CN101742987A - 用于得到甾体磷酸酯化合物的方法 - Google Patents
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Abstract
Description
技术领域
本发明涉及用于制备21-磷酸酯二钠孕烷衍生物的方法,以及由此制备的化合物及其在药物中的应用。
本发明涉及用于得到式[I]的21-磷酸酯二钠孕烷衍生物化合物的新方法,其中X=R=H或X=F且R=α-CH3或X=F且R=β-CH3,
发明内容
本发明涉及用于优选地得到固体的式[I]的21-磷酸酯二钠孕烷化合物的新方法,其包括喷雾干燥包含式[I]化合物的溶液。优选地,所述溶剂为水,其中所述溶液的浓度优选为2重量%至30重量%,更优选3重量%至5重量%。
本发明的一个特点在于本文所公开的方法将所述21-磷酸酯二钠孕烷化合物在干燥期间的降解降低到最低程度,因此得到高纯度的化合物[I]。众所周知这些磷酸酯钠盐会发生快速降解。例如,当在40℃的温度和75%的相对湿度下保存倍他米松21-磷酸酯时,在一个月之后会观察到高含量的分解产物,这表示该产品不再符合药典专论的要求。
本发明的另一方面在于提供了一种方法,其中以无定形固体的形式得到式[I]所示化合物。
本文所公开的本发明的又一方面在于所述用于得到式[I]的固体化合物的方法易于放大且能够以工业规模应用。具体而言,可以通过下文所述的喷雾干燥而大规模地得到固体倍他米松21-磷酸酯二钠[I],其中R=β-CH3且X=F。可以通过相同方法制备固体地塞米松21-磷酸酯二钠[I],其中R=α-CH3且X=F,和氢化泼尼松磷酸酯二钠[I],其中R=X=H,以及其它类似的衍生物。
背景技术
倍他米松21-磷酸酯二钠是具有抗炎活性的合成皮质甾类,其可以用于治疗病症如关节炎、皮炎和过敏。GB 913,941公开了通过方案1所示的以下合成路线制备16β-烷基-11-氧化的-17α,21-二羟基-3,20-二酮-1,4-孕二烯的21-磷酸酯衍生物,包括倍他米松21-磷酸酯钠。
方案1.GB 913941中公开的合成路线
GB 913,941并未教导如何得到固体形式的21-磷酸酯钠衍生物。
GB 952,193公开了通过用酸性试剂处理甾体21-二酰氨基正磷酸酯[VI]的二酰氨基基团制备甾体-21-正磷酸酯[VII]及其生理学相容的水溶性盐的方法。
通过用无机酸或强有机酸如有机磺酸处理相应的甾体21-二酰氨基正磷酸酯制备所述甾体21-正磷酸酯。通过用苛性碱、碱金属碳酸氢盐或碱金属碳酸盐处理甾体21-正磷酸酯得到相应的水溶性盐。将所述盐减压干燥。
GB 1,148,453中描述了较短的合成路线,其要求保护通过21-羟基“肾上腺皮质激素型”甾体与焦磷酰四氯之间的反应和其后的水解制备“肾上腺皮质激素型”的21-磷酸酯的方法。
氢化泼尼松 氢化泼尼松-21-磷酸酯
方案2.GB 1,148,453中公开的合成路线
通过冻干或通过减压蒸发溶剂分离所述21-磷酸酯。
PT55887要求保护通过使21-二碘-16β-甲基-9α-氟-11β,17α-二羟基-1,4-孕甾二烯-3,20-二酮与正磷酸在该酸的钠盐或钾盐或叔胺的存在下进行反应制备16β-甲基-9α-氟-氢化泼尼松的21-磷酸酯的方法。通过用氢氧化钠中和所述21-磷酸酯制备所述磷酸酯的钠盐。
倍他米松 倍他米松21-磷酸酯二钠
方案2.PT55887中公开的合成路线
然而,PT 55887并未包含如何干燥所述磷酸酯的钠盐的教导。
US 2,779,775要求保护9α-氟甾体化合物的磷酸酯衍生物,还要求保护用于得到那些化合物的方法。然而,其并未公开如何干燥所述磷酸酯化合物的详细资料。
US 2,932,657要求保护甾体磷酸酯的纯化方法,更具体地,要求保护从被无机化合物污染的反应混合物中以纯的形式回收这种酯的方法。在25℃至60℃的温度下将所述磷酸酯真空干燥。
US 3,966,778要求保护至少在17α和21位具有未保护的羟基基团的21-磷酸酯肾上腺皮质激素的制备。通过减压蒸发溶剂分离所述磷酸酯肾上腺皮质激素。
