PT108885A

PT108885A - Método de produção de partículas compósitas inaláveis mediante a utilização de um atomizador de três fluidos

Info

Publication number: PT108885A
Application number: PT108885A
Authority: PT
Inventors: Neves Filipe; Costa Eunice; Moura Cláudia
Original assignee: Hovione Farmaciência S A
Priority date: 2015-10-12
Filing date: 2015-10-12
Publication date: 2017-04-12
Also published as: EP3362040A1; EP3362040C0; PT108885B; EP3362040B1; AU2016338986B2; CN108348461A; CN118045069A; JP2021100958A; IL258617B; US11324700B2; AU2016338986B9; IL258617A; JP2018530573A; AU2016338986A1; US20190076360A1; JP7236485B2; WO2017064481A1; CA3001281A1

Abstract

UM MÉTODO DE PREPARAÇÃO DE UMA FORMULAÇÃO FARMACÊUTICA, QUE COMPREENDE A PREPARAÇÃO DE UMA SOLUÇÃO COMPOSTA POR UM PRIMEIRO SOLVENTE OU UMA MISTURA DE SOLVENTES E UM AGENTE ATIVO POUCO HIDROSSOLÚVEL E A PREPARAÇÃO DE UMA SEGUNDA SOLUÇÃO COMPOSTA POR UM SEGUNDO SOLVENTE OU POR UMA MISTURA DE SOLVENTES E UM EXCIPIENTE. O PRIMEIRO E O SEGUNDO SOLVENTE OU MISTURA DE SOLVENTES SÃO REMOVIDOS ATRAVÉS DA SECAGEM SIMULTÂNEA DE AMBAS AS SOLUÇÕES NUM EQUIPAMENTO DE PROCESSAMENTO DE SECAGEM POR ATOMIZAÇÃO EQUIPADO COM UM ATOMIZADOR DE TRÊS FLUIDOS PARA PRODUZIR PARTÍCULAS COMPREENDENDO UM AGENTE ATIVO E UM EXCIPIENTE.

Description

Descrição Método de Produção de Partículas Compósitas inaláveis mediante a utilização de ura Átomizador de Três Fluidos

ESTADO DA TÉCNICA A presente invenção enquadra-se na área técnica dós métodos de secagem para compostos farmacêuticos. Mais particularmente. a presente invenção enquadra-se na tecnologia de secagem por atomizaçâo aplicada à produção de partículas compósitas........inaláveis que compreendem um ingrediente farmacêutico ativo (API) em que as potenciais diferenças de solubilidade e/ou a incompatibilidade química existente entre o API e o excipíente podem ser desafiantes aquando da preparação de uma solução única; A presente invenção consiste num método de produção de partículas compósitas que compreendem um agente ativo e um excipíente utilizando um equipamento de processamento de secagem por atomizaçâo com um atomisador de três fluidos. O agente ativo pode compreender um ou vários APIs que pode ser pouco solúvel em água, e o excipíente pode compreender um ou mais excipientes,

Na indústria. farmacêutica existe uma miríade de plataformas de administração de medicamentos, em especial para administração oral, através de comprimidos, pílulas, cápsulas, elixires ou semelhantes; para aplicação tópica, injetãvel, ocular ou por inalação por via oral ou nasal, entre outras. O interesse da indústria farmacêutica na administraçãode fãrmacos por via pulmonartem vindo a aumentar, quer para o tratamento de doenças .locais, como a asma, doenças pulmonares obstrutivas crónicas (D-POC)· enfisema e fibrose quistica, quer para a administração sistémica de medicamentos para o tratamento da diabetes, osteoporose, cancro, doenças neurológicas (incluindo dor) ou profilaxia de uma doença, entre outras. A administração .isitliiií. ptlX:^iiÍÍ^^rr;!!!!i:^^|ÍÍ^^:^|ÍÍÍSiÍiiÍ vãriliill vantagens devido às caracteristicas fisiológicas fáftóraveds. pulmões ,||:.iaislll;Í:Õ^° dlllre<ilii:id:|:|||i:lividade 1|||, enzímãtíca e a fina barreira epitelial à absorção. Algumas 1 lilliv van t agélliiiild Jl! uma aç iovililtapelflle:^ brÕÍli§Õi(ÍbiJidadé elevada do......||§ÍÍidamen|:Íii| li||i|i|ân<|i||||pll||^ iili|;getabólísmpiiiiiip^ cólliipliiii! a·· llpiltilliiíiqãQ' ::':'S:da ......"para. Jb|ílirlllliis: eiii|:tq|||||||| terãpidt,iddll,:e.....íipira a. mitigação dos qi§i;i&|iffp |||lÇ;undÓiiPs j||||| adversos, possibilitando uma terapia mais eficiente para os pacientes.

Existe um caleidoscópio de dispositivos inaladores capares de conduzir os APIs como pó seco, em suspensão ou em líquido, nomeadamente inaladores de pó seco (IPS), inaladores de dose calibrada pressurizada e nebulízadores.

Os IPS podem ser ativos ou passivos e o medicamento pode ser administrado como dose unitária ou em embalagens multidoses, acionado para diferentes caudais, pressões e mecanismos de aerossolizaçáo de acordo com o desenho do dispositivo. A presente invenção produz uma formulação de IPS utilizando um novo método de produção com um equipamento de processamento de secagem por atomizaçao.

Ao desenvolver formulações de APIs,: a dimensão das partículas (DP) necessária é habitualmente entre 0,5 e 5 μπκ Os APIs são frequentemente muito potentes, o que significa que apenas é necessária uma pequena dose para alcançar o efeito terapêutico, habitualmente menos de 500 μ<3. Devido â pequena dimensão das partículas dos APIs, as partículas tendem a ser muito coesivas devido à elevada energia livre de superfície, o que frequentemente conduz a uma fraca aerossolização. Algumas das estratégias empregues para mitigar este problema, e para assegurar uma administração otimizada, consistem na adição de excipientes para manipular as forças interfaciais do põ, para reduzir a coesào dos APIs e para evitar a aglomeração de partículas, especialmente: all Cqffliii de dimensão |i:iedui;|ii|: ( íi!iiiiiiiiis!!ii^ ii: partíci|ás: ilpo:ililpra||i frequentemente utilizada e conhecida é a lactose ||poni|||:dratada. l||||>a.rtícuias |H|;é AÍll|ÍáderêP;' à superfície ....................... |fdo:' |||pr t ador e apill a mal a çãõ||pr a|| or iii a|:ills separ amllllllll?: se da superfície do portador. As partículas dos APIs são depois depositadas nos níveis fisiologicamente relevantes dos pulmões, enquanto a deposição das partículas portadoras ocorre, na boca e na garganta. Este método é conhecido como ’’baseado no transporte’’ (carrier-based) ? b) Produçio de partículas compósitas que contêm um ou roais excipientes e um ou mais APIs. As partículas compósitas ||í:|:odúzidil|c'<||i p§a DPll|ntJl||Q ,: 5. |i||S pm|| |ÒS|i e^||:piép||.s· || são selecionados de modo a reduzir a coesão das ; iii parã|| umâllllkoa âíSipÍiiilLJpgA || I |a|i pariiicuiii fliem através lli' tlalo 11 ;yp:|í:s|)ãr:ii|pllii| e )||de||óiitanill'e. til nlplis f i s 1 o 1 o g i c arne n t e yiir§levanÍp:a'':11Í|>t |l|jn|pifes':. :Í|to |ilrcoi|iipido Ic-lmo 'método- da "partícula compósita", em que cada partícula incluí o excipiente e o fârmaeo.

