CN106138014A - 一种含有糖皮质激素的气雾剂药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及糖皮质激素、与氨基酸尤其是亮氨酸或苯丙氨酸制成可吸入混悬气雾剂药物组合物吸入混悬气雾剂，该混悬气雾剂保持更好地混悬稳定性，同时也提升了药物使用的均一性和便捷性。

Description

一种含有糖皮质激素的气雾剂药物组合物

技术领域：

本发明涉及治疗呼吸道疾病尤其是哮喘、慢性阻塞性肺炎、气管炎等的药物，该药物为吸入混悬气雾剂，本发明还涉及该药物的制备方法。

背景技术：

哮喘是一种慢性气道炎症，其特征为可逆性气道阻塞和气道反应性增高，气道阻塞由支气管粘膜炎症引起的分泌物增加、粘膜水肿和炎症刺激平滑肌痉挛两种因素造成；而气道反应性增高也是由于气道炎症引起的支气管上皮细胞损伤的结果。人们认识到，只有控制气道粘膜的炎症，才能达到最终降低气道高反应性、缓解哮喘症状的目的。目前治疗哮喘等肺部疾病的药物主要有以下几种：(1)β2-受体激动剂，(2)黄嘌呤类药物，(3)抗胆碱药，(4)糖皮质激素，(5)抗过敏药。中国文献“吸入性激素药代学和药效学”(王长征，实用医院临床杂志，2007年1月第4卷第1期，16-18)指出，吸入类激素(ICS)已经成为哮喘长期治疗的一线药物，如环索奈德、丙酸氟替卡松、糠酸莫米松、布地奈德等。该文献还指出，理想的ICS应该是有效性和安全性的完美结合，尽管ICS较全身性激素在治疗的安全性方面已有巨大的进步，但是仍不能很好地满足临床治疗的需要。长期大剂量使用ICS仍会出现肾上腺皮质功能抑制等不良反应，而且单独使用所谓安全剂量的ICS(次大剂量)还不能有效地控制多数中重度哮喘。

治疗哮喘等吸入性呼吸道制剂常见的有气雾剂和干粉吸入剂，其中气雾剂是指含药的乳液或混悬液与适宜的抛射剂共同装封于具有特制阀门系统的耐压容器中，使用时借助抛射剂的压力将内容物呈雾状物喷出，用于肺部吸入的制剂；干粉吸入剂是指或一种或以上的药物，经特殊的给药装置给药后以干粉形式进入呼吸道，发挥全身或局部作用的一种药物剂型；气雾剂为液体并且使用抛射剂，而干粉吸入剂则是含有载体的固体，从制剂学角度而言两种剂型之间存在明显的不同，气雾剂制剂的关键在于研究乳液或混悬液的均匀度和稳定性，干粉吸入剂的制剂关键则是研究不同固体颗粒之间的粉粒学技术。

混悬剂与干粉吸入剂不同的是最易出现的问题为放置后药物的不均匀性问题，尤其是作为治疗需要长期使用且可以致命的疾病，如哮喘等时的药物，这种不均匀性就更为引起问题，也就是说在某种阶段，药物给入剂量是多于标示量，而某种阶段，药物给入剂量是少于标示量，多于标示量会引起不良反应，而少于标示量可能会造成给药不足，疾病有可能在治疗期间发生。

氨基酸是一种常见的药物，也可以作为药物辅料使用，尤其是氨基酸可以作为干粉吸入剂(粉雾剂)中的载体使用，气雾剂中未见报道。

发明内容：

我们惊奇的发现，当糖皮质激素、氨基酸尤其是亮氨酸或苯丙氨酸制成可吸入混悬气雾剂药物组合物时，可以有效的提高糖皮质激素在混悬气雾剂中的稳定性和均一性，这可能是氨基酸分子与糖皮质激素微粒在溶液中带电荷相互影响，通过静电引力作用形成复合物；复合物可改变糖皮质激素微粒的物理化学性质，使糖皮质激素微粒更容易与抛射剂、溶剂组成的液体更快速的混合均匀，从而保持更好地混悬稳定性，同时也提升了药物使用的均一性和便捷性！

