JP6857467B2 - 医薬品有効成分の粒子加工のための方法 - Google Patents
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Description
は、特に高圧でのキャビテーションによる湿式粉砕を含み、好ましくはそれに噴霧乾燥が
続く。この方法によって、医薬品有効成分の多形を変化させずに粒子のサイズ及びサイズ
分布を制御することが可能になる。
径縮小のための新規の方法に関する。ここでは、生成物は、該生成物が溶解しない水又は
他の溶媒に懸濁され、次いで、好ましくは懸濁液の噴霧乾燥がそれに続き、乾いた粉末と
して生成物を得ることが好ましい。
ながら縮小させるための方法であって、高圧でのキャビテーションによって医薬品有効成
分を加工するステップを含む前記方法が提供される。好ましい態様では、次いで、加工さ
れた有効成分が噴霧乾燥される。
も存在しない状態で、単離状態の医薬品有効成分に対して実施されることが好ましい。
る医薬品有効成分(API)も包含する。
させるための、高圧でのキャビテーションの使用も提供する。好ましくは、キャビテーシ
ョンの後に、噴霧乾燥による有効成分の単離が続く。
多形を変化させないことである。例えば、従来の方法(例えば:エアジェット粉砕(air-jet
milling))によるフランカルボン酸モメタゾン一水和物のようなある種の医薬品有効成分
の粒径縮小は、有効成分の結晶形を部分的又は完全に無水形(I型)又は非晶形に変化させ
ることが周知である。この発明は、ある種の医薬品有効成分、及び従来の粒子縮小法にか
けられた場合に結晶形が変化を受ける他の医薬品有効成分によって提示されるこの問題を
解決することを目的とする。
て、好ましくは95(重量)%以上、より好ましくは99(重量)%以上、加工前のAPIの粒子と同
一である。結晶性の出発材料が使用される場合、加工後の粒子の好ましくは2(重量)%以下
、より好ましくは1(重量)%以下が、非晶質材料を含む。言い換えれば、加工後の粒子の好
ましくは98(重量)%以上、より好ましくは99%以上が、結晶性材料を含む。
の作動パラメータを調整することによって、非常に分布の狭い、粒径縮小の厳密な制御を
可能にする。本発明はまた、乾燥粉末としての有効成分の高再現性及び単離も提供する。
これは、革新的特徴であり、従来の粒径縮小法に勝るかなりの利点を提供し、それだけに
は限らないが気道に送達される粉末又は懸濁液、注射用懸濁液、又は皮膚科的使用のため
の製剤を含めた粒径が重要性を有するような様々な製剤に使用することができる安定な医
薬品有効成分粒子の単離を可能にする。
に適したものとする、粉末が呼吸器系への薬物送達に不可欠な高細粒分を示すが、安定化
添加物を必要としないという事実によって特徴付けられる粉末の生成である。
る方法が、容易にスケールアップされ、工業規模で適用できるようになることである。特
に、(例えばMFIC社又はBee International社によって供給されるもののような)高圧キャ
ビテーション装置及び(例えばNiro社によって供給されるもののような)噴霧乾燥機の大規
模の使用を、この発明に記述する通りに達成することができる。
スの最終目的は、薬物粒子の空気力学的特性の最適化を通じて、肺に及び鼻に送達される
薬物の沈着を増強することである。最も一般的な粒径縮小技術(例えば、ジェット粉砕、
ボールミリング)は、結晶表面での高い熱応力(これは、微粉化された粉末における高レ
ベルの非晶質含有率又は多形の変化を場合によってはもたらす、結晶構造のある程度の異
常を誘発する可能性がある)が伴う。
的よく記載されているプロセスであるという事実にもかかわらず、これらは、その生成物
が他の粒径縮小プロセスによって多形転換を受けることへの解決策として順序立てて記載
されてはいない。米国特許出願US20070178051は、有効成分-賦形剤の混合物のより十分な
ブレンドと、安定なナノ粒子の単離とを目的として、表面安定剤を含有するあらかじめ加
工した製剤の噴霧乾燥を含むプロセスを記載している。
細粒分を示す、非常に分布が狭く、再現性が高く、かつ粉末形態の有効成分を単離する、
粒径縮小の厳密な制御は、工業規模ではまだ実現していない。
、エアジェット粉砕である。しかし、このプロセスを用いると、粒径分布の制御は難しく
、最終生成物は、高レベルの非晶質含有率を示す。これは、非晶質含有率のレベルを低下
させるために、微粉化された医薬成分のエージングを必要とするが、これは、生成サイク
ルタイムを増大させるさらなる加工ステップである。従来の技術においては、記載された
プロセスを使用して、望ましくない多形変化を起こさずに粒径を縮小することができるこ
とを示すものは存在しない。
論文「Preparation and characterisation of spray-dried tobramycin powders conta
ining nanoparticles for pulmonary delivery」(International Journal of Pharmaceuticals, vol. 365, no. 1-2, 2009年1月5日, 162-169ページ)及びEisai R&D Man. Co. Ltd.によるEP1834624A1。
品有効成分(API)の粒径縮小のための方法を提供する。ここでは、生成物は、該生成物が
