ES2589578T3 - Formulación farmacéutica con un agente activo insoluble para administración pulmonar - Google Patents

Formulación farmacéutica con un agente activo insoluble para administración pulmonar Download PDF

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Abstract

Una formulación farmacéutica para administración pulmonar, que comprende una pluralidad de partículas que tienen una mediana del diámetro de masa menor de 20 μm, en la que cada partícula comprende: (a) una matriz de lípido; y (b) una partícula de un agente activo en la matriz de lípido, dicho agente activo que tiene una solubilidad en agua menor de 1.0 mg/ml, en la que al menos 90% de las partículas del agente activo en la formulación tiene un diámetro geométrico menor de 3 μ m.

Description

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DESCRIPCION
Formulacion farmaceutica con un agente activo insoluble para administracion pulmonar Antecedentes
Esta invencion se relaciona generalmente con composiciones farmaceuticas que contienen agentes activos insolubles. En particular, los agentes activos insolubles son proporcionados preferiblemente en forma cristalina y estan incorporados dentro de un material de la matriz. El material de la matriz es seleccionado para proporcionar caracterlsticas de producto deseables para la aplicacion prevista, tal como capacidad para dispersarse del aerosol para aplicaciones de inhalacion o capacidad para dispersarse acuosa para aplicaciones de entrega de medicamentos orales o inyectables.
La tecnologla de entrega el medicamento continua creando nuevas y/o mejores oportunidades para la administracion de los medicamentos anteriormente diflciles de administrar. por ejemplo, las formulaciones farmaceuticas pueden ser disenadas para ser biocompatibles, para estabilizar un agente activo flsicamente, para estabilizar un agente activo qulmicamente, para focalizar efectivamente la carga util, para evitar la liquidacion, y/o para controlar la disolucion del agente activo. un reto particular es formular agentes activos insolubles, tal como agentes activos que tienen una solubilidad menor de 1 mg/ml. intentos anteriores de mejorar el desempeno in vivo de sistemas de entrega de medicamentos que comprenden medicamentos insolubles influyen reduccion de tamano de los cristales de los medicamentos por micronizacion, molienda, homogeneizacion a alta presion, y ultrasonido o desarrollo de vehlculos de entrega de medicamentos para solubilizar o formar complejo del medicamento poco soluble, tales como mediante el uso de emulsiones, microemulsiones, nanopartlculas lipldicas solidas, y ciclodextrinas.
Los cristales de medicamentos han sido usados por mucho tiempo como los materiales en partlculas para entrega pulmonar, tanto para los inhaladores de dosificacion medida estandar como para inhaladores de polvo seco. Las interacciones entre partlculas significativas existen para los cristales de tamano micrometrico usados actualmente en la entrega de aerosol, haciendo necesario que los cristales pueden mezclarse con partlculas portadoras de lactosa grandes para mejorar el flujo de polvo y capacidad de dispersion. Sin embargo, las formulaciones farmaceuticas mezcladas presentan limitaciones significativas para entrega pulmonar, que incluyen: (a) eficiencia de entrega pobre (5 - 30% de la dosificacion nominal), y (b) una dependencia dramatica de la deposicion del pulmon con una rata de flujo inspiratoria maxima.
Estas deficiencias pueden ser mejoradas dramaticamente por medio de disenar especlficamente las partlculas para entrega pulmonar. Una estrategia de diseno de partlcula que ha sido explorada es el uso de secado por atomizacion para crear partlculas por inhalacion. El diseno de partlculas a traves de secado por atomizacion aporta control sobre atributos tales como morfologla particular, rugosidad de la superficie, energla de superficie, densidad de partlculas, parametros que pueden influenciar dramaticamente el desempeno de la inhalacion, pero que no pueden ser logrados por tecnologlas de molienda de cristales estandar. Las partlculas secadas por atomizacion han mostrado mejoras dramaticas en la eficiencia de entrega pulmonar y redujeron la dependencia de la rata de flujo cuando se recibe de inhaladores de polvo seco pasivos.
Actualmente, la mayorla de estrategias de secado por atomizacion involucran el uso de materias primas de base acuosa en la que la sustancia del medicamento esta disuelta en la fase de agua continua. Una estrategia es formar un vidrio amorfo de lo sustancial del medicamento. Para tales sistemas, a medida que la solubilidad de la sustancia del medicamento disminuye abajo de aproximadamente 1 mg/ml, las concentraciones de carga activa y materia prima permitida disminuyen dramaticamente, haciendo impractico el secado por atomizacion por los metodos basados en solucion debido al bajo rendimiento y limitaciones de dosificacion. Esto es especialmente cierto para sustancias de medicamentos con una temperatura de transition de vidrio baja, Tg.
La ecuacion de Fox relaciona la temperatura de transicion de vidrio para mezclas de agentes que forman vidrio. Para ingredientes activos con una Tg inherente baja, la Tg puede ser aumentada por incorporation de excipientes (por ejemplo, carbohidratos, aminoacidos, sales) con Tg alta. La Tg de la mezcla amorfa, Tg *, puede ser estimada usando la ecuacion de Fox (Fox TG: Bull Am Phys Soc 1956, 1:123):
TgaTg, Tg;
0)
Aqul Xi representa la fraction de masa del componente i en la matriz amorfa, y Tgi representa la temperatura de transicion del vidrio para el componente i en la matriz multicomponente.
Es ventajoso en el desarrollo farmaceutico desde el punto de vista de lograr buena estabilidad qulmica y flsica, que la temperatura de transicion del vidrio sea ca., 50 °C mas alta que la temperatura de almacenamiento, Ts. Las pruebas estandar farmaceuticas incluyen la prueba de estabilidad en condiciones de almacenamiento de 40°C/75% humedad relativa (RH). Por lo tanto Tg * debe ser preferiblemente 90°C (363 °K) o mayor. Los valores de Tg de algunos excipientes de estabilizacion de vidrio estandar son:
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Excipiente
Tg (°K)
Citrato de sodio
443
Leucina
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Trehalosa
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Trileucina
373
el dilema que enfrentan los formuladores es que cuando el agente activo tiene una Tg baja, la cantidad de excipiente de estabilizacion requerido puede ser mas grande. Esto limita efectivamente la dosificacion del agente activo que puede ser entregado practicamente.
Por medio del uso de la ecuacion Fox se puede estimar la fraccion de la masa de estos excipientes requerida para aumentar la Tg de un agente activo con una Tg baja para hacer un producto farmaceutico con estabilidad qulmica y flsica aceptable. Asumiendo que Tg * es 363 °K, y Tg api = 283 °C, la fraccion de la masa de la trehalosa o trileucina requerida para lograr Tg * es 0.99. Para leucina y citrato de sodio, la fraccion de la masa del excipiente serla 0.70 y 0.61, respectivamente. Por lo tanto, se requerira que los excipientes repongan un porcentaje grande de la dosificacion, ademas de limitar la dosificacion que puede ser entregada. Por lo tanto, existe una necesidad para la entrega eficiente y reproducible pulmonar de medicamente para tener solubilidades de agua menores de 1 mg/ml.
Por lo tanto, es deseable ser capaz de producir una formulacion farmaceutica que comprende un agente activo insoluble. Es deseable adicionalmente producir una composicion farmaceutica que comprende un agente activo insoluble en una forma economica, reproducible, y altamente cargada. Es deseable adicionalmente producir una formulacion farmaceutica inhalable que comprende un agente activo insoluble que puede ser efectivamente atomizado y entregado a los pulmones del usuario.
Resumen
La presente invencion como es definida por las reivindicaciones satisface estas necesidades. En un aspecto la invencion, una formulacion farmaceutica comprende un agente activo insoluble en una matriz que comprende material hidrofobo.
En otro aspecto de la invencion, una formulacion farmaceutica para administration pulmonar comprende partlculas que comprenden una partlcula de agente activo en una matriz de llpido, el agente activo que tiene una solubilidad en agua de menos de 1.0 mg/ml; en la que al menos 90% de las partlculas del agente activo en la formulacion farmaceutica tienen un diametro geometrico de menos de 3 pm y en la que las partlculas tienen un diametro mediano de masa menor de 20 pm.
En otro aspecto, un metodo para hacer una formulacion farmaceutica para administracion pulmonar comprende partlculas de agentes activos suspendidas y un material hidrofobo en una materia prima llquida, en la que al menos 90% de las partlculas del agente activo tienen un diametro geometrico de menos de 3 pm; y secado por atomization de la suspension de materia prima para producir partlculas que comprenden una partlcula de agente activo, al menos parcialmente en el material hidrofobo.
En otro aspecto, una formulacion farmaceutica es preparada por suspension de las partlculas del agente activo y un material hidrofobo en una materia prima llquida, en la que al menos 90% de las partlculas del agente activo tienen un diametro geometrico menor de 3 pm; y secado por atomizacion de la suspension de materia prima para producir partlculas que comprenden una partlcula de agente activo, al menos parcialmente en el material hidrofobo.
En otro aspecto de la invencion, una formulacion farmaceutica para administracion pulmonar comprende partlculas que comprenden una partlcula de anfotericina B en una matriz llpida; en la que al menos 90% de las partlculas de anfotericina B en la formulacion farmaceutica tienen un diametro geometrico menor de 3 pm y en la que las partlculas tienen un diametro mediano de masa menor de 20 mm.
En otro aspecto de la invencion, una formulacion farmaceutica para administracion pulmonar comprende partlculas
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que comprenden una partlcuia de anfotericina B en una matriz llpida; en la que las partlculas son huecas y/o porosas, y en la que las partlculas tienen un diametro mediano de masa menor de 20 pm.
En otro aspecto de la invencion, una formulacion farmaceutica para administracion pulmonar que comprende partlculas que comprenden una partlcula de anfotericina B en una matriz llpida; en la que las partlculas tienen una densidad a granel menor de 0.5 g/cm3 y en la que las partlculas tienen un diametro mediano de masa menor de 20 pm.
En otra aspecto, un metodo para hacer una formulacion farmaceutica para administracion pulmonar comprende partlculas de anfotericina B suspendidas y un material hidrofobo en una materia prima llquida, en la que al menos 90% de las partlculas del agente activo tiene un diametro geometrico menor de 3 pm; y secado por atomizacion de la suspension de la materia prima para producir partlculas que comprenden anfotericina B, al menos parcialmente en el material hidrofobo.
En otra aspecto, una formulacion farmaceutica preparada por suspension de partlculas de anfotericina B y un material hidrofobo en una materia prima llquida, en la que al menos 90% de las partlculas del agente activo tienen un diametro geometrico menor de 3 pm; y secado por atomizacion de la suspension de la materia prima para producir partlculas que comprenden anfotericina B al menos parcialmente en el material hidrofobo.
En otra aspecto, un metodo para hacer una formulacion farmaceutica para administracion pulmonar comprende partlculas de anfotericina B suspendidas en una materia prima llquida, la materia prima llquida que tiene un llpido y un agente de soplado disuelto o suspendido ahl; y secado por atomizacion de la suspension de materia prima para producir partlculas huecas y/o porosas que comprenden anfotericina B y el llpido.
En otra aspecto, una formulacion farmaceutica es preparada por suspension de partlculas de anfotericina B en una materia prima llquida, la materia prima llquida que tiene un llpido y un agente de soplado disuelta o suspendida ahl; y secado por atomizacion de la suspension de materia prima para producir partlculas huecas y/o porosas que comprenden anfotericina B y el llpido.
Dibujos
Estas caracterlsticas, aspectos, y ventajas de la presente invencion se entenderan mejor con respecto a la siguiente descripcion, reivindicaciones adjuntas, y dibujos adjuntos que ilustran a manera de ejemplo caracterlsticas de la invencion. Sin embargo, se debe entender que cada una de las caracterlsticas puede ser usada en la invencion en general, no precisamente en el contexto de los dibujos particulares, y la invencion incluye cualquier combination de estas caracterlsticas, donde:
Fig. 1 representa un grafico del tiempo caracterlstico para la madurez de Ostwald como una funcion del diametro de partlcula y solubilidad del agente activo en agua;
Figura 2 representa un grafico de la dependencia de la rata de flujo de la deposition en un impactador de cascada Impactor (ACI) para un polvo de anfotericina B;
Figura 3 representa un grafico de la estabilidad de eficiencia de dosificacion emitida del polvo de anfotericina B usando el artefacto DPI de Turbospin a 60 L min-1;
Figura 4 representa un grafico de la estabilidad de desempeno del polvo de anfotericina B del aerosol usando el artefacto Dpi de Turbospin a 28.3 L min-1;
Figura 5 representa un grafico del desempeno del polvo de anfotericina B compuesto de diferentes fosfatidilcolinas;
Figura 6 representa un grafico of aerosol del desempeno del polvo del 70% de anfotericina B usando diferentes artefactos DPI a 56.6 L min-1; y
Figuras 7A a 7E son vistas laterales seccionales esquematicas mostrando la operation de un inhalador de polvo seco que puede ser usado para transformar en aerosol una formulacion farmaceutica de acuerdo con la invencion.
