MX2010005862A - Composiciones intravesicales con valrubicina para el tratamiento del cancer de vejiga. - Google Patents

Abstract

Composiciones y métodos para el tratamiento del cáncer de vejiga incluyen formas de dosificación intravesicales de un agente neoplástico y un mejorador de la permeabilidad; el agente neoplástico puede ser valrubicina; las composiciones farmacéuticas incluyen formas de dosificación intravesicales de un agente neoplástico formando complejos con liposomas; se pueden utilizar separadores de unión estrecha para el suministro efectivo del agente neoplástico.

Description

COMPOSICIONES INTRAVESICALES CON VALRUBICINA PARA EL ¡ TRATAMIENTO DEL CANCER DE VEJIGA i REFERENCIA CRUZADA A SOLICITUDES RELACIONADAS Esta solicitud reclama el beneficio de la solicitud de patente provisional de Estados Unidos Nos. 60/991596 presentada el 30 de noviembre de 2007, el contenido completo el cual está incorporado aquí como referencia para cualquier y todos los propósitos.

CAMPO TECNICO La presente invención se relaciona en general al campo de la terapia para el cáncer. En particular, las terapias son proporcionadas para cánceres que se desarrollaron en una estructura hueca de un paciente, tal como lo es la vejiga, colon, boca y estómago.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION La siguiente descripción es proporcionada para ayudar al entendimiento del lector. Ninguna información proporcionada ó de las referencias citadas es admitida como una técnica anterior a la presente invención.

I I Los neoplasmas de la vejiga generalmente se originan como lesiones pre-malignas y pueden desarrollarse en cáncer invasivo. Algunos tendrán un crecimiento metastásico. El neoplasma de vejiga más común es un carcinoma de células transicionales de origen epitelial. Los pacientes con un tumor maligno superficial de vejiga tienen una buena prognosis pero üna i invasión más profunda de la musculatura subyacente reduce cinco años la sobrevivencia en aproximadamente el 50%.

El método principal de tratamiento es la cirugía. La magnitud de la cirugía depende de la etapa patológica de la enfermedad. La enfermedad temprana es generalmente tratada por quimioterapia intravesical y resección trans-uretral. La enfermedad localmente invasiva puede usualmente ser manejada solo con cistectomía radical y desviación urinaria. La cirugía es frecuentemente combinada con una instalación intravesical adyuvante de agentes quimioterapéuticos ó inmunoterapéuticos para reducir la incidencia y severidad de la recurrencia del cáncer ya sea en el mismo sitio ó en otro sitio de la pared de la vejiga. La terapia definitiva (curativa) es generalmente reservada para pacientes con cáncer de vejiga que no son candidatos para cirugía. Para una enfermedad superficial de bajo grado, la quimioterapia es aplicada por vía intravesical (directamente en la vejiga) para concentrar el fármaco en el sitio del tumor y eliminar cualquier masa residual del tumor después de la resección. También se puede usar la quimioterapia sistémicamente para manejar el cáncer avanzado de vejiga.

Uno agente quimioterapéutico usado para el cáncer de vejiga es Valstar®. Valstar® es una formulación de valrubicina en etanol que se instila en las vejigas para tratar los cánceres de vejiga. Puede ser usada en lugar de, ó después de la resección intra-uretral de la vejiga para atacar a las células cancerosas. Sin embargo, se sabe que dichas formulaciones son irritantes para algunos pacientes y son desechadas de la vejiga antes de que se logre una eficacia completa. Por esto, se necesitan vehículos para la administración de valrubicina para reducir la irritación e incrementar la eficacia del tratamiento.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION En un aspecto, las composiciones y métodos para el tratamiento del cáncer de la vejiga comprenden formas de dosificación intravesical de un agente neoplásico. En otro aspecto, una composición farmacéutica es proporcionada, incluyendo una cantidad efectiva de un agente neoplásico y dimetil sulfóxido en una forma de dosificación intravesical. En algunas modalidades, la cantidad efectiva de valrubicina es aproximadamente de 5 a 100 mg/mL, de aproximadamente 10 a 90 mg/mL, de aproximadamente 15 a 80 mg/mL, de aproximadamente 20 a 70 mg/mL, de aproximadamente 25 ai 70 mg/mL, de aproximadamente 30 a 60 mg/mL, de aproximadamente 35 a 50 mg/mL, ó de aproximadamente 35 a 45 mg/mL. En algunas modalidades, la composición farmacéutica incluye uno ó más químicos intensificadores , de permeación seleccionados del grupo que consiste en etanol, isopropanol, dimetil acetamida, dimetil formamida, decil metil-sulfóxido, 2-pirrolidona, N-et¡l-2-pirrolidona, ácido cáprico, ácido linoleico, ureas, dodecilsulfato sódico, laurilsulfato de sodio, y mezclas de cualesquiera dos ó más de las mismas. En otras modalidades, la cantidad efectiva de valrubicina y dimetil sulfóxido es j suficiente para tratar el cáncer de vejiga.

En algunas modalidades, las composiciones farmacéuticas incluyen un abridor de uniones. En algunas modalidades, el abridor de uniones puede ser el trimetil-quitosán, el mono-N-carboxilmetil quitosán, N-dietil-metil quitosán, caprato de sodio, quitocalasina B, IL-1 , policarbofil, carbopol 934P, N-sulfato-N,0-carboximetilquitosán, la toxina de Zou la occludens, 1-palmitoil-2-glutaroilo-sn-glicerol-3-fosfocolina ó una mezcla de cualesquiera dos ó más de las mismas. El abridor de uniones puede estar presente en la formulación aproximadamente de 1 a 15 por ciento en i peso/volumen de la forma de dosificación.

En algunas modalidades, la composición farmacéutica incluye un aceite de ricino polietoxilado. El aceite de ricino polietoxilado, el Cremophor y el dimetil sulfóxido son proporcionados en cantidades iguales. En algunas modalidades, las composiciones farmacéuticas incluyen un abridor de uniones. El abridor de uniones puede ser el trimetil-quitosán, el mono-N-carboxilmetil quitosán, N-dietil-metil quitosán, caprato de sodio, quitocalasina B, IL-1 , policarbofil, carbopol 934P, N-sulfato-N,0-carboximetilquitosán, la toxina de Zounla occiudens, 1-palmitoil-2-glutaroilo-sn-glicerol-3-fosfocolina ó una mezcla de cualesquiera dos ó más de las mismas.

En algunas modalidades, las composiciones farmacéuticas incluyen un compuesto que degrada la mucina. En algunas modalidades, el compuesto que degrada la mucina es seleccionado del grupo que consiste en: tripsina, hialuronidasa, sulfato de protamina y norepinefrina.

En algunas modalidades, las composiciones farmacéuticas incluyen un agente bioad esivo ó mucoadhesivo. En algunas modalidades, la composición farmacéutica además incluye un agente tensoactivo iónico ó no iónico una polivinil pirrolidona, alginatos, un ácido poliacrílico, o una mezcla de cualesquiera dos o más de éstos. Los ácidos poliacrílicos ejemplares incluyen el Carbómero 934P, el Carbómero 940, el Carbómero 941 , el Carbómero 974P, el Carbómero 980, el Carbómero 1342, el policarbofilo, el policarbofilo de calcio, o una mezcla de cualesquiera dos o más de estos.