溶解しない水又は他の溶媒に懸濁され、それに続いて懸濁液の噴霧乾燥が行われ、乾燥粉
末の形で生成物が得られる。
の適切な溶媒に懸濁することができる。懸濁液濃度は一般的に、2から60% w/vの間、好ま
しくは10から50% w/vの間となるであろう。用いることとなる濃度の範囲は、材料を加工
するための高圧キャビテーション装置の性能によって制限されることとなる。
当業者には明らかであるように、このプロセスは、懸濁液に高圧をかけること、それに続
く、ノズルを通した急激な膨張、それによる、粒子を破砕するのに十分に強いキャビテー
ション力の産生からなる。マイクロフルイダイゼーションは、このプロセスを説明するた
めにこの分野で時折使用される代替用語である。本発明の目的では、用語「高圧でのキャ
ビテーション」は、用語マイクロフルイダイゼーションと本質的に同義である。ある種の
キャビテーション設備の追加的特徴は、懸濁させた材料の粒径をさらに低下させるための
、液体の対向流による粒子-粒子衝突の促進である。適用される圧力は、設備的制限によ
ってのみ限定される。
般的に、圧力は、300から3100バール又は300から3500バールの範囲内となるが、設備によ
って定められる制限に応じて、所望される場合には、より高い圧力(例えば最高5000バー
ル以上まで)を使用することができる。
何度か通過させることができる。こうした「再循環」は、本発明の好ましい特徴である。
再循環は、例えば、APIに応じて2〜30回(又はサイクル)実施することができる。好ましい
サイクル範囲としては、5から25及び15から25が挙げられる。注目すべきは、粒径縮小の
他の従来の方法と比較した場合に、この粒径縮小技術によって提供される狭い粒径分布で
あり、肺又は鼻への局所的薬物送達に特に適している。このプロセスによって、スパン(s
pan)値が低い粒子を生じさせることが可能になり、適切には、スパン値は、2.5以下であ
る。より好ましくは、スパン値は、2.0以下、又は1.8以下である。当業者には明らかであ
るように、スパンは、比((Dv90-Dv10)/Dv50)によって定義されるが、Dvは、定義された割
合の粒子(例えば、数式中では、10%、50%、又は90%)の直径がDv値以下であるような直径
値である。薬物送達は、本発明の方法に従って製造される粒子からなる薬物の投薬量を送
達することが可能な器具を使用することによって実現し、こうした器具は、口又は鼻を通
して、患者の吸入努力下で又は投薬量の加圧を介して、投薬量を送達することとなる。
度まで温めることができる。設備の出口に冷却システムを備え付けることができ、溶媒が
沸点に達するのを避けるために、背圧もかけることができる。
粉化された懸濁液を濾過するか、又は、こうした小さな粒径の懸濁液を濾過することが難
しい場合には好ましくは噴霧乾燥機に送り込むことができる。噴霧乾燥プロセスは、標準
の作動条件で実施することができる。二流体ノズル又は圧力ノズルなどの噴霧化器具を使
用することができる。供給速度だけでなく、乾燥温度(これは、最終生成物中のプロセス
溶媒及び残留溶媒レベル目標に依存する)も、適切に選択することができる。
したものとするような、市販品として入手できる任意の適切な種類の標準の高圧キャビテ
ーション及び噴霧乾燥設備を用いて実現することができる。こうした設備は、当業者に周
知である。
われる。「すぐに」とは、噴霧乾燥ステップが、キャビテーションステップの完了後1時
間以内、好ましくは30分以内に実施されることを意味する。
ことができる医薬品有効成分の例としては、それだけには限らないが、大抵のコルチコス
テロイド及び他の医薬品有効成分などの、従来の粒径縮小技術を使用した時に多形転移を
受けやすい、非晶質、結晶質、水和、又は溶媒和形態の医薬品有効成分及びその医薬とし
て許容し得る塩が挙げられる。こうした化合物の例は、以下である:モメタゾン及びその
エステル(例えば、フランカルボン酸モメタゾン、フランカルボン酸モメタゾン一水和物)
、フルチカゾン及びそのエステル(例えば、プロピオン酸フルチカゾン、フランカルボン
酸フルチカゾン)、チオトロピウム(例えば、チオトロピウム臭化物、チオトロピウム臭化
物一水和物)、シクレソニド、ブデソニド、フォルモテロール、サルメテロール、サルブ
タモール、ベクロメタゾン及びそのエステル(例えば、ジプロピオン酸ベクロメタゾン)、
ベタメタゾン及びそのエステル(例えば、酢酸ベタメタゾン)、イプラトロピウム、テルブ
タリン、ヒドロコルチゾン及びそのエステル(例えば、ヒドロコルチゾン17-プロピオナー
ト21-アセタート)、又は2種以上のこれらの医薬品有効成分の組み合わせ。
剤を必要に応じて含む、治療的に有用な医薬組成物に組みこむことができる。例えば、本
発明によって生成されたAPI粉末の粒子と、肺又は鼻への送達に適したラクトースなどの
粒子状の賦形剤又は任意の他の適切な賦形剤(マンニトール、グルコース、トレハロース
など)とをブレンドすることによって、粉末製剤を生成することができる。本発明の粒子
はまた、バルブに基づく用量調節機構を備えた加圧型の缶などの送達器具における使用の
ための懸濁液として製剤化することもできる。
1)フランカルボン酸モメタゾン一水和物(130g)を、水(867g)に懸濁し、30分間撹拌して
均一な懸濁液を形成し、実験室規模の高圧キャビテーション(HPC)装置に送り込み、再循
