CN107260665B - 一种吸入用糠酸莫米松混悬液组合物 - Google Patents
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Abstract
一种吸入用糠酸莫米松混悬溶液组合物，该组合物含有糠酸莫米松晶型M以及药学上可接受的载体。所述的糠酸莫米松晶型M，其X射线粉末衍射在衍射角2θ＝8.1°±0.1°、9.8°±0.1°、12.0°±0.1°、14.6°±0.1°、15.0°±0.1°、16.4°±0.1°、16.7°±0.1°、17.3°±0.1°、17.9°±0.1°、19.7°±0.1°、24.8°±0.1°处有特征峰。
Description
技术领域：
本发明涉及一种吸入用糠酸莫米松混悬液组合物。属于制药技术领域。
背景技术：
糖皮质激素是目前治疗哮喘和慢性肺阻最常见的药物，常见剂型有吸入气雾剂、吸入粉雾剂以及吸入混悬溶液。吸入混悬溶液通过雾化吸入，利用高速度气流将药物喷成雾状直接冲至小支气管、终末支气管及肺泡，使药物直接接触到病变处，从而提高局部药物浓度，起到扩张支气管和消炎的作用，并可以保持气道湿润、稀化痰液以利于排痰，因此，对上呼吸道感染、气管及支气管炎症、肺炎、支气管哮喘、支气管扩张也有其重要的临床意义；不仅如此，研究发现，另外一些疾病的治疗通过药物雾化吸入疗法也具有明显的治疗效果。常用的雾化吸入有三种，即超声雾化吸入、压缩雾化吸入(压缩雾化吸入包括：压缩雾化器吸入和氧气吸入装置雾化吸入)、蒸汽雾化吸入。
糠酸莫米松为新型的不含氟的糖皮质激素，难溶于水，已被研制成外用制剂治疗皮肤疾病、混悬鼻喷剂治疗鼻炎，并被研制成吸入气雾剂、粉雾剂治疗哮喘和慢性肺阻，但是目前还没有吸入混悬液剂型上市。对于制备所含药物为水不溶性化合物的雾化吸入混悬液，晶型研究工作很重要。目前，有多篇文献报道糠酸莫米松存在多晶型，例如：文献(journal of pharmaceutical sciences,Volume:94,Issue:5,Pages:2496-2509,Journal,2005)报道了糠酸莫米松存在一水合物、无水晶型FORM1和无水晶型FORM2三种晶型，并公开了相应的XRD谱图。该文献通过热稳定考察发现无水晶型FORM1在加热条件下最稳定，糠酸莫米松一水合物加热至60℃开始脱水，在加热去水化的过程中会转变成亚稳态的无水晶型FORM2，继续加热，无水晶型FORM2转变成稳定的无水晶型FORM1，但是在较低温度以及高湿度环境中，一水合物晶型要比FORM1晶型稳定，因为FORM1在水中溶解度比一水合物要高。目前已经上市的糠酸莫米松混悬型鼻喷剂原研
使用的是糠酸莫米松一水合物。根据
原研公司的专利CN1059911的报道，按照专利US4472393制备的糠酸莫米松无水晶型(经重复试验，发现其为无水晶型FORM1)制备的含水的药用组合物不稳定，会转化成糠酸莫米松一水合物，因此糠酸莫米松无水晶型FORM1不适合制备含水的药用组合物。同时，文献(Acta Cryst.(2015).C71,1080–1084)，也报道了在由Apotex公司生产的，活性成分为糠酸莫米松无水物的糠酸莫米松鼻喷剂中发现了糠酸莫米松一水合物，并推测原因可能为原料不纯或在贮存过程中存在晶型转变。
文献(IP.com,10(3B),10-11,Journal,2010)公开了另外一种糠酸莫米松的新晶型，本发明称之为晶型III，晶型III的X射线粉末衍射在衍射角2θ＝6.3°、7.4°、7.8°、8.2°、9.3°、9.6°、9.8°、12.1°处有特征峰。但是，根据该文献公开的酸莫米松晶型III制备方法，重复其实验过程，未得到其报道的糠酸莫米松晶型III，却得到了糠酸莫米松无水晶型FORM1，具体见对照实施例1。
