PT107567B

PT107567B - Secador por atomização com atomizador múltiplo, método para o aumento de escala de pós para inalação secos por dispositivo de atomização múltiplo e uso de vários atomizadores num secador por atomização

Info

Publication number: PT107567B
Application number: PT10756714A
Authority: PT
Inventors: Neves Filipe; Luís Santos José; Olival Luís
Original assignee: Hovione Farm S A
Priority date: 2014-03-31
Filing date: 2014-03-31
Publication date: 2019-02-13
Also published as: PT107567A; EP3126040A1; ES2988480T3; JP2017512644A; US20170014789A1; CA2944345C; JP6585076B2; IL248162A0; US10369537B2; CN106457181A; CN115487744A; CN115487744B; IL248162B; AU2015242442B2; EP3126040B1; CA2944345A1; EP3126040C0; AU2015242442A1; WO2015150761A1

Abstract

SECADOR POR ATOMIZAÇÃO COM ATOMIZADOR MÚLTIPLO, MÉTODO PARA O AUMENTO DE ESCALA DE PÓS PARA INALAÇÃO SECOS POR ATOMIZAÇÃO, DISPOSITIVO DE ATOMIZAÇÃO MÚLTIPLO E USO DE VÁRIOS ATOMIZADORES NUM SECADOR POR ATOMIZAÇÃO A PRESENTE INVENÇÃO APRESENTA UM SECADOR POR ATOMIZAÇÃO PARA PREPARAR PARTÍCULAS PARA INALAÇÃO, COMPREENDENDO UM DISPOSITIVO DE ATOMIZAÇÃO MÚLTIPLO QUE COMPREENDE VÁRIOS ATOMIZADORES INDIVIDUAIS ADEQUADOS PARA A PREPARAÇÃO DE PÓS PARA INALAÇÃO. TAMBÉM É APRESENTADO UM MÉTODO PARA AUMENTAR A ESCALA DE UM PROCESSO DE SECAGEM POR ATOMIZAÇÃO PARA PREPARAR PARTÍCULAS PARA INALAÇÃO DESDE UM SECADOR POR ATOMIZAÇÃO DE PEQUENA ESCALA A UM SECADOR POR ATOMIZAÇÃO DE GRANDE ESCALA, EM RELAÇÃO AO TAMANHO DE CADA UM, O MÉTODO COMPREENDENDO O USO NO SECADOR POR ATOMIZAÇÃO DE GRANDE ESCALA DE UM DISPOSITIVO DE ATOMIZAÇÃO MÚLTIPLO COMPREENDENDO VÁRIOS ATOMIZADORES INDIVIDUAIS ADEQUADOS PARA O USO NA PREPARAÇÃO DE PÓS PARA INALAÇÃO. TAMBÉM É APRESENTADO UM DISPOSITIVO DE ATOMIZAÇÃO MÚLTIPLO QUE COMPREENDE VÁRIOS ATOMIZADORES INDIVIDUAIS ADEQUADOS PARA A PREPARAÇÃO DE PÓS PARA INALAÇÃO.

Description

Descrição

Secador por atomização com atoraizador muitiplõ, método para o aumento de escala de pôs para inalação secos por aComizagao, dispositivo de atomização múltiplo e uso de vários atomizaderes num secador por atomização

Introdução

A presente invenção diz respeito ao campo métodos de secagem. Mais partiçularmente, invenção diz. respeito ao campo técnico da técnico dos a presente secagem por a t om i za ç ão ap'1 içada par t icu 1armente, mas não exc 1 u s i vamen t e a princípios activos farmacêuticos, produtos intermediários de medicamentos e medicamentos para serem administrados por via inalatoria. Os princípios activos farmacêuticos, os produtos intermediários de medicamentos e os medicamentos podem ser compostos orgânicos.

desenvolvimento de processos de fabrico de pôs para inalação por secagem por atomização envolve duas restrições; i) é necessário um tamanho de partícula muito reduzido (com um diâmetro médio inferior a 5 tipicamente inferior a 3 yra) ; e ii) o tamanho de partícula não pode aumentar durante o aumento de escala (apesar da. maioria dos pôs produzidos por secagem por atomização para administração por oral tenderem a aumentar de tamanho de partícula durante o aumento de escala). Estas restrições represen tam importantes des a f i o s d urante o desenvo1vimento, jã que os aotuais sistemas de atomização comerciais (offthe-shelf⁰) perdem eficiência quando, apôs aumento de escala têm de processar uma maior capacidade. Esta perda de eficiência torna necessário o uso de grandes quantidades de gás de atomi zação_/: ô que leva a problemas distintos dependendo do tipo de sistema de atomização usado;

i) q caso de atomizadores de dois f luidos de mistura externa (com grande consumo de gás de atomização, a baixas pressões):, o caudal de g.á^:s de atomização pode aumentar a um tal ponto que o: tamanho da cisara de secagem e o resto do equipamento podem tornar-se subdímensionados para o processo (pois o caudal de gás de atomização necessário pode aumentar, teoricamente, para 30-50% do caudal de gás total no secador por atomização) .

iijpara .atomizadores de dois: fluidos de mistura interna (com pouco consumo de gás de atomização, a. pressões elevadas) , um aumento no caudal de gás de atomização pode promover um taí aumento: na perda de carga no atomizador que_:a pressão das linhas de alimentação de gás podem frequentemente requerer melhoramentos complexos e dispendiosos.

