PT103743B

PT103743B - Processo para preparar derivados de 21-disódio fosfato de pregnanos.

Info

Publication number: PT103743B
Application number: PT103743A
Authority: PT
Inventors: William Heggie; Luis Manuel Dos Santos Sobral; Emilia Perpetua Tavares Leitao; Jose Rafael Tulia Antunes; Filipe Emanuel Nogueira Ferreira Gaspar
Original assignee: Hovione Farmaciencia S A
Priority date: 2007-05-16
Filing date: 2007-05-16
Publication date: 2013-01-15
Also published as: CN101742987B; EP2148657A2; EP2148657B1; US20100240916A1; PT103743A; JP2010526860A; IL202171A; JP5631203B2; IL202171A0; US8445471B2; ES2493591T3; CN101742987A; WO2008139210A3; WO2008139210A2

Abstract

A PRESENTE INVENÇÃO REFERE-SE A UM NOVO PROCESSO DE OBTENÇÃO DE DERIVADOS DE 21-DISÓDIO FOSFATOS DE PREGNANOS, COMPOSTOS DA FÓRMULA [ I ], EM QUE X=R=H OU X=F E R=-CH3 OU X=F E R=-CH3, QUE COMPREENDE A SECAGEM POR ATOMIZAÇÃO DE UMA SOLUÇÃO CONTENDO O COMPOSTO DA FÓRMULA (I).

Description

Processo para preparar derivados de 21-disódio fosfatos de pregnanos

A presente invenção refere-se a um novo processo para obtenção de, preferencialmente, compostos sólidos 21-disódio fosfatos de pregnanos compostos da fórmula [I] que compreende a secagem por atomização (designada em inglês por spray drying) de uma solução contendo compostos da fórmula [I] onde, de preferência, o solvente é água, em que a concentração da solução é de preferência de 2% a 3 0% m/m, ainda de maior preferência 3% a 5%.

Uma característica particular desta invenção é que o processo aqui descrito minimiza a degradação dos compostos 21-disódio fosfatos de pregnanos durante a secagem, produzindo assim compostos [ I ] com pureza elevada. É bem conhecido que ocorre a rápida degradação destes sais de fosfato de sódio. Por exemplo, quando armazenado o 21-disódio fosfato de betametasona a uma temperatura de 4 0 °C e a uma humidade relativa de 75%, após um mês, observam-se elevados níveis de produtos de decomposição, o que significa que o produto deixa de cumprir com as monografias das Farmacopeias.

Outro aspecto desta invenção é que se apresenta um processo onde os compostos da fórmula [I] são obtidos na forma de um sólido amorfo.

Um outro aspecto da invenção aqui apresentada é que o processo descrito para obter compostos sólidos da fórmula [ I ] se pode aumentar facilmente de escala e ser aplicado a uma escala industrial. Em particular, o sólido 21-disódio fosfato de betametasona, [ I ] em que R = β-<2Η₃ e X = F, pode ser obtido

1/15 numa escala maior através de secagem por atomização como descrito abaixo nesta invenção. Os sólidos 21-disódio fosfato de dexametasona [I ] , em que R = a-CH₃ e X = F, e 21-disódio fosfato de prednisolona [ I ] em que R = X = H e outros derivados semelhantes podem ser preparados através do mesmo método.

21-disódio fosfato de betametasona, também conhecido por fosfato dissódico de betametasona, é um corticosteróide sintético com actividade anti-inflamatória e que é usado para tratar estados como a artrite, dermatite e alergias. A patente GB 913,941 revela a preparação de derivados 21-fosfato de 16βalquil -11 - oxi-17cc, 21-dihidroxi-3,2 0-diceto-l, 4 -pregnadienos, nos quais se inclui o fosfato dissódico de betametasona, seguindo a via de síntese representada no esquema I.

Esquema 1. Via de síntese indicada na patente GB 913 941.

2/15

A patente GB 913,941 não ensina como obter os derivados 21disódio fosfatos como sólidos.

A patente GB 952,193 revela um processo para o a fabrico de esteróides 21-ortofosfatos [ VII ] e dos seus sais, solúveis em água e fisiologicamente compatíveis, através do tratamento do grupo diamido dos esteróides 21-diamido ortofosfatos [ VI ] com um reagente ácido.