En otro aspecto, se proporciona una composición farmacéutica que incluye una cantidad eficaz de valrubicina y 2-hidroxi-propil-b-ciclodextrano en una forma de dosificación intravesical. En algunas modalidades, la cantidad de 2-hidroxi-propil-b-ciclodextrano es de aproximadamente 1 a 5 por ciento en peso/volumen de la forma de dosificación. En algunas modalidades, la composición farmacéutica también incluye un agente abridor de una unión estrecha. En algunas modalidades, el abridor de uniones puede ser el trimetil-quitosán, el mono-N-carboxilmetil quitosán, N-dietil-metil quitosán, caprato de sodio, quitocalasina B, IL-1 , policarbofil, carbopol 934P, N-sulfato-N.O-carboximetilquitosán, la toxina de Zounla occludens, 1-palmitoil-2-glutaroilo-sn-glicerol-3-fosfocolina ó una mezcla de cualesquiera dos ó más de las mismas. En algunas modalidades, las composiciones farmacéuticas también incluyen a agente bioadhesivo o mucoadhesivo. En algunas modalidades, el agente mucoadhesivo es ácido poliacrílico.

En otro aspecto, una composición farmacéutica es proporcionada incluyendo una forma de dosificación liposomal que comprende una cantidad eficaz de valrubicina atrapada en liposomas; donde el liposoma comprende al menos un material formador de liposomas seleccionado del grupo que consiste en fosfatidil colina y fosfatidil etanolamina. En algunas modalidades, el material que forma liposomas comprender aproximadamente de 4 a 8 por ciento de peso de fosfatidil colina. En otras modalidades, la composición farmacéutica incluye de aproximadamente 0.5 a 2 por ciento en peso de colesterol. En algunas modalidades, la composición farmacéutica incluye de 1 a aproximadamente 6 por ciento en peso de uno ó más esfingolípidos que son D-glucosil-beta 1- 1 ' ceramida (C8)¡ D-glucosil-beta 1-1 ' ceramida (C12), D-glucosil-beta 1 , 1 ' N-palmitoil-D eritroesfingocina; D-galactosil-betal- V ceramida (C8); ; D-galactosil-beta1-1 ' ceramida (12); D-galactosil-betal- 1' N-Nervonil-D- eritroesfingocina; o D-galactosa-beta1-1 ' ceramida (C8); y D-galactosa-beta1-1 ' ceramida (C 12). En algunas modalidades, el material que forma el liposoma comprende de aproximadamente 2 a 8 por ciento en peso de fosfatidil etanolamina. En otras I modalidades, la composición farmacéutica incluye de aproximadamente 1 a 5 por ciento en peso de fosfatidilinositol. En otras modalidades, la composición farmacéutica incluye aproximadamente de 0.5 a 1 por ciento en peso de ácido oleico. En otras modalidades, la composición farmacéutica incluye aproximadamente de 0.5 a 2 por ciento en peso de colesterol. En otras modalidades, la composición farmacéutica incluye aproximadamente de 3 a 4 por ciento en peso de -succinato-diglicérido. En algunas modalidades, la composición farmacéutica incluye un aceite. Dichos aceites pueden incluir, pero no están limitados al cártamo, triacetina, y semilla de algodón. En algunas modalidades, la composición farmacéutica incluye un intensificador de la permeación. En otras modalidades, el intensificador de la permeación es ácido oleico, ácido cáprico, ácido linoleico, ureas, lauriisulfato de sodio, y mezclas de cualesquiera dos ó más de las mismas En otro aspecto, se proporciona una composición farmacéutica que incluye una cantidad eficaz de valrubicina atrapada en una emulsión; en donde la emulsión incluye por lo menos un material formador de emulsión seleccionado del grupo que consiste en fosfatidil colina, fosfatidil etanolamina y aceite. En algunas modalidades, el aceite se selecciona del grupo que consiste en: cártamo, triacetina, y semilla de algodón. En otras modalidades, la composición farmacéutica incluye además un intensificador de , la permeación. En algunas modalidades, el intensificador de la permeación es dimetil sulfóxido, ácido oleico, ácido cáprico, ácido linoleico, ureas, dodecilsulfato sódico, laurilsulfato de sodio, o una mezcla de cualesquiera dos o más de las mismas.

En otro aspecto, se proporciona un método para tratar el cáncer de vejiga que incluye administrar una composición que comprende una cantidad efectiva de valrubicina y de dimetil sulfóxido. En algunas realizaciones, la composición se administra intra-vesicalmente después de la resección trans-uretral de la vejiga.

En otro aspecto, se proporciona un método para tratar el cáncer de vejiga que incluye administrar una forma de dosificación liposomal que incluye una cantidad efectiva de valrubicina atrapada en liposomas; en donde el liposoma comprende al menos un material formador de liposomas seleccionado del grupo que consiste en fosfatidil colina y fosfatidil etanolamina.

En otro aspecto, se proporciona un método para tratar el cáncer de vejiga que incluye administrar una forma de dosificación de emulsión que incluye una cantidad efectiva de valrubicina atrapada en una emulsión; en donde la emulsión incluye por lo menos un material formador de emulsión seleccionado del grupo que consiste en fosfatidil colina, fosfatidil etanolamina y aceite. En algunas modalidades, el aceite se selecciona del grupo que consiste en: cártamo, triacetina, y semilla de algodón. En otras modalidades, la forma de dosificación además incluye un intensificador de la permeación. En algunas modalidades, el intensificador de la permeación es dimetil sulfóxido, ácido oleico, ácido cáprico, ácido linoleico, ureas, dodecilsulfato sódico, laurilsulfato de sodio, ó una mezcla de cualesquiera dos ó más de las mismas. , BREVE DESCRIPCION DE LOS DIBUJOS La figura. 1 es una gráfica que compara la media del valor de inflamación de una formulación control de solución salina, una formulación control positivo de Valstar, y una formulación de valrubicina/DMSO, según una modalidad.

La figura. 2 es una gráfica que compara la media de los valores de inflación de una formulación de Valstar, de una formulación de valrubicina/DMSO, y de una formulación liposomal/valrubicina, según algunas modalidades. t La figura. 3 es un gráfico que compara la media de los valores de inflamación de las formulaciones 4,9, 11 , y 12, según algunas modalidades.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION , i Antes de describir las composiciones y métodos presentes, se debe entender que no están limitados al procedimiento, composición ó metodología descrita en particular, ya que estos pueden variar. También se debe entender que la terminología utilizada en la descripción es solamente con el fin de describir las versiones o las modalidades particulares y no se trata de ser limitante. A menos que sean definidos de otra manera, todos los términos técnicos y científicos utilizados aquí tienen los mismos significados como comúnmente son entendidos por alguien con conocimientos ordinarios en la técnica. Todas las publicaciones, solicitudes de patente, patentes emitidas, y otros documentos a los que se hace referencia en esta especificación se incorporan aquí como referencia como si cada publicación individual, solicitud de patente, u otro documento fuera específicamente e individualmente indicada para ser incorporada como referencia en su totalidad. Las definiciones que están contenidas en el texto incorporadas como referencia son excluidas en la medida que contradigan definiciones en esta descripción. Nada aquí será interpretado como admisión de que la invención no tiene derecho a prefechar dicha descripción en virtud de la invención anterior.

Los compuestos descritos aquí pueden contener un centro asimétrico y pueden así existir como enantiomeros. En donde los compuestos poseen dos o más centros asimétricos, pueden existir además como diastereómeros. Los compuestos incluyen todos los posibles estereoisómeros como sustancialmente puros enantiomeros resueltos, mezclas racémicas de los mismos, así como mezclas de diastereómeros. Las fórmulas son mostradas sin una estereoquímica definitiva en ciertas posiciones. Los compuestos incluyen todos los estereoisómeros de tales fórmulas y las sales aceptables farmacéuticamente de las mismas. Pares disateroisoméricos de I enantiómeros pueden estar separados, por ejemplo, cristalización fraccional a partir de un solvente adecuado, y el par de enantiómeros así obtenidos pueden ser separados en estereoísómeros individuales por medios convencionales, por ejemplo, por el uso de un ácido ó base activo ópticamente como un agente de resolución ó sobre una columna quiral HPLC. Además, cualquier enantiómero ó diastereómero de un compuesto de ' la fórmula general puede ser obtenida por síntesis estereoespecifica usando materiales de iniciación ópticamente puros ó reactivos de configuración conocida.