Apesar de estes desafios poderem ser ultrapassados através de melhorias de engenharia ao equipamento de secagem por atomização, um desafio ainda, mais difícil de ultrapassar mantém-se, já que ainda há. a possibilidade do tamanho de gota estar fora da gama pretendida após d aumento de escala, ê comum: que o atomizador utilizado na escala pequena não possa ser d i. r e c t am ente ap 1 içado na grande escala já que as suas gamas de operação são excedidas. Adicionalmente, seleccionar um novo atomizador é tipicamente complexo:, demorado e dispendioso j;ã que são necessários vários testes. Além disso, não ha garantias que as actividades de desenvolvimento de processo levem á identificação com: sucesso de um atomizador candidato adequado, uma vez que há limitações físicas para atomizar caudais elevados de líquido em gotas pequenas dentro da gama de inalação. Consequentemente, a abordagem aotua 1 para controlar q tamanho de partícula dentro da gama de inalaçãoapõs o aumento de escala é limitada pelo desenho do atomizador (mistura interna ou externa e modelo do atomizador): e o caudal do gás de atomização. Uma opção diferente para controlar o tamanho de partíçula seria diminuir a concentração de sólidos na mistura de alimentação, mas, esta não: é uma medida recomendada no is afeeta negativamente a capacidade do. processo e o tempo de ciclo. e.< por fim, a sua viabilidade sob uma. perspectiva de economia do processo.

O conceito de utilizar atomizadores múltiplos para combinar' uma elevada capacidade de alimentação com atomizaçãò fina, tanto para atomizadores de pressão como para atômizadbres de dois fluídos, é conhecida na técnica [Green, D; Perry, R, Perry ’s chemiçal engineers¹ handbook (2 01)8)]. A literatura sobre secagem por atomização inclui exemplos adicionais onde configurações de atomizadores múltiplos feiram usadas. Por exemplo, a patente US 2.002/00 07869 divulga um método de atomização múltipla por pulverização elêctrioa para a produção de nanopartículas com elevado caudal má s s: i c o.

WQ 03/090893 divulga um processo que utiliza um dispositivo de atomização múltiplo para promover a aglomeração de pó com depósitos negligenciáveis de produto nas paredes, através da reintródução dos finos perto do cone de a t omi z a ç ao p ri r.c i pa 1.

Na US 2007/0148325 um.....método de granula ção é divulgado para a produção de partículas aquosas finas usando o número necessário de atomizadores equivalente àquele do desenho convencional.

Um artigo por Turton et al. [Turton, R.; Cheng, X. ''The sçale-up of spray coatíng processes for granular solids and tablets; Powder Tecnnology 150 (20 05 ) 78-85] divulga um processo de revestimento por pulverização para sólidos granulares e comprimidos que utiliza vários atõmizadores: para cobrir uma área maior.

US 8524279 divulga um processo maioritariamente relacionado com produtos de inalação que repor tal o uso de a t om i zado r e s múltiplos que compreendem um atomizãdor de gás central e uma pluralidade de atomizadores à volta desse atomizador de gás central. O atomizador de gás central é usado para minimizar interaççõés dos cones de atomização e para controlar as características finais do· pó., enquanto que a mistura de alimentação é atomizada nos atamízadores.

Enquanto que estes exemplos divulgam principalmente sistemas de atomizadores múltiplos direccíonados para um aumento da capacidade do processo, e em alguns casos permitindo a produção de partículas na gama Inalável, mantém-se a necessidade na secagem por atomização para inalação de meios simples de controlar o tamanho da partícula quando do aumento de escala. A presente invenção u11rapass a as falhas ide π t i f içadas no estadg da t e c n ica, utilizando vários atomizadores de baixo caudal disponíveis comercialmente. A razão entre o caudal de líquido e o caudal de gás de atomização pode ser mantida constante em cada atomizador ao longo das varias escalas de secagem por a tom inação o que le va a gotas com o mesmo tamanho ao.....longo:

