榈酰磷脂酰丝氨酸(DPPS)、二油酰磷脂酰乙醇胺(DOPE)、棕榈酰油酰磷脂酰胆碱(POPC)、棕榈酰油酰基磷脂酰乙醇胺(POPE)、二油酰磷脂酰乙醇胺4-(N-马来酰亚胺甲基)-环己烷-1-羧酸盐(DOPE mal)、二棕榈酰磷脂酰乙醇胺(DPPE)、二肉豆蔻酰基磷酸乙醇胺(DMPE)，二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(DSPE)、二硬脂酰磷脂酰胆碱(DSPC)、二油酰磷脂酰胆碱(DOPC)、二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)、棕榈酰油酰磷脂酰胆碱(POPC)和棕榈酰油酰磷脂酰乙醇胺(POPE)构成的组。
根据本发明，所述固醇至少有一类选自胆固醇。
脂质成分可包括脂质和胆固醇。在一个实例中，脂质成分选自二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)和胆固醇，其摩尔比(DPPC：胆固醇)在约0.6:1至约1.4:1之间。在另一实例中，DPPC和胆固醇可以约1:1，更具体地，例如为约0.8:1至约1.2:1(DPPC：胆固醇)的摩尔比存在。
在本发明的范围内，“药物-脂质比”是指药物与构成脂质体和/或制剂的脂质成分以质量计的相对量。在一实例中，脂质体的药物-脂质比在约1:10至约1:40之间。在另一实例中，脂质体的药物-脂质比在约1:10至约1:20之间。
pH值影响溶剂中脂质体制剂的性质。pH值影响脂质体制剂的稳定性、药物渗漏率和药物包封率。脂质体制剂的pH值在约4.0到约7.0之间。在一实例中，脂质体制剂的pH值在约5.0至约6.0之间。
根据本发明，脂质体制剂包含具有上述特征且大小和形状上基本相同的多个脂质体。脂质体可在约50nm至约1000nm的大小范围内。在一实例中，脂质体的尺寸范围为约70至约800nm；更具体地，尺寸范围为约70至约500nm。在一实例中，脂质体的大小为约150nm。在一另实例中，脂质体的大小为约130nm。
根据本发明，脂质体制剂可使用一种或多种生理上可接受的由本领域已知的赋形剂和辅料构成的载体配制而成。
脂质体制剂可通过任何可以有效地将脂质体运输到适当作用部位的途径给药。一种有效的给药途径是吸入。其他合适的给药途径包括肌肉注射、皮下注射和腹腔注射。
根据本发明，脂质体制剂可包含选自由水溶性抗氧化剂和油溶性抗氧化剂构成的组的抗氧化剂。油溶性抗氧化剂的实例包括但不限于α-生育酚、α-生育酚琥珀酸酯、α-生育酚乙酸酯及其混合物。水溶性抗氧化剂的实例包括但不限于抗坏血酸、亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、焦亚硫酸钠、L-半胱氨酸及其混合物。
制备脂质体和脂质体制剂的过程允许调整上述物理特性，并控制某些工艺参数，例如，溶剂组成和溶剂比例以及囊泡制备温度。脂质体制剂的制备包括以下步骤：(1)将糠酸氟替卡松与包含脂质和固醇的脂质成分混合，(2)将混合物注入到生理盐水溶液中以形成脂质体囊泡，以及(3)对形成的含脂质体囊泡溶液进行超滤和浓缩。
该制备方法的优点是可以对脂质体的生理性质和化学性质进行控制和监测。例如，药物-脂质比可通过选择用于形成脂质体的脂质成分或添加至溶解的活性成分的脂质量来调整。增加脂质成分的量会降低药物-脂质比，反之亦然。
第一步包括在溶剂中混合糠酸氟替卡松和脂质成分以形成脂质溶液。在许多情况下，将脂质溶剂加热到约40℃至约80℃的温度以促进糠酸氟替卡松和脂质成分的溶解。
在优选实例中，将脂质溶剂加热至约50℃以促进糠酸氟替卡松和脂质成分的溶解。
第二步包括将混合物注入生理盐水溶液中以形成脂质体囊泡。除了上述生理盐水以外或代替上述生理盐水，第二步骤可包含亲水性溶液以形成脂质体囊泡。
将糠酸氟替卡松和脂质成分的混合物添加或注射到生理盐水中，可在约室温进行。在该过程中，生理盐水可根据需要加热。