Definiciones
"Agente activo" como se describe aqul incluyo el agente, medicamento, compuesto, composition de materia o mezcla los mismos que proporciona algun efecto diagnostico, profilactico, o farmacologico, usualmente benefico. Esto incluye alimentos, suplementos alimenticios, nutrientes, farmacos, vacunas, vitaminas y otros agentes beneficiosos. Como es usado aqul, los terminos incluyen adicionalmente cualquier sustancia activa fisiologicamente o farmacologicamente que producen un efecto localizado o sistemico en un paciente. El agente activo que puede ser entregado incluye antibioticos, anticuerpos, agentes antivirales, antiepilepticos, analgesicos, agentes antiinflamatorios y broncodilatadores, y virus, y pueden ser compuestos inorganicos y organicos, incluyendo, sin limitation, medicamentos que actuan sobre los nervios perifericos, receptores adrenergicos, receptores colinergicos, los musculos esqueleticos, el sistema cardiovascular, musculos suaves, el sistema circulatorio sangulneo, sitios sinapticos, sitios de union neuroefectora, los sistemas endocrino y hormonal, el sistema inmunologico, el sistema
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reproductive, el sistema esqueletico, los sistemas autacoides, los sistemas alimentario y excretor, el sistema de histamina y el sistema nervioso central. Los agentes adecuados pueden seleccionarse de, por ejemplo, polisacaridos, esteroides, hipnoticos y sedantes, energizantes pslquicos, tranquilizantes, anticonvulsivos, relajantes musculares, antiinfecciosos, agentes antimigrana, agentes antiparkinsonianos, analgesicos, antiinflamatorios, contractores musculares, antimicrobianos, antimalaricos , agentes hormonales incluyendo anticonceptivos, simpaticomimeticos, polipeptidos y protelnas capaces de provocar efectos fisiologicos, diureticos, agentes reguladores de llpidos, agentes antiandrogenicos, antiparasitarios, neoplasicos, antineoplasicos, hipoglucemicos, agentes y suplementos nutricionales, suplementos de crecimiento, grasas, agentes antienteritis, electrolitos, vacunas y agentes de diagnostico.
Los ejemplos de incentivos utiles en este invencion incluyen una estan limitados a analgesicos/antirreumaticos tales como morfina, codelna, fentanilo, indometacina, naproxeno, piroxicam y; antialergicos tales como feniramina, dimetindeno, terfenadina, loratadina, y doxilamina; antibioticos como la rifampicina, etambutol y tioacetazona; antiepilepticos como la carbamazepina, clonazepam, alprazolam, midazolam, mesuximida, fenitolna y acido valprolco; antimicoticos tales como natamicina, anfotericina B, voriconazol, y miconazol; corticoides como la aldosterona, dexametasona, triamcinolona, budesonida, fluticasona, y beclometasona; agentes de migrana, tales como la lisurida, metisergida, dihidroergotamina, ergotamina; psicotropicos como las benzodiazepinas y clometiazol; agentes contra el cancer tales como mefalan, carmustina, lomustina, ciclofosfamida, ifosamida, trofosamida, clorambucilo, fluorouracilo, metotrexato, vinblastina, vincristina, dactinomicina y camptotecinas; citostaticos tales como Ara-C, FudR, y 5FU; medicamentos virostaticos tales como AZT, ddC, ddl y; agentes de contraste de MRI tales como GdDTPA; y agentes para el asma tales como agentes inflamatorios no esteroideos tales como inhibidores de VLA-4 e inhibidores de la fosfodiesterasa (por ejemplo, inhibidores PD-4).
Agentes activos adicionales incluyen, pero no estan limitados a ciclosporina, ciprofloxacina , amikacina, tobramicina, isetionato de pentamidina, dipropionato de beclometasona , acetamida de triamcinolona, flunisolida, fluticasona, propionato de fluticasona, xinofoato salmeterol, fumarato formeterol, tartrato de ergotamina, doxorrubicina, mitoxantrona, progesterona, micronazol, piroxicam, tacrolimus, sirolimus, indometacina, econazol, cinamato de parametoxi, THC, nicotina, halofantrina, estatinas, taxol, taxotere, alfaxlona, eritromicina, albendazol, nitroscanato, dantroleno, capalona, tilmicosina, nitazoxanida, fluoroquinolona (por ejemplo, ciprofloxacina) , tilmicosina, acido todo-trans retinoico y los analogos, agonistas y antagonistas de los anteriores. Los agentes activos pueden estar en diversas formas, tales como moleculas cargadas o no cargadas insolubles, componentes de complejos moleculares o sales farmacologicamente aceptables. Los agentes activos pueden ser moleculas que ocurre naturalmente o puede ser producida recombinantemente, o pueden ser analogos de los agentes activos que ocurren naturalmente o recombinantemente con uno o mas aminoacidos anadidos o eliminados. Adicionalmente, el agente tlo puede comprender virus vivos atenuados o muertos adecuados para usarse como vacunas.
Como es usado aqul, el termino "dosificacion emitida" o "ED" se refiere a una indicacion de la entrega de polvo seco de un artefacto inhalador adecuado despues de un evento de disparo o dispersion desde una unidad de polvo o reservorio. La ED esta definida como la proportion de la dosificacion entregada por un artefacto inhalador (descrito en detalle abajo) a la dosificacion nominal (es decir, la masa del polvo por dosificacion unitaria ubicada dentro de un artefacto inhalador adecuado antes del disparo). La ED es una cantidad determinada experimentalmente, y es tlpicamente determinada mediante el uso de un artefacto in vitro que imita la dosificacion del paciente. Para determinar un valor de ED, una dosificacion nominal de polvo seco (como se definio anteriormente) esta ubicada dentro de un inhalador de polvo seco, que a continuation se acciona, dispersando el polvo. La nube de aerosol resultante es entonces extralda por el vaclo del artefacto, donde es capturada en un filtro tarado unido a la boquilla del dispositivo. La cantidad de polvo que alcanza el filtro constituye la dosificacion entregada. Por ejemplo, para unos 5 mg, de polvo seco que contiene una ampolla empacada ubicada dentro del artefacto de inhalation, si la dispersion del polvo resulta en la recuperation de 4 mg de polvo en un filtro tarado como se describio anteriormente, entonces la eD para la composition de polvo seco es: 4 mg (dosificacion entregada)/5 mg (dosificacion nominal) x 100 = 80%.
Como es usado aqul, el termino "insoluble" se refiere a una solubilidad de agua menor de 1.0 mg/ml medida en aproximadamente pH neutro fisiologicamente 5.0 - 8.0.
"Mediana del diametro de la masa" o "MMD" es una medida del tamano de partlcula mediano, ya que los polvos de la invencion son polidispersos generalmente (es decir, consiste en un rango de tamanos de partlculas). Los valores de MMD como son reportados aqul son determinados por sedimentation centrlfuga y/o por difraccion de laser, aunque cualquier numero de tecnicas empleadas comunmente puede ser usado para medir el tamano de partlcula medio.
"Media del diametro de la masa" o "MMAD" es una medida de la media del tamano de partlcula, ya que los polvos de la invencion son generalmente polidispersos (es decir, consiste en un rango de tamanos de partlculas). "Mediana del diametro aerodinamico de la masa" o "MMAD" es una medida del tamano aerodinamico de la partlcula dispersada. El diametro aerodinamico es usado para describir un polvo en forma de aerosol en terminos de su comportamiento de ajuste, y es el diametro de una esfera de densidad unitaria que tiene la misma velocidad de ajuste, generalmente en el aire, como la partlcula. El diametro aerodinamico abarca la forma la partlcula, densidad y tamano flsico de una partlcula. Como es usado aqul, MMAD se refiere al punto medio o mediana de la distribution de tamano de partlcula
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aerodinamico de un polvo en forma de aerosol determinado por impacto de cascada.
Como es usado aqul, "inhalador en polvo seco pasivo" se refiere a un artefacto de inhalacion que recae sobre el esfuerzo inspiratorio de los pacientes para dispersar y formar en aerosol una formulacion del medicamento contenida dentro del artefacto, y no incluyen artefactos inhaladores que comprenden unos medios para proporcionar energla para dispersar y transformar en aerosol la formulacion del medicamento, tal como gas presurizado y elementos de vibracion o rotacion.
Description
La presente invention se relaciona con una formulacion farmaceutica que comprende un agente activo insoluble. Se divulga adicionalmente aqul la production de la formulacion farmaceutica, y el uso de la formulacion farmaceutica. Aunque el proceso es ilustrado en el contexto de formular una formulacion farmaceutica en aerosol, la presente invencion puede ser usada en los procesos y no se limita a los ejemplos provistos aqul.
Las formulaciones farmaceuticas proporcionan un agente activo insoluble con biodisponibilidad, eficacia de administration, estabilidad qulmica, estabilidad flsica, y/o producibilidad aumentada o mejorada. En una version, la formulacion farmaceutica comprende un agente activo insoluble, que puede estar en forma cristalina, al menos parcialmente incorporada en un material de matriz. El material de matriz es seleccionado para proporcionar caracterlsticas deseadas, tal como capacidad para dispersarse del aerosol o suspension lograda dentro de un medio llquido. La formulacion farmaceutica de la presente invencion puede ser formada por liberation extendida o por liberacion inmediata.
La formulacion farmaceutica comprende un agente activo que tiene una solubilidad en agua menor de 1.0 mg/ml. En una version particular, la formulacion farmaceutica comprende un agente activo que tiene una solubilidad en agua menor de 0.1 mg/ml. La Figura 1 representa un grafico del tiempo caracterlstico para la madurez de Ostwald como una funcion del diametro de partlcula y solubilidad del agente activo en agua. Como se puede ver desde la figura, agentes activos que tienen una solubilidad en agua menor de 0.1 mg/ml pueden lograr estabilidad sobre un rango de condiciones de procesamiento. En otra version particular, la formulacion farmaceutica comprende un agente activo que tiene una solubilidad en agua desde 0.1 mg/ml hasta 1.0 mg/ml. Se ha descubierto inesperadamente que los agentes activos con una solubilidad en agua desde 0.1 mg/ml hasta 1.0 mg/ml puede ser formulados efectivamente. Esto puede ser inesperado en vista de la teorla de Lifshitz-Slezov-Wagner que predice que los agentes activos con una solubilidad en el rango de 0.1 - 1.0 mg/ml sufriran de la madurez de Ostwald baja un amplio rango de condiciones de procesamiento generalmente usadas para producir formulaciones farmaceuticas transformadas en aerosol.
En una version, la formulacion farmaceutica comprende una partlcula de agente activo insoluble que esta en un material de matriz. Se ha descubierto que es ventajoso usar partlculas del agente activo insoluble de diametro pequeno. En particular para una formulacion farmaceutica transformada en aerosol, se ha determinado que es deseable usar partlculas del agente activo insoluble que tienen menos de 3 pm en diametro. En consecuencia, en una version, la formulacion farmaceutica de la presente invencion es producida usando partlculas del agente activo insoluble, al menos 20% que tiene un diametro menor de 3 pm, y mas preferiblemente al menos 50% que tiene un diametro menor de 3 pm. En una version preferida, al menos 90% de la masa de las partlculas del agente activo usadas para hacer la formulacion farmaceutica es menor de 3.0 pm en diametro, mas preferiblemente al menos 95% de la masa de las partlculas del agente activo usada para hacer la formulacion farmaceutica es menor de 3.0 pm en diametro. Alternativamente o adicionalmente, al menos 50% de la masa de las partlculas del agente activo usadas para hacer la formulacion farmaceutica esta entre 0.5 pm y 3.0 pm en diametro, y mas preferiblemente entre 1.0 pm y 3.0 pm. En otra version, es deseable para las partlculas del agente activo insoluble ser menores de 2.5 pm, y mas preferiblemente menor de 2.0 pm. En consecuencia, en esta version, la formulacion farmaceutica de la presente invencion es producida usando partlculas del agente activo insoluble, la mayorla de las cuales tiene un diametro menor de 2.5 pm, y mas preferiblemente menor de 2.0 pm. En una version, al menos 90% de la masa de las partlculas del agente activo usada para hacer la formulacion farmaceutica es menor de 2.5 pm en diametro, mas preferiblemente al menos 95% de la masa de las partlculas del agente activo usadas para hacer la formulacion farmaceutica es menor de 2.5 pm en diametro. Alternativamente o adicionalmente, al menos 50% de la masa de las partlculas del agente activo usadas para hacer la formulacion farmaceutica estan entre 0.5 pm y 2.5 pm en diametro, y mas preferiblemente entre 1.0 pm y 2.5 pm. La partlcula del agente activo insoluble puede estar en forma cristalina.
En muchas instancias, el agente activo insoluble en forma a granel tiene un tamano de partlcula mayor de 3.0 pm, y en muchos casos mayor de 10 pm. En consecuencia, en una version de la invencion, el agente activo insoluble a granel es sometido a un proceso de reduction de tamano para reducir el tamano de partlcula abajo de 3 micrones antes de la incorporation de las partlculas del agente activo insoluble en el material de matriz. El proceso de reduccion de tamano adecuado es conocido en la tecnica e incluye metodos de procesamiento de fluidos supercrlticos tal como es divulgado en los documentos WO 95/01221, Wo 96/00610, and WO 98/36825, molienda criogenica, molienda humeda, ultrasonido, homogeneizacion a alta presion, microfluidizacion, procesos de cristalizacion, y en los procesos divulgados en el documento U.S. No. 5,858,410. Una vez se logra el tamano de partlcula deseado del agente activo, las partlculas del agente activo insoluble resultantes son recolectadas y
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despues incorporadas dentro de un material de matriz.
