JP5631203B2 - ステロイドリン酸化合物を得る方法 - Google Patents
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Description
本発明は、好ましくは、固形の式[I]の21-リン酸二ナトリウムプレグナン化合物を得るための新規な方法に関するものであり、該方法は、式[I]の化合物を含有する溶液を噴霧乾燥することを含む。好ましくは、溶媒は水であり、好ましくは、溶液の濃度は、2%〜30% w/wであり、更により好ましくは、3%〜5%である。
本明細書中に開示される発明の更なる一態様は、固形の式[I]の化合物を得るための記載した方法であり、容易に拡大し、かつ工業規模で適用することができる。具体的には、固形のベタメタゾン21-リン酸二ナトリウム[I](式中、R=β-CH3かつX=Fである。)を、後に説明される噴霧乾燥によって大規模に得ることができる。固形のデキサメタゾン21-リン酸二ナトリウム[I](式中、R=α-CH3かつX=Fである。)及びプレドニゾロンリン酸二ナトリウム[I](式中、R=X=Hである。)並びに他の同様の誘導体を、同じ方法によって、製造することができる。
ベタメタゾン21-リン酸二ナトリウムは、関節炎、皮膚炎、及びアレルギーなどの状態を治療するのに用いられる、抗炎症としての活性を有する、合成コルチコステロイドである。GB 913,941は、16β-アルキル-11-酸素化-17α,21-ジヒドロキシ-3,20-ジケト-1,4-プレグナジエンの21-リン酸誘導体、ベタメタゾン21-リン酸二ナトリウムの製造について開示しており、スキームIに示した合成経路に従うことを含む。
US 2,932,657は、ステロイドリン酸エステルの精製方法、より詳細には、無機化合物が混入した反応混合物から、純粋形態でこれらのエステルを回収する方法を請求項に記載している。該リン酸エステルを、真空下、25℃〜60℃の温度で乾燥する。
US 3,966,778は、少なくとも17α及び21-位に、非保護のヒドロキシル基遊離基を有する、21-リン酸コルチコイドの製造を請求項に記載している。該リン酸コルチコイドは、減圧下での溶媒の蒸発によって単離される。
任意の適当な溶媒を溶液に使用することができる。該溶液は、水、又は水と水混和性の有機溶媒との混合物である溶媒を含むことが好ましい。好ましくは、該溶媒は水からなる。
好ましくは、式[I]の化合物は、ベタメタゾン21-ホスファート、又はプレドニゾロン21-ホスファート、又はデキサメタゾン21-ホスファートである。
好ましくは、溶液は、水である溶媒を含む。
好ましくは、該溶液は、105℃以下の乾燥温度で噴霧乾燥される。より好ましくは、該乾燥温度は、80〜100℃である。約85℃の乾燥温度が、特に好ましい。
溶液のpHは、pH9未満であることが好ましい。より好ましくは、該溶液のpHは、pH7.6〜pH7.9である。
また、本発明は、式[I]の化合物を含有する溶液を噴霧乾燥することを含む方法によって得ることができる、式[I]の非晶質固体の21-リン酸二ナトリウム化合物も提供する。
本発明は、また、式[I](式中、X=R=H、又はX=FかつR=α-CH3、又はX=FかつR=β-CH3である。)の非晶質固体の化合物を提供する。
また、本発明は、式[I]の化合物を含有する溶液を噴霧乾燥することを含む方法によって得ることができる、式[I](式中、X=R=H、又はX=FかつR=α-CH3、又はX=FかつR=β-CH3である。)の非晶質固体の化合物を提供する。
式[I]の非晶質固体の化合物には、式[I]の化合物と有機溶媒との溶媒和物が実質的にないことが好ましい。「実質的にない」とは、式[I]の非晶質固体の化合物が、1%未満、好ましくは、0.5%未満、より好ましくは、0.2%未満、更により好ましくは、0.1%未満、又は0%の式[I]の化合物と有機溶媒との溶媒和物を含むことを意味する。
また、本発明は、本発明の方法によって得ることができる、式[I]の化合物を含む医薬品の製剤を提供する。
