CN1741789A - 具有不溶解的活性物质的药物制剂 - Google Patents

Abstract

用于肺给药的药物制剂，其包含在脂质基质中含有活性物质粒子的颗粒，其中活性物质在水中的溶解度小于1.0毫克/毫升。在一种形式中，药物制剂中至少90％的活性物质粒子几何直径小于3微米。在另一种形式中，不溶的活性物质包括两性霉素B。所述颗粒的大小与形状可以使得雾化的药物制剂能被递送到肺的深部。

Description

具有不溶解的活性物质的药物制剂

                         背景

本发明在广泛意义上涉及包含不溶解的活性物质的药物组合物。特别是，所述不溶解的活性物质优选以结晶形态提供，并被掺入到基质材料中。选择基质材料以提供用于计划应用的理想产品特征，如用于吸入应用的气雾剂分散性或者用于口服或可注射的药物递送应用的水分散性。

药物递送技术正在不断地为先前难以用药的药物的施用创造新的和/或更好的机会。例如，药物制剂可以被加工成能生物相容的、物理上使活性物质稳定、化学上使活性物质稳定、有效地靶向有效载荷、避免清除、和/或控制活性物质的溶解。一个特定的挑战是配制不溶的活性物质，如溶解度小于1毫克/毫升的活性物质。先前在增强包含不溶药物的给药体系体内性能方面所做的尝试包括，通过微粉化、碾磨、高压均化、和超声的药物晶体粉碎，或者是开发用来溶解或络合溶解性差的药物的药物递送介质，如通过使用乳液、微乳液、固体脂质纳米颗粒、和环糊精。

药物晶体被用作用于肺递送的颗粒已经有很长时间了，它既用于标准的定量吸入器，又用于干燥粉末吸入器。目前用于气雾剂递送的微米大小的晶体存在明显的粒子间相互作用，迫使晶体必须同大的乳糖载体粒子混合以改进粉末的流动和分散性。但是，混合的药物制剂对于肺递送来说存在明显的局限性，包括：(a)递送效率低(标称剂量的5-30％)，(b)显著依赖于具有峰吸气流速的肺的沉积。

通过特定地制造出用于肺递送的粒子，可以使这些缺陷得到显著改善。已经研究出的一种粒子制造策略是使用喷雾干燥来形成用于吸入的粒子。通过喷雾干燥来制造粒子能够控制粒子的属性，如粒子形态、表面糙度、表面能、粒子密度、那些可能会显著影响到吸入性能但是却不能通过标准的晶体碾磨技术实现的参数。喷雾干燥的粒子已经显示出在肺递送效能方面有显著的提高，以及当从被动的干燥粉末吸入器中递送出来时，减少流速的依赖。

目前，大多数的喷雾干燥策略涉及使用水基原料，其中药物物质溶于连续水相中。一种策略是形成无定形玻璃状药物物质。对于这样的体系来说，由于药物物质的溶解性降低到低于约1毫克/毫升，所以活性物的负载和容许的原料浓度显著降低，从而由于生产能力低和剂量的局限性而使通过溶液基的方法进行喷雾干燥不切实际。对于玻璃化转变温度Tg低的药物来说，尤其如此。

Fox方程式涉及玻璃形成剂混合物的玻璃化转变温度。对于固有Tg低的活性物质来说，可以通过掺入Tg高的赋形剂(如，碳水化合物、氨基酸、盐)来提高其Tg。无定形混合物的Tg，Tg*，可以用Fox方程式进行估算：(Fox TG：Bull Am Phys Soc 1956，1：123)：

$1/{\mathrm{Tg}}^{*}=\frac{X_a}{{\mathrm{Tg}}_a}+\frac{X_b}{{\mathrm{Tg}}_b}+\·\·\·\frac{X_i}{{\mathrm{Tg}}_i}\·\·\·\left(1\right)$

在这里，X_i表示无定形基质中组分i的质量分数，Tg_i表示多组分基质中组分i的玻璃化转变温度。

在药物开发中，从实现充分的化学和物理稳定性的角度出发，有利的是，玻璃化转变温度约比贮存温度Ts高50℃。标准的药物试验包括在储藏条件为40℃/75％的相对湿度(RH)下的稳定性试验。因此，Tg*应该优选为90℃(363°K)或更高。某些标准玻璃稳定赋形剂的Tg值是：

赋形剂	Tg(°K)
		柠檬酸钠	443
亮氨酸	413
		海藻糖	373
三亮氨酸	373

配方设计师面临的难题是，当活性物质具有低的Tg时，所需的稳定性赋形剂的量可能会很大。这会有效地限制实际上可以递送的活性物质的剂量。

使用Fox方程式，我们可以估算出，为了制备具有可接受化学和物理稳定性的药物产品而提高低Tg活性物质的Tg所需的这些赋形剂的质量分数。假如Tg*是363°K，Tg_API＝283℃，那么，达到Tg*所需的海藻糖或三亮氨酸的质量分数是0.99。对于亮氨酸和柠檬酸钠来说，赋形剂的质量分数将分别是0.70和0.61。因此，赋形剂将需要占剂量的大部分，这进一步限制了可以递送的剂量。因此，存在水溶解度低于1毫克/毫升的药物有效和可重现的肺递送的需要。

因此，希望能够制备包含有不溶解的活性物质的药物制剂。另外还希望能以经济的、可重现的、和高载荷的方式制备包含不溶解的活性物质的药物制剂。进一步希望制备包含有不溶解的活性物质的可吸入药物制剂，其可被有效地气雾化并递送到用户肺。

                           概述

本发明满足了这些需要。在本发明的一个方面中，一种药物制剂在含有疏水性物质的基质中包括不溶解的活性物质。

在本发明的另一方面中，用于肺给药的药物制剂包括在脂质基质中含有活性物质粒子的颗粒，所述活性物质在水中的溶解度小于1.0毫克/毫升；其中药物制剂中至少90％的活性物质粒子的几何直径小于3微米，和其中所述颗粒的质量中数直径小于20微米。

在本发明的另一方面中，一种制备用于肺给药的药物制剂的方法包括，将活性物质粒子和疏水性物质悬浮在液体原料中，其中至少90％的所述活性物质粒子的几何直径小于3微米；并将原料悬浮液喷雾干燥，以生成至少部分在疏水性物质中包括活性物质粒子的颗粒。

在本发明的另一方面中，药物制剂是通过以下步骤制备的，即，将活性物质粒子和疏水性物质悬浮在液体原料中，其中至少90％的所述活性物质粒子的几何直径小于3微米；并将原料悬浮液喷雾干燥，以生成至少部分在疏水性物质中包括活性物质粒子的颗粒。

在本发明的另一方面中，用于肺给药的药物制剂包括在脂质基质中含有两性霉素B粒子的颗粒；其中药物制剂中至少90％的两性霉素B粒子的几何直径小于3微米，和其中所述颗粒的质量中数直径小于20微米。

在本发明的另一方面中，用于肺给药的药物制剂包括在脂质基质中含有两性霉素B粒子的颗粒；其中所述颗粒是中空的和/或多孔的，和其中所述颗粒的质量中数直径小于20微米。

在本发明的另一方面中，用于肺给药的药物制剂包括在脂质基质中含有两性霉素B粒子的颗粒；其中所述颗粒的松密度小于0.5g/cm³，和其中所述颗粒的质量中数直径小于20微米。

在本发明的另一方面中，一种制备用于肺给药的药物制剂的方法包括，将两性霉素B粒子和疏水性物质悬浮在液体原料中，其中至少90％的所述活性物质粒子的几何直径小于3微米；并将原料悬浮液喷雾干燥，以生成至少部分在疏水性物质中包括两性霉素B的颗粒。

在本发明的另一方面中，药物制剂是通过以下步骤制备的，即，将两性霉素B粒子和疏水性物质悬浮在液体原料中，其中至少90％的所述活性物质粒子的几何直径小于3微米；并将原料悬浮液喷雾干燥，以生成至少部分在疏水性物质中包括两性霉素B的颗粒。

在本发明的另一方面中，一种制备用于肺给药的药物制剂的方法包括，将两性霉素B粒子悬浮在液体原料中，所述液体原料具有脂质和溶解或悬浮在其中的发泡剂；并将原料悬浮液喷雾干燥，以生成包括两性霉素B和脂质的中空的和/或多孔的颗粒。

在本发明的另一方面中，药物制剂是通过以下步骤制备的，即，将两性霉素B粒子悬浮在液体原料中，所述液体原料具有脂质和溶解或悬浮在其中的发泡剂；并将原料悬浮液喷雾干燥，以生成包括两性霉素B和脂质的中空的和/或多孔的颗粒。

                         附图说明

通过以下说明、附加的权利要求、和用以举例说明本发明示范性特征的附图，本发明的这些特征、方面、和优点将变得更好理解。但是，应当理解的是，每一特征都可在一般意义上用于本发明，而不仅仅限于特定附图的内容，且本发明包括这些特征的任意组合，其中：

图1描述了作为粒子直径的函数的奥斯特瓦尔德熟化的特征时间与活性物质在水中的溶解度图；

图2描述了两性霉素B粉末在安得森阶式撞击取样器(ACI)中沉积的流速依赖图；

图3描述了用Turbospin DPI设备、在60Lmin^-1下，发射剂量效率的两性霉素B粉末的稳定性图；

图4描述了用Turbospin DPI设备、在28.3Lmin^-1下，两性霉素B粉末气雾剂性能的稳定性图；

图5描述了由各种磷脂酰胆碱组成的两性霉素B粉末的气雾剂性能图；

图6描述了使用各种被动的DPI设备，在56.6Lmin^-1下，70％两性霉素B粉末的气雾剂性能图；和

图7A至7E是表明可被用来雾化本发明药物制剂的干燥粉末吸入器的操作示意性截面侧视图。

                             定义

在这里描述的″活性物质″包括提供某些诊断、预防、或药理作用(往往是有益的)的物质，药物，化合物，物质的组合物或其混合物。这包括食品，食品增补剂，营养物，药物，疫苗，维生素，及其他有益的物质。如在这里使用的，该术语进一步包括在患者中产生局部或全身性作用的任何生理学或药理学的活性物质。可以被递送的活性物质包括抗生素，抗体，抗病毒药，抗癫痫药(anepileptics)，镇痛药，消炎药和支气管扩张药，以及病毒，并且可以是无机和有机化合物，包括但不限于，作用于外周神经、肾上腺素能受体、胆碱能受体、骨骼肌、心血管系统、平滑肌、血液循环系统、突触位、神经作用连接位、内分泌和激素系统、免疫系统、生殖系统、骨骼系统、自体活性物质系统、消化和排泄系统、组胺系统以及中枢神经系统的药物。适合的药剂可以选自，例如，多糖、甾体、安眠药和镇静剂、精神兴奋剂、镇定剂、抗惊厥剂、肌肉松弛药、抗感染药、抗偏头痛药、抗帕金森药、镇痛药、抗炎药、肌肉收缩剂、抗微生物药、抗疟药、包括避孕药的激素药剂、拟交感神经药、多肽、和能够引起生理学作用的蛋白质、利尿剂、脂质调节剂、抗雄激素药、抗寄生虫药、肿瘤药、抗肿瘤药、降血糖药、营养剂和补充剂、生长补充剂、脂肪、抗肠炎药、电解质、疫苗和诊断剂。