Se ha descubierto inesperadamente que es particularmente ventajoso para el tamano de partlcula de las partlculas del agente activo insoluble estar abajo de 3.0 pm, preferiblemente abajo de 2.5 pm, y mas preferiblemente abajo de aproximadamente 2.0 mm, con el fin de proporcionar composiciones altamente dispersables, homogeneas del agente activo incorporado dentro del material de matriz. Se ha descubierto que si el tamano de partlcula del agente activo es mayor de aproximadamente 3.0 micrones, una composicion heterogenea resulta comprendiendo el agente activo incorporado dentro del material de matriz y partlculas que comprenden el agente activo sin ningun material de matriz. Estas composiciones heterogeneas usualmente exhiben poco flujo de polvo y capacidad para dispersarse. En consecuencia, una realizacion preferida esta dirigida a composiciones homogeneas del agente activo incorporado en un material de matriz sin ninguna partlcula del agente activo no incorporado. Sin embargo, en algunos casos, tales composiciones heterogeneas pueden ser deseables con el fin de proporcionar un perfil farmacocinetico de la gente activo que va a ser administrado, y en estos casos, se puede usar una partlcula de la gente activo grande.
En una version, el agente activo insoluble es incorporado en una matriz que forma una partlcula discreta, y la formulacion farmaceutica comprende una pluralidad de las partlculas discretas. Las partlculas pueden ser de un tamano para que sean administradas efectivamente y/o para que sean altamente biodisponibles. Por ejemplo, para una formulacion farmaceutica, el material en partlculas es de un tamano que permite a las partlculas ser transformadas en aerosol y entregadas al tracto respiratorio del usuario durante la inhalacion del usuario. En consecuencia, en una version, la formulacion farmaceutica comprende material en partlculas que tienen una mediana del diametro de masa menor de 20 pm, mas preferiblemente menor de 10 pm, y mas preferiblemente menor de 5 pm.
El material de matriz puede comprender un hidrofobo o un material hidrofobo parcialmente. Por ejemplo, el material de matriz puede comprender un llpido, tal como un fosfollpido, y/o un aminoacido hidrofobo, tal como leucina y trileucina. Ejemplos de matrices de fosfollpidos son descritos en los documentos PCT WO 99/16419, WO 99/16420, WO 99/16422, WO 01/85136 y WO 01/85137 y en el documento U.S. 5,874,064; 5,855,913; 5,985,309; y 6,503,480. Los ejemplos de matrices de aminoacidos hidrofobos son descritos en los documentos U.S. 6,372,258 y 6,358,530.
La formulacion farmaceutica puede ser producida ventajosamente usando un proceso de secado por atomizacion. En una version, se anaden las partlculas del agente activo insoluble que tiene un diametro menor de 3 pm y el material de matriz a una materia prima acuosa para formar suspension de materia prima. La suspension de materia prima es entonces secada por atomizacion para producir partlculas secas que comprenden el material de la matriz y el agente activo insoluble. Los procesos de secado por atomizacion adecuados son conocidos en la tecnica, por ejemplo como es divulgado en los documentos PCT WO 99/16419 y U.S. Nos. 6,077,543, 6,051,256, 6,001,336, 5,985,248, y 5,976,574.
Opcionalmente, la reduccion del tamano de las partlculas del agente activo insoluble puede ser lograda como parte de un proceso individual para formar las partlculas finales. Un proceso individual de este tipo es descrito en el documento PCT WO 99/16419. En la aplicacion de este proceso para agentes activos insolubles, es necesario proporcionar control adecuado sobre el tamano de partlcula de la gente activo que va a ser incorporado dentro del material de la matriz.
En una version, el fosfollpido es un fosfollpido saturado, tal como uno o mas fosfatidilcolinas. Los tamanos de cadena de acilo preferidos son 16:0 y 18:0 (es decir palmitoilo y estearoilo). El contenido del fosfollpido puede ser determinado por la actividad del agente activo, el modo de entrega, y otros factores. En general, el contenido del fosfollpido esta en el rango de aproximadamente 5% hasta 99.9% w/w, preferiblemente 20% p/p-80% p/p. Asl, la carga del agente activo puede variar entre aproximadamente 0.1% y 95% p/p, preferiblemente 20 - 80% p/p.
Los fosfollpidos de ambas fuentes naturales y sinteticas son compatibles con la presente invention y pueden ser usadas en concentraciones que varlan para formar la matriz estructural. Los fosfollpidos compatibles generalmente comprenden aquellos que tienen una transition de fase de gel a cristal llquido mayor de aproximadamente 40°C. Preferiblemente los fosfollpidos incorporados son relativamente llpidos saturados de cadena larga (es decir C16-C22) y mas preferiblemente comprenden fosfollpidos saturados, mas preferiblemente fosfatidilcolinas saturadas que tienen tamanos de cadera de acilo de 16:0 o 18:0 (palmitoilo y estearoilo). los fosfollpidos ejemplares utiles en las preparaciones estabilizadas divulgadas comprenden, fosfogliceridos tales como dipalmitoilfosfatidilcolina, disteroilfosfatidilcolina, dibehenoilfosfatidilcolina diaraquidoilfosfatidilcolina, difosfatidilglicerol, fosfatidilcolinas de cadena corta, de cadena larga saturados fosfatidiletanolaminas, fosfatidilserinas saturados de cadena larga, fosfatidilgliceroles saturados de cadena larga, fosfatidilinositolas saturados de cadena larga.
Cuando se usan los fosfollpidos como el material de la matriz, es preferible incorporar adicionalmente un cation polivalente dentro de la materia prima, como es divulgado en los documentos PCT WO 01/85136 y WO 01/85137. Los cationes polivalentes adecuados son preferiblemente un cation divalente que incluye calcio, magnesio, zinc, hierro, y similares. El cation polivalente esta presente en una cantidad efectiva para incrementar la Tm del fosfollpido tal que la composicion en partlculas exhibe una Tm que es mayor que su temperatura de almacenamiento Ts por lo menos 20 °C, preferiblemente al menos 40°C. La proportion molar del cation polivalente al fosfollpido debe ser al
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menos 0.05, preferiblemente 0.05 - 2.0, y mas preferiblemente 0.25 - 1.0. Una proporcion molar del cation polivalente: fosfollpido de aproximadamente 0.50 es particularmente preferida. El calcio es el cation polivalente particularmente preferido y es proporcionado como cloruro de calcio.
Adicionalmente al fosfollpido, un cosurfactante o combinaciones de surfactantes, que incluyen el uso de uno o mas en la fase llquida y uno o mas asociado con las composiciones en partlculas se contemplan dentro del alcance de la invencion. Por "asociado con o comprende" se indica que las composiciones en partlculas pueden incorporar, adsorber, absorber, estar recubiertas con o estar formadas por el surfactante. Los surfactantes incluyen compuestos fluorados y no fluorados y son seleccionados del grupo consiste en llpidos saturados e insaturados, detergentes no ionicos, copollmeros de bloques no ionicos, surfactantes ionicos y combinaciones de los mismos. En aquellas realizaciones que comprenden dispersiones estabilizadas, tales surfactantes no fluorados seran preferiblemente insolubles en el medio de suspension. Debe hacerse enfasis en que, adicionalmente a los surfactantes mencionados anteriormente, los surfactantes no fluorados adecuados son compatibles con las ensenanzas de aqul y pueden ser usados para proporcionar las preparaciones deseadas.
Los detergentes no ionicos compatibles como cosurfactantes comprenden: esteres de sorbitano que incluyen sorbitano trioleato (SpanMR 85), sesquioleato de sorbitano, monooleato de sorbitano, monolaurato de sorbitano, polioxietileno (20) monolaurato de sorbitano, y polioxietileno (20) monooleato de sorbitano, eter olellico de polioxietileno (2), eter polioxietilen estearil (2), eter lauril polioxietileno (4), esteres de glicerol y esteres de sacarosa. Otros detergentes no ionicos adecuados pueden ser identificados facilmente usando McCutcheon's Emulsifiers and Detergents (McPublishing Co., Glen Rock, Nueva Jersey). Los copollmeros de bloque preferidos incluyen copollmeros de dibloque y tribloque de polioxietileno y polioxipropileno, que incluyen poloxamero 188 (PluronicMR F- 68), poloxamero 407 (PluronicMR F-127), y poloxamero 338. Los surfactantes ionicos tales como sulfosuccinato de sodio, y tambien pueden ser usadas sopas de acidos grasos.
Otros llpidos incluyen glicollpidos , gangliosido GM1 , esfingomielina , acido fosfatldico , cardiolipina ; llpidos que llevan cadenas de pollmeros tales como polietilenglicol, quitina, acido hialuronico, o polivinilpirrolidona; llpidos que llevan mono- , di-, sulfonados y polisacaridos; acidos grasos tales como acido palmltico, acido estearico, y acido oleico; colesterol, esteres de colesterol, y hemisuccinato de colesterol tambien pueden ser usados de acuerdo con las ensenanzas de esta invencion.
Sera apreciado adicionalmente que la formulacion farmaceutica de acuerdo con la invencion puede, si es deseado, contener una combinacion de dos o mas ingredientes activos. Los agentes pueden ser proporcionados en combinacion con una especie individual de composicion en partlculas o individualmente en especies separadas de composiciones en partlculas. Por ejemplo, dos o mas agentes activos pueden ser incorporados en una preparacion de materia prima individual y secados por atomizacion para proporcionar una especie de composicion en partlculas individuales que comprende una pluralidad del agente activo. Inversamente, los activos individuales pueden ser anadidos a materias primas separadas y secados por atomizacion separadamente para proporcionar una pluralidad de especies de composicion en partlculas con composiciones diferentes. Estas especies individuales pueden ser anadidas al medio de suspension o al compartimiento de dispersion de polvo seco en cualquier proporcion deseada, ubicadas en el sistema de entrega de aerosol como se describe abajo. Adicionalmente, la formulacion farmaceutica puede ser combinada con uno o mas agentes activos o bioactivos para proporcionar la estabilidad de dispersion deseada o capacidad para dispersarse de polvo.
En base a lo anterior, sera apreciado por aquellos expertos en la tecnica que una amplia diversidad de agentes activos que puedan ser incorporados en las composiciones en partlculas divulgadas. En consecuencia, la lista de agentes activos preferidos listada aqul es a manera de ejemplo unicamente y no pretende ser limitante. Sera apreciado por aquellos expertos en la tecnica que una cantidad apropiada de agente y la sincronizacion de las dosificaciones pueda ser determinada por las composiciones en partlculas de acuerdo con la information ya existente y sin experimentation indebida.
La formulacion farmaceutica de la presente invencion tambien puede incluir un biocompatible, preferiblemente pollmero biodegradable, copollmero, o mezcla u otra combinacion de los mismos. Al respecto pollmeros utiles comprenden polilactidas, polilactida-glicolidos, ciclodextrinas, poliacrilatos, metilcelulosa, carboximetilcelulosa, alcoholes de polivinilo, polianhldridos, polilactamas, polivinilpirrolidonas, polisacaridos (dextranos, almidones, quitina, quitosano, etc.), acido hialuronico, protelnas, (albumina , colageno, gelatina, etc.). Ejemplos de resinas polimericas que pueden ser utiles para la preparacion de micropartlculas de tinta perforadas incluyen: estireno-butadieno, estireno-isopreno, estireno-acrilonitrilo, etileno-acetato de vinilo, etileno- acrilato, etileno-acido acrllico, etileno- metilacrilatato, etileno-acrilato de etilo, metacrilato de vinilo-metilo, acido acrllico de metacrilato de metilo, y cloruros de vinilo-vinil acetato. Aquellos expertos en la tecnica apreciaran que, por selection de pollmeros apropiados, la eficiencia de entrega de las composiciones en partlculas y/o la estabilidad de las dispersiones pueda verse para optimizar la efectividad del activo o del agente.
Ademas de los materiales de pollmero mencionados anteriormente y surfactantes, puede ser deseable anadir otros excipientes o una composicion en partlculas para mejorar la rigidez de la partlcula, rendimiento de la production, dosificacion y deposition emitida, vida util y aceptacion del paciente. Tales excipientes opcionales incluyen, pero no estan limitados a: agentes colorantes, agentes de enmascaramiento de sabor, amortiguadores, agentes
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higroscopicos, antioxidantes y estabilizadores qulmicos. Adicionalmente, varios excipientes pueden ser incorporados en, o anadidos a, la matriz del material en partlculas para proporcionar estructura y forma a las composiciones en partlculas (es decir microesferas tales como partlculas de latex). Respecto a este se apreciara que los componentes de adopcion de rigidez puedan ser removidos usando una tecnica de posproduccion tal como extraccion de solvente selectiva.
