JP6857467B2 - 医薬品有効成分の粒子加工のための方法 - Google Patents

医薬品有効成分の粒子加工のための方法 Download PDF

Info

Publication number
JP6857467B2
JP6857467B2 JP2016176303A JP2016176303A JP6857467B2 JP 6857467 B2 JP6857467 B2 JP 6857467B2 JP 2016176303 A JP2016176303 A JP 2016176303A JP 2016176303 A JP2016176303 A JP 2016176303A JP 6857467 B2 JP6857467 B2 JP 6857467B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
active ingredient
api
pharmaceutical
cavitation
particle size
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
JP2016176303A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2017019845A (ja
JP2017019845A5 (ja
Inventor
ジル マルコ
ジル マルコ
クアセルア クオンスタンクア
クアセルア クオンスタンクア
メンドンクア リクアルド
メンドンクア リクアルド
ガスパル フィルイペ
ガスパル フィルイペ
Original Assignee
ホビオネ インテル エージー
ホビオネ インテル エージー
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ホビオネ インテル エージー, ホビオネ インテル エージー filed Critical ホビオネ インテル エージー
Publication of JP2017019845A publication Critical patent/JP2017019845A/ja
Publication of JP2017019845A5 publication Critical patent/JP2017019845A5/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP6857467B2 publication Critical patent/JP6857467B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61J—CONTAINERS SPECIALLY ADAPTED FOR MEDICAL OR PHARMACEUTICAL PURPOSES; DEVICES OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR BRINGING PHARMACEUTICAL PRODUCTS INTO PARTICULAR PHYSICAL OR ADMINISTERING FORMS; DEVICES FOR ADMINISTERING FOOD OR MEDICINES ORALLY; BABY COMFORTERS; DEVICES FOR RECEIVING SPITTLE
    • A61J3/00—Devices or methods specially adapted for bringing pharmaceutical products into particular physical or administering forms
    • A61J3/02—Devices or methods specially adapted for bringing pharmaceutical products into particular physical or administering forms into the form of powders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/46—8-Azabicyclo [3.2.1] octane; Derivatives thereof, e.g. atropine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