另外，专利CN1149222、CN1137899、US4472393、EP 0057401、US005886200、文献(Journal of Medicinal Chemistry,Volume:30,Issue:9,Pages:1581-8,Journal,1987,)、文献(Green Chemistry,Volume:15,Issue:1,Pages:210-225,Journal,2013)、文献(tetrahedron,Volume:55,Issue:11,Pages:3355-3364,Journal,1999)等报道了糠酸莫米松的制备方法，通过重复试验，发现根据这些方法得到的均为糠酸莫米松无水晶型FORM1，具体如对照实施例1～10所示。
另外，经考察市售糠酸莫米松一水合物和糠酸莫米松的X射线粉末衍射谱图分别与文献(journal of pharmaceutical sciences,Volume:94,Issue:5,Pages:2496-2509,Journal,2005)报道的糠酸莫米松一水合物、糠酸莫米松无水晶型FORM1的谱图基本一致，具体如说明书附图1和2所示。
虽然糠酸莫米松无水晶型FORM1和糠酸莫米松一水合物都具有较好地稳定性，但是各有缺点，例如：二者在光照条件下，有关物质增长较快；糠酸莫米松无水晶型FORM1不适合制备含水的制剂组合物；糠酸莫米松一水合物遇热不稳定等。这些特点会促使糠酸莫米松无水晶型FORM1或糠酸莫米松一水合物制剂产品存在不稳定因素。
经研究发现采用糠酸莫米松一水合物、无水晶型FORM1制备的雾化吸入混悬液，在放置过程中微细粒子分数(通过新一代药用撞击器装置测定5μm以下颗粒百分数，简称为FPF)不断下降，主药粒径上升趋势明显，尤其是糠酸莫米松无水晶型FORM1。可见，提供一种糠酸莫米松吸入混悬溶液解决上述不足，尤为重要。
发明内容：
本发明提供了一种糠酸莫米松晶型M的吸入混悬溶液。与糠酸莫米松一水合物、无水晶型FORM1制备的吸入混悬液相比较，在稳定性放置的过程中，糠酸莫米松晶型M制备的吸入混悬溶液更稳定，FPF值较高。
本发明涉及一种吸入用糠酸莫米松混悬液组合物，其特征在于含有作为活性成分的糠酸莫米松晶型M，水以及其他辅料，所述其他辅料选自pH调节剂、渗透压调节剂、表面活性剂、螯合剂中的一种或几种，所述的糠酸莫米松晶型M以晶体形式存在，其X射线粉末衍射在衍射角2θ＝9.8°±0.1°、12.0°±0.1°、14.6°±0.1°、16.4°±0.1°、17.3°±0.1°、17.9°±0.1°、19.7°±0.1°、24.8°±0.1°处有特征峰。
所述的一种吸入用糠酸莫米松混悬液组合物，其特征在于所述的糠酸莫米松晶型M，其X射线粉末衍射在衍射角2θ＝8.1°±0.1°、9.8°±0.1°、12.0°±0.1°、14.6°±0.1°、15.0°±0.1°、16.4°±0.1°、16.7°±0.1°、17.3°±0.1°、17.9°±0.1°、19.7°±0.1°、24.8°±0.1°处有特征峰。
所述的一种吸入用糠酸莫米松混悬液组合物，其特征在于所述的表面活性剂选自吐温-80、聚氧乙烯蓖麻油60、聚氧乙烯氢化蓖麻油60、聚乙二醇-硬脂酸酯、聚乙二醇、卵磷脂、蔗糖酯、聚氧乙烯烷基醚、聚氧硬脂酸盐、聚氧乙烯-聚氧丙烯二醇、泰洛沙泊中的一种或几种。
所述的一种吸入用糠酸莫米松混悬液组合物，其特征在于所述螯合剂选自依地酸或其药学上可接受的钠盐或钾盐中的一种或几种。
所述的一种吸入用糠酸莫米松混悬液组合物，其特征在于所述螯合剂选自依地酸二钠或依地酸钙钠及其混合物。
所述的一种吸入用糠酸莫米松混悬液组合物，其特征在于所述渗透压调节剂选自葡萄糖、甘油、丙二醇、氯化钠、氯化钾、山梨糖醇、甘露醇。
所述的一种吸入用糠酸莫米松混悬液组合物，其特征在于所述渗透压调节剂选自氯化钠、甘油或葡萄糖。