Otros excipientes pueden incluir, pero no estan limitados a, carbohidratos que incluyen monosacaridos, disacaridos y polisacaridos. Por ejemplo, monosacaridos tales como dextrosa (anhidra y monohidrato), galactosa, manitol, D- manosa, sorbitol, sorbosa y similares; disacaridos tales como lactosa, maltosa, sacarosa, trehalosa, y similares; trisacaridos tales como rafinosa y similares; y otros carbohidratos tales como almidones (hidroxietilalmidon), ciclodextrinas y maltodextrinas. Otros excipientes adecuados para uso con la presente invention, que incluyen aminoacidos, son conocidos en la tecnica tales como aquellos divulgados en los documentos WO 95/31479, WO 96/32096, y WO 96/32149. Las mezclas de carbohidratos y aminoacidos son mantenidas adicionalmente para estar dentro del alcance de la presente invencion. La inclusion de tanto acidos inorganicos (por ejemplo, cloruro de sodio, etc.), como organicos y sus sales (por ejemplo, acidos carboxllicos y sus sales tales como citrato de sodio, ascorbato de sodio, gluconato de magnesio, gluconato de sodio, hidrocloruro de trometamina, etc.) y amortiguadores tambien se contemplan. La inclusion de sales y solidos organicos tales como carbonato de amonio, acetato de amonio, cloruro de amonio o alcanfor tambien se contemplan.
Aun otra version de la formulation farmaceutica incluye composiciones en partlculas que pueden comprender, o puede estar recubiertas con, especies cargadas que prolongan el tiempo de residencia en el punto de contacto o mejoran la penetration a traves de la mucosa. Por ejemplo, son conocidas las cargas anionicas para favorecer la mucoadhesion mientras que las cargas cationicas pueden ser usadas para asociar el material en micropartlculas formado con agentes bioactivos cargados negativamente tal como material genetico. Las cargas pueden ser impartidas a traves de la asociacion o incorporation de materiales polianionicos o pollcationicos tales como acidos pollacrllicos, polilisina, acido polilactico y quitosano.
Cualquiera que sea el componente seleccionado, el primer paso en la production de material en partlculas tlpicamente comprende la preparation de materia prima. La concentration del agente activo usado es dependiente de la cantidad de agente requerido en el polvo final y del desempeno del artefacto de entrega empleado (por ejemplo, la dosificacion de partlcula fina por un MDI o DPI). Segun sea necesario, los cosurfactantes tales como poloxamero 188 o span 80 pueden ser dispersados en esta solution anexa. Adicionalmente, los excipientes tales como azucares y almidones pueden ser anadidos.
Opcionalmente, una emulsion agua aceite que contiene cation polivalente puede ser entonces formada en un recipiente separado. El aceite empleado es preferiblemente un fluorocarbono (por ejemplo, bromuro de perfluorooctilo, etano perfluorooctilo, perfluorodecalina) que es emulsificado con un fosfollpido. Por ejemplo, el cation polivalente y fosfollpido pueden ser homogenizados en agua destilada caliente (por ejemplo, 60°C) usando una mezcladora mecanica de alta cizalla adecuada (por ejemplo, mezcladora Ultra-Turrax modelo T-25) a 8000 rpm por 2 a 5 minutos. Tlpicamente se anaden gota a gota de 5 a 25 g de fluorocarbono a la solucion de surfactante dispersado mientras se mezcla. El resultante perfluorocarbono que contiene cation polivalente en la emulsion de agua es entonces procesado usando un homogeneizador de presion alta para reducir el tamano de partlcula. Tlpicamente la emulsion es procesada de 12,000 a 18,000 psi, 5 pasos discretos.
La suspension del agente activo insoluble y emulsion de perfluorocarbono son entonces combinadas y alimentadas en el secador por atomization. Las condiciones de operation tales como la configuration de temperatura de entrada y salida, rata de alimentation, presion de atomizacion, rata de flujo del aire de secado, y boquilla pueden ser ajustadas de acuerdo con las directrices del fabricante con el fin de producir el tamano de partlcula requerida, y el rendimiento de la produccion de las partlculas secadas resultantes. La configuracion a manera de ejemplo es la siguiente: una temperatura de entrada de aire entre 60°C y 170°C; una salida de aire entre 40°C a 120°C; una rata alimentacion entre 3 ml a aproximadamente 15 ml por minuto; y un flujo de aire de aspiration de 300 L/min. y una rata de flujo de atomizacion de aire entre 25 a 50 L/min. La selection del aparato apropiado y condiciones de procesamiento estan bien dentro de la competencia de un experto en la tecnica en vista de las ensenanzas de aqul y puede ser lograda sin necesidad de experimentation indebida. En cualquier evento, el uso de estos y metodos equivalentes substancialmente proporciona la formulacion de micropartlculas aerodinamicas ligeras con diametro de partlcula apropiados para la deposition del aerosol dentro del pulmon.
La formulacion farmaceutica puede ser formulada para comprender material en partlculas que pueden ser usados en la forma de polvos secos o en la forma de dispersiones estabilizadas que comprenden una fase no acuosa. en consecuencia, las dispersiones o polvos de la presente invencion pueden ser usadas en combination con inhaladores de dosificacion medida (MDI), como se describe en el documento WO 99/16422, con inhaladores de polvo seco (DPI), como se describe en el documento PCT WO 99/16419, nebulizadores, como se describe en el documento PCT WO 99/16420, y/o en las tecnicas de instalacion de dosificacion llquida (LDI), como se describe en el documento PCT WO 99/16421, para proporcionar entrega del medicamento efectiva.
En una version, la formulacion farmaceutica puede ser entregada a los pulmones de usuarios en la forma de polvo seco. En consecuencia, la formulacion farmaceutica comprende un polvo seco que puede ser entregado
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efectivamente a profundidad de los pulmones u otro sitio objetivo. La formulacion farmaceutica de acuerdo con esta version de la invencion esta en la forma de un polvo seco que esta compuesto de partlculas que tienen un tamano de partlcula seleccionado para permitir la penetracion en los alveolos de los pulmones. idealmente para esta entrega, la mediana del diametro aerodinamico de la masa de las partlculas es menor de 5 pm, y preferiblemente menor de 3 pm, y lo mas preferiblemente entre 1 pm y 3 pm. la mediana del diametro de la masa de las partlculas puede ser menor de 20 pm, mas preferiblemente menor de 10 pm, mas preferiblemente menor de 6 pm, y lo mas preferiblemente de 2 pm a 4 pm. La eficiencia de dosificacion entregada (DDE) de estos polvos puede ser mayor de 30%, mas preferiblemente mayor de 40%, mas preferiblemente mayor de 50%, mas preferiblemente mayor de 60%, y lo mas preferiblemente mayor de 70%. Estos polvos secos tienen un contenido menor de aproximadamente 15% en peso, mas preferiblemente menor de aproximadamente 10% en peso, y lo mas preferiblemente menor de aproximadamente 5% en peso. Tales polvos son descritos en los documentos WO 95/24183, WO 96/32149, WO 99/16419, WO 99/16420, y WO 99/16422.
En una version, la formulacion farmaceutica comprende un agente activo insoluble incorporado en una matriz de fosfollpidos. La formulacion farmaceutica puede comprender matrices de fosfollpidos que incorporan el agente activo y que estan en la forma de materiales en partlculas que son microestructuras huecas y/o porosas, como se describio anteriormente en los documentos WO 99/16419, WO 99/16420, WO 99/16422, WO 01/85136 y WO 01/85137. Las microestructuras vaclas y porosas son particularmente utiles en la entrega del agente activo a los pulmones porque la densidad, tamano, y cualidades aerodinamicas de las microestructuras huecas y/o porosas son ideales para el transporte en la profundidad de los pulmones durante una inhalacion del usuario. Adicionalmente, las microestructuras huecas y/o porosas basadas en fosfollpidos reducen las fuerzas de atraccion entre las partlculas, haciendo a la formulacion farmaceutica mas propensa a romper las aglomeraciones durante el proceso de conversion en aerosol y mejorando las propiedades de flujo de la formulacion farmaceutica por lo que es mas facil de procesar. Las microestructuras huecas y/o porosas pueden exhibir, definir o comprender materiales en partlculas vaclos, porosos, defectuosos, huecos, espaciosos, de espacios intersticiales, aperturas, perforaciones o agujeros, y puede ser esfericos, colapsados, deformados o fracturados.
Las microestructuras huecas y/o porosas pueden ser formadas por secado de atomizacion, como se divulga en el documento WO 99/16419. El proceso de secado por atomizacion resulta en la formacion de una formulacion farmaceutica que comprende materiales en partlculas que tienen una pared porosa relativamente delgada que define un vaclo interno grande. El proceso de secado por atomizacion es tambien usualmente ventajoso sobre otros procesos en que las partlculas formadas son menos propensas a la ruptura durante el procesamiento o durante el rompimiento de los aglomerados. La preparacion a ser secada por atomizacion o materia prima puede ser cualquier solucion, suspension de curso, compuesta acuoso, dispersion coloidal, o pasta que puede ser atomizada usando el aparato de secado por atomizacion seleccionado. Para el caso de los agentes activos insolubles, la materia prima puede comprender una suspension como se describio anteriormente. Alternativamente, se puede usar una solucion diluida y/o uno o mas solventes en la materia prima. En realizaciones preferidas la materia prima comprendera un sistema coloidal tal como una emulsion, emulsion inversa, microemulsion, emulsion multiple, dispersion de partlculas, o pasta. Tlpicamente la alimentacion es atomizada en una corriente de aire filtrado tibio que evapora el solvente y transporta el producto seco a un colector. El aire gastado entonces escapa con el solvente. Los secadores de atomizacion comerciales fabricados por Buchi Ltd. o Niro Corp. pueden ser modificados para uso para producir la formulacion farmaceutica. los ejemplos de los metodos de secado por atomizacion y sistemas adecuados para producir polvos secos de la presente invencion son divulgados en los documentos U.S. Nos. 6,077,543, 6,051,256, 6,001,336, 5,985,248, y 5,976,574.
En algunos casos la estabilidad de la dispersion y la capacidad para dispersarse de la formulacion farmaceutica secada por atomizacion puede ser mejorada por uso de un agente de soplado, como se describio anteriormente en el documento WO 99/16419. Este proceso forma una emulsion, opcionalmente estabilizada por un surfactante incorporado, que comprende tlpicamente gotas submicronicas de agente de soplado inmiscible de agua dispersado en una fase continua acuosa. El agente de soplado puede ser un compuesto fluorado (por ejemplo perfluorohexano, bromuro de perfluorooctilo, perfluorooctilo etano, perfluorodecalina, perfluorobutilo etano) que se vaporiza durante el proceso de secado por atomizacion, dejando atras microesferas huecas, aerodinamicamente porosas livianas. Otros agentes de soplado llquido incluyen aceites, cloroformo, freonas, acetato de etilo, alcoholes, hidrocarburos nitrogeno y gases de dioxido de carbono.
Aunque las composiciones en partlculas son preferiblemente formadas usando un agente de soplado como se describio anteriormente, sera apreciado que, en algunas instancias, no se necesite un agente de soplado adicional y una dispersion acuosa del medicamento y/o excipientes y los surfactantes son secados por atomizacion directamente. En tales casos, la formulacion farmaceutica puede poseer propiedades fisicoqulmicas especiales (por ejemplo, alta cristalinidad, temperatura de fusion elevada, actividad de superficie, etc.) esto lo hace particularmente adecuado para el uso en tales tecnicas.
En una version, la formulacion farmaceutica seca por atomizacion una suspension de materia prima. El primer paso en la produccion de material en partlculas tlpicamente comprende la preparacion de materia prima. Si el material en partlculas basado en fosfollpidos pretende actuar como un vehlculo para un agente activo insoluble, el agente activo seleccionado es introducido en un llquido, tal como agua, para producir una solucion concentrada o suspension. El cation polivalente puede ser anadido a la solucion del agente activo o puede ser anadido a la emulsion del
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fosfollpido como se discute bajo. El agente activo tambien puede ser dispersado directamente en la emulsion. Alternativamente, el agente activo puede ser incorporado en la forma de una dispersion en partlculas solidas. La concentracion del agente activo usado es dependiente de la cantidad de agente requerido en el polvo final y el desempeno del artefacto de entrega empleado. En una version, una emulsion aceite en agua que contiene cation polivalente es entonces formada en un contenedor separado. El aceite empleado es preferiblemente un fluorocarbono (por ejemplo, diestearoilfosfatidilcolina, bromuro de perfluorooctilo, perfluorooctilo etano, perfluorodecalina) que es emulsificado con un fosfollpido. Por ejemplo, el cation polivalente y fosfollpido puede ser homogeneizado en agua destilada caliente (por ejemplo, 60. grados. C.) usando una mezcladora mecanica de alta cizalla adecuada (por ejemplo, mezcladora Ultra-Turrax modelo T-25) a 8000 rpm por 2 a 5 minutos. Tlpicamente se anaden gota a gota 5 a 25 g de fluorocarbono a la solucion de surfactante dispersada mientras se mezcla. El perfluorocarbono que contiene cation polivalente resultante en emulsion de agua es entonces procesado usando un homogeneizador de presion alta para reducir el tamano de partlcula. Tlpicamente la emulsion es procesada de 12,000 a 18,000 psi, 5 cinco pasos discretos y mantenida de 50 a 80. grados . C. el agente activo y la emulsion de perfluorocarbono son entonces alimentados en el secador por atomizacion.