本発明は、医薬品有効成分の粒子加工及びサイズ縮小のための方法に関する。この方法
は、特に高圧でのキャビテーションによる湿式粉砕を含み、好ましくはそれに噴霧乾燥が
続く。この方法によって、医薬品有効成分の多形を変化させずに粒子のサイズ及びサイズ
分布を制御することが可能になる。
本発明は、特に高圧でのキャビテーションによる湿式粉砕を含む、医薬品有効成分の粒
径縮小のための新規の方法に関する。ここでは、生成物は、該生成物が溶解しない水又は
他の溶媒に懸濁され、次いで、好ましくは懸濁液の噴霧乾燥がそれに続き、乾いた粉末と
して生成物を得ることが好ましい。
本発明の一態様によれば、医薬品有効成分の粒径を、該医薬品有効成分の多形を維持し
ながら縮小させるための方法であって、高圧でのキャビテーションによって医薬品有効成
分を加工するステップを含む前記方法が提供される。好ましい態様では、次いで、加工さ
れた有効成分が噴霧乾燥される。
本発明の方法は、加工のために必要とされるいずれかの懸濁溶媒以外のいかなる賦形剤
も存在しない状態で、単離状態の医薬品有効成分に対して実施されることが好ましい。
本発明はまた、本発明の方法に従うプロセスによって得ることが可能である又は得られ
る医薬品有効成分(API)も包含する。
本発明はまた、医薬品有効成分の粒径を、該医薬品有効成分の多形を維持しながら縮小
させるための、高圧でのキャビテーションの使用も提供する。好ましくは、キャビテーシ
ョンの後に、噴霧乾燥による有効成分の単離が続く。
この発明の際立った特徴は、本明細書で開示する方法が、医薬品有効成分の結晶形又は
多形を変化させないことである。例えば、従来の方法(例えば:エアジェット粉砕(air-jet
milling))によるフランカルボン酸モメタゾン一水和物のようなある種の医薬品有効成分
の粒径縮小は、有効成分の結晶形を部分的又は完全に無水形(I型)又は非晶形に変化させ
ることが周知である。この発明は、ある種の医薬品有効成分、及び従来の粒子縮小法にか
けられた場合に結晶形が変化を受ける他の医薬品有効成分によって提示されるこの問題を
解決することを目的とする。
本発明による加工又は処理後、APIの粒子は、結晶の結晶形又は多形という観点から見
て、好ましくは95(重量)%以上、より好ましくは99(重量)%以上、加工前のAPIの粒子と同
一である。結晶性の出発材料が使用される場合、加工後の粒子の好ましくは2(重量)%以下
、より好ましくは1(重量)%以下が、非晶質材料を含む。言い換えれば、加工後の粒子の好
ましくは98(重量)%以上、より好ましくは99%以上が、結晶性材料を含む。
さらに、本明細書に記述する発明は、圧力、濃度、及びサイクル数又は再循環期間など
の作動パラメータを調整することによって、非常に分布の狭い、粒径縮小の厳密な制御を
可能にする。本発明はまた、乾燥粉末としての有効成分の高再現性及び単離も提供する。
これは、革新的特徴であり、従来の粒径縮小法に勝るかなりの利点を提供し、それだけに
は限らないが気道に送達される粉末又は懸濁液、注射用懸濁液、又は皮膚科的使用のため
の製剤を含めた粒径が重要性を有するような様々な製剤に使用することができる安定な医
薬品有効成分粒子の単離を可能にする。
この発明の別の際立った特徴は、この方法を、肺及び経鼻送達に有用な製剤の製造に特
に適したものとする、粉末が呼吸器系への薬物送達に不可欠な高細粒分を示すが、安定化
添加物を必要としないという事実によって特徴付けられる粉末の生成である。
この発明の別の態様は、粉末形態の材料を微分化及び単離するための本明細書に記述す
る方法が、容易にスケールアップされ、工業規模で適用できるようになることである。特
に、(例えばMFIC社又はBee International社によって供給されるもののような)高圧キャ
ビテーション装置及び(例えばNiro社によって供給されるもののような)噴霧乾燥機の大規
模の使用を、この発明に記述する通りに達成することができる。
医薬品有効成分の粒径縮小は、製薬工業における鍵となる単位操作である。このプロセ
スの最終目的は、薬物粒子の空気力学的特性の最適化を通じて、肺に及び鼻に送達される
薬物の沈着を増強することである。最も一般的な粒径縮小技術(例えば、ジェット粉砕、
ボールミリング)は、結晶表面での高い熱応力（これは、微粉化された粉末における高レ
ベルの非晶質含有率又は多形の変化を場合によってはもたらす、結晶構造のある程度の異
常を誘発する可能性がある）が伴う。
高圧でのキャビテーション及び噴霧乾燥が、多くの様々な適用例に関して文献中に比較
的よく記載されているプロセスであるという事実にもかかわらず、これらは、その生成物
が他の粒径縮小プロセスによって多形転換を受けることへの解決策として順序立てて記載
されてはいない。米国特許出願US20070178051は、有効成分-賦形剤の混合物のより十分な
ブレンドと、安定なナノ粒子の単離とを目的として、表面安定剤を含有するあらかじめ加
工した製剤の噴霧乾燥を含むプロセスを記載している。
さらに、大抵の医薬品有効成分については、安定化添加物を伴わない肺送達のための高
細粒分を示す、非常に分布が狭く、再現性が高く、かつ粉末形態の有効成分を単離する、
粒径縮小の厳密な制御は、工業規模ではまだ実現していない。
例えば、プロピオン酸フルチカゾンの場合、文献に記載されている粒径縮小プロセスは
、エアジェット粉砕である。しかし、このプロセスを用いると、粒径分布の制御は難しく
、最終生成物は、高レベルの非晶質含有率を示す。これは、非晶質含有率のレベルを低下
させるために、微粉化された医薬成分のエージングを必要とするが、これは、生成サイク
ルタイムを増大させるさらなる加工ステップである。従来の技術においては、記載された
プロセスを使用して、望ましくない多形変化を起こさずに粒径を縮小することができるこ
とを示すものは存在しない。
フランカルボン酸モメタゾン一水和物の場合、エアジェット粉砕及びボールミリングなどの従来の粒径縮小技術が、結合水を失わせ、無水或いは非晶形が生じることが公知である。US 6,187,765は、医薬品有効成分の粒径分布を縮小するための、他の賦形剤を用いるフランカルボン酸モメタゾン一水和物の懸濁液のマイクロフルイダイゼーション(microfluidization)の使用を開示している。しかし、この文献は、粉末形状の微粉化されたフランカルボン酸モメタゾン一水和物を得るためのいかなるプロセスも記載していない。
論文「Preparation and characterisation of spray-dried tobramycin powders conta
ining nanoparticles for pulmonary delivery」（International Journal of Pharmaceuticals, vol. 365, no. 1-2, 2009年1月5日, 162-169ページ）及びEisai R&D Man. Co. Ltd.によるEP1834624A1。
図１は、HPCに続くSD後のフランカルボン酸モメタゾン一水和物のXRPDディフラクトグラムである。 図２は、HPCに続くSD後のプロピオン酸フルチカゾンのXRPDディフラクトグラムである。 図３は、HPCに続くSD後のフランカルボン酸フルチカゾンのXRPDディフラクトグラムである。 図４は、HPCに続くSD後のキシナホ酸サルメテロールのXRPDディフラクトグラムである。