所述的一种吸入用糠酸莫米松混悬液组合物，其特征在于所述pH调节剂选自磷酸及其盐、硼酸及其盐、枸橼酸及其盐、醋酸及其盐、酒石酸及其盐、硫酸、盐酸、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氨基丁三醇中的一种或几种。
所述的一种吸入用糠酸莫米松混悬液组合物，其特征在于所述pH调节剂选自枸橼酸及其盐。
在进行糠酸莫米松晶型研究过程中，发现了一种全新的糠酸莫米松晶型M。目前经过稳定性试验考察，该全新的糠酸莫米松晶型M和已有的一水合物、糠酸莫米松无水晶型FORM1相比更加稳定，且在相同的处方和制备条件下制得的吸入混悬溶液在稳定性放置过程中，具有更高的FPF值，粒度和含量变化较小，如发明实施例3所示。因此这种全新的糠酸莫米松晶型M原料药可以成为糠酸莫米松吸入混悬液的新选择。
所述的糠酸莫米松晶型M，其特征是所述的化合物以晶体形式存在，其X射线粉末衍射在衍射角2θ＝9.8°±0.1°、12.0°±0.1°、14.6°±0.1°、16.4°±0.1°、17.3°±0.1°、17.9°±0.1°、19.7°±0.1°、24.8°±0.1°处有特征峰。
所述的糠酸莫米松晶型M，其特征是所述的化合物以晶体形式存在，其X射线粉末衍射在衍射角2θ＝8.1°±0.1°、9.8°±0.1°、12.0°±0.1°、14.6°±0.1°、15.0°±0.1°、16.4°±0.1°、16.7°±0.1°、17.3°±0.1°、17.9°±0.1°、19.7°±0.1°、24.8°±0.1°处有特征峰，其XRD图谱见说明书附图3。
应当理解为特征峰的衍射强度随着晶体制备技术、样品安装方法和测量仪器的不同可以有所微量变化，也应该在本发明的范围内。此外，仪器的差异和其他因素可能影响衍射角2θ值，所以上述有特征峰的衍射角2θ值可以在现有值±0.2°内变化。
本发明糠酸莫米松晶型M经热重差热分析研究，在室温～200℃范围内，无吸热峰，确定为无水结晶。
糠酸莫米松可溶于二甲基甲酰胺，微溶于甲醇、乙醇、乙腈，不溶于水。在研究中发现，利用一种或多种有机溶剂(丙酮、甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氧六环、二氯甲烷、氯仿、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、正己烷、乙酸乙酯)等重结晶，发现得到的都是糠酸莫米松无水晶型FORM1，具体如对照实施例所示。
本发明中所用粉末衍射仪器是RigMku D/mMx-2500粉末衍射仪为日本理学公司产品。本发明中所用热重-差热分析仪为日本理学标准型TG-DTM分析仪。
附图说明：
图1是市售糠酸莫米松一水合物晶型的X射线粉末衍射谱图
图2是市售糠酸莫米松的X射线粉末衍射谱图
图3是发明实施例1制得的糠酸莫米松晶型M的X射线粉末衍射谱图
图4是发明实施例1制得的糠酸莫米松晶型M的TG-DTA谱图
具体实施方式：
下面将通过实施例对本发明作进一步的描述，这些描述并不是对本发明内容作进一步的限定。本领域的技术人员应理解，对本发明的技术特征所作的等同替换，或相应的改进，仍属于本发明的保护范围之内。
以下实施例中相同的试药和试剂均采用同一批号。糠酸莫米松以及糠酸莫米松一水合物购自天津天药股份有限公司。
发明实施例1糠酸莫米松晶型M的制备和稳定性考察
取1g市售糠酸莫米松溶解于50ml乙腈中，加热至溶清，然后蒸发溶剂有晶体析出，然后过滤、干燥，得到糠酸莫米松晶型M。将得到的晶体进行X射线粉末衍射测定，测得特征峰位置为2θ＝8.1°、9.8°、12.0°、14.6°、15.0°、16.4°、16.7°、17.3°、17.9°、19.7°、24.8°，如图3所示。制备得到的糠酸莫米松晶型M的TG-DTA谱图，具体如说明书附图4所示。
