CN113980042A - Crisaborole的晶型及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本申请涉及药物化学合成领域。具体而言，具体而言，本申请涉及Crisaborole的晶型及其制备方法，包含所述晶型的药物组合物、以及所述晶型和所述药物组合物的用途。本申请的Crisaborole晶型稳定性良好、吸湿性较低符合药用要求，能稳定储存，制备方式简便，适合于工业化生产。
Description
技术领域
本申请涉及药物化学合成领域。具体而言，本申请涉及Crisaborole(“克立硼罗”或“克瑞沙硼”)的晶型及其制备方法，包含所述晶型的药物组合物、以及所述晶型和所述药物组合物的用途。
背景技术
皮肤炎症相关疾病中，牛皮癣和特应性皮炎(AD)，尤其是特应性皮炎具有易罹患哮喘、过敏性鼻炎、湿疹的家族性倾向，同时对异种蛋白过敏，并且血液嗜酸性粒细胞增多，是一种慢性、复发性的炎症性皮肤病，部分患者还常合并过敏性哮喘、过敏性鼻炎和过敏性结膜炎等其他特应性疾病。
2016年12月,美国食品药品管理局(FDA)批准Anacor公司的Crisaborole(商品名为Eucrisa)软膏上市，成为FDA在过去15年内批准治疗AD的首个新分子实体。该药是一种磷酸二酯酶4(phosphodiesterase-4,PDE-4)抑制剂，其通过抑制磷酸二酯酶4(PDE4)发挥抗炎作用，可用于治疗特应性皮炎，其结构式如下式所示：
发明内容
本发明提供的Crisaborole新晶型至少具有以下一种优势：纯度高、稳定性良好、吸湿性较低、粒度分布均匀、流动性好、溶解度更好，符合药用要求，能稳定储存，制备方式简便，适合于工业化生产。
本发明的第一方面，在于提供了一种Crisaborole半水合物晶型1，其结构式如式(I)所示：
使用Cu-Kα辐射，所述半水合物晶型1以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图(XRPD)在3.61±0.2°、15.98±0.2°、22.70±0.2°、25.05±0.2°和25.98±0.2°中的至少一处有特征峰；优选为至少三处有特征峰。
本发明优选技术方案中，所述半水合物晶型1的X-射线粉末衍射图进一步在14.28±0.2°、14.71±0.2°、17.92±0.2°和27.40±0.2°中的至少一处有特征峰。
本发明另一优选技术方案中，所述半水合物晶型1的X-射线粉末衍射图进一步在23.41±0.2°、28.92±0.2°和29.26±0.2°中的至少一处有特征峰。
本发明又一优选技术方案中，所述半水合物晶型1的X-射线粉末衍射图谱在以下衍射角2θ处具有特征峰及其相对强度：
在本发明优选的一个具体的技术方案中，所述半水合物晶型1具有基本如图1所示的X-射线粉末衍射图谱。
本发明优选技术方案中，所述半水合物晶型1的TGA表征显示为半水合物。
本发明优选技术方案中，所述半水合物晶型1的傅里叶红外光谱(FT-I R)表征如图2所示。
本发明的第二方面，在于提供了所述Crisaborole半水合物晶型1的制备方法，所述制备方法包括以下方法中的任意一种：
1)取Crisaborol化合物固体，加入醇类溶剂制得溶清液，然后将溶清液与水混合直至析出固体，分离、干燥，即得半水合物晶型1；或
2)取Crisaborol化合物固体，加入酮类溶剂或醇类溶剂中1制得溶清液，然后将溶清液在水或烷烃类溶剂的气氛中静置，分离、干燥，即得半水合物晶型1。
优选地，方法1)中，所述醇类溶剂选自一元醇和包含大于等于两个羟基的多元醇中的一种或多种。更优选地，所述醇类溶剂为1,2-丙二醇。
优选地，方法2)中，所述酮类溶剂为丙酮，所述酮类溶剂为甲醇，所述烷烃类溶剂为甲基环己烷。
所述Crisaborol半水合物晶型1具有以下有益效果：
1)本发明半水合物晶型1的稳定性好。
2)本发明半水合物晶型1的引湿性低。
本发明第三方面，在于提供一种药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的本发明Crisaborol的半水合物晶型1以及至少一种药学上可接受的载体。
本发明的第四方面，在于提供一种本发明所述Crisaborol半水合物晶型1或其所述的药物组合物作为制备治疗炎症相关疾病或病症的局部药物制剂中的用途。
优选地，所述炎症相关疾病或病症包括牛皮癣和特应性皮炎。
本发明的第五方面，在于提供一种治疗炎症相关疾病或病症方法，其包括向患者施加有效量的本发明的Crisaborol半水合物晶型1或其药物组合物中的任一种或其组合。
优选地，所述炎症相关疾病或病症包括牛皮癣和特应性皮炎。
本发明的第六方面，在于提供一种Crisaborol半水合物晶型1或其药物组合物与其他药物的联合应用。
除非特殊注明，本发明所述的“室温”是指10～30℃的温度。
所述“分离”可以采用本领域的常规方法，例如离心或过滤。其中减压过滤，一般是在室温下以小于大气压的压力进行抽滤。