das várias escalas e elimina os problemas previamente descritos encontrados durante o aumento de escala. Isto permite um aumento de escala direçto do processo pois as condições operatórias usadas na escala pequena podem ser d irectamente usadas num se ca dor por a tcmização de escala grande já què cada atomizador é geometricamente igual ao longo das várias escalas, beste modo, a única a ação de aumento de escala que tem que ser realizada e aumentar o número de atomizadores a serem usados, proporcionalmente â escala do secador por atomizaçãoConsequentemente, a ideia aqui divulgada inclui dois conceitos inovadores que ultrapassam as limitações encontradas na técnica e aceleram o desenvolvimento dg processot

i)A possibilidade de gerar partículas na gama Inalável (caracterízada pela distribuição volumétrica com um tamanho geométrico médio abaixo dos 5 qm), independentemente do caudal pretendido; os sistemas de atomizadores múltiplos de elevada capacidade que podem ser encontrados actualmente na técnica não apresentam tais critérios críticos de desempenho.

ii;Alcançar a gama de tamanho de partícula através do uso do mesma atomizador independentemente da escala (apenas o número de atomizadores é mudado, não o modelo e o tipo). Os sistemas de atomizadores múltiplas que podem ser encontrados actualmente consideram diferentes var1ações/modelos quando é necessário aumentar o caudal acima de certas gamas.

Çóns e quent em ente, os me t odo s f arm a c ê u t í c ç s c onvenc i or.a 1 s de secagem por atomização usados na produção de. pôs para inalação sãc limitados em termos de cumprimento dos atributos críticos de qualidade ínomeadamente no que diz respeito à distribuição do tamanho de partícula) quando são nece ssar i os cauda is mais e1evados7 o conce i to propas t o ultrapassa esta limitação e, adici_;ona'lmenite, acelera o desenizolvimento do processo.

Sumario da invenção

De acorda com um aspecto da invenção, é apresentada um secador por atomização para uso na preparação de partículas de inalação, esse secador por atamização compreende um dispositivo de atomização múltipló, que compreende vários atoraizadores adequadon para o uso na .preparação de pôs para inalação, onde o caudal de gás de secagem é maior do que SQ kg / h.

De acotdo com outro aspecto da presente invenção, é apresentado um método para o aumento de escala de ura processo de secagem por atom1zação para preparar particalas para inalação desde um secador por atomização de pequena escala até -um secador por atomizaçã© de grande escala, em relação ao tamanho de cada ura, este método compreendendo o uso no secador de grande escala de um dispositivo de a tom:i z a ção mú 1tip 1 o compre.éndendo at oraiza dores ind 1 viduais adequadas para uso na preparação de pôs para inalação, onde o secador de pequena escala compreende um número m de atomizadores e o secador de grande escala compreende um número n de atomlzadores, e onde n é determinado; pela, razão entre ocaudal de gás desecagem do secado r.......de grande escala e o caudal do gás de secagem O.o secador de pequena escala. Q caudal de gás de secagem pode ser apresentado como um caudal de gás de secagem nominal.

De acordo com outro aspecto da presente invenção, é apresentado um dispositivo: de atomização múltiplo para uso num secador por atomização, o referido dispositivo de atomização múltiplo produzido pelo método descrito acima, é caracterizado por o dispositivo de atomização múltiplo compreender vários: atomizadores individuais adequados para o uso na preparação de põs ina laveis.

De acordo com outro aspecto da invenção, é apresentado: o uso de vários atomizadores individuais adequados para o uso na preparação de pôs inaláveis num secador por atomização, em que o caudal de gás de secagem é maior do que 8 0 k.g/h. Os atomizadores adequados para o uso na preparação de partículas para inalação podem ser adequados para o uso na preparação de partículas para. inalação compreendendo princípios estivos farmacêuticos, produtos intermediários de medicamentos ou medicamentos, opcionalmente princípios actívos farmacêuticos, produtos intermediários de medicamentos ou medicamentos orgânicos. As partículas para inalação: devem ter um tamanho de partícula médio inferior a 5 gm, preferencialmente inferior a 3 gm.

No método da presente invenção, n pode ser igual á razão entre o: gás de secagem do secador por atomização de grande escala e o gás de secagem do secador por atomização: de pequena escala, arredondado abaixo ou acima a um número inteiro. Além disso, no método da presente: invenção, m pode es t ar entre 1 e 4, opc i ona 1 ment e ... m... - 1... eu 2 ou 3.... e.... n.... pode., estar entre 2 e 15, prefereneialmente n 2 ou 3 ou 4 ou 5 ou 8 ou 10 ou 16. De facto, o nume r o.......de atomizadores individuais usados no secador por atomização:, no dl s p o s i 11 vo de a t om i z a ç ã o raú 11 ipl o e no uso: da pr e se n t e invenção pode estar entre 2 e 16, preferencialmente n =. 2 ou 3 ou 4 ou 5 oU 8 ou 10 ou 15.