好ましい態様では、本発明は、湿式粉砕、特に高圧でのキャビテーションを含む、医薬
品有効成分(API)の粒径縮小のための方法を提供する。ここでは、生成物は、該生成物が
溶解しない水又は他の溶媒に懸濁され、それに続いて懸濁液の噴霧乾燥が行われ、乾燥粉
末の形で生成物が得られる。
該化合物は、該化合物が溶解しない水又は任意の他の無機若しくは有機溶媒などの任意
の適切な溶媒に懸濁することができる。懸濁液濃度は一般的に、2から60% w/vの間、好ま
しくは10から50% w/vの間となるであろう。用いることとなる濃度の範囲は、材料を加工
するための高圧キャビテーション装置の性能によって制限されることとなる。
粒径縮小は、非溶媒に懸濁させた材料の高圧でのキャビテーションによって実現する。
当業者には明らかであるように、このプロセスは、懸濁液に高圧をかけること、それに続
く、ノズルを通した急激な膨張、それによる、粒子を破砕するのに十分に強いキャビテー
ション力の産生からなる。マイクロフルイダイゼーションは、このプロセスを説明するた
めにこの分野で時折使用される代替用語である。本発明の目的では、用語「高圧でのキャ
ビテーション」は、用語マイクロフルイダイゼーションと本質的に同義である。ある種の
キャビテーション設備の追加的特徴は、懸濁させた材料の粒径をさらに低下させるための
、液体の対向流による粒子-粒子衝突の促進である。適用される圧力は、設備的制限によ
ってのみ限定される。
「高圧」とは、適切には、圧力がおよそ300バール以上であることと理解されたい。一
般的に、圧力は、300から3100バール又は300から3500バールの範囲内となるが、設備によ
って定められる制限に応じて、所望される場合には、より高い圧力(例えば最高5000バー
ル以上まで)を使用することができる。
懸濁液は、高圧キャビテーション装置を、所望の粒径及びサイズ分布が達成されるまで
何度か通過させることができる。こうした「再循環」は、本発明の好ましい特徴である。
再循環は、例えば、APIに応じて2〜30回(又はサイクル)実施することができる。好ましい
サイクル範囲としては、5から25及び15から25が挙げられる。注目すべきは、粒径縮小の
他の従来の方法と比較した場合に、この粒径縮小技術によって提供される狭い粒径分布で
あり、肺又は鼻への局所的薬物送達に特に適している。このプロセスによって、スパン(s
pan)値が低い粒子を生じさせることが可能になり、適切には、スパン値は、2.5以下であ
る。より好ましくは、スパン値は、2.0以下、又は1.8以下である。当業者には明らかであ
るように、スパンは、比((Dv90-Dv10)/Dv50)によって定義されるが、Dvは、定義された割
合の粒子(例えば、数式中では、10%、50%、又は90%)の直径がDv値以下であるような直径
値である。薬物送達は、本発明の方法に従って製造される粒子からなる薬物の投薬量を送
達することが可能な器具を使用することによって実現し、こうした器具は、口又は鼻を通
して、患者の吸入努力下で又は投薬量の加圧を介して、投薬量を送達することとなる。
キャビテーションプロセスで使用される圧力に応じて、懸濁液を、溶媒の沸点近くの温
度まで温めることができる。設備の出口に冷却システムを備え付けることができ、溶媒が
沸点に達するのを避けるために、背圧もかけることができる。
次いで、溶媒を除去して乾燥粉末としての生成物を得るために、本発明中に記載する微
粉化された懸濁液を濾過するか、又は、こうした小さな粒径の懸濁液を濾過することが難
しい場合には好ましくは噴霧乾燥機に送り込むことができる。噴霧乾燥プロセスは、標準
の作動条件で実施することができる。二流体ノズル又は圧力ノズルなどの噴霧化器具を使
用することができる。供給速度だけでなく、乾燥温度(これは、最終生成物中のプロセス
溶媒及び残留溶媒レベル目標に依存する)も、適切に選択することができる。
本明細書に記述するプロセスは、該プロセスを、工業生産へのスケールアップに特に適
したものとするような、市販品として入手できる任意の適切な種類の標準の高圧キャビテ
ーション及び噴霧乾燥設備を用いて実現することができる。こうした設備は、当業者に周
知である。
好ましい態様では、噴霧乾燥(SD)ステップは、キャビテーションステップの後すぐに行
われる。「すぐに」とは、噴霧乾燥ステップが、キャビテーションステップの完了後1時
間以内、好ましくは30分以内に実施されることを意味する。
多形転移を防止し、かつ粒径の厳密な制御を達成するために、このプロセスを適用する
ことができる医薬品有効成分の例としては、それだけには限らないが、大抵のコルチコス
テロイド及び他の医薬品有効成分などの、従来の粒径縮小技術を使用した時に多形転移を
受けやすい、非晶質、結晶質、水和、又は溶媒和形態の医薬品有効成分及びその医薬とし
て許容し得る塩が挙げられる。こうした化合物の例は、以下である:モメタゾン及びその
エステル(例えば、フランカルボン酸モメタゾン、フランカルボン酸モメタゾン一水和物)
、フルチカゾン及びそのエステル(例えば、プロピオン酸フルチカゾン、フランカルボン
酸フルチカゾン)、チオトロピウム(例えば、チオトロピウム臭化物、チオトロピウム臭化
物一水和物)、シクレソニド、ブデソニド、フォルモテロール、サルメテロール、サルブ
タモール、ベクロメタゾン及びそのエステル(例えば、ジプロピオン酸ベクロメタゾン)、
ベタメタゾン及びそのエステル(例えば、酢酸ベタメタゾン)、イプラトロピウム、テルブ
タリン、ヒドロコルチゾン及びそのエステル(例えば、ヒドロコルチゾン17-プロピオナー
ト21-アセタート)、又は2種以上のこれらの医薬品有効成分の組み合わせ。
当業者には明らかであるように、本発明の方法に従って製造されたAPIを、適切な賦形
剤を必要に応じて含む、治療的に有用な医薬組成物に組みこむことができる。例えば、本
発明によって生成されたAPI粉末の粒子と、肺又は鼻への送達に適したラクトースなどの
粒子状の賦形剤又は任意の他の適切な賦形剤(マンニトール、グルコース、トレハロース
など)とをブレンドすることによって、粉末製剤を生成することができる。本発明の粒子
はまた、バルブに基づく用量調節機構を備えた加圧型の缶などの送達器具における使用の
ための懸濁液として製剤化することもできる。
以下の実施例は、単なる例示として示すものであり、本発明の範囲を限定しない。
(実施例1)
1)フランカルボン酸モメタゾン一水和物(130g)を、水(867g)に懸濁し、30分間撹拌して
均一な懸濁液を形成し、実験室規模の高圧キャビテーション(HPC)装置に送り込み、再循
環モード(すなわちHPCの排出液を撹拌容器入口に戻すモード)で10kPsi(689バール)の圧力
で作動させた。このキャビテーションステップの後、懸濁液を、次のステップで使用する
ために保持容器に移した。HPC装置を水ですすぎ、この洗浄水を懸濁液の主部分に加えた
。
2)懸濁液を、5ml/分の供給速度で、撹拌しながら、実験室規模の噴霧乾燥機に送り込み
、66℃の温度で乾燥させた。生成物を、ガラスフラスコ内に収集し、72gを得た。