Embora ambos os métodos sejam utilizados, o método baseado no transporte pode apresentar várias desvantagens significativas, tais corno problemas de uniformidade das doses administradas e, por vezes, fraca eficácia de aerossolização (reduzida fração de partícula fina, isto é, baixa quantidade de APIs com um diâmetro aerodinâmico inferior a 5 um que é capaz de alcançar a região alveolar). A utilização do método de partículas compósitas tem vindo a ganhar força, quando as partículas com uma DP ll-entilll0,5 e|||: pii|ijã- cont.êr|||§:s APIs I molilóiim a iáiroólolização !é!!lassegurami!li||â!| 'ad||inistrrâpâóii unÍlÓÍÍ5llls:do.s litiliíé- nos pulraões . AdiclonaImente, este mé$f$l|í peÍÍ.i:||l!Í!|p(roÍÍÍb de !|f|§Is. térmoòép|i:ítl.voslltai..s |bói(ó| .....foi orno léillliá''' lllllí s t o as t ill to log ias '£lil!!!:en|:in!iâ:r ÍállllÍÍÍll: pltt-í-cuiâtllll^mpiligues serem tipicamente 4§IÍI§aii|| J|||âllÍl Í|l|l; 1 produção 1|ÍÍ| partículas compósitas pe§:||| dliíí§Í|ÍÍ||| dállll || 't|cii|pgia1|||é secagem por a torai zaçào ||Íi: ttol|lmilÓÍÓ| del|||||| formulação conhecido que apresenta várias vantagens quando ||:c|m||tl|o. cótllas lliónieas dillónGápsulameálo |óontob|:lÓn.aís, ll-cónp- ::||ll|plâ llmul||ó áqua-ólió' e os- métodos de coacer vaçào || Ói |é va ||Ó§;ÍÇão: 'IÍIPo||||§Ói nte. |||||ifib©r a.......as......novas.......11 eb||i|b.......de................. encapsulamento, como a permuta de solvente interfacial e o IÍÍ:e trospray; :¾ c a|||:§âre s||iÍ|||:o s |l||;enham sldilllitii||il:|idas: Jfipqlpso ç^ijeyiiililiiirtcrxrcíiiiiiiiif'ê- demasiado bitplixo,J||§: tecnologia de secagem por atomicaçao é um processo simples, flexível, cora uma única, fase, opcionalmente contínuo e facilmente escalãvel, com claras vantagens sobre os métodos anteriormente descritos.

Num processo de secagem por atomização, um ou mais componentes são dissolvidos ou suspensos num solvente ou numa mistura de solventes. Na abordagem convencional a matéria-prima ('incluindo os excipientes dissolvidos e os APIs dissolvidos ou suspensos, quer num único solvente ou numa mistura de solventes) passa através de um atomízador em que se formam as gotas; e à medida que as gotas entram em. contacto com uma corrente de gás quente os solventes evaporam-se e formam-se partículas secas, que serão recolhidas a jusante através de um ciclone, saco de filtro, ou qualquer outro sistema de recolha adequado.

Os excipientes de inalação geralmente aceites, tais como açúcares, sais, aminoãcidos, alditóis, e polímeros, são habitualmente hidrossolúveis e poucosolúveis na grande maioria dos solventes orgânicos que têm aplicação pratica na secagem por atomização. Por outro lado, entre a diversidade de APIs comerciais para inalação, assim como novas entidades químicas em investigação, a maioria das moléculas .||qj|;ibe uma f raca !!sôl^jjb|i! x.<â'^|íii^!ii tSi^· liii disso, os processos de secagem por atomização de inalação ......t I.p ilifS: Ilpflêln a lavOiliiilr l|o||us o |d|| ágiiiipalaii!)! |a................ ,:||Í:pe.^:i|iÍ;|ÍIÍp^; Kl proces samento a^|p|ona:|llll;il põ paralllbl|||lripllllllll os limites de solventes orgânicos residuais. Deste modo, para proceder à secagem por atomi-zação de uma composição farmacêutica para inalação: 1) poderão existir desafios para encontrar um sistema solvente farmacologieamente aceitável que solubilize o ativo e o excipiente(s); 2) mesmo se o ponto 1) puder ser ultrapassado, alguns APIs podem apresentar uma incompatibilidade química "lÉilativáfi!^ mis:tur|;|||iecessãriãll;:illliiiilveiiii:i:? aquosos e ||||; ......orgãnicdill ·β·§0||: podem· ||ii;is· tir eii|i 'termos· Ilida ||| quant idáfii! ''n|iiima de iliis que· pdÉÍ|llÍÍ;lll|p;blubÍlí:zada, li;im· 11111 ll um impacto ; lii|||tivo n|llllprodut:Íviililllllillllexibílidade lllb |111 processo. 3) Embora os pontos 1} e 2} possam ser ultrapassados na presença de uma nanosuspensão de APIs (que seria microencapsulada pela fase do excipiente dissolvido, após secagem), a redução da dimensão para uma escala de dimensão nano envolve técnicas complexas, caras e exaustivas que, em muitos casos, podem revelar-se in £ rut í feras,

Aquando da preparação de uma composição farmacêutica para inalação, através da secagem por atomizaçao de uma solução, os atomízadores roais frequentemente utilizados são os atomisadores de dois fluidos visto os restantes tipos de atomízadores (de pressão:, rotativos e ultrassónicos) serem menos eficientes na criação da pequena dimensão necessária da gota/partícula. Várias lllpã|sn|e|l e · · · fililr t i fpi lllllllilf 111:1¾ para lllllum lsam:éi:|%r || II cq|||;©0:i.m|p|p| n||i||pampo de partículas| |Jiifu.e consistiram na combinação de formulações e de parâmetros de processos de secagem poi atomização para permitir a produção de partículas compósitas farmacêuticas inaláveis.

Quatro patentes principais contribuíram para o melhor conhecimento relatívamente â combinação de condições dos parâmetros do processo de secagem por atomização e da. formulação. Nas patentes seguintes, os pós farmacêuticos inaláveis foram produzidos num equipamento de processamento de secagem por atomização em que a solução de alimentação flula através de uma única corrente de !!§1 imentaçãoi

Lipp et al., US2 013/0266653 Al, refere a produção de formulações de pó seco respiráveis por secagem por atomização para administração local ou sistémica, por via pulmonar, de um agente farmacêutico ativo que contém um ou ma is sais formados por cat iões de metal monova lentes: e opcionalmente hidrates de carbono e/ou aroinoãcidos como excipíentss. Esta patente fornece métodos para a preparação de partículas compósitas com boa !!!ÍÍÍ||er s ib i lilllâe: .' ||||QõhlÍÍÍ|||||êS'té^ ' mé cons i s te'''' :íiii|||||i !!pri||aração : ff§ 'Uill! S;ÍÍuçÍÍ||Íún|:|Í' q^Í;|Í çph:|:i|Í|||Í|Í|||i .......mÊ§ |||ê.xóipí:entêls||| n||p|||si:iilema uni®1· dé|||iplví|n|:Í:/co-;S:olvêll:0.r.......