Las condiciones de operacion tales como configuracion de temperatura de entrada y salida, rata alimentacion, presion de atomizacion, rata de flujo del aire de secado, y boquilla pueden ser ajustadas con el fin de producir el tamano de partlcula requerido, y rendimiento de la produccion de las partlculas secas resultantes. Las configuraciones a manera de ejemplo son las siguientes: una temperatura de entrada de aire entre 60.grados. C. y 170.grados. C.; una salida de aire entre 40.grados. C. a 120.grados. C.; una rata alimentacion entre 3 ml a aproximadamente 15 ml por minuto; y un flujo de aire aspiracion de 300 L/min. y una rata de flujo de aire atomizacion entre 25 a 50 L/min. El uso del metodo descrito proporciona para la formacion de microestructuras huecas y/o porosas que son micropartlculas ligeras aerodinamicas con diametro de partlcula apropiado para la deposicion de aerosol en el pulmon, como se discutio anteriormente.
Las composiciones en partlculas utiles en la presente invencion pueden ser formadas alternativamente por liofilizacion. La liofilizacion es un proceso de secado en frlo en el cual el agua se sublima a partir de la composicion despues de que es congelada. La ventaja particular asociada con el proceso de liofilizacion es que los productos biologicos y farmaceuticos que son relativamente inestables en una solucion acuosa pueden ser secados sin temperaturas elevadas, y despues almacenados en un estado seco donde hay pocos problemas de estabilidad. Con respecto a la presente invencion tales tecnicas son particularmente compatibles con la incorporacion de peptidos, protelnas, material genetico y otras macromoleculas naturales y sinteticas de composiciones en partlculas sin comprometer la actividad fisiologica. La torta liofilizada que contiene una estructura fina similar a la espuma, puede ser micronizada usando tecnicas conocidas en la tecnica para proporcionar las partlculas de tamano deseado.
En una version, la formulacion farmaceutica esta compuesta de microestructuras huecas y/o vaclas que tienen una densidad a granel menor de 0.5 g/cm3, mas preferiblemente menor de 0.3 g/cm3, mas preferiblemente menor de 0.2 g/cm3, y algunas veces menor de 0.1 g/cm3. Al proporcionar partlculas con una densidad a granel muy baja, se reduce la masa del polvo minima que puede ser rellenada en un contenedor de dosificacion unitario, que elimina la necesidad de partlculas vehlculo. Es decir, la densidad relativamente baja de los polvos de la presente invencion proporciona para la administracion reproducible de compuestos farmaceuticos de dosificacion relativamente baja. Ademas, la eliminacion de partlculas vehlculo minimizara potencialmente la deposicion en la garganta y cualquier efecto de "atragantarse", ya que las partlculas de lactosa grandes impactaran la garganta y vlas respiratorias debido a su tamano.
La formulacion farmaceutica de polvo puede ser administrada usando un artefacto de transformation en aerosol. El artefacto de transformacion en aerosol puede ser un nebulizador, un inhalador de dosificacion medida, un artefacto de instalacion de dosificacion llquida, o un inhalador de polvo seco. La formulacion farmaceutica de polvo puede ser entregada por un nebulizador como se describe en el documento WO 99/16420, por un inhalador de dosificacion medida como se describe en el documento WO 99/16422, por un aparato de la instilacion de dosificacion llquida como se describe en el documento WO 99/16421, y por un inhalador de polvo seco como se describe en el documento U.S. Numero 09/888,311 archivado el 22 de junio de 2001, en el documento WO 02/83220, en el documento U.S. 6,546,929, y en el documento U.S. No. 10/616,448 archivado el 8 de julio de 2003.
En una version, la formulacion farmaceutica esta en forma de polvo seco y esta contenida dentro de un receptaculo de dosificacion unitaria que puede ser insertada en o cerca al aparato de transformacion en aerosol para transformar en aerosol la dosificacion unitaria de la formulacion farmaceutica. Esta version es util en que la forma de polvo seco puede ser almacenada establemente en su receptaculo de dosificacion unitaria por un largo periodo de tiempo. Adicionalmente, esta version es conveniente en que no se requiere refrigeration o fuente de alimentacion externa para la transformacion en aerosol.
En algunas instancias, es deseable entregar una dosificacion unitaria, como dosificaciones de 5 mg o mayor del agente activo al pulmon en una inhalation individual. El material en partlculas de polvo seco hueco y/o poroso de fosfollpidos descrito anteriormente permite la dosificacion de 5 mg o mayor, usualmente mayor de 10 mg, y algunas veces mayor de 25 mg, para ser entregado en una inhalacion individual y de una forma ventajosa. Para lograr esto, la densidad a granel del polvo es preferiblemente menor de 0.5 g/cm3, y mas preferiblemente menor de 0.2 g/cm3. Generalmente, una carga de medicamento de mas de 5%, mas preferiblemente mas de 10%, mas preferiblemente
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mas de 20%, mas preferiblemente mas de 30%, y lo mas preferiblemente mas de 40% es tambien deseable cuando la dosificacion del pulmon requerida es mas de 5 mg.
Estas formulaciones farmaceuticas de dosificacion unitaria pueden ser contenidas en una capsula que puede ser insertada en un artefacto de transformacion en aerosol. La capsula puede ser de una forma, tamano, y material adecuado para contener la formulacion farmaceutica y para proporcionar la formulacion farmaceutica en una condicion usable. Por ejemplo, la capsula puede comprender una pared que comprende un material que no reacciona adversamente con la formulacion farmaceutica. Adicionalmente, la pared puede comprender un material que permite que la capsula sea abierta para permitir a la formulacion farmaceutica ser transformada en aerosol. En una version, la pareja comprende una o mas de gelatina, hidroxipropil metilcelulosa (HPMC), HPMC compuesto con polietilenglicol, hidroxipropilcelulosa, agar, o similares. En una version, la capsula puede comprender secciones contiguas telescopicamente, como se describe por ejemplo en el documento U.S. 4,247,066. El tamano de la capsula puede ser seleccionado para contener adecuadamente la dosificacion de la formulacion farmaceutica. El tamano generalmente varla desde tamano 5 a tamano 000 con un diametro exterior que varla desde aproximadamente 4.91 mm a 9.97 mm, las alturas varlan desde aproximadamente 11.10 mm aproximadamente 26.14 mm, y los volumenes varlan desde aproximadamente 0.13 ml a aproximadamente 1.37 ml, respectivamente. Las capsulas adecuadas estan disponibles comercialmente de, por ejemplo, Shionogi Qualicaps Co. en Nara, Japan y Capsugel en Greenwood, Carolina del Sur. Despues de rellenar, una porcion superior puede ser ubicada sobre la porcion del fondo para formar una forma de capsula y para contener el polvo de la capsula, como se describio en los documentos U.S. 4,846,876, U.S. 6,357,490, y en el documento PCT WO 00/07572 publicado el 17 de febrero del 2000.
Un ejemplo del aparato de transformacion en aerosol de polvo seco particularmente util en transformar en aerosol una formulacion farmaceutica 100 de acuerdo con la presente invencion es mostrada semanticamente en la Figura 7A. El aparato 200 de transformacion en aerosol comprende un alojamiento 205 que define una camara 210 que tiene una o mas entradas 215 de aire y una o mas salidas 220 de aire. La camara 210 esta dimensionada para recibir una capsula 225 que contiene una formulacion farmaceutica que puede ser transformada en aerosol. Un mecanismo 230 de puncion comprende un miembro 235 de puncion que es movible dentro de la camara 210. Cerca o adyacente a la salida 220 hay una seccion 240 final que puede ser dimensionada y conformada para ser recibida en la boca o nariz de un usuario de modo que el usuario puede inhalar a traves de una abertura 245 en la seccion 240 final que esta en comunicacion con la salida 220.
El aparato 200 de transformacion en aerosol de polvo seco usa flujo de aire a traves de la camara 210 para transformar en aerosol la formulacion farmaceutica en la capsula 225. Por ejemplo, las Figuras 7A a 7E ilustran la operacion de una version de un aparato 200 de transformacion en aerosol donde el flujo de aire a traves de la entrada 215 es usado para transformar en aerosol la formulacion farmaceutica y la formulacion farmaceutica transformada en aerosol fluye a traves de la salida 220 de modo que puede ser entregada al usuario traves de la abertura 245 en la seccion 240 final. El aparato 200 de transformacion en aerosol de polvo seco es mostrado en su condicion inicial en la Figura 7A. La capsula 225 es posicionada dentro de la camara 210 y la formulacion farmaceutica esta contenida dentro de la capsula 225.
Para usar el aparato 200 de transformacion en aerosol, la formulacion farmaceutica en la capsula 225 es expuesta para permitirle ser transformada en aerosol. En la version de las Figuras 7A a 7E, el mecanismo 230 de puncion es avanzado dentro de la camara 210 por aplicacion de una fuerza 250 al mecanismo 230 de puncion. Por ejemplo, un usuario puede presionar contra una superficie 255 del mecanismo 230 de puncion para causar que el mecanismo 230 de puncion se deslice dentro del alojamiento 205 de tal modo que el miembro 235 punzado contacte la capsula 225 en la camara 210, como se muestra en la Figura 7B. Al continuar la aplicacion de la fuerza 250, el miembro 235 punzado avanza en y a traves de la pared de la capsula 225, como se muestra en la Figura 7C. El miembro de puncion puede comprender una o mas puntas 252 afiladas para facilitar el avance a traves de la pared de la capsula 225. El mecanismo 230 de puncion es entonces retraldo a la posicion mostrada en la Figura 7D, dejando una abertura 260 a traves de la pared de la capsula 225 para exponer la formulacion farmaceutica en la capsula 225.
El aire u otro gas entonces fluye a traves de una entrada 215, como mostrado por las fechas 265 en la Figura 7E. El flujo de aire causa que la formulacion farmaceutica sea transformada en aerosol. Cuando el usuario inhala 270 a traves de la seccion 240 se entrega la formulacion farmaceutica transformada en aerosol al tracto respiratorio del usuario. En una version, el flujo 265 de aire puede ser causado por la inhalacion 270 del usuario. En otra version, el aire comprimido o el gas pueden ser eyectados en la entrada 215 para causar la transformacion en aerosol del flujo 265 de aire.
Una version especlfica de un aparato 200 de transformacion en aerosol de polvo seco es descrita en los documentos U.S. 4,069,819 y U.S. 4,995,385. En tal disposicion, la camara 210 comprende un eje longitudinal que se encuentra por lo general en la direccion de inhalacion, y la capsula 225 es longitudinalmente insertable en la camara 210 de tal modo que el eje longitudinal de la capsula pueda ser paralelo al eje longitudinal de la camara 210. La camara 210 es dimensionada para recibir una capsula 225 que contiene una formulacion farmaceutica de una manera que permite a la capsula moverse dentro de la camara 210. Las entradas 215 comprenden una pluralidad de ranuras orientadas tangencialmente. Cuando un usuario inhala a traves de la pieza terminal, el aire exterior es causado para fluir a traves de las ranuras tangenciales. Este flujo aire crea un flujo de aire arremolinado dentro de la
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camara 210. El aire arremolinado causa que la capsula 225 contacte una particion y despues se mueva dentro de la camara 210 en una manera que causa que la formulacion farmaceutica salga de la capsula 225 y llegar a ser arrastrado dentro del flujo de aire arremolinado. Esta version es particularmente efectiva en dosificaciones altas de transformacion en aerosol consistentemente de la formulacion farmaceutica. En una version, la capsula 225 rota entre la camara 210 en una forma donde el eje longitudinal de la capsula permanece en un angulo menor de 80 grados, y preferiblemente menor de 45 grados del eje longitudinal de la camara. El movimiento de la capsula 225 en la camara 210 puede ser causado por la anchura de la camara 210 siendo menor que la longitud de la capsula 225. En una version especlfica, la camara 210 comprende una seccion conica que termina en un borde. Durante el flujo de aire arremolinado en la camara 210, el extremo delantero de la capsula 225 contacta y descansa en la particion y una pared lateral de la capsula 225 contacta el borde y se desliza y/o rota a lo largo del borde. Este movimiento que la capsula es particularmente efectivo en forzar una cantidad larga de la formulacion farmaceutica a traves de una o mas aberturas 260 en la parte trasera de la capsula 225.
En otra version, el aparato 200 de transformacion en aerosol del polvo seco puede ser configurado de manera diferente a como se muestran las Figuras 7A a 7E. Por ejemplo, la camara 210 puede ser dimensionada y conformada para recibir la capsula 225 de tal modo que la capsula 225 es ortogonal a la direccion de inhalacion, como se describe en el documento U.S. 3,991,761. Como tambien se describe en el documento U.S. 3,991,761, el mecanismo 230 de puncion puede ser punzado en ambos extremos de la capsula 225. En otra version, la camara puede recibir la capsula 225 de manera que el aire fluye a traves de la capsula 225 como se describe en el documento U.S. 4,338,931 y en el documento U.S. 5,619,985. En otra version, la transformacion en aerosol de la formulacion farmaceutica puede ser lograda por gas presurizado que fluye a traves de las entradas, como se describe por ejemplo los documentos US 5,458,135, U.S. 5,785,049, y el documento U.S. 6,257,233, o propelente, como se describe en el documento PCT WO 00/72904 y el documento U.S, 4,114,615.
