CN103228266B - 三元混合物制剂 - Google Patents

三元混合物制剂 Download PDF

Info

Publication number
CN103228266B
CN103228266B CN201180057380.7A CN201180057380A CN103228266B CN 103228266 B CN103228266 B CN 103228266B CN 201180057380 A CN201180057380 A CN 201180057380A CN 103228266 B CN103228266 B CN 103228266B
Authority
CN
China
Prior art keywords
water
combination
medicine
surfactant
flowing powder
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN201180057380.7A
Other languages
English (en)
Other versions
CN103228266A (zh
Inventor
古鲁·V·贝塔格里
苏尼尔·A·阿格尼霍特里
库马列什·索皮马思
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Western University of Health Sciences
Original Assignee
Western University of Health Sciences
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Western University of Health Sciences filed Critical Western University of Health Sciences
Publication of CN103228266A publication Critical patent/CN103228266A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN103228266B publication Critical patent/CN103228266B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1682—Processes
    • A61K9/1694—Processes resulting in granules or microspheres of the matrix type containing more than 5% of excipient
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/216—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acids having aromatic rings, e.g. benactizyne, clofibrate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/235—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/683—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols
    • A61K31/685—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols one of the hydroxy compounds having nitrogen atoms, e.g. phosphatidylserine, lecithin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/24—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing atoms other than carbon, hydrogen, oxygen, halogen, nitrogen or sulfur, e.g. cyclomethicone or phospholipids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/40—Cyclodextrins; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/167—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface
    • A61K9/1676—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface having a drug-free core with discrete complete coating layer containing drug
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5015—Organic compounds, e.g. fats, sugars
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poly(lactide-co-glycolide)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5089—Processes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics

Abstract

本发明涉及新的用于递送水溶性差之药物的自由流动粉末药物制剂及其制备方法，所述自由流动粉末药物制剂提高了水溶性差之药物的溶解度和生物利用度。本发明还涉及分散颗粒，当将自由流动粉末制剂添加至水、水性溶剂或有机溶剂，立即从所述制剂中分散出所述分散颗粒，其中所述自由流动粉末制剂的水溶性差之药物在所述分散颗粒中的体积分布是均匀的。这样的分散颗粒提高了水溶性差之药物的生物可利用表面积并且促进所述药物的溶出。

Description

三元混合物制剂
相关申请的交叉引用
本申请要求2010年10月29日提交的序列号为61/408,248的美国申请的优先权，其全部公开内容通过引用并入本文。
技术领域
本发明涉及新的用于递送水溶性差之药物的自由流动粉末药物制剂(free-flowing powder pharmaceutical formulation)及其制备方法，所述自由流动粉末药物制剂提高了水溶性差之药物的溶解度和生物利用度。本发明还涉及分散颗粒(dispersedparticle)，当将自由流动粉末制剂添加到水、水性溶剂或有机溶剂中，立即从所述制剂中分散出所述分散颗粒，其中自由流动粉末制剂的水溶性差之药物在分散颗粒中的体积分布(bulk distribution)是均匀的。这样的分散颗粒提高了水溶性差之药物的生物可利用表面积并且促进药物的溶出。
背景技术