适用于本发明的活性物质的实例包括但是不局限于，镇痛药/抗风湿药剂如咖啡、可待因、芬太尼、消炎痛、萘普生、和吡罗昔康；抗过敏药如抗感明、二甲吡茚胺、特非那定、氯雷他定(loratidine)、和多西拉敏；抗生素如利福平、乙胺丁醇、和氨苯硫脲；抗癫痫剂如卡马西平、氯硝西泮、阿普唑仑、medazolam、甲琥胺、苯妥英、和丙戊酸；抗真菌药如游霉素、两性霉素B、伏立康唑、和咪康唑；皮质激素类如醛固酮、地塞米松、曲安西龙、布地缩松、氟替卡松、和丙酸倍氯米松(beclomethoasone)；偏头痛药如麦角乙脲、二甲麦角新碱、氢化麦角胺、麦角胺；治疗精神病药如苯二氮杂类和氯甲噻唑(clormethiazole)；抗癌剂如mephalan、卡氮芥、罗氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺(ifosamide)、三芥环磷酰胺(trofosamide)、瘤可宁、氟尿嘧啶、氨甲蝶呤、长春花碱、长春新碱、更生霉素、和喜树碱；细胞抑制药如阿糖胞苷、氟尿苷和5-氟尿嘧啶；病毒抑制药如叠氮胸苷、二脱氧胞苷和二脱氧肌苷；MRI造影剂如GdDTPA；和哮喘药如非甾族炎症性药，比如VLA-4抑制剂和磷酸二酯酶抑制剂(如，PD-4抑制剂)。

另外的活性物质包括，但是不局限于环孢素，环丙沙星，阿米卡星，托普霉素，羟乙基磺酸戊烷脒，二丙酸氯地米松，氟羟泼尼松龙乙酰胺，氟尼缩松，氟替卡松，丙酸氟替卡松，昔奈酸沙美特罗，富马酸formeterol，酒石酸麦角胺，阿霉素，米托蒽醌，黄体酮，micronazole，吡罗昔康，他克莫司，西罗莫司，消炎痛，益康唑，对甲氧基肉桂酸盐，THC，烟碱，卤泛群，抑制素，紫杉醇，多西他赛，瑞兰若罗(alfaxlone)，红霉素，阿苯哒唑，硝异硫氰二苯醚，硝苯呋海因，caphalone，替米可新(tilmicosine)，硝唑克酰胺，氟喹诺酮(如，环丙沙星)，替米可新，全反式维生素A酸和以及上述物质的类似物、激动剂和拮抗剂。活性物质可以呈各种各样的形式，如不溶的带电荷或不带电荷的分子，分子配合物组分或药理学上可接受的盐。活性物质可以是天然存在的分子，或者它们也可以是重组生成的，或者它们可以是天然存在或重组生成的活性物质增加或缺失一个或多个氨基酸的类似物。此外，活性物质可以包括适合用作疫苗的减活或灭活的病毒。

这里使用的术语″发射剂量″或″ED″表示在从粉末部件或储存器中激发或分散事件之后，干燥粉末从适合的吸入器设备中递送的指标。将ED定义为由吸入器设备(以下将详细描述)递送的剂量与标称剂量(即，在激发之前投入到适合的吸入器设备中的单位剂量的粉末质量)的比例。ED是实验测定的量，通常是使用设置的用于模拟患者给药的体外设备测定的。为了测定ED值，将标称剂量的干燥粉末(定义如上)投入适合的干燥粉末吸入器中，然后启动，分散所述粉末。之后通过真空从所述设备中吸出形成的气雾剂浑浊物，将其俘获在连接到所述设备接口上的配衡过滤器上。到达过滤器的粉末量构成递送的剂量。例如，对于投入到吸入设备中的含5毫克干燥粉末泡罩包装来说，如果粉末的分散导致在如上所述的配衡过滤器上回收到4毫克粉末，那么，干燥粉末组合物的ED就是：4毫克(递送剂量)/5毫克(标称剂量)×100＝80％。

这里使用的术语″不溶解的″是指在大约5.0-8.0的大约生理学中性pH值下低于1.0毫克/毫升量度的水溶解度。

″质量中数直径″或″MMD″是中数粒径的量度，因为本发明的粉末通常是多分散的(即，由许多粒子大小组成)。在这里报道的MMD值是通过离心沉降和/或激光散射测定的，尽管可以使用许多通常使用的技术来测定平均粒径。

″质量中数直径″或″MMAD″是平均粒径的量度，因为本发明的粉末通常是多分散的(即，由许多粒子大小组成)。″质量中数空气动力学直径″或″MMAD″是分散粒子的空气动力学大小的量度。空气动力学直径用来描述就其沉淀行为而言的雾化粉末，并且是通常在空气中具有与所述粒子相同沉降速度的单位密度球体的直径。空气动力学直径包含粒子的形状、密度和物理大小。这里使用的MMAD是指通过阶式撞击测定的雾化粉末的空气动力学粒径分布的中点或中数。

这里使用的″被动干燥粉末吸入器″是指一种吸入设备，它依赖于患者的吸气运动以分散和雾化设备内包含的药物制剂，并且不包括含有提供能量以使药物制剂分散和雾化的装置(如压缩气体和振动或旋转元件)的吸入器设备。

                           说明

本发明涉及一种包括不溶解的活性物质的药物制剂，该药物制剂的制备，以及该药物制剂的用途。尽管从配制可气雾化的药物制剂的角度举例说明了所述方法，但是，本发明可用于其他的方法中，并且不应该限于本发明中提供的实施例。

本发明的药物制剂提供给不溶解的活性物质以改进或增强的生物利用度、递送效率、化学稳定性、物理稳定性、和/或可生产性。在一种形式中，所述药物制剂包括不溶解的活性物质，其可以呈结晶形态，至少被部分掺入到基质材料中。选择所述基质材料以提供希望的特征，如气雾剂分散性或在液体介质中的改进的悬浮。本发明的药物制剂可被形成用于延长的释放或立即释放的形式。

所述药物制剂包括水溶性差的活性物质。因此，在一种形式中，所述药物制剂包括在水中的溶解度低于1.0毫克/毫升的活性物质。在一种特定的形式中，所述药物制剂包括在水中的溶解度低于0.1毫克/毫升的活性物质。图1描述了作为粒子直径的函数的奥斯瓦尔德熟化的特征时间与活性物质在水中的溶解度的图。从该图可以看出，具有低于0.1毫克/毫升水溶解度的活性物质可以在加工条件范围内获得稳定性。在另一种特定的形式中，所述药物制剂包括在水中的溶解度为0.1毫克/毫升至1.0毫克/毫升的活性物质。已经出人意料地发现，具有0.1毫克/毫升至1.0毫克/毫升水溶解度的活性物质可以有效地被配制。考虑到Lifshitz-Slezov-Wagner理论，这是出乎意料的，因为该理论预言，溶解度在0.1-1.0毫克/毫升范围内的活性物质将在宽范围的通常用于制备可气雾化药物制剂的加工条件下遭受奥斯特瓦尔德熟化。

在一种形式中，所述药物制剂包括处于基质中的不溶解的活性物质粒子。已经发现，使用小直径的不溶解的活性物质粒子是有利的。特别是对于可气雾化的药物制剂来说，已经确定，使用直径小于3微米的不溶解的活性物质粒子是理想的。因此，在一种形式中，本发明的药物制剂是使用以下所述的不溶解的活性物质粒子制备的，即至少有20％的粒子其直径小于3微米，更优选至少50％的粒子直径小于3微米。在一种优选的形式中，至少90％质量的用于制备药物制剂的活性物质粒子的直径小于3.0微米，更优选至少95％质量的用于制备药物制剂的活性物质粒子的直径小于3.0微米。可选择地或另外地，至少50％质量的用于制备药物制剂的活性物质粒子直径在0.5微米和0.3微米之间，更优选在1.0微米和3.0微米之间。在另一种形式中，希望不溶的活性物质粒子小于2.5微米，更优选小于2.0微米。因此，在这种形式中，本发明的药物制剂是使用以下所述的不溶解的活性物质粒子制备的，即大部分粒子的直径小于2.5微米，更优选小于2.0微米。在一种形式中，至少90％质量的用于制备药物制剂的活性物质粒子直径小于2.5微米，更优选至少95％质量的用于制备药物制剂的活性物质粒子直径小于2.5微米。可选择地或另外地，至少50％质量的用于制备药物制剂的活性物质粒子直径在0.5微米和2.5微米之间，更优选在1.0微米和2.5微米之间。不溶的活性物质粒子可以呈结晶形态。

在许多情况下，呈大块形式的不溶解的活性物质，其粒径大于3.0微米，在很多情况下大于10微米。因此，在本发明的一种形式中，在将不溶解的活性物质粒子掺入到基质中之前，使大决的不溶解的活性物质经历粉碎，以将颗粒大小减小到小于3微米。适合的粉碎方法在本领域中是已知的，并包括，如WO95/01221、WO96/00610、和WO98/36825中公开的超临界流体加工方法，低温碾磨，湿磨，超声，高压均化，微流化，结晶法，和在美国专利5,858,410中公开的方法，所有这些均全文在此并入作为参考。一旦达到希望的活性物质的粒径，就可将得到的不溶解的活性物质粒子收集然后掺入到基质材料中。

已经出人意料地发现，为了提供被掺入到基质材料中的活性物质的高度可分散的均匀组合物，不溶解的活性物质粒子的粒径小于3.0微米，优选小于2.5微米，最优选小于约2.0微米是特别有利的。已经发现，如果活性物质粒径大于约3.0微米，则会产生不均匀组合物，其中包括被掺入到基质中的活性物质和包括活性物质但没有任何基质的粒子。这些不均匀组合物往往显示差的粉末流动性和分散性。因此，一个优选实施方案涉及被掺入到基质中的活性物质的均匀组合物，没有任何未掺入的活性物质粒子。但是，有时候，为了提供将施用的活性物质以希望的药物动力学特征，这种不均匀组合物可能是理想的，并且在这些情况下，可以使用大的活性物质粒子。

在一种形式中，不溶解的活性物质被掺入到形成离散的颗粒的基质中，且药物制剂包括许多这样的离散颗粒。对所述颗粒可以进行筛分，从而使它们能有效地给药和/或使它们可被高度生物利用。例如，对于可气雾化的药物制剂来说，颗粒具有允许颗粒在用户吸入的过程中被雾化并递送到用户的呼吸道中的大小。因此，在一种形式中，所述药物制剂包括质量中数直径小于20微米的颗粒，更优选小于10微米，更优选小于5微米。

基质材料可以包括疏水性的或部分疏水性的物质。例如，基质可以包括脂质，如磷脂，和/或疏水性氨基酸，如亮氨酸和三亮氨酸。磷脂基质的实例参见PCT出版物WO99/16419，WO99/16420，WO99/16422，WO01/85136和WO01/85137以及美国专利5,874,064；5,855,913；5,985,309；和6,503,480，所有这些均全文在此并入作为参考。疏水性氨基酸基质的实例参见美国专利6,372,258和6,358,530，这两者全文在此并入作为参考。

所述药物制剂可以有利地用喷雾干燥法制备。在一种形式中，直径小于3微米的不溶解的活性物质粒子和基质材料被加入到水性原料中，以形成原料悬浮液。然后，将该原料悬浮液喷雾干燥，形成包含基质材料和不溶解的活性物质的干燥颗粒。适合的喷雾干燥法在本领域中是已知的，例如，参见PCT出版物WO99/16419和美国专利Nos.6,077,543，6,051,256，6,001,336，5,985,248，和5,976,574，所有这些均全文在此并入作为参考。