La formulacion farmaceutica divulgada aqul puede ser tambien administrada a los pasajes de aire nasales o pulmonares de un paciente a traves de transformacion en aerosol, tal como un inhalador de dosificacion medida. El uso de tales preparaciones estabilizadas proporcionan para una reproductibilidad de dosificacion superior y una deposicion en el pulmon mejorada como se divulga en el documento WO 99/16422, incorporado aqul enteramente por referencia. Los MDI son bien conocidos en la tecnica y pueden ser empleados facilmente para la administration de las dispersiones reivindicadas sin experimentation indebida. Los MDI activados de respiration, as! como aquellos que comprenden otros tipos de mejoras que han sido, o seran, desarrolladas, son tambien compatibles con las dispersiones estabilizadas y la presente invencion y, como tal, son contempladas dentro del alcance de las mismas. Sin embargo, se debe hacer enfasis en que, en realizaciones preferidas, las dispersiones estabilizadas pueden ser administradas con un MDI que usa un numero de rutas diferentes que incluyen, pero no estan limitadas a, topicas, nasales, pulmonares u orales. Aquellos expertos en la tecnica apreciaran que, tales rutas son bien conocidas y que los procedimientos de dosificacion de administracion pueden ser derivados facilmente para dispersiones estabilizadas de la presente invencion.
Junto con las realizaciones mencionadas anteriormente, la dispersiones estabilizadas de la presente invention tambien se pueden usar en conjuncion con nebulizadores como se divulga en el documento PCT WO 99/16420, con el fin de proporcionar un medicamento transformado en aerosol que puede ser administrado a los pasajes de aire pulmonares del paciente en necesidad del mismo. Los nebulizadores son bien conocidos en la tecnica y pueden ser empleados facilmente para la administracion de las dispersiones reivindicadas sin experimentacion indebida. Los nebulizadores activados de respiracion, as! como aquellos que comprenden otros tipos de mejoras que han sido, o seran, desarrollados, son tambien compatibles con las dispersiones estabilizadas y la presente invencion, y estan contempladas dentro del alcance de las mismas.
Junto con los DPI, MDI y nebulizadores, sera apreciado que las dispersiones estabilizadas de la presente invencion pueden ser usadas en conjuncion con las tecnicas de instalacion de dosificacion llquida o LDI como se divulga en, por ejemplo, el documento WO 99/16421. La instalacion de dosificacion llquida implica la administracion directa de una expresion estabilizada al pulmon. En este aspecto, la administracion pulmonar directa de compuestos bioactivos es particularmente efectiva en el tratamiento de trastornos especialmente donde la circulation vascular pobre de porciones enfermas de un pulmon reduce la efectividad de la entrega de medicamentos intravenosos. Con respecto a LDI las dispersiones estabilizadas son preferiblemente usadas en conjuncion con ventilation llquida parcial o ventilation llquida total. Ademas, la presente invencion puede comprender adicionalmente la introduction de una cantidad benefica terapeuticamente de un gas aceptable fisiologicamente (tal como oxido nltrico u oxlgeno) en la microdispersion farmaceutica antes de, durante o despues de la administracion.
Se apreciara que las composiciones en partlculas divulgadas aqul comprenden una matriz estructural que exhibe, define o comprende huecos, poros, defectos, huecos, espacios, espacios intersticiales, aperturas, perforaciones o agujeros. La forma absoluta (en oposicion a la morfologla) de la microestructura perforada es generalmente no crltica y cualquier configuration general que proporciona las caracterlsticas deseadas se contempla que estan dentro del alcance de la invencion. En consecuencia, las realizaciones preferidas pueden comprender aproximadamente formas microesfericas. Sin embargo, material en partlculas colapsado, deformado o fracturado tambien es compatible.
De acuerdo con las ensenanzas de aqul las composiciones seran preferiblemente proporcionadas en un estado
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“seco”. Es decir que el material en partlcuias poseera un contenido humedo que permite al polvo permanecer qulmica y flsicamente estable durante el almacenamiento a temperatura ambiente y con capacidad de ser dispersado facilmente. Tal como, el contenido humedo de micropartlculas es tlpicamente menor de 6% en peso, y preferiblemente menos de 3% en peso. En algunas instancias el contenido humedo sera tan bajo como 1% en peso. El contenido humedo es, al menos en parte, dictado por la formulacion y es controlado por las condiciones del proceso empleadas, por ejemplo, temperatura de entrada, concentracion de alimentacion, rata de bombeo, y tipo de agente de soplado, concentracion y postsecado. La reduccion en agua unida llevaba mejoras significativas en la capacidad para dispersarse y fluidez de polvos basados en fosfollpidos, que conduce a la entrega potencial altamente eficiente de composiciones de surfactantes para pulmon en polvo o en partlculas que comprenden el agente activo dispersado en el fosfollpido. La capacidad para dispersarse mejorada permite usar artefactos DPI pasivos simples para entregar efectivamente estos polvos.
Aunque las composiciones en polvo son preferiblemente usadas para terapias de inhalacion, los polvos de la presente invencion pueden ser tambien administrados por otros tecnicas conocidas en la tecnica, que incluyen, pero no estan limitados a orales, intramusculares, intravenosos, intratraqueales, intraperitoneales, subcutaneos, transdermicos y ya sea en forma de capsulas, comprimidos, polvos secos, polvos reconstituidos como suspensiones.
En consecuencia, una realizacion de la presente invencion es dirigida a la administracion oral de las composiciones en partlculas. De acuerdo con esta invencion, la composicion de la presente invencion es proporcionada en forma de dosificacion unitaria, tal como capsulas, comprimidos oblongos, comprimidos, pastillas y similares o son suspendidos en un vehlculo adecuado para mi sesion posterior como una suspension de llquida. Los polvos finos de la presente invencion tienen un area superficial grande, proporcionando de este modo formulaciones de liberacion inmediata.
De acuerdo con los de invencion, se controla la cinetica de liberacion del agente activo que contiene la composicion. De acuerdo con una realizacion preferida, las composiciones de la presente invencion proporcionan liberacion inmediata debido al tamano pequeno del agente activo insoluble, es decir menor de 3 micrones, incorporados en el material de matriz. Alternativamente, las composiciones de la presente invencion pueden ser proporcionadas como mezclas no homogeneas del agente activo con el fin de proporcionar ratas de liberacion deseables del agente activo. De acuerdo con esta realizacion, los agentes activos formulados que usan el proceso de fabricacion basado en emulsion de la presente invencion tienen utilidad en aplicaciones de liberacion inmediata cuando se administra ya sea a traves de rutas pulmonares u orales. La liberacion rapida es facilitada por: (a) el area superficial alta de los polvos porosos de densidad baja; (b) el tamano pequeno de los cristales de medicamentos que son incorporados aqul, y; (c) la energla superficial baja que resulta de la falta de orden de rango largo de los fosfollpidos en la superficie las partlculas.
La naturaleza del empaquetado superficial de las moleculas de fosfollpidos es influenciada por la naturaleza de su empaquetado en la materia prima de secado por atomizacion y en las condiciones de secado y otros componentes de la formulacion usados. En el caso de secado por atomizacion del agente activo solubilizado dentro de una veslcula unilamelar pequena (SUV) o veslcula multilamelar (MLV), el activo permanece encapsulado dentro de bicapas multiples con altos grados de orden de rango largo sobre escalas de longitud bastante grandes. En este caso, la formulacion de secado por atomizacion puede exhibir caracterlsticas de liberacion sostenidas.
En contraste, el secado por atomizacion de una materia prima compuesta de gotas de emulsion y activo dispersado o disuelto de acuerdo con las ensenanzas de aqul lleva a una matriz de fosfollpidos con orden de menor rango largo, por lo tanto facilitando la liberacion rapida. Sin estar ligado a una teorla en particular, se cree que esto es debido en parte al hecho de que el activo nunca es encapsulado formalmente en el fosfollpido, y el hecho de que el fosfollpido esta inicialmente presente en la superficie de las gotas de la emulsion como una monocapa (no una bicapa como en el caso de liposomas). Los altos grados de trastornos observados en partlculas secadas por atomizacion preparadas por el proceso de fabricacion basado en emulsion de la presente invencion se refleja en energlas superficiales muy bajas, donde valores tan bajos como 20 mN/m han sido observados para partlculas DSPC secadas por atomizacion (determinadas por cromatografla de gases inversa). Los estudios de dispersion de rayos X de angulo pequeno (SAXS) conducidos con partlculas de fosfollpidos secadas por atomizacion tambien han mostrado un alto grado de trastorno para el llpido, con picos de dispersion difuminada, y escalas de longitud que se extienden en algunas instancias solo mas alla de algunos vecinos mas cercanos.
Debe ser notado que teniendo una temperatura alta de transicion de fase de gel a cristal llquido no es suficiente por si misma para lograr liberacion sostenida. Tambien es importante tener una escala de longitud suficiente para las estructuras de bicapa. Para facilitar la liberacion rapida, un sistema en emulsion de alta porosidad (area superficial alta), y se prefiere no tener interaccion entre la sustancia del medicamento y el fosfollpido. El proceso de formacion de la formulacion farmaceutica tambien puede incluir las adiciones de otros componentes de la formulacion (por ejemplo, pollmeros pequenos tales como Pluronic F-68; carbohidratos, sales, hidrotropos) para romper la estructura de bicapa tambien se contemplan.
Para lograr una liberacion sostenida, se prefiere la incorporacion de un fosfollpido en la forma de bicapa, especialmente si el agente activo esta encapsulado en ella. En este caso, aumentar la Tm del fosfollpido puede proporcionar beneficios a traves de la incorporacion de contraiones divalente o colesterol. A su vez, el aumento de la interaccion entre el fosfollpido y la sustancia de medicamento a traves de la formacion de parejas de iones (activo
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cargado negativamente + esteailamina, activo cargado positivamente + fosfatidilglicerol) tendera a disminuir la rata de disolucion. Si el activo es amfifllico, surfactante/interacciones de surfactante pueden tambien disminuir la disolucion activa.
La adicion de contraiones divalentes (por ejemplo iones de calcio magnesio) a fosfatidilcolinas saturados de cadena larga resulta en una interaccion entre la porcion de fosfato cargada negativamente de la cabeza de grupo zwitterionico y el metal de ion cargado positivamente. Esto resulta en un desplazamiento de agua de hidratacion y una condensacion del empaquetado de una cabeza de grupo llpida de fosfollpido y cadenas de acilo. Adicionalmente, esto resulta en un aumento en la Tm del fosfollpido. La disminucion en la hidratacion de la cabeza de grupo puede tener efectos profundos en las propiedades del esparcimiento de partlculas de fosfollpido secadas por atomizacion en contacto con agua. Una molecula de fosfatidilcolina completamente hidratada se difundira muy lentamente a un cristal dispersado a traves de difusion molecular a traves de la fase de agua. El proceso es extremadamente lento porque la solubilidad del fosfollpido en agua es muy lenta (ca., 10"10 mol/L por DPPC). Los intentos anteriores de la tecnica para superar este fenomeno incluyen homogenizar los cristales en la presencia del fosfollpido. En este caso, los altos grados de cizalla y radio de la curvatura de los cristales homogenizados facilita el recubrimiento del fosfollpido de los cristales. En contraste, polvos de fosfollpidos "secos" de acuerdo con esta invencion pueden ser esparcidos rapidamente cuando entran en contacto con una fase acuosa, por lo tanto que recubren los cristales dispersado sin necesidad de aplicar altas energlas. Por ejemplo, la tension superficial de las mezclas de DSPC/Ca secadas por atomizacion en la interface de aire/agua disminuye los valores de equilibrio (ca., 20mN/m) tan rapida como una medicion puede hacer tomada. En contraste, los liposomas de DSPC disminuyen la tension superficial (ca., 50 mN/m) muy poco sobre un periodo de horas, y es probable que esta reduccion se deba a la presencia de los productos de degradacion de hidrolisis tales como acidos grasos libres en el fosfollpido. Los acidos grasos de una sola cola pueden difundir mucho mas rapidamente la interface de aire/agua que lo que puede el compuesto padre hidrofobo. Por lo tanto la adicion de iones de calcio a las fosfatidilcolinas puede facilitar la transicion rapida de medicamentos cristalinos mas rapidamente y con energla aplicada baja.
En otra version, la formulacion farmaceutica comprende partlculas de densidad baja logradas por cosecado por atomizacion de nanocristales con una emulsion perfluorocarbono en agua.
La descripcion anterior se comprendera mas plenamente con referencia a los siguientes ejemplos. Tales ejemplos, son, sin embargo, meramente representativos de los metodos preferidos de practicar la presente invencion y no es leldo como un alcance y no deben ser leldos como que limitan el alcance la invencion.
Ejemplo I
Preparacion las partlculas de anfotericina B secadas por atomizacion
Las partlculas de anfotericina fueron preparadas por un proceso de dos pasos. El primer paso, 10.52 g de anfotericina B (Alpharma, Copenhagen, Dinamarca), 10.12 g de fosfatidilcolina diestearoil (DSPC) (Genzyme, Cambridge, MA), y 0.84 g de cloruro de calcio (JT Baker, Phillipsburg, NJ) fueron dispersados en 1045 g de agua desionizada caliente (T = 70°C) usando una mezcladora Ultra-Turrax (modelo T-25) a 10,000 rpm por 2 a 5 minutos. La mezcla se continuo hasta que la DSPC y anfotericina B aparecieron visualmente ser dispersadas.