本発明は、式[I]の化合物を含有する溶媒を噴霧乾燥することを含む方法を提供する。有利には、本発明の方法は、固形物質の単離の間における、化合物の分解を防止する。
適当な溶液流量を使用することができる。0.7mmのノズルに対して、溶液流量は、好ましくは、1〜20ml/分、より好ましくは、3〜9ml/分とし得る。
入口温度を調節して、適当な出口温度の範囲を実現することができる。例えば、入口温度は80〜200℃とし得る。
本発明に用いた化合物[I]は、既知の方法によって製造することができる。
文献の技術を用いて得た、99.8%(HPLC面積%)の純度を有する、湿ったのベタメタゾン21-リン酸二ナトリウムを水に溶解し、乾燥物質に基づいて5% w/wの溶液を得た。該溶液のpHを1Nの塩酸の添加によって、7.6/7.9に調節した。出口温度を80℃と100℃の間に保ち、噴霧流を357〜670標準リッター毎時間とし、かつ溶液流量を5ml/分と9ml/分の間とした。生成物を高性能サイクロン(high performance cyclone)で収集した。99.6%の純度で、かつUSP及びEPの薬局方の要件を満たす残留溶媒(メタノール:428ppm;イソプロパノール:2088ppm;水、カールフィッシャー法による:8.0% w/w)で、生成物[ベタメタゾン21-ホスファート]が得られた。
純度99.2%(HPLC面積%)のデキサメタゾン21-リン酸二ナトリウムを水に溶解し、5% w/wの溶液を得た。該溶液のpHを1Nの塩酸の添加によって、7.6/7.9に調節した。出口温度を80℃と100℃の間に保ち、噴霧流を357〜670標準リッター毎時間とし、かつ溶液流量を5ml/分と9ml/分の間とした。生成物を高性能サイクロンで収集した。99.2%(HPLC面積%)の純度で、生成物[デキサメタゾン21-ホスファート]を得た。
純度98.4%(HPLC面積%)のプレドニゾロン21-リン酸二ナトリウムを水に溶解し、5% w/wの溶液を得た。該溶液のpHを1Nの塩酸の添加によって、7.6/7.9に調節した。出口温度を80℃と100℃の間に保ち、噴霧流を357〜670標準リッター毎時間とし、かつ溶液流量を5ml/分と9ml/分の間とした。生成物を高性能サイクロンで収集した。99.2%(HPLC面積%)の純度で、生成物[プレドニゾロン21-ホスファート]を得た。
Claims (20)
- 前記式[I]の化合物が、ベタメタゾン21-ホスファートである、請求項1記載の方法。
- 前記式[I]の化合物が、プレドニゾロン21-ホスファートである、請求項1記載の方法。
- 前記式[I]の化合物が、デキサメタゾン21-ホスファートである、請求項1記載の方法。
- 前記溶液が、水、又は水と水混和性の有機溶媒との混合物である溶媒を含む、請求項1〜4のいずれか一項記載の方法。
- 前記溶媒が、水からなる、請求項5記載の方法。
- 前記溶液中の式[I]の化合物の濃度が、2% w/w〜30% w/wである、請求項1〜6のいずれか一項記載の方法。
- 前記溶液中の式[I]の化合物の濃度が、3% w/w〜5% w/wである、請求項7記載の方法。
- 前記溶液が、105℃以下の乾燥温度で噴霧乾燥される、請求項1〜8のいずれか一項記載の方法。
- 前記乾燥温度が、80〜100℃である、請求項9記載の方法。
- 前記乾燥温度が、85℃である、請求項9記載の方法。
- 前記溶液のpHが、pH9未満である、請求項1〜11のいずれか一項記載の方法。
- 前記溶液のpHが、pH7.6〜pH7.9である、請求項12記載の方法。
- 0.10%(HPLC面積%)未満の分解生成物を含む、請求項14又は15記載の式[I]の非晶質固体の化合物。
- 請求項14又は15記載の式[I]の化合物を含む、医薬製剤。
- 薬剤として使用するための、請求項14又は15記載の式[I]の化合物。
- 炎症状態の治療のための薬剤の製造における、請求項14又は15記載の式[I]の化合物の使用。
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