En la descripción que sigue, un número de términos son usados extensamente. Las definiciones son proporcionadas aquí para facilitar la comprensión de las diferentes modalidades. Los términos definidos abajo son definidos de manera más extensa en referencia a las especificaciones como un todo. Unidades, prefijos, y símbolos pueden ser denotados en sus formas aceptadas en el SI.

Como se usa aquí, el término "aproximadamente" significa más ó menos 10% del valor numérico del número con el cual es usado. ' Como se usa aquí, el término "administración" ó "que es administrad" cuando se use en conjunción con un medio terapéutico para administrar un terapéutico directamente en ó sobre un tejido objetivo ó para administrar un terapéutico a un paciente a través del cual el terapéutico impacta positivamente al tejido para el que es objetivo. Así, como se usa aquí, el término "que administra", cuando se use en conjunción con un agente neoplásico, puede incluir, pero no está limitado a, proporcionar un agente neoplásico en ó sobre el tejido objetivo, ó proporcionar un agente neoplásico a un sujeto, por ejemplo administración intravesical.

Como se usa aquí, el término "liberación controlada" se refiere a una formulación ó dispositivo diseñado a liberar consistentemente una I cantidad predeterminada terapéuticamente efectiva de fármaco u otro agente t activo tal como un agente neoplásico sobre un periodo de tiempo extendido, con el resultado de ser una reducción en el número de tratamientos necesarios para lograr el efecto terapéutico deseado. Como tal, la formulación de liberación controlada disminuiría el número de tratamientos necesarios para lograr el efecto deseado en términos de tratamiento del cáncer ó prevención de la recurrencia del cáncer. Las formulaciones de liberación controlada logran un perfil farmacocinético deseado en un sujeto, de I preferencia al inicio de la liberación del agente activo sustancialmente de i forma inmediata después de colocarlo en un ambiente de suministro, seguido por una orden de liberación consistente y sostenida de preferencia cero ó casi cero del agente activo. La liberación controlada incluye la liberación predeterminada, consistente del agente activo a partir de la formulación de la dosificación en una tasa tal que un nivel terapéuticamente benéfico del agente activo es mantenido en periodo de tiempo extendido de aproximadamente un día a una semana, de una semana hasta aproximadamente un mes, ó de aproximadamente un mes hasta aproximadamente dos meses. i i El término "que inhibe" incluye la administración de un compuesto para evitar el comienzo de los síntomas, aliviar los síntomas, ó eliminar la enfermedad, condición ó desorden. ¡ Los términos "paciente" y "sujeto" significan todos los animales incluyendo humanos. Ejemplos de pacientes ó sujetos incluyen humanbs, cuervos, perros, gatos, cabras, borregos, y cerdos.

Como "farmacéuticamente aceptable", se quiere decir que' el vehículo, diluyente ó excipiente debe ser compatible con los otros ingredientes de la formulación y no perjudicial para el receptor mismo.

Como se usa aquí el término "amidas, esteres, sales y profármacos farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellas sales de carboxilato, adición de sales de aminoácidos, esteres, amidas, y profármacos de los compuestos que están, dentro del alcance del mejor juicio médico, apropiado para ser usado en contacto con los tejidos de pacientes sin i excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica, y similares, proporcional con I una proporción razonable de riesgo/beneficio, y efectiva para el uso planeado, ¡ así como las formas zwitteriónicas de los compuestos en donde sea posible.

El término "profármaco" se refiere a compuestos que son rápidamente transformados in vivo para producir los compuestos padres de la fórmula anterior, por ejemplo, por hidrólisis en sangre. Una discusión detallada es proporcionada en T. Higuchi y V. Stella "Pro-drugs as Novel Deliyery Systems" Vol. 14 de la Serie de Simposios .A.C.S. y en "Bioreversible Carries in Drug Design" editores Edward B. Roche, American Pharmaceutical i I Association y Pergamon Press, 1987 los cuales están incorporados aquí como referencia.

Adicionalmente, los compuestos pueden existir en formas solvatadas ó no solvatadas con solventes farmacéuticamente aceptables tales como agua, etanol, y similares. En general, las formas solvatadas son consideradas equivalentes a las formas no solvatadas.

El término "sales" se refiere a las sales de adición relativamente no tóxicas, inorgánicas y orgánicas de los compuestos. Estas sales se pueden preparar in situ durante el aislamiento y la purificación finales de los compuestos o por la reacción separada del compuesto purificado en su forma de base libre con un ácido orgánico o inorgánico adecuado y aislando la sal asi formada. Las sales representativas incluyen el acetato, hidrobromuro, hidrocloruro, sulfato, bisulfato, nitrato, acetato, oxalato, valerato, oleato, palmitato, estearato, laurato, borato, benzoato, lactato, fosfato, tosilato, citrato, maleato, fumarato, succinato, tartrato, mesilato de naftalato, glucoheptonato, sales de lactobionato y de lauril- sulfonato, y similares Estos pueden incluir cationes basados en los metales alcalinos y alcalino térreos tales como el sodio, litio, potasio, calcio, magnesio, y similares; así como el amonio no tóxico, el tetrametilo de amonio, el tetraetilo de amonio, la metilamina, la dimetilamina, la trimetilamina, la trietilamina, la etilamina, y otros similares. (Véase, por ejemplo, el S. M. Berge et al. "Pharmaceutical Salts" J. Pharm. Sci., 1977, 66: 1 - 19 que es incorporado aquí como referencia.).

Como se usa aquí el término "terapéutico" significa un agente utilizado para tratar, combatir, mejorar, prevenir ó mejorar una condición ó enfermedad no deseada de un paciente. En parte, las modalidades están dirigidas al tratamiento del cáncer de vejiga ó a la disminución en la recurrencia del cáncer de vejiga comparado con sujetos que no han recibido el terapéutico.

Una "cantidad terapéuticamente efectiva" ó "cantidad efectiva" de una composición es una cantidad predeterminada calculada para lograr el efecto deseado, esto es, para disminuir ó prevenir el cáncer de vejiga ó la recurrencia del cáncer de vejiga. La actividad contemplada incluye ambos tratamientos médicos terapéutico y/o profiláctico, conforme sea apropiado. La dosis específica de un componente administrado para obtener efectos terapéuticos y/o profilácticos serán .desde luego, determinados por las circunstancias particulares alrededor del caso, incluyendo, por ejemplo, el compuesto administrado, la ruta de administración, y la condición que se está tratando. Sin embargo, se entenderá que la cantidad efectiva administrada será determinada por el médico a la luz de las circunstancias pertinentes que incluyen la condición a ser tratada, la elección del compuesto a ser administrado, y la ruta de administración seleccionada, y por lo tanto los intervalos de dosificación anteriores no tratan de limitar el campo de ninguna manera. Una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto es generalmente una cantidad tal que cuando es administrada en una composición excipiente fisiológicamente tolerable, es suficiente para lograra una concentración sistémica efectiva ó concentración local en el tejido.

