JP2002528484A

JP2002528484A - 吸入搬送用薬剤粒子の懸濁液を製造する方法

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Publication number: JP2002528484A
Application number: JP2000579190A
Authority: JP
Inventors: ベルニーニ，エバ; マルボルテイ，キアラ; ガルツイア，ラフアエラ; ブランビラ，ガエタノ; キエシ，パオロ
Original assignee: キエシ・フアルマチエウテイチ・ソチエタ・ペル・アチオニ
Priority date: 1998-11-03
Filing date: 1999-10-28
Publication date: 2002-09-03
Also published as: BR9915251A; CA2349268C; ATE352288T1; NZ511305A; DE69935002D1; EP1832279A2; NO20012175L; KR100783096B1; SI1126823T1; EA003228B1; BRPI9915251B8; WO2000025746A3; SK5932001A3; NO20012175D0; AU1266600A; DK1832279T3; TR200101209T2; EP1832279B1; CA2614633A1; AU762367B2

Abstract

(57)【要約】本発明は、吸引搬送用薬剤の粒子が入っている懸濁液を調製する方法に向けたものであり、前記方法では、最適な粒子サイズと分布を示して担体に均一に分散している粒子を生じさせることができる。この方法はまた無菌懸濁液の製造で用いるにも適し、この方法は、高効力のタービンが備わっているターボエマルシファイアー内で調剤を均一かつ微粉砕しそして次に場合により高圧ホモジェナイザー内で処理を行ってもよい段階を包含する。本発明のさらなる面は、ガンマ照射を用いて無菌の微粉砕ジプロピオン酸ベクロメタゾンを製造する方法に向けたものである。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】薬剤を吸入で投与することは長年に渡って利用されており、空気流が制限され
る病気、例えば喘息および慢性気管支炎などを治療する時の頼みの綱である。

【０００２】更に、鼻炎および／または副鼻腔炎の局所的治療でステロイド系抗炎症薬、う
っ血除去薬および抗アレルギー薬を投与するための数多くの吸引調剤が数年に渡
って商業化された。

【０００３】全身ルートに比較した時の吸引ルートの利点の１つは、薬剤を作用部位に直接
搬送することができることで如何なる全身副作用も回避することができる点にあ
る。前記投与方法を用いると、より迅速な臨床応答およびより高い治療指数を達
成することが可能になる。

【０００４】呼吸性の病気を治療する時に吸引で通常投与されるいろいろな種類の薬剤の中
でグルココルチコステロイド類、例えばジプロピオン酸ベクロメタゾン（ＢＤＰ
）、デキサメタゾン、フルニソリド、ブデソニド、プロピオン酸フルチカゾンが
非常に重要である。それらは微分割された、即ち微粉砕された（ｍｉｃｒｏｎｉ
ｚｅｄ）粉末を必要な任意の界面活性剤および／または共溶媒を含有する水相に
入れて懸濁液として調合した形態で投与可能であり、それを計量された投薬量の
エーロゾルスプレー（ａｅｒｏｓｏｌｓｐｒａｙ）形態で投与することを意図
する時には、それらにまた低沸点の噴射剤も含有させるべきである。

【０００５】投与形態の有効性は、粒子が作用部位に充分な量で付着するか否かに依存する
。患者の下方気道に到達するであろう吸引性薬剤の割合を決定する最も重要なパ
ラメーターの１つは、器具から出て来る粒子の大きさである。粒子が細気管支お
よび肺胞の中に有効に入り込むことを確保、従って高い吸引率（ｒｅｓｐｉｒａ
ｂｌｅｆｒａｃｔｉｏｎ）を確保するには、粒子の平均エーロダイナミック（
ａｅｒｏｄｙｎａｍｉｃ）直径（ＭＭＡＤ）を５−６ミクロン（μｍ）未満にす
べきである。鼻投与の場合にはより高いＭＭＡＤを示す粒子が要求される。

【０００６】正確な投与、従って治療効果にとって重要な他の特質は、懸濁液に入っている
粒子のサイズ分布と均一な分散である。

【０００７】前記パラメーターの制御が劣ると緩い凝集物（疑乳状物）が生じ安くなる可能
性があるか、或は疑乳状物が圧縮固化して融合すると、懸濁している粒子が塊を
形成することで、今度は製品を容易に再び懸濁させることができなくなりかつ容
器への充填を行っている間そして使用中に薬を均一に分けることができなくなる
可能性がある。

【０００８】本発明の１番目の目的は、エーロゾル吸入（ａｅｒｏｓｏｌｉｎｈａｌａｔ
ｉｏｎ）用薬調剤で用いるべき粒子の懸濁液を製造する方法を提供することにあ
り、ここでは、前記粒子を、治療効果が高い組成物を得るに最適な粒子サイズと
分布を示すことで特徴づける。