Sto

OH /

R,

VI VII

O esteróide 21-ortofosfato é preparado através de tratamento do esteróide 21-diamido ortofosfato correspondente com ácidos minerais ou ácidos orgânicos fortes como os ácidos sulfónicos orgânicos. Os respectivos sais, solúveis em águas-, são obtidos através de tratamento dos esteróides 21-ortofosfato com bases cáusticas, hidrogenocarbonatos de metais alcalinos, ou carbonatos de metais alcalinos. Os sais são secos sob pressão reduzida.

Na patente GB 1,148,453 descreve-se uma via de síntese mais curta que reivindica um processo para a preparação de 21fosfatos de um corticóide-tipo pela reacção de um esteróide 21-hidroxi, do tipo corticóide, com tetracloreto de pirofosforilo, seguido de hidrólise.

3/15

OH

Prednisolona

21-Fosfato de prednisolona

Esquema 2. Via de síntese indicada na patente GB 1,148,453.

21-fosfato é isolado por liofilização ou pela evaporação do solvente sob pressão reduzida.

A patente PT55887 reivindica um processo para a preparação de 21-fosfatos de 16p-metil-9a-fluoro-prednisolona, pela reacção de 21-Diiodo-16P-metil-9cc-f luoro-ΙΙβ, 17ot-dihidroxi -1,4pregnadieno-3,20-diona com ácido orto-fosfórico, na presença de um sal de sódio ou de potássio desse ácido, ou na presença de uma amina terciária. O sal de sódio do fosfato é preparado através da neutralização do 21-fosfato com hidróxido de sódio.

Betametasona

21-Disódio fosfato de betametasona

Esquema 3

Via de Síntese indicada na patente PT55887.

Porém, a patente PT 55887 não ensina como secar o sal de sódio do fosfato.

4/15

A patente US 2,779,775 reivindica compostos de fosfato derivados de esteróides 9 -fluoro e também reivindica processos para obter esses compostos. Porém, não revela detalhes de como secar os compostos de fosfato.

A patente US 2,932,657 reivindica processos para purificar ésteres de esteróides de fosfato, em particular processos para recuperar esses ésteres, na sua forma pura, das misturas de reacção contaminadas com compostos inorgânicos. Os ésteres de fosfato são secos sob vácuo a temperaturas ente os 25 °C e 60°C.

A patente US 3,966,778 reivindica a produção de 21-fosfatos de corticóides tendo grupos radicais hidroxilo não protegidos pelo menos na posição 17 e 21. Os corticóides de fosfato são isolados por evaporação dos solventes sob pressão reduzida.

A patente US 2,939,873 reivindica um processo para produzir sais de aminas terciárias, com alquilos de cadeia pequena, de ésteres fosfato de 21-dihidrogeno-pregnanos insaturados, tendo uma fórmula geral [ IV ] e [ V ], em que RI é seleccionado dos grupos:

e R2, R3 e R4 são radicais alquilo de cadeia pequena, que incluem a combinação dos correspondentes materiais de partida [ II ] e [ III], em que RI está como previamente definido, e

5/15

/ΧΓ [III]

Y é um radical seleccionado de um grupo que consiste em halogénios com um peso atómico de pelo menos 3 5 e radicais sulfoniloxi da fórmula OSO₂R5, com hidrocarbonetos de cadeia pequena em que R5 é um radical hidrocarboneto contendo de 1 a 10 atómos de carbono, com um amino fosfato de alquilo, sendo o grupo alquilo de cadeia pequena. Os sais de amino fosfato de esteróides são convertidos para os correspondentes ácidos livres de dihidrogeno fosfato e para os respectivos sais de metais alcalinos. A conversão para o dihidrogeno fosfato é efectuada pelo tratamento de uma solução do sal de amino fosfato do esteróide com uma resina de troca iónica fortemente acídica, de troca de aniões, na sua forma protonada. 0 sal de sódio é preparado pela reacção do fosfato, na sua forma de ácido livre, com o hidróxido de sódio ou com uma solução de metóxido de sódio de metanol e é seco ao ar.