药物的治疗效果取决于它的生物利用度。更具体地，术语“生物利用度”是指从药物产品吸收活性成分或活性部分并使其可被作用部位利用之速度和程度的量度。参见食品及药物管理局(Food and Drug Administration)法规C.F.R.21§320.1(a)。特别地，一旦施用，药物的生物利用度与药物的溶解度相关。参见美国卫生及人类服务部(U.S.Dept.ofHealth and Human Services)，FDA，药物评价与研究中心(Center for Drug Evaluationand Research)“Guidance for Industry：Waiver of In Vivo Bioavailability andBioequivalence Studies for Immediate-Release Solid Oral Dosage Forms Based ona Biopharmaceutics Classification System，”(2000年8月)。根据食品及药物管理局(FDA)的生物药剂学分类系统(Biopharmaceutics Classification System，(BCS)(TamJM，et al.J.Pharm.Sci.97(11)：4915-33(2008))，截止到2008年，在世界卫生组织(WHO)的基本药物目录中约30％的药物是水溶性差的。这些药物差的溶出经常导致药物具有较低且高度可变的生物利用度。将水溶性差的药物成功地商业化的一个主要障碍是难以提高其溶出速度和溶出程度。因此，需要开发能够提高水溶性差药物之溶解度的药物制剂。
包含水溶性差药物之药物制剂的制备方法通常需要将水溶性差的药物与脂质物质组合溶解在有机溶剂中的步骤。另外，这类制备方法经常需要使用增溶助剂(solubilizing aid)以提高水溶性差之药物的溶出。然而，增溶助剂通常需要溶解在水或与水混溶的溶剂(而不是有机溶剂)中。可预见的是，将包含药物及脂质的有机溶液与包含增溶助剂的水溶液相混合的步骤预期溶质将从溶液中沉淀出来。沉淀事件的结果是从溶液中制备得到的粉末制剂将不再是均匀的，从而使制剂的施行或加工复杂化。然而，本发明优化了有机溶剂及水性溶剂、表面活性剂、水溶性差之药物、以及增溶助剂的组合物以获得澄清、无沉淀、均匀的溶液，其可容易地转化成自由流动粉末制剂。
发明概述
本发明涉及新的商业上可行的生产水溶性差药物之制剂的方法，该制剂提高这些药物的溶解度和生物利用度。更具体地，本发明的方法(“本方法”)产生自由流动粉末，其中所述方法为：1)将脂质或脂质的组合、水溶性差的药物或水溶性差之药物的组合、以及表面活性剂或表面活性剂的组合溶解在与水部分混溶或不与水混溶的溶剂、或者此类溶剂的组合中，以形成第一溶液；2)分别将增溶助剂或增溶助剂的组合溶解在水中以形成水溶液，然后向该水溶液中添加与水混溶的溶剂或与水混溶之溶剂的组合，以形成第二溶液；3)将第一和第二溶液混合；以及4)喷雾干燥或在基质表面上包被所述溶液的混合物以形成自由流动的非黏性粉末，其具有水溶性差之药物、磷脂物质和表面活性剂成分的均匀分散体。
本发明还涉及自由流动粉末制剂，其包含以下的均匀混合物：脂质或脂质混合物；水溶性差的药物或水溶性差之药物的组合；表面活性剂或表面活性剂的组合；增溶助剂或增溶助剂的组合。换句话说，本发明的一个实施方案是包含均匀混合物的自由流动粉末，其中所述混合物包含至少一种脂质；至少一种水溶性差的药物；至少一种表面活性剂；以及至少一种增溶助剂。
在与水、水性溶剂或有机溶剂接触后，自由流动粉末立即分散成包含水溶性差之药物、磷脂物质、表面活性剂和增溶助剂成分的颗粒。在某些实施方案中，所述分散颗粒可以是纳米颗粒，部分地通过提高药物的表面积暴露来提高水溶性差之药物的溶解度。所述颗粒中包含的水溶性差之药物还可释放到水性流体中，在所述水性流体中所述药物将可在体内被吸收到体液中，例如，当制剂被摄入并在消化道的水性流体中分散成颗粒。继而，相比于以纯的形式施用的同样水溶性差之药物，所述颗粒有利于提高水溶性差的药物在体内的溶出和吸收。
附图说明
图1示出与等当量纯伊曲康唑的溶出曲线相比，包含二肉豆蔻酰-磷酸甘油之自由流动粉末伊曲康唑制剂的伊曲康唑溶出曲线。
图2示出与等当量纯伊曲康唑和市售的伊曲康唑制剂(伊曲康唑胶囊，100mg，Sandoz，Princeton，NJ)的溶出曲线相比，包含大豆磷脂酰胆碱之自由流动粉末伊曲康唑制剂的伊曲康唑溶出曲线。
图3分别比较了纯伊曲康唑和包含乳糖、聚右旋糖或羟丙基β-环糊精作为增溶助剂之自由流动粉末伊曲康唑制剂的溶出曲线。
图4比较了纯非诺贝特、市售的非诺贝特制剂(145mg片剂，由AbbottLaboratories.Abbott Park，Illinois，U.S.A生产)、以及自由流动粉末非诺贝特制剂的溶出曲线。
图5示出由自由流动粉末非诺贝特制剂在水溶液中分散之颗粒的透射电镜照片。比例尺＝500nm。
图6比较了纯非诺贝特、非诺贝特和磷脂(大豆磷脂酰胆碱)的物理混合物以及自由流动粉末非诺贝特制剂的DSC热图(thermogram)。
图7比较了包含二肉豆蔻酰-磷酸甘油(线A)、二肉豆蔻酰-磷酸胆碱(线B)、卵磷脂酰胆碱(egg phosphatidylcholine)(线C)或大豆磷脂酰胆碱(线D)之自由流动粉末制剂的非诺贝特体外释放曲线。
图8是施用非诺贝特的自由流体粉末制剂、非诺贝特和磷脂的物理混合物、以及纯非诺贝特后的体内药物代谢动力学分析。
发明详述
本发明涉及新的药物制剂，相较于目前使用的此类药物之制剂，该制剂提高了水溶性差之药物的溶解度和生物利用度。本文中公开的是组合物以及制备上述制剂的方法。更具体地，本发明中的方法(“本方法”)如下：将脂质、水溶性差的药物、以及表面活性剂溶解在与水部分混溶或不与水混溶的溶剂中以形成第一溶液；将增溶助剂或增溶助剂的组合溶解在水中以形成第二溶液；向第二溶液中添加与水混溶的溶剂或与水混溶之溶剂的组合以形成第三溶液；将第一溶液和第三溶液合并以形成澄清、均匀的溶液；以及通过使用本领域已知的方法(包括喷雾干燥和在惰性基质(例如，nonpareil珠)的表面上包被混合物)除去与水部分混溶或不与水混溶的溶剂、水、以及与水混溶的溶剂来产生自由流动粉末。因此，本方法产生了自由流动粉末制剂，其包含：脂质或脂质的组合；水溶性差的药物或水溶性差之药物的组合；表面活性剂或表面活性剂的组合；增溶助剂或增溶助剂的组合。以下描述本方法的每个步骤。
脂质
本发明自由流动粉末制剂的脂质组分可以是本领域中已知的任何可药用脂质。在本发明自由流动粉末制剂的制备中，有利地使用了脂质组分，包括中性脂质、带正电荷的脂质、带负电荷的脂质、两性脂质(例如磷脂)、和胆固醇。如本文所定义，本发明自由流动粉末制剂的脂质组分意在包括单一品种的脂质(如特定的磷脂)或此类脂质的组合，或者一种类型(例如磷脂)的组合(例如，磷脂酰胆碱加磷脂酰乙醇胺)或不同类型(如磷脂加带电荷的脂质或中性脂质)的组合。包含多种不同脂质类型的组合也有利地包括在本发明前脂质体组合物(proliposomal composition)中(见Lehninger，1975，Biochemistry，2d ed.，Chapters11&24，Worth Publishers：New York；和Small，1986，″From alkanes tophospholipids，″Handbook of Lipid Research：Physical Chemistry of Lipids，Volume4，Chapters4and12，Plenum Press：New York，其全部内容并入本文)。在本文中还应该理解术语“磷脂”是指所有天然和合成的磷脂，以及磷脂的组合。更具体地，磷脂分子有两个主要区域，包含有机分子磷酸盐的亲水性头部区域以及一个或更多个疏水脂肪酸尾部。特别地，天然存在的磷脂具有包括胆碱、甘油和磷酸盐的亲水区域以及包括脂肪酸的两个疏水区域。当将磷脂放置在水性环境中时，亲水性头部以线性构型聚集在一起，其疏水尾部基本上彼此平行地排列。第二排的分子与第一排的分子尾对尾地排列，因为疏水尾部试图避开水性环境。为了达到最大程度地避免与水性环境相接触(即，在双层膜的边缘)，与此同时使表面积与体积之比最小化并因而达到最小能量的构象，两排磷脂(称为磷脂双层或薄层(lamella))聚集成球形并在此过程中包住一些水性介质，以及可溶解或悬浮在球核心中水性介质中的任何物质，例如本发明自由流动粉末制剂的水溶性差之药物、增溶助剂、或表面活性组分、或者其组合。