Illquêll limita iií ®||ps.|:|iáo\., do II âs llllimitafoih ||É|| IpldÊliidifN ||iõ s|i:té;má||.....do solpêh:|Í|||pí:::':''' I selpcdonadillll IIIIMcIntosh et 'aJill 'vfilp'O:||/0|1§1Ι|1Ι11ΐ, WÊÊ§ívindicada secagem por atom! zaçao de uma solução aquosa e/ou suspensão incluindo uma proteína. ou. um peptídeo biologicamente ativa/o, com um ou mais mono, die ou polissacarídeos e/ou aminoacidas, e L-leucina. Os pós conseguiram alcançar frações de partículas finas {FPFí elevadas de cerca de 73%. Contudo, o processo está limitado à secagem por atomização de soluções aquosas que contenham preferentemente um agente ativo biológico, indicando que não está previsto para a. preparação de agentes farmacêuticos ativos com baixa hidrossoiubi1idade. al||||||lí||||| 786 2834. iÍl|||||I|l:roÍ.vindl.cadállP:'uma.... llllbilnl.aç.ãollÍli|: pó|lh:ÍÍbll§:;Íimace'U:ticO' iúilúiú8b''v'um excipiente que encapsula o agente ativo, em que o primeiro tem uma hidrossoiubilidada mais elevada do que o agente ativo. Aqui, a formulação é produzida com uma solução que inclui um primeiro solvente, um segundo solvente, um agente ativo e um excipiente em que o segundo solvente é menos polar que o primeiro solvente e, assim, removendo o primeiro e o segundo: solventes, partículas contendo o agente ativo encapsulado pelo excipient® são geradas. Nesta invenção, os agentes de: encapsulamento preferíveis incluem a L-leucina. Contudo, em Vehring et al., a composição do pô seco farmacêutico para inalação limita o grau de encapsulamento porque é utilizada uma solução única que inclui o ll.Pl. e i^i'^lit.e;!!!::ritiín.............sistema de solÉÍÍtê:||||||:!:| único/co~ s 1|vente.. i:||i|||iédúã|: a |f:iêxibi 1 idade |||õ púbdesso.........plill|| a. seleção ff§» s.ist:emã!:;||llfexcipiãlflê:. I'#hri.n||||t ;!!!! |||||||8934 Bã|| Rllilll|:iill:kT|||;|||o|d| |§i I preparação de ''uma!!!|ii|||||laçãp·. £e' |pma.||||: f sdluçldllliiníicá eoplIiilllÉa por ||unv '1|||||. I segundo solvente, Ι||||::|ί:<||1·ϋβ' 3:trr||i^i:|||||i^tni:i: gúe o segundo solvente é menos polar que o primeiro, e o | ei-clpiplfli! é mailllliiliilliil rio pi:ipii;idll!llilíilte do 'llllll. agente ativo. Nesta patente, é conduzida uma solução única para o secador por atonvização para serem produzidas | ||ÍrMcuÍ:Í!!!ld:QrapdpÍÍ;ÍÍi!!!íÍlÍp:&ula'Í^ í método iiiftiisi a piipiiã|ad dé|iiiii$^ I "tliiea. 1 viddlllllllllllliii! ap |:í||||||||||| |l(;p;;|||i;:· excipiente(s) com diferentes solubilidades, utilizando um sistema, de solvente/co-solvente único. Isto limita a gama dos APIs s a quantidade de excip.í entes que podem ser incorporadas na solução, o que em casos específicos em que o API possui uma hidrossolubí lidade mais baixa, pode representar ura obstáculo· à produção de partículas ..........compósitas inaláveis.

As patentes do estado da técnica acima mencionadas baseiam-se. no método de secagem por atomisaçâo de partículas compósitas farmacêuticas mediante a condução dê uma soiução/suspensão única para a câmara de secagem por atomização, utilizando um atomizador convencional. A tecnologia anterior destas patentes partilha o mesmo condicionalismo, ou seja, a dissolução da quantidade necessária dos API (s) e excipiente (s) , com as suas respetivas diferenças em solubilidade, num sistema de solvente/co-solvente único, tudo na mesma solução. Isto é particularmente desafíante para as formulações de inalação visto um grande número de APIs apresentarem uma .....hlÍx|||:' liiúlpúnto: 11 m llilp:i-|:a 1: l|:b:| !

Aiternativamente, foi utilizado um atomizador externo de três fluidos. Estes atomizadores externos de três fluidos são compostos por um canal de gãs e dois canais de líquido que estão dispostos de forma concêntrica para conduzir as :l|i:Sp;ÍÚç:òes sepffadamente a||avêslli|i||Ítomí|ÍÍ|r para :i:,. cibaia! ff de secagem ;p|r atomrzaç|;§f OllÍlÍÍ|zadd|l|Í|:|ernd| :Í|!|/tÍê| 111 .......fluidos faz parte de. umlllnovalllÍl|;Se dêllllliilalpreli;qáil 1 já são oonliicldos páiã allll|||dduq;ão' '|ϊ ΙΪ :i compósitas. i

Contudo, a maioria destas aplicações são para fins orais ou injetáveis e a maioria delas consiste na secagem por atomizaçâo de partículas de API em suspensão, exigindo o acoplamentode umprocesso dereduçãode dimensão da partícula, ao processo de secagem por atomizaçâo.

Kirkpatrick et al. , US 4,610,760:, divulga, um método de atomizaçâo de líquidos, mais especifiOâírientê um ãfcòmízadof de três fluidos para atomizarlíquidos de elevada viscosidade e difíceis de esferízar para se submeterem ao processo de secagem por atomizaçâo. Contudo, Kirkpatrick soluciona o problema da viscosidade, que ê ultrapassado 111:¾ déjjlljjllilllljjlois .iiifc;|i ãjjlpãssagem i ||||1 jjUilll flu|íijjlii lliilil Nesll jjcaidljliiio J|i||ilte:||l necessidade de manter as duas soluções separadas porque existe apenas uma.

York et al. [l] , 1999, também descreve urn atomic ado r de

l|rêl||||:|:dllbs. ......l|:i f:| ÇáiÕ: llcdflll f ll||dQbllllPP'e:^iblt.i:COS uma solução e um co-solvente fluem separadamente com ο objetivo de controlar o mecanismo de cristalização e não o encapsulamento parcial de partículas, como no caso presente. .........., |i||ij|ul§i;| a, pribn|ã;|>||de ϊΡ|||. !ji;l-i:ÍÍptaçáo|!!||^ lilravésll j|j;i|iíi!!!!iiirjtti.||;iii-zi^||;^^!||||||ie: illlli atomizador de três fluídos. Neste estudo, as micropartícuias foram preparadas, atomicando uma suspensão farmacêutica canal interno iiiÉilX. áfldpenso} e por Eipromeloslli 2 9 l|||||:ãp||tfé· <§§; iúiiiúsáij:: em ligiua e uma ; soiuçcío de eti:jc:el:i:li:ii||j|m etanol rfilf cãdiilll|:|||| externo para o revestimento. Este caso provou que o atomizador de três fluidos é útil para um método de mícroencapsúlamento quando se utilizam. APIs suspensos com um agente de suspensão no canal interno? contudo ao 111:111:111:1-io dl|l|i|:lent:||jinvençaijl nâo resolve llÉ:ÍãÍãllso'lubíli:||i:Í:e. doll|ãrmaio|::||i:rque: o mesmo íiiliúiianid , o !j|pe 'também :pi|:||| seYj||feito:j jilllizando· Úl álÍÍllPd§i de !l|joi:s.....£ .1 ui dos,'' liltãvéslliõ.....cap tri§:||''' dos.....so'lYêntébll:||t:i lizados........... si:e da cinética de secagem. :

Feng et al < [3], também utiliza um atomizador de três fluidos em que dois dos canais são utilizados para ejetar soluções. tjm contém uma proteína soliível em água (lisozima) e um açúcar estabilizador, ambos dissolvidos, e o segundo ejeta um ácido poli (láctico-co- glicôlico:) (PLGA) dissolvido. Tal como em Kondo et al., o objetivo é revestir e proteger devidamente o núcleo das partículas, composto por proteína e açúcar, com o PLGA.