任选，不溶解的活性物质粒子的粉碎可以作为用于形成最后粒子的单一方法的一部分。这类单一方法被描述在PCT出版物WO99/16419，其全文在此并入作为参考。在将该方法用于不溶解的活性物质时，必需提供对将要掺入到基质材料中活性物质粒径的适当控制。

在一种形式中，所述磷脂是饱和磷脂，如一种或多种磷脂酰胆碱。优选的酰基链长是16∶0和18∶0(即棕榈酰基和硬脂酰基)。磷脂含量可以由活性物质的活性、递送模式、及其他因子等决定。一般说来，磷脂含量范围为约5％至直到99.9％w/w，优选20％w/w-80％w/w。因此，活性物质负荷可以在约0.1％和95％w/w，优选20-80％w/w之间变化。

天然和合成来源的磷脂都与本发明相容，并且它们可以以不同的浓度使用以形成结构基质。通常相容的磷脂包括，凝胶到液晶相转变大于约40℃的那些磷脂。优选，掺入的磷脂是相对长链(即C₁₆-C₂₂)的饱和脂质，更优选包括饱和磷脂，最优选具有16∶0或18∶0酰基链长(棕榈酰基和硬脂酰基)的饱和磷脂酰胆碱。用于所公开稳定制剂的示范性的磷脂包括，磷酸甘油酯如二棕榈酰基磷脂酰胆碱，二硬脂酰基磷脂酰胆碱，二花生四烯酰基磷脂酰胆碱，二山萮酰基(dibehenoyl)磷脂酰胆碱，双磷脂酰甘油，短链磷脂酰胆碱，长链饱和磷脂酰乙醇胺，长链饱和磷脂酰丝氨酸，长链饱和磷脂酰甘油，长链饱和磷脂酰肌醇。

当使用磷脂作为基质材料时，优选进一步向原料中掺入多价阳离子，如PCT出版物WO01/85136和WO01/85137中所公开的那些，其全文在此并入作为参考。适合的多价阳离子优选为二阶阳离子，包括钙，镁，锌，铁，等。多价阳离子的存在量要能有效地增加磷脂的Tm以致使颗粒组合物显示出比其贮存温度Ts高至少20℃，优选至少40℃的Tm。多价阳离子与磷脂的摩尔比应该为至少0.05，优选0.05-2.0，最优选0.25-1.0。特别优选多价阳离子∶磷脂的摩尔比为约0.50。钙是特别优选的多价阳离子，并且它以氯化钙的形式提供。

除了磷脂之外，辅助表面活性物质或表面活性物质的组合，包括使用在液相中的一种或多种表面活性物质以及与颗粒组合物结合的一种或多种表面活性物质都在本发明的范围之内。″与...结合或包括″意思是指，颗粒组合物可以结合、吸附、吸收表面活性物质、被表面活性物质涂敷或由表面活性物质形成。表面活性物质包括氟化和未氟化的化合物，并选自饱和和不饱和的脂质、非离子型洗涤剂、非离子型嵌段共聚物、离子型表面活性物质和它们的组合。在那些包含有稳定分散体的实施方案中，这类未氟化的表面活性物质将优选在悬浮液介质中相对不溶。应当强调，除了上述表面活性物质之外，适当的氟化的表面活性物质与本发明的教导相容，并可以用来提供希望的制剂。

适合作为辅助表面活性物质的相容的非离子型洗涤剂包括：脱水山梨糖醇酯，包括脱水山梨糖醇三油酸酯(司盘^TM85)，脱水山梨糖醇倍半油酸酯，脱水山梨糖醇单油酸酯，脱水山梨糖醇单月桂酸酯，聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单月桂酸酯，和聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单油酸酯，油烯基聚氧乙烯(2)醚，硬脂基聚氧乙烯(2)醚，月桂基聚氧乙烯(4)醚，甘油酯，和蔗糖酯。其他适当的非离子型洗涤剂可以很容易地用McCutcheon′s Emulsifiers and Detergents(Mc PublishingCo.，Glen Rock，New Jersey)确定下来，其全文在此并入。优选的嵌段共聚物包括聚氧乙烯和聚氧化丙烯的二嵌段和三嵌段共聚物，包括泊洛沙姆188(Pluronic^TM F-68)，泊洛沙姆407(Pluronic^TM F-127)，和泊洛沙姆338。也可以使用离子型表面活性物质，如磺基琥珀酸钠，和脂肪酸皂。

其他的脂质包括糖脂，神经节苷脂GM1，鞘磷脂，磷脂酸，心磷脂；带有聚合物链如聚乙二醇的脂质，壳多糖，透明质酸，或聚乙烯吡咯烷酮；带有磺化的单、二、和多糖的脂质；脂肪酸如棕榈酸、硬脂酸、和油酸；根据本发明的教导，也可以使用胆固醇、胆固醇酯、和胆固醇半丁二酸酯。

另外将理解，如果希望的话，本发明的药物制剂可以包含两种或更多种活性成分的组合。所述药剂可以混合在单一种类的颗粒组合物中或者单个地处于分离种类的颗粒组合物中。例如，可将两种或更多种活性物质掺入到单一的原料制剂中，并喷雾干燥以提供包含有多种活性物质的单一颗粒组合物种。相反，单个的活性物质也可以被加入到单独的原料中并单独地喷雾干燥以提供具有不同组成的多种颗粒组合物种。这些单个的种可以以任何希望的比例加入到悬浮介质或干燥粉末分配室中，并被置于如下所述的气雾剂递送系统中。此外，所述药物制剂可以与一种或多种其他的活性或生物活性物质结合，以提供希望的分散稳定性或粉末分散性。

根据上述内容，本领域技术人员将理解，各式各样的活性物质可被掺入到所公开的颗粒组合物中。因此，在此所列的优选的活性物质清单仅仅是示范性的，而并不是限制性的。本领域技术人员也将会理解，对于颗粒组合物来说，根据已经存在的信息并且不需要进行过度的实验，就可以决定药剂的适当的量和剂量的时间选择。

本发明的药物制剂也可以包括生物相容的，优选生物可降解的聚合物、共聚物、或其混合物或其他的组合。在这方面，有用的聚合物包括聚交酯、聚交酯-乙交酯、环糊精、聚丙烯酸酯、甲基纤维素、羧甲基纤维素、聚乙烯醇、聚酐、聚内酰胺、聚乙烯基吡咯烷酮、多糖(葡聚糖、淀粉、壳多糖、脱乙酰壳多糖、等)、透明质酸、蛋白质(白蛋白、胶原蛋白、明胶、等)。将可用于制备穿孔墨微粒的聚合物树脂的实例包括：苯乙烯-丁二烯、苯乙烯-异戊二烯、苯乙烯-丙烯腈、乙烯-醋酸乙烯酯、乙烯-丙烯酸酯、乙烯-丙烯酸、乙烯-丙烯酸甲酯、乙烯-丙烯酸乙酯、乙烯基-甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯、和氯乙烯-醋酸乙烯酯。本领域技术人员将理解，通过选择适当的聚合物，可以设计颗粒组合物的递送效率和/或分散体的稳定性，以便使活性物质或药剂的有效性最佳化。

除上述聚合物材料和表面活性物质之外，可能希望向颗粒组合物中加入其他的赋形剂以改善粒子刚性，产品收率，发射的剂量和沉积，贮藏期限以及患者的接受程度。这类任选的赋形剂包括但是不局限于：着色剂，掩味剂，缓冲剂，吸湿剂，抗氧化剂，和化学稳定剂。此外，各种各样赋形剂可被掺入在，或加入到颗粒基质中，以便为颗粒组合物提供结构和形式(即，微球体如胶乳粒子)。在这点上，应当理解，使用后生产技术如选择性溶剂萃取可以脱除使坚硬的组分。

其他的赋形剂可以包括，但是不局限于，碳水化合物，包括单糖、二糖和多糖。例如，单糖如葡萄糖(无水和一水合物)、半乳糖、甘露糖醇、D-甘露糖、山梨糖醇、山梨糖等；二糖如乳糖、麦芽糖、蔗糖、海藻糖、等；三糖如棉子糖等；及其他碳水化合物如淀粉(羟乙基淀粉)、环糊精和麦芽糖糊精。适合用于本发明的其他的赋形剂，包括氨基酸，是本领域已知的，如在WO95/31479、WO96/32096、和WO96/32149中公开的那些。碳水化合物和氨基酸的混合物也在本发明的范围之内。还预计包括无机物(如氯化钠等)，有机酸及其盐(如羧酸及其盐，比如柠檬酸钠，抗坏血酸钠，葡糖酸镁，葡糖酸钠，氨丁三醇盐酸盐，等)和缓冲剂。还预计包括盐和有机固体如碳酸铵，乙酸铵，氯化铵或樟脑。

药物制剂的其他形式包括以下颗粒组合物，该组合物可以包括，或可以涂有延长接触点上的停留时间或增强通过粘膜的渗透的带电荷物种。例如，大家公知阴离子电荷有利于粘附，而阳离子电荷则可以用来把成型的微粒与带负电的生物活性物质如遗传物质结合在一起。可以通过结合或掺合多阴离子或多阳离子物质如聚丙烯酸、聚赖氨酸、聚乳酸和脱乙酰壳多糖而带有电荷。

无论选择什么组分，在颗粒制备中的第一步通常包括原料制备。使用的活性物质浓度取决于最终粉末中需要的药剂的量和所使用输送装置的性能(如，用于MDI或DPI的精细粒子剂量)需要时，可以将辅助表面活性物质如泊洛沙姆188或司盘80分散到这种附加的溶液中。另外，还可以加入赋形剂如糖和淀粉。

任选，之后可以在单独的容器中形成含多价阳离子的水包油型乳液。使用的油优选是用磷脂乳化的氟烃(如，全氟辛基溴化物，全氟辛基乙烷，全氟萘烷)。例如，可以在热蒸馏水中(如60℃)，用适当的高剪切机械混合器(如，Ultra-Turrax型T-25混合器)，在8000rpm下将多价阳离子和磷脂均化2至5分钟。通常，在混合时，把5至25克氟烃滴加到分散的表面活性物质溶液中。然后用高压均质器加工产生的在水乳液中的含多价阳离子的全氟化碳，以减小粒径。通常，乳液在12,000至18,000psi下不连续地加工5遍。

之后，合并不溶解的活性物质的悬浮液和全氟化碳乳液并注入喷雾干燥器中。操作条件如进口和出口温度、进料速率、雾化压力、干燥空气的流速、以及喷嘴构型可以根据厂家的指导进行调节，以便形成所需要的粒径，和得到的干燥粒子的产品收率。示范性的设置如下：空气进口温度在60℃和170℃之间；空气出口温度在40℃和120℃之间；进料速度在3毫升和约15毫升每分钟之间；吸入气流为300升/分钟，雾化气流速率在25和50L/分钟之间。考虑到本发明中的教导，适当的设备和加工条件的选择完全在本领域技术人员的技能范围内，并且不经过过度的实验就可完成。在任何情况下，使用这些和实质上等价的方法为空气动力学轻微粒的形成提供适合于气雾剂沉积到肺中的粒径。