環モード(すなわちHPCの排出液を撹拌容器入口に戻すモード)で10kPsi(689バール)の圧力
で作動させた。このキャビテーションステップの後、懸濁液を、次のステップで使用する
ために保持容器に移した。HPC装置を水ですすぎ、この洗浄水を懸濁液の主部分に加えた
。
2)懸濁液を、5ml/分の供給速度で、撹拌しながら、実験室規模の噴霧乾燥機に送り込み
、66℃の温度で乾燥させた。生成物を、ガラスフラスコ内に収集し、72gを得た。
3)単離した生成物は、US6180781B1に主張されているのと実質的に同じXRPD図1.1を示し
た。動的水蒸気吸着(dynamic vapour sorption)(DVS)によって測定された非晶質含有率は
、1.1%未満であり、無水形は、近赤外分光法によって検出されなかった。TGA値は、3.0%
であった。生成された粉末の粒径分布は、Dv10=1.91μm;Dv50=3.97μm;Dv90=7.47μm;ス
パン=1.4であった。図1を参照のこと。
1)プロピオン酸フルチカゾン(30g)を、水(100g)に懸濁し、均一な懸濁液が得られるま
で撹拌し、実験室規模のHPCに送り込み、40kPsi(2758バール)の圧力で、20サイクル作動
させた。このキャビテーションステップの後、懸濁液を、次のステップで使用するために
保持容器に移した。HPC装置を水ですすぎ、このすすぎ水を懸濁液の主部分に加えた。
2)懸濁液を、5ml/分の供給速度で、撹拌しながら、実験室規模の噴霧乾燥機に送り込み
、70℃の温度で乾燥させた。生成物を、ガラスフラスコ内に収集し、21gを得た。
3)単離した生成物は、Dv10=1.20μm;Dv50=2.45μm;Dv90=4.68μm;スパン=1.4という粒
径分布と共に、出発材料と実質的に同じXRPDを示した。図2を参照のこと。
1)フランカルボン酸フルチカゾン(9g)を、水(100g)に懸濁し、均一な懸濁液が得られる
まで撹拌し、実験室規模のHPCに送り込み、30kPsi(2068バール)の圧力で、20サイクル作
動させた。このキャビテーションステップの後、懸濁液を、次のステップで使用するため
に保持容器に移した。HPC装置を水ですすぎ、このすすぎ水を懸濁液の主部分に加えた。
2)懸濁液を、5ml/分の供給速度で、撹拌しながら、実験室規模の噴霧乾燥機に送り込み
、50℃の温度で乾燥させた。生成物を、ガラスフラスコ内に収集し、6.7gを得た。
3)単離した生成物は、Dv10=0.89μm;Dv50=1.95μm;Dv90=3.78μm;スパン=1.5という粒
径分布と共に、出発材料と実質的に同じXRPDを示した。図3を参照のこと。
1)キシナホ酸サルメテロール(140g)を、ヘプタン(1400g)に懸濁し、均一な懸濁液が得
られるまで撹拌した。次いで、これを実験室規模のHPCに送り込み、15kPsi(1034バール)
の圧力で、7サイクル作動させた。このキャビテーションステップの後、懸濁液を、ヘプ
タンと共に使用するために保持容器に移し、すすぎ水を懸濁液の主部分に加えた。
2)懸濁液を、12ml/分と17ml/分の間の供給速度で、撹拌しながら、実験室規模の噴霧乾
燥機に送り込み、40℃の温度で乾燥させた。生成物を、ガラスフラスコ内に収集し、104g
を得た。
3)単離した生成物は、Dv10=0.33μm;Dv50=1.37μm;Dv90=3.09μm;スパン=2.0という粒
径分布と共に、出発材料と実質的に同じXRPDを示した。図4を参照のこと。
1)チオトロピウム臭化物(20g)を、アセトン(200g)に懸濁し、均一な懸濁液が得られるまで撹拌した。次いで、これを実験室規模のHPCに送り込み、20kPsi(1379バール)の圧力で、21サイクル作動させた。このキャビテーションステップの後、懸濁液を、保持容器に移した。
2)懸濁液を、6ml/分の供給速度で、撹拌しながら、実験室規模の噴霧乾燥機に送り込み、45℃の温度で乾燥させた。生成物を、ガラスフラスコ内に収集し、13gを得た。
3)単離した生成物は、Dv10=0.74μm;Dv50=2.90μm;Dv90=5.58μm;スパン=1.7の粒径分布を示した。
本件出願は、以下の構成の発明を提供する。
(構成1)
医薬品有効成分(API)の粒径を、該医薬品有効成分の多形を維持しながら縮小させるための方法であって、高圧でのキャビテーションによって該医薬品有効成分を加工するステップを含む、前記方法。
(構成2)
前記有効成分が、該有効成分が可溶でない溶媒に懸濁される、構成1記載の方法。
(構成3)
前記溶媒が、水、ヘプタン、アルコール、ケトン、若しくはアルカン、又は2種以上の前述のものの混合物である、構成1又は2記載の方法。
(構成4)
300から3500バールであるキャビテーション圧力を特徴とする、構成1、2、又は3記載の方法。
(構成5)
粉末の形態の加工された有効成分を単離するステップをさらに含む、構成1〜4のいずれか1項記載の方法。
(構成6)
前記単離ステップが、濾過又は噴霧乾燥を含む、構成5記載の方法。
(構成7)
前記単離ステップが、噴霧乾燥を含む、構成6記載の方法。
(構成8)
前記噴霧乾燥ステップが、前記キャビテーションステップの後すぐに行われる、構成7記載の方法。
(構成9)
前記医薬品有効成分が、肺又は鼻への局所送達に適している、構成1〜8のいずれか1項記載の方法。
(構成10)