Se anadieron 381 g de etano perfluorooctilo (PFOE) lentamente a una rata a aproximadamente 50-60 ml/min durante la mezcla despues que la adicion fue completada, la dispersion emulsion/medicamento fue mezclada por un periodo adicional no menor de 5 minutos a 12,000 rpm. La emulsion gruesa fue entonces pasada a traves de un homogeneizador de presion alta (Avestin, Ottawa, Canada) a 12,000 - 18,000 psi por 3 pases, seguido por 2 pases a 20,000 - 23,000 psi.
La emulsion fina resultante se uso como la materia prima en el segundo paso, es decir secado por atomizacion en un Niro Mobile Minor. Se emplearon las siguientes condiciones de atomizacion: rata de flujo total = 70 SCFM, temperatura entrada = 110°C, temperatura de salida = 57°C, bomba de alimentacion =38 mL min-1, presion del atomizador = 105 psig, rata de flujo del atomizador = 12 SCFM.
Un polvo amarillo palido de flujo libre fue recolectado usando un separador de ciclon. La eficiencia de recoleccion de la formulacion de anfotericina B fue 60%. El diametro geometrico de las partlculas de anfotericina B fue confirmado por la difraccion de laser (Sympatech Helos H1006, Clausthal-Zellerfeld, Alemania), donde se encontro un diametro promedio ponderado de volumen (VMD) de 2.44 pm. El analisis de microscopio de escaneo de electrones (SEM) mostro que los polvos son partlculas pequenas porosas. No hubo evidencia de cristales AmB no incorporados en las vistas de SEM 5 proporcionadas por cada recolector. El analisis de calorimetrla de escaneo diferencial de las partlculas secas revelo la tm para la anfotericina B en los polvos ser de 78°C, que es similar a lo que es observado para el material puro secado por atomizacion.
Ejemplo II
Desempeno del aerosol para partlculas de anfotericina B secadas por atomizacion
Las partlculas de anfotericina B resultantes preparadas en el Ejemplo I se rellenaron a mano en las capsulas de
5
10
15
20
25
30
35
40
45
HPMC #2 (Shionogi, Japon) y permitieron equilibrar a 15% - 20% RH durante la noche. Se uso una masa de relleno de aproximadamente 10 mg, que represento aproximadamente ^ del volumen de relleno de la capsula #2.
Las distribuciones de tamano de partlcula aerodinamicas fueron determinadas gravimetricamente en un impactador de cascada Andersen (ACI). Las distribuciones de tamano de partlcula fueron medidas a ratas de flujo de 28.3 Lmin"1 (es decir, esfuerzo de inhalacion confortable) y 56.6 Lmin'1 (es decir, esfuerzo inhalacion forzada) usando el artefacto DPI de Turbospin. Un volumen total de 2 litros fue elaborado a traves del artefacto. A una rata de flujo mas alta, se usaron dos ACI en paralelo a una rata de flujo calibrada de 28.3 Lmin-1 y un flujo total a traves del artefacto de 56.6 Lmin-1. En ambos casos la puesta en marcha representa condiciones a las cuales las placas del impactador ACI son calibradas. Se observaron excelentes caracterlsticas como fue evidenciado por un MMAD menor de 2.6 mm y FPF<33Mm mayor de 72%. El efecto de la rata de flujo en el desempeno tambien fue juzgado (Figura 2) usando el artefacto DPI de Turbospin® (PH&T, Italia) operado a 56.6 L min-1 en 2 ACI usados en paralelo. No se observo diferencia significativa en la deposition a las ratas de flujo altas, demostrando desempeno dependiente de rata de flujo mlnimo. Los ejemplos anteriormente mencionados ilustran que el desempeno del aerosol del presente polvo es independiente de la rata de flujo que llevar a dosificaciones de pacientes mas reproducibles.
Ejemplo III
Efecto de la estabilidad de almacenamiento en desempeno del aerosol de partlculas de anfotericina B secadas por atomizacion.
Las partlculas secas de anfotericina B preparadas en el Ejemplo I fueron rellenadas a mano en capsulas de HPMC #2 (Shionogi, Japon) y permitieron el equilibrio a 15% - 20% RH durante la noche. Se uso una masa de relleno de aproximadamente 10 mg, que represento aproximadamente ^ del volumen de relleno de la capsula #2. Las capsulas rellenas fueron ubicadas en viales de vidrio indexadas individualmente que fueron empacadas en una bolsa laminada con papel de aluminio sellado y posteriormente almacenada a 25°C/60%RH o 40°C/75%RH.
Las mediciones de dosificacion emitida (ED) se llevaron a cabo usando el artefacto DPI de Turbospin® (PH&T, Italia), descrito en el documento U.S. 4,069,819 y en el documento U.S. 4,995,385, operado en su rata de flujo de muestreo optimo de 60 Lmin-1, y usando un volumen total de 2 litros. Se determino un total de 10 mediciones para cada variante de almacenamiento.
Las distribuciones de tamano de partlculas aerodinamicas se determinaron gravimetricamente en un impactador de cascada Andersen (ACI). Las distribuciones de tamano de partlcula se midieron en ratas de flujo de 28.3 Lmin-1 usando el artefacto DPI de Turbospin® y usando un volumen total de 2 litros.
Se observaron excelentes caracterlsticas de aerosol como es evidenciado por una media de ED de 93% +/- 5.3%, MMAD = 2.6 pm y FPF<3.3 Mm = 72% (Figuras 3 y 4). No se observo cambio significativo en el desempeno del aerosol (ED, MMAD o FPF) despues del almacenamiento a temperaturas elevadas y humedad, demostrando caracterlsticas de estabilidad excelentes. Las actuales especificaciones de desempeno de ED estipulan que >90% de las dosificaciones entregadas estan dentro ± 25% de la revindication de la etiqueta, con menor de 10% de las dosificaciones ± 35%. Un reciente proyecto de orientation publicado por la FDA [10] propone que los llmites sean estrechados, tal como >90% de las dosificaciones entregadas esten dentro de ± 20% de la reivindicacion de la etiqueta, sin que ninguno fuera de ±25%. Estadlsticamente hablando, un RSD de 6% sera requerido para satisfacer las especificaciones propuestas por la FDA.
No solamente los resultados del ejemplo anterior estan dentro de las directrices actuales, pero tambien estan dentro de los llmites de las directrices propuestas, un fuerte testimonio de la excelente capacidad de dispersion, caracterlsticas de aerosol y estabilidad conferidas por esta formulation.
Ejemplo IV
Partlculas de anfotericina B secadas por atomization compuestas de diferentes fosfatidilcolinas
Las partlculas secadas por atomizacion que comprenden aproximadamente 50% de anfotericina B se prepararon usando diferentes fosfatidilcolinas (PC) como surfactante despues del proceso de dos pasos descrito en el Ejemplo I. Las formulaciones se separaron usando DPPC (Genzyme, Cambridge, MA), DSPC (Genzyme, Cambridge, MA) y SPC-3 (Lipoid KG, Ludwigshafen, Alemania). La solution de alimentation se preparo usando el equipo identico y las condiciones de proceso descritas alll. La formulacion de anfotericina B del 50% es la siguiente:
Anfotericina B
0.733g
DSPC
0.714g
CaCl2
60 mg
PFOB
32 g
Agua DI
75 g
La emulsion en partlcuias multiples resultantes se uso como materia prima en el segundo paso, es decir secado por atomizacion en una secadora por atomizacion pequena B-191 (Buchi, Flawil, Suiza). Se emplearon las siguientes 5 condiciones de atomizacion: la aspiracion = 100%, temperatura de entrada =85°C, temperatura de salida =60°C, bomba de alimentacion =1.9 mL min-1, presion de atomizador =60-65 psig, rata de flujo del atomizador =30-35 cm. el flujo de aspiracion (69-75%) se ajusto para mantener una presion de bolsa de escape de 30-31 mbar. Los polvos amarillos de flujo libre fueron recolectados usando un separador de ciclon estandar. El diametro geometrico de las partlculas de anfotericina B se confirmo por difraccion de laser (Sympatech Helos H1006, Clausthal-Zellerfeld, 10 Alemania), donde se encontro que un diametro promedio ponderado de volumen (VMD) es similar y clasificado desde 2.65 pm a 2.75 pm. El analisis microscopico de electrones de escaneo (SEM) mostro que los polvos eran partlculas porosas pequenas con rugosidad superficial alta.
Se determinaron las distribuciones de tamano de partlculas aerodinamicas gravimetricamente en un impactador de cascada Andersen (ACI). Las distribuciones de tamano de partlcula se midieron en ratas de flujo de 56.6 Lmin-1 (es 15 decir esfuerzo de inhalacion forzada) usando un artefacto DPI de Turbospin DPI. Un volumen total de 2 litros se extrajo a traves del artefacto. Se usaron dos ACI en paralelo a una rata de flujo calibrada de 28.3 Lmin-1 y un flujo total a traves de los artefactos de 56.6 Lmin-1. Se observaron caracterlsticas de aerosol similares en la anfotericina B producida por 3 tipos de fosfatidilcolinas, con MMAD menor de 2.5 pm y FPF<3.3 pm mayor de 72%. Este ejemplo anteriormente mencionado ilustra la flexibilidad de la tecnologla de la formulacion para producir polvos de 20 anfotericina B independiente de la fosfatidilcolina empleada.
Ejemplo V
Preparacion de partlculas de anfotericina B secadas por atomizacion del 70%
Las partlculas de anfotericina fueron preparadas siguiendo el proceso de dos fases descrito en el Ejemplo I. La solucion de alimentacion fue preparada usando el equipo identico y condiciones de proceso descritas alll. La 25 formulacion de anfotericina B el 70% es la siguiente:
Anfotericina B
0.70g
DSPC
0.265g
CaCl2
24 mg
PFOB
12 g
Agua DI
35 g
La emulsion en micropartlculas resultante se uso como materia prima en el segundo paso, es decir secado por atomizacion en una secadora por atomizacion pequena B-191 (Buchi, Flawil, Suiza). Se emplearon las siguientes condiciones de atomizacion: aspiracion =100%, temperatura de entrada =85°C, temperatura de salida =60°C, bomba de alimentacion =1.9 mL min-1, presion del atomizador =60-65 psig, rata de flujo del atomizador =30-35 cm. Se 30 ajusto el flujo aspiracion (69-75%) para mantener una presion de la bolsa de escape de 30-31 mbar. Se recolecto un polvo amarillo de flujo libre usando un separador de ciclon estandar. El diametro geometrico de las partlculas de anfotericina B fue confirmado por difraccion de laser (Sympatech Helos H1006, Clausthal-Zellerfeld, Alemania), donde se encontro un diametro promedio ponderado de volumen (VMD) de 2.96 pm. El analisis de microscopio de escaneo de electrones (SEM) mostro que los polvos son partlculas porosas mas pequenas con rugosidad superficial 35 alta. El ejemplo anterior ilustra la flexibilidad de la actual tecnologla de ingenierla en polvo para producir contenido de anfotericina B alto usando el enfoque de multiples partlculas descrito aqul.
Ejemplo VI
Desempeno del aerosol de partlculas de anfotericina B secadas por atomizacion en diferentes artefactos DPI.
Las partlculas secas de anfotericina B resultantes preparadas en el Ejemplo V fueron rellenas a mano en capsulas
5
10
15
20
25
30
35
40
45
de HPMC #2 (Shionogi, Japon) o #3 (Capsugel, Greenwood, SC) y permitidas para equilibrar en 15% - 20% RH durante la noche. Se uso una masa de relleno de aproximadamente 10 mg, que representa aproximadamente 1X del volumen de relleno para una capsula #2 o 5/8 para una capsula #3. Se examinan las caracterlsticas del aerosol usando artefactos DPI de Turbospin® (PH&T, Italia), Eclipse® (Aventis, RE) y Cyclohaler® (Novartis, Suiza). El Cyclohaler usa una capsula # 3, mientras el Turbospin y Cyclohaler uso capsulas # 2.
Se determinaron las distribuciones de tamano de partlcula aerodinamicas gravimetricamente en un impactador de cascada Andersen (ACI). Se midieron las distribuciones de tamano de partlcula a una rata de flujo de 56.6 Lmin"1 que presenta un esfuerzo de inhalacion contundente para ambos artefactos DPI Turbospin y Eclipse y confortables para Cyclohaler. Un volumen total de 2 litros se extrae a traves del artefacto. Se usaron dos ACI en paralelo a una rata de flujo calibrada de 28.3 Lmin-1 y un flujo total a traves de los artefactos de 56.6 Lmin-1. Se observaron caracterlsticas similares de aerosol en todos los artefactos como se evidencio por un MMAD menor de 2.5 pm y FPF <3.3 Mm mayor de 71%. Este ejemplo menciono anteriormente ilustra que el desempeno del aerosol del presente polvo es independiente del diseno del artefacto con resistencia media o baja y tamano de la capsula, dice mucho de la capacidad de dispersion del polvo de anfotericina B probado.
Ejemplo VII
Formulacion de una molecula inhalada B
La molecula B sin nombre, que tiene una solubilidad en agua de 0.14 mg/ml (20 °C) fue formulada para una formulacion farmaceutica que puede ser transformada en aerosol. Los cristales homogenizados tienen un diametro mediano de 1.5 micrones (difraccion de laser), y se estimo el tiempo caracterlstico para la madurez de Ostwald para ser aproximadamente 3 horas.