US 2,939,873要求保护具有通式[IV]和[V]的不饱和孕烷-21-二氢磷酸酯的低级烷基叔胺盐的制备方法,其中R1选自以下基团:
且R2、R3和R4是低级烷基,所述方法包括使相应的起始原料[II]和[III]与低级烷基叔胺磷酸盐结合,其中R1如前定义,并且
Y是选自原子量为至少35的卤素和式OSO2R5所示的低级烃磺酰氧基的基团,其中R5为包含1至10个碳原子的烃基。将所述甾体磷酸酯胺盐转化为相应的甾体二氢磷酸酯游离酸及其碱金属盐。所述转化为二氢磷酸酯通过将所述甾体磷酸酯胺盐的溶液与氢型强酸性阴离子交换树脂进行接触而实现。通过使所述磷酸酯游离酸与氢氧化钠或甲醇钠的甲醇溶液进行反应制备所述钠盐,并将其风干。
US 3,068,223中要求保护可的松和氢化可的松的磷酸酯衍生物的制备方法,其中通过将21-碘衍生物与二苄基磷酸银进行反应将磷酸酯基团引入所述甾体的21位。该专利声称可以通过将所述化合物与碱或者碱性的碱或盐如氢氧化物、碳酸盐、重碳酸盐或乙酸盐的水溶液进行反应而制备21-磷酸酯可的松或氢化可的松的盐。在空气中干燥所述可的松磷酸酯的钠盐,文中并未给出如何干燥其它盐的进一步的详细资料。
根据本发明,提供了用于得到式[I]的甾体21-磷酸酯二钠化合物的方法,该方法包括将包含式[I]的化合物的溶液喷雾干燥。
在所述溶液中可以使用任何适宜的溶剂。优选地,该溶液包括的溶剂是水或水与可与水混溶的有机溶剂的混合物。优选地,所述溶剂由水组成。
优选地,式[I]化合物为倍他米松21-磷酸酯或氢化泼尼松21-磷酸酯或地塞米松21-磷酸酯。
所述溶剂优选包括的溶剂为水。
式[I]化合物在所述溶液中的浓度优选在2重量%和30重量%之间,更优选地,式[I]化合物在所述溶液中的浓度在3重量%和5重量%之间。
优选地,将所述溶液在105℃或低于105℃的干燥温度下喷雾干燥。更优选地,所述干燥温度为80至100℃。特别优选约85℃的干燥温度。
所述溶液的pH优选低于pH9。更优选地,所述溶液的pH为pH7.6至pH7.9。
本发明还提供了式[I]的无定形固体化合物,其中X=F且R=β-CH3。
本发明还提供了式[I]的无定形固体甾体21-磷酸酯二钠化合物,其可以通过包括将包含式[I]化合物的溶液喷雾干燥的方法而得到。
本发明还提供了式[I]的无定形固体化合物,其中X=R=H或X=F且R=α-CH3或X=F且R=β-CH3。
本发明还提供了式[I]的无定形固体化合物,其中X=R=H或X=F且R=α-CH3或X=F且R=β-CH3,其可以通过包括将包含式[I]化合物的溶液喷雾干燥的方法而得到。
本发明提供的式[I]的无定形固体化合物优选包括含量低于0.10%(HPLC面积%)的降解产物。最优选地,所述包括含量低于0.10%的降解产物的式[I]的无定形固体化合物是倍他米松21-磷酸酯。
式[I]的无定形固体化合物优选基本不包含式[I]化合物与有机溶剂的溶剂化物。“基本不包含”指式[I]的无定形固体化合物包含少于1%,优选少于0.5%,更优选少于0.2%,更优选少于0.1%或0%的式[I]化合物与有机溶剂的溶剂化物。
根据本发明,还提供了可以通过本发明的方法得到的用作药物的式[I]化合物,优选式[I]的固体无定形化合物。
本发明还提供了包含可以通过本发明的方法得到的式[I]化合物的药物制剂。
具体实施方式
本发明提供了一种方法,其包括将包含式[I]化合物的溶液喷雾干燥。有利之处在于,本发明的方法防止了所述化合物在分离固体物质期间的降解。
式[I]化合物可以溶解于适宜的溶剂如水中,并且所述溶剂在喷雾干燥设备中能够被安全地蒸发。可以使用任何适宜的溶液浓度。但是,优选2-30重量%的溶液浓度,更优选3重量%至5重量%的溶液浓度。所述“重量%”表示式[I]化合物的质量在总溶液的质量中的百分比。所用浓度通常受[I]在所述溶剂中的溶解度的限制。由于水是在处理时无需特殊健康和安全考虑的无毒溶剂,因此其是优选的溶剂。此外,水在最终产物中的残留水平可以高达10重量%。