Los términos "tratar", "tratado" ó "tratando" conforme son usados aquí se refieren a ambos tratamiento terapéutico ó profiláctico ó medidas preventivas, en donde el objetivo es prevenir ó reducir una condición, fisiológica, desorden ó enfermedad no deseadas, u obtener resultados clínicos benéficos ó deseados. Los resultados clínicos benéficos ó deseados incluyen, pero no son limitados a el alivio de síntomas; disminución de la magnitud de la condición, desorden ó enfermedad; estabilización (esto es, que no empeore) del estado de la condición, desorden ó enfermedad; retraso en el comienzo ó disminución de la progresión de la condición, desorden ó enfermedad; mejoramiento del estado de la condición, desorden ó enfermedad; y remisión (sea parcial ó total), ya sea detectable ó no detectable, ó mejoría ó realce de la condición, desorden ó enfermedad. El tratamiento incluye obtener una i respuesta clínicamente significativa sin excesivos niveles de efectos colaterales. Tratamiento también incluye prolongar la sobrevivencia en comparación con la sobrevivencia esperada si no se recibe tratamiento.

Composiciones y Métodos Se proporcionan composiciones farmacéuticas las cuales tienen actividad como agentes anti-cáncer y métodos para el tratamiento del cáncer de vejiga en pacientes. En un aspecto, las composiciones farmacéuticas comprenden un agente neoplásico (NA) y un intensificador de la permeación.

En una modalidad, la composición comprende una cantidad efectiva ¡de valrubicina y el intensificador de la permeación dimetil sulfóxido (DMSO). En otra modalidad, la composición comprende una cantidad efectiva de valrubicina, el intensificador de la permeación DMSO, y un aditivo.

También se proporcionan métodos para superar una serie de I barreras que evitan el suministro efectivo de un agente neoplásico a la pared de la vejiga. En particular, las barreras para un suministro efectivo incluyen |(a) i la capa de mucina que rodea la pared de la vejiga, (b) el intervalo de corto tiempo que el agente neoplásico es capaz de estar en contacto con la pared, y i (c) permeación del agente neoplásico a través de la pared de la vejiga. Las composiciones y métodos tratan adecuadamente las células cancerosas que pueden haber invadido la musculatura subyacente. | En varias modalidades, el agente neoplásico ó agente quimioterapéutico incluye los agentes anti-proliferativos mitomicina C, valrubicina, y doxorubicina, taxol y BCG. En una modalidad preferid, el agente neoplásico es la valrubicina. La valrubicina (N-trifluoroacetiladriamicina-14- valerato, Valstar ® es un fármaco quimioterapéutico usado para tratarj el cáncer de vejiga. La valrubicina es un análogo semisintético de j la doxorubicina antraciclina y es administrada por infusión directamente en la vejiga.

En una modalidad, la composición farmacéutica comprende j un agente neoplásico y un químico aceptable intensificador de la permeación ¡ de ! la piel. Los químicos intensificadores de la permeación rompen la estructura ordenada de las bicapas lípidas intercelulares (trayectoria lipofilica). Hay muchas familias de químicos intensificadores incluyendo alcoholes (etanol, isopropanol), aminas y amidas (dimetilacetamida, dimetilformamida), sulfóxidos (decil metil-sulfóxido, dimetil sulfóxido (DMSO)), pirrolidonas (2- pirrolidona, N-etil-2-pirrolidona), ácidos grasos (ácido cáprico, ácido linoleico), ureas y ureas cíclicas no saturadas, agentes tensoactivos (dodecilsulfato sódico, laurilsulfato de sodio) y otras (ver Percutaneous Permealion Enhancers, CRC Press, 1995).

En modalidades particulares, el químico intensificador de la permeación es compatible con vairubicina. En una modalidad específica, DMSO es un aceptable químico intensificador de la permeación de la piel.j El DMSO es un intensificador de la permeación de la piel preferido porque (a)j ha sido aprobado para usarse en instilación en la vejiga (Rimso 50, PDR, 58 Edition, 2004, p. 1215), y (b) puede disminuir la incomodidad asociada con la rápida volatización del etanol en las formulaciones actualmente disponibles.

Además, el DMSO llevará alguna vairubicina a la musculatura subyacente, jsin afectar la cantidad que llega a la circulación sistémica. Debido a la naturaleza ? hidrofílica de los tejidos de la vejiga, la vairubicina se precipitará al contacto.

I Por consiguiente, se espera que las formulaciones que comprenden ! vairubicina y DMSO destruyan las células cancerosas que han invadido el músculo subyacente. j Como se indicó, la composición también puede contener j un aditivo además de la vairubicina y DMSO. En algunas modalidades, tales aditivos incluyen ambos agentes tensoactivos iónico y no iónicos tales como el polioxietileno derivado del aceite de ricino, copolímeros en bloque de óxido de etileno y óxido propileno, esteres de sorbitan con ácidos grasos; pirrolidc)na ! polivinil; alginatos; y ácidos poliacrílicos.

Los polioxietileno derivados del aceite de ricino incluyen, pero no están limitados a, polioxietileno glicerol tri-ricinoleato ó polioxilo 35 de aceite de ricino (Cremophor®EL, BASF Corp.), polioxietileno glicerol oxiestearato (Cremophor®RH 40 (polietileno-glicol 40 aceite de ricino hidrogenado), y Cremophor®RH 60 (polietileno-glicol 60 aceite de ricino hidrogenado) BASF Corp.). Los copolímeros en bloque de óxido de etileno y óxido propileno incluyen pero no están limitados a, copolímeros en bloque polioxietileno polioxipropileno ó polioxietilenopolioxipropileno glicol tales como Poloxamer®124, Poloxamer®188, Poloxamer®237, Poloxamer® 388, Poloxamer® 407 (BASF Wyandotte Corp.), y similares. Los ésteres de ácido grasos del sorbitán incluyen, pero no están limitados a monoésteres de áciclos grasos del sorbitán de polioxietileno (20), por ejemplo, de mono-oleato de sorbitán polioxietileno (20) (Tween®80, aka Polisorbato®80), mono-estearato de sorbitán del polioxietileno (20) (Tween® 60), mono-palmitate de sorbitán polioxietileno (20) (Tween®40), mono-laurato de sorbitán polioxietileno (20) (Tween®20), y de similares. Los ácidos poliacrílicos pueden ser conocidos de manera alternativa como Carbómero 934P, 940, 941 , 974P, 980, 1342, policarbofilo, y policarbofilo cálcico (BF Goodrich). ! i i El DMSO ha sido utilizado mejorar la penetración de agentes en la pared de la vejiga, sin embargo, el estado de la técnica es tal que, antes de la presente solicitud, se creía que la administración de DMSO causaba ¡ la i muerte celular o la fijación de las células, lo que puede reducir la eficacia de I cualquier tratamiento quimioterapéutico administrado vía DMSO. Por ejemplo, i Borzelleca et al. (Investigative Urology 6(1), 43 - 52 (1968)) describe el uso jde DMSO para administración de salicilato de sodio a las vejigas de conejos. Sin embargo, Borzelleca mostró que el epitelio de la vejiga es sensible hasta a i I soluciones al cinco por ciento de DMSO en agua, con reacciones severas como la pérdida de células epiteliales en soluciones al veinte por ciento jde DMSAO en agua. Id. Al cien por ciento de DMSO, aunque las células parecieron normales, estaban fijadas, como si un fijador histológico hubiéra I sido aplicado a las células. Id. Así, en el momento, se esperaba que DMSO i produjera efectos negativos a los efectos que se deseaban. ! En una modalidad, la composición farmacéutica incluye un agente neoplásico y una enzima ó compuesto que degrada la capa de mucina que reviste la pared de la vejiga. La capa de mucina que reviste la pared de' la i vejiga está compuesta de glicosaminoglicanos, ácido hialurónico y sulfáto condroitina los cuales están elevados en un paciente con cáncer. Aunque no i se desea ser limitante de ningún mecanismo en particular, se predice que sí la capa de mucina es eliminada, el agente quimioterapéutico puede alcanzar! la capa de luminal de la pared de la vejiga y volverse más efectivo en j el tratamiento de la enfermedad. Las enzimas así como otros componentes ? pueden degradar la capa de mucina. Ejemplos incluyen tripsina y las producidas por animales y las enzimas recombinantes hialuronidasa. Sulfato de protamina y norepinefrina son otros compuestos que pueden también ser usados.