前記有効成分が、モメタゾン、フルチカゾン、チオトロピウム、シクレソニド、ブデソニド、フォルモテロール、サルメテロール、サルブタモール、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、イプラトロピウム、テルブタリン、若しくはヒドロコルチゾン、又は前述のものの1種の医薬として許容し得る塩若しくはエステル、或いは前述の医薬品有効成分又はその医薬として許容し得る塩若しくはエステルの2種以上のものの組み合わせである、構成1〜9のいずれか1項記載の方法。
(構成11)
前記有効成分が、フランカルボン酸モメタゾン若しくはフランカルボン酸モメタゾン一水和物;プロピオン酸フルチカゾン若しくはフランカルボン酸フルチカゾン;チオトロピウム臭化物若しくはチオトロピウム臭化物一水和物;シクレソニド;ブデソニド;フォルモテロール;サルメテロール;サルブタモール;ジプロピオン酸ベクロメタゾン;酢酸ベタメタゾン;イプラトロピウム;テルブタリン;若しくはヒドロコルチゾン17-プロピオナート21-アセタート、又はこれらの医薬品有効成分の2種以上のものの組み合わせである、構成10記載の方法。
(構成12)
前記有効成分が、フランカルボン酸モメタゾン一水和物、プロピオン酸フルチカゾン、フランカルボン酸フルチカゾン、キシナホ酸サルメテロール、又はチオトロピウム臭化物である、構成1〜11のいずれか1項記載の方法。
(構成13)
前記医薬品有効成分の粒径分布が、2.5未満のスパンを含む、構成1〜12のいずれか1項記載の方法。
(構成14)
前記スパンが、2.0未満である、構成13記載の方法。
(構成15)
前記スパンが、1.8.未満である、構成13又は14記載の方法。
(構成16)
医薬組成物を製造する方法であって、構成1〜15のいずれか1項記載の方法を実施することと、次いで、該医薬品有効成分を1種以上の医薬として許容し得る賦形剤と合わせることとを含む、前記方法。
(構成17)
前記医薬組成物が、鼻又は肺への局所送達のための粉末である、構成16記載の方法。
(構成18)
構成1〜15のいずれか1項記載の方法によって得ることができる、医薬品有効成分(API)。
(構成19)
構成18記載の医薬品有効成分(API)を含む、医薬組成物。
Claims (17)
- 粒径縮小プロセスの間に多形転移を受けやすい医薬品有効成分(API)の粒径を、該APIの結晶形又は多形を95重量%以上維持したまま、縮小させる方法であって、
a)2〜60% w/vの該APIを含む非溶媒中の該APIの均一な懸濁液を形成するステップ;及び
b)該APIの該均一な懸濁液を、300〜3500バールの範囲の圧力でのキャビテーションによって、加工するステップを含み、
該方法は、該非溶媒以外の賦形剤の非存在下で該APIに対し行われ、かつキャビテーションによって加工された該医薬品有効成分が肺又は鼻への局所送達に適するように、キャビテーションによって加工された該医薬品有効成分の粒径分布が、2.5未満のスパン((Dv90-Dv10)/Dv50)を有する、前記方法。 - 前記均一な懸濁液が、10〜50% w/vの前記APIを含む、請求項1記載の方法。
- 前記APIが、水、ヘプタン、アルコール、ケトン、若しくはアルカン、又は2種以上のこれらの混合物中で懸濁化される、請求項1又は2記載の方法。
- 粉末の形態の前記加工された医薬品有効成分を単離するステップをさらに含む、請求項1〜3のいずれか1項記載の方法。
- 前記単離ステップが、濾過又は噴霧乾燥を含む、請求項4記載の方法。
- 前記単離ステップが、噴霧乾燥を含み、該噴霧乾燥ステップが、前記キャビテーションステップの後すぐに行われる、請求項5記載の方法。
- 前記医薬品有効成分が、モメタゾン、フルチカゾン、チオトロピウム、シクレソニド、ブデソニド、フォルモテロール、サルメテロール、サルブタモール、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、イプラトロピウム、テルブタリン、若しくはヒドロコルチゾン、又は前述のものの1種の医薬として許容し得る塩若しくはエステル、或いは前述の医薬品有効成分又はそれらの医薬として許容し得る塩若しくはエステルの2種以上のものの組み合わせである、請求項1〜6のいずれか1項記載の方法。
- 前記有効成分が、フランカルボン酸モメタゾン若しくはフランカルボン酸モメタゾン一水和物;プロピオン酸フルチカゾン若しくはフランカルボン酸フルチカゾン;チオトロピウム臭化物若しくはチオトロピウム臭化物一水和物;シクレソニド;ブデソニド;フォルモテロール;サルメテロール;サルブタモール;ジプロピオン酸ベクロメタゾン;酢酸ベタメタゾン;イプラトロピウム;テルブタリン;若しくはヒドロコルチゾン17-プロピオナート21-アセタート、又はこれらの医薬品有効成分の2種以上のものの組み合わせである、請求項1〜7のいずれか1項記載の方法。
- 前記医薬品有効成分が、フランカルボン酸モメタゾン一水和物、プロピオン酸フルチカゾン、又はフランカルボン酸フルチカゾンである、請求項1〜8のいずれか1項記載の方法。
- 前記APIが、水中で懸濁化される、請求項9記載の方法。
- 前記医薬品有効成分が、キシナホ酸サルメテロールである、請求項1〜8のいずれか1項記載の方法。
- 前記APIが、ヘプタン中で懸濁化される、請求項11記載の方法。
- 前記医薬品有効成分が、チオトロピウム臭化物である、請求項1〜8のいずれか1項記載の方法。