第三步包括超滤和浓缩。在超滤过程中可以使用不同类型的滤膜。在一实例中，超滤步骤使用中空纤维膜，其中制剂被挤压通过纤维的开放中空芯(open hallow cores)，小分子过滤通过纤维的外膜，而相对较大的脂质体保留在纤维内。对于一个新的中空纤维筒(hollow fiber cartridge)，筒内通常充满100％酒精处理一小时。在一实例中，药筒可浸泡超过一小时。
在超滤步骤之后，所述方法可进一步包括透析步骤，其中所述制剂使用一定体积的缓冲溶液透析。在一实例中，缓冲溶液为生理盐水。本领域已知其它缓冲添加剂，包括但不限于蔗糖、甘氨酸、氯化钠、琥珀酸盐或其组合。缓冲溶液优选反映脂质体外部的最终制剂环境。优选地，缓冲溶液对细胞是等渗的并且无毒的。缓冲溶液可以过滤以进一步减少污染物，并且可以在制备过程之前进行制备。
脂质成分可以是含有一种或多种脂质溶剂的一定体积中所需脂质成分起始量的溶液形式。可以使用任何合适的脂质成分和脂质溶剂。例如，在脂质体形成之前，脂质成分可包含摩尔比约为1：1的DPPC和胆固醇。根据该脂质组合得到的脂质体也可具有摩尔比为约1:1的DPPC和胆固醇。
脂质溶剂的实例包括但不限于乙醇、叔丁醇、水及其混合物。脂质成分溶解在脂质溶剂中。
溶解于脂质溶剂，例如乙醇中的脂质成分的初始浓度可在约0.33至约1.0g/L的范围内。脂质溶液可按本文公开之外的生产工艺制备。
糠酸氟替卡松和脂质溶剂的混合物形成脂质溶液。可通过改变脂质成分和糠酸氟替卡松的量来控制药物-脂质比。任选地，温和加热脂质溶剂将有助于脂质成分和糠酸氟替卡松混合在一起。这种混合过程可以有效地将糠酸氟替卡松包封到多层囊泡中。
脂质与药物的质量比在不显著影响药物递送的情况下提高了脂质体制剂的稳定性。该过程允许药物-脂质比在约1:10至约1:40的范围内变化，优选在约1:10至约1:20的范围内变化。在一实例中，脂质体制剂可以约15份脂质成分与约1份糠酸氟替卡松的比率添加到糠酸氟替卡松中。在另一实例中，脂质体制剂可以约10份脂质成分与约1份糠酸氟替卡松的比率添加到糠酸氟替卡松溶液中。
根据上述描述，在一实例中，通过(1)将糠酸氟替卡松与包含约1:1的摩尔比混合的DPPC和胆固醇的脂质成分混合，并且糠酸氟替卡松与脂质成分的质量比在约1:10至约1:40的范围内；(2)将混合物注入到生理盐水溶液中形成脂质体囊泡；和(3)超滤和浓缩得到的含脂质体囊泡溶液。
本发明的另一方面是根据上述制备步骤制备的脂质体制剂，其中所述制剂包含摩尔比约1:1的DPPC和胆固醇，以及质量比约1:10到约1:40范围内的糠酸氟替卡松与脂质成分，其制备步骤如下：(1)将糠酸氟替卡松与含有摩尔比约1:1的DPPC和胆固醇的脂质成分混合，糠酸氟替卡松与脂质成分的质量比在约1:10到约1:40的范围内；(2)将所述混合物注入生理盐水溶液中以形成脂质体囊泡，以及(3)所述脂质体的超滤和浓缩所得含脂质体囊泡的溶液。该制备产生具有如上所述的有用特性和特征的脂质体制剂，具有在约4.0至约7.0之间的pH值。
以下实例旨在说明和示例实施本发明的各个方面，而非用于以任何方式限制本发明。
实施例1
10毫升脂质体制剂的制备：
初始总体积：100ml；
乙醇体积：30％；
脂质体成分：DPPC、胆固醇；
初始脂质体成分：0.3mg/ml；
初始糠酸氟替卡松：0.01mg/ml；
最终体积：10ml；
制备步骤：
(1)将糠酸氟替卡松与脂质成分混合：
称取19.6mg DPPC和10.4mg胆固醇于30ml已预先在烧杯中加热至50℃的乙醇中，并混合至完全溶解，以得到脂质溶液。然后向脂质溶液中加入1mg糠酸氟替卡松，搅拌溶液直至完全溶解。
(2)将混合物注入生理盐水溶液中形成脂质体囊泡：
将含有糠酸氟替卡松的脂质溶液添加到50ml生理盐水中并搅拌20分钟直至溶解。然后，将溶液转移至100ml容量瓶中，并用生理盐水定容。
(3)超滤和浓缩：
在中空纤维筒上连接一个蠕动泵以进行超滤和浓缩。将样品脂质体制剂泵入滤筒以进行超滤。
实施例2