可以使用任何适宜的设备例如使用可商购的设备进行喷雾干燥。可以使用任何适宜的干燥气体例如空气或氮气。可以使用多种雾化方法,例如取决于所用设备。尽管可以在多种设备中使用其它雾化方法如旋转、压力和超声喷嘴,但例如0.7mm的气动喷嘴喷孔是适宜的。可以根据所用设备调节以标准升每小时计的优选的雾化气流,且可以使用任何适宜的雾化气流。通常,对于较小规模的单位而言,优选357至670升每小时。在优选的实施方案中,在喷雾干燥期间可以用适当的流体冷却喷嘴组件以将产品的降解降低到最低程度。
可以使用任何适宜的干燥温度。式[I]化合物的水溶液的喷雾干燥中所涉及的干燥温度通常为用于喷雾干燥水性原料的那些干燥温度。例如,优选的出口温度的范围为65℃至108℃,但更优选80-100℃。
可以使用任何适宜的溶液流速。对于0.7mm喷嘴,溶液流速可以优选1至20ml/min,更优选3至9ml/min。
可以调节入口温度以达到适宜的出口温度范围。例如,所述入口温度可以为80至200℃。
在一个特别优选的实施方案中,为了得到符合欧洲药典(EP)和美国药典(USP)要求的化合物[I],可以将其它测试参数中的出口温度、雾化流速、溶液浓度和溶液流速组合起来。具体而言,可以将以上参数组合以达到残留溶剂和相关物质的所需限度。例如,已经发现所述溶液的浓度对喷雾干燥产品中的水和挥发性溶剂的水平具有相反的作用。观察到溶液浓度的提高会导致挥发性溶剂含量的增加和水含量的减少。发现最好的折衷办法是使用约5重量%的溶液浓度。在该浓度水平,通过在出口温度为85℃、雾化气流为357标准升每小时以及溶液流速为6ml/min的情况下进行喷雾干燥,得到的倍他米松21-磷酸酯钠具有7.9重量%的水含量以及低于3000ppm的挥发性溶剂总含量。因此,这些条件是特别优选但非必要的。
出口温度和溶液的pH可以影响所述喷雾干燥产物的纯度。例如,高于105℃的出口温度可能促进明显的降解。因此,优选使用约80℃至约100℃的出口温度。特别优选的出口温度为85℃。类似地,喷雾干燥pH为约9的溶液可能导致更高水平的降解。因此,溶液pH优选低于约pH9,适宜地低于pH8。更优选地,待进行喷雾干燥的溶液的pH可以为7.6至7.9。如果所述溶液的pH在这个范围之外,可以优选通过加入任何适宜的酸或碱,例如酸如稀盐酸来进行调节。
根据已知方法例如使用流化床干燥器来干燥化合物[I]的一个缺陷在于在干燥期间可能会发生式[I]所示化合物的严重分解。无论是在真空条件下还是在氮气气氛下,在等于或高于40℃的温度下都会观察到分解,。典型的降解产物是倍他米松与未知的相关物质,其通过高效液相色谱(HPLC)检测。
倍他米松
令人惊讶的是,根据本发明的方法喷雾干燥化合物[I](R=βCH3且X=F)允许以受控制的方式干燥所述产品,使得由此得到的干燥的倍他米松21-磷酸酯二钠包含期望水平的降解产物如倍他米松和相关物质,例如降解产物的水平低于0.10%(HPLC面积%)。
已知方法的另一个缺陷在于有时化合物[I](其中R=βCH3且X=F)可能会以有机溶剂如甲醇或丙酮的溶剂化物的形式沉淀,而残留溶剂水平高于International Guildlines和药典所允许的范围,导致所述产品不适于药物应用。当使用本发明的方法干燥化合物[I](其中R=βCH3且X=F)时,不会形成有机溶剂如甲醇和/或异丙醇的溶剂化物,并且得到的化合物[I]例如倍他米松21-磷酸酯二钠符合药典中对于残留溶剂的限制。
使用本发明的方法得到的式[I]化合物为无定形固体。根据本文公开的方法从喷雾干燥器中得到的倍他米松21-磷酸酯二钠、地塞米松21-磷酸酯和氢化泼尼松21-磷酸酯的X射线粉末衍射图分别示于图1、图2和图3中。这些XRPD衍射图具有无定形材料所特有的宽的、扩散的和低强度的峰。
可以通过任何已知方法制备本发明所用的化合物[I]。
实施例1、2和3详细描述了本发明和某些优选的实施方案,其并不意图限制本发明的范围。所述实验通过使用具有0.7mm孔径的双流体喷嘴喷孔的BUCHI B-290 Advanced型喷雾干燥器进行。
实施例
实施例1:倍他米松21-磷酸酯二钠的喷雾干燥