取糠酸莫米松样品适量，置称量瓶中，摊成≤5mm厚的薄层，进行如下实验，结果见表1。含量按照美国药典USP36收录的糠酸莫米松的分析方法进行检测，有关物质采用归一化法测定。
1、高温试验
供试品开口置称量瓶中，60℃温度下放置10天，于第5天和第10天取样，进行检测。
2、高湿试验
取样品适量置恒湿干燥器中，在25℃分别于相对湿度92.5％条件下放置10天，于第5天和第10天取样。
3、强光照射试验
分别取糠酸莫米松晶型M、一水合物、无水晶型FORM1供试品开口放在装有日光灯的光照箱内，于照度为4500lx±500lx的条件下放置10天，于第5天和第10天取样。
表1糠酸莫米松影响因素试验结果
上述实验结果表明，在强光条件下，糠酸莫米松晶型M比一水合物和无水晶型FORM1稳定。
发明实施例2糠酸莫米松吸入混悬溶液制备和稳定性研究
表2吸入混悬溶液处方
按照上述处方，制备了糠酸莫米松晶型M吸入混悬溶液(A组)、糠酸莫米松一水合物吸入混悬溶液(B组)和糠酸莫米松无水晶型FORM1吸入混悬溶液(C组)，并针对稳定性进行比较。A组采用了微粉化的无菌糠酸莫米松晶型M，用激光粒度仪检测，粒度为D(0.9)＝4.822μm。B组采用了微粉化的无菌糠酸莫米松一水合物，用激光粒度仪检测，粒度为D(0.9)＝4.833μm。C组采用了微粉化的无菌糠酸莫米松无水晶型FORM1，用激光粒度仪检测，粒度为D(0.9)＝4.742μm。三组混悬液的制备方法为：
(1)将表面活性剂、透压调节剂、pH调节剂和螯合剂用适量的纯化水搅拌溶解后，将该溶液和纯化水通过0.22μm膜除菌过滤，得到无菌辅料溶液和无菌的纯化水；
(2)辅料溶液中加入无菌的糠酸莫米松原料药，高速搅拌使其分散，然后补入余量水，得到混悬水溶液；
(3)将高速搅拌改为慢速搅拌，保持慢速搅拌，将混悬水溶液灌装至塑料瓶中。
2.1稳定性
两组样品在30℃±2℃，40％RH±5％RH相对湿度下放置24个月，放置过程中对制剂质量进行检测。
(1)含量
采用HPLC方法，分别于0时、6个月、12个月、18个月和24个月末检测两组样品含量，结果见下表，通过对比得知，三组样品的糠酸莫米松含量均较稳定，但糠酸莫米松晶型M组(A组)的主药含量最稳定。
表3糠酸莫米松含量考察结果(X平均±s，n＝10)
| 组别 | 0时 | 6个月 | 12个月 | 18个月 | 24个月 |
| A组 | 98.2±1.01 | 98.5±0.93 | 98.0±0.91 | 98.1±0.89 | 97.9±0.97 |
| B组 | 98.3±0.97 | 98.3±0.87 | 97.7±1.00 | 97.5±0.96 | 97.2±0.89 |
| C组 | 98.2±0.97 | 98.1±0.87 | 97.6±1.00 | 97.3±0.96 | 97.0±0.92 |
(2)粒度
采用库尔特计数器(Coulter Counter)于0时和长期放置24个月末测定样品粒度，结果见下表，通过对比得知，长期放置的过程中，三组样品主药粒径均有增加趋势，但是糠酸莫米松无水晶型FORM1组(C组)团聚现象最严重，糠酸莫米松晶型M组(A组)最稳定。
表4粒度考察结果
(3)肺部有效沉积率考察
于0时和长期放置24个月末，采用Meroneb超声雾化器配对使用新一代药用撞击器(NGI)，气流流速30L/min，HPLC外标法以峰面积计算各层级药物量，
用NGI计算软件计算两组样品的直径小于5μm的微细粒子百分率(FPF)，结果见下表，通过对比得知，长期放置的过程中，三组样品的FPF值均有下降，但是糠酸莫米松晶型M(A组)的FPF值下降最少。
表5肺部有效沉积率考察结果
发明实施例3糠酸莫米松晶型M吸入混悬溶液和稳定性研究
表6糠酸莫米松晶型M吸入混悬溶液处方