可以配制药物制剂以包括可以呈干燥粉末形式或者呈含有非水相的稳定分散体形式被使用的颗粒。因此，本发明的分散体或粉末可以与如PCT出版物WO99/16422所述的定量吸入器(MDIs)、如PCT出版物WO99/16419所述的干燥粉末吸入器(DPIs)、如PCT出版物WO99/16420所述的喷雾器结合使用、和/或用在如PCT出版物WO99/16421所述的液体剂量滴注(LDI)技术中，以提供有效的给药。

在一种形式中，药物制剂可以以干燥粉末的形式被递送到用户的肺。因此，所述药物制剂包括可以被有效递送到肺的深部或至另一个目标点的干燥粉末。依据本发明这种形式的所述药物制剂呈干燥粉末的形式，该粉末由具有容许渗透到肺的肺泡中所选择的粒子大小的粒子组成。对于这一递送来说理想的是，粒子的质量中数空气动力学直径小于5微米，优选小于3微米，最优选在1微米和3微米之间。粒子的质量中数直径可以小于20微米，更优选小于10微米，更优选小于6微米，最优选为2至4微米。这些粉末的递送剂量效率(DDE)可以大于30％，更优选大于40％，更优选大于50％，更优选大于60％，最优选大于70％。这些干燥粉末的水分含量以重量计低于约15％，更优选以重量计低于约10％，最优选以重量计低于约5％。这样的粉末被描述在WO95/24183，WO96/32149，WO99/16419，WO99/16420，和WO99/16422中，所有这些均全文在此并入作为参考。

在一种形式中，所述药物制剂包括掺入到磷脂基质中的不溶解的活性物质。所述药物制剂可以包括结合活性物质并呈中空和/或多孔微结构的颗粒形状的磷脂基质，如上述WO99/16419、WO99/16420、WO99/16422、WO01/85136和WO01/85137所述。中空和/或多孔微观结构尤其适用于把活性物质递送到肺中，因为中空和/或多孔微结构的密度、大小、和空气动力学质量对于在用户吸入过程中传输到肺的深部是很理想的。另外，磷脂基的中空和/或多孔微结构降低了粒子间的吸引力，这使得药物在气雾化过程中更容易解聚，并改善药物制剂的流动特性，使其更容易加工。中空和/或多孔微结构可以显示、确定或包括空穴，孔，缺陷，空腔，空间，胞间隙，孔隙，开孔或孔穴，并且可以是圆球形的、塌陷的、变形的或破碎的颗粒。

空腔和/或多孔微结构可以通过喷雾干燥形成，如WO99/16419中所公开。喷雾干燥法会导致所形成的药物制剂包含具有相对薄的多孔壁以界定出大的内空隙的颗粒。喷雾干燥法还往往优于其他的方法，这是因为形成的粒子很少会在加工过程中或在解凝聚过程中破裂。要被喷雾干燥的制剂或原料可以是可以使用选定的喷雾干燥设备雾化的任何溶液、粗(course)悬浮液、浆液、胶态分散体、或者糊状物。对于不溶解的活性物质的情况，原料可以包括如上所述的悬浮液。或者，在原料中可以使用稀溶液和/或一种或多种溶剂。在优选实施方案中，所述原料将包括胶体体系，如乳液、反向乳液、微乳液、多重乳液、颗粒分散体、或浆液。通常，原料被喷雾成热过滤的空气流，它们将溶剂蒸发并把干燥的产品输送到收集器上。然后，余下的空气随着溶剂耗尽。由Buchi Ltd.或Niro Corp.制造的商品喷雾干燥器可以被改性用于制备所述药物制剂。适合于制备本发明干燥粉末的喷雾干燥法和系统的实例被公开在美国专利Nos.6,077,543，6,051,256，6,001,336，5,985,248中，和5,976,574，所在这些均全文在此并入作为参考。

在有些情况下，如上述WO99/16419中所述，可以通过使用发泡剂而改善喷雾干燥的药物制剂的分散稳定性和分散性。这种方法形成乳液，任选通过掺入的表面活性物质得以稳定，其通常包括分散在连续水相中的与水不混溶的发泡剂的超微液滴。所述发泡剂可以是氟化的化合物(如全氟己烷，全氟辛基溴化物，全氟辛基乙烷，全氟萘烷，全氟丁基乙烷)，其在喷雾干燥过程中蒸发，通常留下中空的、多孔的空气动力学轻微球体。其他适当的液体喷射剂包括未氟化的油，氯仿，氟利昂，乙酸乙酯，醇，烃，氮气，和二氧化碳气体。

尽管所述颗粒组合物优选用如上所述的发泡剂形成，但应当理解，在有些情况下，将不需要另外的发泡剂，药物和/或赋形剂和表面活性物质的水分散体被直接喷雾干燥。在这种情况下，药物制剂可能具有特殊的使其特别适合用于这种技术的物理化学性质(如，高结晶度，升高的熔融温度，表面活性，等)。

在一种形式中，所述药物制剂是通过将原料悬浮液喷雾干燥形成的。颗粒制备过程的第一步通常包括原料的制备。如果想用磷脂基的颗粒来起不溶解的活性物质载体的作用，那么要把选择的活性物质掺入到液体如水中，以形成浓缩的溶液或悬浮液。多价阳离子可以加入到活性物质溶液中，或者可以加入到以下将讨论的磷脂乳液中。活性物质也可以直接分散在乳液中。或者，活性物质可以以固体颗粒分散体的形式掺入。使用的活性物质的浓度取决于最终粉末中所需的药剂的量和所使用输送装置的性能。在一种形式中，之后在单独的容器中形成含多价阳离子的水包油型乳液。使用的油优选为用磷脂乳化的氟烃(如，二硬脂酰基磷脂酰胆碱，全氟辛基溴化物，全氟辛基乙烷，全氟萘烷)。例如，可以在热蒸馏水中(如60℃)，用适当的高剪切机械混合器(如，Ultra-Turrax型T-25混合器)，在8000rpm下将多价阳离子和磷脂均化2至5分钟。通常，在混合时，把5至25克氟烃滴加到分散的表面活性物质溶液中。然后，对产生的在水乳液中含多价阳离子的全氟化碳用高压均质器进行加工，以减小粒径。通常，乳液在12,000至18,000psi下不连续地加工5遍，并保持在50至80℃。之后，将活性物质和全氟化碳乳液注入喷雾干燥器中。

对操作条件如进口和出口温度、进料速率、雾化压力、干燥空气的流速、以及喷嘴形状可以进行调节，以便形成所需要的粒径，和得到的干燥粒子的产品收率。示范性的设置如下：空气进口温度在60和170℃之间；空气出口温度在40和120℃之间；进料速度在3毫升和约15毫升每分钟之间；吸入气流为300升/分钟，雾化气流速率在25和50L/分钟之间。正如上所讨论的，使用所述方法为形成空气动力学轻微粒的中空的和/或多孔的微结构，提供适合于气雾剂沉积到肺中的颗粒直径。

适用于本发明的颗粒组合物或者可以通过冷冻干燥形成。冷冻干燥是一个冷冻升华过程，在该过程中，水在冷冻之后从组合物中升华。与冷冻干燥过程有关的特定的优点是，在水溶液中相对不稳定的生物制品和药物可以在不需要高温的情况下干燥，然后以几乎没有稳定性问题的干燥状态被保存。就本发明而论，这类技术尤其与在颗粒组合物中掺入肽、蛋白质、遗传物质及其他天然和合成的大分子相容，而不会损害其生理活性。含有精细泡沫状结构的冷冻干燥饼可以用本领域已知的技术微粉化，以形成希望大小的粒子。

在一种形式中，所述药物制剂由中空的和/或多孔的微结构组成，所述微观结构的松密度低于0.5g/cm³，更优选低于0.3g/cm³，更优选低于0.2g/cm³，有些情况下低于0.1g/cm³。通过为粒子提供非常低的松密度，减少了可能填充到单元剂量容器中的最小粉末质量，从而不再需要载体粒子。即，相对低密度的本发明的粉末提供了相对低剂量药物化合物的可重现性给药。此外，载体粒子的消除将有可能使咽喉沉积和任何″塞口″效应最小化，因为大的乳糖粒子将会由于其大小而撞击咽喉和上气道。

粉末药物制剂可以用气雾化设备给药。所述气雾化设备可以是喷雾器，定量吸入器，液体剂量滴注设备，或者干燥粉末吸入器。粉末药物制剂可以通过如WO99/16420所述的喷雾器、如WO99/16422所述的定量吸入器、如WO99/16421所述的液体剂量滴注设备、和如2001年6月22日提交的美国专利申请序列号09/888,311、WO02/83220、美国专利6,546,929、和2003年7月8日提交的美国专利申请序列号10/616,448中所述的干燥粉末吸入器递送，这些专利和专利申请全部全文在此并入作为参考。

在一种形式中，所述药物制剂呈干燥粉末的形式，并且被包含在单元剂量容器中，这种单元剂量容器可以被插入到或者接近于用来将药物制剂的单元剂量雾化的气雾化设备中。该形式是有用的，原因是干燥粉末形式可以稳定地长时间保存在其单元剂量容器中。另外，该形式是方便的，因为气雾化不需要冷冻或外接电源。

在有些情况下，希望在单次吸入中把一个单元剂量，如5毫克或更大剂量的活性物质递送到肺中。上述磷脂中空的和/或多孔的干燥粉末状颗粒允许在单次吸入中并以有利的方式递送5毫克或者更大的剂量，常常是大于10毫克，有时会大于25毫克。为达到这一目标，粉末的松密度优选低于0.5g/cm³，更优选低于0.2g/cm³。通常，当需要的肺剂量在5毫克以上时，还希望药物负载在5％以上，更优选10％以上，更优选20％以上，更优选30％以上，最优选40％以上。

这些单元剂量药物制剂可以包含在可以被插入到气雾化设备中的胶囊中。所述胶囊可以具有用以包含所述药物制剂并使药物制剂处于可用状态的适当的形状、大小、和材料。例如，所述胶囊可以包括一个壁，该壁包括一种不会不利地与药物制剂发生反应的材料。另外，该壁可以包括允许胶囊打开以使药物制剂被雾化的材料。在一种形式中，所述壁包括明胶、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、聚乙二醇-化合的HPMC、羟丙基纤维素、琼脂等中的一种或多种。在一种形式中，所述胶囊可以包括可伸缩邻接的部分，如美国专利4,247,066中所述，其全文在此并入作为参考。对胶囊的大小可以进行选择，以使其充分地包含所述药物制剂的剂量。所述尺寸通常在尺寸为5到000的范围内，外径、高度和体积分别为，外径：约4.91毫米-9.97毫米，高度：约11.10毫米-约26.14毫米，体积：约0.13毫升-约1.37毫升。适当的胶囊可商业上从，例如日本Nara的Shionogi Qualicaps Co.，和SouthCarolina，Greenwood的Capsugel获得。填充后，可以将顶部置于底部之上，以形成胶囊形状，并在胶囊中包含粉末，如美国专利4,846,876、美国专利6,357,490、和在2000年2月17日公开的PCT申请WO00/07572中所述，所有这些均全文在此并入作为参考。