将通过应用文献技术得到的纯度为99.8%(HPLC面积%)的湿倍他米松21-磷酸酯二钠溶解于水中,得到基于干物质的5重量%的溶液。通过加入1N的盐酸调节所述溶液的pH至7.6/7.9。将出口温度保持在80℃和100℃之间,雾化流量为357-670标准升每小时,且溶液流速在5ml/min和9ml/min之间。在高性能旋风分离器中收集产物。得到纯度为99.6%且残留溶剂符合USP和EP药典的要求(甲醇:428ppm;异丙醇:2088ppm;水,通过Karl-Fischer方法:8.0重量%)的产物[倍他米松21-磷酸酯]。
实施例2:地塞米松21-磷酸酯二钠的喷雾干燥
将纯度为99.2%(HPLC面积%)的地塞米松21-磷酸酯二钠溶解于水中,得到5重量%的溶液。通过加入1N的盐酸调节所述溶液的pH至7.6/7.9。将出口温度保持在80℃和100℃之间,雾化流量为357-670标准升每小时,且溶液流速在5ml/min和9ml/min之间。在高性能旋风分离器中收集产物。得到纯度为99.2%(HPLC面积%)的产物[地塞米松21-磷酸酯]。
实施例3:氢化泼尼松21-磷酸酯二钠的喷雾干燥
将纯度为98.4%(HPLC面积%)的氢化泼尼松21-磷酸酯二钠溶解于水得到5重量%的溶液。通过加入1N的盐酸调节所述溶液的pH至7.6/7.9。将出口温度保持在80℃和100℃之间,雾化流量为357-670标准升每小时,且溶液流速在5ml/min和9ml/min之间。在高性能旋风分离器中收集产物。得到纯度为99.2%(HPLC面积%)的产物[氢化泼尼松21-磷酸酯]。
Claims (21)
1.用于得到式[I]的甾体21-磷酸酯二钠化合物的方法,所述方法包括将包含式[I]化合物的溶液喷雾干燥。
2.如权利要求1或2所述的方法,其中所述式[I]的化合物是倍他米松21-磷酸酯。
3.如权利要求1或2所述的方法,其中所述式[I]的化合物是氢化泼尼松21-磷酸酯。
4.如权利要求1或2所述的方法,其中所述式[I]的化合物是地塞米松21-磷酸酯。
5.如前述权利要求之一所述的方法,其中所述溶液包括溶剂,所述溶剂为水或水与可与水混溶的有机溶剂的混合物。
6.如权利要求5所述的方法,其中所述溶剂由水组成。
7.如前述权利要求之一所述的方法,其中所述式[I]的化合物在所述溶液中的浓度为2重量%至30重量%。
8.如权利要求7所述的方法,其中所述式[I]的化合物在所述溶液中的浓度为3重量%至5重量%。
9.如前述权利要求之一所述的方法,其中将所述溶液在105℃或低于105℃的干燥温度下喷雾干燥。
10.如权利要求10所述的方法,其中所述干燥温度为80至100℃。
11.如权利要求11所述的方法,其中所述干燥温度为约85℃。
12.如前述权利要求之一所述的方法,其中所述溶液的pH低于pH 9。
13.如权利要求13所述的方法,其中所述溶液的pH为pH7.6至pH7.9。
14.可以通过如前述权利要求之一所述的方法得到的式[I]的无定形固体化合物。
15.如权利要求14所述的式[I]的无定形固体化合物,其中X=F且R=β-CH3。
16.如权利要求14或15所述的式[I]的无定形固体化合物,其包括低于0.10%(HPLC面积%)的降解产物。
17.如权利要求14或15所述的式[I]的无定形固体化合物,其基本不包含式[I]的化合物与有机溶剂的溶剂化物。
18.包含如权利要求14或15所述的式[I]的化合物的药物制剂。
19.包含通过如权利要求1、2及5至13之一所述的方法制备的式[I]的化合物的药物制剂。
20.如权利要求14或15所述的式[I]的化合物,其用作药物。
21.如权利要求14或15所述的式[I]的化合物在制备用于治疗炎性病症的药物中的应用。
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Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN105294810A (zh) * | 2014-07-16 | 2016-02-03 | 河南利华制药有限公司 | 一种高标准泼尼松龙磷酸钠的生产工艺 |