实施例3-1～3-10中含有的主药成分是糠酸莫米松晶型M，实施例3-1～3-3投料量均为0.25g，实施例3-4～3-5投料量均为0.125g，实施例3-6～3-10投料量均为0.5g，实施例3-6～3-10调节pH值至4～5，制备方法参考实施例2。
3.1稳定性
将各组样品在30℃±2℃，40％RH±5％RH相对湿度下放置24个月，放置过程中对制剂质量进行检测。
(1)含量
采用HPLC方法，分别于0时、12个月和24个月末检测两组样品含量，结果见下表：
表7含量考察结果(X平均±s，n＝10)
(2)粒度
采用库尔特计数器(Coulter Counter)于0时和长期放置24个月末测定样品粒度，结果见下表：
表8粒度考察结果
(3)肺部有效沉积率考察
于0时和长期放置24个月末，采用Meroneb超声雾化器配对使用新一代药用撞击器(NGI)，气流流速30L/min，HPLC外标法以峰面积计算各层级药物量，用NGI计算软件计算十组样品的直径小于5微米的微细粒子百分率(FPF)，结果见下表：
表9肺部有效沉积率考察结果
对照实施例 糠酸莫米松无水晶型FORM1的制备
对照实施例1
参考文献(IP.com,10(3B),10-11,Journal,2010)，实施例部分的描述，制备了糠酸莫米松结晶，并将得到的晶体进行X射线粉末衍射测定，其X射线粉末衍射在衍射角2θ＝9.1°、13.6°、15.3°、15.8°、16.6°、25.4°处有特征峰，确认为糠酸莫米松无水晶型FORM1。
对照实施例2
参考专利CN1149222C实施例1得到了糠酸莫米松粗品，纯度为95％，通过纯化得到糠酸莫米松晶体，纯度为97％，将得到的糠酸莫米松粗品和糠酸莫米松晶体进行X射线粉末衍射测定，其X射线粉末衍射均在衍射角2θ＝9.1°、13.6°、15.3°、15.8°、16.6°、25.4°处有特征峰。确认为糠酸莫米松无水晶型FORM1。
对照实施例3
参考专利CN1137899C实施例4，用甲醇-水重结晶得到了糠酸莫米松晶体，并将得到的晶体进行X射线粉末衍射测定，其X射线粉末衍射在衍射角2θ＝9.1°、13.6°、15.3°、15.8°、16.6°、25.4°处有特征峰。确认为糠酸莫米松无水晶型FORM1。
对照实施例4
对照实施例4-1
参考专利US4472393实施例12方法I:用甲醇-水重结晶得到了糠酸莫米松晶体，并将得到的晶体进行X射线粉末衍射测定，其X射线粉末衍射在衍射角2θ＝9.1°、13.6°、15.3°、15.8°、16.6°、25.4°处有特征峰。确认为糠酸莫米松无水晶型FORM1。
对照实施例4-2
参考专利US4472393实施例12方法II:制备得到了糠酸莫米松晶体，并将得到的晶体进行X射线粉末衍射测定，其X射线粉末衍射在衍射角2θ＝9.1°、13.6°、15.3°、15.8°、16.6°、25.4°处有特征峰。确认为糠酸莫米松无水晶型FORM1。
对照实施例5
对照实施例5-1参考专利EP 0057401实施例14，用甲醇-水重结晶得到了糠酸莫米松晶体，并将得到的晶体进行X射线粉末衍射测定，其X射线粉末衍射在衍射角2θ＝9.1°、13.6°、15.3°、15.8°、16.6°、25.4°处有特征峰。确认为糠酸莫米松无水晶型FORM1。
对照实施例5-2参考专利EP 0057401实施例20，用甲醇-水重结晶得到了糠酸莫米松晶体，并将得到的晶体进行X射线粉末衍射测定，其X射线粉末衍射在衍射角2θ＝9.1°、13.6°、15.3°、15.8°、16.6°、25.4°处有特征峰。确认为糠酸莫米松无水晶型FORM1。
对照实施例6
参考文献(Journal of Medicinal Chemistry,Volume:30,Issue:9,Pages:1581-8,Journal,1987,)方法，用甲醇-水重结晶得到了糠酸莫米松晶体，并将得到的晶体进行X射线粉末衍射测定，其X射线粉末衍射在衍射角2θ＝9.1°、13.6°、15.3°、15.8°、16.6°、25.4°处有特征峰。确认为糠酸莫米松无水晶型FORM1。