Se preparo primero una emulsion de perfluorocarbono por una adicion de proporcion molar 2:1 de distearoilfosfatidilcolina (DSPC): cloruro de calcio a agua DI caliente (>70°C) y adicion del agente de soplado, (PFOB), bromuro de perfluorooctilo si se requiere, mientras se dispersa con una mezcladora Ultra Turrax. Esta emulsion es entonces homogenizada bajo presion alta usando un homogeneizador EmulsiFlex-C5. El material fue pasado a traves de un homogeneizador dos veces a 12-16 Kpsi. La emulsion fue luego enfriada en un bano de agua helada a aproximadamente 5 °C. La molecula B, como se recibio, fue entonces anadida a la emulsion. Esta suspension fue agitada vigorosamente en una placa de agitacion en un bano de agua helada por aproximadamente tres minutos y despues homogenizada usando un homogeneizador EmulsiFlex-C5. El material fue pasado traves del homogeneizador tres veces enchaquetado con un bano de agua helada circulante, una vez a 14-18 Kpsi y dos veces a 18-22 Kpsi. La suspension fue continuamente agitada en un bano de agua helada antes y durante del secado por atomizacion.
Durante el secado por atomizacion de las formulaciones en suspension las condiciones de procesamiento (temperatura, presion, contenidos solidos, y concentracion del agente de soplado) se alteraron para modular el tamano de las partlculas primarias formadas.
Se realizo un experimento para evaluar la estabilidad de materia prima de secado por atomizacion (emulsion + microcristales) a variaciones en el tiempo de almacenamiento y temperatura. Se evaluo la estabilidad por mediciones del tamano de partlcula mediano del material en partlculas secado por atomizacion por difraccion de laser (Sympatec) (Tabla 1), su tamano aerodinamico a traves de impactacion de cascada Andersen (Tabla 2), y el contenido de medicamento y pureza. No se notaron diferencias en la estabilidad flsica o qulmica despues del almacenamiento de la materia prima por 72 h en condiciones de ambiente. El tiempo de madurez caracterlstico se estimo para ser aproximadamente 3 h. Sin embargo, la estabilidad a largo plazo de la materia prima es inesperada con respecto a las predicciones del proceso de madurez de Ostwald en estos sistemas complejos.
Tabla 1
Lote
Duracion de asimiento/ Temperatura X50 (pm) (polvo) Pureza (%) Contenido del farmaco (mg/mg)
1
0 h 2,16 97,18 0,67
2
24 h a 2-8 °C 2,12 97,30 0,68
3
72 h a 2-8 °C 2,28 97,21 0,66
4
72 h al ambiente 2,34 97,20 0,68
Tabla 2
Tamano de la partlcula de aerosol gravimetrico
Lote
Duracion del almacenamiento / Temperatura MMAD (pm) Eficiencia (%) FPD3.3 pm (mg)
1
0 h 3,1 77 7,0
2
24 h a 2-8 °C 3,1 77 6,9
3
72 h a 2-8 °C 3,3 77 6,3
4
72 h al ambiente 3,3 73 6,1
Tamano de la partlcula del aerosol especlfico del medicamento
Lote
Duracion del almacenamiento / Temperatura MMAD (pm) Eficiencia (%) FPD3.3 pm (mg)
1
0 h 3,0 76 7,0
2
24 h a 2-8 °C 3,1 76 6,9
3
72 h a 2-8 °C 3,3 74 6,4
4
72 h al ambiente 3,2 75 6,4
Vale la pena senalar que las distribuciones de tamano de partlcula aerodinamico fueron equivalentes cuando las distribuciones de tamano de partlcula fueron cuantificadas ya sea gravimetricamente o con un metodo especlfico de 5 medicamentos. Esto implica que los cristales de tamano mediano de ca., 1.5 pm (como los obtenidos por difraccion de laser, Malvern) son distribuidos igualmente a traves de la distribucion de tamanos de partlculas aerodinamicas.
Tambien se evaluo la estabilidad flsica de los polvos secados por atomizacion. No se notaron diferencias significativas en la dosificacion emitida (del inhalador Turbospin pasivo a 60 L/min), MMAD o FPD despues del almacenamiento a 25 °C/60% RH o 40 °C/75% RH sobre un periodo de 3 meses.
10 Tabla 3
Condicion del almacenamiento
Parametro de la prueba Inicial 2 semanas 1 mes 3 meses
25 °C/60% RH
%ED (SD) 86 (1.9) 85 (1.1) 84 (3.5) 85 (2.8)
MMAD (pm) 2,4 2,5 2,5 2,5
FPD3.3 pm (mg) 5,7 5,9 5,5 5,6
40 °C/75% RH
%ED (SD) 86 (1.9) 85 (3.2) 85 (3.5) 89 (2.0)
MMAD (pm) 2,4 2,5 2,6 2,6
FPD3.3 pm (mg) 5,7 5,7 5,6 5,5
As! como, no se noto perdida en estabilidad qulmica (Tabla 4) bajo las mismas condiciones de almacenamiento. Esto es en contraste con los polvos liofilizados o polvos secados por atomizacion donde el medicamento esta presente en un estado amorfo. En estos polvos la hidrolisis significativa del agente activo se nota en 15 almacenamiento. El mantenimiento de la sustancia de medicamente en el estado cristalino supera los problemas de estabilidad qulmica.
Tabla 4
Polvo
Condicion del almacenamiento Impurezas totales
t = 0
T = 0.5 t =1 t= 3 mo
Objetivo liofilizado
40 °C/75% RH, empaquetado 3,19 3,91 4,60 5,71
API PulmoSphere amorfo
40 °C/75% RH, empaquetado 3,90 17,8 n/a n/a
5
10
15
20
25
Polvo
Condicion del almacenamiento Impurezas totales
t = 0 T = 0.5 t =1 t= 3 mo
API PulmoSphere cristalino
40 °C/75% RH, capsulas empaquetadas 2,95 2,85 2,97 2,83
40 °C/75% RH, polvo a granel 2,95 2,79 2,85 2,96
40 °C/75% RH, capsulas 2,95 2,81 2,87 3,05
Ejemplo VIII.
La formulacion de la molecula C inhalada
La molecula C sin nombre esta caracterizada por una Tg < 20 °C y solubilidad de agua C = 0.6 mg/ml (25 °C). Las formulaciones de llquidos secados por atomizacion de la molecula C fueron preparadas por el metodo de fabricacion basado en emulsion descrito anteriormente para la molecula B. Las distribuciones del tamano de partlcula aerodinamicas para los polvos secados por atomizacion entregados por el Monohaler a una rata de flujo de 90 L/min se evaluaron con un impactador llquido multietapa. Se evaluaron las masas de relleno de capsula que varlan desde 9 a 28 mg. Se notaron las pequenas diferencias con la masa de relleno de capsula, indicando que un FPD5.0 pm > 10 mg puede ser logrado por una inhalacion individual.
Tabla 5
90 L/min, monohaler
Masa de relleno de la capsula (mg)
Masa de relleno del API (mg) MMAD (pm) FPF5.0 pm (%) FPD5.0 pm (mg)
9,2
5,3 2,3 88 4,0
14,8
8,5 2,4 85 6,4
28,3
16,3 2,4 80 11,3
No se noto perdida en el desempeno del aerosol despues del almacenamiento por 2 semanas a 40°C/75%RH como se ve en la Tabla 6.
Tabla 6
Parametro
Inicial 2 semanas a 40 °C/75%RH
MMAD (pm)
2,3 2,5
FPF5.0 pm (%)
83 76
FPD5.0 pm (mg)
10,3 10,9
Ejemplo IX.
La formulacion de la molecula D inhalada
Las caracterlsticas flsicas de la molecula sin nombre D son: Tg ~10°C, C = 0.53 mg/ml (25 °C). Se prepararon las formulaciones de la molecula D por el mismo metodo como se describio anteriormente para la molecula B. La formulacion se compone de 61% de molecula D, 36% de DSPC, y 3% de cloruro de calcio. Se detallan abajo el desempeno del aerosol y estabilidad qulmica para la sustancia del medicamento. El desempeno del aerosol fue medido a traves de la impactacion de cascada de Andersen despues de la entrega del artefacto Turbospin a una rata de flujo de 60 L/min. La pureza de la sustancia del medicamento y el desempeno del aerosol fue mantenida despues del almacenamiento por 4 semanas en condiciones de ambiente.
Tabla 7
Turbospin, 60 L/min
Punto de tiempo
%ED (RSD) MMAD (pm) FPF3.3 pm (%) Pureza (%) Isomero Cis (%)
Inicial
73 (2) 3,1 57 99,2 0,74
t = 4 semanas, 2.8°C/ambiente
70 (4) 3,1 57 99,3 0,75
t = 4 semanas, 25°C/ambiente
70 (5) 3,1 56 99,2 0,75
Pureza a los 2 meses (polvo a granel refrigerado) = 99.2%, 0.75% isomero cis
Ejemplo X.
Formulacion de la molecula E
5 Se capta abajo el desempeno del aerosol de la molecula E sin nombre insoluble entregada desde el artefacto Monohaler a una rata de flujo de 90 L/min. El rendimiento del aerosol aceptable y estabilidad fisica se notaron sobre 2 semanas en almacenamiento acelerado. No se notaron cambios en la pureza quimica se observaron el procesamiento o el almacenamiento.
Tabla 8
Inicial 25/60 40/75
Formulacion
MMAD %<5.0 um MMAD %<5.0 um MMAD %<5.0 um
E1
2.8 pm 81 2.5 pm 91 2.6 pm 90
E2
2.3 pm 89 2.3 pm 93 2.4 pm 94
E3
2.6 pm 87 2.6 pm 89 2.8 pm 88
E4
2.5 pm 91 2.4 pm 91 2.3 pm 96
E5
4.5 pm 54 3.2 pm 72 3.1 pm 79
E6
2.5 pm 97 2.7 pm 90 2.6 pm 92
E7
3.1 pm 66 n/a n/a n/a n/a
E8
2.6 pm 93 2.4 pm 93 2.6 pm 90
10

Claims (18)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    REIVINDICACIONES
    1. Una formulacion farmaceutica para administracion pulmonar, que comprende una pluralidad de partlcuias que tienen una mediana del diametro de masa menor de 20 pm, en la que cada partlcula comprende: (a) una matriz de llpido; y (b) una partlcula de un agente activo en la matriz de llpido, dicho agente activo que tiene una solubilidad en agua menor de 1.0 mg/ml, en la que al menos 90% de las partlculas del agente activo en la formulacion tiene un diametro geometrico menor de 3 pm.
  2. 2. La formulacion farmaceutica de la reivindicacion 1 en la que la pluralidad de las partlculas tienen una mediana del diametro de masa menor de 10 pm.
  3. 3. La formulacion farmaceutica de la reivindicacion 2, en la que la pluralidad de las partlculas tienen una mediana del diametro de masa menor de 5 pm.
  4. 4. La formulacion farmaceutica de la reivindicacion 1, en la que al menos al menos 95% de las partlculas del agente activo tiene un diametro geometrico menor de 3 pm.
  5. 5. La formulacion farmaceutica de la reivindicacion 4, en la que al menos 50% de las partlculas tienen un diametro geometrico entre 0.5 pm y 3 pm.
  6. 6. La formulacion farmaceutica de la reivindicacion 5, en la que al menos 50% de las partlculas del agente activo tienen un diametro geometrico entre 1 pm y 3 pm.
  7. 7. La formulacion farmaceutica de la reivindicacion 1, en la que la matriz de llpido comprende un fosfollpido.
  8. 8. La formulacion farmaceutica de la reivindicacion 7, en la que el fosfollpido tiene una temperatura de transition de fase de gel a llquido mayor de aproximadamente 40° C.
  9. 9. La formulacion farmaceutica de la reivindicacion 7, en la que el fosfollpido es un fosfoglicerido.
  10. 10. La formulacion farmaceutica de la reivindicacion 7, en la que el fosfollpido es un fosfollpido saturado.
  11. 11. La formulacion farmaceutica de la reivindicacion 7, en la que el material en partlculas incluye adicionalmente un cation polivalente efectivo para aumentar la temperatura de transicion de gel a llquido del fosfollpido.
  12. 12. La formulacion farmaceutica de la reivindicacion 1, en la que el material en partlculas incluye adicionalmente un cation polivalente.
  13. 13. La formulacion farmaceutica de la reivindicacion 12, en la que el cation polivalente es un cation divalente.
  14. 14. La formulacion farmaceutica de la reivindicacion 13, en la que el cation divalente es Ca2+, Mg2+, o Zn2+.
  15. 15. La formulacion farmaceutica de la reivindicacion 1, en la que la gente activo es un agente antimicotico.
  16. 16. La formulacion farmaceutica de la reivindicacion 15, en la que la gente antimicotico comprende uno o mas de natamicina anfotericina B, voriconazol, y miconazol.
  17. 17. La formulacion farmaceutica de la reivindicacion 16, en la que la gente antimicotico es anfotericina B.
  18. 18. La formulacion farmaceutica de la reivindicacion 1, que incluye adicionalmente partlculas del agente activo que no esta incorporada en el material en partlculas.
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