3)単離した生成物は、US6180781B1に主張されているのと実質的に同じXRPD図1.1を示し
た。動的水蒸気吸着(dynamic vapour sorption)(DVS)によって測定された非晶質含有率は
、1.1%未満であり、無水形は、近赤外分光法によって検出されなかった。TGA値は、3.0%
であった。生成された粉末の粒径分布は、Dv10=1.91μm;Dv50=3.97μm;Dv90=7.47μm;ス
パン=1.4であった。図1を参照のこと。
(実施例2)
1)プロピオン酸フルチカゾン(30g)を、水(100g)に懸濁し、均一な懸濁液が得られるま
で撹拌し、実験室規模のHPCに送り込み、40kPsi(2758バール)の圧力で、20サイクル作動
させた。このキャビテーションステップの後、懸濁液を、次のステップで使用するために
保持容器に移した。HPC装置を水ですすぎ、このすすぎ水を懸濁液の主部分に加えた。
2)懸濁液を、5ml/分の供給速度で、撹拌しながら、実験室規模の噴霧乾燥機に送り込み
、70℃の温度で乾燥させた。生成物を、ガラスフラスコ内に収集し、21gを得た。
3)単離した生成物は、Dv10=1.20μm;Dv50=2.45μm;Dv90=4.68μm;スパン=1.4という粒
径分布と共に、出発材料と実質的に同じXRPDを示した。図2を参照のこと。
(実施例3)
1)フランカルボン酸フルチカゾン(9g)を、水(100g)に懸濁し、均一な懸濁液が得られる
まで撹拌し、実験室規模のHPCに送り込み、30kPsi(2068バール)の圧力で、20サイクル作
動させた。このキャビテーションステップの後、懸濁液を、次のステップで使用するため
に保持容器に移した。HPC装置を水ですすぎ、このすすぎ水を懸濁液の主部分に加えた。
2)懸濁液を、5ml/分の供給速度で、撹拌しながら、実験室規模の噴霧乾燥機に送り込み
、50℃の温度で乾燥させた。生成物を、ガラスフラスコ内に収集し、6.7gを得た。
3)単離した生成物は、Dv10=0.89μm;Dv50=1.95μm;Dv90=3.78μm;スパン=1.5という粒
径分布と共に、出発材料と実質的に同じXRPDを示した。図3を参照のこと。
(実施例4)
1)キシナホ酸サルメテロール(140g)を、ヘプタン(1400g)に懸濁し、均一な懸濁液が得
られるまで撹拌した。次いで、これを実験室規模のHPCに送り込み、15kPsi(1034バール)
の圧力で、7サイクル作動させた。このキャビテーションステップの後、懸濁液を、ヘプ
タンと共に使用するために保持容器に移し、すすぎ水を懸濁液の主部分に加えた。
2)懸濁液を、12ml/分と17ml/分の間の供給速度で、撹拌しながら、実験室規模の噴霧乾
燥機に送り込み、40℃の温度で乾燥させた。生成物を、ガラスフラスコ内に収集し、104g
を得た。
3)単離した生成物は、Dv10=0.33μm;Dv50=1.37μm;Dv90=3.09μm;スパン=2.0という粒
径分布と共に、出発材料と実質的に同じXRPDを示した。図4を参照のこと。
(実施例5)
1)チオトロピウム臭化物(20g)を、アセトン(200g)に懸濁し、均一な懸濁液が得られるまで撹拌した。次いで、これを実験室規模のHPCに送り込み、20kPsi(1379バール)の圧力で、21サイクル作動させた。このキャビテーションステップの後、懸濁液を、保持容器に移した。
2)懸濁液を、6ml/分の供給速度で、撹拌しながら、実験室規模の噴霧乾燥機に送り込み、45℃の温度で乾燥させた。生成物を、ガラスフラスコ内に収集し、13gを得た。
3)単離した生成物は、Dv10=0.74μm;Dv50=2.90μm;Dv90=5.58μm;スパン=1.7の粒径分布を示した。
本件出願は、以下の構成の発明を提供する。
（構成１）
医薬品有効成分(API)の粒径を、該医薬品有効成分の多形を維持しながら縮小させるための方法であって、高圧でのキャビテーションによって該医薬品有効成分を加工するステップを含む、前記方法。
（構成２）
前記有効成分が、該有効成分が可溶でない溶媒に懸濁される、構成1記載の方法。
（構成３）
前記溶媒が、水、ヘプタン、アルコール、ケトン、若しくはアルカン、又は2種以上の前述のものの混合物である、構成1又は2記載の方法。
（構成４）
300から3500バールであるキャビテーション圧力を特徴とする、構成1、2、又は3記載の方法。
（構成５）
粉末の形態の加工された有効成分を単離するステップをさらに含む、構成1〜4のいずれか1項記載の方法。
（構成６）
前記単離ステップが、濾過又は噴霧乾燥を含む、構成5記載の方法。
（構成７）
前記単離ステップが、噴霧乾燥を含む、構成6記載の方法。
（構成８）
前記噴霧乾燥ステップが、前記キャビテーションステップの後すぐに行われる、構成7記載の方法。
（構成９）
前記医薬品有効成分が、肺又は鼻への局所送達に適している、構成1〜8のいずれか1項記載の方法。
（構成１０）
前記有効成分が、モメタゾン、フルチカゾン、チオトロピウム、シクレソニド、ブデソニド、フォルモテロール、サルメテロール、サルブタモール、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、イプラトロピウム、テルブタリン、若しくはヒドロコルチゾン、又は前述のものの1種の医薬として許容し得る塩若しくはエステル、或いは前述の医薬品有効成分又はその医薬として許容し得る塩若しくはエステルの2種以上のものの組み合わせである、構成1〜9のいずれか1項記載の方法。
（構成１１）
前記有効成分が、フランカルボン酸モメタゾン若しくはフランカルボン酸モメタゾン一水和物;プロピオン酸フルチカゾン若しくはフランカルボン酸フルチカゾン;チオトロピウム臭化物若しくはチオトロピウム臭化物一水和物;シクレソニド;ブデソニド;フォルモテロール;サルメテロール;サルブタモール;ジプロピオン酸ベクロメタゾン;酢酸ベタメタゾン;イプラトロピウム;テルブタリン;若しくはヒドロコルチゾン17-プロピオナート21-アセタート、又はこれらの医薬品有効成分の2種以上のものの組み合わせである、構成10記載の方法。
（構成１２）
前記有効成分が、フランカルボン酸モメタゾン一水和物、プロピオン酸フルチカゾン、フランカルボン酸フルチカゾン、キシナホ酸サルメテロール、又はチオトロピウム臭化物である、構成1〜11のいずれか1項記載の方法。
（構成１３）
前記医薬品有効成分の粒径分布が、2.5未満のスパンを含む、構成1〜12のいずれか1項記載の方法。
（構成１４）
前記スパンが、2.0未満である、構成13記載の方法。
（構成１５）
前記スパンが、1.8.未満である、構成13又は14記載の方法。
（構成１６）
医薬組成物を製造する方法であって、構成1〜15のいずれか1項記載の方法を実施することと、次いで、該医薬品有効成分を1種以上の医薬として許容し得る賦形剤と合わせることとを含む、前記方法。
（構成１７）
前記医薬組成物が、鼻又は肺への局所送達のための粉末である、構成16記載の方法。
（構成１８）
構成1〜15のいずれか1項記載の方法によって得ることができる、医薬品有効成分(API)。
（構成１９）
構成18記載の医薬品有効成分(API)を含む、医薬組成物。