对照实施例7
参考专利US5886200实施例3，得到了糠酸莫米松粗品，纯度为93％，并按照实施例4的方法纯化得到糠酸莫米松晶体，纯度为96％，将得到的糠酸莫米松粗品和糠酸莫米松晶体进行X射线粉末衍射测定，其X射线粉末衍射均在衍射角2θ＝9.1°、13.6°、15.3°、15.8°、16.6°、25.4°处有特征峰。确认为糠酸莫米松无水晶型FORM1。
对照实施例8
参考文献(Green Chemistry,Volume:15,Issue:1,Pages:210-225,Journal)，第222页，4.3实验部分，得到了糠酸莫米松晶体，并将得到的晶体进行X射线粉末衍射测定，其X射线粉末衍射均在衍射角2θ＝9.1°、13.6°、15.3°、15.8°、16.6°、25.4°处有特征峰。确认为糠酸莫米松无水晶型FORM1。
对照实施例9
参考文献(Tetrahedron,Volume:55,Issue:11,Pages:3355-3364,1999,Journal)的方法，用甲醇重结晶得到了糠酸莫米松晶体，并将得到的晶体进行X射线粉末衍射测定，其X射线粉末衍射在衍射角2θ＝9.1°、13.6°、15.3°、15.8°、16.6°、25.4°处有特征峰。确认为糠酸莫米松无水晶型FORM1。
对照实施例10
参考文献(上海医药2003年第24卷第10期，P241)的方法制备了糠酸莫米松晶体，并将得到的晶体进行X射线粉末衍射测定，其X射线粉末衍射在衍射角2θ＝9.1°、13.6°、15.3°、15.8°、16.6°、25.4°处有特征峰。确认为糠酸莫米松无水晶型FORM1。
对照实施例11
取1g市售糠酸莫米松加热溶解于120ml乙醇中，加热至溶清，然后蒸发溶剂至有晶体析出，然后过滤、干燥，并将得到的晶体进行X射线粉末衍射测定，其X射线粉末衍射在衍射角2θ＝9.1°、13.6°、15.3°、15.8°、16.6°、25.4°处有特征峰。确认为糠酸莫米松无水晶型FORM1。
对照实施例12
取1g市售糠酸莫米松加热溶解于160ml异丙醇中，加热至溶清，然后蒸发溶剂至有晶体析出，然后过滤、干燥，并将得到的晶体进行X射线粉末衍射测定，其X射线粉末衍射在衍射角2θ＝9.1°、13.6°、15.3°、15.8°、16.6°、25.4°处有特征峰。确认为糠酸莫米松无水晶型FORM1。
对照实施例13
取1g市售糠酸莫米松加热溶解于5ml四氢呋喃中，加5ml的正己烷，然后降温至有晶体析出，然后降温至有晶体析出，然后过滤、干燥，并将得到的晶体进行X射线粉末衍射测定，其X射线粉末衍射在衍射角2θ＝9.1°、13.6°、15.3°、15.8°、16.6°、25.4°处有特征峰。确认为糠酸莫米松无水晶型FORM1。
对照实施例14
取1g市售糠酸莫米松加热溶解于9ml二氧六环中，加5ml的正己烷，然后降温至有晶体析出，然后过滤、干燥，并将得到的晶体进行X射线粉末衍射测定，其X射线粉末衍射在衍射角2θ＝9.1°、13.6°、15.3°、15.8°、16.6°、25.4°处有特征峰。确认为糠酸莫米松无水晶型FORM1。
对照实施例15
取1g市售糠酸莫米松加热溶解于5ml二甲基甲酰胺中，加热至溶清，加5ml的乙醇，然后降温至有晶体析出，然后过滤、干燥，并将得到的晶体进行X射线粉末衍射测定，其X射线粉末衍射在衍射角2θ＝9.1°、13.6°、15.3°、15.8°、16.6°、25.4°处有特征峰。确认为糠酸莫米松无水晶型FORM1。
对照实施例16