O caudal do gás de secagem do secador por atomização de pequena escala pode estar entre cerca de 20 kg/h. e cerca de 120 kg/h, preferencíalmente entre cerca de 4 0 kg/h e cerca de 80 kg/h, mais preferencialmente é cerca de 40 kg/h. O caudal do gás de secagem do secador por atomização de grande escala pode ser maior do que cerca de 80 kg/h, de acordo com o secador por atomização usado no primeiro aspecto da presente invenção. Opcionalmente, o caudal de gás de secagem do secador por atemização pode ser maior do que cerca de 1.20 kg/h ou maior do que cerca, de 150 kg/h. 0 caudal do gás de secagem pode ser cerca de 36 0 kg/h, cerca de 650 kg/h ou cerca de 1250 kg/h.

Os atomizadores individuais usados no método e no dispositivo da presente invenção podem' ser atomizadores de dois fluídos (two-fluid nozzlès) de mistura interna ou externa, preferenciaimentê atomizadores de dois fluídos de mistura externa. O caudal de alimentação de líquido e o caudal de gás de atomízação podem ser homogeneamente distribuídos entre os n atomizadores individuais.

Em alguns aspectos do método da presente invenção, o caudal do gás de secagem do secador por atomízação de pequena escala é cerca de 8 0 kg/h e o caudal do gás de secagem do sacador por atomízação de grande escala é cerca de 360 kg/h e m - 1 e n - 4. Alteruativamente, o caudal de gás de secagem do secador por atomízação é cerca de 550 kg/h e m 1 e n = 8.

A presente í n venção cor»sidera um cqnç e i t o inovador em que são usados simultaneamente vários atomizadores. Preferencíalmente, todos os atomizadores são do mesmo tipo e podem ser escolhidos atomizadores comerciaImante disponíveis tipicamente usados em secadores por a.tomização de pequena escala (por exemplo tamanho 1 (SD1), a que corresponde um çaud.al de gás de secagem de aproximadamente 80 kg/h). A invenção garante que a distribuição do tamanho de partícula obtida por um atomizador individual específico à escala SD1 e a mesma obtida pela invenção a maiores escalas (por exemplo tamanho 2 (SD2) ou tamanho 3 (SS3) às quais correspondem um caudal de gás de secagem de aproximadameu te 360 kg/h cu aproximada mente 65 0 kg/h respectivamente) , sem trabalho de desenvolvíménto significativo (ou seja, sem requerer que O: tipo de atomízador seja alterado e apenas pelo aumento do numero da atomízadores usados).

Por secador por atomízação pequeno ou secador por atomízação de pequena escala referimo-nos: a. secadores por atomízação direccionados: ao uso em escala laboratorial ou escala piloto, tendo um caudal de gás nominal típico de entre 20 a 12o kg/h, preferencialmente entre 4 0 a 80 kg/h. Exemplos destes secadores por atomízação incluem· mas não estão limitados ao modelo B-290 da BUCKI, com· um caudal nominal de gás típico entre cerca de 2 0 a 40 kg/h, Niro Mobile Minor, com um caudal de gás nominal típico entre cerca de 40 a 120 kg/h e o Anhydro Spray Drying da SPX, com um caudal de gás nominal típico entre cerca de 3 5 a 15 0 kg/h.

Por: secador por atomí zação grande referimo-nos a secadores por atomí zação direccionados ao uso: em escala, industrial (mesmo que as unidades sejam unidades de produção pequenas), tendo um caudal de gás nominal típico maior que 80 kg/h. Exemplos destes secadores por atomização incluem mas não estão limitados aos secadores por atomização da Niro de tamanho 2, 3 e 4 tendo um caudal cie gás nominal típico de cerca de 360, 640 e 1250 kg/h (ou unidades de tamanho· 1 melhoradas, preparadas para trabalhar com caudais de gâs maiores) e b Anhydro Spray Dryingda SPX, com um caudal de gás nominal típico de cerca de 4 G0 a 2500

Breve descrição das figuras

Fig. 1. é uma representação do atomizador múltiplo destinado a secadores por atomízação SD2 (vista externa e vista do circuito de líquido).

Fig.........2) é uma i: 1 u s t ração da vist a lateral......das cones de atomização do atomizador múltiplo m.;x secador por atomização de escala SD2.

Fig. 3 representa os resultados da simulação da Dinâmica de Fluídos Computacional (CFD Computational Fluid Dynamiçs) perto do atomizador,.

Fig. 4 é uma ilustração da vista dõ topo dos cones de atomização do atomizador múltiplo num secador por atomização de escala S02.

Fig. 5 mostra resultados de uma simulação da Dinâmica de Fluidos Computacional na câmara de secagem,

Fíg. 6 mostra o sistema de atomizador múltiplo usado nas experiências laboratoriais:

- alimentação de solução

- alimentação de gás

Fig, 7 e 8 representam imagens de microscopia õptica das partículas obtidas nas experiências laboratoriais (D comprimento).