Claims (17)

  1. 粒径縮小プロセスの間に多形転移を受けやすい医薬品有効成分(API)の粒径を、該APIの結晶形又は多形を95重量%以上維持したまま、縮小させる方法であって、
    ａ）2〜60％ w/vの該APIを含む非溶媒中の該APIの均一な懸濁液を形成するステップ；及び
    ｂ）該APIの該均一な懸濁液を、300〜3500バールの範囲の圧力でのキャビテーションによって、加工するステップを含み、
    該方法は、該非溶媒以外の賦形剤の非存在下で該APIに対し行われ、かつキャビテーションによって加工された該医薬品有効成分が肺又は鼻への局所送達に適するように、キャビテーションによって加工された該医薬品有効成分の粒径分布が、2.5未満のスパン((Dv90-Dv10)/Dv50)を有する、前記方法。
  2. 前記均一な懸濁液が、10〜50％ w/vの前記APIを含む、請求項1記載の方法。
  3. 前記APIが、水、ヘプタン、アルコール、ケトン、若しくはアルカン、又は2種以上のこれらの混合物中で懸濁化される、請求項1又は2記載の方法。
  4. 粉末の形態の前記加工された医薬品有効成分を単離するステップをさらに含む、請求項1〜3のいずれか1項記載の方法。
  5. 前記単離ステップが、濾過又は噴霧乾燥を含む、請求項4記載の方法。
  6. 前記単離ステップが、噴霧乾燥を含み、該噴霧乾燥ステップが、前記キャビテーションステップの後すぐに行われる、請求項5記載の方法。
  7. 前記医薬品有効成分が、モメタゾン、フルチカゾン、チオトロピウム、シクレソニド、ブデソニド、フォルモテロール、サルメテロール、サルブタモール、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、イプラトロピウム、テルブタリン、若しくはヒドロコルチゾン、又は前述のものの1種の医薬として許容し得る塩若しくはエステル、或いは前述の医薬品有効成分又はそれらの医薬として許容し得る塩若しくはエステルの2種以上のものの組み合わせである、請求項1〜6のいずれか1項記載の方法。
  8. 前記有効成分が、フランカルボン酸モメタゾン若しくはフランカルボン酸モメタゾン一水和物;プロピオン酸フルチカゾン若しくはフランカルボン酸フルチカゾン;チオトロピウム臭化物若しくはチオトロピウム臭化物一水和物;シクレソニド;ブデソニド;フォルモテロール;サルメテロール;サルブタモール;ジプロピオン酸ベクロメタゾン;酢酸ベタメタゾン;イプラトロピウム;テルブタリン;若しくはヒドロコルチゾン17-プロピオナート21-アセタート、又はこれらの医薬品有効成分の2種以上のものの組み合わせである、請求項1〜7のいずれか1項記載の方法。
  9. 前記医薬品有効成分が、フランカルボン酸モメタゾン一水和物、プロピオン酸フルチカゾン、又はフランカルボン酸フルチカゾンである、請求項1〜8のいずれか1項記載の方法。
  10. 前記APIが、水中で懸濁化される、請求項9記載の方法。
  11. 前記医薬品有効成分が、キシナホ酸サルメテロールである、請求項1〜8のいずれか1項記載の方法。
  12. 前記APIが、ヘプタン中で懸濁化される、請求項11記載の方法。
  13. 前記医薬品有効成分が、チオトロピウム臭化物である、請求項1〜8のいずれか1項記載の方法。
  14. 前記APIが、アセトン中で懸濁化される、請求項13記載の方法。
  15. 前記スパンが、2.0未満である、請求項1〜14のいずれか1項記載の方法。
  16. 前記スパンが、1.8未満である、請求項15記載の方法。
  17. 医薬組成物を製造するための方法であって、請求項1〜16のいずれか1項記載の方法を実施することと、次いで、キャビテーションにより加工された該医薬品有効成分を1種以上の医薬として許容し得る賦形剤と合わせることとを含む、前記方法。
JP2016176303A 2010-04-21 2016-09-09 医薬品有効成分の粒子加工のための方法 Active JP6857467B2 (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PT105058A PT105058B (pt) 2010-04-21 2010-04-21 Processo para processamento de partículas de ingredientes activos farmacêuticos
PT105058 2010-04-21