可用于制备本发明自由流动粉末制剂的合适磷脂的实例有(但不限于)：1，2-二肉豆蔻酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1，2-二月桂酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1，2-二硬脂酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1，2-二肉豆蔻酰-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺、1，2-二棕榈酰-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺、1，2-二油酰-sn-甘油-3-磷酸单钠盐、1，2-二棕榈酰-sn-甘油-3-[磷-rac-(1-甘油)]钠盐、1，2-二肉豆蔻酰-sn-甘油-3-磷酸-L-丝氨酸]钠盐、1，2-二油酰-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-N-戊二酸单钠盐以及1，1′，2，2′-四肉豆蔻酰心磷脂铵盐、或者其组合。此外，优选的磷脂包括但不限于：大豆磷脂酰胆碱、卵磷脂酰胆碱、二肉豆蔻酰-磷酸胆碱、二肉豆蔻酰-磷酸甘油、二硬脂酰-磷脂酰胆碱、二硬脂酰-磷脂酰甘油、以及二棕榈酰-磷酸胆碱。
本方法还可有利地容许使用具有低或高相转变温度的磷脂。然而，在本发明的一些实施方案中，本方法可更适合于具有低相转变温度的磷脂。因此，在某些实施方案中，本发明的制剂包含一种或更多种根据其转变温度而选择的磷脂。例如，通过施用包含相转变温度高于患者身体温度之磷脂或磷脂组合的制剂可减慢活性成分的释放。另一方面，快速释放可以通过包含具有低转变温度之磷脂的制剂来获得。
水溶性差的药物
本发明制剂的水溶性差的药物组分一般是在37℃下在水中具有不大于约10mg/ml溶解度的化合物。在多个实施方案中，所述化合物的溶解度不大于约1mg/ml。在另一些实施方案中，化合物的溶解度不大于0.1mg/ml。“溶解性差”的同义术语是“低水溶解度”。许多药物在水中的溶解度可以从标准的药物参考书中很容易地确定，例如The Merck Index，13thed.，2001(由Merck&Co.，Inc.，Rahway，N.J.出版)；the United States Pharmacopoeia，24th ed.(USP24)，2000；The Extra Pharmacopoeia，29th ed.，1989(由PharmaceuticalPress，London出版)；以及the Physicians Desk Reference(PDR)，2005ed.(由MedicalEconomics Co.，Montvale，N.J.出版)。
本文中还要理解，水溶性差的药物可包括由美国食品及药物管理局(“FDA”)归类为生物药剂学分类系统(BCS)II和BCS IV药物的药物。BCS分类系统提供用于预测药物分子之肠药物吸收的指导。BCS II类药物的特征在于具有高渗透性和低溶解度，而BCS IV类药物的特征在于具有低渗透性和低溶解度。因此，在本方法的多个实施方案中，“水溶性差的活性剂”组分包括BCS II类和IV类药物。
本方法的某些实施方案还可包含一种或更多种药物，其选自略溶于水的药物、微溶于水的药物、极微溶于水的药物以及不溶于水的药物。更具体地，略溶性药物需要30至100份的水对一份的溶质以达到溶解度。微溶性药物需要100至1,000份的水对一份的溶质以达到溶解度。极微溶性药物需要1,000至10,000份的水对一份的溶质以达到溶解度。不溶性药物需要多于10,000份的水对一份的溶质以达到溶解度。
药物的溶解度还可取决于pH值。例如，本发明的药物还包括那些具有在所使用环境的流体中具有低天然溶解度的药物。在多个实施方案中，使用环境可以是胃肠道，其在特定区域内具有不同pH值的流体。禁食胃液的pH值通常报道为1至2。小肠液的pH值通常报道为约4.7至7.3。十二指肠液的pH值报道为约4.7至6.5，空肠上段为约6.2至6.7，以及空肠下段为约6.2至7.3。本发明药物可以是在上述任何一个使用环境中表现出低的天然溶解度，但在另一个使用环境中可具有高的天然溶解度的那些药物。
如上所讨论，通常还可通过药物分类来确认适用于在本发明中使用的药物，例如，根据BCS(生物药剂学分类系统)的II类或IV类。还可通过治疗分类来确认本发明的示例性药物，其包括但不限于以下药物：堕胎剂(abortifacient)、ACE抑制剂、α-和β-肾上腺素能激动剂、α-和β-肾上腺素能阻断剂、肾上腺皮质抑制剂、促肾上腺皮质激素、戒酒剂(alcohol deterrent)、醛糖还原酶抑制剂、醛固酮拮抗剂、同化剂(anabolic)、镇痛剂(包括麻醉和非麻醉性镇痛剂)、雄激素、血管紧张素II受体拮抗剂、食欲抑制剂(anorexic)、抗酸剂、驱肠虫剂(anthelminthc)、抗痤疮剂、抗变应剂(antiallergic)、抗脱发剂(antialopecia agent)、抗阿米巴剂、抗雄激素、抗心绞痛剂、抗心律失常剂、抗动脉硬化剂、抗关节炎/抗风湿剂、平喘剂、抗茵剂、抗茵辅剂(antibacterial adiunct)、抗胆碱剂、抗凝血剂、抗惊厥剂、抗抑郁剂、抗糖尿病剂、止泻剂、抗利尿剂、解毒剂、抗运动障碍剂(antidyskinetic)、抗湿疹剂、止吐剂、抗雌激素、抗纤维化剂、抗气胀剂(antiflatulent)、抗真菌剂、抗青光眼剂、抗促性腺激素剂、抗痛风剂、抗组胺剂、抗过度活动剂(antihyperactive)、抗高脂蛋白血症剂(antihyperlipoproteinemic)、抗高磷酸盐血症剂(antihyperphosphatemic)、抗高血压剂、抗甲状腺功能抗进剂、抗低血压剂、抗甲状腺功能减退剂、抗炎剂、抗疟剂、抗狂躁剂、抗高铁血红蛋白血症剂(antimethemoglobinemic)、抗偏头痛剂、抗毒蕈碱剂、抗分枝杆菌剂、抗肿瘤剂及辅剂、抗中性白细胞减少剂(antineutropenic)、抗骨质疏松剂、抗变形性骨炎剂(antipagetic)、抗帕金森病剂、抗嗜铬细胞瘤剂、抗肺囊虫剂(antipneumocystis)、抗前列腺肥大剂、抗原生动物剂、止痒剂、抗银屑病剂、抗精神病剂、解热剂、抗立克次体剂、抗皮脂溢剂(antiseborrheic)、防腐剂/消毒剂、解痉剂、抗梅毒剂、抗血小板增多剂(antithrombocythemic)、抗血栓剂、镇咳剂、抗溃疡剂、抗尿结石剂、抗毒素(antivenin)剂、抗病毒剂、抗焦虑剂、芳香酶抑制剂、收敛剂、苯二氮拮抗剂、骨吸收抑制剂、减缓心动剂(bradycardic agent)、缓激肽拮抗剂、支气管扩张剂、钙通道阻滞剂、钙调节剂、碳酸酐酶抑制剂、强心剂(cardiotonic)、CCK拮抗剂、螯合剂、胆石溶解剂、利胆剂，胆碱能剂(cholinergic)、胆碱酯酶抑制剂、胆碱酯酶再活化剂、CNS兴奋剂、避孕剂、COX-I和COX-II抑制剂、清创剂、减充血剂、脱色剂、疱疹样皮炎抑制剂、消化助剂、利尿剂、多巴胺受体激动剂、多巴胺受体拮抗剂、杀外寄生虫剂、催吐剂、脑啡肽酶抑制剂、酶、酶辅因子、雌激素、祛痰剂、纤维蛋白原受体拮抗剂、氟化物补充剂、胃和胰腺分泌刺激剂、胃细胞保护剂、胃质子泵抑制剂、胃分泌抑制剂、促胃动力剂、糖皮质激素、α-葡萄糖苷酶抑制剂、性腺刺激成分(gonad-stimulating principle)、生长激素抑制剂、生长激素释放因子、生长刺激剂、补血剂(hematinic)、造血剂、溶血剂、止血剂、肝素拮抗剂、肝酶诱导剂、保肝剂、组胺H2受体拮抗剂、HIV蛋白酶抑制剂、HMG CoA还原酶抑制剂、免疫调节剂、免疫抑制剂、胰岛素增敏剂、离子交换树脂、角质软化剂(keratolytic)、泌乳刺激激素(lactation stimulating hormone)、轻泻剂/泻剂、白三烯拮抗剂、LH-RH激动剂、促脂解剂(lipotropic)、5-脂氧合酶抑制剂、红斑狼疮抑制剂、基质金属蛋白酶抑制剂、盐皮质激素、缩瞳剂、单胺氧化酶抑制剂、黏液溶解剂、肌肉松弛剂、散瞳剂、麻醉拮抗剂(narcoticantagonist)、神经保护剂、益智剂(nootropic)、非甾体抗炎剂(NSAIDS)、卵巢激素、催产剂、胃蛋白酶抑制剂、色素沉着剂、血浆容量增容剂、钾通道活化剂/开启剂、孕激素、促乳素抑制剂、前列腺素，蛋白酶抑制剂、放射性药物、5α-还原酶抑制剂、呼吸兴奋剂、逆转录酶抑制剂、镇静剂/催眠剂、促宁静剂(serenic)、血清素去甲肾上腺素重摄取抑制剂、血清素受体激动剂、血清素受体拮抗剂、血清素摄取抑制剂、生长抑素类似物、溶栓剂、血栓烷A2受体拮抗剂，甲状腺激素，促甲状腺激素、子宫收缩抑制剂(tocolytic)、拓扑异构酶I和II抑制剂、排尿酸剂(uricosuric)、血管调节剂(包括血管扩张剂和血管收缩剂)、血管保护剂、黄嘌呤氧化酶抑制剂、及其组合。
合适药物的其他实例包括但不限于：醋酸己脲、乙酰水杨酸、阿氯芬酸、别嘌醇、阿托品、苄噻嗪、卡洛芬、卡维地洛、塞来昔布、氯氮氯丙嗪、可乐定、氯氮平、可待因、磷酸可待因、硫酸可待因、地拉考昔、双醋瑞因、双氯芬酸、地尔硫多西他赛、雌二醇、依托度酸、依托泊苷、依托考昔、芬布芬、芬氯酸、非诺洛芬、芬替酸、氟比洛芬、灰黄霉素、氟哌啶醇、布洛芬、吲哚美辛、吲哚洛芬、酮洛芬、劳拉西泮、醋酸甲羟孕酮、甲地孕酮、美洛昔康、甲氧沙林、甲基强的松龙、吗啡、硫酸吗啡、萘普生、尼麦角林、硝苯地平、尼氟酸(niflumic)、奥氮平、奥沙普秦、奥沙西泮、羟布宗、紫杉醇、帕潘立酮、苯茚二酮、苯巴比妥、吡罗昔康、吡洛芬、泼尼松龙、泼尼松、普鲁卡因、孕酮、乙胺嘧啶、利培酮、罗非昔布、阿塞那平、磺胺嘧啶、磺胺甲基嘧啶、磺胺异唑、舒林酸、舒洛芬、他克莫司、替马西泮、噻洛芬酸、噻氯咪索、痛灭定(tolmetic)、伐地考昔、伏立诺他、以及齐拉西酮。
其他示例性药物包括但不限于：醋硝香豆素、乙酰洋地黄毒苷、茴香脑、安那里丁、苯佐卡因、苯佐那酯、倍他米松、醋酸倍他米松、戊酸倍他米松、比沙可啶、溴苯海拉明、氨苯丁酯、苯丁酸氮芥、氯霉素、氯氮氯丁醇、氯甲酚、氯丙嗪、克林霉素棕榈酸酯、氯碘羟喹、氯吡格雷、醋酸可的松、盐酸赛克力嗪、盐酸赛庚啶、地美环素、地西泮、地布卡因、洋地黄毒甙、甲磺酸双氢麦角胺、地美炔酮、二硫龙(disulfuram)、多库酯钙、二氢孕酮、依那普利拉(enalaprilat)、酒石酸麦角胺、红霉素、依托红霉素、非诺贝特、氟米松新戊酸酯、氟轻松(fluocinolone acetonide)、氟米龙、氟奋乃静庚酸酯、氟氢缩松、愈创甘油醚、哈拉宗、氢化可的松、伊曲康唑、左甲状腺素钠、甲氯噻嗪、咪康唑、硝酸咪康唑、硝基糠腙(nitrofurazone)、硝甲酚汞、奥沙西泮、喷他佐辛、戊巴比妥、扑米酮、硫酸奎宁、司坦唑醇、硝酸硫康唑、磺胺地索辛、磺胺乙二唑、磺胺甲二唑、磺胺甲唑、磺胺嘧啶、他克莫司、睾酮、三唑仑、三氯噻嗪、以及三甲沙林。
本发明按自由流动粉末制剂的总干重计，自由流动粉末制剂中药物的量为约0.01％至约50％，例如1％至15％。在某些实施方案中，按总组合物的重量计，药物的量为0.1％、0.5％、0.75％、1％、1.25％、1.5％、1.75％、2％、3％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、以及50％。组合物中药物的量还可以表示为上面列出的任何单个百分比之间的范围。
本方法还容许一系列水溶性差之药物与脂质的比例。一般情况下，应该理解，水溶性差之药物与脂质的比例是当脂质、水溶性差的药物、表面活性剂、与水部分混溶或不与水混溶的溶剂、增溶助剂、以及本方法中的水成分混合在一起时从而形成澄清、均匀的溶液。例如，水溶性差之药物与脂质的比例可以是1∶0.1至1∶100(w/w)。在多个实施方案中，水溶性差之药物与磷脂的比例为约0.1∶1、或约0.2∶1、或约0.3∶1、或约0.4∶1、或约0.5∶1、或约0.6∶1、或约0.7∶1、或约0.8∶1、或约0.9∶1、或约1∶1、或约1∶0.9、或约1∶0.8、或约1∶0.7、或约1∶0.6、或约1∶0.5、或约1∶0.4、或约1∶0.3、或约1∶0.2、或约1∶0.1。
表面活性剂
如上面所讨论，本发明自由流动粉末制剂还包含表面活性剂或表面活性剂的组合。一般来说，本文中所用的表面活性剂被理解为是本方法能容许的任何可药用表面活性剂或表面活性剂的组合。可药用表面活性剂的实例包括但不限于：D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯(维生素E-TPGS)；聚乙二醇甘油酯(polyoxylglyceride)(例如聚乙二醇脂肪酸酯、硬脂酰聚乙二醇甘油酯(stearoyl macrogolglyceride)、山嵛酸甘油酯、棕榈酰硬脂酸甘油酯(例如维生素E TPGS(生育酚丁二酸甘油酯)、聚乙二醇化甘油酯(包括那些由Gattefossé(Saint-Priest，法国)销售的商品名为Labrafils、Labrasol、888ATO RTM、和ATO5RTM的那些)；泊洛沙姆(poloxamer)(例如，嵌段共聚物表面活性剂，例如泊洛沙姆188、泊洛沙姆235、泊洛沙姆404、以及泊洛沙姆407、以及由BASF Chemical Co.出售的那些商品名为F87、F127、F68、L44、P123和P85；甲基纤维素、80(Sigma-Aldrich Co.)、(Croda Inc.)、35、以及58(Pierce ProteinResearch Products)、月桂基硫酸钠(SLS)、十六烷基三甲基溴化铵(CTAB)、以及以商品名20、40、以及80(Spectrum Chemicals&Laboratory Products，Gardena，CA))出售的聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯类、或其组合。
本发明方法中通常添加的表面活性剂的量使本方法中添加的表面活性剂与脂质的w/w比例为1∶0.1至1∶50。例如，所述比例可以是1∶2至1∶5。在多个实施方案中，表面活性剂与磷脂的比例为约0.1∶1、或约0.2∶1、或约0.3∶1、或约0.4∶1、或约0.5∶1、或约0.6∶1、或约0.7∶1、或约0.8∶1、或约0.9∶1、或约1∶1、或约1∶0.9、或约1∶0.8、或约1∶0.7、或约1∶0.6、或约1∶0.5、或约1∶0.4、或约1∶0.3、或约1∶0.2、或约1∶0.1。
与水部分混溶的溶剂或不与水混溶的溶剂
本文中，术语“混溶”是指一种或更多种组分(例如液体、固体和气体)能够混合在一起形成单一、均匀的相。因此，如果溶剂和脂质可混合形成单一、均匀液体且只能在分子水平上识别不同的组分，则它们就是可混溶的。当溶剂是“与水部分混溶的”时，意味着溶剂在一定浓度范围内可与水混合形成单一的均匀相，但在其他浓度范围不行。与“与水部分混溶”的定义相匹配，当“不与水混溶”溶剂与水混合时不能形成单一、均匀的液体。
本发明制剂的与水部分混溶的溶剂或不与水混溶的溶剂组分包括任何与水部分混溶的溶剂或不与水混溶的溶剂，其溶解本制剂的水溶性差之活性剂、表面活性剂以及磷脂组分，且是本方法所容许的。合适的与水部分混溶的溶剂或不与水混溶的溶剂的实例包括但不限于：苄醇、氯仿、环己烷、二氯甲烷、乙酸乙酯、丁酮(ethyl methyl ketone)、乙醚、庚烷类(例如，3-乙基戊烷、庚烷、2-甲基己烷、3-甲基己烷、2，2-二甲基戊烷、2，3-二甲基戊烷、2，4-二甲基戊烷、3，3-二甲基戊烷、甲基环己烷、以及三甲基丁烷(triptane))、己烯、异丙醇、甲氧基丙醇乙酸酯、以及甲苯、或其组合。
本发明的方法添加一定量的与水不混溶或部分混溶的溶剂，其完全溶解本发明制剂的水溶性差的药物、脂质及表面活性剂组分，另外将所得到的溶液与本发明制剂的与水混溶的溶剂、水、增溶助剂组分混合，以形成澄清、均匀的溶液。在本方法的多个实施方案中，以在本方法除去溶剂的步骤之前所计算的本发明方法制备的均匀溶液的总液体量计，不与水混溶或与水部分混溶之溶剂的量为约1％至约50％(体积/体积)。在某些实施方案中，以在本方法的除去溶剂的步骤之前所计算的本发明方法制备的均匀溶液的总液体量(体积/体积)计，与水部分混溶之溶剂或不与水混溶之溶剂的量为约5％至30％、10％至25％、或15％至20％。当将水溶性差的活性成分、表面活性剂、以及磷脂成分和与水部分混溶溶剂或不与水混溶的溶剂混合时，上述成分的溶出可以通过本领域已知的任何适当的技术实现。例如，溶出可以通过在环境温度下或者高于环境温度下简单混合或通过搅拌实现。
增溶助剂
如果不是充分地可溶，许多难溶药物不会溶解到与水部分混溶的溶剂或不与水混溶的溶剂中。因此，本发明方法添加了增溶助剂以改善本方法添加的水溶性差之药物的溶出。然而，增溶助剂通常只溶于水溶液。因此，本方法将增溶助剂或增溶助剂的组合溶解在水中，然后向增溶助剂溶液中添加与水混溶的溶剂或与水混溶之溶剂的组合。然后本方法向由本方法制备的脂质、水溶性差之活性成分以及表面活性剂的溶液中添加增溶助剂溶液和与水混溶之溶剂的组合溶液，以形成没有溶质沉淀的澄清、均匀的溶液。
关于本发明方法用于溶解增溶助剂而添加的水，本方法添加一定量的水来完全溶解增溶助剂，混合增溶助剂与水的溶液和与水混溶的溶剂以形成溶液，然后将其与包含溶解了水溶性差之药物、脂质以及表面活性剂的不与水混溶的溶剂或与水部分混溶的溶剂混合以形成澄清、均匀的溶液。在多个实施方案中，以在本方法的除去溶剂的步骤之前所计算的本发明方法制备的均匀溶液的总液体量(体积/体积)计，本方法添加的水量可以不同，为约5％至50％、10％至45％、15％至40％、20％至35％、25％至35％、25％至30％、或30％至35％。
在某些实施方案中，一种或更多种增溶助剂完全溶解在与水混溶的溶剂(例如乙醇)中。在这些实施方案中，随后可将增溶助剂-与水混溶的溶剂与水或增溶助剂-水溶液混合，并且另外与上面所讨论的本方法添加的其他组分混合。在一种或更多种增溶助剂首先直接并完全溶解在与水混溶之溶剂中的实施方案中，本方法添加的与水混溶之溶剂的量是这样的量：另外与增溶助剂-水溶液混合或单独与水混合，并且另外添加到与水混溶的溶剂中以形成溶液，随后将所述溶液与包含溶解的水溶性差之药物、脂质及表面活性剂的不与水混溶或与水部分混溶的溶剂混合以形成澄清、均匀的溶液。
由本方法制造的制剂的增溶助剂成分可以占制剂固体成分总重量的约1％到90％。例如，在本发明制剂的多个实施方案中，增溶成分可以约为制剂固体成分总重量的40％、50％、60％、61％、62％、63％、64％、65％、66％、67％、68％、69％、70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、85％、或90％。
本发明的方法和制剂容许任何可药用增溶助剂或增溶助剂的组合。适合的增溶助剂的实例包括但不限于：E100、E PO、或E12，5(GmbH&Co.KG)、乳糖、聚右旋糖和环糊精(例如，α-环糊精、β-环糊精或羟丙基β-环糊精、或环糊精衍生物)、或其任意组合。在某些实施方案中，待用本方法配制的药物的具体特征(例如但不限于其溶解度曲线、或化学结构)可以指导确定待用于本方法的适当的增溶助剂或增溶助剂的组合。
与水混溶的溶剂
本发明方法添加一定量的与水混溶的溶剂以形成澄清、均匀的溶液，该与水混溶溶剂与水-增溶助剂溶液混合，并另外地与上述方法的溶剂溶液组分混合，其包含不与水混溶或与水部分混溶溶剂、水溶性差之药物、脂质、以及表面活性剂。在本方法的多个实施方案中，以在本发明除去溶剂的步骤之前所测量的本发明方法制备的均匀溶液的总液体量(体积/体积)计，与水混溶之溶剂的量为约1％至约90％。例如，在一些实施方案中，以在本发明除去溶剂的步骤之前所测量的本发明方法制备的均匀溶液的总液体量(体积/体积)计，与水混溶之溶剂的量可以是约20％、25％、30％、35％、40％、41％、42％、43％、44％、45％、46％、47％、48％、49％、50％、51％、52％、53％、54％、55％、56％、57％、58％、59％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、或90％。
溶剂的除去以及自由流动粉末的生产
正如上面所讨论的，本方法从本方法制备的最终的、澄清的、均匀的溶液中除去溶剂以获得自由流动粉末。本发明的方法可以通过本领域中已知的任何适当的方法进行这种溶剂除去的步骤。实现去除溶剂之合适方法的实例包括但不限于喷雾干燥或在基质的表面上包被该混合物。
在本方法的多个实施方案中，通过喷雾干燥生产自由流动粉末制剂。有利地，与用其他常用制备粉末状药物制剂的方法所允许的温度相比，喷雾干燥混合物生产粉末允许在较低温度下进行处理。在K.Masters，Spray Drying Handbook(Halstead Press，New York，4th ed.，1985)中描述了示例性喷雾干燥方法和喷雾干燥设备，其全部内容并入本文。适合用于本发明的喷雾干燥装置的非限制性实例包括由Niro Inc.或GEA ProcessEngineering Inc.、Buchi Labortechnik AG、以及Spray Drying Systems，Inc.制造的喷雾干燥器。喷雾干燥方法通常包括在其中有从液滴中的蒸发溶剂的强驱动力的容器(干燥喷雾装置)中将液体混合物破碎成细小液滴并从液滴中迅速除去溶剂。雾化技术包括例如双流体或压力喷嘴、或旋转式雾化器。可以例如通过在喷雾干燥装置中保持溶剂的分压远低于在干燥液滴温度下所用溶剂的蒸气压来提供溶剂蒸发的强驱动力。这可以通过以下来实现：(1)在喷雾干燥装置中保持压力为部分真空；(2)将液滴与温暖的干燥气体(例如，加热的氮气)混合；或者(3)上述二者。
可对干燥气体的温度和流速、以及喷雾干燥器的设计进行选择，以便在液滴到达该装置之壁时足够干燥。这有助于确保干燥后的液滴基本上是固体的，并可以形成细粉末，而不会粘到装置壁上。可以通过手动、气动、机械、或其他适当的方式取出材料而收集喷雾干燥的产品。达到优选干燥水平的时间的实际长度取决于液滴的大小、制剂、以及喷雾干燥器操作。固化后，固体粉末可以留在喷雾干燥室更多的时间(例如5～60秒)以进一步从固体粉末中蒸发溶剂。在离开干燥机时，固体分散体中的最终溶剂含量优选为足够低的水平，以便提高最终产品的稳定性。例如，喷雾干燥粉末的残余溶剂含量可以小于按重量计2％。高度优选地，溶剂残留量是在国际协调会议(International Conference onHarmonization，ICH)指南规定的限制范围内。此外，将喷雾干燥组合物进一步干燥以降低残留溶剂至甚至更低的水平是有用的。进一步降低溶剂水平的方法包括但不限于流化床干燥、红外线干燥、翻滚干燥(tumble drying)、真空干燥、以及这些方法与其他方法的组合。
如上所述，去除溶剂的替代方法是在基质表面上包被(通常是通过喷雾干燥)通过本方法制备的制剂。在一般情况下，基质可以是任何适合于口服或肠胃外使用的可溶于水的惰性材料，但是基质难溶或不溶于与水部分混溶或不与水混溶溶剂中，所述与水部分混溶或不与水混溶溶剂在本方法中用于溶解本发明制剂的脂质、水溶性差之药物、以及表面活性剂组分。适用于这种惰性基质材料的材料包括但不限于氯化钠、乳糖、右旋糖及蔗糖。例如，示例性基质包括糖珠。在多个实施方案中，通过本发明方法制备的澄清、均匀溶液可以适用于nonpareil珠。所述nonpareil珠可以是任何惰性珠，如淀粉球或糖球，诸如nonpareil糖珠，其可以筛过筛孔尺寸为10号到400号的筛，这对应于范围为约37至2000微米的珠直径大小。例如，筛孔尺寸号数可以选自但不限于20、30、40、50、60、70、80、100、120、140、170、以及200。
可以使用任何已知的技术将本发明方法制备的澄清、均匀的溶液施加于惰性基质上。例如，通过使用切线包被旋转成粒机或常规的粉末喷雾/分层包衣锅，可将所述溶液施加于nonpareil珠上。事实上，基质的包被通常包括在旋转包衣锅中或在流化床中应用均匀的溶液。可对基质表面或基质本身进行加热以提高溶剂去除的速度。
对本发明制剂的其他改进
本发明方法允许对自由流动粉末制剂或本发明制剂包被的惰性基质进行进一步改进。例如，对于最终药物产品是胶囊、片剂或其他期望剂型，本方法是灵活的。因此，本发明制剂可以进一步通过药物制剂领域中已知的方法配制成各种剂型，例如参见Remington′s Pharmaceutical Sciences，18th Ed.，(Mack Publishing Company，Easton，Pa.，1990))，其通过引用并入本文。例如，自由流动粉末制剂可以与以下混合：至少一种可药用赋形剂，如柠檬酸钠或磷酸二钙，或者(a)填充剂或增量剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇、和硅酸，(b)黏合剂，例如纤维素衍生物、淀粉、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、和阿拉伯树胶，(c)湿润剂(humectant)，例如甘油，(d)崩解剂，例如琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、交联羧甲纤维素钠、复合硅酸盐、和碳酸钠，(e)溶液阻滞剂(retarder)，例如石蜡，(f)吸收促进剂，例如季铵化合物，(g)润湿剂，例如鲸蜡醇、甘油单硬脂酸酯、硬脂酸镁等，(h)吸附剂，例如高岭土和膨润土，以及(i)润滑剂，例如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠，或其组合。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂型还可以包含缓冲剂。适于口服施用的其他制剂可以是离散单元的形式，例如胶囊、香囊剂(sachet)或锭剂(lozenge)；散剂或颗粒剂的形式；在水性液体或非水性液体(例如乙醇或甘油)中的溶液剂或混悬剂的形式；或者水包油型乳剂或油包水型乳剂的形式。大丸剂(bolus)、药糖剂(electuary)或贴剂也是相关的。合适的油可以是食用油，例如棉子油、芝麻油、椰子油或花生油。水混悬剂的合适分散剂或助悬剂包括合成或天然的胶(gum)，例如西黄蓍胶、藻酸钠、阿拉伯胶、葡聚糖、羧甲基纤维素钠、明胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、卡波姆和聚乙烯吡咯烷酮。
在药物制剂领域中已知的可药用辅料也可用于本发明的药物组合物。这些包括但不限于防腐剂、润湿剂、助悬剂、甜味剂、调味剂、芳香剂、乳化剂、以及分散剂。通过包含多种抗茵剂和抗真菌剂(例如，对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸等)可确保对微生物的预防作用。还可理想地包含等渗剂，例如糖、氯化钠等。如果期望，本发明药物组合物还可包含少量辅助物质，例如湿润剂或乳化剂、pH缓冲剂、抗氧化剂等，例如柠檬酸、脱水山梨糖醇单月桂酸酯、三乙醇胺油酸酯、丁羟甲苯等。
可制备具有包衣和外壳(例如肠溶衣和本领域中公知的另一些)的固体剂形(例如上文所述的丸剂或胶囊剂)。它们可包含平缓剂(pacifying agent)，也可以是这样的组合物，该组合物以延迟方式在肠道中的某一部分释放活性化合物。可用的嵌入式组合物的非限制性实例是聚合物质和蜡。活性化合物还可以是微胶囊化的形式(如果合适的话，与一种或更多种赋形剂一起)。
除了活性化合物之外，混悬剂可包含助悬剂，例如乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨糖醇和脱水山梨糖醇酯、微晶纤维素、氢氧化铝氧化物(aluminum metahydroxide)、膨润土、琼脂和西黄蓍胶、或这些物质的组合等。液体剂型可以是水溶液，可包含可药用溶剂，以及本领域已知的传统液体剂型赋形剂包括但不限于缓冲剂、调味剂、甜味剂、防腐剂、和稳定剂。
分散颗粒形成
当与水性流体或有机溶剂接触后，本发明的自由流动粉末立即分散成包含水溶性差之药物、磷脂物质及表面活性剂成分的颗粒。例如，当与通常存在于消化道的水性环境(包括唾液、生理流体、以及摄入的液体)接触时，本方法产生的自由流动粉末制剂立即分散成颗粒。颗粒可以为球形，并且大小可以不同。一般而言，颗粒平均直径小于1毫米；因此，在多个实施方案中，所述颗粒是纳米颗粒。虽然纳米颗粒平均直径可以是约100nm至约500nm，但颗粒的直径通常是约100nm至900nm。
一旦分散，与纯形式的水溶性差之药物相比，所述颗粒有利于提高其中所包含的水溶性差之药物在体内的溶出和吸收。更具体地，所述颗粒提高了水溶性差之活性剂的表面积，从而提高了所述活性剂的溶出以及剂型中释放的变成可体内吸收之活性剂的量。本发明颗粒可具有期望的药物释放特性。在多个实施方案中，由本发明制剂在水性环境(例如体液)中分散成的颗粒，在与水溶液接触10分钟之内，释放60％或更多、80％或更多、或者100％或更多的颗粒中所包含的活性剂。在另一些实施例中，本发明制剂在水溶液中分散成的颗粒在30分钟内释放60％或更多、80％或更多、或者100％的药物。
实施例
实施例1.包含磷脂酰胆碱和伊曲康唑之自由流动粉末制剂的制备方法