在图7A中示意性地示出了根据本发明尤其可用于药物制剂100气雾化的干燥粉末气雾化设备的实例。气雾化设备200包括外壳205，其界定舱210，具有一个或多个空气入口215和一个或多个空气出口220。舱210的大小被设定成接收包含有可气雾化药物制剂的胶囊225。穿刺装置230包括可在舱210内移动的穿刺构件235。在出口220的附近或与其相邻的地方，是尾段240，其大小与形状可以被设定，以被容纳于用户的嘴或鼻子中，从而使用户可以通过与出口220相连的尾段240中的开口245吸入。

干燥粉末气雾化设备200使用通过舱210的气流，将胶囊225中的药物制剂雾化。例如，图7A到7E举例说明了气雾化设备200的一种形式的操作，其中，用通过进口215的气流来雾化药物制剂，雾化的药物制剂流过出口220，从而可以通过尾段240的开口245递送到用户。图7A中示出了干燥粉末气雾化设备200的初始状态。胶囊225位于舱210内，药物制剂被包含在胶囊225中。

为了使用气雾化设备200，使胶囊225中的药物制剂暴露以使其雾化。在图7A到7E的形式中，通过对穿刺装置230施用力250而推动穿刺装置230在舱210内前进。例如，用户可以压住穿刺装置230的表面255，以使穿刺装置230在外壳205内滑动，从而使穿刺构件235接触舱210内的胶囊225，如图7B所示。通过继续施加力250，如图7C所示，穿刺构件235前进到并穿过胶囊225的壁。所述穿刺构件可以包括一个或多个削尖的尖端252，以促进前进通过胶囊225的壁。然后，穿刺装置230退回到如图7D所示的位置，通过胶囊225的壁留下一个开口260，以使胶囊225中的药物制剂暴露出来。

然后，空气或者其他气体流过进口215，如图7E中箭头265所示。空气的流动导致药物制剂雾化。当用户通过尾段240吸入270时，雾化的药物制剂被递送到用户的呼吸道中。在一种形式中，气流265可以由用户的吸入270引起。在另一种形式中，压缩空气或者其他的气体可以喷射到进口215中以产生雾化气流265。

干燥粉末气雾化设备200的具体形式被描述在美国专利4,069,819和美国专利4,995,385中，这两者都全文在此并入作为参考。在这种装置中，舱210包括通常位于吸入方向上的纵轴，胶囊225可以纵向插入到舱210中，以致胶囊的纵轴就可以与舱210的纵轴平行。设定舱210的大小以接收包含有药物制剂的胶囊225，其接收方式允许胶囊能在舱210内移动。进口215包括多个成切线取向的槽。当用户通过尾段吸入时，导致外界空气流过所述切向槽。这一气流在舱210内产生漩流气流。漩流气流使得胶囊225接触到间壁，之后在舱210内移动，胶囊225的移动方式导致药物制剂从胶囊225中排出并夹带在漩流气流中。这一形式在高剂量药物制剂的不间断雾化中是特别有效的。在一种形式中，胶囊225在舱210内转动，其转动方式是，胶囊的纵轴保持与所述舱的纵轴小于80度的角度，优选小于45度。胶囊225在舱210中的移动可能是由舱210的宽度比胶囊225的长度更小引起的。在一个具体的形式中，舱210包括在边缘封端的锥形断面。在涡旋空气在舱210中流动的过程中，胶囊225的前端接触并停留在间壁上，胶囊225的侧壁接触所述边缘并沿着所述边缘滑动和/或转动。胶囊的这一移动在驱动大的量的药物制剂通过胶囊225后面的一个或多个开口260方面是特别有效的。

在另一种形式中，干燥粉末气雾化设备200可以被成型与图7A到7E中所示的不同。例如，可以设定舱210的大小与形状以接收胶囊225，从而使胶囊225垂直于吸入方向，如美国专利3,991,761所述。还有如美国专利3,991,761所述，穿刺装置230可以穿刺胶囊225的两端。在另一种形式中，所述舱可以容纳胶囊225，其接收方式是，其中如美国专利4,338,931和美国专利5,619,985所述，空气通过胶囊225流动。在另一种形式中，药物制剂的气雾化可以通过流过进口的压缩气体完成(如美国专利5,458,135，美国专利5,785,049，美国专利6,257,233所述)，或者通过推进剂完成(如PCT出版物WO00/72904和美国专利4,114,615所述)。所有上述这些均全文在此并入作为参考。

本发明中公开的药物制剂也可通过气雾化，如用定量吸入器给药到患者的鼻或肺气道中。使用这种稳定的制剂提供了优良的剂量可重复性和改善的肺沉积，如WO99/16422中所公开，其全文在此并入作为参考。MDI在本领域中是众所周知的，并且不经过过度的实验就可很容易地用于所要求分散体的给药。呼吸激活的MDIs，以及包括有已经、或者将要开发的其他类型改进的那些MDI也和本发明及稳定的分散体相容，并且因此，都预计在本发明的范围之内。但是，应当强调，在优选实施方案中，稳定的分散体可以用使用许多不同途径的MDI给药，所述给药途径包括但不限于，局部、经鼻、肺或者口服。本领域技术人员将理解，这类途径是众所周知的，而且对于本发明稳定的分散体来说，施用和给药方法可以很容易得出。

与上述实施方案一起，为了提供气雾化的药物，该药物可被给药到需要该药的患者的肺气道中，本发明稳定的分散体也可以与如PCTWO99/16420中公开的喷雾器结合使用，其全部内容在此并入作为参考。喷雾器在本领域中是众所周知的，并且在不经过过度实验的情况下，就能很容易地用于所要求分散体的给药。呼吸激活的喷雾器，以及包括有已经、或者将要开发的其他类型改进的那些喷雾器也和本发明及稳定的分散体相容，并且预计都在本发明的范围之内。

与DPI、MDI和喷雾器一起，应当理解，本发明稳定的分散体可以与如WO99/16421中公开的液体剂量滴注或LDI技术结合使用，其全文并入作为参考。液体剂量滴注涉及直接把稳定的分散体给药到肺。在这点上，尤其是当肺有病部分的血管循环差，降低了静脉内给药的有效性时，在障碍的治疗中，生物活性化合物的直接肺给药是特别有效的。关于LDI，稳定的分散体优选与部分液体换气法或者全部液体换气法结合使用。此外，本发明可以进一步包括，在给药之前、给药的过程中或给药之后，向药物微分散体中引进治疗有益量的生理学可接受的气体(如一氧化氮或氧气)。

应当理解，本发明中公开的颗粒组合物包括显示、界定或者包括空穴、孔、缺陷、空腔、空间、胞间隙、孔隙、开孔、或者空穴的结构基质。穿孔的微结构的绝对形状(与形态学相反)通常不是关键的，预计任何能提供所需特征的整体结构都在本发明的范围之内。因此，优选的实施方案可以大致包括微球的形状。但是，塌陷的、变形的或者破碎的颗粒也是相容的。

根据本发明的教导，颗粒组合物将优选以″干燥″态供应。即，颗粒将具有允许粉末在环境温度下储存的过程中保持其化学和物理稳定性并且可以很容易分散的水分含量。因而，微粒的水分含量通常以重量计低于6％，优选以重量计低于3％。在有些情况下，水分含量以重量计将低到1％。水分含量，至少在某种程度上由制剂决定，并且受控于所使用的工艺条件，如，进口温度，进料浓度，泵速率，和发泡剂类型、浓度和后干燥情况。结合水的减少导致磷脂基粉末的分散性和流动性明显提高，导致高效地递送粉末化的肺表面活性物质或者包含分散在磷脂中的活性物质的颗粒组合物的可能。提高的分散性允许使用简单的被动DPI设备来有效地递送这些粉末。

尽管粉末组合物优选用于吸入疗法，但是，本发明的粉末还可以通过本领域已知的其他技术给药，其包括但不限于口服、肌内、静脉内、气管内、腹膜内、皮下、和透皮给药，或者以胶囊、片剂、干燥粉末、重构粉末、或悬浮液的形式给药。

因此，本发明的一个实施方案涉及颗粒组合物的口服给药。依据这一实施方案，本发明的组合物以单元剂量形式提供，如胶囊、胶囊片剂、片剂、糖淀等，或者悬浮在适当的介质中，用于以液体悬浮液的形式连续给药。本发明的精细粉末具有大的表面积，因此提供了立即释放制剂。

根据另一个实施方案，控制包含有活性物质的组合物的释放动力学。根据一个优选实施方案，由于掺入到基质材料中的不溶解的活性物质的尺寸小，即小于3微米，本发明的组合物提供立即释放。或者，为了提供所需的活性物质释放速率，本发明的组合物可以呈掺入到基质材料中的活性物质和未掺入的活性物质的不均匀混合物的形式被提供。依据这一实施方案，使用本发明的乳液基的制造工艺配制的活性物质，当通过肺或者口服途径给药时，在立即释放应用中具有实用。快速释放可被以下所述促进：(a)低密度多孔粉末的高表面积；(b)掺入其中的药物晶体的小尺寸；和，(c)由于粒子表面上的磷脂缺乏长程有序引起的粒子的低表面能。

磷脂分子的表面填料(packing)性质受到它们在喷雾干燥原料中的填料性质、和干燥条件及所利用的其他制剂组分的影响。在喷雾干燥溶解在小单层泡(SUV)或多层泡(MLV)内活性物质的情况下，活性物质在相当大的长度规模上保持包胶在具有高度长程有序的多重双层内。在这种情况下，喷雾干燥的制剂可以显示持续的释放特征。

相反，根据本发明的教导，喷雾干燥由乳液液滴与分散或溶解的活性物质组成的原料导致具有更低的长程有序的磷脂基质，从而促进快速释放。虽然不受缚于任何特定的理论，但相信，这在某种程度上是由于事实：活性物质从未被正式包胶在磷脂中，和事实：磷脂最初以单层(不象在脂质体的情况下是双层)的形式出现在乳液液滴的表面上所致。在通过本发明的乳液基的制造工艺制备的喷雾干燥的粒子中观察到的更高度的无序，被反映在非常低的表面能中，其中对于喷雾干燥的DSPC粒子来说，观察到了低达20mN/m的值(通过反相气相色谱法测定)。用喷雾干燥的磷脂粒子进行的小角度X射线散射(SAXS)研究也已经表明了脂质的高度无序，散射峰拖尾，在有些情况下长度尺度扩展只超过几个最近邻的峰。

应该注意，具有高的凝胶到液晶的相转变温度本身在获得持续释放中并不足够。对于双层结构来说，具有充分的长度尺度同样重要。为促进快速释放，优选高孔隙度(高表面积)的乳液系统，且在药物物质和磷脂之间没有相互作用。药物制剂形成过程也可以包括加入其他的制剂组分(如，小聚合物比如泊洛沙姆F-68；碳水化合物，盐，助水溶物)，预计其将用于断裂所述双层结构。

为实现持续释放，优选掺入双层形式的磷脂，尤其是如果要在其中包胶活性物质的话。在这种情况下，增加磷脂的Tm可以通过掺入二价反离子或者胆固醇而提供益处。同样，通过形成离子对(带负电的活性物质+硬脂胺，带正电的活性物质+磷脂酰甘油)而增加磷脂和药物物质之间的相互作用将会倾向于降低溶解速率。如果活性物质是两亲的，那么表面活性物质/表面活性物质相互作用也可以减缓活性物质的溶解。

向长链的饱和磷脂酰胆碱中加入二价反离子(如钙或镁离子)导致在两性离子首基带负电的磷酸酯部分和带正电的金属离子之间产生相互作用。这导致置换水合的水并导致磷脂脂质的首基和酰基链填料的缩合。此外，这导致磷脂的Tm增加。首基水合的降低可能对喷雾干燥的磷脂粒子在与水接触时的铺展性质造成深远的影响。完全水合的磷脂酰胆碱分子将非常缓慢地通过穿过水相的分子扩散而扩散到分散的晶体中。这一过程非常缓慢，这是因为磷脂在水中的溶解度非常低(对于DPPC来说，约为10^-10摩尔/升)。试图克服这一缺陷的现有技术包括在磷脂的存在下将晶体均化。在这种情况下，高度的剪切和均化晶体的曲率半径促进磷脂在晶体上的涂渍。相反，根据本发明的″干燥的″磷脂粉末，当与水相接触时，则可以快速铺展，从而在无需应用高能量的情况下涂敷分散的晶体。例如，喷雾干燥的DSPC/Ca混合物在空气/水界面上的表面张力降低到均衡值(约20mN/m)，降低速率与可以进行的测定一样快。相反，DSPC的脂质体在几个小时的期间内，降低表面张力非常小(大约，50mN/m)，可能这种降低是由于在磷脂中存在水解降解产物如游离脂肪酸。单尾脂肪酸可能要比疏水性的母体化合物更加快速得多地扩散到空气/水的界面上。因此，向卵磷脂中加入钙离子可以使晶体药物的快速包胶更快，并且施加的能量更低。

在另一种形式中，所述药物制剂包括通过将纳米晶体与全氟化碳在水中的乳液进行共喷雾干燥而获得的低密度颗粒。

通过参考以下实施例，将会更完全地理解上述说明。但是，这样的实施例仅仅代表实施本发明的优选方法，不应该被解答为限制本发明的范围。

实施例I

              喷雾干燥的两性霉素B粒子的制备

通过两步法制备两性霉素粒子。在第一步中，将10.52克两性霉素B(Alpharma，Copenhagen，Denmark)，10.12克二硬脂酰基磷脂酰胆碱(DSPC)(Genzyme，Cambridge，MA)，和0.84克氯化钙(JT Baker，Phillipsburg，NJ)用Ultra-Turrax混合器(型号T-25)在10,000rpm下分散在1045克热的去离子水(T＝70℃)中，分散2-5分钟。继续混合直到DSPC和两性霉素B肉眼看起来已经分散。

然后，在混合过程中，以大致50-60ml/min的速度慢慢地加入381克全氟辛基乙烷(PFOE)。加料完成后，将乳液/药物分散体在12,000rpm下另外混合不少于5分钟的时间。然后使粗乳液通过高压均质器(Avestin，Ottawa，Canada)，在12,000-18,000psi下通过3遍，随后在20,000-23,000psi下通过2遍。

产生的细乳液用作第二步的原料，即在Niro Mobile Minor上喷雾干燥。使用以下的喷雾条件：总流速＝70SCFM，进口温度＝110℃，出口温度＝57℃，进料泵＝38mLmin^-1，雾化器压力＝105psig，雾化器流速＝12SCFM。

使用旋风分离器收集自由流动的浅黄色粉末。两性霉素B制剂的收集效率是60％。通过激光衍射(Sympatech Helos H1006，Clausthal-Zellerfeld，Germany)确定两性霉素B粒子的几何直径，发现其中体积重量平均直径(VMD)为2.44微米。扫描电子显微术(SEM)分析表明，所述粉末是具有高表面糙度的小的多孔微粒。对于每一收集器来说，在5次SEM图中都没有任何未结合的AmB晶体的证据。干燥粒子的差示扫描量热分析表明，粉末中两性霉素B的tm是78℃，它与用喷雾干燥的净物质观察到的结果相似。

实施例II

         喷雾干燥的两性霉素B粒子的气雾剂性能

把在实施例I中制备得到的干燥的两性霉素B粒子手动填充到2号HPMC胶囊(Shionogi，Japan)中，并使其在15％-20％的相对湿度下平衡过夜。使用了大致10毫克的填充质量，这表示2号胶囊的大约1/2填充体积。

在安得森阶式撞击取样器(ACI)上用重量分析法测定空气动力学粒径分布。使用Turbospin DPI设备，在28.3L/min(即，舒适的吸入运动)和56.6L/min(即，用力吸入运动)的流速下测量粒径分布。通过所述设备汲出总体积为2升的物质。在更高的流速下，在校准的流速28.3L/min和流过所述设备的总流速56.6L/min下，平行使用两个ACI。在这两种情况下，设置都表示校准ACI撞击器盘时的条件。如通过MMAD低于2.6微米，FPF_＜3.3微米大于72％所证明的那样，观察到了优良的气雾剂特征。还使用Turbospin(PH&T，Italy)DPI设备(在56.6L/min下操作到平行使用2个ACI中)评价流速对性能的影响。在更高流速下观察到的沉积特征没有显著差别，这表明了最小流速依赖性能。这一上述实施例说明，本发明粉末的气雾剂性能不依赖于流速，它应导致更可重现的患者给药。

实施例III

稳定性储存对喷雾干燥的两性霉素B粒子的气雾剂性能的影响

把在实施例I中制备得到的干燥两性霉素B粒子手动填充到2号HPMC胶囊(Shionogi，Japan)中，并使其在15％-20％的相对湿度下平衡过夜。使用了大致10毫克的填充质量，这表示2号胶囊的大约1/2填充体积。将填充了的胶囊置于独立标引的玻璃瓶中，这种玻璃瓶被包装在层压箔片密封的小袋中，随后储存在25℃/60％的相对湿度下或40℃/75％的相对湿度下。

如使用Turbospin(PH&T，Italy)DPI设备进行发射剂量(ED)的测定，该设备被描述在美国专利4,069,819和美国专利4,995,385中，在其最佳取样流速60L/min下操作且使用2升总体积。对于每一储存变体来说，总共测定10个测量值。

在安得森阶式撞击取样器(ACI)上用重量分析法测定空气动力学粒径分布。使用TurbospinDPI设备，使用2升的总体积，在28.3L/min的流速下测量粒径分布。

如通过平均ED为93％+/-5.3％，MMAD＝2.6微米，FPF_＜3.3微米＝72％(图3和4)所证明，观察到了优良的气雾剂特征。在升高的温度和湿度下储存之后，观察到的气雾剂性能(ED，MMAD或FPF)没有显著的变化，这表明了优良的稳定性特征。当前规格ED性能要求，＞90％的递送剂量在标记要求的±25％以内，小于10％的剂量在±35％以内。由FDA[10]出版的草案指导提出，要把限定缩紧，以致＞90％的递送剂量在所标记要求的±20％以内，不能有超出±25％的剂量。从统计学角度来看，满足所提出的FDA规格将需要6％的RSD。

不但上述实施例的结果在当前的指南内，而且它们也在所提议指南的限度范围内，这是对该制剂给出的优良的分散性、气雾剂特征和稳定性的强有力证明。

实施例IV

     由不同的磷脂酰胆碱组成的喷雾干燥的两性霉素B粒子

使用不同的磷脂酰胆碱(PC)作为表面活性物质，按照实施例I描述的两步法制备包括大致50％两性霉素B的喷雾干燥的粒子。使用DPPC(Genzyme，Cambridge，MA)、DSPC(Genzyme，Cambridge，MA)和SPC-3(Lipoid KG，Ludwigshafen，Germany)制备制剂。用与其中所述相同的设备和工艺条件制备进料溶液。50％的两性霉素B制剂如下：

两性霉素B   0.733g

PC          0.714g

CaCl₂        60mg

PFOB          32g

去离子水      75g

所得的多颗粒乳液用作第二步的原料，即在B-1.91微型喷雾干燥器(Buchi，Flawil，Switzerland)上喷雾干燥。使用以下的喷雾条件：吸入＝100％，进口温度＝85℃，出口温度＝60℃，进料泵＝1.9mL/min，雾化器压力＝60-65psig，雾化器流速＝30-35厘米。调节吸入流量(69-75％)以保持排气袋压力为30-31毫巴。使用标准的旋风分离器收集自由流动的黄色粉末。通过激光衍射(Sympatech Helos H1006，Clausthal-Zellerfeld，Germany)确定两性霉素B粒子的几何直径，发现其中体积重量平均直径(VMD)相似，为2.65微米-2.75微米。扫描电子显微术(SEM)分析表明，所述粉末是具有高表面糙度的小的多孔微粒。

在安得森阶式撞击取样器(ACI)上用重量分析法测定空气动力学粒径分布。使用Turbospin DPI设备在56.6L/min的流速(即，有力的吸气运动)下测量粒径分布。通过所述设备汲出总体积为2升的物质。在校准的28.3L/min的流速和流过该设备的总流量为56.6L/min的条件下，平行使用两个ACI。在用3种类型磷脂酰胆碱制备的两性霉素B中观察到了相似的气雾剂特征，MMADs小于2.5微米，FPF_＜3.3微米大于72％。上述实施例说明了用于制备两性霉素B粉末的配制技术的灵活性，该粉末不依赖于所使用的磷脂酰胆碱的类型。

实施例V

          70％两性霉素B喷雾干燥的粒子的制备

按照实施例I所述的两步法制备两性霉素粒子。使用与其中所述相同的设备和工艺条件制备进料溶液。70％的两性霉素B制剂如下：

两性霉素B      0.70g

DSPC           0.265g

CaCl₂         24mg

PFOB            12g

去离子水        35g

所得的多颗粒乳液用作第二步的原料，即在B-191微型喷雾干燥器(Buch i，Flawil，Switzerland)上喷雾干燥。使用以下的喷雾条件：吸入＝100％，进口温度＝85℃，出口温度＝60℃，进料泵＝1.9mL/min，雾化器压力＝60-65psig，雾化器流速＝30-35厘米。调节吸入流量(69-75％)以保持排气袋压力为30-31毫巴。使用标准的旋风分离器收集自由流动的黄色粉末。通过激光衍射(Sympatech Helos H1006，Clausthal-Zellerfeld，Germany)确定两性霉素B粒子的几何直径，发现其中体积重量平均直径(VMD)为2.96微米。扫描电子显微术(SEM)分析表明，所述粉末是具有高表面糙度的小的多孔微粒。前述实施例说明了使用本发明描述的多颗粒法来制备高两性霉素B含量的本发明粉末加工技术的灵活性。

实施例VI

喷雾干燥的两性霉素B粒子在不同DPI设备中的气雾剂性能。

把在实施例I中制备得到的干燥的两性霉素B粒子手动填充到2号HPMC(Shionogi，Japan)或3号(Capsugel，Greenwood，SC)胶囊中，并使其在15％-20％的相对湿度下平衡过夜。使用了大致10毫克的填充质量，这表示2号胶囊的大约1/2填充体积，或3号胶囊的大约5/8。使用Turbospine^(PH&T，Italy)，Eclipse^(Aventis，UK)和Cyclohaler^(Novartis，Switzerland)DPI设备检测气雾剂特征。Cyclohaler使用3号胶囊，而Turbospin和Cyclohaler则使用2号胶囊。

在安得森阶式撞击取样器(ACI)上用重量分析法测定空气动力粒径分布。在56.6L/min的流速下测量粒径分布，这一流速对于Turbospin和Eclipse DPI设备来说，表示有力的吸入运动，而对于Cyclohaler来说，则表示舒适的吸入运动。通过所述设备汲出总体积为2升的物质。在校准的28.3L/min的流速和流过该设备的总流量为56.6L/min的条件下，平行使用两个ACI。在所有设备中都观察到相似的气雾剂特征，如通过MMAD小于2.5微米，FPF_＜3.3微米大于71％所证明。上述实施例说明了本发明粉末的气雾剂性能不依赖于设备的设计，具有中等和低阻力以及胶囊的大小表现了达到所试验两性霉素B粉末的分散性的体积。

实施例VII

                吸入的分子B的制剂

将水溶解度为0.14毫克/毫升(20℃)无名的分子B配制成可气雾化的药物制剂。均化的晶体具有1.5微米的中值粒径(激光衍射)，奥斯特瓦尔德熟化的特征时间估算为大约3小时。

首先通过向热的去离子水(＞70℃)中加入摩尔比为2∶1的二硬脂酰基磷脂酰胆碱(DSPC)∶氯化钙，并如果需要的话，加入发泡剂、全氟辛基溴化物(PFOB)而制备全氟化碳乳液，同时用Ultra Turrax混合器进行分散。然后在高压下使用EmulsiFlex-C5均质器将该乳液均化。将该物质在12-16Kpsi下通过均质器两次。然后将乳液在约5℃的冰水浴中冷却。之后把如容纳的分子B加入到乳液中。在冰水浴中，在搅拌板上将该悬浮液剧烈搅拌大约3分钟，然后用EmulsiFlex-C5均质器均化。使所述物质通过外面带有循环冰水浴夹套的均质器3次，其中在14-18Kpsi下通过一次，在18-22Kpsi下通过两次。在喷雾干燥之前以及在喷雾干燥过程中，在冰水浴中对悬浮液连续不断地进行搅拌。

在悬浮液制剂的喷雾干燥过程中，改变加工条件(温度、压力、固体含量、和发泡剂浓度)来调节形成的初级粒子的大小。

进行实验以评价喷雾干燥原料(乳液+微晶)在储藏时间和温度变化时的稳定性。通过用激光衍射(Sympatec)测定喷雾干燥颗粒的中数粒径(表1)，通过安得森阶式撞击测定的其空气动力学大小(表2)，以及药物含量和纯度来评价所述稳定性。注意到原料在环境条件下储存72小时之后，在物理或化学稳定性方面没有什么差别。估计特征熟化时间为大约3小时。因此，对于在这些复杂系统中预测奥斯特瓦尔德熟化过程而论，原料的长期稳定性是出乎意料的。

                                                           表1

批次	保持持续时间/温度	X50(μm)(粉末)	纯度(％)	药物含量(mg/mg)
					1	0小时	2.16	97.18	0.67
2	2-8℃下24小时	2.12	97.30	0.68
					3	2-8℃下72小时	2.28	97.21	0.66
4	室温下72小时	2.34	97.20	0.68

                                                                表2

重量分析气溶胶粒子大小
					批次	贮藏持续时间/温度	MMAD(μm)	效率(％)	FPD3.3μm(mg)
1	0小时	3.1	77	7.0
					2	2-8℃下24小时	3.1	77	6.9
3	2-8℃下72小时	3.3	77	6.3
					4	室温下72小时	3.3	73	6.1
药物特异性气溶胶粒子大小
					批次	贮藏持续时间/温度	MMAD(μm)	效率(％)	FPD3.3μm(mg)
1	0小时	3.0	76	7.0
					2	2-8℃下24小时	3.1	76	6.9
3	2-8℃下72小时	3.3	74	6.4
					4	室温下72小时	3.2	75	6.4

值得注意的是，当对粒径分布或者通过重量分析或者用药物特定性方法量化时，空气动力学粒径分布是同等的。这暗示，大约1.5微米中数大小的晶体(通过Malvern激光衍射法得到)均匀分布在空气动力学粒径的分布中。

对喷雾干燥粉末的物理稳定性也进行评价。注意到，在25℃/60％的相对湿度或40℃/75％的相对湿度条件下储存3个月后，在发射剂量(在60L/min下由被动的Turbospin吸入器发射)、MMAD或FPD方面没有显著的差别。

                                                             表3

贮藏条件	实验参数	初始	2周	1个月	3个月
						25℃/60％RH	％ED(SD)	86(1.9)	85(1.1)	84(3.5)	85(2.8)
	MMAD(μm)	2.4	2.5	2.5	2.5
							FPD3.3μm(mg)	5.7	5.9	5.5	5.6
40℃/75％RH	％ED(SD)	86(1.9)	85(3.2)	85(3.5)	89(2.0)
							MMAD(μm)	2.4	2.5	2.6	2.6
	FPD3.3μm(mg)	5.7	5.7	5.6	5.5

同样，注意到(表4)，在相同的储藏条件下化学稳定性也没有损失这与冷冻干燥的粉末或喷雾干燥的粉末相反，其中药物以非晶态存在。注意到，在储存时，在这些粉末中活性物质的明显水解。保持药物物质处于晶态克服了化学稳定性的问题。

                                                                    表4

粉末	贮藏条件	总的杂质
						t＝0	T＝0.5	t＝1	t＝3个月
		冷冻干燥的靶	40℃/75％RH，包装的	3.19	3.91					4.60	5.71
非晶形APIPulmoSphere	40℃/75％RH，包装的					3.90	17.8	未检测(n.d.)	未检测
		晶体APIPulmoSphere	40℃/75％RH，包装的胶囊	2.95	2.85					2.97	2.83
40℃/75％RH，松粉末	2.95					2.79	2.85	2.96
			40℃/75％RH，胶囊	2.95	2.81				2.87	3.05

实施例VIII

                  吸入的分子C的制剂

无名分子C的特征在于其Tg＜20℃，水溶解度C＝0.6毫克/毫升(25℃)。通过上述用于分子B的乳液基的制造方法制备分子C的喷雾干燥的脂质制剂。对于在90L/min的流速下从Monohaler中递送出来的喷雾干燥的粉末，用多级液体撞击器评价其空气动力学粒径分布。评价9-28毫克的胶囊填充质量。注意到，胶囊的填充质量几乎没有差别，这表明，在单次吸入中可以实现FPD_5.0微米＞10毫克。

                                                        表5

90L/min，monohaler

胶囊填充质量(mg)	API填充质量(mg)	MMAD(μm)	FPF5.0μm(％)	FPD5.0μm(mg)
					9.2	5.3	2.3	88	4.0
14.8	8.5	2.4	85	6.4
					28.3	16.3	2.4	80	11.3

如表6中所示，在40℃/75％RH下储存2周后，没有观察到气雾剂性能的损失。

                                                         表6

参数	初始	在40℃/75％RH下2周
			MMAD(μm)	2.3	2.5
FPF5.0μm(％)	83	76
			FPD5.0μm(mg)	10.3	10.9

实施例IX

                  吸入的分子D的制剂

无名的分子D的物理特征是：Tg约10℃，C＝0.53毫克/毫升(25℃)。通过如上所述用于分子B的相同的方法制备分子D的制剂。该制剂由61％的分子D、36％的DSPC、和3％的氯化钙组成。下文详细列出该药物物质的气雾剂性能和化学稳定性。在60L/min的流速下从Turbospin设备中递送后，通过安德森级联碰撞法测定气雾剂性能。在环境条件下储存4周后，保持了药物物质的纯度和气雾剂性能。

                                                            表7

Turbospin，60L/min

时间点	％ED(RSD)	MMAD(μm)	FPF3.3μm(％)	纯度(％)	顺式异构体(％)
						初始	73(2)	3.1	57	99.2	0.74
T＝4周，2.8℃/环境条件	70(4)	3.1	57	99.3	0.75
						T＝4周，25℃/环境条件	70(5)	3.1	56	99.2	0.75

在2个月时的纯度(冷冻的大块粉末)＝99.2％，0.75％的顺式异构体

实施例X

                        分子E的制剂

下文列出在90L/min的流速下从Monohaler设备中递送出来的不溶的无名分子E的气雾剂性能。注意到，在加速存储下2周，注意到可接受的气雾剂性能和物理稳定性。注意到，在加工或储存过程中化学纯度没有变化。

                                                          表8

	初始		25/60		40/75
							制剂	MMAD	％＜5.0um	MMAD	％＜5.0um	MMAD	％＜5.0um
E1	2.8μm	81	2.5μm	91	2.6μm	90
							E2	2.3μm	89	2.3μm	93	2.4μm	94
E3	2.6μm	87	2.6μm	89	2.8μm	88
							E4	2.5μm	91	2.4μm	91	2.3μm	96
E5	4.5μm	54	3.2μm	72	3.1μm	79
							E6	2.5μm	97	2.7μm	90	2.6μm	92
E7	3.1μm	66	n/a	n/a	n/a	n/a
							E8	2.6μm	93	2.4μm	93	2.6μm	90

尽管已经对本发明的某些优选形式进行了相当详细的描述，但是其他的形式也是可能的，对于本领域技术人员来说，在阅悉说明书和附图说明后，所述形式的变化、置换和等物将变得显而易见。例如，气雾化设备中元件的相对位置可以变化，柔性部件可以用那些模拟柔性部件作用的铰合、或其它可活动的更刚性的部件替代。另外，通道不一定必需是实质上直线的(如附图所示)，而是可以是例如曲线或有角度的。同样，本发明所述形式的各种特征可以以不同的方式组合，形成本发明另外的形式。此外，某些术语是为清楚叙述的目的而被使用的，并不限制本发明。因此，任何所附的权利要求不应该限于本发明中包含的优选形式的描述，而是应该包括落在本发明的真实精神和范围之内的所有这类变化、置换和等同形式。

Claims (102)

1.一种用于肺给药的药物制剂，该药物制剂包含：

在脂质基质中包含活性物质粒子的颗粒，该活性物质在水中的溶解度低于1.0毫克/毫升；

其中药物制剂中至少90％的活性物质粒子的几何直径小于3微米并且其中所述颗粒的质量中数直径小于20微米。

2.根据权利要求1的药物制剂，其中所述颗粒的质量中数直径小于10微米。

3.根据权利要求1的药物制剂，其中所述颗粒的质量中数直径小于5微米。

4.根据权利要求1的药物制剂，其中至少95％的活性物质粒子具有小于3微米的几何直径。

5.根据权利要求1的药物制剂，其中至少50％的活性物质粒子具有在0.5微米和3微米之间的几何直径。

6.根据权利要求1的药物制剂，其中至少50％的活性物质粒子具有在1微米和3微米之间的几何直径。

7.根据权利要求1的药物制剂，其中所述脂质基质包含一种或多种磷脂。

8.根据权利要求1的药物制剂，其中所述脂质基质包括二棕榈酰基磷脂酰胆碱，二硬脂酰基磷脂酰胆碱，二花生四烯酰基磷脂酰胆碱，二山萮酰基磷脂酰胆碱，双磷脂酰甘油，短链磷脂酰胆碱，长链饱和磷脂酰乙醇胺，长链饱和磷脂酰丝氨酸，长链饱和磷脂酰甘油和长链饱和磷脂酰肌醇中的一种或多种。