Conforme descrito em relação aos autores anteriores, Pabari et al, [5] também descreve a utilização de um atomízador de três fluídos para a produção de diclofenac sôdico (QFS) encapsulado por um polímero (etí1celulose} sem referência âs interações potenciais e indesejadas dos solventes.

Tanno: et .al. , OS 20050158386 Al preparou uma dispersão solida farmacêutica utilizando um atomizador de três fluidos num equipamento de granulação de leito fluidizado. A dispersão sólida é produzida através da alimentação pelo canal interno de uma solução de um fãrmaco com uma ||: hidrQssolubilidad:ê|:;||iiii:a dissolvido niiK 11 lluma.....soluçãO;Ln.<3nos:|ll||:|u.....-dispersão:·.....de.jiipillliiiillpm.....pb juidlrdi......... lldodúvel em ; água :§piió canal e:ttern§llll||illlb:Í|é'tivo 'liiiiiãl, estratégia. ; é otimizar a disso-Iuçã|ÍIÍIÍ|ÍÍÍIÍ| e 'illl||l! un 1 forraidade das granulações odlllllÉÍÍlllll^Pe-llÍlllÍã de I bivestimento. 'Esta. patente é dl|:|:lilite dã|l:' pllleniilll·' ||"invenção,........dado.......que.......um.......sólido......amliÉIII· é.......ut|É:iz abo 1||;||ΐ1|::'''j|l estabilizar o fãrmaco: e um agente .lli:|psulanti|lé utllllpio· ií para melhorar o desempenho aerodinâmico do pó e reforçai* a .......proteção do fãrmaco; focando-sd|||||::|:s sim .||iim illilllio dill aplicação diferente {administração por inalação), regido por mecanismos diferentes e onde os desafios e objetivos distintos são intrínsecos.

Em Gordon et al., US 20020132011 Al é apresentado um método de preparação de pós secos com componentes hidrofôatomizadores e .feidrofálicos, utilizando um atomizador coaxial de mistura interno num equipamento de secagem por atomização* Ma invenção, os dois componentes são dissolvidos separadamente em solventes diferentes e direcionados simultaneamente para o atomizador coaxial, misturados numa câmara interna {atomizador interno de mistura) e seguidamente conduzidos para a câmara de secagem. Contudo, o método de Gordon et al. apresenta problemas potenciais tais como: i) precipitação potencial do produto e bloqueio no interior do atomizador devido a limitações de solubilidade ou incompatibilidade química dos componentes; ii) separações da fase líquida-líquida que podem causar problemas de uniformidade do pó; e/ou, iii} controlo limitado sobre as propriedades do pó (p. ex., estrutura da partícula), e controlo limitado sobre o processo de i encapsu 1 amer.ito .

Assim, é claro que o o estado da técnica na utilização dos atomizadores de três fluidos é essencial no que concerne ao encapsulamento para fins de proteção e não para a necessidade de segregar soluções diferentes para evitar condicionalismos de solubilização otimizada.

Também é claro que o estado da técnica acima mencionada não ensina a utilizai* os atomizadores de três fluidos para a preparação de composições farmacêuticas de agentes ativos de hidrossolubilidade baixa para fins de inalação que requer propriedades muito especificas que o estado da técnica nao fornece.

| Etfisi contraste, a preseilillllii|ii|:lillsillc:|e lffétoÍ||liÍe II : pfffduçãQ eíftll que a um |i|;ldml|;ado'|||||dé' || combinação externa de três fluidos é essencial, jâ que mantém as duas soluções separadas até ao momento em que são eo~atomizadas no processamento de secagem por co-.Jilíbmização*· llb invés ^tsti;iã||:irxternq| ||;ÍÍ: que ambas as so:ltxç||ío seii||i:ilieriori:|| ||§:|:im.......di'SSQ:,i|||ã.......pra.sénii||||||||^.......um|||I^Í|ÍÍÍ;.............ÉÍ:..... ..... produção de partículas compósitas para fins de inalação fornecendo duas soluções independentes à câmara de secagem o que permite o controlo das propriedades das partículas, tais como dimensão, morfologia e revestimento de superfície sem as limitações típicas de solubilidade do API/-excipisnfce e/ou de compatibilidade química. A presente invenção supera algumas das falhas identificadas na tecnologia, por i) abordar específicamente as limitações de solubilidade de API/excip lent es, o que aumenta a gama de APIs e excipientes que podem ser utilizados, contribuindo para rendimentos em sólidos superiores visto poder ser preparada uma solução API/excipiente mais concentrada; ii) permite a secagem por atomízação de compostos insolúveis no mesmo sistema de solventes; íii) permite a secagem por atomízação de compostos quimicamente incompatíveis nutri mesmo sistema de solventes; iv) permite um melhor controlo sobre as propriedades das partículas, tais como o grau de !f éncãpÍiiÉÍISfeT3:ÍÍ;| v) ::::iimpli|§||ca |||i protílsB(||| global làd|| eliminar a necessidade de aliar um processo de redução de dimensão da Ipàrtíoullli do :i:i|enti|||ativo; ||||ri||||||:ii|.|i|bã|| o.....'il aumento de escala do processo; e vii) reduz a quantidade de solventes orgânicos necessários para solufoilizar o agente at:i^õ||||| A presente invenção soluciona o problema da. produção de formulações de inalação quando um grande número de APIs apresenta uma fraca solubilidade em água enquanto a maioria dos excípientes são hidrossolúveis. Foi considerada vantajosa a utilização de suas soluções separadas , uma para o{s) API(s) e outra para o (s) excipíente(s). Foi considerada vantajosa a utilização de um atomizador externo de três fluidos (í.e., dois canais para as soluções e um para o gãs de secagem) no equipamento de secagem por atomízação. Outra vantagem do atomizador externo de três fluidos da presente invenção é o controlo rigoroso do grau de encapsulamento e a. maior flllllil jladell ao máljpulãjll di|||||l:ijjiã i.nãependente||||||l||||||:: composição das soluções do API e do excipíente e a pli|p;jçã§! relat. íva foíj||e ídÍ|||i|o )i:^p|||il|nto||ç|:e seca:gem||||i:j|||||: atomizaçao. Os pós inaláveis produzidos podem se.r paiijilmdptel exicapsulados, dÍÍfoÍÍl|l o}li;|jvá;Í|í||jia Fj:g:u|ll|l|||| em que um diferente número de partículas fragmentadas ou de parti exilas com aberturas na superfície é observado nos diferentes ensaios/ condições de funcionamento. O controlo do grau de encapsulamento é especialmente vantajoso para pacientes com doenças pulmonares agudas que exigem medicamentos com uma ação inicial ráp.i.da e segui damer. te prolongada na área afetada.