En una modalidad, la composición farmacéutica comprende ¡un agente neoplásico y uno bioadhesivo ó mucoadhesivo que formará porj lo menos una capa mono-molecular de la formulación sobre las paredes de¡ la vejiga durante un periodo de tiempo largo. Los bioadhesivos se utilizan para promover el tiempo de residencia de la forma de dosificación, así como mejorar la intimidad del contacto con diversas membranas de absorción, ta es como el tejido mucoso de la pared de la vejiga. Además al actuar como plataformas para la liberación controlada, los polímeros bioadhesivos pueden ellos mismos ejercer algún control sobre la tasa y cantidad de liberación jdel fármaco y así contribuir a la ventaja terapéutica de dichos sistemas (Bioadhesive Drug Delivery Systems, CRC Press, pp.66 (1990)). Polímeros naturales representativos incluyen proteínas tales como, la zeína, zeína í modificada, caseína, gelatina, gluten, suero, albúmina y colágeno, I polisacáridos tales como la celulosa, dextranos, y ácido polihialurónijco.

Polímeros sintéticos representativos incluyen polifosfacenos, poli(viníl i alcoholes), poliamidas, policarbonatos, poliacrilatos, polialquileno, poliacrilamidas, polialquileno glicol, óxido de polialquileno, tereftalatos jde polialquileno, éteres de polivinilo, ésteres de polivinilo, haluros de polivinilo, polivínil pirrolidona, poliglicólicos, polisiloxanos, poliuretanos y copolimeros mismos. Ejemplos de poliacrilatos apropiados incluyen poli(metil metacrilato), poli(etil metacrilato), poli(butil metacrilato), poli(isobutil metacrilato), poli(hexil metacrilato), poli)isodecil metacrilato), poli(lauril metacrilato), poli(fenil metacrilato), poli(metil acrilato), poli(isopropil acrilato), poli(isobutil acrilato) y poli(octadecil acrilato).

Los polímeros descritos antes pueden ser caracterizados separadamente como biodegradables, no-biodegradables y polímeros bioadhesivos, como se discute con mayor detalle abajo. Los polímeros degradables sintéticos representativos incluyen polihidroxi ácidos tales como los poli(láctido), poliglicólícos, y copolimeros mismos, poli(etileno tereftalato), poli(ácido bútico), poli(ácido valéríco), poli-láctido y policaprolactona, polianhídridos, poliortoesteres, y mezclas y copolimeros mismos. Polímeros biodegradables naturales representativos incluyen polisacáridos tales como alginatos, dextrán, celulosa, colágeno, y químicos derivados mismos (sustituciones, adiciones de grupos químicos, por ejemplo, alquilo, alquileno, i hidroxilaciones, oxidaciones, y otras modificaciones que rutinariamente se hacen por aquellos con experiencia en la técnica), y proteínas tales como albúmina, zeína, y copolimeros y mezclas de los mismos, solos ó en combinaciones con polímeros sintéticos. En general, estos materiales se degradan ya sea popr hidrólisis enzimática ó exposición al agua in vivo, por erosión superficial ó en volumen. Ejemplos de polímeros no biodegradables incluyen el etileno vinil acetato, ácido polimetacrílico, poliamidas, polietileno, polipropileno, poliestireno, cloruro de polivinilo, polivinil fenol, y copolimeros y mezclas de los mismos. Polímeros hidrofílicos e hidrogeles tienden a tener propiedades bioadhesivas. Los polímeros hidrofílicos que contienen grupos carboxilicos (por ejemplo, ácido poliacrílico) tienden a mostrar las mejo'res propiedades bioadheribles. Los polímeros con las más altas concentraciones de grupos carboxilicos son preferidos cuando la bioadhesividad sobre los tejidos blandos es deseada. Varios derivados de celulosa, tales comoj el alginato de sodio, carboxilo-metil-celulosa, hidroxi-metil-celulosa y metil-celulosa también tienen propiedades bioadhesivas. Algunos de estos materiales bioadhesivos son solubles en agua, mientras que otros son hidrogeles. Los polímeros tales como succinato-acetato ¡ de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCAS), acetato trimelitato de celulosa (CAT), celulosa acetato ftalato (CAP), ftalato-acetato de hidroxipropilcelulósa (HPCAP), ftalato-acetato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCAP), y ftalato acetato de metilcelulosa (MCAP) pueden ser utilizados para mejorar! la biodisponibilidad de fármacos con los cuales están compuestos. Polímjero i rápidamente bio-erosionables tales como poliláctidos y poliglicólidos,' y poliortoesteres, cuyos grupos carboxilicos están expuestos sobre la superficie externa conforme su superficie lisa se erosiona, pueden también ser usados como bioadhesivos para suministro de agentes neoplásicos. ! En una modalidad, la composición farmacéutica comprendej un agente neoplásico y uno ó más compuestos de unión estrecha de abertura para permitir al agente neoplásico el penetrar en la musculatura subyacente. Los compuestos de unión estrecha de abertura regulan el transporte paracelular del fármaco, proporcionando permeabilidad temporal, rápida y reversible en el tejido celular. Un ejemplo de esos modificadores es 1-palmitoil -2-glutaroilo-sn-glicerol-3- fosfocolina (Nastech Pharmaceutical). Otros jos ejemplos incluyen N-dietil-metil quitosán (International Journal I of j Pharmaceutics 293:83, 2005); caprato de sodio y quitocalasina B (Digestive ! Diseases and Sciences 43: 1547, 1998); IL-1 (J. Immunology 178:4641 , 2007); policarbofil, carbopol 934P carbómeros y trimetil-quitosán (Biomaterials 23(1):153, 2002 y Pharm. Res 18 (1 1):1638, 2001); el quitosán mo o- carboxilatado (Adv. Drug Delivery Reviews 52 (2):117, 2001); N-sulfato-NjO- i carboximetilquitosán (US Patent No. 7,265,097); y la toxina de Zounla i i occludens y fragmentos (Adv. Drug Delivery Reviews 58:15, 2006). Por consiguiente, en algunas modalidades, los moduladores de la unión estrecha en conjunción con intensificadores químicos y otros excipientes que afectan las tres barreras mencionadas antes están incluidas.

En una modalidad, la composición farmacéutica comprende un agente neoplásico que forma complejos con los liposomas para estabilizar y solubilizar al agente neoplásico y para permitir su permeación en la pared de la vejiga. Los liposomas son vesículas fosfolípidas que han sido diseñadas i como sistemas vehiculares para fármacos, para procurar ya sea la acción ! farmacológica específica en el sitio o la liberación controlada del fármaco, mejorando así la eficacia mientras que disminuye efectos secundarios indeseables. Aunque no es deseo el limitarse con la teoría, los liposomas podrían ser vehículos apropiados para el suministro de un agente neoplásico porque (a) atraparían al agente neoplásico y lo liberarían de forma controlada, (b) protegerían al agente neoplásico del ambiente biológico hasta que sea liberado, (c) proporcionan un medio para disminuir la toxicidad del agente i neoplásico hasta que sea liberado y (d) dependiendo de los lípidos utilizados, tienen la capacidad de apuntar hacia células específicas.