取1g市售糠酸莫米松加热溶解于12ml二甲基亚砜中，加热至溶清，加5ml的甲醇，然后降温至有晶体析出，然后过滤、干燥，并将得到的晶体进行X射线粉末衍射测定，其X射线粉末衍射在衍射角2θ＝9.1°、13.6°、15.3°、15.8°、16.6°、25.4°处有特征峰。确认为糠酸莫米松无水晶型FORM1。
对照实施例17
取1g市售糠酸莫米松加热溶解于14ml二氯甲烷中，加5ml的正己烷，然后降温至有晶体析出，然后过滤、干燥，并将得到的晶体进行X射线粉末衍射测定，其X射线粉末衍射在衍射角2θ＝9.1°、13.6°、15.3°、15.8°、16.6°、25.4°处有特征峰。确认为糠酸莫米松无水晶型FORM1。
对照实施例18
取1g市售糠酸莫米松加热溶解于10ml氯仿中，加5ml的正己烷，然后降温至有晶体析出，然后过滤、干燥，并将得到的晶体进行X射线粉末衍射测定，其X射线粉末衍射在衍射角2θ＝9.1°、13.6°、15.3°、15.8°、16.6°、25.4°处有特征峰。确认为无水晶型FORM1。
对照实施例19
取1g市售糠酸莫米松加热溶解于16ml丙酮中，加5ml的正己烷，然后降温至有晶体析出，然后过滤、干燥，并将得到的晶体进行X射线粉末衍射测定，其X射线粉末衍射在衍射角2θ＝9.1°、13.6°、15.3°、15.8°、16.6°、25.4°处有特征峰。确认为糠酸莫米松无水晶型FORM1。
对照实施例20
取1g市售糠酸莫米松加热溶解于15ml乙酸乙酯中，加5ml的正己烷，然后降温至有晶体析出，然后过滤、干燥，并将得到的晶体进行X射线粉末衍射测定，其X射线粉末衍射在衍射角2θ＝9.1°、13.6°、15.3°、15.8°、16.6°、25.4°处有特征峰。确认为糠酸莫米松无水晶型FORM1。
Claims (8)
1.一种吸入用糠酸莫米松混悬液组合物，其特征在于含有作为活性成分的糠酸莫米松晶型M，水以及其他辅料，所述其他辅料选自pH调节剂、渗透压调节剂、表面活性剂、螯合剂中的一种或几种，所述的糠酸莫米松晶型M以晶体形式存在，其X射线粉末衍射在衍射角2θ＝9.8°±0.1°、12.0°±0.1°、14.6°±0.1°、16.4°±0.1°、17.3°±0.1°、17.9°±0.1°、19.7°±0.1°、24.8°±0.1°处有特征峰。
2.如权利要求1所述的一种吸入用糠酸莫米松混悬液组合物，其特征在于所述的糠酸莫米松晶型M，其X射线粉末衍射在衍射角2θ＝8.1°±0.1°、15.0°±0.1°、16.7°±0.1°处有特征峰。
3.如权利要求1或2所述的一种吸入用糠酸莫米松混悬液组合物，其特征在于所述的表面活性剂选自吐温-80、聚氧乙烯蓖麻油60、聚氧乙烯氢化蓖麻油60、聚乙二醇-硬脂酸酯、聚乙二醇、卵磷脂、蔗糖酯、聚氧乙烯烷基醚、聚氧硬脂酸盐、聚氧乙烯-聚氧丙烯二醇、泰洛沙泊中的一种或几种。
4.如权利要求1或2所述的一种吸入用糠酸莫米松混悬液组合物，其特征在于所述螯合剂选自依地酸或其药学上可接受的钠盐或钾盐中的一种或几种。
5.如权利要求1或2所述的一种吸入用糠酸莫米松混悬液组合物，其特征在于所述渗透压调节剂选自葡萄糖、甘油、丙二醇、氯化钠、氯化钾、山梨糖醇、甘露醇。
6.如权利要求5所述的一种吸入用糠酸莫米松混悬液组合物，其特征在于所述渗透压调节剂选自氯化钠、甘油或葡萄糖。
7.如权利要求1、2、6任一所述的一种吸入用糠酸莫米松混悬液组合物，其特征在于所述pH调节剂选自磷酸及其盐、硼酸及其盐、枸橼酸及其盐、醋酸及其盐、酒石酸及其盐、硫酸、盐酸、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氨基丁三醇中的一种或几种。
8.如权利要求7所述的一种吸入用糠酸莫米松混悬液组合物，其特征在于所述pH调节剂选自枸橼酸及其盐。
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