Adicionaimente, ao utilizar um atomizador de mistura externo, a mistura dos componentes ocorre externamente, permitindo assim a utilização de um teor mais elevado de sólidos, o que é particularmente crítico e vantajoso para o rendimento do processo e para a viabilidade económica, especialmente na indústria da inalação em que o produto final ê extremamente caro.

RESUMO DA INVENÇÃO A presente invenção compreende um método para a produção de partículas compósitas por secagem por atomízação de duas soluções independentes de API e excípiente separadas, através do uso de atomizador de três fluidos dentro da câmara de secagem. Est.e conceito inovador permite a secagem por atomização de composições farmacêuticas compreendendo ARI e excípientes que são insolúveis no llmesmo sõilléntes , ll. ||'f lê^ibillclidllliiillllifcãrmQS dil: paiiiíi:ir0s.||iii.........processo· e; nã|:| !ii' das ftiilliíiúlasillip&lávei^ assegurando um desempenho aerodinâmico adequado à Ϊ âÉtiiiil:'S'traçãÓÍlÍpÍiiÍtO:narqllquê·· nãÍl|periâ|ípÕS;S'ível através :Íê uttlp'Ut>cess:|>||ippvencionllllde: siiiãgeipiiliõr atòmilâpâólllllllll, |ie acprpõ!lpt>m lilllprimeirõ;1 aspeto dilll>reéipte''' invenção estall previsto um método de preparação de uma formulação farmacêutica que compreende : a preparação de uma solução composta por um primeiro solvente e um agente ativo, preparação de uma segunda solução composta por um segundo solvente e pelo menos um excipiente.:; e remoção do primeiro e do segundo solventes ao secar simultaneamente ambas as soluções num equipamento de secagem por atomisação com um atomisador externo de mistura de três fluidos que produz uma ou mais partículas constituídas pelo agente ativo e por um ou mais excipientes.

Preferencial mente, o excipiente ou excipientes, tem/'têm uma hidrossolubil idade mais elevada do que a do agente at ivo.

Preferencialmente, a ou as partículas tem ou têm um diâmetro mediano de massa inferior (DMM) a 5 ,um. Em especial, partículas que têm um diâmetro mediano de massa entre 0,5-5 μτη, alternatxvamente entre 1-4 ,um.

Preferencialraente, a ou as partículas contêm excipientes que encapsulam pelo menos parcialmente o agente ativo. A ou as partículas pode/podem conter excipientes que encapsulem totalmente o agente ativo. É fornecido pelo menos um excipiente. Um excipiente pode: ser um agente estabilizador. O, pelo menos um, excipiente pode conter um ou mais componentes escolhidos do grupo que compreende: aminoácxdos; açúcares; ou misturas dos mesmos. O açúcar pode ser selecionado entre a lactose, trealose ou rafínose. G aminãcido pode ser escolhido entre a. ieucina, ísoleucina, ·tri-leucina ou isõmeros dos mesmos. Qualquer dos açúcares acima referidos pode ser combinado com qualquer dos aminoãcidos supra mencionados. 0 exeipiente pode conter um ou mais componentes; preferencialmente trealose e leucína.* O primeiro solvente pode ser um solvente orgânico ou uma mistura que contenha pelo menos um solvente orgânico a água. 0 segundo solvente pode ser água ou uma mistura que contenha pelo menos água e um solvente orgânico. O atomizador externo de três fluidos pode incluir um canal interno e um externo, e preferencialmente a primeira . S oifçâóii'''' llliilt adiipará X. Ιίίίί^ϊτί;.!© ±r3d.ç^!!i^!!i^!!^fâ^iiii|^âê^i;i§ ..... o;!!l:oxtilhol!l:::illirnativamei|li;:|ll a ^Ifiiue irâlilllllilão· ||^qdi|lier 1||| alimentada para o canal externo e a segunda solução para o iii:lnt:e.#:Í;Í|ll Sbiu||>ie alteruiÉIIIid dil atomiiiâiídill ex:|:|:râ§|||de. três fliiidos, tal como conhecidas nesta tecnologia, também podem ser utilizadas de acordo com o método da presente invenção.

Preferencialmente, a taxa de alimentação da segunda solução é sempre superior à taxa de alimentação da primeira solução. Isto assegura que a encapsulaçâo ou revestimento do active pelo exci.plente:.

Preferencia'l.men te, o agente ativo requer pelo menos 3 0 partes de água para dissolver um g.ratna de sólido à temperatura de 20 ;>G.

De acordo com um segundo aspeto da presente .invenção está prevista uma composição farmacêutica obtenível através do. método acima referido. |l|Ià:CR.IÇAO DÂSlllllllip A presente invenção será agora descrita apenas a título de exemplo e. com referência aos desenhos anexos que se seguem:

Figura 1: Imagens de microscopia de varrimento das partículas secas produzidas utilizando o atomízador de três fluidos nas diferentes condições de produção: Ensaio ]||í . a.. j s........................

Figura 2: Esquema de um equipamento convencional de secagem por atomisação de escala laboratorial equipado com um atomízador de dois fluidos.

Figura 3: Esquema de um equipamento de secagem por atoraização deescala laboratorial aplicado no exemplo, equipado com um atomízador de três fluidos.

Figura 4: Vista inferior dós tubos de distribuição interiored do atomízador de três fluidos. flsilflçAo DsIliilH 111111111111 a) A invenção utiliza um equipamento de secagem por atomização equipado com um atomizador de três fluidos como meio de formar parti cuias· a partir de duas soluções independentes, como apresentam a Figura 3 e a Figura 4, o que permite a. produção de partículas compósitas para fins de inalação com ura bom desempenho aerodinâmico, e sem as limitações de solubilidade observadas quando é preparada uma única solução e os componentes apresentara diferentes ..................solubi1idades. b) Como exibido na Figura 2, ê providenciado um equipamento de processamento de secagem por atomização convencional genericamente indicado por· (10), incluindo um atomizador externo de dois fluidos, genericamente indicado por (30), que faz a alimentação para uma câmara de secagem, genericamente indicada por (30) . A alimentação para o atomizador externo de dois fluidos (20) é composta por um gãs de: atomização, genericamente indicada por (22) e uma primeira alimentação líquida genericamente indicada (24). 0 atomizador (20) inclui duas vias de alimentação concêntricas. A primeira, a via de alimentação que se encontra raais no exterior, inclui uma primeira entrada ligada a uma primeira saída. A segunda., a via de alimentação que se encontra mais no interior inclui uma segunda entrada ligada, a uma. segunda saída. A alimentação do gãs de atomização (22) está ligada â primeira entrada e a primeira de fluí|ll!!!||l|!!!!es!ll:i ligada, â ||||dgip^iSsS........................ entrada. c) A câmara de secagem (30) está ligada a uma fonte de gás de secagem. O gás de secagem é alimentado à câmara de secagem {30} através de uma ventoinha (34), de um permutador de calor (36) , de vim condensador lllllllllllllllll e àtiávés de um cicldill||00:'}'i||| sinvenção e descrita Ihâs :F.iguras}i||! e||4. 'l||ÉI|:dns dos componentes do equipamento é eqi|iiiile:i|te' lâlllléncontÉádo num. secador por' atomic.ação çaná|tidig)|âl e esses componentes são descritos peia mesma re.ferênciâ||imji|l|Pã As Figuras 3||e 4 demo:hd;ll|m lám l||t equipamento |||Í||||||proC:essaméiltò lllÈ-e secagiértl}} j|§>;|| atomização de acordo com a presente invenção, lllgeralmeniilllin® 100·) , incluindo um.........atomizador |||||| externo de três fluidos, genericamente indicado (12 0), que faz a alimentação para uma câmara de secagem, genericamente indicada (3.0.) . A alimentação para o atomizador externo de três fluidos (120) é composta por um gãs de atomização, genericamente indicado (122) e uma primeira, alimentação liquida genericamente indicada (140) e uma segunda alimentação líquida genericamente indicada (150)· * 0 atomizador (120), como demonstrado nas Figuras .3 e 4, inclui três vias de alimentação concêntricas, |gá|||il|.C:ament|; |ili;|il§.s (16 0 )||||||||17'(5:}

Ipriiiiira., â se encontra '''tSãlil :| í|i:õ|:êS£:fiêrioii:, |^ud)|ii||:i|lii|}prime:irillliitrada (162} ligada. |||||| | |i§ f||$|||i p.r-.r-'4}: ·.. l||||||:egunda, a via de .......................... |Í li ^;d·: i|)|ff |aç i§§ .....má|'d|| no interior (170; !!íj$c:lu.i : dfÍíâ|||Sê|?'ál|da entrada (,172} 1 igada a urlillliêgu ·'da. saída (174), e a terceira, a via de alimentação llcintiil ||('1SQ| ,.!! inclui uma tereeiiálllllltitrada' 1||||::δ2} || íiq'apá||i 'Ullu.rn.al tier ce ira saída (184). A al i me n i a ç à o do If 'gãs|||ÍÍ| atomitação (1.22} está II :iuliáilll (ll2|||i|á primeira alimentação de1||ii||i||i|: (.14 0} II liSífá |i|jalÍÍIII à segunda entrada jllP). e;:l|ii|||l:|i|(u.nda. liii^^iiiiiitn'erx'tl X-χι x e3ç> (150} está:. 1 igada ã teldi;i:ii|||lis entrada |||8:2:"} . (((( e) A câmara de secagem (30) está ligada a uma fonte de gás de: secagem, O gãs de secagem é alimentado ã câmara de secagem (30) através de uma ventoinha (34), de um permutador de calor (36) , de um condensador {38} e através de um ciclone (90}, f) No processo de secagem por atomízação, as duas correntes de alimentação de líquidos diferentes (140 e 150) são direcionadas concentricamente para a câmara de secagem (30) e são atomí radas era gotas devido â alimentação de gâs de atomizaçâo (122). Quando estas gotas entram na câmara de secagem (30) , com o gãs de secagem em simultâneo, as gotas sofrem um processo de evaporação em que o(s) solvente(s) é(sáo) removido(s), formando um pó seco que depois é ||t|Í||:|prta|ó| '^||i|||i|||||||l:èolhido: no llliióne tipí i ou II p;}||:|?p' sistema :|}ê|||jlê:i:ÍÉ^ urn sacólllte f iltiW ou um ........................... I) llptípitflQlrlelllillilllill:;. g) Ao empregar o método do atomizador de três fluidos a solubilidade dos componentes não constitui uma limitação, visto duas soluções separadas jã estarem preparadas· e já se encontrarem concentricamente no I |4i.o|íi:zádor:|||ÍI|:|·} ||!||? que ii(|^Ppite: ||||eisll;í:£|qxlfó:|:lliaí3'e f lli; nos parâmetros de secagem||:|>rl|atomr:2apai| e na escolha I .........;qsi|5Íil^aol||||l| da !||||f õlinilaçáo, ||1 perdi |l:|Í|lll,

patencialmente ura rendimento mais elevado de sólidos. K h) & alimentação interna {1.40): pode incluir o API dissolvido nutri solvente ou nutria mistura de solventes a. uma dada concentração de sólidos (C_solids__in) enquanto a alimentação externa (150) pode incluir o(s) excipiente(s) dissolvido(s) a uma dada concentração de sólidos (C solids out) num solvente ...........Ó|i numa mistura '|||||ό|:|ί1|||es||||.......... ........... ........... ..... ........ i) Cada canal pode alimentar uma solução ou uma suspensão, mas preferencíalmente uma solução. j) Um desempenho aerodinâmico adequado das partículas compósitas inaláveis é determinado pela combinação da composição da formulação otimizada e dos parâmetros de secagem por atoraízação, nomeadamente a composição . do solvente, da primeira alimentação líquida (1405, da segunda alimentação líquida (150), C solids in, C_solids_out, T_out e caudal de atomização de gás (22), entre outros. A presente invenção é particularmente vantajosa, para a preparação de composições farmacêuticas de APIs de ;i;uΠιΐΗφ;!ΐ;3ΐ;^ ihidliisolubillSade. Aquil|lo;||: APIs !f!i ílliica 1 i (hidr iSPOluiií! idade.. .|||| âO: definidos...........ÇÒltÒ :a:a:a:a:a:

Substância ativa que requeira pelo menos 30 partes de agua para dissolver um grama de sólido â temperatura de 20 C.

As ppir|:|:ipâi i|iãnt.agé|;|| da. ãí|Íl|:X : I li ||n:exi:|i||n:GÍa ||||lÍTOii|d|-|idiS:l:Ífe solubilidade para os 11||| :;! {:^::}|| j^||||c||i.§ sáo piéparadas jilijas llllllll soluções/suspensões indiplbdéntes; - Maior flexibilidade do processo já que pode ser efetuado um controlo individual de cada caudal de j à|imei||:Í|;Ío {14 0|l|l5 0' ) Hl dd|ipÍliÍÍÍ;|ll: 1 f! Mailllilllllendím^lliiiii· do processo já qiillidád:s:':'exisbem 111111¾ |lMl|mit||Í|Íl de ||§|||Μ^ os|l|:&Is, .enquanto llllllll!! ái|negáráÉ<Íd umlllllbóftt dbie^pe;nbdll!:::^er§;||lnâmico ddllllpd lllllllll i^|:nalllllllllll................ .......... "" .................... ...........

Melhor controlo sobre o grau de API;........... - Menor conteúdo residual final de solvente orgânico visto as quantidades de solvente necessárias para dissolver oAPI serem menores quando comparadas com um processo convencional com um atomizador de dois fluidos; - Processo mais simples quando comparado corn outras metodologias convencionais de encapsulamento.

Como utilizado aqui, o '-API" inclui qualquer substância tis io1ogic amente ou £armacologi camente at iva que produz um efeito localizada ou sistémico num paciente. O agente ativo pode incluir, nomeadamente, por exemplo, antibióticos, agentes antífúngicos, agentes antívirais, antiepiléticos, analgésicos, agentes anti-inflamatórias, broncodilatadores, e vírus e podem ser compostos ...........inorgânicos ; ou librgânicosllll jlililiihdills......... nome&damente, !" medi camen tos......que.....Ilibam......no s bife r f|§s.....pilillilllli!......recstore s............. adrenérgiços, recetores col inérgí co-s, músculos esqueléticos, o sistema cardiovascular, músculos lisos, circulação sanguínea, locais sínápticos e junções neuroefetoras, sistemas endócríno e hormonal, sistema imunológico, sistema reprodutivo, sistema esquelético, autacóides, sistemas alimentar e excretor, sistema |||||istamí|ii:i|)::; |p || §> lliliptema. ':hi:i:|i|!SO J|iii||iÍ:^:|EÍ fe ^^|||ii|!!!Í!0^!Ilij^ e-S. adequados podem ser selecionados entre, por exemplo, os polissacarídeos, esteroides, hipnóticos e sedativos, psicotõnícos, tranquilizadores, anticonvulsívos, re laxantes musculares, agentes anti- Parkinson, anti·· inflamatórios, estimulantes para a contração muscular, anfcimiçrobianos, antimaláricos, agentes hormonais incluindo eontraoet ivos, sxmpatícomirnétieos, polípeptídeos, e proteínas capazes de suscitar efeitos psicológicos, diuréticos, agentes reguladores lipídicos, agentes antiandrogénicos, antAPIrasitãrios, neoplãsticos, antineop las ticos, hipogiicémicos, agentes nutricionais e suplementos, suplementos de c.rescime.nto, gorduras, agentes anti-e¢111:1::11:1:., íéil:tlól.itos:, vacinas llll^jjillliglnteslllllf diagnóstico. ......O agennll::l:|::|||li;:da'''prlsl||l|||i;n^:enção:'''pode'''sir''''comiinadqlli'ott|j portadores farmacêuticos ou excipíentes. Estes excipientes podem ser utilizados como agentes de volume ou para melhorar o revestimento e/ou para otimizar a estabilidade e/ou dispersão do po. Os excipíentes podem ser administrados po.r via pulmonar, com ou sem o agente ativo, por exemplo, em ensaios de placebo. Os excipíentes | i nc luem,.......:||ólj|ê:|idamii||té: ,jj; h idratos......dl jP^ea^hióho :,;gã§Êtí jóãpi dqil § sais, peptídeos e proteínas, alditôis, polímeros biodegradáveis, surfactanfces, entre outras. O sistema de solvente/solventes utilizado pode incluir, nomeadamente, água, ácidos orgânicos, tais como ácido acético, um álcool, uma axnina*. um aldeído, uma cetona, um éster, um ha1ageneto, um aromático, e/ou um alcano.

EXEMPLO

Os resultados do desempenho aerodinâmico e da uniformidade do fãrmaco das experiências descritas abaixo demonstram uma prova de conceito bem-sucedida para a presente invenção β;ίϊ||||§ϊί iftismaiilllllllllilli

Nestas experiências o atomizador convencional de dois ''^libidos (l||||lâpal. de lí<||iidd.....ilêllllllllliârial de gás) ||Í0i1||||| sufost ítuid!!l|llllll!!l;tomi:zadclll!ll||lili||||uídodlll|:::, canais de 1|||| líquido e 1 canal de gás} no equipamento de secagem por atomisaçâo, conforme demonstra a Figura. 3. Os dois fluidos e o gás sâo distribuídos concentricamente conforme demonstra a Figura 3 e a Figura 4, Foram preparadas duas soluções separadas. A solução 1 for preparada dissolvendo |||)|||§:Í||f pr õ§:xohÍÍÍ!!lÍ|Ís ÉliiÉi casona (PII iiu|||i si st ema ;|; de 1111; etanol, enquanto a solução 2 foi preparada dissolvendo a !!|§!!!;Í;Íose jl|l|l|a ||;|;|ilicina. ||8··0ί2Ο w/w}|| numll silteiá | ie ãgua/etanol ($Q;50 v/v), para ser distribuído através dos caxxais interno e externo de líquidos, respetivamente.

Foi utlilliçadollpm á|iuip||ÍÍ|;f||olÍi^·· s;||;agemi|por ÍÍtc|§;l|.ãçãQ| de escala laboratorial {BUCHI modelo B- 2 9 0 Advanced) para !!:próceS:i§;&ij$ as soluções |ÍÍ1 aXi|féntaçã|íl ρ!||||| í soluça| !p}; Sm todoslllil ensaios, llfc* estava equipado cotn um único at.omízador externo de três ||om ; um. orificiplllifíe· airmentaça© llrnlepne ;Íp· &MM mm f; um orí.flò|||||i|e, l||§ime.nta§:iol ||le 2>p| mm ,111111 lli^l^llliiiipi^ii^^ t;jèto; e uma tãj§i|ÍÍl Õóli um. diâmetro 4i! "2<S 1 :$i®.Jllll! F drying gas e F feed da primeira solução (140} foram mantidos constantes a 3 5 kg/h e 1 mL/mín, respet ivamente.

Nos Ensaios #1, #2, #3:, foram mantidos constantes vários parâmetros de processo/formulação Tabela 1. A composição da solução 1 e da solução 2 manteve--se inalterada, assim como o rotâmetro e o caudal de alimentação da primeira solução de fluido (solução 1} (140) e o caudal de alimentação da segunda solução de fluido de alimentação (solução 2} (150). As condições de secagem por atomização :':':':dtli||;|ãliÍ!!iiQ ensaio :|;|1| são|lÍ||ll||plã:ÍÍÍl: 4¾ ::Éibei:Íl::V'fl| Λΐϊ"....... .....ensalillillllio.....e f s i. to.....dilllÉmidildablliflP.....saída................. do. gllillilllsecagem. (T li|il}. .fõilllÍiÍÍilã:ÍÕill T§|i||i' alÉ .................................. liensalÕll|;|ll|o Impacto d||ilf|r ra;|if||$$^^^ ||ji|ls lÉililllllll atomicação foi avaliado pela diminuição do caudal de gãs sidiiiíãtofilâção de' 6 0' âmetro, lidq§ii||||li,se' manteve Tout a SS:5C.

No ensaio #4, a percentagem do API relativamente ao total de sólidos foi 5% p/p. Para avaliar a uniformidade do pó: do API, foram pesadas 5 amostras de 100 ± 0.1 mg e dissolvidas num balão volumétrico de 100 mL. Foi avaliada a uniformidade do conteúdo do API e observou-se que a uliipbff idada de f 1111 eiÍÉll|:|.r~Pilf um desvio padrão relative (RSbj de 1,27%. Dè acorde com estes resultados RSD, pode assumir-se que todos os ensaios que contêm 1% dós solidós totais de FF API são dispersos uni.formeme.nte nas partículas formadas.

No ensaio #5, o segundo caudal de fluido (150) foi aumentado de 4 para 10 mL/min para .avaliar o -impacto no desempenho aerodinâmico do pó.

Para avaliar o desempenho aerodinâmico do pó, foi utilizado um Fast Screening Impactor (FSI), para determinar a fração de partículas finas (FPF) das partículas compósitas geradas. As cápsulas de hipromelose (HPMC) de tamanho 3 com 20 mg de pó foram enchidas manualmente e foram actuadas num inalador Piastrape HR, modelo 7, a 60 L/min, 4 kPa. Os testes foram realizados em .. duplicado.