【０００９】本発明の１番目の態様では、本方法を、ターボエマルシファイアー（ｔｕｒｂ
ｏｅｍｕｌｓｉｆｉｅｒ）を用いそして場合によりその後に高圧ホモジェナイザ
ー（ｈｉｇｈｐｒｅｓｓｕｒｅｈｏｍｏｇｅｎｉｓｅｒ）を用いて処理を行
うことで実施する。

【００１０】従って、前記方法は、担体を構成する水溶液をターボエマルシファイアー装置
内で分散させる第一段階を包含する。この処理で用いるに適する典型的なターボ
エマルシファイアーは、懸濁液の均一化で用いられる磁気撹拌と高効力（ｈｉｇ
ｈｐｏｔｅｎｃｙ）タービン装置が備わっている格納容器を含んで成る。この
装置にまた加熱用蒸気ジャケットに加えて真空装置を取り付けてもよい。

【００１１】前記担体に場合により湿潤剤（ｗｅｔｔｉｎｇａｇｅｎｔｓ）、界面活性剤
、粘度向上剤、防腐剤、安定剤、等張剤（ｉｓｏｔｏｎｉｃｉｔｙａｇｅｎｔ
ｓ）および／または緩衝剤を含有させてもよくそして場合により殺菌を受けさせ
てもよい。第二段階で、通常の粉砕（ｍｉｌｌｉｎｇ）後に得た微粉砕された１
種以上の活性材料を前記水相に添加して前記ターボエマルシファイアー容器内で
非常に高い速度（２０００−３０００ｒ．ｐ．ｍ．、好適には２５００−２６０
０）を１５−２０分間かけることで分散させる。前記活性材料の微粉砕された粒
子が貯蔵中に凝固しないような様式でそれらを有効に分散させるには前記条件が
必要であることを見いだした。更に、より驚くべきことには、前記処理中に前記
粒子がさらなる穏やかな粉砕を受けることで大きな直径を有する結晶のサイズが
小さくなる結果として大きい方の粒子サイズ分布を示す画分が取り除かれること
も見いだした。

【００１２】場合により、前記懸濁液のかすを除去する（ｓｋｉｍｏｆｆ）目的で前記過
程を真空下で実施することも可能である。

【００１３】本発明のより好適な態様では、薬剤を水相に分散させて追加的均一化処理を高
圧下で受けさせることで、懸濁している粒子の平均サイズを更に小さくする。こ
の処理で用いる典型的な装置、例えばＭｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｚｅｒ（商標）に
は、１５００バールに及ぶ圧力を与える高圧力ポンプと１つ以上の相互作用チャ
ンバ（ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｃｈａｍｂｅｒｓ）が備わっている。前記過程
中、サンプルを流れとして導入した後、運転圧（ｏｐｅｒａｔｉｎｇｐｒｅｓ
ｓｕｒｅ）下で前記相互作用チャンバに通して送ることで、前記流れを極めて高
い速度に加速させて、下記の３つの主要な力を受けさせる：ｉ）せん断（粒子が
互いを交差して滑る、裂け）、ｉｉ）衝撃（衝突、崩壊）、ｉｉｉ）空洞現象（
取り巻いている液相の空隙部または泡の崩壊；圧力が低下する変化によって速度
が上昇する変化が起こる）。

【００１４】下記の変数：ｉ）相互作用チャンバの種類および大きさ；ｉｉ）運転圧；ｉｉ
ｉ）材料に受けさせる処理の時間およびサイクル数を制御することを通して、固
体状粒子の大きさを小さくする度合および結果として生じる粒子分布曲線を最適
にすることができる。

【００１５】本方法の効果は、また、この処理を受けさせる材料の物理化学的性質にも依存
する。所望の結果を達成しようとする時、前記材料が有する結晶格子の堅さに応
じていろいろな圧力および処理時間が必要になり得る。

【００１６】ステロイド類の場合、運転圧を５００から１０００バールの範囲に保持するこ
とで粒子の少なくとも９０％が有する平均直径が５μｍに等しいか或はそれ以下
になるように粒子分布曲線を締め付けることができることをここに見いだした。
特に、鋭角な縁を有する相互作用チャンバを用いて運転圧を６００から８００バ
ールに維持すると肺への搬送に最適な粒子が得られる。より高い圧力下で過剰処
理を行うと結果として粒子サイズが大きくなりかつ疑乳状物が生じる可能性があ
ることから、それは回避すべきである。前記驚くべき結果は、前記懸濁液に処理
をほんの１サイクルのみ受けさせることで達成され、従って非常に短時間に達成
され、このように、本方法は産業的観点から非常に便利でありかつ魅力的である
。

【００１７】本発明の方法は室温で効率良く進行することから、潜在的に熱に不安定な分子
、例えばステロイド類などの場合にかなり有利である。他方、処理中に温度が有
意に高くなることはない。その上、前記指定範囲の圧力は界面活性剤の量を有意
に多くする必要なく懸濁している活性材料の粒子サイズを小さくするに適切であ
ることが分かった。実際、微粉砕によって活性材料の全表面積が増大すると結果
として時には懸濁液の組成を変える必要があることは一般的な認識である。従っ
て、粒子の破壊を選択した組成が容認する度合に制御する必要がある。