Los liposomas pueden ser preparados a partir de muchos lípidos anfifilicos y mezclas de lípidos, tales como fosfolípidos, colesterol, esfingolípidos y triglicéridos de ácido graso. Por ejemplo, las formulacionesjde liposomas adecuadas comprenden combinaciones de fosfatidil etanolamina y de fosfatidil ¡nositol con ya sea colesterol, ácido oleico ó succinato diglicérido. í Otras formulaciones de liposomas comprenden combinaciones de fosfatidil i colina y colesterol con cualquiera de los siguientes esfingolípidos: D-glucpsil ß?-1 'ceramida (C8); D-glucosyl-ß? -? ceramida (C12); D-glucosil ß1 ,1 'N-palmitoil-D-eritro-esfinosina;D-galáctosil- i-1 'ceramida (C8); D-galactosil-ß?- 1 'ceramida (12); D-galactosil- 1-1 '-N-Nervonil-D-eritro-esfingosina; ó D- glactosa-ß?-? 'ceramida (C8); D-galactosa-ß?- 'ceramida (C12).

Sobre hidratación las mezclas de fosfolípidos se organizaránj en estructuras de dos capas unilamelar ó multilamelar. Sin embargo, esas mezclas que contienen fosfatidil etanol amina ya sea con el ácido oleico o succinato diglicérido se organizarán en tales estructuras a un pH neutro. ¡En I un pH ácido estas estructuras formarán estructuras sin dos capas que ! posibilitarían la fusión de la membrana. (Progress in Lipid Research 39 (200) 409-460). Las estructuras lamelares compuestas de esfingolípidos contendrán un revestimiento de la superficie de los hidratos de carbono con lo que se esperaría interaccionen fuertemente con y se unan al glicosaminoglicano ó a la capa de mucina de la vejiga. La unión de estos liposomas a la capa de mucina permitirá una liberación dirigida continua del valrubicina. Mientras que aquellos fosfolípidos compuestos de fosfatidil etanol amina, fosfatidil inositol y ya sea ácido oleico ó succinato diglicérido se unirán a la capa de mucina debido a la fracción de penta-hidroxi-ciclohexil de fosfatidil inositol se podría esperar que la liberación de valrubicina sea más rápida conforme el pH de la vejiga disminuye.

El tratamiento de una enfermedad o condición se puede lograr en un sujeto administrando formulaciones del agente neoplásico como aquí se describió en las modalidades. La administración de las composiciones puede ser continua o intermitente, dependiendo, por ejemplo, de la condición fisiológica del destinatario, y los distintos factores conocidos por médicos expertos. La administración de las formulaciones puede ser esencialmente continua sobre un periodo de tiempo preseleccionado o puede ser en una serie de dosis espaciadas.

En algunas modalidades, las composiciones farmacéuticas pueden ser utilizadas en combinación con uno o más agentes terapéuticos para el tratamiento del cáncer. En una modalidad, la composición farmacéutica es combinada con inmunoterapia usando Bacille Calmette-Guerin (BCG). El BCG activa las respuestas inmunes locales tipo 1 (Th1 ) similares a DTH que resultan en la necrosis tumoral.

En una modalidad, las formulaciones del agente neoplásico son administradas directamente al sujeto para lograr la respuesta deseada. La cantidad administrada variará dependiendo de varios factores que incluyen, pero no se limitan a, la composición elegida, la enfermedad particular, el peso, la condición física, y la edad del sujeto, y si la prevención o el tratamiento debe ser lograda. Tales factores pueden ser fácilmente de determinados por el médico empleando modelos animales u otros sistemas de ensayo que son bien conocidos en la técnica.

Generalmente, una cantidad efectiva de las composiciones es suficiente para conseguir un efecto terapéutico o profiláctico, oscila entre aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 1 ,000mg por administración intravesical. Preferiblemente, los intervalos de dosificación oscilan entre cerca de 50 mg hasta cerca de 500 mg por administración intravesical.

Una cantidad eficaz (por ejemplo, dosis) de formulaciones del agente neoplásico aquí proporciona beneficio terapéutico sin causar toxicidad sustancial al sujeto. La toxicidad de las formulaciones con el agente neoplásico descritas aquí pueden ser determinadas por procedimientos farmacéuticos estándar en cultivos celulares o animales experimentales, por ejemplo determinando LD50 (la dosis letal hasta el 50% de la población) o el LD100 (la dosis letal hasta el 100% de la población). La proporción de la dosis entre el efecto tóxico y terapéutico es el índice terapéutico. Los datos obtenidos a partir de estos ensayos de cultivos celulares y estudios animales pueden ser usados en la formulación de un intervalo de dosificación que no es i tóxico para el uso humano. La formulación exacta, la ruta de administración y i i dosificación puede ser elegida por el médico individual en vista de la condición ¡ del paciente. Ver, por ejemplo Fingí et al., In: The Pharmacological basis of Therapeutics, Ch. 1 (1975). ! I Cuando las composiciones farmacéuticas están preparadas para su administración, son preferiblemente combinadas con un vehículo aceptado farmacéuticamente, diluyente ó excipiente para formar la formulación terapéutica, ó forma de dosificación unitaria. Los ingredientes activos totales en tales formulaciones incluyen a partir de 0.1 a 99.9% en peso de; la formulación. El ingrediente activo para la administración puede estar presente como un polvo o como un granulado; como una solución, una suspensión o i una emulsión. i i t Las formulaciones farmacéuticas que contienen el agente neoplásico pueden ser preparadas por procedimientos bien conocidos e ingredientes fácilmente disponibles. Los agentes neoplásicos pueden ser I formulados como soluciones apropiadas para su administración parental, por ? ejemplo vía intramuscular, subcutánea ó intravenosa. Las formulaciones farmacéuticas de los agente neoplásicos pueden también de manera alternativa tener forma de una emulsión ó suspensión. i Los ingredientes activos pueden tomar dichas formas como suspensiones, soluciones ó emulsiones en vehículos aceitosos ó acuosos, y pueden contener agentes de fórmula tales como agentes que suspenden, estabilizan y/o dispersan. Como alternativa, los ingredientes activos pueden I estar en la forma de polvo, obtenida por aislamiento aséptico de un sólido estéril o por liofilización de una solución, para ser constituido con un vehículo adecuado, por ejemplo, agua estéril libre del pirógeno, antes de uso.

Las formulaciones farmacéuticas pueden incluir, como ingredientes opcionales, vehículos farmacéuticamente aceptables, diluyentes, solubilizadores o agentes emulsionantes, y las sales del tipo bien conocidoj en la técnica. Ejemplos específicos, no-limitantes de los vehículos y/o de los diluyentes que el son útiles en las formulaciones farmacéuticas incluyen agua y soluciones salinas tamponadas fisiológicamente aceptables, tales como soluciones salinas tamponadas de fosfato pH 7.0-8.0.

Los vehículos adecuados para soluciones parenterales incluyen el agua, el aceite adecuado, la solución salina, dextrosa acuosa (glucosa), soluciones de azúcar relacionadas, y/o los glicoles tales como propileno glicol o polietileno glicoles. Las soluciones para la administración parenteral contienen el ingrediente activo, los agentes estabilizantes adecuados yj en caso de necesidad, las sustancias tampón. Agentes antioxidantes tales como bisulfato de sodio, sulfito sódico o ácido ascórbico solos o combinados, son agentes estabilizantes adecuados. También se usa el ácido cítrico y sus sales y ácido etilendiaminotetraacético de sodio (EDTA). Además, soluciones parenterales que pueden contener conservantes tales como cloruro de benzalconio, metilo o propilo-parabeno y clorobutanol. Vehículos farmacéuticos adecuados son descritos en Remington's Pharmaceutical Sciences, un texto estándar de referencia en este campo.