9.根据权利要求1的药物制剂，其中所述颗粒是中空的。

10.根据权利要求1的药物制剂，其中所述颗粒是多孔的。

11.根据权利要求1的药物制剂，其中所述颗粒是中空且多孔的。

12.根据权利要求1的药物制剂，其中所述药物制剂的松密度小于0.5g/cm³。

13.根据权利要求1的药物制剂，其中所述药物制剂的松密度小于0.3g/cm³。

14.根据权利要求1的药物制剂，其中所述药物制剂的松密度小于0.2g/cm³。

15.根据权利要求1的药物制剂，其中所述颗粒呈用于在干燥粉末吸入器中气雾化的干燥粉末形式。

16.根据权利要求1的药物制剂，其中所述颗粒被悬浮在用于在定量吸入器中气雾化的推进剂中。

17.根据权利要求1的药物制剂，其中所述颗粒被悬浮在用于在喷雾器中气雾化的液体中。

18.根据权利要求1的药物制剂，其中所述活性物质粒子是晶体。

19.根据权利要求1的药物制剂，其中所述颗粒进一步包括多价阳离子。

20.根据权利要求1的药物制剂，其中所述活性物质在水中的溶解度小于0.1毫克/毫升。

21.根据权利要求1的药物制剂，其中所述颗粒通过喷雾干燥形成。

22.根据权利要求1的药物制剂，其中所述不溶解的活性物质包含抗真菌剂。

23.一种制备用于肺给药的药物制剂的方法，该方法包括：

将活性物质粒子和疏水性物质悬浮在液体原料中，其中至少90％的所述活性物质粒子的几何直径小于3微米；并且

将所述原料悬浮液喷雾干燥，以生成至少部分在所述疏水性物质中包括活性物质粒子的颗粒。

24.根据权利要求23的方法，其中所述原料包括水，且其中所述活性物质在水中的溶解度小于1.0毫克/毫升。

25.根据权利要求23的方法，该方法进一步包括收集所述颗粒。

26.根据权利要求25的方法，其中收集到的颗粒具有小于20微米的质量中数直径。

27.根据权利要求25的方法，其中收集到的颗粒具有小于10微米的质量中数直径。

28.根据权利要求23的方法，其中95％的所述活性物质粒子具有小于3微米的几何直径。

29.根据权利要求23的方法，其中所述疏水性物质包括脂质。

30.根据权利要求23的方法，其中所述疏水性物质包括磷脂。

31.根据权利要求23的方法，其中所述疏水性物质包括疏水性氨基酸。

32.根据权利要求23的方法，该方法进一步包括向所述原料中加入乳化剂。

33.根据权利要求23的方法，其中所述乳化剂包括二硬脂酰基磷脂酰胆碱。

34.根据权利要求23的方法，该方法进一步包括向所述原料中加入发泡剂。

35.根据权利要求23的方法，该方法进一步包括向所述原料中加入多价阳离子。

36.根据权利要求23的方法，其中所述原料被以一定的方式喷雾干燥，以产生松密度小于0.5g/cm³的颗粒。

37.通过权利要求23的方法制备的药物制剂。

38.一种用于肺给药的药物制剂，该药物制剂包含：

在脂质基质中包含两性霉素B粒子的颗粒；

其中药物制剂中至少90％的两性霉素B粒子的几何直径小于3微米，并且其中所述颗粒的质量中数直径小于20微米。

39.根据权利要求38的药物制剂，其中所述颗粒的质量中数直径小于10微米。

40.根据权利要求38的药物制剂，其中所述颗粒的质量中数直径小于5微米。

41.根据权利要求38的药物制剂，其中至少一些颗粒在脂质基质中包括许多两性霉素B粒子。

42.根据权利要求38的药物制剂，其中所述两性霉素B粒子是晶体。

43.根据权利要求38的药物制剂，其中所述脂质基质包含一种或多种磷脂。

44.根据权利要求38的药物制剂，其中所述脂质基质包括二棕榈酰基磷脂酰胆碱，二硬脂酰基磷脂酰胆碱，二花生四烯酰基磷脂酰胆碱，二山萮酰基磷脂酰胆碱，双磷脂酰甘油，短链磷脂酰胆碱，长链饱和磷脂酰乙醇胺，长链饱和磷脂酰丝氨酸，长链饱和磷脂酰甘油和长链饱和磷脂酰肌醇中的一种或多种。

45.根据权利要求38的药物制剂，其中所述颗粒是中空的和/或多孔的。

46.根据权利要求38的药物制剂，其中所述颗粒的松密度小于0.5g/cm³。

47.根据权利要求38的药物制剂，其中所述颗粒的松密度小于0.3g/cm³。

48.根据权利要求38的药物制剂，其中所述颗粒的松密度小于0.2g/cm³。

49.根据权利要求38的药物制剂，其中所述颗粒呈用于在干燥粉末吸入器中气雾化的干燥粉末形式。

50.根据权利要求38的药物制剂，其中所述颗粒被悬浮在用于在定量吸入器中气雾化的推进剂中。

51.根据权利要求38的药物制剂，其中所述颗粒被悬浮在用于在喷雾器中气雾化的液体中。

52.根据权利要求38的药物制剂，其中所述颗粒进一步包括多价阳离子。

53.根据权利要求38的药物制剂，其中所述颗粒通过喷雾干燥形成。

54.一种用于肺给药的药物制剂，该药物制剂包含：

在脂质基质中包含两性霉素B粒子的颗粒；

其中所述颗粒是中空的和/或多孔的并且其中所述颗粒的质量中数直径小于20微米。

55.根据权利要求54的药物制剂，其中所述颗粒的质量中数直径小于10微米。

56.根据权利要求54的药物制剂，其中所述颗粒的质量中数直径小于5微米。

57.根据权利要求54的药物制剂，其中至少一些颗粒在脂质基质中包括许多两性霉素B粒子。

58.根据权利要求54的药物制剂，其中所述两性霉素B粒子是晶体。

59.根据权利要求54的药物制剂，其中所述脂质基质包含一种或多种磷脂。

60.根据权利要求54的药物制剂，其中所述脂质基质包括二棕榈酰基磷脂酰胆碱，二硬脂酰基磷脂酰胆碱，二花生四烯酰基磷脂酰胆碱，二山萮酰基磷脂酰胆碱，双磷脂酰甘油，短链磷脂酰胆碱，长链饱和磷脂酰乙醇胺，长链饱和磷脂酰丝氨酸，长链饱和磷脂酰甘油和长链饱和磷脂酰肌醇中的一种或多种。

61.根据权利要求54的药物制剂，其中所述颗粒的松密度小于0.5g/cm³。

62.根据权利要求54的药物制剂，其中所述颗粒的松密度小于0.3g/cm³。

63.根据权利要求54的药物制剂，其中所述颗粒的松密度小于0.2g/cm³。

64.根据权利要求54的药物制剂，其中所述颗粒呈用于在干燥粉末吸入器中气雾化的干燥粉末形式。

65.根据权利要求54的药物制剂，其中所述颗粒被悬浮在用于在定量吸入器中气雾化的推进剂中。

66.根据权利要求54的药物制剂，其中所述颗粒被悬浮在用于在喷雾器中气雾化的液体中。

67.根据权利要求54的药物制剂，其中所述颗粒进一步包含多价阳离子。

68.根据权利要求54的药物制剂，其中所述颗粒通过喷雾干燥形成。

69.一种用于肺给药的药物制剂，该药物制剂包含：

在脂质基质中包含两性霉素B粒子的颗粒；

其中所述颗粒的松密度小于0.5g/cm³并且其中所述颗粒的质量中数直径小于20微米。

70.根据权利要求69的药物制剂，其中所述颗粒的质量中数直径小于10微米。

71.根据权利要求69的药物制剂，其中所述颗粒的质量中数直径小于5微米。

72.根据权利要求69的药物制剂，其中至少一些颗粒在脂质基质中包括许多两性霉素B粒子。

73.根据权利要求69的药物制剂，其中所述两性霉素B粒子是晶体。

74.根据权利要求69的药物制剂，其中所述脂质基质包含一种或多种磷脂。

75.根据权利要求69的药物制剂，其中所述脂质基质包括二棕榈酰基磷脂酰胆碱，二硬脂酰基磷脂酰胆碱，二花生四烯酰基磷脂酰胆碱，二山萮酰基磷脂酰胆碱，双磷脂酰甘油，短链磷脂酰胆碱和长链饱和磷脂酰乙醇胺，长链饱和磷脂酰丝氨酸，长链饱和磷脂酰甘油和长链饱和磷脂酰肌醇中的一种或多种。

76.根据权利要求69的药物制剂，其中所述颗粒是中空的和/或多孔的。

77.根据权利要求69的药物制剂，其中所述颗粒的松密度小于0.3g/cm³。

78.根据权利要求69的药物制剂，其中所述颗粒的松密度小于0.2g/cm³。

79.根据权利要求69的药物制剂，其中所述颗粒呈用于在干燥粉末吸入器中气雾化的干燥粉末形式。

80.根据权利要求69的药物制剂，其中所述颗粒被悬浮在用于在定量吸入器中气雾化的推进剂中。

81.根据权利要求69的药物制剂，其中所述颗粒被悬浮在用于在喷雾器中气雾化的液体中。

82.根据权利要求69的药物制剂，其中所述颗粒进一步包含多价阳离子。

83.根据权利要求69的药物制剂，其中所述颗粒通过喷雾干燥形成。

84.一种制备用于肺给药的药物制剂的方法，该方法包括：

将两性霉素B粒子和疏水性物质悬浮在液体原料中，其中至少90％的活性物质粒子的几何直径小于3微米；并且

将所述原料悬浮液喷雾干燥，以生成至少部分在所述疏水性物质中包括两性霉素B的颗粒。

85.根据权利要求84的方法，该方法进一步包括收集所述颗粒，其中收集的颗粒具有小于20微米的质量中数直径。

86.根据权利要求84的方法，该方法进一步包含收集所述颗粒，其中收集的颗粒具有小于10微米的质量中数直径。

87.根据权利要求84的方法，其中所述疏水性物质包括脂质。

88.根据权利要求84的方法，其中所述疏水性物质包括磷脂。

89.根据权利要求84的方法，其中所述疏水性物质包括疏水性氨基酸。

90.根据权利要求84的方法，该方法进一步包括向所述原料中加入乳化剂。

91.根据权利要求84的方法，该方法进一步包括向所述原料中加入发泡剂。

92.根据权利要求84的方法，该方法进一步包括向所述原料中加入多价阳离子。

93.根据权利要求84的方法，该方法原料被以一定的方式喷雾干燥，以生成松密度小于0.5g/cm³的颗粒。

94.通过权利要求84的方法制备的药物制剂。

95.一种制备用于肺给药的药物制剂的方法，该方法包括：

将两性霉素B粒子悬浮在液体原料中，所述液体原料具有脂质和溶解或悬浮在其中的发泡剂；并且

将所述原料悬浮液喷雾干燥，以生成包括两性霉素B和所述脂质的中空的和/或多孔的颗粒。

96.根据权利要求95的方法，该方法进一步包括收集所述颗粒，其中收集的颗粒的质量中数直径小于20微米。

97.根据权利要求95的方法，该方法进一步包括收集所述颗粒，其中收集的颗粒的质量中数直径小于10微米。

98.根据权利要求95的方法，其中所述脂质包括磷脂。

99.根据权利要求95的方法，该方法进一步包括向所述原料中加入乳化剂。

100.根据权利要求95的方法，该方法进一步包括向所述原料中加入多价阳离子。

101.根据权利要求95的方法，其中所述原料被以一定的方式喷雾干燥，以生成松密度低于0.5/cm³的颗粒。

102.通过权利要求95的方法制备的药物制剂。

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