【００１８】本発明の処理の終点において、粒子サイズ分布が充分に限定されたパラメータ
ーの範囲内であるばかりでなく懸濁している粒子の分散が良好な粒子が得られる
。結果として得た調剤は物理的に安定でありかつ少なくとも１年間貯蔵した後で
も容易に再懸濁可能である。

【００１９】前記懸濁液が粘度上昇を起こすことも貯蔵中に更に緩んだ凝集物が生じること
（使用前の患者を困惑させる可能性がある）もないようにする目的で、好適には
、追加的相互作用チャンバを前記相互作用チャンバに関して直列に配列して用い
て運転を６００−７００バールで行うことで本方法を実施することも可能である
。

【００２０】高圧均一化が最も幅広く受け入れられている用途は、塗料、顔料、インクジェ
ット印刷用インクおよびセラミック粉末の液中固体分散に関する用途である。

【００２１】ＷＯ９６／１４９２５は、磁気記録媒体、例えばオーディオテープ、ビデオ
テープまたはコンピューターディスケットなどで用いられる堅い非柔順（ｎｏｎ
−ｃｏｍｐｌｉａｎｔ）粒子の分散を取り扱うものである。

【００２２】薬剤組成物に適用した例を従来技術に見ることができるが、それらのいずれも
ステロイド類の処理を意図するものでない。

【００２３】ＥＰ７６８１１４には、低沸点成分、例えばヒドロフルオロカーボンアルカ
ン（ＨＦＡ）類を含有するエーロゾル調剤を周囲温度で処理する目的で前記装置
を用いることが請求されている。均一化を５５０−６２０バールで達成している
が、これは処理サイクルを繰り返し行った後である。例示されている活性材料、
即ち臭化イプラトロピウムおよび硫酸サルブテロールの微粉砕が達成されたのは
非常に高い圧力（約１４００バール）にした時のみである。

【００２４】また、ＥＰ７２６０８８にも、加圧エーロゾル吸引装置で用いるべき液化噴
射剤が入っている均一分散調剤を得る目的で複数の小さな開口部に通した再循環
を高圧下で行うことから成る方法が請求されている。

【００２５】Ｉｌｌｉｎｇ他（ＰｈａｒｍＴｅｃｈ、１９９６年１０月）は、通常の粉砕
処理に比べてＭｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｚｅｒ（商標）による処理の方が有利であ
ることを記述することを目的とした試験で、そのような技術を小さい粒子サイズ
を持たせた放射線不透過（ｒａｄｉｏｐａｑｕｅ）ヨウ素化材料の懸濁液の製造
に適用した。

【００２６】 Calvor他(Pharm Dev Technol 3, 297-305, 1998)は、重合体のナノ粒子（１μ
ｍ未満、好適には５−７ｎｍ）調剤を製造する目的で高圧均一化を用いることを
開示している。

【００２７】本発明の方法に従って生じさせた懸濁液を分割して適切な容器、例えば噴霧用
多数回投薬または好適には単一投薬器［前以て製造しておいてもよいか或は「吹
き込んで充填して密封する（ｂｌｏｗ，ｆｉｌｌａｎｄｓｅａｒｌ）」技術
を用いて生じさせる］または鼻科学投薬用ポンプまたは装置に入れてもよい。

【００２８】それぞれターボエマルシファイアーと高圧ホモジェナイザーを伴う両段階とも
大気に全く接触させることなく実施可能であり、従って作業を無菌環境下で行う
に適合し得る。

【００２９】本方法の段階は全部産業規模で実施可能である。

【００３０】前記処理の利点を好適に受け得る種類の分散液は、ｉ）微粉砕された無菌活性
材料から得られる如き無菌懸濁液、ｉｉ）微粉砕された非殺菌活性材料から得ら
れる如き懸濁液である。

【００３１】また、本発明の方法を、有利に、ｉｉｉ）微粉砕されていない粉末形態の非殺
菌材料から懸濁液を得る時、ｉｖ）多量の懸濁液を湿式蒸気処理する結果として
無菌調剤を得る時、に利用することも可能である。

【００３２】実際、より驚くべきことに、微粉砕されていない活性材料が入っている懸濁液
に高圧均一化処理を受けさせることでもまた所望の粒子サイズ分布を示す粒子が
得られることを見いだした。特に、以前に主張されていた運転圧より低い運転圧
をかけることでも鼻への搬送に適切な粒子を得ることができた。前記処理は、ま
た、加熱殺菌方法の結果として粒子サイズ分布輪郭の望ましくない変化が起こっ
た後に所望の粒子サイズ分布を回復させる時にも有効であり得る。実際、投薬時
にほとんど全く微細粒子に脱凝集（ｄｅ−ａｇｇｒｅｇａｔｅ）しない凝集物が
加熱殺菌方法で生じる可能性がある。