所述“干燥”，可以采用本领域的常规技术完成，例如常温干燥、鼓风干燥或减压干燥，亦可以在减压或不减压下进行。干燥仪器和方法不受限制，可以是通风橱、鼓风烘箱、喷雾干燥器、流化床干燥或真空烘箱；亦可以在减压或不减压下进行。
附图说明
图1为本发明实施例1制备的半水合物晶型1的XRPD图；
图2为本发明实施例1制备的半水合物晶型1的FT-IR图。
具体实施方式
通过下述实施例将有助于进一步理解本发明，但是不用于限制本发明的内容。
检测仪器及方法：
X-射线粉末衍射(XRPD)：仪器为BrukerD8 Advance diffractometer。检测条件如下：室温，角度范围：3～40°2θ，步长：0.02°2θ，速度：0.2秒/步。
热重分析(TGA)数据采自于TA Instruments Q500TGA。参数如下：
扫描速率：以10℃/min；保护气体：N2。
动态水份吸附分析(DVS)数据和等温吸附分析数据采自于TA Instruments Q5000TGA。参数如下：
温度：25℃；相对湿度范围：0％-80％。
傅里叶红外光谱(FT-IR)数据采自于Bruker Tensor 27。参数如下：
检测方法：ATR法；分辨率：4.0cm-1
本发明中，起始物料Crisaborol化合物固体可通过市售获得，也可通过现有技术制备得到，如通过WO2017/193917A1或CN108884111A中提到的方法制备得到。
实施例1
取约1g Crisaborol化合物固体，加入2mL 1,2-丙二醇，在80℃下搅拌得到溶清液，向溶清液中加入1.5mL水，析出固体，分离、干燥后得到Crisaborol半水合物晶型1。
其X-射线粉末衍射图谱如图1所示。
其TGA表征显示为半水合物。
其FT-IR图谱如图2所示。
实施例2
取约10mg Crisaborol化合物固体于离心管中，加入0.2mL甲醇溶清，将离心管置于水的气氛中静置，析出固体，分离、干燥后得到Crisaborol半水合物晶型1。
实施例3
取约10mg Crisaborol化合物固体于离心管中，加入0.2mL丙酮溶清，将离心管置于甲基环己烷的气氛中静置，析出固体，分离、干燥后得到Crisaborol半水合物晶型1。
以上所述，仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本领域的技术人员在本发明所揭露的技术范围内，可不经过创造性劳动想到的变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应该以权利要求书所限定的保护范围为准。
Claims (8)
1.一种如式(I)所示的Crisaborole半水合物晶型1，
其特征在于，所述晶型1以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图(XRPD)在3.61±0.2°、15.98±0.2°、22.70±0.2°、25.05±0.2°和25.98±0.2°中的至少一处有特征峰；优选为至少三处有特征峰。
2.根据权利要求1所述的晶型1，其特征在于，所述晶型1的X-射线粉末衍射图进一步在14.28±0.2°、14.71±0.2°、17.92±0.2°和27.40±0.2°中的至少一处有特征峰。
3.根据权利要求1或2任一项所述的晶型1，其特征在于，所述晶型1的X-射线粉末衍射图进一步在23.41±0.2°、28.92±0.2°和29.26±0.2°中的至少一处有特征峰。
4.根据权利要求1-3任一项所述的半水合物晶型1的制备方法，所述制备方法包括以下方法中的任意一种：
1)取Crisaborol化合物固体，加入醇类溶剂制得溶清液，然后将溶清液与水混合直至析出固体，分离、干燥，即得半水合物晶型1；或
2)取Crisaborol化合物固体，加入酮类溶剂或醇类溶剂中1制得溶清液，然后将溶清液在水或烷烃类溶剂的气氛中静置，分离、干燥，即得半水合物晶型1。
优选地，方法1)中，所述醇类溶剂选自一元醇和包含大于等于两个羟基的多元醇中的一种或多种。更优选地，所述醇类溶剂为1,2-丙二醇。
优选地，方法2)中，所述酮类溶剂为丙酮，所述酮类溶剂为甲醇，所述烷烃类溶剂为甲基环己烷。
5.一种药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的本发明Crisaborol的半水合物晶型1以及至少一种药学上可接受的载体。
6.一种选自权利要求1-3任一项的所述Crisaborol半水合物晶型1或其所述的药物组合物作为制备治疗炎症相关疾病或病症的局部药物制剂中的用途。
优选地，所述炎症相关疾病或病症包括牛皮癣和特应性皮炎。
7.一种治疗炎症相关疾病或病症方法，其包括向患者施加有效量的选自权利要求1-3任一项所述的Crisaborol半水合物晶型1或其药物组合物中的任一种或其组合。
优选地，所述炎症相关疾病或病症包括牛皮癣和特应性皮炎。
8.根据权利要求1-3任一项所述的提供一种Crisaborol半水合物晶型1或其药物组合物与其他药物的联合应用。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication |