KR101511196B1 - 아미노산 및/또는 인지질로 부분 또는 완전 코팅된 수불용성 활성제 미립자의 제조를 위한 알코올성 수용액의 분무 건조법 - Google Patents

아미노산 및/또는 인지질로 부분 또는 완전 코팅된 수불용성 활성제 미립자의 제조를 위한 알코올성 수용액의 분무 건조법 Download PDF

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Abstract

약학적 제형물의 제조 방법은 제 1 용매, 제 2 용매, 활성제, 및 부형제를 함유하는 용액을 제공하는 것을 포함한다. 제 2 용매는 제 1 용매에 비해 극성이 낮고, 부형제는 활성제에 비해 더 수용성이다. 제 1 및 제 2 용매를 용액으로부터 제거하여 활성제 및 부형제를 함유하는 입자를 생성한다. 한 가지 버전에서, 부형제는 아미노산 및/또는 인지질을 포함한다. 본 발명의 버전에 의해 제조된 약학적 제형물은 활성제 및 활성제를 최소한 부분적으로 캡슐화하는 부형제를 함유하며, 여기서 부형제는 활성제에 비해 더 수용성이다. 바람직하게는 수불용성인 약물, 아미노산 및/또는 인지질을 포함하는 알코올성 수용액을 분무 건조시킨다.

Description

아미노산 및/또는 인지질로 부분 또는 완전 코팅된 수불용성 활성제 미립자의 제조를 위한 알코올성 수용액의 분무 건조법{SPRAY DRYING OF AN ALCOHOLIC AQUEOUS SOLUTION FOR THE MANUFACTURE OF A WATER-INSOLUBLE ACTIVE AGENT MICROPARTICLE WITH A PARTIAL OR COMPLETE AMINO ACID AND/OR PHOSPHOLIPID COAT}
본 발명은 개괄적으로, 수불용성 활성제를 함유한 미립자 약물 전달 조성물 및 이의 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명은 특히 약학적 사용을 위한 입자의 제조에 적합하다.
환자의 효과적인 치료의 필요성이 다양한 약학적 제형물 전달 기술의 발전을 낳았다. 한 가지 전통적 기술은 알약, 캡슐, 엘릭시르 등의 형태의 약학적 제형물의 경구 전달을 수반한다. 그러나, 경구 전달법은 일부의 경우 적합하지 않을 수 있다. 예를 들어, 많은 약학적 제형물이 체내에 효과적으로 흡수될 수 있기 전에 소화관에서 분해될 가능성이 있다. 에어로졸 형태의 약학적 제형물을 환자가 경구 또는 비강으로 흡입함으로써 제형물을 환자의 기도로 전달하는 흡입에 의한 약물 전달(inhaleable drug delivery)이 특히 효과적이고/이거나 바람직한 대안임이 입증되었다. 예를 들어, 한 흡입 기술에서, 에어로졸 형태의 약학적 제형물은, 폐와 같은 호흡관 부위에 대한 국소 치료적 처치 또는 예방을 제공하여, 천식, 폐기종, 및 낭성섬유증 등의 폐질환을 치료한다. 다른 흡입 기술의 경우, 약학적 제형물이 환자의 폐 내부 깊숙이 전달되어, 질병의 전신 치료 또는 예방을 위해 혈류로 흡수될 수 있다.
여러 유형의 에어로졸화 장치(aerosolization device)가 존재하는 바, 이에는 건조 분말인 약학적 제형물을 에어로졸화하는 장치, 분사제 내 또는 그와 함께 저장된 액체 또는 분말 약학적 제형물을 포함하는 장치, 압축 기체를 이용하여 액체 또는 서스펜션 형태의 약학적 제형물을 에어로졸화하는 장치, 및 유사한 장치가 포함된다. 그러나, 안정적이고 재현가능하게 에어로졸화할 수 있는 수불용성 활성제의 제형화는 어려운 작업인 것으로 판명났다. 예를 들어, 불용성 활성제를 함유한 액체 제형물은 치료제를 용이하게 투여하기에 충분할 만큼 고농도로 전달되지 않을 가능성이 있다. 불용성 약물을 함유한 약학적 제형물을 제조하기 위한 앞선 노력에는, 미분화(micronization), 밀링(milling), 고압 균질화 및 초음파에 의한 약물 결정의 소형화 또는, 예컨대 에멀젼, 마이크로에멀젼, 고형 지질 나노입자, 및 시클로덱스트린을 이용하여 난용성 약물을 가용화 또는 착물화(complex)하기 위한 약물 전달 비히클의 개발이 포함된다. 그러나, 상기 용액은 종종 매우 고가이고, 때때로 좋지 못한 결과를 낳는다.
불용성 활성제를 함유한 약학적 제형물의 한 가지 생성 기술은 PCT/US2003/041703 (이는 본원에 그 전부가 참조 문헌으로 포함됨) 에 기재된 바와 같이, 매트릭스 물질 중에 불용성 활성제 소입자의 혼입을 수반한다. 매트릭스 물질을 이어서 공급 원료액에 현탁시키고, 이를 분무 건조하여 매트릭스 물질 및 불용성 활성제 입자를 포함하는 고체 입자를 생성시킨다. 그러나, 상기 공정은 때때로 밀링 단계 또는 활성제 입자 크기의 축소 단계를 수반한다. 일부 활성제의 경우, 원하는 만큼 크기를 감소시키는 것이 어렵다. 게다가, 일부 활성제의 경우, 크기 축소 공정은 활성제를 변형시키고 활성제의 안정성을 저감시킬 수 있다.
소수성 활성제 및/또는 에탄올 및 물과 같은 공용매(co-solvent)를 함유하는 공급 원료의 분무 건조법은, 예를 들어 미국 특허 제 5,976,574, 5,985,248, 및 6,001,336 호에 기재되어 있으며, 이들은 본원에 그 전체가 참조 문헌으로 포함된다. 그러나, 일부 수난용성 활성제의 공용매 분무 건조는, 종종 최적의 입자 특성에 못 미치는 입자를 초래한다. 예를 들어, 제형물에 사용될 수 있는 적절한 부형제의 선택이 제한되므로, 공용매 분무 건조에 의해 제조된 수난용성 활성제를 함유한 입자는 바람직한 에어로졸화 특성에 못 미치는 특성을 나타내었다.
또한, 코팅층으로 코팅된 활성제를 포함한 입자를 제공하는 것도 때때로 바람직하다. 코팅층은 입자의 분산성을 향상시키는 데 유용할 수 있다. 코팅층은 또한, 활성제가 경구 용해성 정제, 또는 에어로졸화 분말과 같은 경구 투여 형태로 투여되는 경우, 활성제의 맛을 차폐시키기 위해서 제공될 수 있다. 또한, 활성제에 서방성 특성을 제공하기 위해 활성제에 코팅을 적용할 수 있다. 그러나, 수불용성 활성제를 코팅하는 것은 어려운 작업이었다.
따라서, 수불용성 활성제 및 더 수용성인 부형제를 포함하는 약학적 제형물을 제조가능한 것이 바람직하다. 수불용성 활성제를 고 분산화, 에어로졸화 및/또는 코팅 방식으로 제형화하는 것이 더욱 바람직하다. 또한, 수불용성 활성제를 활성제의 안정성을 증가시키는 방식으로 제형화하는 것이 바람직하다.
발명의 개요
본 발명은 상기 요건들을 만족시킨다. 본 발명의 한 측면에서, 수불용성 활성제를 함유한 입자의 제조를 위한 개선된 방법이 제공된다.
본 발명의 한 측면에서, 약학적 제형물의 제조 방법은, 제 1 용매, 제 2 용매, 활성제, 및 부형제를 함유한 용액을 제공하는 단계로서, 상기 제 2 용매가 제 1 용매에 비해 극성이 낮고, 상기 부형제는 활성제에 비해 더 수용성이며, 부형제가 아미노산 및/또는 인지질을 포함하는 단계; 및 제 1 및 제 2 용매를 제거하여 활성제 및 부형제를 함유한 입자를 생성시키는 단계를 포함한다.
본 발명의 다른 측면에서, 에어로졸화 가능한 약학적 제형물의 제조 방법은, 제 1 용매, 제 2 용매, 활성제, 및 부형제를 함유한 용액을 제공하는 단계로서, 상기 제 2 용매가 제 1 용매에 비해 극성이 낮고, 상기 부형제는 활성제에 비해 더 수용성인 단계; 및 제 1 및 제 2 용매를 제거하여 활성제 및 부형제를 함유한 입자를 생성시키는 단계로서, 입자의 20% 이상이 앤더슨 다단 충격기(Anderson Cascade Impactor)로 중량 측정했을 때 3.3 ㎛ 미만의 공기역학적 직경을 가지는 단계를 포함한다.
본 발명의 다른 측면에서, 약학적 제형물은, 활성제, 및 활성제를 최소한 부분적으로 캡슐화하는 부형제를 포함하는 입자를 함유하며, 상기 부형제는 활성제에 비해 더 수용성이다.
본 발명의 다른 측면에서, 약학적 제형물은, 제 1 용매, 제 2 용매, 활성제, 및 부형제를 함유한 용액을 제공하는 단계로서, 상기 제 2 용매가 제 1 용매에 비해 극성이 낮고, 상기 부형제는 활성제에 비해 더 수용성인 단계; 및 제 1 및 제 2 용매를 제거하여 활성제 및 부형제를 함유한 입자를 생성시키는 단계로서, 입자의 20% 이상이 앤더슨 다단 충격기로 중량 측정했을 때 3.3 ㎛ 미만의 공기역학적 직경을 가지는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조된다.
본 발명은 수불용성 활성제를 함유한 미립자 약물 전달 조성물 및 이의 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명은 약학적 사용을 위한 입자의 제조에 특히 적합하다. 비록 그 방법이 에어로졸화 및 경구 투여를 위한 약학적 제형물이라는 맥락에서 설명되기는 하나, 본 발명은 다른 방법에 이용될 수 있으며 본원에 제시된 실시예에 한정되어서는 안된다.
정의
본원에서 사용되는 "활성제" 에는 일부 약리학적이며, 종종 유용한 효과를 제공하는 제제, 약물, 화합물, 이의 조성물 또는 이들의 혼합물이 포함된다. 상기 효과는 치료 효과 또는 예방 효과와 같은 치료적 효과일 수 있다. 여기에는 음식물, 음식 보충물, 영양분, 약물, 백신, 비타민, 및 기타 효능제가 포함된다. 또한 본원에서 사용되는 "활성제" 에는 환자에게 국소 또는 전신 효과를 가져오는 임의의 생리학적 또는 약리학적 활성 물질이 포함된다. 전달될 수 있는 활성제에는, 예를 들어 항생제, 항진균제, 항바이러스제, 항전간제(anepileptics), 진통제, 소염제, 기관지확장제, 및 바이러스가 포함되며, 말초 신경, 아드레날린성 수용체, 콜린성 수용체, 골격근, 심혈관계, 평활근, 혈액 순환계, 시냅스 부위, 신경작용자 연결 부위, 내분비 및 호르몬계, 면역계, 생식계, 골격계, 자가약물계 (autocoid system), 소화계 및 배설계, 히스타민계 및 중추 신경계에 작용하는 약물을 포함하는(그러나 이에 제한되지는 않음) 무기 및 유기 화합물일 수 있다. 적합한 제제는, 예를 들어 다당류, 스테로이드, 수면제 및 진정제, 정신 자극제, 정신안정제, 진경제, 근육 이완제, 항파킨슨제, 소염제, 근육 수축제, 항균제, 항말라리아제, 피임제를 포함하는 호르몬제, 교감신경흥분제, 생리 효과를 일으킬 수 있는 폴리펩티드 및 단백질, 이뇨제, 지질 조절제, 항안드로겐제, 항기생충제, 신생물제(neoplastics), 항신생물제, 혈당강하제, 영양제 및 영양 보조제, 성장 보충물, 지방, 항장염제, 전해질, 백신 및 진단제 중에서 선택될 수 있다.
본 발명에 유용한 활성제의 예에는 (그러나 이에 한정되지 않음), 호흡계 증상을 위한 활성 물질, 예컨대 보센탄, 포르모테롤, 로라티딘, 살메테롤(salmeterol); 스테로이드 및 이의 염, 예컨대 부데소나이드, 테스토스테론, 메틸 테스토스테론, 프로게스테론, 디히드로에피안드로스테론, 메드록시프로게스테론, 에스트로겐, 플루니솔리드(flunisolide), 트리암시놀론, 베클로메타손, 베타메타손, 덱사메타손, 플루티카손, 모메타손, 메틸프레드니솔론, 프레드니손, 히드로코르티손 등; 펩티드, 예컨대 시클로스포린 및 기타 수불용성 펩티드; 레티노이드, 예컨대, 올 시스-레티노산, 올-트랜스-레티노산, 13-트랜스 레티노산, 및 기타 비타민 A 및 베타 카로틴 유도체; 비타민 D, E, 및 K 및 이의 수불용성 전구체 및 유도체; 프로스타글라딘 및 루코트리엔 및 이의 활성화제 및 저해제, 예컨대 프로스타사이클린(에포프로스타놀), 및 프로스타글란딘 E1 및 E2; 테트라히드로칸나비놀, 메타돈, 니코틴, 암페타민; 폐 계면활성제 지질, 지질 용해성 항산화제; 항감염제 및 화학요법약제, 예컨대 에이시클로비르(acyclovir), 아드리아마이신, 알벤다졸, 암포테리신 B, 암프레나비르, 아지트로마이신, 세프디니르(cefdinir), 세프틱심(ceftixime), 세프타지딤(ceftazidime), 시프로플록사신(ciprofloxacin), 클라리트로마이신, 디다노신, 디리트로마이신, 에파비렌즈, 간시클로비르(ganciclovir), 겐타미신, 인트라코나졸, 이트라코나졸, 케토코나졸, 메플로퀸(mefloquine), 메트로니다졸, 미코나졸, 넬피나비르, 노르플록사신, 리토나비르, 사퀴나비르(saquinavir), 테노포비르(tenofovir), 보리코나졸(voriconazole); CNS 활성제, 예컨대 클로자핀, 클로나제팜, 엔타카폰, 플루페나진 데카노에이트, 플루복사민, 이미프라민, 미다졸람, 올란자핀, 파록세틴, 세르트랄린, 술피리드(sulpiride), 트리아졸람, 잘레플론; 에르고타민(ergotamine), 디히드로에르고타민, 에르고타민 타르트레이트, 에르고로이드(ergoloid), 에르고타민 펜타닐; 트립탄 및 이의 염, 예컨대 수마트립탄, 졸미트립탄, 리자트립탄, 나라트립탄, 엘레트립탄, 알모트립탄, 프로바트립탄(frovatriptan) 등; 루코트리엔 수용체 길항제, 예컨대 자피르루카스트(zafirlukast), 몬테루카스트, 및 질루톤(zileuton); 아날게식스(analgesics), 예컨대 셀레콕십(celecoxib), 디클로페낙(diclofenac), 이부프로펜(ibuprofen), 나부메톤(nabumetone), 트라마돌(tramadol); 심혈관계 증상을 위한 활성제, 예컨대 알렌드로네이트, 아미오다론(amiodarone), 칸데사르탄, 카르베딜롤, 클로피도그렐(clopidogrel), 디피리다몰, 에포사르탄, 펠로디핀, 푸로세미드(furosemide), 이스라디핀(isradipine), 메톨라존, 프로파페논, 퀴나프릴, 라미프릴, 스피로놀락톤, 트란돌라프릴, 발사르탄; 스타틴류, 예컨대 세리비스타틴, 프라바스타틴, 심바스타틴, 플루바스타틴, 아토르바스타틴, 로바스타틴; 종양학 및 면역 억제에 사용되는 활성 물질, 예컨대 아자티오프린, 카르보플라틴 IV, 시스플라틴, 도세탁셀, 에포토시드, 플루오로우라실, 이리노테칸, 레트로졸, 멜팔란, 미토탄, 팍클리탁셀, 피메크롤리무스, 시롤리무스, 타크롤리무스, 발루비신; 기타 활성 물질: 아큐트레틴, 아미노글루테미드, 암페타민, 아토바쿠온, 바클로펜, 베네제프릴, 벤조나테이트, 비칼루타니드(bicalutanide), 부프로피온, 부술판, 부테나핀(butenafine), 칼시페디올, 칼시프로티엔, 칼시트리올, 캄프토테칸(camptothecan), 카르바메제핀(carbamezepine), 카로틴, 클로르페니라민(chlorpheniramine), 콜레칼시페롤, 실로스타졸, 시메티딘, 신나리진(cinnarizine), 시사프리드(cisapride), 시트리진(citrizine), 클레마스틴, 클로미펜(clomiphene), 클로미프라민, 코데인, 단트롤린(dantrolene), 덱스클로페니라민(dexchlopheniramine), 디큐마롤(dicoumarol), 디곡신(digoxin), 디히드로타키스테롤(dihydrotachysterol), 도네페질(donepezil), 드로나비놀, 에르고칼시페롤, 에티닐 에스트라디올, 에토돌락(etodolac), 에토포시드, 다나졸, 파모티딘, 페노피브레이트, 펜타닐, 펙소페나딘(fexofenadine), 피나스테리드(finasteride), 플루카나졸, 플루르비프로펜(flurbiprofen), 폴리트로핀, 포스페니티온, 푸라졸리돈, 가바펜틴, 겜피브로질, 글리벤클라미드, 글리피지드, 글리부리드(glyburide), 글리메프리드(glymepride), 그리세오풀빈(griseofulvin), 할로판트린(halofantrine), 이르베사르탄(irbesartan), 이소소르비데디나트레이트(isosorbidedinatrate), 이소트레티노인, 이베르멕틴, 케토롤락(ketorolac), 라모트리진, 라노스프라졸, 레플루노미드(leflunomide), 리시노프릴, 로페라미드(loperamide), L-트리록신(thryroxine), 메페프리스톤, 메게스트롤, 메톡스살렌(methoxsalen), 미글리톨, 미녹시딜, 미톡산트론, 모다피닐 니모디핀, 날부핀(nalbuphine), 니페디핀, 닐솔리디핀, 닐루타니드, 니트로푸란토인, 니자티딘, 오메프라졸, 오프레벨킨, 오스테라디올, 옥사프로진, 파리칼시톨, 펜타조신, 피오글리타존, 피조페틴, 프로부콜, 프로포폴(propofol), 수도-에페드린(pseudo-ephedrine), 피리도스티그민, 라베프라졸, 랄록시펜, 레포콕십(refocoxib), 레파글리니드, 리파부틴, 리파펜틴, 리멕솔론, 로시길타존, 시부트라민, 실데나필, 타크린, 타목시펜, 탐술로신, 타르그레틴, 타자로틴, 텔미사르탄, 테니포시드, 테르비나핀, 테르조신, 탈리도미드, 티아가빈, 티클리도핀, 티로피브란, 티자니딘, 토피라메이트, 토포테칸, 토레미핀(toremifene), 트레티노인, 트로글리타존, 트로바플록사신, 벤라팍신, 베르토포르핀, 비가바트린, 졸피뎀, 조피클론, 및 이의 혼합물이 포함된다. 상기 활성제는 하전 또는 비하전 분자, 분자 복합체의 성분 또는 약리학적으로 허용가능한 염과 같은 다양한 형태일 수 있다. 활성제는 천연 생성 분자이거나, 재조합적으로 생성되거나, 또는 하나 이상의 아미노산이 부가 또는 결실된 천연 생성 또는 재조합적으로 생성된 활성제의 유사체일 수 있다.
본 발명의 활성제는 약학적 담체 또는 부형제와 임의 조합될 수 있다. 상기 담체 또는 부형제는 환자에게 전달되는 분말 중 활성제 농도를 감소시키기를 원하는 경우 단순히 팽화제(bulking agent)로 작용하거나, 또는 향미를 차폐하고/하거나 분말의 안정성 및/또는 분산성을 개선시키기 위하여, 가공 전에 활성제에 첨가될 수 있다. 다른 구현예에 있어서, 예를 들어 위약(placebo)으로서의 임상 시험에 있어서, 부형제는 활성제 없이 폐 경로를 통해 전달될 수 있다. 상기 부형제에는 (a) 탄수화물, 예컨대 프럭토스, 갈락토스, 글루코스, D-만노스, 소르보스 등과 같은 단당류; 락토스, 트레할로스, 셀로바이오스 등과 같은 이당류; 2-히드록시프로필-β-시클로덱스트린과 같은 시클로덱스트린; 및 라피노스, 말토덱스트린, 덱스트란 등과 같은 다당류; (b) 아미노산, 예컨대 알라닌, 프롤린, 글라이신, 아르기닌, 아스파르트산, 글루탐산, 시스테인, 라이신, 루신, 트리-루신 등; (c) 유기산 및 염기로부터 제조되는 유기염, 예컨대 시트르산나트륨, 아스코르브산나트륨, 글루콘산마그네슘, 글루콘산나트륨, 트로메타민 히드로클로라이드 등; (d) 펩티드 및 단백질, 예컨대 아스파르탐, 인간 혈청 알부민, 젤라틴 등; (e) 알디톨, 예컨대 만니톨, 자일리톨 등; 및 (f) 생분해성 중합체, 예컨대 폴리비닐피롤리돈 또는 셀룰로오스 유도체, 및 (g) 불소화 및 비불소화 화합물을 포함하는 계면활성제, 예컨대 포화 및 불포화 지질, 비이온성 세제, 비이온성 블록 공중합체, 이온성 계면활성제 및 이들의 조합물이 포함되지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 부형제의 바람직한 군에는 락토스, 트레할로스, 라피노스, 말토덱스트린, 글라이신, 알라닌, 프롤린, 루신, 트리-루신, 시트르산나트륨, 인간 혈청 알부민, 만니톨, 및 바람직하게는 약 40℃ 초과의, 겔로부터 액정상으로의 전이를 갖는, 천연 및 합성원 모두로부터의 인지질이 포함된다. 바람직한 인지질은 비교적 장쇄인 (즉, C16-C22) 포화 지질이며, 보다 바람직하게는 포화 인지질, 가장 바람직하게는 16:0 또는 18:0 의 아실 사슬 (팔미토일 및 스테아로일) 길이를 갖는 포화 포스파티딜콜린이 포함된다. 인지질의 예에는 포스포글리세라이드, 예컨대 디팔미토일포스파티딜콜린, 디스테로일포스파티딜콜린, 디아라키도일포스파티딜콜린, 디베헤노일포스파티딜콜린, 디포스파티딜 글리세롤, 단쇄 포스파티딜콜린, 장쇄 포화 포스파티딜에탄올아민, 장쇄 포화 포스파티딜세린, 장쇄 포화 포스파티딜글리세롤 및 장쇄 포화 포스파티딜이노시톨이 포함된다.
본원에서 사용되는 용어 "건조" 는 분말 입자가, 분말이 실온에서 저장시 물리적 및 화학적으로 안정하도록 하는 수분 및/또는 잔류용매 함량을 갖는다는 것을 의미한다. 특정 구현예에 있어서, 입자의 수분 및 잔류용매 함량은 10 중량% 미만이다. 특정 구현예에 있어서, 수분 함량은 5 중량% 미만, 3 중량% 미만, 2 중량% 미만, 또는 약 1 중량% 미만 또는 그보다 낮을 수 있다. 수분 및 잔류용매 함량은 하기에 더 상세히 설명된 바와 같이, 통상적으로 건조 조건에 의해 조절될 것이다.
본원에서 사용되는 용어 "방출 용량" 또는 "ED" 는 분말 유닛 또는 저장소로부터 발사 또는 분산 작용 후, 적합한 흡입기 장치로부터 건조 분말 전달 정도의 측정값을 말한다. ED 는 흡입기 장치에 의해 전달되는 용량 (하기에 상세히 설명됨) 대 겉보기 용량 (즉, 발사 전 적합한 흡입기 장치 내에 놓인 단위 용량 당 분말의 질량) 의 비로서 정의된다. ED 는 실험에 의해 결정되는 양이며, 통상적으로 환자 투여를 모방하는 시험관 내 장치 설정을 이용하여 결정된다. ED 값을 결정하기 위해, 건조 분말의 겉보기 용량 (상기 정의된 바와 같음) 을 적합한 건조 분말 흡입기 내에 놓은 뒤 작동시켜, 분말을 분산시킨다. 이어서 생성된 에어로졸 구름(aerosol cloud)을 장치로부터 진공 인출하는데, 상기 장치에서는 에어로졸 구름이 장치 마우스피스에 부착된 테어드 (tared) 필터 상에 포집된다. 필터에 도달하는 분말의 질량이 전달된 용량을 이룬다. 예를 들어, 흡입 장치 안에 놓인 5 mg 건조 분말을 포함하는 블리스터 팩(blister pack)에 있어서, 분말의 분산으로 상술한 바와 같은 테어드 필터 상에 4 mg 의 분말이 회수되면, 건조 분말 조성물의 ED 는 다음과 같다: 4 mg (전달 용량)/5 mg (겉보기 용량) × 100 = 80 %. 본 발명에 따른 조성물에는 40 % 이상, 바람직하게는 60 % 이상, 가장 바람직하게는 75 % 이상의 방출 용량이 포함된다.
본원에서 사용되는 "질량 중앙값 공기역학적 직경" ("MMAD") 은 분산 에어로졸 입자의 공기역학적 크기의 측정값이다. 공기역학적 직경은 그 침전 양상의 관점에서 에어로졸화 입자를 설명하기 위해 사용되며, 일반적으로 공기 중에서 문제의 입자와 동일한 침전 속도를 갖는 단위 밀도 구체의 직경이다. 공기역학적 직경에는 입자 모양, 입자의 밀도 및 물리적 크기가 포함된다. MMAD 는 다단 충격에 의해 결정되는 입자의 에어로졸화 수합물의 공기역학적 입자 크기 분포의 중심점 또는 중앙값을 나타낸다. 본 발명의 초미세 건조 분말은 바람직하게는 1-5 ㎛ 이내의 MMAD 를 포함한다.
본원에서 사용되는 "수동 건조 분말 흡입기" 란 용어는, 흡입 장치 안에 담겨진 약물 제형물을 분산 및 에어로졸화하려는 환자의 흡입 노력에 의존하는 흡입 장치를 말하고, 가압 기체 및 진동 또는 회전 요소와 같이 약물 제형물을 분산 및 에어로졸화하는 에너지의 제공 수단을 포함하는 흡입기 장치는 해당되지 않는다.
본원에서 사용되는 어구 "초미세 건조 분말" 은 하기 설정된 특징을 갖는 복수의 구분된, 건조 입자를 포함하는 분말 조성물을 의미한다. 특히, 건조 입자의 평균 입자 크기는 50 ㎛ 미만, 바람직하게는 10 ㎛ 미만, 가장 바람직하게는 5 ㎛ 미만, 예컨대 0.4-5 ㎛ 범위일 것이다. 분말의 평균 입자 크기는 종래 기법에 의해 질량 중앙값 직경 (MMD) 으로 측정된다. 분말은 흡입 장치 내에서 쉽게 분산된 후 입자가 폐로 침투할 수 있도록 환자에 의해 흡입될 수 있다. 다르게, 초미세 건조 분말은 경구 투여시 경구 투여 형태로부터 개별 미립자로 쉽게 분산될 수 있다.
본 발명의 구현예에 의해 제조되는 초미세 건조 분말 조성물은, 전신 작용 약물의 폐 전달을 위해 폐의 폐포 영역을 표적으로 하고/하거나 국소 작용 약물을 위해 폐중심 및 상기도를 표적으로 하게 할 수 있는 입자 크기 분포를 가질 수 있다. 상기 조성물은 유리하게는 추가 크기 분류 없이 단위 투여형 및 다른 형태 내로 혼입될 수 있다. 하나의 구현예에 있어서, 초미세 건조 분말은 90 중량% 이상의 분말이 평균 크기 0.1 ㎛ 내지 7 ㎛ 범위, 바람직하게는 95 % 이상이 0.4 ㎛ 내지 5 ㎛ 범위의 입자를 포함하는 크기 분포를 갖는다. 덧붙여, 상기 구현예에 있어서, 매우 작은 평균 직경, 즉 0.4 ㎛ 미만 또는 더 큰 직경, 즉 10 ㎛ 초과인 과량의 입자를 갖지 않는 입자 크기 분포가 바람직하다.
본원에서 사용되는 "수불용성 활성제" 또는 "불용성 활성제"는 25℃에서 수용해도가 5 mg/ml 미만, 바람직하게는 1 mg/ml 미만, 가장 바람직하게는 0.1 mg/ml 미만인 활성제를 말한다.
발명의 상세한 설명
본 발명에 따르면, 수불용성 활성제를 함유하는 약학적 제형물이 제조된다. 한 가지 버전에서, 수불용성 활성제 및 하나 이상의 부형제는 액체 또는 슬러리에 용해 또는 부분 용해된다. 그 후, 상기 액체를 제거하여 수불용성 활성제 및 부형제를 함유하는 입자를 생성한다. 한 버전에서, 부형제가 활성제에 비해 물에 더 잘 녹는다. 상기 버전에서, 액체는 불용성 활성제 및 부형제를 최적으로 용해시키도록 선택된 비율로 2 이상의 용매를 함유한다.
한 가지 버전에서, 액체는 제 1 용매 및 제 2 용매를 포함하며, 제 1 용매는 비교적 극성이 크고, 제 2 용매는 제 1 용매에 비해 극성이 작다. 예를 들어, 한 가지 버전에서, 제 1 용매는 물 및/또는 아세트산과 같은 유기산을 함유하고, 제 2 용매는 알코올, 아민, 알데히드, 케톤, 에스테르, 할라이드, 방향족, 및/또는 알칸을 함유한다. 한 가지 버전에서, 제 1 용매는 물을 함유하고, 제 2 용매는 C1-C6 알코올과 같은 히드록시 용매 또는 아세톤을 함유한다. 한 가지 특정 버전에서, 제 1 용매 및 제 2 용매는 각각, 활성제 및 하나 이상의 부형제를 최적으로 용해시키도록 선택된 비율의 물 및 에탄올이다.
일단 용액이 생성되면, 액체를 상기 용액으로부터 제거하여 활성제 및 하나 이상의 부형제를 함유하는 입자를 생성시킨다. 예를 들어, 액체의 분무 건조, 액체의 동결 건조, 액체 추출, 또는 용액으로부터 입자가 침전되어 나오도록 함으로써 액체를 제거할 수 있다. 액체 제거 조건은 목적하는 특성을 지닌 입자가 제조되도록 선택될 수 있다.
본 발명의 한 버전에 따르면, 수불용성 활성제를 함유하는 입자는 분무 건조에 의해 제조된다. 흡입용 미세 분말의 제조를 위한 분무 건조 공정은 본원에 그 전문이 참조로 도입된 미국 특허 제 5,976,574 호, 제 5,985,248 호, 제 6,001,336 호, 제 6,051,256 호, 제 6,077,543 호, 제 6,423,344 호, 제 5,622,657 호, 제 5,723,269 호, 제 6,149,941 호 및 제 6,165,511 호 및 PCT 공보 WO 96/32149, WO 99/16419, WO 01/00312, WO 01/85136, WO 02/09669 및 WO 97/13503 에 개시되어 있다. 분무 건조는 다양한 액체 및 슬러리 출발 물질로부터 건조 미립자 고체를 제조하는데 사용되는 가공 단위 공정이다. 본 발명에서, 액체 및 슬러리 출발 물질은 상술한 제 1 및 제 2 용매, 수불용성 활성제 및 임의의 하나 이상의 부형제를 포함한다. 제 1 및 제 2 용매는, 건조 분말에 원하는 입자 특성을 부여하기 위해, 분무 건조 공정 중에 공비성 조성물 또는 그에 근사한 조성물로 유지된다. 공급 원료에 대한 공비 조건의 제어는, 분무 건조 공정 파라미터를 기초로 한 공급 원료의 제형화, 또는 이와 달리, 공급 원료 제형화를 기초로 한 분무 건조 공정 파라미터의 설정에 의해 제공된다.
본 발명의 상기 구현예에 따른 공용매 시스템을 이용한 분무-건조 공정의 제어로, 바람직한 입자 특성을 건조된 분말에 설계하는 것이 가능하다. 예를 들어, 안정성, 분산성, 향미의 차폐성, 생체이용률, 및/또는 제어 방출성(controlled release) 등의 입자 특성을 사용 목적에 따라 분말에 맞춤 설계할 수 있다. 본 발명의 조성물은 폐, 경구, 국소, 또는 주사를 포함하여 다양한 약물 전달 용도로 사용될 수 있다.
입자의 가공성 및/또는 입자의 에어로졸화능(aerosolizability)은 입자에 분산성 증강제(dispersibility enhancing agent)를 첨가함으로써 향상될 수 있다. 따라서, 한 가지 버전에서, 분산성 증강제를 함유한 수불용성 활성제 및 부형제를 제 1 및 제 2 용매에 용해시키고, 상기 용액으로부터 액체를 제거하여 수불용성 활성제 및 분산성 증강제를 함유하는 입자를 수득한다. 아미노산 및/또는 인지질, 예컨대 알라닌, 루신, 트리루신, 디팔미토일포스파티딜콜린, 및 디스테로일포스파티딜콜린 중 하나 이상이 특히 유용한 분산성 증강제임이 밝혀졌다. 추가적인 분산성 증강제는 그 전부가 본원에 참조 문헌으로 포함된 PCT WO96/32149 및 미국 특허 제 6,358,530, 6,372,258 및 6,518,239 호에 개시되어 있다.
본 발명의 다른 버전에서, 수불용성 활성제는 저장 안정성을 증가시키는 방식으로 제형화된다. 상기 버전에 따르면, 액체 공급물의 제형화는, 활성제 및/또는 부형제의 물리-화학적 특성 및 분무 건조 공정의 건조 조건을 기초로 하여 결정된다. 활성제의 유리 전이 온도 Tg 는 시차 주사 열량계 (DSC) 또는 기타 공지된 분석 기법을 이용하여 측정된다. 상기 Tg, 및 활성제의 용해도를 기초로, 유리 안정화(glass stabilization) 부형제가 선택된다. Tg 를 55 ℃ 초과, 바람직하게는 70 ℃ 초과로 증가시키는 데 필요한 유리 안정화 부형제의 양은, Fox 식과 같이 일반적으로 받아들여지는 식을 이용하여 계산된다 (Fox, T. G. J. Appl. Phys. 21: 581-591 (1950)). 이로써, 건조 입자를 위한 유리 안정화 부형제/활성제 비율인 R1 의 추정이 가능하다. 고유의 적정한 Tg 를 갖는 활성제는 어떠한 유리 활성화 부형제 없이도 제형화될 수 있는 바, 그 결과 R1 값은 0 이다. 따라서, R1 은 0 ≤ R1 < 30 범위이다.
본 발명에 사용하기에 적합한 유리 안정화 부형제의 Tg 는 통상적으로 55 ℃ 이상, 바람직하게는 75 ℃ 이상, 가장 바람직하게는 100 ℃ 이상이며, 상기 부형제는 약학적으로 허용가능하다. 에탄올/물 공용매 시스템에 관한 바람직한 구현예에 따르면, 적절한 유리 형성제는 에탄올/물 공용매 시스템에서 1 mg/ml 초과, 더욱 바람직하게는 20 mg/ml 초과의 용해도를 포함한다. 적절한 유리 형성제에는, 트리루신, 시트르산나트륨, 인산나트륨, 아스코르브산, 폴리비닐 피롤리돈, 만니톨, 수크로스, 트레할로스, 락토스, 프롤린, 및 포비돈 중 하나 이상이 포함되나 이에 한정되지 않는다.
추가적인 유리-형성 부형제의 예는, 본원에 모두 그 전부가 참조로 포함된 미국 특허 제 RE 37,872, 5,928,469, 6,258,341, 및 6,309,671 호에 개시되어 있다.
이어서, (a) R1 비로 제시된, 목적하는 양의 유리 안정화 부형제 및 활성제를 용해시키고, (b) 활성제 및 유리 안정화 부형제가 침전될 때까지 증발 공정 동안 공용매 비율을 유지하기 위하여 요구되는 공용매 시스템 비율을, 선택된 공용매 시스템의 각 활성제 및 유리 안정화 부형제의 용해도 자료를 바탕으로 계산하여, 공용매 부피비인 R2 를 얻는다. 에탄올/물 공용매 시스템에 관한 바람직한 구현예는, 약 65-95 부피% 에탄올 및 35-5 부피% 물을 포함하며, 이는 R2 = 1.85- 20 에 해당한다. 바람직한 구현예는 70-85 부피% 에탄올 및 30-15 부피% 물을 포함하며 이는 대략 R2 = 2.25-5.75 에 해당한다. R1 비의 유리 안정화 부형제 및 활성제 및 R2 비의 공용매 시스템을 포함하는 공급 원료를 이어서 제조하고, 하기에 제시된 바와 같이 분무 건조한다. 상기 구현예 단독으로도 본 발명을 실시하여, 유리질 매트릭스 내 수불용성 활성제의 안정한 조성물을 제조할 수 있거나, 또는 최종 생성물에 다른 바람직한 입자 특성을 부여하기 위해 임의의 하기에 설명된 구현예와 조합하여 실시할 수도 있다.
다른 버전에 따르면, 약학적 제형물 입자는 목적하는 표면 특성을 최종 입자에 부여하도록 설계된다. 상기 구현예에 따르면, 다양한 표면 특성이 미립자 조성물의 사용 목적에 따라서 부여될 수 있다. 폐 투여를 위한 미립자 조성물의 경우, 조성물에 분산성 증강 코팅을 제공하는 것이 바람직할 수 있다. 경구 약물 전달 용도의 경우, 정제, 마름모꼴 정제(lozenge), 또는 캡슐 등과 같은 경구 투여 형태로 형성된 후, 입자들이 원래의 1차 입자로 쉽게 분산되도록 하는 것이 또한 바람직할 수 있다. 다른 바람직한 적용은, 미립자 조성물에 풍미차폐용 코팅을 제공하거나, 또는 활성제의 표적화된 및/또는 제어된 방출을 위한 코팅층을 제공하는 것일 수 있다.
상기 버전에 있어서 목적하는 효과가 무엇이든 간에, 공급 원료를 하나 이상의 코팅 재료와 함께 제형화한다. 주어진 공용매 시스템의 활성제의 용해도는 공용매 비율의 함수로서 측정된다. 상기 활성제의 용해도 자료 및 원하는 특성 (예컨대, 분산성, 풍미차폐, 및/또는 제어 방출성) 을 바탕으로, 코팅 재료를 선택하고, 활성제를 캡슐화하거나 입자 표면을 변형시키는 데 필요한 코팅 재료의 양을 계산한다. 이로써, 건조 미립자를 위한 활성제/코팅 재료의 비율인 R3 이 수득된다. 예를 들어, 입자를 적절한 표면 활성 부형제의 박층으로 도포함으로써 분산성을 향상시킬 수 있다. 이 경우, 부형제가 소량만 필요하다. 본 발명에 따르면, 이 경우 R3 값은 20 < R3 < 1000 범위이다. 더 많은 주름 또는 더 낮은 밀도를 갖도록 입자의 형태를 변화시킴으로써 분산성을 더 향상시킬 수 있다. 이 경우, 분산성 증강제의 양은, a) 증발 공정 동안 활성제에 앞서 침전되고 b) 구조적으로 안정된 쉘을 형성하기에 충분한 양으로 존재하도록 계산된다. 본 발명에 따르면, R3 값은 0.02 < R3 < 50, 바람직하게는 0.1 < R3 < 30 범위이다.
상기 버전에 따르면, 코팅 재료를 혼입시킴으로써, 공용매 시스템 비율 R4 는, (a) R3 비율로 제공된 코팅 재료 및 활성제의 목적량을 용해시켜서, 코팅 재료가 공급 원료 내에 포화 농도의 50%, 바람직하게는 포화 농도의 25% 이내로 제공되게 하고, (b) 공용매 비율을 증발 공정에 걸쳐 초기 비율에 근접하게 유지하여, 코팅 재료가 활성제에 앞서 침전되도록 하는데 충분하다. 상기 R4 비율은 용해도 자료 및 공용매 시스템에서 선택된 각 코팅 재료 및 활성제의 가공 조건을 기초로 결정된다. 에탄올/물 공용매 시스템에 관한 바람직한 구현예에 따르면, 공급 원료는 65-98 부피% 에탄올 및 35-2 부피% 물을 함유하여, 에탄올/물의 부피비인 R4가 약 1.85-49, 바람직하게는 2.25-5.75 에 대략적으로 대응한다. 이어서, R3 비의 코팅 재료 및 활성제, 및 R4 비의 공용매 시스템을 함유하는 공급 원료를 제조하고 후술하는 바와 같이 분무 건조한다. 조성물의 Tg 를 증가시킬 필요가 있는 경우, 유리 안정화 부형제를 상술한 바와 같이 공급 원료에 제형화한다.
에탄올/물 공용매 시스템을 포함하는 버전에 따르면, 적절한 코팅 재료는, 에탄올/물 공용매 시스템에서 0.1-40 mg/ml, 바람직하게는 0.5-20 mg/ml, 더욱 바람직하게는 1-10 mg/ml 범위의 용해도를 포함한다. 입자 코팅을 위한 분산성 증강제는 상기 나열한 분산성 증강제를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 분산성 증강제로 인해, 분말이, 폐 투여의 경우 에어로졸 전달 장치로부터 쉽게 분산되거나, 또는 경구 약물 전달의 경우 수성 환경과 접촉하여 1 차 입자로 쉽게 분산될 수 있다.
쓴맛이 나는 활성제의 맛을 차폐하기 위한 풍미차폐제에는, 단당류, 이당류 또는 다당류, 당 알코올 또는 다른 폴리올, 예컨대 락토오스, 글루코스, 라피노스, 멜레지토스(melezitose), 락티톨, 만니톨, 말티톨, 트레할로스, 수크로스, 및 전분; 에틸 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 히드록시부틸 메틸셀룰로오스, 셀룰로오스 프로피오네이트, 셀룰로오스 아세테이트 프로피오네이트, 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 카르복시메틸 셀룰로오스, 셀룰로오스 트리아세테이트, 폴리메틸 메타크릴레이트, 폴리에틸 메타크릴레이트, 폴리페닐 메타크릴레이트, 폴리메틸 아크릴레이트, 폴리이소프로필 아크릴레이트, 폴리이소부틸 아크릴레이트, 폴리이소부틸 메타크릴레이트, 폴리헥실 메타크릴레이트, 폴리페닐 메타크릴레이트, 폴리비닐 아세테이트, 폴리비닐 이소부틸 에테르, 폴리비닐 알코올, 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 폴리에틸렌 옥시드, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리옥타데실 아크릴레이트, 폴리비닐 클로라이드, 및 폴리비닐 피롤리돈이 포함되나 이에 한정되지 않는다. 바람직한 풍미 차폐용 부형제에는, 폴리비닐 피롤리돈, 에틸 셀룰로오스, 및 셀룰로오스 아세테이트가 포함된다. 본 발명의 상기 측면에 따른 코팅 재료에는 당업계에 공지된 하나 이상의 가소제, 예컨대 디에틸 프탈레이트, 트리에틸 시트레이트, 트리에틸 아세틸 시트레이트, 트리아세틴, 트리부틸 시트레이트, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 글리세롤, 디부틸세바케이트, 피마자유 등이 추가로 포함될 수 있다.
활성제의 바람직한 방출 속도 또는 방출 위치를 제공하는 경구 약물 전달용으로 적합한 코팅 재료는 당업계에 공지되어 있는 바, 예를 들어 그 전부가 본원에 참조로 혼입되어 있는 미국 특허 제 5,378,474, 5,500,227, 5,648,096, 5,651,990, 5,667,806, 6,149,941, 6,503,927 및 PCT WO 98/47493 에 개시되어 있다.
본 발명의 실시로, 도 1a-c 에 일반적으로 도시된 다수의 상이한 입자 형태가 생성된다. 도 1a 에서 보여지듯이, 한 가지 그러한 입자 형태는 층 1 을 포함한 활성제 의해 둘러싸인 중심의 빈 공간을 포함하는 공동(空洞) 입자로 이루어진다. 도 1a 에 표시된 마이크로캡슐을 제조하기 위하여, 상술한 바와 같이 제형화된 활성제 3 및 (필요에 따라) 유리 안정화 부형제를 포함하는 공급 원료를 이어서 후술한 바와 같이 분무 건조시킨다. 생성된 마이크로캡슐은 분말의 Tg 에 의해 측정한 바, 저장시 안정적이다. 그러한 마이크로캡슐은 폐, 주사, 또는 경구 투여를 포함하는 다양한 약물 전달용으로 사용될 수 있다.
다른 버전에 따르면, 도 1b 에 표시된 다층 마이크로캡슐이 제공된다. 상기 입자 형태는 코팅 재료가 상술한 바와 같이 공급 원료에 혼입될 때 생성된다. 도 1b 는 두 층 5 및 9로 둘러싸인 (본 발명의 내용에 따라 추가적인 층이 혼입될 수도 있음) 중심의 빈 공간을 포함하는 공동 마이크로캡슐을 나타낸다. 층 5 는 바람직하게 결정질 또는 무정형 형태의 활성제 7 을 포함하고, 가장 바람직하게는 유리 안정화 부형제와 함께 유리질 매트릭스에 혼입된 활성제를 포함한다. 층 9 는 목적하는 용도에 따라 선택된 코팅 재료의 개별 층을 포함한다.
또 다른 입자 형태를 도 1c 에 도시한다. 도 1c 에 도시된 바와 같이, 코팅 재료 12 가 활성제 10 을 둘러싸고 캡슐화한 고체 입자가 제공된다. 활성제 10 은 결정질, 또는 비결정질 또는 무정형 형태일 수 있다. 하나의 버전에서, 상기 활성제는 유리 형성 부형제와 혼합되고, 비결정질 형태이다. 코팅층 12 는 활성제를 캡슐화하고, 임의로 활성제 또는 제 2 활성제를 포함할 수 있다.
바람직한 버전에 따르면, 도 1b에 표시된 유형의 초미세 건조 분말의 마이크로캡슐이 제공된다. 상기 구현예에 따르면, 내부층 5 는, 바람직하게는 무정형 유리 안정화 부형제와 혼합된 활성제 7 을 함유한다. 상기 구현예에 따르면, 층 9 는, 상기 분말이 에어로졸 전달 장치로부터 용이하게 분산되게 할 수 있는, 분산성 증강 부형제를 함유한다.
본 발명을 실행하여 다수의 목적하는 적용을 위한 마이크로캡슐을 제조할 수 있고, 본 발명은 폐 적용에 한정되지 않는다. 예를 들면, 다른 바람직한 구현예는 경구 투여용 조성물 및 상기 조성물의 제조 방법에 관한 것이다. 상기 구현예에 따르면, 본 발명을 실행하여 경구 전달용의 풍미-차폐된 조성물 및 제어 방출형 조성물을 제공할 수 있다.
상기 버전에 따르면, 상기 미립자 조성물은 활성제 및 임의로 유리 안정화 부형제를 함유하는 내부 코어층을 함유하도록 가공되고, 상기 층은 하나 이상의 코팅 재료로 최소한 부분 피복된다. 위에서 상세히 제시된 원리에 따라 활성제의 Tg 를 상승시켜야 하는 경우, 유리 안정화 부형제를 이용한다. 활성제의 Tg 가 그 자체로 충분한 경우, 상기 유리 안정화 부형제는 필요하지 않다.
또 다른 버전에서, 본 발명을 실행하여 불용성 활성제에 대해 증가된 생체이용률을 제공할 수 있다. 상기 구현예에 따르면, 약물이 무정형 유리질 매트릭스로부터 투여되는 경우, 약물의 용해도 및 고유 용출률이 증가하기 때문에, 불용성 분자의 생체이용률이 증가한다. 목적하는 용도에 따라 코팅 재료를 전술한 바와 같이 혼입할 수 있다.
유리질 매트릭스 입자의 방출 프로파일은 유리질 매트릭스의 입자 크기 분포를 통해 조절될 수 있다. 일반적으로 용출률은 표면적 증가와 더불어 증가하므로, 보다 작은 입자의 용출 속도가 더 빠르다. 좁은 입자 크기 분포는, 그 전부가 본원에 참고로 포함되는 미국 특허 제 6,051,256 호 및 공개 특허 출원 PCT WO 01/00312 및 WO 02/09669 에 개시된 바와 같이, 적절한 미립자화 및 건조를 통해 달성될 수 있다. 원하는 방출 프로파일을 조정하기 위한 다중 모드(multi-modal) 입자 크기 분포는, 전문이 본원에 참고로 포함되는 PCT 공개 공보 WO 01/00312 에 기재된 바와 같이, 단일 분무 건조 공정에서 다중 미립자화 노즐을 이용하여 얻을 수 있다.
또 다른 버전은 증가된 표면적을 통해 증가된 생체이용률에 관한 것이다. 상기 구현예에 따르면, 크기가 직경 10 마이크론 미만, 바람직하게는 5 마이크론 미만, 가장 바람직하게는 1 마이크론 미만인 입자를 제조하는 분무 건조 공정이 제시된다.
이제 도 2 에 있어서, 본 발명에 따른 수불용성 활성제 분말의 제조를 위한 분무-건조 공정은, 추후에 건조 공정 20 에서 건조되는, 액체 매질의 액적을 제조하는 미립화 공정 10 을 포함한다. 건조 공정 20 은 단일 건조 챔버 또는 다중-단계 공정일 수 있다. 액체 액적의 건조로, 건조 분말 조성물을 형성하는 개별 입자가 형성된 후, 이들 입자는 분리 공정 30 에서 수합된다. 각각의 상기 단위 공정이 하기에서 보다 상세히 설명된다.
미립화 공정 10 에서 몇 가지 종래 형태의 미립화기(atomizer) 중 임의의 하나를 사용할 수 있다. 미립화 공정 10 은 출발 액체의 표면적을 증가시킨다. 미립화로 인해 액체의 표면 에너지가 증가하며, 그 정도는 표면적 증가량에 정비례한다. 상기 에너지 증가의 근원은 이용된 미립화기 유형에 따라 다르다. 질량 중앙값 직경(mass median diameter)이 약 100 ㎛ 미만, 더 바람직하게는 20 ㎛ 미만인 액적을 제조할 수 있는 임의의 미립화기 (원심분리, 음파, 가압, 2 플루이드) 를 사용할 수 있다. 본 발명에서는, 액체 매질이 고압 기류와 동시에 노즐을 통해 전달되는 2-플루이드 미립화기를 이용하는 것이 바람직하다.
미립화 기체는 보통, 여과되거나 이와는 달리 세정되어 미립자 및 기타 오염물이 제거된 질소이다. 이와는 달리, 다른 기체, 예컨대 공기를 사용할 수 있다. 미립화 기체는 미립화 노즐을 통한 전달을 위해, 통상적으로 5 psig 초과, 바람직하게는 10 psig 초과의 압력으로 가압될 것이다. 미립화 기체 유속, 미립화 기체 압력, 액체 유속 등을 포함하는 미립화 조건은 구현예에 따라, 예컨대 상 도플러 입자 크기 분석기 (Aerometrics 제품) 를 이용하여 상 도플러 입자 분석 (PDPA) 에 의해 측정되는 바와 같이, 평균 직경 20 또는 10 ㎛ 미만의 액체 액적을 제조하도록 조절된다. 일부 구현예에 있어서, 미립화 액적은 평균 직경이 5 ㎛ 내지 11 ㎛ 범위이며, 일 구현예에 있어서는 6 ㎛ 내지 8 ㎛ 이다. 바람직한 구현예에서, 기체:액체 질량 흐름비는 2 초과, 바람직하게는 3 내지 15 범위로 유지될 수 있다.
공급 원료는 적합한 공용매 시스템 중 약학물질의 기타 분산물, 용액, 현탁액, 또는 콜로이드성 시스템일 수 있다. 바람직한 구현예에서, 불용성 활성제는 에탄올/물 공용매 시스템 중의 용액으로서 존재한다. 본 발명에 따른 에탄올/물 공용매 시스템은 바람직하게는 상술한 바와 같이 65-98 부피% 에탄올 및 35-2 부피% 물로서 제공된다. 다른 적당한 유기 용매에는, 메탄올과 같은 알코올, 아세톤과 같은 케톤, 극성 비양성자성 용매, 메틸렌 클로라이드와 같은 수소화 탄화수소, 시클로헥산과 같은 탄화수소, 및 이의 혼합물이 포함되나 이에 한정되지는 않는다. 바람직한 유기 용매는 에탄올이다. 최종 건조 입자에 존재할 수 있는 불용성 활성제 및 기타 담체, 부형제 등을 포함하는 전체 용해된 고체는 광범위한 농도, 통상적으로는 0.1 중량% 내지 10 중량% 범위로 존재할 수 있다. 그러나, 보통은, 흡입 크기 범위의 입자를 제조하며 목적하는 분산성 특징을 갖는 고체 농도를 최대화하는 것이 바람직할 것이며, 고체 농도는 전형적으로 0.5 % 내지 10 % w/v, 보다 좁게는 1.0 % 내지 5 % w/v이다. 따라서, 본원에서 사용되는 용어 "공급 원료" 는 폭넓게 사용되며, 혼합물, 예컨대 용액, 슬러리, 현탁액, 에멀젼, 마이크로에멀젼, 다중 에멀젼, 및 역에멀젼이 포함됨이 이해될 것이다. 비교적 저농도의 활성제를 포함하는 공급 원료는 하기에 보다 상세히 설명되는 바와 같이 비교적 작은 직경을 갖는 건조 미립자를 생성할 것이다.
건조 공정 20 이 다음에 수행되어, 미립화 공정 10 으로 제조된 액적으로부터 액체가 증발된다. 보통, 건조에는 전형적으로 물 또는 기타 액체 매질을 증발시키는 가열 기체와 액적의 혼합에 의한, 액적으로의 에너지 도입이 포함된다. 하나의 구현예에 있어서, 혼합은 가열 기류가 도입된 분무 건조기 또는 동등 챔버 내에서 이루어진다. 가열 기류는 미립화된 액체와 동시에 흐를 수 있지만, 역유동 흐름, 교차 유동(cross-current) 흐름, 또는 기타 흐름 패턴을 이용하는 것도 가능할 것이다. 또한, 상기 언급된 WO 01/00312 에 더욱 상세히 기재된 바와 같이 다중 단계로 건조 공정을 수행하는 것도 가능하다.
건조 공정은 상기 언급된 미국 특허 제 6,051,256 호에 기재된 바와 같이 2 개 초과의 주름과 같은 특정 특성을 갖는 건조 입자를 제공하기 위해 조절될 수 있다. 주름은 표면 회선(convolution)의 측정값으로, 수가 더 높을수록 더 높은 정도의 표면 불규칙성을 나타낸다. 어느 방식으로든 본 발명의 범위를 제한하지 않으면서, 주름으로 측정되는 표면 불규칙성의 증가는 인접 입자간의 응집성을 감소시키는 것으로 여겨진다. 이와 달리, 건조 공정은 평탄한 또는 실질적으로 평탄한 표면을 갖는 입자를 제조하기 위해 조절될 수 있다.
건조 속도는 액적 크기 분포, 기류의 유입 온도, 기류의 유출 온도, 액체 액적의 유입 온도, 및 미립화 분무 및 고온 건조 기체의 혼합 방식을 포함하는 여러 변수를 기초로 조절될 수 있다. 하나의 구현예에 있어서, 건조 기류는 70℃ 이상의 유입 온도를 가지며, 건조되는 활성제에 따라 120℃ 이상, 135℃ 이상, 145℃ 이상일 수 있고, 종종 175℃ 초과, 또는 200℃ 만큼 높을 수 있다. 적어도 부분적으로, 가열 기체 건조 스트림의 유입 온도는 처리되는 활성제의 불안정성에 따라 다르다. 유출 온도는 보통 약 50-100℃ 범위이다. 건조 기체는 종래 송풍기 또는 컴프레서를 이용하여 시스템을 거쳐 이동한다.
분리 공정 30 은 건조 공정 20 에 의해 제조된 입자의 극히 고효율적인 수합을 성취하도록 선택된다. 종래 분리 공정이 이용될 수 있지만, 일부의 경우 이들 공정은 서브마이크론 입자의 수합을 보장하기 위해 변형될 수 있다. 예시적 구현예에 있어서, 분리는 여과 매질, 예컨대 막 매질 (백 필터), 소결 금속 섬유 필터 등을 이용하여 수행한다. 다르게, 분리는 사이클론 분리기를 이용하여 성취될 수 있다. 분리 공정으로 모든 입자의 70% 이상이 수합되어야 하며, 일부 구현예에서는 상기 입자의 85% 초과, 90% 초과, 또는 95% 초과를 수합한다.
이제 도 3 를 참조하여, 예시적 분무-건조기 시스템을 설명한다. 상기 시스템에는, 예컨대 Buchi, Niro, APV, Yamato Chemical Company, Okawara Kakoki Company 및 기타 공급자로부터 입수가능한 것과 같은 상업적 분무 건조기일 수 있는 분무 건조기 50 이 포함된다. 분무 건조기 50 에는 공급 펌프 52, 필터 54, 및 공급 라인 56 을 통해 상기 기재된 바와 같은 공급 원료가 제공된다. 공급 라인 56 은 다중-노즐 2-플루이드 미립화기 57 에 연결된다. 미립화 공기는 컴프레서 58, 필터 60, 및 라인 62 로부터 미립화기 57 로 공급된다. 건조 공기는 또한 가열기 65 및 필터 66 을 통해 분무 건조기 50 에 제공된다.
분무 건조기 50 으로부터의 건조 입자는 도관 70 을 통한 공기 흐름에 의해 필터 하우징 72 로 운반된다. 필터 하우징 72 에는 복수의 내부 필터 요소 74 가 포함되며, 이는 백 필터 또는 소결 금속 섬유 필터, 예컨대 [Smale, Manufacturing Chemist, p. 29, Apr. 1992] 에 기재된 유형의 소결 스테인리스 스틸 섬유 필터일 수 있다. 대안적 필터 매질에는 백 필터, 천 (cloth) 필터, 및 카트리지 필터가 포함된다. 모든 경우에 있어서, 건조 입자를 운반하는 기류는 분리기 하우징 72 의 쉘 안으로 흐르며, 담체 기체는 필터 요소 74 를 통과한다. 그러나, 건조 입자의 통과는 필터 요소에 의해 차단되며, 건조 입자는 중력에 의해 하우징 72 의 바닥으로 떨어져서 여기서 입자 수합 캐니스터 (canister) 76 에 수합된다. 캐니스터 76 은 주기적으로 제거 및 교체될 수 있으며, 캐니스터 76 내의 건조 분말이 단위 투여형 또는 기타 형태의 포장에 사용된다. 담체 기체는 라인 80 을 통해 분리기 하우징 72 의 정상 및 배기 팬 84 로부터 통과 배출된다. 필터 82 는 필터 매질 74 를 우연히 통과할 수 있는 임의 입자를 수합한다. 고압 기체원 90 은 필터 매질 74 를 통해 역유동 공기의 펄스화 흐름을 주기적으로 생성하기 위해 제공된다. 상기 역방향의 펄스화 공기 흐름은 케이크화(caking)를 방지하기 위해 필터 매질의 유입구 측에 부착된 입자를 제거한다.
본 발명의 이러한 특징, 태양, 및 이점은 상세한 설명, 첨부된 청구 범위, 및 본 발명의 예시적 특징을 설명하는 도면과 관련하여 더 잘 이해될 것이다. 그러나, 각 특징은 특정 도면에서 뿐만 아니라 전체적으로 본 발명에 이용될 수 있으며, 본 발명은 이들 특징의 임의 조합을 포함하는 것으로 이해되어야 한다:
도 1a-1c 는 본 발명의 측면에 따른 입자 형태의 횡단면 모식도이고;
도 2 는 본 발명의 측면에 따라 유용한 분무-건조 공정의 1차 단위 공정을 예시하는 구성도이고;
도 3 은 본 발명의 측면에 따라 유용한 분무-건조를 예시하는 상세도이고;
도 4 는 본 발명의 버전에 따라 제조된 부데소나이드(budesonide) 및 루신을 함유한 입자의 SEM 이고;
도 5 는 비교예에 따른 순수한 부데소나이드 입자의 SEM 이며;
도 6 은 본 발명의 다른 버전에 따라 제조된 부데소나이드 및 루신을 함유한 입자의 SEM 이다.
본 발명은 추가로 하기 실시예를 이용하여 더욱 자세하게 예증되지만, 이에 제한되지는 않는다:
실시예 1
코팅 물질로서 L-루신을 이용한 코팅된 부데소나이드 입자를 설계하였다. 에탄올 물 시스템 중 L-루신 및 부데소나이드의 용해도에 근거하면, 5.7 의 공-용매 부피비, R4 (85 부피% 에탄올), 및 4.7 의 활성제 대 코팅 물질 비, R3 (82.5 % 부데소나이드/17.5 % L-루신) 으로 부데소나이드를 코팅하는데 L-루신이 효과적이다. 본 발명에 따른 분무 건조 공정에 의해 입자를 제조하였다. 603.68 ㎎ 의 부데소나이드 (Industriale Chimica s.c.l., # 502595) 및 128.03 ㎎ 의 L-루신 (Sigma, # L-8000) 을 에탄올이 85 부피% 인 87.7 g 의 에탄올 물 혼합물에 용해시켰다. 생성된 용액을 B-190 Mini Spray-Drier (Buechi, Flawil, Switzerland) 상의 분무-건조용 공급원료로서 이용하였다. 하기 분무 조건을 이용하였다: 흡입 = 100 %, 유입 온도 = 85 ℃, 유출 온도 = 60 ℃, 공급 펌프 = 5 ㎖분-1, 미립화기 압력 = 40 psig, 미립화기 기류 속도 = 0.2 scfm, 총 기류 속도 = 14 scfm.
도 4 는 생성된 입자의 주사 전자 현미경사진 (SEM) 을 나타낸다. 상기 입자는 불규칙적인 표면 및 상응하는 깊은 주름을 가지고 있으며, 이는 부데소나이드의 성공적인 코팅을 나타낸다.
비교를 위하여, 상기와 동일한 공정 조건 하에서, 5.7 의 공-용매 부피비 R4 (85 부피% 에탄올)를 갖는 에탄올 물 공-용매 시스템으로부터 매끈한(neat) 부데소나이드를 분무 건조시켰다. 도 5 는 상기 입자를 묘사하는 SEM 이다. 도 5 에 나타낸 바와 같이, 부데소나이드는 부형제 없이 분무 건조시키는 경우, 주름이 얕은 구형 입자를 형성한다. 상기 입자는 표면이 매끈한 구형이고, 입자의 일부 융합이 관찰될 수 있다. 이러한 성질은 폐 약물 전달에 쓰일 건조 분말 제형물에는 별로 바람직하지 않다.
추가 비교로서, 상기와 같은 4.7 의 동일한 활성제 대 코팅 물질 비 R3 (82.5 % 부데소나이드/17.5 % L-루신) 을 이용하지만, 1 의 공-용매 부피비 R4 (50 부피% 에탄올) 를 이용하여 부데소나이드-루신 입자를 제조하였다. 에탄올 물 시스템 중 L-루신 및 부데소나이드의 용해도에 근거하면, 이런 공-용매 부피비로 부데소나이드를 코팅하는데 L-루신이 효과적이지 않다. 이러한 조건 하에서, 부데소나이드는 입자 형성을 주도할 것으로 예상된다. 하기 절차에 따라 입자를 제조하였다. 605.65 ㎎ 의 부데소나이드 (Industriale Chimica s.c.l., # 502595) 및 129.5 ㎎ 의 L-루신 (Sigma, # L-8000) 을, 에탄올이 50 부피% 인 97.2 g 의 에탄올 물 혼합물에 용해시켰다. 생성된 용액을 B-190 Mini Spray-Drier (Buechi, Flawil, Switzerland) 상의 분무-건조용 공급원료로서 이용하였다. 하기 분무 조건을 이용하였다: 흡입 = 100 %, 유입 온도 = 85 ℃, 유출 온도 = 56 ℃, 공급 펌프 속도 = 5 ㎖분-1, 미립화기 압력 = 40 psig, 미립화기 기류 속도 = 0.2 scfm, 총 기류 속도 = 14 scfm.
도 6 은 이러한 조건 하에서, L-루신이 부데소나이드를 코팅하는데 효과적이지만, 도 4 에 나타낸 버전에서 보다는 덜 효과적이라는 것을 나타낸다. 일부 입자는 주름이 얕은 매끈한 구형 형태를 유지한다.
실시예 2
코팅 물질로서 L-루신을 이용하여 코팅된 부데소나이드 입자를 설계하였다. 활성제 대 코팅 물질 비 R3 이 4.7 인 세 개의 롯(lot), A, B, 및 C 를 제조하였다.
두 개의 롯 B 및 C 는 공-용매 부피비 R4 가 3 이었다. 에탄올 물 시스템 중 L-루신 및 부데소나이드의 용해도에 근거하면, 이런 공-용매 부피비에서 부데소나이드를 코팅하는데 L-루신이 효과적이다. 공급 용액 중 고체 함량을 롯 B 및 A 에서의 7 ㎎/㎖ 에 비하여 12.5 ㎎/㎖ 으로 증가시키면서 롯 C 를 분무-건조시켰다. 증발 과정 도중에, 에탄올의 우선적인 증발에 기인하여 공-용매 부피비가 감소한다. 공급 용액의 고체 함량이 증가하면 분산성 증강제의 침전이 증발 공정 중 더욱 초기 단계로 옮겨간다. 따라서, 침전 시점에서의 공-용매 부피비는 롯 B 에서보다 롯 C 에서 더 크고, 이는 분산성 증강제의 효능을 개선시킨다.
롯 A 를 대조군으로서 이용하였다. 이것의 공-용매 부피비 R4 는 1 이었다 (50 부피% 에탄올). 에탄올 물 시스템 중 L-루신 및 부데소나이드의 용해도에 근거하면, L-루신은 효과적이나, 이런 공-용매 부피비에서 부데소나이드를 코팅시키는데 있어서 효과적인 것 만큼은 아니다.
실시예 1 에서 제시한 바와 동일한 공정 파라미터를 이용하여, 본 발명에 따른 분무 건조 공정에 의해 입자를 제조하였다.
X-선 광전자 분광법을 이용하여 상기 롯의 표면 조성에 대하여 분석하였다. 수동 건조 분말 흡입기 (DPI), 예컨대 그 전체가 본원에 참고로 반영되어 있는 미국 특허 4,995,385 에 기재되어 있는 수동 DPI 흡입기를 이용하여 분말 분산성을 시험하였다. 진공 시스템을 DPI 의 마우스피스에 연결시켜 시험을 수행하였다. 진공 시스템을 조절하여 부피 및 유속에 관하여 인간 흡입과 유사하게 DPI 를 통해 기류를 공급하였다. 15 ㎎ 의 분말을 캡슐에 채우고 DPI 에 적재하였다. DPI 에 분산시킨 후, 에어로졸을 앤더슨 다단 충격기로 유인하여, 공기역학적 직경이 3.3 ㎛ 미만인 입자 (FPF < 3.3 ㎛) 의 질량 중앙값 공기역학적 직경(MMAD) 및 분율을 중량 측정하였다.
표 1 은 상기 분석의 결과를 나타낸다. 더욱 효과적인 공-용매 부피비의 롯 (B 및 C) 은 대조군 롯 A 에 비하여 L-루신 표면 농도가 증가하였다. L-루신 농축도(enrichment)는 B 및 C 에서 200 % 를 초과하였다. 공급 용액 중 고체 함량을 증가시키면 캡슐화의 효능이 더욱 증가하는 기대된 효과를 나타내었다. 더 효율적인 공-용매 부피비를 갖는 롯 (B 및 C) 의 MMAD 는 대조군 롯에 비하여 감소하였고, 이는 L-루신 표면 농도를 증가시킴으로써 개선된 분산성이 달성되었다는 것을 증명한다. 이는 이러한 롯에서의 FPF < 3.3 ㎛ 의 증가에 의해 확인된다. 공급 용액 중 고체 함량을 더 높여서 롯 C 를 분무-건조시켰는데, 이는 각각의 건조 입자의 공기역학적 입자 직경을 대략 20 % 증가시켰다. 그러나, 에어로졸 MMAD 는 롯 B 에 비하여 더욱 감소하였고 FPF < 3.3 ㎛ 는 증가하였다. 이는 롯 B 에 비하여 표면상의 L-루신 농축도의 증가가 분말의 분산성을 더욱 개선시켰다는 것을 나타낸다.
롯 식별자 A B C
제형물 중 부데소나이드의 질량 분율 0.825 0.825 0.825
제형물 중 L-루신의 질량 분율 0.175 0.175 0.175
코팅 물질 비, R3 4.71 4.71 4.71
공-용매 중 에탄올 부피% 50 75 75
공-용매 부피비, R4 1 3 3
공급 용액 중 고체 함량 7 ㎎/㎖ 7 ㎎/㎖ 12.5 ㎎/㎖
XPS 에 의한 L-루신의 표면 질량 분율 0.3 0.39 0.46
표면 상의 루신 농축도 171 % 221 % 260 %
MMAD 4.5 ㎛ 3.8 ㎛ 3.7 ㎛
FPF < 3.3 ㎛ 31 % 37 % 41 %
본 발명이 이의 특정 바람직한 버전에 관하여 상당히 자세하게 기재되어 있지만, 다른 버전도 가능하며, 상기 버전의 대안, 변경 및 균등물은 명세서를 읽고 도면을 검토한 당업자에게 명백하게 될 것이다. 예를 들어, 협동 성분들이 추가 또는 더 적은 수로 전환 또는 제공될 수 있다. 또한, 본원의 버전의 다양한 특색을 다양한 방식으로 조합하여 본 발명의 추가 버전을 제공할 수 있다. 추가로, 기술상의 명확성을 위하여 특정한 용어를 사용하였고, 이는 본 발명을 한정하지는 않는다. 따라서, 첨부한 어떠한 청구항도 본원에 포함된 바람직한 버전의 설명에 한정되어서는 안되고, 본 발명의 진정한 취지 및 범주에 속하는 한, 그러한 모든 대안, 변경, 및 균등물을 포함해야 한다.

Claims (14)

  1. 제 1 용매, 제 2 용매, 활성제, 및 부형제를 함유한 용액을 제공하는 단계로서, 상기 제 1 용매는 물이고, 상기 제 2 용매는 히드록시 용매로서, 상기 제 1 용매에 비해 극성이 낮고, 상기 부형제는 상기 제 1 용매에서 상기 활성제에 비해 더 가용성이고, 상기 부형제는 알라닌, 루신, 트리루신, 디팔미토일포스파티딜콜린, 디스테로일포스파티딜콜린 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되며, 활성제/부형제의 중량 비율이 4.7 이상이면서 50 미만이고, 상기 제 1 용매에 대한 상기 제 2 용매의 부피 비율이 1을 초과하는 단계; 및
    상기 제 1 및 제 2 용매를 분무 건조에 의해 제거하여 상기 활성제 및 상기 부형제를 포함하는 입자를 생성시키는 단계로서, 상기 부형제가 상기 활성제를 캡슐화하며, 상기 입자의 질량 중앙값 직경(mass median diameter)이 5 ㎛ 미만인 단계를 포함하는, 약학적 제형물의 제조 방법.
  2. 삭제
  3. 제 1항에 있어서, 상기 부형제가 루신 또는 트리루신인, 방법.
  4. 제 1 항에 있어서, 상기 제 2 용매 대 상기 제 1 용매의 부피비가 80:20인, 방법.
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 제 1 항에 있어서, 상기 제 2 용매가 C1-C6 알코올인, 방법.
  8. 삭제
  9. 제 1 용매, 제 2 용매, 활성제, 및 부형제를 함유한 용액을 제공하는 단계로서, 상기 제 1 용매는 물이고, 상기 제 2 용매는 히드록시 용매로서, 상기 제 1 용매에 비해 극성이 낮고, 상기 부형제는 상기 활성제에 비해 더 수용성이고, 상기 부형제는 알라닌, 루신, 트리루신, 디팔미토일포스파티딜콜린, 디스테로일포스파티딜콜린 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되며, 활성제/부형제의 중량 비율이 4.7 이상이면서 50 미만이고, 상기 제 1 용매에 대한 상기 제 2 용매의 부피 비율이 1을 초과하는 단계; 및
    상기 제 1 및 제 2 용매를 분무 건조에 의해 제거하여 상기 부형제에 의해 캡슐화된 상기 활성제를 포함하는 입자를 생성시키는 단계로서, 상기 입자가 앤더슨 다단 충격기(Anderson Cascade Impactor)로 중량 측정했을 때 3.3 ㎛ 미만의 질량 중앙값 공기역학적 직경(mass median aerodynamic diameter)을 가지며, 상기 입자의 질량 중앙값 직경이 5 ㎛ 미만인 단계를 포함하는, 에어로졸화 가능한 약학적 제형물의 제조 방법.
  10. 삭제
  11. 제 9 항에 있어서, 상기 부형제가 루신 또는 트리루신인, 방법.
  12. 물, 히드록시 용매, 활성제, 및 부형제를 함유한 용액을 제공하는 단계로서, 상기 부형제는 알라닌, 루신, 트리루신, 디팔미토일포스파티딜콜린, 디스테로일포스파티딜콜린 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되며, 상기 부형제가 상기 활성제에 비해 더 수용성이며, 활성제/부형제의 중량 비율이 4.7 이상이면서 50 미만이고, 상기 물에 대한 히드록시 용매의 부피 비율이 1을 초과하는 단계; 및
    상기 물 및 히드록시 용매를 제거하여 상기 활성제 및 상기 부형제를 포함하는 입자를 생성시키는 단계로서, 상기 입자의 질량 중앙값 직경이 5 ㎛ 미만인 단계를 포함하는, 약학적 제형물의 제조 방법.
  13. 제 12 항에 있어서, 상기 입자가 각각 상기 활성제와 상기 부형제를 포함하는, 방법.
  14. 제 12 항에 있어서, 상기 입자가 상기 활성제를 캡슐화하는 상기 부형제를 포함하는, 방법.
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Families Citing this family (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20070160675A1 (en) * 1998-11-02 2007-07-12 Elan Corporation, Plc Nanoparticulate and controlled release compositions comprising a cephalosporin
US20080113025A1 (en) * 1998-11-02 2008-05-15 Elan Pharma International Limited Compositions comprising nanoparticulate naproxen and controlled release hydrocodone
JP5767429B2 (ja) * 1999-11-12 2015-08-19 アッヴィ・インコーポレイテッド 固体分散剤中の結晶化阻害剤
US8025899B2 (en) 2003-08-28 2011-09-27 Abbott Laboratories Solid pharmaceutical dosage form
US8377952B2 (en) * 2003-08-28 2013-02-19 Abbott Laboratories Solid pharmaceutical dosage formulation
GB0327723D0 (en) 2003-09-15 2003-12-31 Vectura Ltd Pharmaceutical compositions
WO2006076097A2 (en) * 2004-12-07 2006-07-20 Nektar Therapeutics Stable non-crystalline formulation comprising losartan
WO2007014393A2 (en) 2005-07-28 2007-02-01 Isp Investments Inc. Amorphous efavirenz and the production thereof
EP1986674A4 (en) * 2006-02-13 2009-11-11 Nektar Therapeutics PROTEIN OR PEPTIDE COMPOSITIONS PROTEIN CONTAINING METHIONINE AND METHOD FOR MANUFACTURING AND USING SAME
WO2008013416A1 (en) * 2006-07-27 2008-01-31 Amorepacific Corporation Process for preparing powder comprising nanoparticles of sparingly soluble drug
US20080081067A1 (en) * 2006-10-03 2008-04-03 Gupta Manishkumar Sustained release pharmaceutical compositions of venlafaxine and process for preparation thereof
US8613946B2 (en) 2006-12-21 2013-12-24 Isp Investment Inc. Carotenoids of enhanced bioavailability
WO2008092057A2 (en) 2007-01-26 2008-07-31 Isp Investments Inc. Formulation process method to produce spray dried products
EP2050437A1 (en) * 2007-10-15 2009-04-22 Laboratoires SMB Improved pharmaceutical dry powder compositions for inhalation.
MX2010005862A (es) * 2007-11-30 2010-11-30 Endo Pharmaceuticals Solutions Composiciones intravesicales con valrubicina para el tratamiento del cancer de vejiga.
US8759328B2 (en) * 2008-07-24 2014-06-24 Wisconsin Alumni Research Foundation Once-a-week administration of 25-hydroxy vitamin D3 to sustain elevated steady-state pharmacokinetic blood concentration
US8815258B2 (en) 2009-05-29 2014-08-26 Pearl Therapeutics, Inc. Compositions, methods and systems for respiratory delivery of two or more active agents
RU2580315C3 (ru) 2009-05-29 2021-06-18 Перл Терапьютикс, Инк. Композиции для респираторной доставки активных веществ и связанные с ними способы и системы
US20100330175A1 (en) * 2009-06-24 2010-12-30 Jobdevairakkam Christopher N Cross-linked polyallylamine tablet core
JOP20120023B1 (ar) 2011-02-04 2022-03-14 Novartis Ag صياغات مساحيق جافة من جسيمات تحتوي على واحد أو اثنين من المواد الفعالة لعلاج امراض ممرات الهواء الانسدادية او الالتهابية
SG11201507286QA (en) 2013-03-15 2015-10-29 Pearl Therapeutics Inc Methods and systems for conditioning of particulate crystalline materials
EP2999460A1 (en) 2013-05-22 2016-03-30 Pearl Therapeutics, Inc. Compositions, methods&systems for respiratory delivery of three or more active agents
PT3212169T (pt) 2014-10-31 2021-05-06 Bend Res Inc Processo para formar domínios ativos dispersos numa matriz
US9968125B2 (en) 2015-01-09 2018-05-15 Philip Morris Products S.A. Nicotine—diketopiperazine microparticle formulations and methods of making the same
US11224594B2 (en) 2015-09-16 2022-01-18 Philip Morris Products S.A. Nicotine formulations and methods of making and using the same
US10149844B2 (en) 2015-09-16 2018-12-11 Philip Morris Products S.A. Inhalable nicotine formulations, and methods of making and using thereof
US20170071248A1 (en) 2015-09-16 2017-03-16 Sansa Corporation (Barbados) Inc. System and Method for Controlling the Harshness of Nicotine-Based Dry Powder Formulations
US9585835B1 (en) 2015-09-16 2017-03-07 Sansa Corporation (Barbados) Inc. Inhalable nicotine formulations and methods of making and using the same
PT108885B (pt) 2015-10-12 2019-02-13 Hovione Farm S A Método de produção de partículas compósitas inaláveis mediante a utilização de um atomizador de três fluidos
WO2018045122A1 (en) * 2016-09-02 2018-03-08 Tate & Lyle Ingredients Americas Llc Use of tri-and tetra-saccharides as taste modulators
EP3525759A1 (en) 2016-10-14 2019-08-21 Pulmatrix Operating Company, Inc. Antifungal dry powders
MX2024000468A (es) 2021-07-09 2024-04-05 Astrazeneca Pharmaceuticals Lp Composiciones, metodos y sistemas para la administracion de farmacos en aerosol.
CN118414148A (zh) 2021-12-20 2024-07-30 阿斯利康(瑞典)有限公司 用于气溶胶药物递送的组合物、方法和系统
WO2023187393A1 (en) 2022-03-31 2023-10-05 Hovione Scientia Limited Inhalation composite and carrier based formulation combination
WO2024009079A1 (en) 2022-07-04 2024-01-11 Hovione Scientia Limited Dry powder inhaler pharmaceutical composition of coated crystalline dry powder for inhalation

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5993805A (en) * 1991-04-10 1999-11-30 Quadrant Healthcare (Uk) Limited Spray-dried microparticles and their use as therapeutic vehicles
WO2001000312A1 (en) 1999-06-30 2001-01-04 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Spray drying process for preparing dry powders
WO2002067902A2 (en) * 2001-02-23 2002-09-06 Advanced Inhalation Research, Inc. Modulation of release from dry powder formulations

Family Cites Families (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4016254A (en) * 1972-05-19 1977-04-05 Beecham Group Limited Pharmaceutical formulations
US5202128A (en) * 1989-01-06 1993-04-13 F. H. Faulding & Co. Limited Sustained release pharmaceutical composition
GB8903593D0 (en) * 1989-02-16 1989-04-05 Pafra Ltd Storage of materials
IT1228459B (it) * 1989-02-23 1991-06-19 Phidea S R L Inalatore con svuotamento regolare e completo della capsula.
US6258530B1 (en) * 1990-09-28 2001-07-10 Ixsys, Inc. Surface expression libraries of randomized peptides
AU659645B2 (en) 1991-06-26 1995-05-25 Inhale Therapeutic Systems Storage of materials
DE69220317T2 (de) * 1991-10-01 1997-10-16 Takeda Chemical Industries Ltd Mikropartikeln-Zusammenfassung zur verlängerten Freigabe und Herstellung derselbe
US6582728B1 (en) * 1992-07-08 2003-06-24 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Spray drying of macromolecules to produce inhaleable dry powders
AU4198793A (en) * 1992-07-24 1994-01-27 Takeda Chemical Industries Ltd. Microparticle preparation and production thereof
ATE175132T1 (de) * 1992-10-26 1999-01-15 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Verfahren zur herstellung von mikrokapseln
US5500227A (en) * 1993-11-23 1996-03-19 Euro-Celtique, S.A. Immediate release tablet cores of insoluble drugs having sustained-release coating
US6051256A (en) * 1994-03-07 2000-04-18 Inhale Therapeutic Systems Dispersible macromolecule compositions and methods for their preparation and use
WO1996009814A1 (en) * 1994-09-29 1996-04-04 Andaris Limited Spray-dried microparticles as therapeutic vehicles
CA2218074C (en) * 1995-04-14 2002-10-08 Mohammed Eljamal Powdered pharmaceutical formulations having improved dispersibility
US6309671B1 (en) 1995-04-14 2001-10-30 Inhale Therapeutic Systems Stable glassy state powder formulations
US6258341B1 (en) 1995-04-14 2001-07-10 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Stable glassy state powder formulations
US5667806A (en) * 1995-06-07 1997-09-16 Emisphere Technologies, Inc. Spray drying method and apparatus
GB9515182D0 (en) * 1995-07-24 1995-09-20 Co Ordinated Drug Dev Improvements in and relating to powders for use in dry powder inhalers
GB9520347D0 (en) 1995-10-05 1995-12-06 Red Baron Oil Tools Rental Milling of well castings
EP0862420A4 (en) 1995-10-13 1999-11-03 Penn State Res Found SYNTHESIS OF DRUG SPRAY DRUG NANOPARTICLES
DE19615418A1 (de) * 1996-04-22 1997-10-23 Merck Patent Gmbh Polyol-Zusammensetzung
AUPO637197A0 (en) 1997-04-23 1997-05-15 F.H. Faulding & Co. Limited Taste-masked pharmaceutical compositions
DE19617487A1 (de) * 1996-05-02 1997-11-06 Merck Patent Gmbh Geschmacksverbesserung von Arzneimittelwirkstoffen
WO1998029141A1 (en) * 1996-12-31 1998-07-09 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Processes for spray drying solutions of hydrophobic drugs with hydrophilic excipients and compositions prepared by such processes
ATE239447T1 (de) 1997-09-29 2003-05-15 Inhale Therapeutic Syst In verneblern verwendbare, stabilisierte zubereitungen
DK1107743T3 (da) * 1998-08-25 2007-10-22 Advanced Inhalation Res Inc Stabile, spraytörrede proteinformuleringer
CA2382821A1 (en) 1999-08-25 2001-03-01 Advanced Inhalation Research, Inc. Modulation of release from dry powder formulations
US6586008B1 (en) * 1999-08-25 2003-07-01 Advanced Inhalation Research, Inc. Use of simple amino acids to form porous particles during spray drying
US6503927B1 (en) 1999-10-28 2003-01-07 Pentech Pharmaceuticals, Inc. Amorphous paroxetine composition
ES2343124T3 (es) * 1999-10-29 2010-07-23 Novartis Ag Composiciones de polvo seco con dispersabilidad mejorada.
EP1280520B2 (en) 2000-05-10 2018-03-21 Novartis AG Phospholipid-based powders for drug delivery
KR100949539B1 (ko) * 2000-06-27 2010-03-25 벡투라 리미티드 약학 조성물용 입자의 제조 방법
AU2001277230A1 (en) 2000-08-01 2002-02-13 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Apparatus and process to produce particles having a narrow size distribution andparticles made thereby
US20020141946A1 (en) * 2000-12-29 2002-10-03 Advanced Inhalation Research, Inc. Particles for inhalation having rapid release properties
WO2003035028A1 (en) * 2001-10-19 2003-05-01 Nektar Therapeutics Modulating charge density to produce improvements in the characteristics of spray-dried proteins
ES2415654T3 (es) * 2001-11-20 2013-07-26 Civitas Therapeutics, Inc. Composiciones particuladas mejoradas para suministro pulmonar
WO2003072080A1 (en) * 2002-02-22 2003-09-04 Advanced Inhalation Research, Inc. Inhalable formulations for sustained release
US7008644B2 (en) * 2002-03-20 2006-03-07 Advanced Inhalation Research, Inc. Method and apparatus for producing dry particles
CN1741789A (zh) 2002-12-31 2006-03-01 尼克塔治疗公司 具有不溶解的活性物质的药物制剂

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5993805A (en) * 1991-04-10 1999-11-30 Quadrant Healthcare (Uk) Limited Spray-dried microparticles and their use as therapeutic vehicles
WO2001000312A1 (en) 1999-06-30 2001-01-04 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Spray drying process for preparing dry powders
WO2002067902A2 (en) * 2001-02-23 2002-09-06 Advanced Inhalation Research, Inc. Modulation of release from dry powder formulations

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