- 前記APIが、アセトン中で懸濁化される、請求項13記載の方法。
- 前記スパンが、2.0未満である、請求項1〜14のいずれか1項記載の方法。
- 前記スパンが、1.8未満である、請求項15記載の方法。
- 医薬組成物を製造するための方法であって、請求項1〜16のいずれか1項記載の方法を実施することと、次いで、キャビテーションにより加工された該医薬品有効成分を1種以上の医薬として許容し得る賦形剤と合わせることとを含む、前記方法。
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US10322949B2 (en) | 2012-03-15 | 2019-06-18 | Flodesign Sonics, Inc. | Transducer and reflector configurations for an acoustophoretic device |
US10370635B2 (en) | 2012-03-15 | 2019-08-06 | Flodesign Sonics, Inc. | Acoustic separation of T cells |
US9745548B2 (en) | 2012-03-15 | 2017-08-29 | Flodesign Sonics, Inc. | Acoustic perfusion devices |
US9950282B2 (en) | 2012-03-15 | 2018-04-24 | Flodesign Sonics, Inc. | Electronic configuration and control for acoustic standing wave generation |
US9567559B2 (en) | 2012-03-15 | 2017-02-14 | Flodesign Sonics, Inc. | Bioreactor using acoustic standing waves |
US9752113B2 (en) | 2012-03-15 | 2017-09-05 | Flodesign Sonics, Inc. | Acoustic perfusion devices |
US9752114B2 (en) | 2012-03-15 | 2017-09-05 | Flodesign Sonics, Inc | Bioreactor using acoustic standing waves |
US10704021B2 (en) | 2012-03-15 | 2020-07-07 | Flodesign Sonics, Inc. | Acoustic perfusion devices |
US10967298B2 (en) | 2012-03-15 | 2021-04-06 | Flodesign Sonics, Inc. | Driver and control for variable impedence load |
US9783775B2 (en) | 2012-03-15 | 2017-10-10 | Flodesign Sonics, Inc. | Bioreactor using acoustic standing waves |
US10689609B2 (en) | 2012-03-15 | 2020-06-23 | Flodesign Sonics, Inc. | Acoustic bioreactor processes |
US9458450B2 (en) | 2012-03-15 | 2016-10-04 | Flodesign Sonics, Inc. | Acoustophoretic separation technology using multi-dimensional standing waves |
US9796956B2 (en) | 2013-11-06 | 2017-10-24 | Flodesign Sonics, Inc. | Multi-stage acoustophoresis device |
PT106237B (pt) * | 2012-03-30 | 2015-03-19 | Hovione Farmaci Ncia S A | Produção de partículas substancialmente monodispersas utilizando moagem e separação por membranas |
US11324873B2 (en) | 2012-04-20 | 2022-05-10 | Flodesign Sonics, Inc. | Acoustic blood separation processes and devices |
US10737953B2 (en) | 2012-04-20 | 2020-08-11 | Flodesign Sonics, Inc. | Acoustophoretic method for use in bioreactors |
PT106738B (pt) * | 2013-01-09 | 2015-06-08 | Hovione Farmaciencia Sa | Método para o controlo do fenómeno de degradação difusional de ostwald (ostwald ripening) no processamento de partículas de um ingrediente farmacêutico |
