CN103501791B - 用于通过吸入给药的改良皮质类固醇悬浮制剂 - Google Patents
用于通过吸入给药的改良皮质类固醇悬浮制剂 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及通过喷雾给药的皮质类固醇药物颗粒的水悬浮液形式的制剂，特征在于其最佳的颗粒大小分布。
Description
本发明涉及通过喷雾给药的皮质类固醇药物颗粒的水悬浮液形式的制剂，特征在于其最佳的颗粒大小分布。
本发明还涉及用于制备所述制剂的方法、其用途和药盒。
发明背景
通过吸入传送药物的方法已经用了数十年，并且是限制呼吸流量的疾病的治疗支柱，所述疾病如哮喘和慢性支气管炎。
通过全身途径吸入的优点包括药物在作用位点直接释放的事实，因此防止全身性副作用，并且导致更快速的临床应答和较高的治疗指数。
在为了治疗呼吸道疾病而通过吸入给药的各种类型的药物中，不溶的或水溶性差的皮质类固醇类，如二丙酸倍氯米松（BDP）、糠酸莫米松、氟尼缩松、布地奈德、丙酸氟替卡松等是非常重要的。所述药物作为水相中的悬浮液中的微粒化颗粒通过喷雾来给药，所述水相中通常还含有表面活性剂和/或其他赋形剂。
这种形式的给药的功效取决于足够量的颗粒在作用位点的沉积。
为了确保有效渗透至病人的下呼吸道，即，细支气管和肺泡，最重要的参数之一是颗粒大小，其必须是几微米。
具有较大直径的颗粒是无效的，因为它们沉积在口咽腔，并且因此不能到达呼吸树的末端分枝；它们还可以产生局部副作用，或可以通过颊粘膜吸收，并产生全身性副作用。
重要的是为了确保正确的给药，并且因此确保治疗功效，需要获得颗粒在悬浮液中的均匀分散，而没有形成聚集物。所述聚集物实际上是影响功效的，因为具有超过5-6μm直径的颗粒喷雾不能到达优选作用位点。聚集物的形成，尤其是“饼”，即，高度密实的悬浮颗粒的集合，也可以产生分配的问题，并且因此在容器中填充制剂的过程中，剂量不均匀，使得给药的治疗有效性低，因为剂量通过病人没有完全从小瓶中转移至喷雾器装置的球状物中。
在制剂的制造过程中，提高药物的可湿性也是有用的，以这样的方式来提高其在水相中的分散速度，分散是一个常常费时的步骤。
此外，用于喷雾的药物制剂应当满足的强制要求是无菌性，如通过控制其质量和安全性的各种法条和指令所证实的。
目前的趋势是生产不含防腐剂和抑菌剂并且包括最少可能赋形剂的吸入制剂，因为在文献中已经报道了所述制剂中常用的一些物质可能诱发过敏反应或产生呼吸道粘膜的刺激。
另一方面，赋形剂的有限选择使得制备物理上稳定的制剂成为任务。
通过本发明的制剂解决了所有这些问题，本发明制剂的特征在于选定的非常窄的并且明确的悬浮颗粒的颗粒大小分布。
在WO00/25746、WO03/086347和WO2004/054545中，申请人已经公开了用于制备用于喷雾的皮质类固醇水悬浮液的方法，但所述文献没有谈及满足如下所述和所要求特征的悬浮颗粒的颗粒大小分布。
发明概述
在第一个方面中，本发明涉及用于通过喷雾给药的无推进剂无菌药物制剂，其含有悬浮于水溶液中的晶体皮质类固醇的微粉化颗粒，其中i）不超过10%的所述悬浮颗粒具有低于0.6微米的体积直径[d(v,0.1)]，ii）不超过50%的所述颗粒具有1.5微米至1.9微米之间的体积直径[d(v,0.5)]；和iii）至少90%的所述颗粒具有低于4.7微米的体积直径，并且其中所述颗粒具有按照[d(v,0.9)-d(v,0.1)]/d(v,0.5)限定的1.7至2.2微米之间的颗粒大小跨度。