CN109988212A (zh) * | 2019-04-22 | 2019-07-09 | 河南利华制药有限公司 | 一种泼尼松龙磷酸钠生产方法 |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2936313A (en) * | 1957-11-19 | 1960-05-10 | Glaxo Lab Ltd | Preparation of steroidal 21-phosphate derivatives |
DE1134075B (de) | 1959-11-26 | 1962-08-02 | Merck Ag E | Verfahren zur Herstellung von primaeren Steroid-21-orthophosphorsaeureestern und deren physiologisch vertraeglichen wasserloeslichen Salzen |
US3966778A (en) * | 1965-05-08 | 1976-06-29 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Production of 21-phosphate corticords having unprotected hydroxyl radicals at least at the 17α- and 21-position |
GB1133553A (en) * | 1967-04-05 | 1968-11-13 | Merck & Co Inc | Inhalation aerosol composition |
FR2525108B1 (fr) * | 1982-04-19 | 1989-05-12 | Elan Corp Ltd | Medicaments a haut degre de solubilite et procede pour leur obtention |
JPH09301851A (ja) * | 1996-05-17 | 1997-11-25 | Fuji Chem Ind Co Ltd | 圧縮成形性に優れた結晶性薬物粒子及び該化合物の製造方法 |
US6395300B1 (en) * | 1999-05-27 | 2002-05-28 | Acusphere, Inc. | Porous drug matrices and methods of manufacture thereof |
AU768022B2 (en) * | 1999-05-27 | 2003-11-27 | Acusphere, Inc. | Porous drug matrices and methods of manufacture thereof |
DE10339197A1 (de) * | 2003-08-22 | 2005-03-24 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Sprühgetrocknete amorphe Pulver mit geringer Restfeuchte und guter Lagerstabilität |
CN1951388A (zh) * | 2005-10-18 | 2007-04-25 | 李文宁 | 注射用倍他米松磷酸钠粉针剂及制备方法 |
-
2007
- 2007-05-16 PT PT103743A patent/PT103743B/pt active IP Right Grant
-
2008
- 2008-05-16 ES ES08750640.8T patent/ES2493591T3/es active Active
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