Os ensaios #1, #2 e #4 atingiram valores FPF, relativos à do.se de pó emitida (FPFDE), de 7 6 até 86%, demonstrando um desempenho aerodinâmico adeguado para administração pulmonar. A preparação de duas soluções individuais permitiu a produção de partículas compósitas sem quaisquer limitações de solubilidade do ponto de vista dos APIs e dos excipientes, mantendo um bom rendimento do processo. Se fosse preparada uma única solução, seria necessário um equilíbrio cuidadoso entre o rãcio dos solventes e a concentração dos APIs/excipientes, com evidentes limitações na gama de composições que se poderia atingir.

Cora base nos -valores FPFDE dos ensaios #2 e #s, pode conciuir~se que uma atomízação reduzida e valores raais elevados do caudal de alimentação do segundo fluido (150) tendera a promover um desempenho aerodinâmico inferior,

As imagens de raicroscopia electrónica de varrimento (MEV) dos pós produzidos poderão ser observadas na Figura l. Com base nas imagens dos cinco ensaios, é possível observar que todas as partículas- se encontram dentro do intervalo de inalação (partículas cora dimensão inferior a 5 ;<m) e que em todos os casos são observadas partículas fragmentadas ou partículas cora uma abertura na superfície.

Nota: Caudal de alimentação do primeiro fluído - caudal da solução através do canal interno; Caudal de alimentação do segundo fluido - caudal da solução do cànal externo; C solids ín - concentração de sólidos na solução do canal interno; C_solids out - concentração de sólidos na solução do canal externo; ? out. - temperatura de saída do gãs de secagem; FPFDE - fração de partículas finas relativamente à dose emitida da cápsula.

Estes resultados apoiam o conceito que, utilizando um atomizador de três fluidos, podem ser obtidas partículas com uma elevada FPF e um conteúdo de APIs uniforme. Em todos os casos .foi observado um número mais elevado ou mais baixo de partículas fragmentadas. O método de produção destas partículas não é limitado pela ||||i|il||l idade||||dl l&Pls./exc:||||iiii:| s): , ||:|r ||çonseguíú|Íl||l:.o:|||: llllilillúados ; ll|ú| 1 .ãp:ii|enliii|ll|| demqilÉMíl o úxx.Úllllllda 1|||, presente prova de conceito e, deste modo, a víab.ili.da.de da utilização do atornisador de,1 três fluidos para a produção de partículas compósitas, capazes de cumprirem todos os objetivos e metas.

Ilillllllllll .....D Pilll ni||ido|||'''' dó." Pd: !Ílco 'ÚÍÍÍ:iÍlílloc||joe:|||ll moúl|a'S|lli|£Í til||.vas Crón ii||l í S).............. ...................... PS - DP Dimensão das Partículas ESD = DPR Desvio Padrão Relativo FPF = Fração das Partículas Finas

Claims

Reiví rxdícações 1, 0¾; método do preparaçao de uma, £iorm:sXação: farmacêutica caracfcêraosadçs por çce\preeadrnn á preparação da 5000; primeira solução const 1 turds por ao primo Iro solvente e ao agosto ativo, a preparação de ama segunda aoluplo: constituída por toa segando solvente a pelei meses uiti séc Iplenté; e remoção do primeiro e ao segando solveste por te cage o si. mui tansa ambas as solnones spo eqijipaoosto de secagem por attmrtoação oom: ao atdmisader externo; de o 1st ura de: t ré s flardos sue produz uma ou oais partículas compreendendo simultânea oeste: o agente ativo e; ao ou mats anuipientes, .......................p Um ..i o é; t odo de acordo ç. om a..........re 1vtndi cap ao 1,,................. voava::terra vlo por no oa mats emei.plestes ser/serem male soilivelfeisi) na agua que o agers:o ativo.

1 . Om método de acordo com a reivinda cação 1 oa 2, on t ac t em i zg do por .a am a ou ma 1 s ta. r t i oa ias t e r em ao diâmetro mediano de massa inferior a S no.
4. Um método de acordo com qualquer das redvendicaçoes precedentes:, earacterioado por a. aos ou mats partiotílas; ooopr e e nder e ;tc i pt en te qua en o apePuna p e lo...........men os pareialmsnte O agente a:t.lvo>
5. Um método de acordo com. qualquer das reivindicações precedentes, caracterizado por a uma ou ma is partículas | Idplspleendex enca:psuÍ$|||otal^ ^:ÍiÍÍÍÍiÍ! l;a|i:ivÍ|' :
6, Um método de acordo com qualquer das reivindicações precedentes, compreender um excipiente que é um agentes est afoí111ador, II7 :illlillliie:tpd©.....dlllicotiõiii çdm qu|iii|i;||| s íldxllddx caçõõdiiiiiiiiiiiis:.. II plicedilites, diilclilliilslido· !liiíi!!!!l!!! pe|i|||||pp|iii||;:: um':l||||| II ::§! c i p i éh te que :|||li|jT|||i;|:eii^ ma ιΐίίίίϊίϊ^ |pácolhidos do |||f|’i^|||ii: iiiiiiue |:||||||||||5.rislidfâ' ti!ÍÍÍ!K!;hdãc^ || açf|ça-res > ou :m.xSili||||s:ll|doÍ| me;|i|lii|ili;i;i;
8. Um método de acordo com a reivindicação 7 carac te ri zado por o açúcar ser selecionado entre a lactose, trealose ou rafinoae.
9. Um método de acordo com a reivindicação 7 cu 8 caracterízado por o aminoãcido ser selecionado entre a leucina, isoleucina, tri-.leucina ou isõmeros destas,
10. Um método de acordo com qualquer das reivindicações precedentes, caracterizado por o excipiente. compreender um ou roa-is componentes; preferencialmente, trealose e .......1 eú|:f :Tl;§;i|i............... 1. de. axe todde anoado cem quaigaer das: reivindicações precedentes, earacterisado por o priae.ire solreats ser ad solvente: orgástico st soa ecçipinayâo coeprasnâextáo pelo meòoe ten tual vente orgânico e água, 12. do. assado de .acordo coo qualquer d.a:s reivíndicapões prscedent.es; oaraeeer irado por o segundo solvente ser agua: ou; reta eoaiainaçao que ooepreeade peio netos agua s tua S dl vsate or g ân i o o .„
13. Up ré coco de acordo eco gna.ldU.ex' daa reivindicações pits cede g t e s , carat t er i çado por o alódinador erterno de t. ris fluidos coopreendor usa o anal interno e ta canal erferne;< e erc que a prirseira: solução 1 al roentada pelo C:a.r;.á.I interno e a segunda sold.K/so pelo oan.a.1 exèerno:,. 14 , do ostodo de acordo coo qualquer: das osio:l..tta:t.oa.odea precedentes, oarucc eri ca do por o eauda.1 de al lírentação da segando: solução sor seppre superior ao caudal de alioaotação da prior: ira solução.
15 , Uts piétodo de aoordo cot" qualquer das reis;. π d; t: a odes precedentes, oa/racterisado por o agente ativo requerer pelo :r acus 3 0 partes de água para die solver up grada de sólido à Coopera ter a de 2õ <;i;:~ 16:, Um método d& acordo com qualquer das reivindicações precedentes, caracterizado por o agente ativo ser um Agente Farmacêutico Ativo.
17. Uma composi ção f armacêutica cáracteriçada por ser obtenível, por um, método de acorcto com qualquer das reivindicações l a 15.