【００３３】本発明の方法に従う懸濁液を生じさせる目的で有利に使用可能な薬剤には、呼
吸病の治療で吸引によって通常投与されるステロイド類、例えばジプロピオン酸
ベクロメタゾン、フルニソリド、フランカルボン酸モメタゾン、トリアムシノロ
ンアセトニド、デキサメタゾン、プロピオン酸フルチカゾン、ブデゾニドおよび
それのエピマーなどが含まれる。そのような活性材料１種または２種以上を水溶
液または高沸点の有機溶媒、例えばアルコールなどに分散させることを通して、
相当する調剤を生じさせることができる。得られる粒子サイズおよび粒子分布に
従って、それらを肺への搬送または鼻への搬送のいずれかで用いることができる
。

【００３４】更に、本発明の方法を用いて得た粒子を適切に乾燥させた後、場合により、加
圧投薬エーロゾル吸入装置内で条件付けを受けさせることも可能である。有機溶
媒中の懸濁液を加圧エーロゾル容器に直接分与することも可能である。

【００３５】この上に報告したように、本発明の方法は作業を殺菌・無菌条件(sterile con
dition)下で行うに適合している。噴霧することを意図した薬調剤では無菌であ
ることが益々要求されることから、ステロイド類の水性懸濁液を無菌の単一投薬
調剤として搬送するのが非常に有利であろう。前記調剤を用いると、アレルギー
および気道の刺激（これは逆に咳または気管支痙攣で明らかになる）の一因にな
ることが広範に報告されている抗菌剤の使用も防腐剤の使用も回避することがで
きる。

【００３６】従って、本発明の２番目の目的は、エーロゾル吸入が意図される水性懸濁液と
して用いるべき粒子を製造する方法を提供することにあり、ここでは、前記粒子
を、微粉砕された無菌活性材料で構成されておりかつ最初から（ｓｔａｒｔｉｎ
ｇｆｒｏｍ）高い治療効果を得るに最適なサイズ分布を示すことで特徴付ける
。

【００３７】前記方法は下記の段階を含んで成る：ｉ）適切なターボエマルシファイアー容
器内で、担体を構成しそして場合により湿潤剤、界面活性剤、粘度向上剤、安定
剤、等張剤および／または緩衝剤を含有していてもよい水溶液を調製し、ｉｉ）
この水性基材（ｂａｓｅ）を同じ容器内で殺菌し、ｉｉｉ）微粉砕された１種以
上の無菌活性材料を無菌環境下で添加し、ｉｖ）同じターボエマルシファイアー
を用いて前記材料を全部分散させる。

【００３８】結果として得た懸濁液を無菌条件下で直接分割して単一投薬用プラスチック製
容器［前以て成形して適切な処置で殺菌を受けさせておいたか、或は「吹き込ん
で充填して密封する」技術を用いて無菌状態で生じさせる］に入れてもよい。

【００３９】包装に先立って前記懸濁液に場合によりさらなる高圧均一化処理を受けさせて
おくことも可能であり、これも無菌条件下で実施可能である。

【００４０】本発明の３番目の目的は、微粉砕されていて治療的に受け入れられるＢＤＰを
ガンマ線照射の結果として無菌にする方法である。

【００４１】ステロイド類を殺菌する目的でガンマ照射を用いることは文献に既に報告され
ている。しかしながら、データに示されている薬剤は常に粉末、溶液、懸濁液、
クリームまたは軟膏の形態であり、更に、最も好ましいケースでさえ、内容物の
量が減少することがしばしば観察され、意図された薬調剤または製品に関する現
在のＩＣＨ(International Conference Harmonisation)要求に一致しなくなるこ
とが観察される。

【００４２】ＨａｙｅｓＲ他は、J Pharm Pharmacol32 (Suppl), 48P, 1980の中で、粉末
ＢＤＰの安定性をそれがクリームの製造で現在用いられている溶媒であるメタノ
ールまたはプロピレングリコールに入っている溶液のそれと比較している。ガン
マ照射源としてコバルト６０（⁶⁰Ｃｏ）を１から４Ｍｒａｄの線量で用いている
。その結論は、粉末形態のＢＤＰは照射直後には安定であるがそれを溶液にする
と劣化を迅速に起こすと言った結論である。

【００４３】 Bussey DM他(J Parent Sci Technol 37, 51-54, 1983)およびKane MP他(J Pha
rm Sci 72, 30-35, 1983)は、コルチコステロイド粉末に⁶⁰Ｃｏを照射源として
用いた殺菌を受けさせた時の劣化に関するデータを報告している。劣化のパーセ
ントは、プレドニゾンの場合の最小値である０．２％／Ｍｒａｄからこはく酸ヒ
ドロコルチゾンナトリウムの場合の最大値である１．４％／Ｍｒａｄに及んで多
様である。照射後の劣化によってＣ１７側鎖が失われかつＣ１１位の所のアルコ
ール基が酸化を受ける。微粉砕されたステロイド類の殺菌をＩｌｌｕｍＬ他が
Arch Pharm Chemi Sci Ed. 2, 167-74, 1974の中で報告した。活性材料に異なる
２種類の放射線量（４．５および１５Ｍｒａｄ）を受けさせると劣化度合が異な
ることが示された、即ち酢酸ヒドロコルチゾンおよびプレドニゾンの場合の劣化
度合は１％未満であったがヒドロコルチゾン、プレドニゾロンおよびプレドニゾ
ロン水和物の場合の劣化度合は約２．４％であった。