SG11201508804QA (en) * | 2013-04-25 | 2015-11-27 | Flodesign Sonics Inc | Excipient removal from pharmacological samples |
US9745569B2 (en) | 2013-09-13 | 2017-08-29 | Flodesign Sonics, Inc. | System for generating high concentration factors for low cell density suspensions |
CA2926719C (en) | 2013-10-08 | 2020-11-24 | Lam Therapeutics, Inc. | Rapamycin for the treatment of lymphangioleiomyomatosis |
US9725710B2 (en) | 2014-01-08 | 2017-08-08 | Flodesign Sonics, Inc. | Acoustophoresis device with dual acoustophoretic chamber |
PT107433B (pt) * | 2014-01-28 | 2018-12-04 | Hovione Farm S A | Processo de redução e controlo do tamanho de partícula |
CN106573067A (zh) | 2014-02-11 | 2017-04-19 | 拉姆医疗公司 | 用于淋巴管平滑肌瘤病治疗的雷帕霉素 |
US10307371B2 (en) | 2014-02-11 | 2019-06-04 | AI Therapeutics, Inc. | Rapamycin for the treatment of lymphangioleiomyomatosis |
PT107567B (pt) * | 2014-03-31 | 2019-02-13 | Hovione Farm S A | Secador por atomização com atomizador múltiplo, método para o aumento de escala de pós para inalação secos por dispositivo de atomização múltiplo e uso de vários atomizadores num secador por atomização |
EP3125875B1 (en) | 2014-04-04 | 2023-06-07 | AI Therapeutics, Inc. | An inhalable rapamycin formulation for treating age-related conditions |
US9744483B2 (en) | 2014-07-02 | 2017-08-29 | Flodesign Sonics, Inc. | Large scale acoustic separation device |
CA2963085C (en) | 2014-10-07 | 2023-02-21 | Lam Therapeutics, Inc. | An inhalable rapamycin formulation for the treatment of pulmonary hypertension |
MA40910A (fr) | 2014-11-07 | 2017-09-12 | Civitas Therapeutics Inc | Poudres de rapamycine pour administration pulmonaire |
WO2016130645A1 (en) | 2015-02-10 | 2016-08-18 | Lam Therapeutics, Inc. | Rapamycin for the treatment of lymphangioleiomyomatosis |
US10106770B2 (en) | 2015-03-24 | 2018-10-23 | Flodesign Sonics, Inc. | Methods and apparatus for particle aggregation using acoustic standing waves |
PT108368B (pt) | 2015-03-31 | 2018-11-05 | Hovione Farm S A | Produção contínua de partículas |
WO2016176663A1 (en) | 2015-04-29 | 2016-11-03 | Flodesign Sonics, Inc. | Acoustophoretic device for angled wave particle deflection |
US11021699B2 (en) | 2015-04-29 | 2021-06-01 | FioDesign Sonics, Inc. | Separation using angled acoustic waves |