Os processos de preparação de derivados de fosfato de cortisona e hidrocortisona são reivindicados na patente US3,068,223 em que o grupo fosfato é introduzido na posição 21 do esteróide pela reacção do derivado 21-Iodo com

6/15 dibenzilfosfato de prata. Esta patente indica que os sais de 21-fosfato de cortisona ou hidrocortisona podem ser preparados fazendo reagir o composto com uma solução aquosa alcalina, contendo bases alcalinas ou sais como os hidróxidos, carbonatos, bicarbonatos ou acetatos. O sal de sódio do fosfato de cortisona é seco ao ar e não são fornecidos mais detalhes em como secar os outros sais. De acordo com a presente invenção, apresenta-se um processo para a obtenção de esteróides 21-disódio fosfato da fórmula [ I ] , cujo processo compreende a secagem por atomização de uma solução contendo um composto da fórmula [ I ].

Qualquer solvente apropriado pode ser utilizado na solução. De preferência, a solução deve incluir um solvente que seja água ou uma mistura de água e um solvente orgânico miscível em água. De preferência, o solvente consiste em água.

Preferencialmente, o composto da fórmula [ I ] é 21-disódio fosfato de betametasona ou 21-disódio fosfato de prednisolona ou 21-disódio fosfato de dexametasona.

A solução inclui um solvente que é água.

De preferência a concentração do composto da fórmula [I] na solução é entre 2% m/m e 30% m/m, de maior preferência a concentração do composto da fórmula [I] na solução é entre 3% m/m e 5% m/m.

Preferencialmente, a solução é seca por atomização a uma temperatura de secagem de 105°C ou inferior. De maior preferência, a temperatura de secagem é entre 80°C e 100°C. Uma

7/15 temperatura de secagem de cerca de 85°C é particularmente preferível.

De preferência, o pH da solução é inferior a pH 9. De maior preferência, o pH da solução é entre pH7,6 e pH7,9

A presente invenção também apresenta um composto sólido amorfo da fórmula [ I ] em que X=F e R= -CH₃.

A presente invenção também apresenta compostos sólidos amorfos de 21-disódio fosfatos de esteróides da fórmula [ I ] que podem ser obtidos por um processo que compreende a secagem por atomização de uma solução contendo um composto da fórmula [ I ] .

A presente invenção também apresenta compostos sólidos amorfos da fórmula [I] em que X=R=H ou X=F e R= -CH₃ ou X=F e R= -CH₃.

A presente invenção também apresenta compostos sólidos amorfos da fórmula [I] em que X=R=H ou X=F e R= -CH₃ ou X=F e R= -CH₃os quais podem ser obtidos por um processo que inclui a secagem por atomização de uma solução que contém um composto da fórmula [I]

De preferência os compostos sólidos amorfos da fórmula [I] apresentados pela presente invenção contêm produtos de degradação com um nível inferior 0.10% (percentagem em área por HPLC). De maior preferência, o composto sólido amorfo da fórmula I que contém produtos de degradação com um nível inferior a 0.10% é o 21-disódio fosfato de betametasona.

De preferência, os compostos sólidos amorfos da fórmula [I] são essencialmente livres de solvatos dos compostos da fórmula

8/15 [I] com solventes orgânicos. Por essencialmente livre referimo-nos a compostos sólidos amorfos da fórmula [I] que incluem menos de 1%, de preferência menos que 0,5%, de maior preferência menos que 0,2%, ainda de maior preferência menos que 0,1% ou 0% de solvatos dos compostos da fórmula [I] com solventes orgânicos.

De acordo com a presente invenção, também são apresentados compostos da fórmula [I] que se podem obter pelos métodos da invenção, de preferência compostos sólidos amorfos da fórmula [I], para uso como um medicamento.

A presente invenção também apresenta formulações farmacêuticas caracterízadas por conterem compostos da fórmula [I] que se podem obter através do processo desta invenção.

Esta invenção apresenta um processo que inclui a secagem por atomização de uma solução contendo um composto da fórmula [ I ] . Vantajosamente, o processo da presente invenção previne a degradação do composto durante o isolamento de material sólido.

O composto da fórmula [ I ] pode ser dissolvido num solvente apropriado, como a água, e o solvente pode ser evaporado em segurança no equipamento de secagem por atomização. Qualquer solução com uma concentração adequada pode ser utilizada. Ainda assim, tem-se preferência por uma solução com uma concentração de 2-30% m/m, ainda de maior preferência, a solução tem uma concentração de 3% a 5% m/m. Por % m/m queremos expressar a massa do composto da fórmula [I] como uma percentagem da massa total da solução. De modo geral, a concentração a ser usada, será limitada pela solubilidade do composto [ I ] no solvente. A água é um solvente de

9/15 preferência, visto que é um solvente não tóxico que pode ser manuseado sem cuidado especial no que diz respeito à saúde e segurança. Mais, o nível residual de água no produto final pode ser tão alto quanto 10% m/m.