在第二个实施方案中，本发明涉及用于制备上述制剂的方法。
在第三个实施方案中，本发明还涉及装满所要求的自由制剂的小瓶。
在第四个实施方案中，本发明涉及所要求的制剂用于预防和/或治疗炎性或梗阻性气道疾病，如哮喘或慢性梗阻性肺病（COPD）。
在第五个实施方案中，本发明涉及预防和/或治疗炎性或梗阻性气道疾病（如哮喘或慢性梗阻性肺病（COPD））的方法，其包括通过吸入有效量的本发明的制剂来给药。
在第六个实施方案中，本发明涉及所要求的制剂在制造用于预防和/或治疗炎性或梗阻性气道疾病（如哮喘或慢性梗阻性肺病（COPD））的药物中的用途。
在第七个实施方案中，本发明涉及一种药盒，其含有：
a）装入单位剂量小瓶中的本发明的制剂；和
b）喷雾器。
定义
术语“活性药物”、“活性成分”、“活性物”和“活性物质”、“活性化合物”和“治疗剂”用作同义词。
术语“皮质类固醇”指的是具有氢化环戊烷多氢菲环系统的一类具有抗炎活性的活性成分。
术语“无推进剂”表示制剂没有在含有任何常用气雾剂推进剂的混合物中传送，所述推进剂如氢氟碳、烃、压缩气体等。
表述“不溶或水溶性差”指的是按照欧洲药典，第4版，2003，第2891页中限定的，具有在水中的溶解度的活性成分。
术语“喷雾”意思是通过称为喷雾器的合适装置，产生用于吸至肺部的非常细的液滴。
术语“无菌”意思是满足根据欧洲药典（Ph.Eur.1998，第2.6.1和5.5.1章）的无菌性标准的产品。用于终产品无菌性的更多法规包括US药典23/NF18，1995，pp.1686-1690和1963-1975。
在本申请中，通过激光衍射测量特征性等球体直径来定量颗粒大小，所述直径称为体积直径。体积直径（VD）涉及质量直径（MD）除以颗粒密度（假设对于该颗粒，大小与密度无关）。通过以下来描述颗粒大小分布：i）体积中值直径（VMD），其对应于50%体积颗粒的直径[d(v,0.5)]，和ii）以微米计的10%和90%颗粒的VD（MD）[d(v,0.1)和d(v,0.9)]。
雾化时，将颗粒大小表示为质量空气动力学直径（MAD），并将颗粒大小分布表示为质量中值空气动力学直径（MMAD）。MAD表示运送悬浮于气流中的颗粒的能力。MMAD对应于50%重量颗粒的质量空气动力学直径。
在悬浮制剂的内容中，表述“物理上稳定的”指的是在延长的时间段中基本上没有呈现出活性成分的颗粒大小生长或晶体形态学变化的制剂，其易于再分散并且在再分散时，没有很快絮结，以防止重新产生活性成分的定量给药。
表述“可呼吸分数”指的是到达病人深肺的活性颗粒的百分比指数。
根据常规药典中报道的程序，使用合适的体外装置来评价可呼吸分数，也称为细颗粒分数，所述装置如多级撞击分级取样机（MulristageCascadeImpactor）或多级液体采样器（MultiStageLiquidImpinger）。
通过传送剂量和细颗粒质量（之前称为细颗粒剂量）之间的比来计算可呼吸分数。
从滤器上收集的活性成分量计算喷射量；从装置中的累积沉积来计算传送剂量，同时从阶段3（S3）的沉积到对应于颗粒<6.4微米的滤器（AF）来计算细颗粒质量。
术语“预防”意思是用于减轻疾病发作风险的方法。
术语“治疗”意思是用于获得有益或所需结果（包括临床结果）的方法。有益或所需临床结果包括，但不限于，一种或多种症状或病症的缓解或改善、疾病程度的减轻、疾病的稳态（即，没有恶化）、防止疾病散播、延迟或减缓疾病进展、病况的改善或缓和以及缓解（不管是部分或全部），不管是可检测的或不可检测的。术语还表示与如果没有接受治疗的预期存活相比延长的存活。