Fig. 9 representa imagens de microscopia electrôníca de varrimento de partículas obtidas nas experiências na unidade S.D1 (em. cima- atomizador múltiplo a operar com dois afcomizadores; em baixo- atomizador múltiplo a operar com um atomizador).

Fig. 10 mostra a distribuição do tamanho de partícula das partículas obtidas nas experiências na unidade SD1 (em cima - atomizador múltiplo a operar com dois atomizãdores; em baixo- atomizador múltiplo a operar com um atomizador) (PS a tamanho de partícula, CU -- percentagem cumulativa de tamanho de partícula, DD ~ densidade da distribuição).

Fig . 11 mos t r a imagens de mi ç r os c op ía e 1.ec t r on iça de varrimento das partículas obtidas na experiência com o se cador por atomi zação de escala come r c i a1.

Descrição detalhada da invenção

Descrevendo agora a invenção com maís pormenor, o secador por atomização, o método, o dispositivo e o uso da presente invenção utilizam vários......atomizadores:individuais do......tipo usado num dispositivo de secagem, por atomização de pequena escala usado para preparar pós de inalação para fazer corresponder o caudal do gás de secagem de um dispositivo de secagem por atomi zação maior. Por exemplo, para, um atomizador individual típico de úra dispositivo de secagem por atomização (SD1) com um caudal de gás de aproximactamente 8 0 kg/h, podem ser usados 4 atomi zadores para um dispósitivo de secagem por atomi zação (SD2) com aproxímadamente 360 kg/h de gás de secagem., ou podem ser usados 8 atomizadores para um dispositivo de secagem por atomização (SD3) com aproximadamente 650 kg/h de gâs de secagem - a Figura 1 mostra uma possível configuração do dispositivo, resultante para a escala maior SD2,

Isto significa que o número de atomizadores isolados usados no dispositivo de secagem por atomização de grande escala é determinado pela razão do caudal dó gás de secagem do dispositivo de secagem por atomização de grande escala e o caudal de gás de secagem do dispositivo de secagem por atomização de pequena escala.

Em mais pormenor, a presente invenção apresenta um dispositivô com dimensões que permitem o posicionamento d® n atomizadores isolados dentro das câmaras de secagem por atomização, e que são as mesmas ou semelhantes às dimensões de sistemas de atomização comerciais convencionais, evitando assim /modificações caras dos sistemas de secagem por atomização ou procedimentos de montagem complexos que; estão sujeitos a erro humano - ver Figura 1 e Figura 2. Daí que o dispositivo da presente invenção possa ser usado: numa unidade de produção existente em sub stitui ç ão de um si s tema de atomização existente,

A d i. s tribui cão do c audal de a li mentaçao de líquido ® do caudal de gás de atomização deve -ser homogénea entre os n atomi zador e s c omo ilus t r a do na Fi gur a 1 de v ido à s í me t r i a geométrica do dispositivo. Isto permite um conjunto de sprays idênticos e assegura que O: tamanha das gotas é o mesmo de um atomizador individual para o outro, e portanto não afecta a distribuição do tamanho de partículas final do põ obtido.

formato·, tamanho e posicionamento do dispositivo não afectam significativamente o padrão de escoamento do gás de secagem dentro das câmaras de secagem por atomização como mostrado na Figura 3, o que evita qualquer interferência na distribuiçãodogásetodososproblemasoperacionais típicos que daí derivam. Adicionalmente, os ângulos dos sprays para cada atomizador individual (uns em relação aos outros) podem ser organizados de forma a. que não ocorra qualquer sobreposição significativa (o que pode levar a coalescência de gotas e, como.......cons equêhci a, aumento do tamanho de partícula) - ver Figura 4. Como mostrado na Figura 5, os ângulos dos sprays para cada atomizador individual (em relação â câmara) podem ser organizados de forma a que a penetração dos sprays não provoque o embate das gotas (nem das partículas molhadas) nas paredes do equipamento (o que poderia levar a perdas de rendimento e degradação do produto) ... A Figura 5 também mostra que P formato dos sprays não necessita de ser afecundo, evitando assim o fenómeno de atomização secundária (o que poderia levar a coalescência de gotas e quebra, com impacto consequente no tamanho de partícula final). Para além disso, outras configurações de atomizadores podem prontamente ser desenhadas pelo especia d. í S tci . Por exemplo, O e spe c i a 1 is ta.........pode organi za r um conjunto de qua t ro atomizadores de modo a orientar os sprays em quatro direcções diferentes: a partir um único ponto ou pode desenhar dois conjuntos de dois atomizadores para orientar os sprays em duas direcções diferentes a partir de dois