依照上述制备方法，制备了六种不同的具有高包封率和不同的药物-脂质比的样品。6个样品的包封率在80％以上，样品5的包封率在90％以上。平均粒径为130nm～160nm。
样品1：称取6.5mg DPPC和3.5mg胆固醇于30ml已预先在烧杯中加热至50℃的乙醇中，并混合至完全溶解，以得到脂质溶液。然后向脂质溶液中加入1mg糠酸氟替卡松，搅拌溶液直至完全溶解。将含有糠酸氟替卡松的脂质溶液添加到50ml生理盐水中并搅拌20分钟直至完全溶解。然后，将溶液转移至100ml容量瓶中，并用生理盐水定容。将脂质体制剂浓缩至体积为10mL。
样品2：称取9.8mg DPPC和5.2mg胆固醇于30ml已预先在烧杯中加热至50℃的乙醇中，并混合至完全溶解，以得到脂质溶液。然后向脂质溶液中加入1mg糠酸氟替卡松，搅拌溶液直至完全溶解。将含有糠酸氟替卡松的脂质溶液添加到50ml生理盐水中并搅拌20分钟直至完全溶解。然后，将溶液转移至100ml容量瓶中，并用生理盐水定容。将脂质体制剂浓缩至体积为10mL。
样品3：称取13.1mg DPPC和6.9mg胆固醇于30ml已预先在烧杯中加热至50℃的乙醇中，并混合至完全溶解，以得到脂质溶液。然后向脂质溶液中加入1mg糠酸氟替卡松，搅拌溶液直至完全溶解。将含有糠酸氟替卡松的脂质溶液添加到50ml生理盐水中并搅拌20分钟直至完全溶解。然后，将溶液转移至100ml容量瓶中，并用生理盐水定容。将脂质体制剂浓缩至体积为10mL。
样品4：称取16.4mg DPPC和8.6mg胆固醇于30ml已预先在烧杯中加热至50℃的乙醇中，并混合至完全溶解，以得到脂质溶液。然后向脂质溶液中加入1mg糠酸氟替卡松，搅拌溶液直至完全溶解。将含有糠酸氟替卡松的脂质溶液添加到50ml生理盐水中并搅拌20分钟直至完全溶解。然后，将溶液转移至100ml容量瓶中，并用生理盐水定容。将脂质体制剂浓缩至体积为10mL。
样品5：称取19.6mg DPPC和10.4mg胆固醇于30ml已预先在烧杯中加热至50℃的乙醇中，并混合至完全溶解，以得到脂质溶液。然后向脂质溶液中加入1mg糠酸氟替卡松，搅拌溶液直至完全溶解。将含有糠酸氟替卡松的脂质溶液添加到50ml生理盐水中并搅拌20分钟直至完全溶解。然后，将溶液转移至100ml容量瓶中，并用生理盐水定容。将脂质体制剂浓缩至体积为10mL。
样品6：称取26.2mg DPPC和13.8mg胆固醇于30ml已预先在烧杯中加热至50℃的乙醇中，并混合至完全溶解，以得到脂质溶液。然后向脂质溶液中加入1mg糠酸氟替卡松，搅拌溶液直至完全溶解。将含有糠酸氟替卡松的脂质溶液添加到50ml生理盐水中并搅拌20分钟直至完全溶解。然后，将溶液转移至100ml容量瓶中，并用生理盐水定容。将脂质体制剂浓缩至体积为10mL。实验结果如表1和表2所示。
表1.样品参数
Figure BDA0002970865720000091
表2.样品的物理和化学特性
Figure BDA0002970865720000101
实施例3
使用超声波振动网雾化器和压缩空气雾化器雾化样品5。使用Malvern Spraytec测量液滴的粒径分布。液滴的粒径分布用D10、D50和D90表示。如表3所示，压缩空气雾化器和超声振动网雾化器雾化形成的液滴的D50值均小于5μm，压缩空气雾化器和超声振动网雾化器雾化形成的液滴的D90值均小于12μm。
表3.使用不同类型雾化器的粒径分布
Figure BDA0002970865720000102
虽然已经在上面描述了本发明的各种实施例，但是应该理解的是，它们只是以示例性，而非限制性的方式呈现。例如，本发明不限于所说明或描述的物理布局或尺寸。本发明也不限于任何特别的设计或构造材料。因此，本发明的广度和范围不应限于上述任何示例性实施例，而应仅根据权利要求及其等效物来定义。

Claims (19)

1.一种包含多个脂质体的制剂，其特征在于：所述脂质体包含包裹糠酸氟替卡松的脂质成分，所述脂质成分包含脂质和固醇，并且所述脂质与固醇的摩尔比为约0.6:1到约1.4:1。