一种吸入气雾剂药物组合物，含有吸入性糖皮质激素、氨基酸、一种或几种适用于的吸入气雾剂给药的药用辅料。

上述的吸入药物组合物，其特征在于吸入性糖皮质激素为环索奈德、布地奈德、莫米松、氟替卡松、倍氯米松及其酯中的一种或几种。

上述的吸入气雾剂药物组合物，其特征在于吸入性糖皮质激素为环索奈德、布地奈德、糠酸莫米松、丙酸氟替卡松、糠酸氟替卡松、丙酸倍氯米松中的一种或几种。

上述的吸入气雾剂药物组合物，其特征在于氨基酸为亮氨酸、苯丙氨酸中的一种或几种。

上述的吸入气雾剂药物组合物，其特征在于氨基酸为亮氨酸。

上述的吸入气雾剂药物组合物，其特征在于氨基酸为苯丙氨酸。

上述的吸入气雾剂药物组合物，所述的药用辅料包括适用于气雾剂的可药用的抛射剂和其它可选附加剂；所述抛射剂为氟烃类化合物中的一种或几种。优选为1,1,1,2-四氟乙烷(HFA134a)和1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷(HFA 227)中的一种或其组合，优选采用HFA134a。所述的附加剂中包含溶剂，选自甘油、丙二醇、聚乙二醇、乙醇或油酸，优选使用乙醇。

上述吸入气雾剂药物组合物，其特征在于吸入性糖皮质激素与氨基酸的重量比为1:0.1-10。

上述吸入气雾剂药物组合物，其特征在于吸入性糖皮质激素与氨基酸的重量比为1:0.5-2。

上述吸入气雾剂药物组合物，其特征在于吸入性糖皮质激素的D90粒径为0.1-10μm。

所述附加剂还可以包括其它低挥发性组分，包括其它醇、二醇，例如链烷醇，如癸醇(癸基醇)、包括山梨糖醇、甘露糖醇、乳糖醇、麦芽糖醇的糖醇、glycofural(四氢呋喃基甲醇)和一缩二丙二醇。包括植物油、有机酸如包括十二烷酸和十四烷酸及硬脂酸的饱和羧酸；包括山梨酸，特别是油酸的不饱和羧酸，公知的应用于气雾剂，以改善药物混悬液的物理稳定性，其作为分散剂用于保持悬浮颗粒不附聚的成分有：糖精、抗坏血酸、环己氨磺酸、氨基酸或阿斯巴甜；烷烃如十二烷和十八烷；萜烯如薄荷醇、桉油精、柠檬烯；糖如乳糖、葡萄糖、蔗糖；多糖如乙基纤维素、右旋糖酐；抗氧化剂如丁基化羟基甲苯、抗坏血酸、焦亚硫酸钠，丁基化羟基苯甲醚；聚合物如聚乙烯醇、聚乙烯醋酸酯、聚乙烯吡咯烷酮；胺如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺；甾类如胆固醇、胆固醇酯。可以不加入其他低挥发组分。

所述的气雾剂的制备方法为：向气雾剂瓶中加入处方量的活性成分微粉，打开瓶上的阀门，将预混合的抛射剂与可选附加剂的混合物通过阀门导入，关闭阀门，得到所需的气雾剂。可选对气雾剂瓶进行超声浴以增溶

或者可以采用以下制备方法：将微粉化的活性成分分散到附加剂中，再加入预冷后的抛射剂中混匀，再分装到气雾剂瓶中。

具体实施方式

本发明微粉化可以使用公知的机械粉碎法或喷雾干燥法。机械粉碎法是指利用流能磨的方法分别将活性成分和载体粉碎成所需要的粒径。喷雾干燥法是指将环索奈德或载体全溶于有机溶媒如乙醇中，经过喷雾干燥器，将固体物料制成所需要的粒径。使用喷雾干燥法时还可以加入表面活性剂如泊洛沙姆等。