【００４４】ＷＯ９９／２５３５９には、粉末形態のグルココルチコステロイド、好適に
はブデゾニドに殺菌を他の物質の加熱殺菌で必要であると考えられている温度よ
り有意に低い温度（１００から１３０℃）で受けさせる方法が請求されている。

【００４５】ポルトガル特許出願公開第６９６５２号には、微粉砕されたグルココルチコス
テロイドに低温殺菌をエチレンオキサイドと二酸化炭素の混合物を用いて受けさ
せることが開示されている。具体例はプレドナシノロン、デキサメタゾン、プレ
ドニゾロンおよびそれらの塩、エステルおよびフルオロ誘導体である。無菌ＢＤ
Ｐは報告されていない。更に、そのような技術では残存するエチレンオキサイド
を除去する必要があり、これは時間を消費しかつ困難である。現在の厳格な規制
要求を考慮すると、そのような方法は治療的に受け入れられるグルココルチコス
テロイド類の製造で用いるには適さないであろう。

【００４６】要約として、殺菌方法、特にガンマ線照射による殺菌方法は、以前には決して
、微粉砕されたジプロピオン酸ベクロメタゾン（ＢＤＰ）には適用されていなか
った。その上、微粉砕と照射を受けさせた生成物の相当する懸濁液を貯蔵した時
の安定性も決して証明されていなかった。劣化過程は、実際、照射後の薬剤がエ
ネルギーを蓄えることが原因で有意な時間的遅れ後に始まり得る。

【００４７】驚くべきことに、微粉砕された物質であるＢＤＰに２から９ＫＧｙのガンマ照
射を特別な条件下で受けさせるとそれが化学的に安定なままであることをここに
見いだした。ＷＯ９９／２５３５９にブデゾニドに関して報告されていること
とは対照的に、照射を受けさせていない製品に比較して有意な化学的劣化は観察
されなかった。本発明の方法に従う微粉砕された物質である無菌ＢＤＰは、ＤＳ
Ｃ（示差走査熱量測定）、ＴＧＡ（熱重量分析）、ＸＲＤ（Ｘ線回折測定）、Ｉ
Ｒ（赤外スペクトル）で示されるように、結晶特性に関して如何なる変化も受け
ず、かつＭａｌｖｅｒｎ分析で証明されるように、粒子サイズも全く変化しない
。また、相当する懸濁液はそれに長期貯蔵条件および促進貯蔵条件を受けさせた
後でも物理的および化学的に安定であることも分かった。

【００４８】適切な材料、好適にはポリテンで作られた容器に入っている空気を窒素で追い
出すか或は場合により真空下で空気を追い出した後、それに前記製品を入れ、前
記容器を今度は防酸素材料で作られているバッグ、例えばＰｏｌｉｋｅｍ（商標
）またはＣｏ−ｐａｃｋ（商標）などに入れて密封することで、前記過程を実施
する。

【００４９】実際、そのような製品は照射中に酸素が存在すると酸化過程により敏感になる
ことから、それの安定性が顕著な影響を受けることを確認した。また、前記容器
の体積と前記微粉砕された粉末の量の間の比率もできるだけ低く保つべきであり
、必ず７：１（重量／体積）に等しいか或はそれ以下にすべきである。

【００５０】本方法は、International Standard Organization Procedure ISO-11137-2Bに
従い、少なくとも１０^-6（好適には１０^-7）のSterility Assurance Level(SAL)
を確保することが確認され、European Pharmacopoeia(Ph.Eur)の基準に従って無
菌の材料をもたらす。

【００５１】本発明の方法を用いると、噴霧で用いられる微粉砕された無菌ＢＤＰ懸濁液を
製造することに関する技術的問題を解決することができる。最終的な調剤に対し
て直接実施されていた従来技術の殺菌方法は実際適切でなく、懸濁している粒子
を濾過するのは不可能であることから、無菌濾過を利用するのは不可能である一
方、湿式蒸気（加圧滅菌）は、熱に安定なステロイド類のみが耐え得る度合の加
熱を伴う。例えば、ＢＤＰ懸濁液に湿式蒸気処理を米国特許第３，９６２，４３
０号に報告されている条件に類似した条件（１２１℃で１５分間）下で受けさせ
ると活性材料の含有量が顕著に低下（約８−９％）し、それに相当して劣化生成
物の量が有意に増加（約１０−１１％）する。