发明详述
用于通过喷雾给药的本发明的无推进剂无菌药物制剂包含悬浮于水相中的不溶或水溶性差的皮质类固醇的微粉化晶体颗粒。
有利地，皮质类固醇选自二丙酸倍氯米松、布地奈德、氟尼缩松、糠酸莫米松、环索奈德、氟替卡松或其酯，如糠酸酯或丙酸酯。
优选，皮质类固醇是无水形式或单水合形式的二丙酸倍氯米松。
在特定的实施方案中，晶体BDP作为无水形式存在，而在另一个特定的实施方案中，BDP作为单水合形式存在。
特别地，通常通过它们的粉末X-射线衍射模式来区分两种形式。
药物的悬浮微粒化颗粒的特征在于选定的、狭窄的和确定的颗粒大小分布，以如下的一种方式：i）不超过10%的所述悬浮颗粒具有低于0.6微米的体积直径[d(v,0.1)]，优选等于或低于0.7微米，ii）不超过50%的所述颗粒具有1.5微米至1.9微米之间的体积直径[d(v,0.5)]，优选1.6至1.8微米；和iii）至少90%的所述颗粒[d(v,0.9)]具有等于或低于4.7微米，优选等于或低于4.0微米的体积直径。
悬浮颗粒还应当具有表述为跨度的1.2至2.2，优选1.5至2.1，更优选1.8至2.1之间的颗粒大小分布宽度。
根据Chew等JPharmPharmceutSci2002，5，162-168，跨度对应于[d(v,0.9)-d(v,0.1)]/d(v,0.5)。
有利地，基本上所有的悬浮颗粒具有6至0.4微米，优选5.5至0.45微米之间的体积直径。
按照以上所述的，通过激光衍射测量特征性的等球体直径来测定活性物质的颗粒大小，所述直径称为体积直径，优选使用可从MalvernInstrumentsLtd.获得的Malvern装置来测量。
因为颗粒沉淀更缓慢并且不太易于形成聚集物，因此，根据本发明的制剂与现有技术的制剂相比，呈现出均匀的颗粒分布以及较高水平的物理稳定性。
通常，水相包含药物学上可接受的赋形剂，其选自润湿剂、等渗剂和任选稳定剂和/或用于调节pH的缓冲剂。
润湿剂可以选自聚山梨酸酯20、聚山梨酸酯80和山梨聚糖单月桂酸酯。等渗剂通常是氯化钠。
如果存在，稳定剂可以选自复合剂，如乙二胺四乙酸（EDTA）或其盐，即，二钠盐，而缓冲剂可以是柠檬酸或磷酸盐缓冲剂。
有利地，制剂的pH为3.5至6.0。
由于颗粒大小特征，并且特别是由于与颗粒大小分布成反比的高表面，皮质类固醇颗粒变得更容易润湿并且易于分散，并且因此本发明的制剂可以使用本领域已知的程序来制备。例如，制备可以在涡轮乳化器（turboemulsifier）中进行，涡轮乳化器是本领域常用的装置。
通常，制备方法包括以下步骤：
a）在合适的罐中制备含有合适的赋形剂的水溶液，然后转移至装配有适用于均质悬浮液的涡轮机的涡轮乳化器中，并且任选使用机械搅拌器；
b）将微粒化颗粒形式的活性成分加入水溶液中；
c）通过搅拌将活性成分的悬浮颗粒均质。
有利地，可以根据WO00/25746中公开的条件，使用涡轮乳化器来进行制剂的制备，或优选根据WO03/086347公开的条件，在真空下进行制备。
本发明的制剂必须是无菌的。可以以不同方式满足所述无菌性要求。
例如，可以通过将获自非无菌微粉化活性成分的水悬浮液接受根据EP159933中所公开条件的蒸汽灭菌，以将制剂灭菌。
或者，从皮质类固醇的微粉化无菌颗粒开始，在无菌条件下制备制剂。
相应地，首先通过将粉末微粉化，然后通过辐射或干热来灭菌，从而制备微粉化无菌皮质类固醇。
优选，当活性成分是微粉化BDP时，应当在WO00/25746中报道的条件下，通过用γ射线处理来灭菌。另外，根据EP1032396中公开的条件，通过干热将微粉化皮质类固醇灭菌，干热是也称为间歇灭菌法的一种方法。