微粉化药物实施例：在以下微粒实施例中将介绍将药物微粉化的方法，通过以下方法可以按照粒径要求将固体药物微粉化。

D90粒径是指一个样品的累计粒度分布百分数达到90％时所对应的粒径。

微粒实施例1

将糖皮质激素溶于乙醇，过滤后，滤液喷雾干燥，微粉化使之D90粒径达到2μm。

工艺条件为：进口温度为105℃，出口温度为68℃，气流量90％，喷嘴出口内径为0.1cm，喷嘴空气流速800ml/min，进样速度50mL/h

微粒实施例2

将糖皮质激素溶于乙醇，过滤后，滤液喷雾干燥，微粉化使之D90粒径达到4μm。

工艺条件为：进口温度为105℃，出口温度为68℃，气流量90％，喷嘴出口内径为0.1cm，喷嘴空气流速800ml/min，进样速度50mL/h。

微粒实施例3

将糖皮质激素溶于乙醇，过滤后，滤液喷雾干燥，使之D90粒径达到5μm。

工艺条件为：进口温度为105℃，出口温度为68℃，气流量90％，喷嘴出口内径为0.1cm，喷嘴空气流速800ml/min，进样速度50mL/h。

微粒实施例4

取糖皮质激素用流能磨微粉化至D90粒径7μm。

气雾剂的配制，所用乙醇为无水乙醇，所用活性成分为微粉化至D90粒径为0.5-10μm。采用不同规格的剂量阀门系统使得制得的气雾剂能够达到所需的每揿剂量。

实施例1

制备工艺：将处方量的环索奈德和N-乙酰-L-半胱氨酸加入乙醇，搅拌均匀，分剂量灌装，封接剂量阀门系统，分别再加压注入HFA227，即得。剂量每揿环索奈德50μg。

实施例2

制备工艺：将处方量的布地奈德和亮氨酸加入乙醇，搅拌均匀，分剂量灌装，封接剂量阀门系统，分别再加压注入HFA134a，即得。每揿布地奈德100μg。

实施例3

制备工艺：将处方量的糠酸莫米松和苯丙氨酸加入乙醇，搅拌均匀，分剂量灌装，封接剂量阀门系统，分别再加压注入HFA227，即得。每揿糠酸莫米松100μg。

实施例4

制备工艺：将处方量的糠酸氟替卡松和苯丙氨酸加入丙二醇，搅拌均匀，分剂量灌装，封接剂量阀门系统，分别再加压注入HFA227，即得。每揿糠酸氟替卡松80μg。

实施例5

制备工艺：将处方量的丙酸倍氯米松和苯丙氨酸加入乙醇，搅拌均匀，分剂量灌装，封接剂量阀门系统，分别再加压注入HFA227，即得。每揿丙酸倍氯米松200μg。

对照实施例

制备工艺：将处方量的糖皮质激素加入乙醇，搅拌均匀，分剂量灌装，封接剂量阀门系统，分别再加压注入抛射剂，即得。

再分布实验实施例

沉降体积比检测

按照中国药典2010版附录10中公开的眼用水混悬液的检测方法，检测实施例1-1实施例5-4，对照例1-1～对照例5-4的混悬剂的沉降比H。经过检测所有样品的沉降比均大于0.90，符合中国药典2010版中的要求。

翻转实验1围绕其重心在铅垂平面内旋转

试验中每翻转一次是指将装有测试药品的比色管或药品，围绕通过其重心平心与水平面的轴线在铅垂平面内旋转180度至管口或瓶口朝向原来指向的反方向。翻转速度为每秒翻转2次。在长轴所在平面进行顺时针旋转180度，至管口或瓶口朝向原来指向的反方向。分装于25mL纳氏比色管中，室温静止放置2d后，上下翻转比色管至底部无沉淀，混悬液中无凝块。记录平均翻转次数。翻转实验1表明采用25ml纳氏比色管作为实验设备时，所有实施例及对照例的样品再分散特性基本一致无明显差别。

翻转实验2

采用已经分装好的实施例1-1实施例5-4，对照例1-1～对照例5-4，静置2d后，每组取样10瓶，翻转4次后，瓶底取样0.1ml，测其中不溶性药物的浓度与标称值的比例，并进行实验结果见下表，实验数据处理采用SAS系统的成组t检验(X平均±s，n＝10)

翻转实验2表明，本发明实施例提供的混悬液，在分装成20ml规格的包装后，在进行翻转实验后其从瓶底取样测得的不溶性药物的含量与标称值基本一致。而对照实施例的气雾剂混悬液，从瓶底取样测得的不溶性药物的含量与标称值则存在着明显差距(P＜0.05)。说明实际上，采用不同处方的混悬剂在进行翻转实验时的再分散特性并不一致，而本发明通过优选处方，提供了一种再分散特性更好的气雾剂混悬液。