A secagem por atomização pode ser efectuada utilizando qualquer equipamento apropriado, por exemplo, utilizando equipamento comercialmente disponível. Qualquer gás adequado para secagem pode ser utilizado, como por exemplo ar ou nitrogénio. Uma variedade de métodos de secagem por atomização pode ser utilizada dependendo, por exemplo, do equipamento que está a ser usado. Por exemplo, um equipamento com um atomizador (dispositivo de secagem por atomização designado em inglês por nozzle) pneumático com um orifício de 0,7 mm é apropriado, apesar de poderem ser utilizados métodos de secagem por atomização alternativos que usam atomizadores que podem ser rotativos, ou de pressão ou ultrasónicos. 0 fluxo de gás de atomização preferencial, em termos de litros normais por hora, pode ser ajustado ao equipamento em uso e qualquer fluxo de gás de atomização apropriado pode ser utilizado. Tipicamente, para uma unidade de escala pequena, é preferível 357 a 670 litros por hora. Numa montagem preferencial, o atomizador pode ser arrefecido com um líquido adequado durante a secagem por atomização, para minimizar a degradação do produto.

Qualquer temperatura de secagem adequada pode ser utilizada. As temperaturas de secagem envolvidas na secagem por atomização da solução aquosa contendo compostos da fórmula [ I ] são aquelas normalmente utilizadas na secagem por atomização de materiais aquosos. Por exemplo, de preferência, as temperaturas à saída do atomizador deverão ser de 65 °C a 108°C, mas de maior preferência de 80°C-100°C.

10/15

Qualquer taxa de fluxo da solução pode ser utilizada. A taxa de fluxo da solução devera ser de preferência entre 1 a 20 ml/min, de maior preferência de 3 a 9 ml/min, para o atomizador com orifício de 0,7 mm.

A temperatura à entrada do atomizador pode ser ajustada de forma a obter um intervalo de temperaturas adequado à saída do atomizador. Por exemplo, a temperatura à entrada do atomizador pode ser entre 80°C a 200°C.

Numa particular incorporação preferida, a temperatura à saída do atomizador, a taxa do fluxo de atomização, a concentração da solução e taxa do fluxo da solução, entre outros parâmetros testados, podem ser combinados de forma a obter composto [ I ] em conformidade com a Farmacopeia Europeia (EP) e Farmacopeia Americana (USP). Em particular, os parâmetros acima mencionados podem ser combinados de forma a atingir os limites requeridos de solventes residuais e substâncias relacionadas. Por exemplo, descobriu-se que a concentração da solução tem efeitos opostos no teor de água e de solventes residuais no produto seco no equipamento de secagem por atomização. Observou-se que um aumento na concentração da solução resulta num aumento no conteúdo dos solventes residuais e numa diminuição no teor de água. O melhor compromisso encontrado foi com uma solução de concentração de cerca de 5% m/m. A este nível de concentração, o 21-disódio fosfato de betametasona que se obteve por secagem por atomização, com uma temperatura externa de 85°C e um fluxo de gás atomizado de 357 litros normais por hora e uma taxa de fluxo da solução de 6 ml/min, tinha um teor de água de 7,9% m/m e um conteúdo total de solventes residuais abaixo de 3000 ppm. Assim, estas condições são preferenciais, mas não essenciais.

11/15

A temperatura à saída do atomizador e o pH da solução podem afectar a pureza do produto seco por atomização. Por exemplo, temperaturas acima de 105°C podem promover uma degradação significativa. Assim, de preferência devem utilizar-se temperaturas de cerca de 80°C a cerca de 100°C, com particular preferência para uma temperatura à saída de 85°C. Igualmente, as soluções a alimentar ao equipamento de secagem por atomização que têm um pH de cerca de 9 podem conduzir a níveis mais elevados de degradação. Assim, de preferência deverá terse uma solução de pH abaixo de pH 9, mais adequadamente pH 8. De maior preferência, o pH da solução pode ser de 7,6 a 7,9. Se o pH da solução está fora deste limite então deve-se, de preferência, ajustar por adição qualquer ácido ou base adequada, por exemplo um ácido como o ácido clorídrico diluído.