还可以根据WO2007/062685的教导，首先将粉末接受用γ或β射线辐射的灭菌，然后接受无菌微粉化，来制备微粉化无菌皮质类固醇。
通常使用常规流体能量磨（如，喷射磨装置）研磨，来进行微粉化步骤。根据装置的类型和批次的大小，本领域技术人员应当合适地调节研磨参数，如运行压力和进料速率，以获得所需的颗粒大小。
优选，排除了水分，更优选使用惰性气体，如氮气来进行微粉化。
有利地，皮质类固醇的微粉化颗粒具有5.5至9.0m2/g，优选6.5至8.0m2/g的比表面积。根据本领域已知的程序，通过Brunauer-Emmett-Teller（BET）氮吸收方法来测定比表面积。
在进一步的实施方案中，通过结晶，接着微粉化，两个步骤都在无菌条件下，来获得所需颗粒大小的皮质类固醇的微粉化无菌颗粒。
根据本发明的药物制剂中的活性成分的浓度取决于所用的皮质类固醇，疾病的种类和严重程度，以及病人的状况（重量，性别，年龄）。
通常，所述浓度为0.01至0.1%w/v。
在BDP的情况中，优选0.04%w/v，而在布地奈德的情况中，0.025至0.05%w/w。
本发明的制剂还可以包含一种或多种悬浮或溶解于水相中的其他活性成分。
可以有利地使用的更多活性成分是用于治疗呼吸道疾病的那些，例如，短效或长效β2激动剂，如沙丁胺醇（舒喘灵）、非诺特罗、沙美特罗和福莫特罗或其盐，或抗胆碱能药，如异丙托溴铵。
在优选的实施方案中，制剂可以含有溶解于水相中的硫酸盐形式的沙丁胺醇。
本发明的制剂可以分配在合适的容器中，如多剂量小瓶，或，优选，用于单次剂量给药的单剂量小瓶。所述小瓶可以由玻璃或塑料材料制得。例如，用于制备单剂量小瓶的塑料材料包括，但不限于，低密度聚乙烯、高密度聚乙烯、聚丙烯和聚酯。
单剂量小瓶可以预先灭菌，或优选，可以使用“吹、装和密封”技术来无菌灌装。
有利地，单剂量小瓶可以具有1ml、2ml、2.5ml、3ml、4ml或5ml的体积，优选2ml。
因此，本发明还涉及装满本发明制剂的小瓶。
打算将本发明的制剂使用称为喷雾器的合适装置通过喷雾给药。
任何喷雾器可以与本发明的制剂一起使用。
所述喷雾器可以通过本领域技术人员已知的任何方法，包括但不限于，压缩空气（喷射）、超声波或振动来产生喷雾的液滴。
通常，使用装备有合适压缩器（例如，LC或LC（PariGmbH，德国））的喷射式喷雾器来给药制剂。
因此，本发明还涉及包含装入单剂量小瓶中的本文提供的药物制剂和喷雾器的药盒。
表明本发明制剂的给药是用于预防和/或治疗各种病症，包括呼吸道疾病，如慢性梗阻性肺病（COPD）和所有类型的哮喘。
实施例
实施例1：含有微粉化无水BDP作为活性成分的无菌悬浮制剂
如WO00/25746中所述的，通过3.17KGy的γ-辐射无菌制得合适的微粉化无水BDP，从其开始制备根据本发明的制剂。
使用“吹、装和密封”技术，将制剂分配至单剂量小瓶中。
其组成记录于表1中。
表1
根据欧洲药典中记载的程序，使用LC喷雾器（PariGmbH，德国），在多级液体采样器（MLSI）中，评价喷雾效率。
BDP的呼吸分数为约24%，具有7.5微米的颗粒MMAD（GSD1）±1.8）。
1）GSD是几何标准偏差
实施例2：根据实施例1获得的制剂的颗粒大小分析
通过使用Malvern装置和通过显微镜来评价颗粒的维度特征。