As vantagens da presente: invenção incluem, sem estarem limitadas, a simplificação (de modo significativo) do aumento de escala de pós de inalação por secagem por atomização uma vez que este não envolverá qualquer desenvolvimento (ou envolverá desenvolvimento mínimo), já que as condições operatórias da pequena escala poderão ser mantidas aproximadamepteconstantes.:Es:sençía.lmente,_:a única acção de aumento de escala necessária será o aumento do número de atomizadores usados. Uma vantagem adicional da presente invenção é que pode ser usada enquanto tecnologia transversal, uma vez que não estão act: uai mente disponível nenhumas metodologias de aumenta de escala para pés de inalação quando se passa para secadores por atomização de maior escala (por exemplo, SD2 ou maior) . Do mesmo modo, não é conhecido nenhum atomizador apropriado para inalação, uma vez que os produtores de atomizadores não asseguram que se a tinja o tamanho de pa r t ícuia a1 να, r eduzindo a aplicabilidade da tecnologia actual.

Para que a invenção seja mais bem compreendida., incluem-se os seguintes exemplos apenas como forma de ilustração.

Exemplos

Exemplo 1

Este exemplo demonstra a validação do conceito, considerando uma versão

Figura 6) ca invenção.

à escala pequena (mostrada na

Foi preparada uma mistura de alimentação dissolvendo 1.2 g de lisína e 4.8 g de trea.lose em 234 g de água (concentração total de sólidas de apraxímadamente 2. Si em peso). É conhecida que a partir deste sistema de excípientes se obtêm pôs amarfos, onde o tamanho de part í cula e mais sensível a var ia põe s nas condições de atomização. Assim, este sistema de excípientes é o ideal para esta validação do conceito.

Um: secador por atomizaçãp ã escala laboratorial (modelo BUCHI B-290 Advanced) foi usado para processar a solução de alimentação mencionada acima. No ensaio #1, a unidade SÚÇHI foi equipada com um atomizador de dois fluidos individual em que: a tampa e o diâmetro do atomizador tinham: 1.4 e o. 7 mm, respec timamenteNo ensaio #2, a unidade Buchí foi equipada com dois atomizadores de dois fluidos (Figura 6), cada. um com tampa e diâmetro do atomizador de 1.4 e 0.7 mm, #1) .

Durante: primeiro o ensaio, o caudal da solução alimentada ao atomizador .individual foi de aproximadamente 3 g/min e o caudal. de gãs de atomização alimentado ao: atomizador individual foi de aproximadamente 9 g/min (equivalente a 30 mm no rotâmetro).

Durante: o segundo ensaio, o caudal de solução alimentada ao dispositivo (duo de atomizadores) foi de 6 g/min e o caudal de gás de atomização alimentado ao dispositivo foi de ap rox i ma d ame nt e 2 0 g/min (equivalente a SQ mm no rofâmetro).

Com base nas condições acima,: cada atõmízador (iridependent emente do ensaio) estava a ser usado com condições semelhantes de atomização (razão de atomização F_ atomiz f F_aliment de aproximadamente 3) .

O perfil térmico imposto em ambos os testes (isto é, a relação entre: T__entrada e T__saida) foi semelhante (uma vez que perfis térmicos significativamente diferentes podem afectar a formação das partículas):; as pequenas diferenças advém do facto de que no ensaio #2 o dobro do solvente estava a evaporar para o mesmo caudal de gás de secagem, exigindo assim uma temperatura de entrada 1igeiramente superior (de forma a satisfazer o balanço termodinâmico).

		Atomizador de do i s	Duo de atomizadores j
1 Ensaio
		fluidos individual	de dois fluidos ]
\| :F__secagem	kg/h	aprox. 40	aprox. 40 1
í F_aliment [11111 ....................................	g/min	aprox.. 3	aprox,3 (em cada) 1
\|R_atomiz		aprox. 3	aprox.3 (em cada) j
í T_ent rada	1:O ^11111111111111111	141	160 í
T_sa.ída	°c	95	9 5 \|
[Rendimento	% peso	86	11111111111111111111111111

Nota ;......F __ s e cagem caudal.......de......gás de sec agem; E_a 1 iment caudal de solução;: R__atomiz - razão de atomização; T entrada ~ temperatura do gás de secagem à entrada; T saída - temperatura do gás de secagem à saída.

Como pode ser observado nas Figuras 7 (atomizador individual’¹ e 8 (duo de atomizadores) , a distribuição de tamanho de partículas e a morfologia são idênticas quando comparamos os pôs obtidos através do atomizador individual e do duo de atomizadores, demonstrando o sucesso da validação do conceito e, desta forma, a viabilidade do conceito do atomizador múltiplos, capaz de satisfazer todos os fins e objectivos anteriores.

Exemplo 2

Este exemplo demonstra a validação do conceito, considerando um atomizador múltiplo (mostrado: na Figura 1) de acordo com a invenção usado numa unidade SD1.