2.根据权利要求1所述的制剂，其特征在于：所述脂质体具有约50 nm至约1000 nm之间的平均大小。
3.根据权利要求1所述的制剂，其特征在于：该脂质体具有约4.0 至约7.0 之间的pH值。
4.根据权利要求1所述的制剂，其特征在于：所述脂质选自由磷脂酰胆碱（PC）、磷脂酸（PA）、磷脂酰乙醇胺（PE）、磷脂酰甘油（PG）、磷脂酰丝氨酸（PS）、磷脂酰肌醇（PI）、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱（DMPC）、二硬脂酰磷脂酰胆碱（DSPC），二棕榈酰磷脂酰胆碱（DPPC）、二肉豆蔻酰磷脂酰甘油（DMPG）、二硬脂酰磷脂酰甘油（DSPG）、二油酰磷脂酰甘油（DOPG）、二棕榈酰磷脂酰甘油（DPPG）、二肉豆蔻酰基磷脂酰丝氨酸（DMPS）、二硬脂酰磷脂酰丝氨酸（DSPS）、二油酰磷脂酰丝氨酸（DOPS）、二棕榈酰磷脂酰丝氨酸（DPPS）、二油酰磷脂酰乙醇胺（DOPE）、棕榈酰油酰磷脂酰胆碱（POPC）、棕榈酰油酰基磷脂酰乙醇胺（POPE）、二油酰磷脂酰乙醇胺4-（N-马来酰亚胺甲基）-环己烷-1-羧酸盐（DOPE mal）、二棕榈酰磷脂酰乙醇胺（DPPE）、二肉豆蔻酰基磷酸乙醇胺（DMPE），二硬脂酰磷脂酰乙醇胺（DSPE）、二硬脂酰磷脂酰胆碱（DSPC）、二油酰磷脂酰胆碱（DOPC）、二棕榈酰磷脂酰胆碱（DPPC）、棕榈酰油酰磷脂酰胆碱（POPC）和棕榈酰油酰磷脂酰乙醇胺（POPE）构成的组。
5.根据权利要求1所述的制剂，其特征在于：所述固醇包含胆固醇。
6.根据权利要求1所述的制剂，其特征在于：所述脂质成分包含二棕榈酰磷脂酰胆碱（DPPC）和胆固醇，摩尔比为约0.6:1至约1.4:1。
7.根据权利要求6所述的制剂，其特征在于：所述脂质成分包含摩尔比为约1:1的二棕榈酰磷脂酰胆碱（DPPC）和胆固醇。
8.根据权利要求1所述的制剂，其特征在于：糠酸氟替卡松和脂质成分的质量比在约1：10值约1：25的范围内。
9.根据权利要求1所述的制剂，其特征在于：所述脂质体具有小于约12μm的D50值。
10.根据权利要求1所述的制剂，其特征在于：进一步包含选自由水溶性抗氧化剂和油溶性抗氧化剂构成的组的抗氧化剂。
11.根据权利要求10所述的制剂，其特征在于：油溶性抗氧化剂选自由α生育酚、α生育酚琥珀酸酯、α生育酚乙酸酯及其混合物构成的组；水溶性抗氧化剂选自由抗坏血酸、亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、焦亚硫酸钠、L-半胱氨酸及其混合物构成的组。
12.一种具有多个脂质体制剂的制备方法，包括以下步骤：
(1) 将糠酸氟替卡松与脂质成分混合在溶剂中，以得到第一混合物，其中所述脂质成分包含脂质和固醇；
(2) 将第一混合物注入生理盐水溶液中以形成包含脂质体囊泡的第二混合物；并且
(3)对第二混合物超滤和浓缩以得到制剂。
13.根据权利要求12所述的制备方法，其特征在于：所述制剂具有约4.0 至约7.0 之间pH值。
14.根据权利要求12所述的制备方法，其特征在于：脂质和固醇的摩尔比在约0.8：1至约1.2：1的范围内。
15.根据权利要求12所述的制备方法，其特征在于：糠酸氟替卡松和脂质成分质量比在约1:10至约1:40的之间。
16.根据权利要求12所述的制备方法，其特征在于：所述第一混合物被加热到约40℃到约80℃之间。
17.根据权利要求12所述的制备方法，其特征在于：所述溶剂选自由乙醇、叔丁醇、水及其组合物所构成的组。
18.根据权利要求12所述的制备方法，其特征在于：超滤采用中空纤维膜。
19.根据权利要求12所述的制备方法，其特征在于：所述脂质成分包含摩尔比为约1:1的二棕榈酰磷脂酰胆碱（DPPC）和胆固醇，并且糠酸氟替卡松与脂质成分的质量比范围为约1:10到约1:40。
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