将卵磷脂酰胆碱(200mg)、伊曲康唑(100mg)、以及(50mg)溶解在氯仿(5ml)中以形成溶剂溶液(solvent solutio)。将乳糖(1000mg)溶解在水(8ml)中以形成第一水溶液。将甲醇(14ml)缓慢添加到第一水溶液中，搅拌溶液以形成第二水溶液。将溶剂溶液和第二水溶液混合以形成澄清、均匀的溶液，其随后被喷雾干燥或包被在糖珠上以得到自由流动粉末。在糖珠上包被均匀溶液可以通过在流化床包衣机上以顶喷机制加载300～500μm的糖珠来进行。将均匀溶液以0.1～0.5ml/分钟的速度喷雾包被，同时连续在40～60℃下将所述珠流化和加热。达到5～30％w/w的包被水平。
在形成自由流动粉末制剂后，通过将10mg粉末添加到5ml水中，粉末立即分散成颗粒。用手轻微摇动颗粒的悬浮液。进行对颗粒直径大小的动态光散射分析，且表明平均颗粒直径大小为487nm。简单地说，使用(NICOMP model370Submicron Particle Sizer，SantaBarbara，CA)实施用于测试粒径和粒径分布的动态光散射技术。将强度加权的高斯分析用于计算单峰分布。当一个拟合误差或卡方值小于1出现时，分析的运行时间自动停止。
实施例2.包含二肉豆蔻酰-磷酸胆碱和伊曲康唑之自由流动粉末制剂的制备方法
将二肉豆蔻酰-磷酸胆碱(200mg)、伊曲康唑(100mg)和80(100mg)溶解在二氯甲烷(5ml)中以形成溶剂溶液。将聚右旋糖(polydextrose)(800mg)溶解在水(9ml)中以形成第一水溶液。将异丙醇(15ml)缓慢添加到第一水溶液中，搅拌溶液以形成第二水溶液。将溶剂溶液和第二水溶液混合以形成澄清、均匀的溶液，其随后被喷雾干燥以得到自由流动粉末。通过将10mg干燥粉末添加到5ml水中，所述自由流动粉末立即分散成颗粒。用手轻微摇动颗粒的悬浮液。进行颗粒直径大小的动态光散射分析，且表明平均颗粒直径大小为431nm。按照实施例1的描述进行动态光散射分析。
实施例3.包含二肉豆蔻酰-磷酸甘油和伊曲康唑之自由流动粉末制剂的制备方法
将二肉豆蔻酰-磷酸甘油(150mg)、伊曲康唑(100mg)以及表面活性剂(50mg)溶解在二氯甲烷(5ml)中以形成溶剂溶液。将乳糖(400mg)和羟丙基β-环糊精(200mg)溶解在水(10ml)中以形成第一水溶液。将乙醇(13ml)缓慢添加到第一水溶液中，搅拌溶液以形成第二水溶液。将溶剂溶液和第二水溶液混合以形成澄清、均匀的溶液，其随后被喷雾干燥得到自由流动粉末。通过将10mg粉末添加到5ml水中，自由流动粉末立即分散成颗粒。用手轻微摇动颗粒的悬浮液。进行颗粒直径大小的动态光散射分析，且表明平均颗粒直径大小为410nm。按照实施例1的描述进行动态光散射分析。
实施例4.包含二肉豆蔻酰-磷酸甘油和伊曲康唑之自由流动粉末中伊曲康唑的体外释放
将纯伊曲康唑的溶出曲线与通过实施例3中描述的方法制备的自由流动粉末制剂中伊曲康唑的溶出曲线相比较。见图1。溶出研究中使用的自由流动粉末制剂的量相当于含有100mg伊曲康唑的制剂的量。在研究中作为对照的纯伊曲康唑的量也是100mg。在900ml不合酶的模拟胃液(pH1.2)中分别分析自由流动粉末和纯伊曲康唑制剂。桨速度和温度保持在100rpm和37±0.5℃下使用USP II型溶出装置进行分析。以10、20、30、45和60分钟的时间间隔取出3ml等份。随后，每等份中伊曲康唑的量通过使用1100系列HPLC系统(Agilent Technologies，Inc.，Santa Clara，CA)进行测定。在HPLC系统中使用的流动相溶液由65％乙腈和35％10mM磷酸二氢钾组成。将溶液以1.3ml/分钟的流速泵过Luna5μm C-18(尺寸：150mm×4.6mm)柱(Phenomenex Corp.，TorranceCA)。在263nm的波长处检测伊曲康唑。按照实施例1的描述进行动态光散射分析。
实施例5.包含大豆磷脂酰胆碱和伊曲康唑之自由流动粉末的制备方法
将大豆磷脂酰胆碱(190mg)、伊曲康唑(100mg)和泊洛沙姆188(55mg)溶解在二氯甲烷(4ml)中以形成溶剂溶液。将E(300mg)添加到乙醇(7ml)中。然后将E-乙醇溶液添加到溶剂溶液中。将乳糖(400mg)溶解在水(7ml)中以形成第一水溶液。将乙醇(8ml)缓慢添加到第一水溶液中，搅拌溶液以形成第二水溶液。将溶剂溶液和第二水溶液混合以形成澄清、均匀的溶液，其随后被喷雾干燥或包被到糖珠上以得到自由流动粉末。按照实施例1的描述进行在糖珠上包被均匀溶液的步骤。
通过将10mg粉末添加到5ml水中，自由流动粉末立即分散成颗粒。用手轻微摇动颗粒的悬浮液。进行颗粒直径大小的动态光散射分析，且表明平均颗粒直径大小为319nm。按照实施例1的描述进行动态光散射分析。
实施例6.包含大豆磷脂酰胆碱和伊曲康唑之自由流动粉末中伊曲康唑的体外释放
将纯伊曲康唑溶出曲线与以下相比较：市售的伊曲康唑制剂(ItraconazoleCapsules，100mg，manufactured by Sandoz，Princeton，NJ)的溶出曲线；以及通过实施例5中描述的方法制备的自由流动粉末制剂中伊曲康唑的溶出曲线。见图2。溶出研究中使用的自由流动粉末制剂的量相当于含有100mg伊曲康唑的制剂的量。在研究中作为对照的纯伊曲康唑和市售伊曲康唑的量也由100mg剂量组成。在900ml不含酶的模拟胃液(pH1.2)中分别分析自由流动粉末、纯的、以及市售伊曲康唑制剂。桨速度和温度保持在100rpm和37±0.5℃下使用USP II型溶出装置进行分析。以10、20、30、45和60分钟的时间间隔取出3ml等份。随后，每等份中伊曲康唑的量通过使用1100系列HPLC系统(AgilentTechnologies，Inc.，Santa Clara，CA)进行测定。在HPLC系统中使用的流动相溶液由65％乙腈和35％10mM磷酸二氢钾组成。溶液以1.3ml/分钟的流速泵过Luna5μmC-18(尺寸：150mm x4.6mm)柱(Phenomenex Corp.，Torrance CA)。在263nm的波长处检测伊曲康唑。按照实施例1的描述进行动态光散射分析。
实施例7.包含大豆磷脂酰胆碱以及乳糖、聚右旋糖或羟基β-环糊精作之自由流动粉末的伊曲康唑体外释放的比较
多种增溶助剂对包含伊曲康唑和大豆磷脂酰胆碱之自由流动粉末制剂中伊曲康唑溶出曲线的影响通过评估分别使用乳糖、聚右旋糖或羟基β-环糊精制备的三种不同制剂的溶出曲线进行确定。三种制剂的每一个都是根据实施例5所述的方法制备的，不同的是，制剂各自包含乳糖、聚右旋糖或羟基β-环糊精作为增溶助剂组分。更具体地，制剂的增溶助剂组分是7ml水中的400mg乳糖、7ml水中的800mg聚右旋糖、或7ml水中的200mg羟基β-环糊精。
通过分别将10mg自由流动制剂粉末添加到5ml水中，自由流动粉末立即分散成颗粒。用手分别轻微摇动颗粒的悬浮液。进行颗粒直径大小的动态光散射分析。按照实施例1的描述进行动态光散射分析。当在光学显微镜下观察到时，分散颗粒的形状为球形，并且平均粒径是200至900nm。由使用乳糖作为增溶助剂的自由流动粉末分散的颗粒具有282nm的最低平均粒径。通过在400倍放大的光学显微镜下观察喷雾干燥制剂的水合过程，证实了分散颗粒的形成。
根据实施例4、6和7所使用的方法，获得自由流动粉末制剂中伊曲康唑的体外溶出释放曲线，所述自由流动粉末制剂分别包含乳糖、聚右旋糖、或羟基β-环糊精。纯伊曲康唑(100mg)用作对照。不管是否使用乳糖、聚右旋糖或羟基β-环糊精作为增溶助剂，可以观察到药物溶出的明显提高。图3示出了纯药物和不同自由流动粉末制剂的溶出曲线。每个自由流动粉末制剂在仅10分钟内释放超过60％的药物，而在10分钟内纯药物释放少于1％的药物。