【００５２】本方法の出発材料であるＢＤＰが示す生負担（ｂｉｏｂｕｒｄｅｎ）は１グラ
ム当たり１００ＣＦＵ（コロニー形成単位）未満、好適には１グラム当たり１０
ＣＦＵ未満であり、これを微粉砕された粉末の形態、特にＭＭＡＤが１０μｍ未
満、より好適には５μｍ未満の粒子形態で用いる。

【００５３】相当する吸引用調剤を鼻または肺の何らかのアレルギー状態および／または炎
症状態、例えば喘息などの治療ばかりでなく病院環境および住居環境両方の気管
支肺形成異常(bronchopulmonary dysplasia)の治療で有利に用いることができる
。

【００５４】以下に示す実施例で本発明のさらなる説明を行う。実施例１：微粉砕されたＢＤＰのガンマ照射による殺菌窒素で空気を追い出しておいた２０ｌのポリテン製容器に微粉砕されたＢＤ
Ｐを約６００ｇ入れて、前記容器を今度は２つのＰｏｌｉｋｅｍバッグに入れて
密封した。この製品に２から９ＫＧｙのガンマ照射を受けさせた。暴露後のＢＤ
Ｐの純度および関連物質の量をＨＰＬＣで測定した。また、２ＫＧｙの線量を受
けさせたバッチの粒子サイズに加えて重量損失をそれぞれＭａｌｖｅｒｎ分析お
よびＴＧＡで測定し、それらを照射を受けさせなかった製品のそれらと比較した
。

【００５５】全バッチに無菌性に関する試験をＰｈ．Ｅｕｒ．に報告されている直接接種方
法に従って受けさせた。照射を受けさせた０．５ｇの粉末サンプルに下記の生存
可能ＡＴＣＣ微生物を接種した：黄色ブドウ球菌を３６０ＵＦＣ、枯草菌を４
００ＵＦＣ、スポロゲネス菌を３５０ＵＦＣ、カンジダアルビカンスを３３
０ＵＦＣ。ポリソルベート８０を１％添加した後の培地を１４日間インキュベ
ートした。微生物の集団を測定して、それを照射を受けさせなかった製品のそれ
と比較した。

【００５６】結果を表１に報告する。

【００５７】

【表１】

【００５８】このような結果は、ＢＤＰはガンマ照射を受けた後でも安定であることを示し
ている。９．０８ＫＧｙに暴露させた後に化学的劣化が若干のみではあるが高く
なることが観察された。しかしながら、相当するバッチは純度仕様に従う。

【００５９】２ＫＧｙに暴露させたバッチの粒子サイズは影響を受けなかった。水の吸収は
全く観察されなかった。全てのバッチがＰｈ．Ｅｕｒ．の無菌要求に従う。実施例２：線量が２ＫＧｙのガンマ放射線による殺菌を受けさせた微粉砕ＢＤ
Ｐ（実施例１）から出発して無菌懸濁液をターボエマルシファイアーで調製。

【００６０】

【表２】

【００６１】前記無菌懸濁液の調製は、水性基材を汚染物制御環境下の層流フードの下に置い
たターボエマルシファイアーＴｅｃｎｉｎｏｘ１００Ｌ内で生じさせる第一段
階を含んで成っていた。前記装置に注射用無菌水を充填した後、塩化ナトリウム
および界面活性剤を添加して、この調合物を磁気および高効力のタービン撹拌下
で混合することで前記界面活性剤を均一に分散させる。

【００６２】次に、この調合物に殺菌を１２１℃の加熱用蒸気ジャケットを取り付けた前記
ターボエマルシファイアー内で約２０分間受けさせる。

【００６３】前記調合物を３５℃の温度に冷却した後、この無菌水性基材をまだ層流フード
下に置きながらそれに無菌活性材料を添加して、この活性材料を最初に磁気撹拌
のみで分散させた後、前記タービン装置を２６００ｒ．ｐ．ｍ．で用いて１５−
２０分間分散させる。

【００６４】その後、前記ターボエマルシファイアーを無菌管で分与装置の貯蔵槽に連結し
て汚染物制御環境下の層流フードの下に置き、最後に、前記懸濁液を、ベータ照
射で前以て殺菌を受けさせておいた単一投薬用のポリプロピレン製ディスペンサ
ー（ｄｉｓｐｅｎｓｅ）の各々に２．１５ｍｌづつ分配する。実施例３：実施例２に従って得た調剤の粒子サイズ分析実施例２に記述した方法で得た懸濁している粒子のサイズ分布をＭａｌｖｅｒ
ｎ光散乱分析で評価した。監視したパラメーターは粒子の１０％、５０％および
９０％が示す体積平均直径（μｍ）であり、それらをそれぞれｄ（０．１）、ｄ
（０．５）およびｄ（０．９）で表し、これらの測定を、粒子自身が球に相当す
る幾何形状を有すると仮定して行う。