Uma desvantagem de secar o composto [ I ] de acordo com métodos conhecidos como o uso de uma estufa de secagem deve-se ao facto de que pode ocorrer uma grande decomposição do composto da fórmula [I] durante a secagem. Observa-se a decomposição a temperaturas iguais ou superiores a 40 °C e ocorre tanto sob vácuo como sob uma atmosfera de nitrogénio. Um produto de degradação comum é a betametasona, para além de outras substâncias relacionadas desconhecidas, as quais são detectadas por cromatografia líquida de alta pressão (HPLC).

Betametasona

12/15

Surpreendentemente, a secagem por atomização de um composto [ I ] , onde R = CH3 e X = F, de acordo com o processo da presente invenção, permite a secagem do produto de uma forma controlada de modo a que o fosfato dissódico de betametasona obtido contenha níveis desejados de produtos de degradação como a Betametasona e outras substâncias relacionadas, por exemplo níveis de produtos de degradação inferiores a 0,10% (percentagem em área por HPLC).

Outra desvantagem dos métodos conhecidos é que por vezes o composto [ I ] , em que R = CH3 e X = F, pode precipitar como um solvato de solventes orgânicos como o metanol ou acetona, retendo um nível de solventes superior àquele permitido pelas normas internacionais e de farmacopeia, tornando o produto não adequado para aplicações farmacêuticas. Quando se seca o composto [ I ], em que R = CH3 e X = F, utilizando o processo de acordo com a presente invenção, não se formam solvatos de solventes orgânicos como o metanol e/ou isopropanol, e o composto [I] obtido, por exemplo, o 21-disódio fosfato de betametasona, cumpre com os limites da farmacopeia para os solventes residuais.

Os compostos da fórmula [ I ] assim obtidos, utilizando o método desta invenção, são sólidos amorfos. Os padrões de difracção de Raios-X de pó de 21-disódio fosfato de betametasona, , de 21-disódio fosfato de dexametasona e de 21disódio fosfato de prednisolona, obtidos do equipamento de secagem por atomização, de acordo com o processo aqui revelado, são representados na fig. 1, fig. 2 e fig. 3, respectivamente. Estes padrões de difracção de Raios-X têm um pico largo, difuso e de baixa intensidade que é característico do material amorfo.

13/15

O composto [ I ] utilizado na presente invenção pode ser preparado por qualquer processo conhecido.

Os exemplos 1, 2 e 3 ilustram a invenção e certas caracteristicas preferidas e não pretendem limitar o âmbito da invenção. As experiências relatadas foram executadas utilizando um equipamento de secagem por atomização modelo BUCHI B-290 avançado, com um atomizador de dois fluidos , com um orifício com diâmetro de 0,7 mm.

Exemplo 1: Secagem por atomização de 21-disõdio fosfato de betametasona

21-disódio fosfato de betametasona húmido, sintetisado através da aplicação de técnicas de literatura e isolado de uma mistura de metanol e isopropanol com uma pureza de 99,8% (percentagem em área por HPLC) foi dissolvido em água para dar uma solução 5% m/m, (com base no material seco) . O pH da solução foi ajustado a 7,6/7,9 pela adição de ácido clorídrico IN. A temperatura à saída do atomizador foi mantida entre 80°C e 100°C, o fluxo de atomização foi entre 357-670 litros normais por hora e a taxa de fluxo da solução foi entre 5 ml/min e 9 ml/min. O produto foi recolhido num ciclone de desempenho elevado. O produto [21-disódio fosfato de betametasona] foi obtido com uma pureza de 99,6% e com um teor de solventes residuais que cumpre com as Farmacopeias USP e EP (metanol: 428 ppm; isopropanol: 2088 ppm; água, por KarlFischer: 8,0% m/m).