A mistura de alimentação: foi preparada dissolvendo 1.225 kg de leucina e 4.9 kg de trealose em 33.8 kg de etanol e em 13 5.1 kg de água (concentração total de sólidos de aprcximadamente 3.5% em peso).

Uma unidade SD1, operando a um caudal nominal de gás de secagem de aproximadamente 11Q kg/h, foi usada para processar a solução de alimentação mencionada acima. No ensaio #1, a unidade SD1 foi equipada com um atomizador múltiplo a operar com dois atomizadores NIRÒ ETFN (tamanho do orifício = 0.5 mm) e um veio especial para distribuição homogénea de líquido e gás. No ensaio #2, a unidade SD1 foi equipada com o at om iza dor com múltiplo a operar com um atomizador NIRO ETFN (tamanho do orifício == 0.5 mm).

Durante o prime iro ensaio, o caudal de solução......alimentado aos dois atomi zadores do atomizador múltiplo foi :de aproximadamente 2kg/he o caudal de gás de atomização alimentado ap dispositivo foi de aproximadamente 20 kg/h.

Durante o segundo ensaio, o caudal de solução alimentado ao atomizador individual do atomizador múltiplo foi de aproximadamente 1 kg/h e o caudal do gás de atòmização alimentado ao dispositivo foi de aproximadamente lú kg/h.

Com base: nas çôndições acima, cada atomizador (independentemente do ensaio) estava a ser usado com

condiçÕe s	sémelh	antes de atomi zação	(razão de atomização ~
Faforniz	/ F_aliment de aproximadamente 1(3) .
Os perfis	tê.rmíc	os impostos em ambos os testes (isto é, a
relação entre T	__entrada e T_sa.í da)	apresentam diferenças
que advêm	do fac	to de que no: ensaio	#1 O: dobro do solvente:
estava a	evaporar para o mesmo caudal de gás de secagem,
exigindo	as s i m.	uma temperatura de	entrada superior (de
forma a s	atisfaz·	er o balanço termodinâmico)) .

		At omi zador com	At om1z ador com
Ensaio [	múltiplo	múltiplo
		si operar com dois	a operar com um
		atomizadores	atomizador

F secage m	kg/h )	aprox:. 110:	aprox. 110
F alim.cn	g/mi i
t	n )	aprox. 2	aprox. 1
R_atomiz		aprox. 10	aprox, 1S·
T entrad
a	*C )	151	127
T__saída	:):):):)f:Ç:):):):):):):):):):):)i:):):	80	8 0
Rend imen	))))))))£./))))))))))))))))))))))))))));))))))
to	peso \|	6 8	64
...................................

Como pode ser observado nas Figuras .9 e 10, a morfologia e a distribuição de tamanho de partículas são idênticas quando comparamos os pôs, demonstrando: o sucesso da validação do conceito e, desta forma, a viabilidade: do conceito do atomizador múltiplo, capaz de satisfazer todos os fins e objéctivos anteriores.

is

Exemplo 3

Este exemplo demonstra a validação .dp conceito, considerando um atomizador múltiplo ímestrado na Figura 1) da invenção usado numa unidade de secagem por atomi.zaçãp a escala comercial.

Uma mistura de alimentação foi preparada dissolvendo 1.225 kg de leucina e 4.3 kg de t. real os s em 33.8 kg de etano1 e em 13 5.1 kg de água (concentração total de .sólidos de ãprôxlmadamente 3.5% em peso).

Uma unidade S.D.2., a operar a. um caudal nominal de gás de secagem de aproximadamente 3S0 kg/h, foi usada para processar a solução- de alimentação mencionada acima. A unidade SD2 foi equipada çom um atomizador múltiplo a_:operar com 4 atomizadores NIRO ETFN (tamanho do orifício Q - '5 mm) e um veio especial para distribuição homogénea de líquido e gãs.

Durante o ensaio, ô caudal de solução alimentado ^acatomizador múltiplô foi de aproximadamente 8 kg/h e o caudal de gás de a tom i z a ç ao ai irae n t a dc- ao aparei ho foi de aproximadamente 2 0 kg/h.

i Ensaio ;F secagem kg/h i F aliment g/min i R_atomiz i T__entrada °C ;Rendimento %peso

............... AtomTzadbr mu11 i plo a operar com quatro &tomizadores

.....láp r õx . 3 6 0 ......................

aprox. 8 aprox. 2.5

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Como pode ser observado na Figura 11 Utomizador múltiplo a operar com 4 atomizadores), a distribuição de tamanho de partículas e a morfologia sãp idênticas ãs dos põs gerados no Exemplo 2, demonstrando o sucesso da validação do conceito e, desta forma, a viabilidade do oonoeito do atomizador múltiplo, capaz de satisfazer todos os fins e ob ject i vos ant e r i ore s,

Apesar da descrição acima escrita da invenção permitir ao especialista fazer e usar aquele que é presentemente considerado como o melhor modo desta, os especialistas compreendem e estão cientes da existência de variações, combinações e equivalentes da aos modos de realização, método e exemplos específicos que aqui constam. Assim sendo a invenção não deve estar limitada pelos modos de realização,: método e exemplos acima descritos, mas por todos os modos de realização e métodos dentro do âmbito e espírito da invenção como reivindicada.