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2013505534A Division JP6347608B2 (ja) 2010-04-21 2011-04-21 医薬品有効成分の粒子加工のための方法

Publications (3)

Publication Number Publication Date
JP2017019845A JP2017019845A (ja) 2017-01-26
JP2017019845A5 JP2017019845A5 (ja) 2017-03-02
JP6857467B2 true JP6857467B2 (ja) 2021-04-14

Family

ID=44194836

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2013505534A Active JP6347608B2 (ja) 2010-04-21 2011-04-21 医薬品有効成分の粒子加工のための方法
JP2016176303A Active JP6857467B2 (ja) 2010-04-21 2016-09-09 医薬品有効成分の粒子加工のための方法

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2013505534A Active JP6347608B2 (ja) 2010-04-21 2011-04-21 医薬品有効成分の粒子加工のための方法

Country Status (13)

Country Link
US (1) US9956144B2 (ja)
EP (1) EP2560620B1 (ja)
JP (2) JP6347608B2 (ja)
CN (1) CN102970978B (ja)
BR (1) BR112012026941A2 (ja)
CA (1) CA2796978C (ja)
IL (1) IL222596B (ja)
MX (1) MX338594B (ja)
PL (1) PL2560620T3 (ja)
PT (1) PT105058B (ja)
RU (1) RU2597790C2 (ja)
SG (1) SG185003A1 (ja)
WO (1) WO2011131947A2 (ja)