【００６５】促進条件（４０℃、７５％の相対湿度）下で６カ月間貯蔵した後のサンプルそ
して長期条件（２５℃、６０％の相対湿度）下で６カ月および１２カ月間貯蔵し
た後のサンプルに分析を受けさせた。その結果を表２に報告する。

【００６６】

【表３】

【００６７】この結果は、懸濁している微粉砕ＢＤＰ粒子に懸濁状態でガンマ放射線を受け
させて貯蔵した後でも粒子サイズが変化しないままであることを立証している。
実施例４：多段階液体衝突分析実施例２に記述した方法で得た無菌懸濁液が示す噴霧性能をＵＳＰ／ＮＦに記
述されている装置および手順に従う多段階液体衝突（Ｍ．Ｓ．Ｌ．Ｉ．）分析で
評価した。商業的噴霧器（Ｍｉｃｒｏｎ−Ｍｅｄｅｌ）を用いて噴霧を５分間実
施した。前記試験では、調剤に含まれる吸入量［これは微細粒子の量（大きさが
６．８μｍ未満の粒子の量）と過度に微細な粒子の量（大きが３μｍ未満の粒子
の量）の合計に相当する］を評価することができる。

【００６８】その結果を２回測定を行った値の平均として表３に報告する。実施例２に従っ
て得た異なる２種類の調剤を市販調剤と比較した。

【００６９】

【表４】

【００７０】この結果は、実施例２に従って得た調剤では微細粒子の量および過度に微細な
粒子の量が劇的に向上していることを示しており、このことは、ターボエマルシ
ファイアーを用いた処理を行うと粒子のサイズ分布および分散性が向上すること
を立証している。更に、前記結果は、ガンマ照射が噴霧性能に否定的な影響を与
えないことも立証している。実施例５：微粉砕されたＢＤＰにガンマ線照射を受けさせることで生じさせた
無菌懸濁液の化学的安定性実施例２に記述した方法を用いて得た調剤を、ベータ照射で前以て殺菌を受け
させておいた単一投薬用のポリプロピレン製容器に分配して、ＩＣＨ指針に従う
促進および長期条件下で貯蔵した後、それらに試験を受けさせた。その結果を表
４および５に活性材料の化学的安定性の意味で報告する。ＢＤＰおよびそれの主
劣化生成物（ベクロメタゾン−１７−プロピオネート）、ベクロメタゾン−２１
−プロピオネートおよびベクロメタゾン）の分析をＨＰＬＣで実施した。

【００７１】

【表５】

【００７２】

【表６】

【００７３】表４および５の結果は、本発明の方法で生じさせた調剤が示す特性は両方の条
件下で貯蔵した後でも変化しないままであることを立証している。内容物の減少
も劣化生成物の増加も観察されなかった。ｐＨ値が若干低くなりはしたが、これ
は前記調剤に緩衝剤を入れなかったことによるものであり得る。

【００７４】また、この調剤はＰｈ．Ｅｕｒ．に従って無菌であることも分かった。実施例６：微粉砕された非殺菌ＢＤＰから出発して更に高圧均一化を受けさせ
ることで得た懸濁液の特性実施例２に報告した組成のＢＤＰ懸濁液を微粉砕された非殺菌活性材料から出
発してターボエマルシファイアー内で調製した。次に、その結果として得た製品
を高圧ホモジェナイザーの主相互作用チャンバに移して、圧力を高くして処理を
１サイクル受けさせた。粒子サイズと噴霧性能をそれぞれＭａｌｖｅｒｎ光散乱
分析および多段階液体衝突分析で測定した。その結果を表６および７に報告し、
それらを高圧均一化を受けさせなかった懸濁液のそれらと比較する。

【００７５】

【表７】

【００７６】前記データを解析することで、５００バールの運転圧力から始まって粒子サイ
ズパラメーター（ｐａｒｔｉｃｌｅｓｉｚｅｐａｒａｍｅｔｅｒｓ）が小さ
くなるばかりでなく粒子分布範囲も狭くなることが分かる。

【００７７】

【表８】

【００７８】前記懸濁液にホモジェナイザーを用いた処理を受けさせると明らかに粒子サイ
ズが有意に小さくなりかつサイズ分布の範囲が有意に狭くなる。

【００７９】更に、前記高圧ホモジェナイザーによる処理を受けさせた懸濁液は、微細粒子
の量および過度に微細な粒子の量で示されるように噴霧性能が顕著に向上してい
ることで特徴づけられる。実施例７：微粉砕された非殺菌ＢＤＰから出発して６００バールの高圧均一化
処理を受けさせることで得た懸濁液の安定性下記の組成を持たせたＢＤＰ懸濁液の調製を微粉砕された非殺菌活性材料から
出発して実施例２に報告した如く行った。