US11708572B2 (en) | 2015-04-29 | 2023-07-25 | Flodesign Sonics, Inc. | Acoustic cell separation techniques and processes |
US11420136B2 (en) | 2016-10-19 | 2022-08-23 | Flodesign Sonics, Inc. | Affinity cell extraction by acoustics |
US11377651B2 (en) | 2016-10-19 | 2022-07-05 | Flodesign Sonics, Inc. | Cell therapy processes utilizing acoustophoresis |
CA2986238A1 (en) | 2015-05-20 | 2016-11-24 | Bart Lipkens | Acoustic manipulation of particles in standing wave fields |
US10161926B2 (en) | 2015-06-11 | 2018-12-25 | Flodesign Sonics, Inc. | Acoustic methods for separation of cells and pathogens |
WO2016205334A1 (en) | 2015-06-16 | 2016-12-22 | Vascular Strategies Llc | Drug delivery and imaging chemical conjugate, formulations and methods of use thereof |
WO2017008066A1 (en) | 2015-07-09 | 2017-01-12 | Flodesign Sonics, Inc | Non-planar and non-symmetrical piezolectric crystals and reflectors |
US11459540B2 (en) | 2015-07-28 | 2022-10-04 | Flodesign Sonics, Inc. | Expanded bed affinity selection |
US11474085B2 (en) | 2015-07-28 | 2022-10-18 | Flodesign Sonics, Inc. | Expanded bed affinity selection |
PT109030B (pt) | 2015-12-15 | 2019-09-25 | Hovione Farmaciência, S.A. | Preparação de partículas inaláveis de zafirlucaste |
US10710006B2 (en) | 2016-04-25 | 2020-07-14 | Flodesign Sonics, Inc. | Piezoelectric transducer for generation of an acoustic standing wave |
US11085035B2 (en) | 2016-05-03 | 2021-08-10 | Flodesign Sonics, Inc. | Therapeutic cell washing, concentration, and separation utilizing acoustophoresis |
US11214789B2 (en) | 2016-05-03 | 2022-01-04 | Flodesign Sonics, Inc. | Concentration and washing of particles with acoustics |
WO2017192760A1 (en) | 2016-05-03 | 2017-11-09 | Flodesign Sonics, Inc. | Therapeutic cell washing, concentration, and separation utilizing acoustophoresis |
CA3085784A1 (en) | 2017-12-14 | 2019-06-20 | Flodesign Sonics, Inc. | Acoustic transducer driver and controller |
AU2022283967A1 (en) | 2021-06-03 | 2024-01-18 | Arcadia Medicine, Inc. | Enantiomeric entactogen compositions and methods of their use |
WO2024009079A1 (en) | 2022-07-04 | 2024-01-11 | Hovione Scientia Limited | Dry powder inhaler pharmaceutical composition of coated crystalline dry powder for inhalation |
Family Cites Families (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