Families Citing this family (60)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8691145B2 (en) 2009-11-16 2014-04-08 Flodesign Sonics, Inc. Ultrasound and acoustophoresis for water purification
US10993879B2 (en) 2010-02-08 2021-05-04 Shenzhen Evergreen Therapeutics Co., Ltd. Pulmonary delivery of progestogen
CN102811730B (zh) 2010-02-08 2014-07-09 杜涛 孕激素作为糖皮质激素增敏剂的使用
US10987361B2 (en) 2010-02-08 2021-04-27 Shenzhen Evergreen Therapeutics Co., Ltd. Treating auto-immune and auto-inflammatory diseases
US9421553B2 (en) 2010-08-23 2016-08-23 Flodesign Sonics, Inc. High-volume fast separation of multi-phase components in fluid suspensions
US9745548B2 (en) 2012-03-15 2017-08-29 Flodesign Sonics, Inc. Acoustic perfusion devices
US9458450B2 (en) 2012-03-15 2016-10-04 Flodesign Sonics, Inc. Acoustophoretic separation technology using multi-dimensional standing waves
US9752114B2 (en) 2012-03-15 2017-09-05 Flodesign Sonics, Inc Bioreactor using acoustic standing waves
US9950282B2 (en) 2012-03-15 2018-04-24 Flodesign Sonics, Inc. Electronic configuration and control for acoustic standing wave generation
US9783775B2 (en) 2012-03-15 2017-10-10 Flodesign Sonics, Inc. Bioreactor using acoustic standing waves
US9752113B2 (en) 2012-03-15 2017-09-05 Flodesign Sonics, Inc. Acoustic perfusion devices
US9567559B2 (en) 2012-03-15 2017-02-14 Flodesign Sonics, Inc. Bioreactor using acoustic standing waves
US9688958B2 (en) 2012-03-15 2017-06-27 Flodesign Sonics, Inc. Acoustic bioreactor processes
US10370635B2 (en) 2012-03-15 2019-08-06 Flodesign Sonics, Inc. Acoustic separation of T cells
US10322949B2 (en) 2012-03-15 2019-06-18 Flodesign Sonics, Inc. Transducer and reflector configurations for an acoustophoretic device
US10689609B2 (en) 2012-03-15 2020-06-23 Flodesign Sonics, Inc. Acoustic bioreactor processes
US10967298B2 (en) 2012-03-15 2021-04-06 Flodesign Sonics, Inc. Driver and control for variable impedence load
US10704021B2 (en) 2012-03-15 2020-07-07 Flodesign Sonics, Inc. Acoustic perfusion devices
US9272234B2 (en) 2012-03-15 2016-03-01 Flodesign Sonics, Inc. Separation of multi-component fluid through ultrasonic acoustophoresis
US9796956B2 (en) 2013-11-06 2017-10-24 Flodesign Sonics, Inc. Multi-stage acoustophoresis device
PT106237B (pt) 2012-03-30 2015-03-19 Hovione Farmaci Ncia S A Produção de partículas substancialmente monodispersas utilizando moagem e separação por membranas
US10737953B2 (en) 2012-04-20 2020-08-11 Flodesign Sonics, Inc. Acoustophoretic method for use in bioreactors
US11324873B2 (en) 2012-04-20 2022-05-10 Flodesign Sonics, Inc. Acoustic blood separation processes and devices
PT106738B (pt) * 2013-01-09 2015-06-08 Hovione Farmaciencia Sa Método para o controlo do fenómeno de degradação difusional de ostwald (ostwald ripening) no processamento de partículas de um ingrediente farmacêutico
CN105339064B (zh) * 2013-04-25 2017-06-16 弗洛设计声能学公司 赋形剂从药物样品中的去除
US9745569B2 (en) 2013-09-13 2017-08-29 Flodesign Sonics, Inc. System for generating high concentration factors for low cell density suspensions
KR102256576B1 (ko) 2013-10-08 2021-05-27 에이아이 테라퓨틱스, 인코포레이티드 림프관평활근종증의 치료를 위한 라파마이신
US9725710B2 (en) 2014-01-08 2017-08-08 Flodesign Sonics, Inc. Acoustophoresis device with dual acoustophoretic chamber
PT107433B (pt) * 2014-01-28 2018-12-04 Hovione Farm S A Processo de redução e controlo do tamanho de partícula
RU2016136348A (ru) 2014-02-11 2018-03-16 Лэм Терапьютикс, Инк. Рапамицин для лечения лимфангиолейомиоматоза
US10307371B2 (en) 2014-02-11 2019-06-04 AI Therapeutics, Inc. Rapamycin for the treatment of lymphangioleiomyomatosis
PT107567B (pt) * 2014-03-31 2019-02-13 Hovione Farm S A Secador por atomização com atomizador múltiplo, método para o aumento de escala de pós para inalação secos por dispositivo de atomização múltiplo e uso de vários atomizadores num secador por atomização
PL3125875T3 (pl) 2014-04-04 2023-11-20 AI Therapeutics, Inc. Nadający się do inhalacji preparat rapamycyny do leczenia stanów związanych z wiekiem
US9744483B2 (en) 2014-07-02 2017-08-29 Flodesign Sonics, Inc. Large scale acoustic separation device
AU2015330905B2 (en) 2014-10-07 2021-02-25 AI Therapeutics, Inc. An inhalable rapamycin formulation for the treatment of pulmonary hypertension
MA40910A (fr) 2014-11-07 2017-09-12 Civitas Therapeutics Inc Poudres de rapamycine pour administration pulmonaire
WO2016130645A1 (en) 2015-02-10 2016-08-18 Lam Therapeutics, Inc. Rapamycin for the treatment of lymphangioleiomyomatosis
US10106770B2 (en) 2015-03-24 2018-10-23 Flodesign Sonics, Inc. Methods and apparatus for particle aggregation using acoustic standing waves
PT108368B (pt) 2015-03-31 2018-11-05 Hovione Farm S A Produção contínua de partículas
US11377651B2 (en) 2016-10-19 2022-07-05 Flodesign Sonics, Inc. Cell therapy processes utilizing acoustophoresis
US11021699B2 (en) 2015-04-29 2021-06-01 FioDesign Sonics, Inc. Separation using angled acoustic waves
US11708572B2 (en) 2015-04-29 2023-07-25 Flodesign Sonics, Inc. Acoustic cell separation techniques and processes
US10640760B2 (en) 2016-05-03 2020-05-05 Flodesign Sonics, Inc. Therapeutic cell washing, concentration, and separation utilizing acoustophoresis
WO2016176663A1 (en) 2015-04-29 2016-11-03 Flodesign Sonics, Inc. Acoustophoretic device for angled wave particle deflection
BR112017024713B1 (pt) 2015-05-20 2022-09-27 Flodesign Sonics, Inc Método para a separação de um segundo fluido ou um particulado de um fluido principal
WO2016201385A2 (en) 2015-06-11 2016-12-15 Flodesign Sonics, Inc. Acoustic methods for separation cells and pathogens
WO2016205334A1 (en) 2015-06-16 2016-12-22 Vascular Strategies Llc Drug delivery and imaging chemical conjugate, formulations and methods of use thereof
EP3319739B1 (en) 2015-07-09 2021-03-31 Flodesign Sonics Inc. Non-planar and non-symmetrical piezolectric crystals and reflectors
US11474085B2 (en) 2015-07-28 2022-10-18 Flodesign Sonics, Inc. Expanded bed affinity selection
US11459540B2 (en) 2015-07-28 2022-10-04 Flodesign Sonics, Inc. Expanded bed affinity selection
PT109030B (pt) 2015-12-15 2019-09-25 Hovione Farmaciência, S.A. Preparação de partículas inaláveis de zafirlucaste
US10710006B2 (en) 2016-04-25 2020-07-14 Flodesign Sonics, Inc. Piezoelectric transducer for generation of an acoustic standing wave
US11214789B2 (en) 2016-05-03 2022-01-04 Flodesign Sonics, Inc. Concentration and washing of particles with acoustics
US11085035B2 (en) 2016-05-03 2021-08-10 Flodesign Sonics, Inc. Therapeutic cell washing, concentration, and separation utilizing acoustophoresis
KR20190127655A (ko) 2016-10-19 2019-11-13 프로디자인 소닉스, 인크. 음향학에 의한 친화성 세포 추출
JP2021507561A (ja) 2017-12-14 2021-02-22 フロデザイン ソニックス， インク．Ｆｌｏｄｅｓｉｇｎ Ｓｏｎｉｃｓ， Ｉｎｃ． 音響トランスデューサドライバ及びコントローラ
IL309073A (en) 2021-06-03 2024-02-01 Arcadia Medicine Inc Enantiomeric entactogen compounds and methods of their use.
WO2024009079A1 (en) 2022-07-04 2024-01-11 Hovione Scientia Limited Dry powder inhaler pharmaceutical composition of coated crystalline dry powder for inhalation
WO2025064867A1 (en) * 2023-09-21 2025-03-27 Yuva Biosciences, Inc. Delivery system for mitochondrial health enhancers
WO2026038127A1 (en) 2024-08-13 2026-02-19 Lupin Limited A process for processing micronized active pharmaceutical ingredients