Además, los métodos farmacéuticos estándar pueden ser empleados para controlar la duración de la acción. Estos son bien conocidos en la técnica e incluyen preparaciones con liberación controlada y pueden incluir macromoléculas adecuadas, por ejemplo polímeros, poliésteres, poli-aminoácidos, polivinilo, pirrolidona, etilenoviniloacetato, metil celulosa, carboxilmetil celulosa ó sulfato de protamina. La concentración de macromoléculas así como los métodos de incorporación pueden ser ajustados con el fin de controlar la liberación. Además, el agente puede ser incorporado en partículas de materiales poliméricos tales como poliésteres, poli aminoácidos, hidrogeles, ácido poliláctidos ó copolímeros etilenoviniloacetato. Además, para ser incorporados, estos agentes pueden también ser usados para atrapar los compuestos en las microcápsulas.

Por consiguiente, las composiciones farmacéuticas pueden ser suministradas vía varias rutas y varios sitios en el cuerpo de un mamífero para lograr un efecto particular. Una persona con experiencia en la técnica reconocerá que aunque más de una ruta puede ser utilizada para la administración, una ruta en particular puede proporcionar una más inmediata y más efectiva reacción que otra ruta. El suministro local ó sistémico puede ser llevado a cabo por una administración que comprende la aplicación ó instilación de la formulación en las cavidades del cuerpo, inhalación ó insuflación de un aerosol, o por introducción parental que comprende intramuscular, intravenosa, peritoneal, subcutánea, intradermal, así como i ! administración tópica. En una modalidad preferida, las formulaciones de son proporcionadas a un sujeto vía intravesical, esto es instilada en la vejiga, j Ejemplos de tales vehículos ó diluyentes incluyen, pero no están limitados a, agua, solución salina, soluciones Ringer, solución de dextrosa, suero de albúmina humana al 5%. Como se describió antes, los liposomas y vehículos no acuosos tales como aceites fijados pueden también ser utilizados. El uso de tales medios y compuestos para sustancias activas farmacéuticamente es bien conocido en la técnica. Salvo en la medida en que cualquier medio convencional ó compuesto sea incompatible con los agentes neoplásicos, el uso de los mismos en las composiciones es contemplado.

Compuestos activos complementarios pueden también ser incorporados en las composiciones.

Las presentes modalidades, así descritas en general, serán entendidas más fácilmente con referencia a los siguientes ejemplos, los cuales son proporcionados a manera de ilustración y no tratan de ser limitantes de la tecnología presente de ninguna manera. j EJEMPLOS Los siguientes Cuadros ilustran además varias modalidades, y no se deben interpretar como una limitación de ninguna manera. Los cuadros son listas de formulaciones de valrubicina. j i CUADRO 1 Formulaciones de Vairubicina que contienen DMSO CUADRO 2 Formulaciones Seleccionadas de Lípidos 1 'Antioxidantes son Tocoferol y Ascorbato-6-palmitato al 0.1 % en peso cada uno al total de lípidos. <b)PC=fosfatidilcolina DOPC=dioleoilfosfatidilcolina Soya PC=Soya Fosfatidilcolina <c)Liso-PC= 1-acilo-2-hidroxil-sn-gl¡cerol-3-íosfocolina (d) DOTAP=1 ,2-diacil-3-dimetilamonio-propano (DPA) (e) Glicolipido-Glicolipido A= D-glucosil-p1-1'-N-dodecanoil-D-eritro-esfingosina (012ß- D-Glucosil ceramida; Glicolipido B=D-lactosil1 - i-1 '-N-dodecanoilo-D-eritro- Esfingosina (C12p-D-Lactosil ceramida) N/D indica que la cantidad de glicolipido no fue determinada en términos de mg/ml I EJEMPLO 1 En este ejemplo, varias formulaciones identificadas en los cuadros anteriores y a continuación fueron instiladas en las vejigas de !las ratas. Las ratas fueron entonces sacrificadas a intervalos predeterminados y se colectaron muestras de sangre y las vejigas. La sangre fue analizada para detectar penetración sistémica de la valrubicina. Las vejigas fueron analizadas en busca de inflación calificando cada vejiga sobre cinco parámetros: congestión venosa, edema, daño epitelial, hemorragia, e infiltración celular, calificados en una escala de cero a diez, en donde los números en medio describen varios grados de los parámetros medidos. Para edema, un cero corresponde a no edema, mientras que un diez corresponde a un edema focal dramático que implica la vejiga completa. Para congestión venosa, un cero corresponde a ninguna congestión venosa, mientras que un valor de diez corresponde a todos los vasos venosos visibles que están significativamente dilatados. Para infiltración celular, un cero corresponde a ningún a infiltración celular, mientras que diez corresponde a una infiltración celular severa lo que sugiere una infección (presencia de neutrófilos). Para daño epitelial, un cero corresponde a ningún daño epitelial, mientras que diez corresponde a una pérdida significativa de grandes áreas de epitelio. Para hemorragia, un cero corresponde a ninguna hemorragia, mientras que un diez corresponde a una hemorragia extensa y profunda. Las cinco calificaciones individuales son entonces sumadas para proporcionar una calificación total de inflamación piara cada animal. Entonces, el número de animales usados para cualquier formulación en particular fue incluida para determinar el promedio de calificación inflamatoria para esa formulación. Calificaciones más bajas de inflación se cree que están asociadas con más bajas cantidades de irritación en la vejiga. | CUADRO 3 Resultados de Pruebas Inflamación/Irritación Ver Cuadros 1 y 2 para contenido de las formulaciones 2Dil. Sal. Se refiere a dilución salina de la formulación con una solución salina sobre un base de volumen a volumen, por ejemplo formulación de volumen: volumen salina 3EI puntaje(calificación) medio de inflamación es la media del total de inflamación para cada animal probado. ¡ La Desv. Est. Es una abreviación para desviación estándar. SEM es una abreviación para error estándar de la media "Abreviaciones de Parámetros: VC se refiere a la congestión venosa; E se refiere a edema; Cl se refiere a la infiltración celular; ED se refiere al daño epitelial; y H se refiere a hemorragia. ¡ 5Siete animales fueron probados, pero tenían una infección y los resultados fueron excluidos. 5 Siete animales fueron probados pero uno murió durante la prueba y la vejiga no fue probada 7 Siete animales fueron probados pero uno murió durante la prueba y la vejiga no fue probada. El animal era' 20 g más pequeño que aquello en el control y las formulaciones 4, 8 y 9, así, el uso de la anestesia durante la instilación pudo haber sido demasiado sustancial.

Siete animales fueron probados pero dos murieron durante la prueba y las vejigas no fueron probadas. Los animales eran 20 g más pequeños que aquellos en el control y las formulaciones 4, 8 y 9, así, el uso de la anestesia durante la instilación pudo haber sido demasiado sustancial.

Las figuras 1-3 ilustran gráficamente los resultados presentado en el Cuadro 3. La figura 1 ilustra gráficamente la inflación de vejigas de rata(animal) como resultados de la instilación de la formulación anotada. Una simple solución salina resulta en una calificación de inflamación promedio de aproximadamente 10. Una formulación estándar Valstar® con dilución salina de1 :1 resulta en una calificación promedio de inflamación significativamente más alta de aproximadamente 40. La instilación de la Formulación 1 a una dilución salina de 1 :1 resulta en una calificación de inflación aproximadamente igual a aquella de instilación salina. Por tanto, la Formulación 1 es significativamente menos irritante para la vejiga que la presente formulación comercial estándar de valrubicina. La figura 2 ilustra gráficamente la inflamación de vejigas de rata8animal) como un resultado de la instilación de Valstar®a una dilución salina de 1 :2.75 en comparación con la Formulación 1 (dilución1 :2.75) y 8 (no diluida). Mientras que la Formulación 1 tuvo significativamente menos irritación (p-0.007) que la formulación de Valstar® estándar, La Formulación 8, aunque menos que la formulación estándar, no fue diferente estadísticamente significativa con respecto a la inflamación a partir de la formulación estándar de Valstar®. La figura 3 ilustra una comparación entre las Formulaciones 4,9,1 1 , y 12. Aunque los valores absolutios parecen variar entre muestras, las diferencias no parecen ser estadísticamente significativas. En las figuras 2 y 3, la concentración de valrubicina fue aproximadamente la misma en todas las soluciones instiladas en la vejiga. Por ejemplo, Valstar® y la Formulación 1 a 1 :2.75 y las Formulaciones 4,8, 9, 11 y 12 no diluidas tuvieron una concentración teórica de valrubicina de aproximadamente 11 mg/mL.

La presente descripción no es limitante en términos de modalidades particulares descritas en esta solicitud. Muchas modificaciones y variaciones pueden ser hechas sin desviarse del espíritu y alcance, como será evidente para aquellos con experiencia en la técnica. Métodos equivalentes funcionales y aparatos dentro del alcance de esta descripción, además de aquellos enumerados aquí, serán evidentes para aquellos con experiencia en la técnica a partir de las descripciones anteriores. Tales modificaciones y variaciones se pretende que estén dentro del alcance de las reivindicaciones anexas. La presente descripción está limitada solamente por los términos de las reivindicaciones anexas, junto con el alcance total de los equivalentes para los cuales dichas reivindicaciones tienen derecho. Se debe entender que esta descripción no está limitada por métodos particulares, reactivos, compuestos, composiciones ó sistemas biológicos, los cuales pueden, variar. También se debe entender que la terminología usada aquí es con el propósito de describir solamente modalidades en particular, y no trata de ser limitante.

Además, en donde características ó aspectos de la descripción son descritos en términos de grupos Markush, aquellos con experiencia en la I técnica reconocerán que la descripción es también de ese modo descrita en I términos de cualquier miembro individual ó subgrupo de miembros del grupo Markush.

Como será entendido por aquellos con experiencia en la técnica, para cualquiera y todos los propósitos, particularmente en términos de proporcionar una descripción por escrito, todos los intervalos descritos í también aquí comprenden cualquiera y todos los posibles sub-intervalos y combinaciones de sub-intervalos mismos. Cualquier intervalo listado puede ser fácilmente reconocido como suficientemente descrito y permitiendo el mismo intervalo en desglosado en por lo menos mitades, tercios, cuartos, quintos, décimos, etc. Como un ejemplo no limitante, cada intervalo discutido aquí puede ser realmente desglosado en tercero bajo, medio, tercero, tercero alto, etc. Como también será entendido por alguien con experiencia en la técnica todo el lenguaje tal como "hasta", "por lo menos", "mayor que", "merjor que", y similares incluyen los números recitados y se refiere a intervalos los cuales pueden ser subsecuentemente desglosados en sub-intervalos como se discutió antes. Finalmente, como será entendido por alguien con experiencia en la técnica, un intervalo incluye cada miembro individual. Así, por ejempjo, un grupo que tienen 1-3 células se refiere a grupos que tienen 1 ,2,ó 3 células. De forma similar, un grupo que tienen 1-5 células se refiere a grupos que tienen 1 ,2,3,4 ó 5 células, y así continúa.

Aunque varios aspectos y modalidades han sido descritas aquí, otras modalidades y aspectos serán evidentes para aquellos con experiencia en la técnica. Los varios aspectos y modalidades descritas aquí son con I propósitos de ilustración y no se trata de que sean limitantes, siendo indicado con el verdadero alcance y espíritu en las siguientes reivindicaciones.

Claims (22)

NOVEDAD E LA INVENCION REIVINDICACIONES

1.- Una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de valrubicina y dimetil sulfóxido en una forma de dosificación intravesical.

2. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque la cantidad efectiva de valrubicina es aproximadamente de 5 mg/mL a aproximadamente 100 mg/mL, de aproximadamente 10 mg/mL a aproximadamente 90 mg/mL, de aproximadamente 15 mg/mL a aproximadamente 80 mg/mL, de aproximadamente 20 mg/mL a aproximadamente 70 mg/mL, de aproximadamente 25 mg/mL a aproximadamente 70 mg/mL, de aproximadamente 30 mg/mL a aproximadamente 60 mg/mL, de aproximadamente 35 mg/mL a aproximadamente 50 mg/mL, ó de aproximadamente 35 mg/mL a aproximadamente 45 mg/mL.

3. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque comprende unos o más químicos intensificadores adicionales de permeación seleccionados del grupo que consiste en etanol, isopropanol, dimetil acetamida, dimetil formamida, decil metil-sulfóxido, 2-pirrolidona, N-etil-2-pirrolidona, ácido cáprico, ácido linoleico, ureas, dodecilsulfato sódico, laurilsulfato de sodio, y mezclas de cualesquiera dos ó más de las mismas.

4. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque la cantidad efectiva de valrubicina y de dimetil sulfóxido es suficiente para tratar el cáncer de vejiga]

5. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque comprende un abridor de unión.

6. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 5, caracterizada además porque el abridor de unión se selecciona del grupo que consiste en: trimetil-quitosán, mono-N-carboxilmetil quitosán, N-dietil-metil quitosán, caprato de sodio, quitocalasina B, IL-1 , policarbofilo, carbopol 934P, N-sulfato-N,0-carboxilmetil quitosán, la toxina !de I Zounla occludens, 1-palmitoil-2-glutaroilo-sn-glicerol-3-fosfocolina y mezclas de cualesquiera dos ó más de las mismas.

7. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 5, caracterizada además porque la cantidad de abridor dej la unión es de aproximadamente 1 a aproximadamente 15 por ciento en peso/volumen de la forma de dosificación.

8.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque comprende un aceite de ricino polietoxilado. i

9. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada además porque el aceite de ricino polietoxilado es Cremophor. j

10. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 9, caracterizada además porque el Cremophor y el dimetil sulfóxido son proporcionados en cantidades iguales.

11. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque además comprende un compuesto de mucina que degrada.

12.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 11 , caracterizada además porque el compuesto de mucina que degrada se selecciona de un grupo que consiste en: tripsina, hialuronidasa, sulfato de protamina, y norepinefrina.

13. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque además comprende un agente bioadhesivo o un mucoadhesivo.

14. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 13, caracterizada además porque el agente mucoadhesivo es ácido poliacrílico.

15.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque además comprende un agente tensoactivo iónico o no iónico, un polivinilo pirrolidona, alginatos, un ácido poliacrílico, o una mezcla de cualesquiera dos o más de los mismos. i

16. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 15, caracterizada además porque los agentes tensoactivos iónicos y no iónicos son derivados de aceite de ricino polioxietileno, copolímeros de bloque de óxido de etileno y óxido de propileno, ésteres de ácido grasos de sorbitán, o una mezcla de cualesquiera dos o más mucho de esos.

17. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 16, caracterizada además porque los ácidos poliacrílicos son el Carbómero 934P, el Carbómero 940, el Carbómero 941 , el Carbómero 974P, el Carbómero 980, el Carbómero 1342, el policarbofilo, el policarbofilo de calcio, o una mezcla de cualesquiera dos o más de estos.

18. - Una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de valrubicina y 2 - hidroxi-propilo-P-ciclodextran en una forma de dosificación intravesical.

19.- Una composición farmacéutica que comprende: una forma de dosificación liposomal que comprende una cantidad eficaz de valrubicina atrapada en liposomas; donde el liposoma comprende al menos un material formador de liposomas seleccionado del grupo que consiste en fosfatidil colina y fosfatidil etanolamina.

20.- El uso de la composición farmacéutica de la reivindicación 1 , para preparar un medicamento para tratar el cáncer de vejiga.

21.- El uso de la composición farmacéutica de la reivindicación 18, para preparar un medicamento para tratar el cáncer de vejiga.

22.- El uso de la composición farmacéutica de la reivindicación , para preparar un medicamento para tratar el cáncer de vejiga.