振摇实验1

采用本发明实施例及对照例提供的分装后的气雾剂混悬液，测试方法为：前臂伸出与水平面平行，手持滴眼剂药瓶，瓶口垂直向上，以肘部为轴，在铅垂面内快速旋转前臂90°至与水平面垂直，此时瓶口方向为与水平面平行，然后在快速将前臂旋转至起始位置，完成此过程为振摇一次，每次振摇活动应该在1s内完成。

采用已经分装好的实施例1-1实施例5-4，对照例1-1～对照例5-4，静置2d后，每组取样10瓶，振摇4次后，瓶底取样0.1ml，测其中不溶性药物的浓度与标称值的比例，并进行实验结果见下表，实验数据处理采用SAS系统的成组t检验(X平均±s，n＝10)

振摇实验表明，本发明实施例提供的混悬液，在分装成10ml规格的包装后，在进行翻转实验后其从瓶口取样测得的不溶性药物的含量与标称值基本一致。而对照实施例的气雾剂混悬液，从瓶底取样测得的不溶性药物的含量与标称值则存在着明显差距(P＜0.05)。说明实际上，采用不同处方的混悬剂在进行翻转实验时的再分散特性并不一致，而本发明通过优选处方，提供了一种再分散特性更好的气雾剂混悬液。现有技术中提供混悬剂，更加不适用于采用振摇的再分散方式。

后期均匀度试验

采用本发明实施例及对照例提供的分装后的气雾剂混悬液各10瓶，每瓶装有气雾剂50ml。静置180天后，按照翻转实验2中方法翻转2次，马上喷出气雾剂的2％，其余时间气雾剂直立放置，第50天测定气雾剂的不溶性药物的浓度与标称值的比例，实验结果见下表，实验数据处理采用SAS系统的成组t检验(X平均±s，n＝10)

通过实验证明，采用不同处方的不溶性药物气雾剂混悬液，在持续使用过程中，在使用后期不溶性药物含量存在较大的区别，本发明实施例提供的混悬液，即使是采用前述次数较少，较不剧烈的震荡和翻转形式进行再分散，在整个使用期间，直到最后也还能保持含量的均一性，体现了较好的再分散特性，而对照例中的混悬液在采用同样的翻转或震荡形式时，再分散性就较差，在使用后期药液的浓度发生了显著的变化。

Claims (10)

1.一种吸入气雾剂药物组合物，含有吸入性糖皮质激素、氨基酸、一种或几种适用于的吸入气雾剂给药的药用辅料。

2.如权利要求1的吸入气雾剂药物组合物，其特征在于吸入性糖皮质激素为环索奈德、布地奈德、糠酸莫米松、丙酸氟替卡松、糠酸氟替卡松、丙酸倍氯米松中的一种或几种。

3.如权利要求1的吸入气雾剂药物组合物，其特征在于氨基酸为亮氨酸、苯丙氨酸中的一种或几种。

4.如权利要求1所述的吸入气雾剂药物组合物，所述的药用辅料包括适用于气雾剂的可药用的抛射剂和其它可选附加剂。

5.如权利要求4所述的吸入气雾剂药物组合物，其特征是所述的抛射剂为氟烃类化合物中的一种或几种。

6.如权利要求4所述的吸入气雾剂药物组合物，其特征是所述抛射剂为1,1,1,2－四氟乙烷(HFA134a)和1,1,1.2,3,3,3－七氟丙烷(HFA227)中的一种或其组合。

7.如权利要求4所述的吸入气雾剂药物组合物，其特征是附加剂中含有溶剂，溶剂选自甘油，丙二醇、聚乙二醇、乙醇或油酸中的一种或几种。

8.如权利要求7所述的吸入气雾剂药物组合物，其特征是所述溶剂为乙醇。

9.如权利要求1的吸入气雾剂药物组合物，其特征在于吸入性糖皮质激素与氨基酸的重量比为1:0.1-10。

10.如权利要求1的吸入气雾剂药物组合物，其特征在于吸入性糖皮质激素的D90粒径为0.1-10μm。