MX9203396A (es) | 1990-09-10 | 1992-07-31 | Schering Corp | Monohidrato de furoato de mometasona, proceso para producirlo y composiciones farmaceuticas. |
US6187765B1 (en) * | 1997-10-09 | 2001-02-13 | Schering Corporation | Mometasone furoate suspensions for nebulization |
US6184765B1 (en) * | 1999-01-07 | 2001-02-06 | Nec Research Institute, Inc. | Switch useful at superconducting temperatures and comprising superconducting material |
US6555139B2 (en) * | 1999-06-28 | 2003-04-29 | Wockhardt Europe Limited | Preparation of micron-size pharmaceutical particles by microfluidization |
GB9925934D0 (en) | 1999-11-03 | 1999-12-29 | Glaxo Group Ltd | Novel apparatus and process |
GB0125604D0 (en) * | 2001-10-25 | 2001-12-19 | Glaxo Group Ltd | Novel process |
JP4684545B2 (ja) * | 2002-09-26 | 2011-05-18 | 大日本住友製薬株式会社 | 溶出性の良好なイソキサゾール誘導体経口製剤 |
ES2566486T3 (es) * | 2004-03-31 | 2016-04-13 | Toyama Chemical Co., Ltd. | Dispersión fina de fármaco moderadamente soluble y proceso de producción de la misma |
EP1595534A1 (en) * | 2004-05-13 | 2005-11-16 | Universiteit Utrecht Holding B.V. | Gel composition comprising charged polymers |
EP1828100A1 (en) * | 2004-12-17 | 2007-09-05 | Cipla Ltd. | Pharmaceutical compounds and compositions |
JPWO2006073154A1 (ja) * | 2005-01-07 | 2008-06-12 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | 医薬組成物及びその製造方法 |
US20060193818A1 (en) * | 2005-02-25 | 2006-08-31 | Southall Michael D | Compositions containing amines and use thereof |
DE102005011786A1 (de) * | 2005-03-11 | 2006-09-14 | Pharmasol Gmbh | Verfahren zur Herstellung ultrafeiner Submicron-Suspensionen |
GB0523576D0 (en) * | 2005-11-18 | 2005-12-28 | Theradeas Ltd | Drug composition and its use in therapy |
US20070178051A1 (en) | 2006-01-27 | 2007-08-02 | Elan Pharma International, Ltd. | Sterilized nanoparticulate glucocorticosteroid formulations |
WO2009017250A1 (en) * | 2007-07-31 | 2009-02-05 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Methods for producing aripiprazole suspension and freeze-dried formulation |
EP2050437A1 (en) | 2007-10-15 | 2009-04-22 | Laboratoires SMB | Improved pharmaceutical dry powder compositions for inhalation. |
EP2156823A1 (en) * | 2008-08-14 | 2010-02-24 | Pharmatex Italia Srl | Process for the preparation of sterile powdered pharmeceutical compounds in the form of micro and nanoparticles |
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