Exemplo 2: Secagem por atomização de 21-disódio fosfato de dexametasona

21-disódio fosfato de dexametasona com uma pureza 99,2% (percentagem em área por HPLC) foi dissolvido em água para dar uma solução de 5% m/m. O pH da solução foi ajustado a 7.6/7.9

14/15 pela adição de ácido clorídrico IN. A temperatura à saída do atomizador foi mantida entre 80°C e 100°C, o fluxo de atomização foi entre 357-670 litros normais por hora e a taxa de fluxo de solução estava entre 5 ml/min e 9 ml/min. 0 produto foi recolhido num ciclone de desempenho elevado. 0 produto [21-disódio fosfato de dexametasona] foi obtido com uma pureza de 99,2% (percentagem em área por HPLC).

Exemplo 3: Secagem por atomização de 21-disódio fosfato de prednisolona

21-disódio fosfato de prednisolona com pureza de 98,4% (percentagem em área por HPLC) foi dissolvido em água para dar uma solução de 5% m/m. 0 pH da solução foi ajustado a 7,6/7,9 pela adição de ácido clorídrico IN. A temperatura à saída do atomizador foi mantida entre 80°C e 100°C, o fluxo de atomização foi entre 357-670 litros normais por hora e a taxa do fluxo da solução estava entre 5 ml/min e 9 ml/min. O produto foi recolhido num cliclone de desempenho elevado. 0 produto [21-disódio fosfato de prednisolona] foi obtido com uma pureza de 99,2% (percentagem em área por HPLC).

Sete Casas, 22 de Outubro de 2007

Claims

1/3

9. Um processo de acordo com qualquer uma das reivindicações acima mencionadas, caracterizado por a solução ser seca por atomização a uma temperatura de secagem de 105°C ou inferior.

10. Um processo de acordo com a reivindicação 9, caracterizado por a temperatura de secagem ser de 80°C a 100°C.

11. Um processo de acordo com a reivindicação 10, caracterizado por a temperatura de secagem ser cerca de 85°C.

12. Um processo de acordo com qualquer uma das reivindicações acima mencionadas, caracterizado por o pH da solução ser inferior a pH 9.

13. Um processo de acordo com a reivindicação 12, caracterizado por o pH da solução ser de pH7,6 a pH7,9.

14. Compostos sólidos amorfos da fórmula [I] caracterizados por serem obtidos através do processo de acordo com qualquer uma das reivindicações.

15. Composto sólido amorfo da fórmula reivindicação 14, caracterizado por X=F (I] , e R= de acordo com a -ch₃. 16. Composto sólido amorfo da fórmula [I] , de acordo com as

reivindicações 14 e 15, caracterizado por incluir produtos de degradação inferiores a 0,10% (percentagem em área por HPLC).

17. Compostos sólidos amorfos da fórmula [I] de acordo com as reivindicações 14 e 15 caracterizados por serem essencialmente livres de solvatos do composto da fórmula [I] com solventes orgânicos.

18. Uma formulação farmacêutica caracterizada por incluir um composto da fórmula formula [I] de acordo com as reivindicações 14 e 15.

19. Uma formulação farmacêutica caracterizada por incluir um composto da fórmula [I] quando preparado através do processo reivindicado por qualquer uma das reivindicações 1,2 e 5 a 13.

20. Um composto da fórmula [I] de acordo com as reivindicações 14 e 15 caracterizado por ser utilizado como um medicamento.

21. Uso de um composto da fórmula [I], caracterizado por estar de acordo com qualquer uma das reivindicações 14 e 15, no

1. Um processo para obter compostos 21-disódio fosfatos de esteróides da fórmula [ I ], caracterizado por incluir a secagem por atomização de uma solução que contém um composto da fórmula [ I ].

2. Um processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o composto da fórmula [I] ser 21-disódio fosfato de betametasona.

3. Um processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o composto da fórmula [I] ser 21-disódio fosfato de prednisolona.

4. Um processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o composto da fórmula [I] ser 21-disódio fosfato de dexametasona.

5. Um processo de acordo com qualquer uma das reivindicações acima mencionadas, caracterizado por a solução conter um solvente que é água ou uma mistura de água com um solvente orgânico miscível com água.

6. Um processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por o solvente consistir em água.

7. Um processo de acordo com qualquer uma das reivindicações acima mencionadas, caracterizado por a concentração do composto da fórmula [I] na solução ser de 2% m/m a 30% m/m.

8. Um processo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado por a concentração do composto da fórmula [I] na solução ser de 3% m/m a 5% m/m.

2/3 fabrico de um medicamento para o tratamento de condições inflamatórias.