Claims

Rei. vi nd i ca ç õ e s

1. Um .método para aumentar cie escala um processo cio secagem por atomização para a preparação de partículas para inalação de um secador por atomização de pequena escala para um secador por atomização de grande escala, em relação ao tamanho de cada um, caracterizado por compreender o uso no secador por atomização de grande escala de um dispositivo de atomização múltiplo compreendendo atomizadores individuais adequados para serem usados na preparação de pôs de inalação, em que o secador por atomização de pequena escala compreende um número m de llllã:tpmi:iadPÍPftiê|sdiispçiãdliiipditiiieÓtpa:çãdliBêligrahdé|sé:sca:iq compreende um número de n atomizadores, e em que n é determinado pela razão do caudal do gás de secagem do secador por atomização de grande escala e o caudal do gás de secagem do secador por atomização de pequena escala e
2 . · · Um mó tod c de a c o rd o.....com a r ei vi nd 1 c a ç ã o 1 ça rao ter í z a do

por n ser :. igual à razão do caudal do g á £ s de secagem do secador por atomização de grande és pela e o caudal do gás de secagem do secador por atomíza: ção de peque na e s cala arredondado: para cima ou para baixo para lúiii PÚpéXplllh:tÍ::ÍÍ:pÚ::
3 . Um método de acordo com a reivindicação 1 ou 2 ca r a c t e r i z a do p o r.....o e au da 1 c do gã s de secagem d ó S: e c a dor por atomização de pequena escala ser entre cerca de 20 k q / h e cerca de I2 0 ,.. kg /h, o.p.c ionalmente entre cexca. .de 4 Q kg/h e cerca: de 80 kg/h, ma is opc lona Imante ser cerca de

40 kg/h.
4. Um método de acordo com a reivindicação 1, 2 ou 3 caracterizadò por o caudal de gás de secagem do secador por atomização de grande escala ser maior do que cerca de :8:0 kg/h, maior do que cerca de 120 kg/h, ou maior do que
5. Um método de acorda com qualquer uma das reivindicações 1 a 4 oaraeterizado por g caudal do gás de secagem do secador por atomização de grande escala ser cerca de 360 kg/h, cerca de 650 kg/h ou cerca de 1250 kg/h.
6. Um método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 llllãl23l(çÍ:rã:ct:é:rÍç:á:Íg|sp:õ:|:l::n(l:i:s:t:a:|:l:én:BiÍllll:BlB10:lBp:ç::iqhãlBé m ~ 1 ou 2 ou 3.
7. Um método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6 caracterizado por n estar entre 2 e 16, opcionalmente :
8::i::UB::BÍÍodú:::di:::lloido::::cõmi::qlllqu^ a 7 caracterizado por o caudal do gás de secagem do secador por atomização de pequena escala sèr de cerca de 80 kg/h e o caudal do gás de secagem do secador por atomização de

grande escala se r de cerca de 360 :::ig:/hi iê:/B|sg|sit e n ilil ou o caudal do gás de secagem do se* zader por ate 'ίΓιζζη ção de grande escala se r de cer ca de 650 kg/h e m = 1 e n · 8
9. Um método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 .........a 8 ca ra cte ri. zado por as par t1cu 1 a s para.........i na1ação compreenderem princípios açtivos farmacêuticos, produtos intermediários de medicamentos ou medioameritos, ο ρ c 1. o.n a 1m e ή t e p r i ή c í p í o s a c t i v o s f a rifiá céu t í c o s , p r o d u t os intermediários de medicamentos ou medicamentos orgânicos.

lO.Um método de acorde com qualquer uma das reivindicações 1 a 9 caraetexirado por as partículas terem um tamanho médio de partícula inferior a. cerca: de 5 çm, opcionalmente inferior a cerca de 3 um.

11. Um. método: de acordo com qualquer uma das rei v i nui cações .1 a 10: caracter izado: por os atom.it ador es : ildiál duais serem a t om izador es de dois fluidos de ΪΓι i S tura interna ou externa, opci ona1mente atomizadc ;res de dois fluidos de

mi st ura e x t e rna.
12. Um método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caractexixado por o caudal de alimentação de liquido e o caudal de gás de atomização serem homogeneamente distribuídos entre os atomizadores individuais.