【００８０】

【表９】

【００８１】前記懸濁液を高圧ホモジェナイザーの主相互作用チャンバに移してそれに処理を
６００バールで１サイクル受けさせた。前記ホモジェナイザーにまた追加的相互
作用チャンバも取り付けて、それを前者と直列に配列する。結果として得た製品
を、ベータ照射で前以て殺菌を受けさせておいた単一投薬用のポリプロピレン製
容器に分配して長期条件（２５℃、６０％のＲ．Ｈ．）下で貯蔵した。１年間貯
蔵した後の懸濁粒子の粒子サイズをＭａｌｖｅｒｎ光散乱分析で測定した。その
結果を表８に報告する。

【００８２】

【表１０】

【００８３】粒子サイズは貯蔵中に変化せず、このことは、前記調剤が物理的に安定である
とを立証している。その上、前記懸濁液は手で振とうすることで容易に再懸濁し
、緩んだ凝集物が生じることさえも観察されない。実施例８：微粉砕も殺菌も受けさせていないＢＤＰから出発して高圧均一化処
理を受けさせることで得た懸濁液の粒子サイズ特性実施例２に報告した組成を持たせたＢＤＰ懸濁液の調製を微粉砕も殺菌も受け
させていない活性材料から出発してターボエマルシファイアー内で行った後、そ
れに実施例６に報告した処理と同じ処理を受けさせた。粒子サイズと噴霧性能を
この上に報告した如く測定した。

【００８４】その結果を表９に報告する。

【００８５】

【表１１】

【００８６】表９に報告した結果は、また、微粉砕を受けさせていない製品を用いて生じさ
せた懸濁液に高圧均一化処理を受けさせると粒子サイズが顕著に小さくなりかつ
粒子分布の範囲も狭くなることを立証している。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者ガルツイア，ラフアエライタリア・アイ−43100パルマ・ビアパレルモ26／エイ・キエシ・フアルマチエウテイチ・ソチエタ・ペル・アチオニ (72)発明者ブランビラ，ガエタノイタリア・アイ−43100パルマ・ビアパレルモ26／エイ・キエシ・フアルマチエウテイチ・ソチエタ・ペル・アチオニ (72)発明者キエシ，パオロイタリア・アイ−43100パルマ・ビアパレルモ26／エイ・キエシ・フアルマチエウテイチ・ソチエタ・ペル・アチオニＦターム(参考） 4C058 AA22 BB06 CC05 KK03 KK32 KK45 4C076 AA25 BB25 BB27 CC04 DD23 DD46 EE23 GG41 4C086 DA10 MA01 MA04 MA13 MA23 MA56 MA59 NA10 ZA59 ZB11 ZB13

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】エーロゾル吸入用薬調剤で用いるべき粒子の懸濁液を製造す
る方法であって、下記の段階：ａ）高効力のタービンが備わっているターボエマルシファイアー内で好適には微
粉砕された活性材料の懸濁液を調製し、ｂ）場合により、結果として生じた懸濁液にさらなる処理を高圧ホモジェナイザ
ー内で受けさせてもよい、段階を含んで成る方法。
【請求項２】ａ）適切なターボエマルシファイアーを用いて、微粉砕された１種以上の活性材
料を、場合により加熱または濾過で殺菌されていてもよくかつ場合により湿潤剤
、粘度向上剤、防腐剤、安定剤、等張剤および／または緩衝剤を含有していても
よい担体を構成する水溶液に分散させ、ｂ）結果として生じた懸濁液に均一化および微粉砕の段階を高圧ホモジェナイザ
ー内で更に受けさせ、ｃ）前記懸濁液を分割して適切な容器に入れる、ことを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項３】前記調製を微粉砕された無菌活性材料から出発して殺菌条件
下で実施する請求項１および２記載の方法。
【請求項４】微粉砕されていない非殺菌粉末の形態の活性材料から出発し
て生じさせた懸濁液に高圧均一化処理を受けさせる請求項１から３記載の方法。
【請求項５】前記微粉砕された活性材料がコルチコステロイドである請求
項１から４記載の方法。
【請求項６】前記微粉砕された活性材料にガンマ線照射による殺菌処理を
受けさせておく請求項１から５記載の方法。
【請求項７】前記微粉砕された活性材料がジプロピオン酸ベクロメタゾン
である請求項１から６記載の方法。
【請求項８】前記粒子の少なくとも９０％の体積直径が５μｍに等しいか
或はそれ以下である請求項１から７記載の方法。
【請求項９】前記高圧均一化処理を５００から１０００バール、好適には
６００から８００バールの圧力下で行う請求項１から８記載の方法。
【請求項１０】Ｐｈ．Ｅｕｒ．に従って無菌の治療的に受け入れられる微
粉砕されたジプロピオン酸ベクロメタゾン。
【請求項１１】微粉砕されたジプロピオン酸ベクロメタゾンの殺菌処理を
行う方法であって、２から９ＫＧｙのガンマ照射を含んで成る方法。
【請求項１２】鼻または肺のアレルギー状態および／または炎症状態の治
療で用いられる薬剤を製造するための、請求項１０−１１記載のＢＤＰの使用。
【請求項１３】気管支肺形成異常の治療で用いるための請求項１２記載の
ＢＤＰの使用。