这种类型的测试利用了颗粒的激光束衍射，以测定颗粒在悬浮液中的大小分布。所考虑的参数是以μm计的10%、50%和90%颗粒的体积直径，各自表示为d(v,0.1)、d(v,0.5)和d(v,0.9)，其通过假定颗粒具有等于球体的几何形状来测定。还计算了颗粒大小跨度，限定为d(v,0.9)-d(v,0.1)/d(v,0.5)。
为了与按照WO03/086347中所述获得的悬浮液涉及的那些进行比较的目的，将结果记录于表2中。
表2
可以认识到根据本发明的制剂呈现出更狭窄的颗粒大小分布。
实施例3：含有微粉化无水BDP和沙丁胺醇作为活性成分的无菌悬
浮制剂
按照实施例1中所述的制备了制剂并且使用“吹、装和密封”技术分配在多剂量小瓶中。
其组成记录于表3中。
表3
根据欧洲药典中记载的程序，使用LC喷雾器（PariGmbH，德国），在多级液体采样器（MLSI）中，评价喷雾效率。
BDP的呼吸分数为约24%，而沙丁胺醇的为约36%。
BDP颗粒的MMAD为6.7微米（GSD±2.0），而沙丁胺醇颗粒的MMAD为5.5微米（GSD±2.2）。
Claims (16)
1.一种用于通过喷雾给药到肺来预防和/或治疗选自哮喘或慢性梗阻性肺病的无推进剂无防腐剂的无菌药物制剂，所述制剂含有悬浮于水溶液中的浓度为0.04％w/v的二丙酸倍氯米松单水合物的微粉化颗粒，其中i)不超过10％的所述悬浮颗粒[d(v,0.1)]具有低于0.7微米的体积直径，ii)不超过50％的所述颗粒[d(v,0.5)]具有1.6微米至1.9微米之间的体积直径；和iii)至少90％的所述颗粒[d(v,0.9)]具有等于或低于4.7微米的体积直径，并且其中所述颗粒具有按照[d(v,0.9)-d(v,0.1)]/d(v,0.5)限定的1.2至2.2之间的颗粒大小跨度。
2.根据权利要求1的制剂，其中不超过50％的悬浮颗粒具有1.6至1.8之间的体积直径。
3.根据权利要求1的制剂，其中至少90％的悬浮颗粒具有等于或低于4.0微米的体积直径。
4.根据权利要求3的制剂，其中颗粒大小跨度为1.5至2.1之间。
5.根据权利要求1-4任一项的制剂，其中二丙酸倍氯米松单水合物微粉化颗粒的比表面积为5.5至9.0m2/g。
6.根据权利要求5的制剂，其中所述比表面积为6.5至8.0m2/g。
7.根据权利要求1-4任一项的制剂，其中水溶液含有一种或多种药物学上可接受的赋形剂，其选自润湿剂、等渗剂和任选稳定剂和/或用于调节pH的缓冲剂。
8.根据权利要求7的制剂，其中润湿剂选自聚山梨酸酯20、聚山梨酸酯80和山梨聚糖单月桂酸酯。
9.根据权利要求7的制剂，其中等渗剂是氯化钠。
10.根据权利要求1-4任一项的制剂，进一步含有一种或多种悬浮或溶解于水相中的其他活性成分。
11.根据权利要求10的制剂，其中其他的活性成分是硫酸沙丁胺醇。
12.根据权利要求1-4任一项的制剂，其中二丙酸倍氯米松单水合物的微粉化颗粒通过γ-辐射或干热灭菌。
13.用于制备权利要求1-12任一项的无菌制剂的方法，包括步骤：
i)在合适的罐中制备水溶液；
ii)将其转移至装配有适用于均化悬浮液的涡轮机的涡轮乳化器中，并且任选使用机械搅拌器；
iii)将二丙酸倍氯米松单水合物的微粉化颗粒加入水溶液中，以形成水性悬浮液；和
iv)通过搅拌将悬浮颗粒均化。
14.根据权利要求13的方法，其中所述步骤iii)的水性悬浮液经受蒸汽灭菌。
15.装满根据权利要求1至12任一项的制剂的小瓶。
16.一种药盒，其含有：
(a)装入单剂量小瓶中的根据权利要求1至12任一项的制剂；和
(b)喷雾器。
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