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2091360C (en) 1990-09-10 1997-04-08 Pui-Ho Yuen Mometasone furoate monohydrate, process for making same and pharmaceutical compositions
US6187765B1 (en) 1997-10-09 2001-02-13 Schering Corporation Mometasone furoate suspensions for nebulization
US6184765B1 (en) * 1999-01-07 2001-02-06 Nec Research Institute, Inc. Switch useful at superconducting temperatures and comprising superconducting material
US6555139B2 (en) * 1999-06-28 2003-04-29 Wockhardt Europe Limited Preparation of micron-size pharmaceutical particles by microfluidization
GB9925934D0 (en) 1999-11-03 1999-12-29 Glaxo Group Ltd Novel apparatus and process
GB0125604D0 (en) * 2001-10-25 2001-12-19 Glaxo Group Ltd Novel process
JP4684545B2 (ja) 2002-09-26 2011-05-18 大日本住友製薬株式会社 溶出性の良好なイソキサゾール誘導体経口製剤
HUE028288T2 (en) 2004-03-31 2016-12-28 Toyama Chemical Co Ltd Fine dispersion of sparingly soluble drug and process for producing the same
EP1595534A1 (en) * 2004-05-13 2005-11-16 Universiteit Utrecht Holding B.V. Gel composition comprising charged polymers
KR20070100735A (ko) * 2004-12-17 2007-10-11 씨아이피엘에이 엘티디. 약학적 화합물 및 조성물
WO2006073154A1 (ja) 2005-01-07 2006-07-13 Eisai R&D Management Co., Ltd. 医薬組成物及びその製造方法
US20060193818A1 (en) * 2005-02-25 2006-08-31 Southall Michael D Compositions containing amines and use thereof
DE102005011786A1 (de) 2005-03-11 2006-09-14 Pharmasol Gmbh Verfahren zur Herstellung ultrafeiner Submicron-Suspensionen
GB0523576D0 (en) 2005-11-18 2005-12-28 Theradeas Ltd Drug composition and its use in therapy
US20070178051A1 (en) 2006-01-27 2007-08-02 Elan Pharma International, Ltd. Sterilized nanoparticulate glucocorticosteroid formulations
LT2170279T (lt) * 2007-07-31 2018-03-12 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Aripiprazolo suspensijos ir liofilizuotos kompozicijos gamybos būdai
EP2050437A1 (en) 2007-10-15 2009-04-22 Laboratoires SMB Improved pharmaceutical dry powder compositions for inhalation.
EP2156823A1 (en) * 2008-08-14 2010-02-24 Pharmatex Italia Srl Process for the preparation of sterile powdered pharmeceutical compounds in the form of micro and nanoparticles

Also Published As

Publication number Publication date
PL2560620T3 (pl) 2021-04-06
EP2560620B1 (en) 2020-09-16
WO2011131947A3 (en) 2012-01-05
MX2012012215A (es) 2013-05-09
BR112012026941A2 (pt) 2016-07-12
IL222596B (en) 2019-03-31
JP2017019845A (ja) 2017-01-26
PT105058B (pt) 2013-04-17
RU2012149459A (ru) 2014-05-27
US9956144B2 (en) 2018-05-01
WO2011131947A2 (en) 2011-10-27
IL222596A0 (en) 2012-12-31
PT105058A (pt) 2011-10-21
SG185003A1 (en) 2012-11-29
MX338594B (es) 2016-04-25
EP2560620A2 (en) 2013-02-27
RU2597790C2 (ru) 2016-09-20
US20130203717A1 (en) 2013-08-08
JP6347608B2 (ja) 2018-06-27
JP2013525338A (ja) 2013-06-20
CA2796978A1 (en) 2011-10-27
CA2796978C (en) 2019-07-02
CN102970978B (zh) 2017-05-10
CN102970978A (zh) 2013-03-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6857467B2 (ja) 医薬品有効成分の粒子加工のための方法
KR100799432B1 (ko) 신규 조성물
JP6499187B2 (ja) 支援された粒子径低減方法
KR100514971B1 (ko) 부데소니드의 미분 결정질 입자를 함유하는 조성물
US20020081266A1 (en) Spray dried powders for pulmonary or nasal administration
JP4616993B2 (ja) 新しい製造方法
CA2510263C (en) Preparation of sterile aqueous suspensions comprising micronised crystalline active ingredients for inhalation
JP2013525338A5 (ja)
ES2754255T3 (es) Reducción del tamaño de las partículas de un compuesto antimuscarínico
JP6883039B2 (ja) 呼吸域ザフィルルカスト粒子の調製方法
Carr et al. Particle formation of budesonide from alcohol-modified subcritical water solutions
ES2831019T3 (es) Un procedimiento para el procesamiento de partículas de ingredientes farmacéuticos activos
HK1216302B (zh) 抗毒蕈硷化合物的粒度减小
HK1260031A1 (en) Preparation of micronized particles of an antimuscarinic compound by hydrodynamic cavitation

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20160926

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20160926

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20161227

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20170919

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20171218

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20180319

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821

Effective date: 20180319

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20180731

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20181026

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20190130

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821

Effective date: 20190130

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20190305

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20190704

C60 Trial request (containing other claim documents, opposition documents)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C60

Effective date: 20190704

A911 Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911

Effective date: 20190712

C21 Notice of transfer of a case for reconsideration by examiners before appeal proceedings

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C21

Effective date: 20190716

A912 Re-examination (zenchi) completed and case transferred to appeal board

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A912

Effective date: 20190802

C211 Notice of termination of reconsideration by examiners before appeal proceedings

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C211

Effective date: 20190806

C22 Notice of designation (change) of administrative judge

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C22

Effective date: 20200324

C22 Notice of designation (change) of administrative judge

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C22

Effective date: 20200407

C13 Notice of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C13

Effective date: 20200630

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20200827

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20201228

C23 Notice of termination of proceedings

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C23

Effective date: 20210119

C03 Trial/appeal decision taken

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C03

Effective date: 20210224

C30A Notification sent

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C3012

Effective date: 20210224

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20210322

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 6857467

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250