实施例8.包含大豆磷脂酰胆碱和非诺贝特的自由流动粉末制剂的制备方法
将大豆磷脂酰胆碱(200mg)、非诺贝特(100mg)以及维生素E TPGS(60mg)溶解在二氯甲烷(5ml)中以形成溶剂溶液。将乳糖(500mg)和羟丙基β-环糊精(80mg)溶解在水(9ml)中以形成第一水溶液。乙醇缓慢添加到第一水溶液中，搅拌溶液以形成第二水溶液。将溶剂溶液和第二水溶液混合以形成澄清、均匀的溶液，其随后被喷雾干燥或被包被在糖珠上以得到自由流动粉末。按照实施例1的描述进行在糖珠上包被均匀溶液的步骤。
通过将10mg粉末添加到5ml水中，自由流动粉末立即分散成颗粒。用手轻微摇动颗粒的悬浮液。进行颗粒直径大小的动态光散射分析，且表明平均颗粒直径大小为151nm。按照实施例1的描述进行动态光散射分析。
实施例9.从由使用大豆磷脂酰胆碱和非诺贝特之自由流动粉末分散出的颗粒中体外释放非诺贝特
将纯非诺贝特的溶出曲线与以下相比较：市售非诺贝特制剂(145mg片剂，由Abbott Laboratories.Abbott Park，Illinois，U.S.A制造)的溶出曲线；以及通过实施例8中描述的方法制备的自由流动粉末制剂中诺非贝特的溶出曲线。见图4。溶出研究中使用的自由流动粉末制剂的量相当于含有145mg诺非贝特的制剂的量。在研究中作为对照的纯诺非贝特和145的量也由145mg剂量组成。在900ml不含酶的pH1.2的模拟胃液中分别分析自由流动粉末、纯药物以及145制剂。桨速度和温度保持在100rpm和37±0.5℃下使用USP II型溶出装置进行分析。以10、20、30、45和60分钟的时间间隔取出3ml等份。随后，每等份中的伊曲康唑的量通过使用1100系列HPLC系统(AgilentTechnologies，Inc.，Santa Clara，CA)进行测定。在HPLC系统中使用的流动相溶液由65％乙腈和35％10mM磷酸二氢钾组成。溶液以1.3ml/分钟的流速泵过Luna5μmC-18(尺寸：150mm x4.6mm)柱(Phenomenex Corp.，Torrance CA)。按照实施例1的描述进行动态光散射分析。
实施例10.从非诺贝特粉末制剂分散的颗粒的TEM
在FEI Tecnai G2Spirit透射电子显微镜(Eindhoven，Netherlands)下观察颗粒形态，所述颗粒是从根据实施例7的方法制备的非诺贝特粉末制剂分散得到的。通过将10mg粉末添加到5ml水中，用手轻微摇动悬浮液，形成颗粒。在这些条件下，自由流动粉末立即分散成颗粒。将一滴分散颗粒的悬浮液在碳涂层网格(carbon-coated grid)上干燥，并用磷钨酸(phosphotungstic acid)水溶液染色。干燥后，在加速电压为100kV的显微镜下观察标本。透射电子显微照片(Transmission electron micrograph，TEM)证实了存在从自由流动粉末非诺贝特制剂分散的颗粒。分散颗粒的TEM图像示于图5。
实施例11.DSC分析
进行差示扫描量热法(DSC)以了解如实施例8所述方法制备的包含非诺贝特和大豆磷脂酰胆碱之自由流动粉末制剂中非诺贝特的物理状态。对纯非诺贝特、非诺贝特和磷脂(大豆磷脂酰胆碱)的物理混合物、以及包含非诺贝特的自由流动粉末制剂进行DSC。在氮气环境下，加热速度为10℃/分钟，使用Shimadzu DSC-60(Kyoto，Japan)分析样品。纯药物、药物、和磷脂(DMPC)物理混合物以及自由流动粉末混合物的DSC热图示于图6。从结果中可以看出，在物理混合物中，ΔH大幅度降低并且峰值转移到较低温度。在物理混合物中，磷脂可对转变施加决定性影响，并因此可以观察到具有较低ΔH值的宽峰。
实施例12.包含二肉豆蔻酰-磷酸甘油、二肉豆蔻酰-磷酸胆碱、卵磷脂酰胆碱、或大豆磷脂酰胆碱之自由流动粉末制剂的非诺贝特的体外释放的比较
确定了各种磷脂对从包含非诺贝特和二肉豆蔻酰-磷酸甘油、二肉豆蔻酰-磷酸胆碱、卵磷脂酰胆碱、或大豆磷脂酰胆碱之自由流动粉末制剂的非诺贝特溶出曲线的影响。见图7。根据实施例8所描述的方法，为每种上述磷脂制备单独的制剂。
通过分别将10mg自由流动制剂粉末制剂添加到5ml水中，自由流动粉末立即分散成颗粒。用手分别轻微摇动颗粒的悬浮液。进行颗粒直径大小的动态光散射分析。按照实施例1的描述进行动态光散射分析。通过在400倍放大的光学显微镜下观察喷雾干燥制剂的水合过程，证实了分散颗粒的形成。
包含不同脂质成分之制剂的体外溶出释放曲线示于图7，它们是根据实施例9所使用的方法为每种上述自由流体粉末制剂获得的。
实施例13.施用非诺贝特的自由流动粉末制剂之后的体内药物代谢动力学分析
在口服施用实施例8中所述自由流动粉末制剂、市售非诺贝特药物以及纯非诺贝特之后，在大鼠中研究了水溶性差的药物(非诺贝特)的生物利用度。见图8。这项研究是在颈静脉插管的体重为200至250g(n＝4)的大鼠上进行的。本发明制剂、制剂、以及纯非诺贝特分别悬浮于0.5％羧甲基纤维素钠水溶液中，然后分别向大鼠施用。本发明制剂和制剂形成悬浮液，其中非诺贝特保持化学稳定，贮存时并没有从溶液中析出溶质和在容器底部上形成硬质块状物(hard cake)。纯非诺贝特没有形成稳定的悬浮液，颗粒沉淀在溶液容器的底部。每只大鼠经口施用1.5ml体积临床剂量的非诺贝特(145mg/70kg)。在施用后的48小时内，在多个时间间隔收集血液样品。将样品通过颈静脉插管收集到肝素化的管中，以5000rpm离心5分钟。每50μl血浆样品用10μl50％的甲醇和10μl内标(吲哚美辛)处理，然后通过涡旋混合30秒。向该混合物中添加200μl的乙腈，然后涡旋1分钟，14,000rpm下离心5分钟。通过液相色谱-质谱(LCMS)测定非诺贝特活性代谢物(非诺贝特酸)的血浆浓度。吲哚美辛作为LCMS分析的内标。计算标准非房室药物代谢动力学参数。简单地说，非房室药代动力学分析取决于对总药物暴露的估计。总药物暴露最常使用梯形法则(数值积分)方法曲线下面积(AUC)进行估计。因为取决于梯形规则中“x”的长度，面积估算取决于血液/血浆采样安排。即，时间点越接近，梯形越接近反映浓度-时间曲线的实际形状。图8示出了在分别施用如实施例8中所述自由流动粉末制剂、制剂和纯非诺贝特之后相对于时间的血液/血浆非诺贝特浓度。
本发明制剂和显示了48小时内的曲线下面积(AUC)值分别是209mg.h/L和205mg.h/L。纯非诺贝特的AUC0-48值是51mg.h/L。本发明制剂表现出23.2mg/L的Cmax值，以及2h的Tmax值。同样，表现出21.7mg/L的Cmax值，以及2.5h的Tmax值。纯非诺贝特表现出7.2mg/L的Cmax值，以及2.5h的Tmax值。本发明制剂、制剂、以及纯非诺贝特的平均滞留时间(mean residence time，MRT)分别是8.37h、8.63h、及9.15h。本发明制剂和产品的AUC0-48和MRT值没有统计学上显著性差异(p＜0.05)。以下表1中也提供了上述体内药物代谢动力学数据。
表1

Claims (15)

1.一种自由流动粉末制剂，其包含以下的均匀混合物：脂质或脂质的混合物、水溶性差的药物或水溶性差之药物的组合、表面活性剂或表面活性剂的组合、以及增溶助剂或增溶助剂的组合，其中所述自由流动粉末制剂通过将包含水溶性差的药物或水溶性差之药物的组合、表面活性剂或表面活性剂的组合以及增溶助剂或增溶助剂的组合的溶液喷雾干燥、沉淀或在惰性基质表面上包被所述溶液而形成。
2.根据权利要求1所述的自由流动粉末制剂，其中至少一种脂质是磷脂。
3.根据权利要求2所述的自由流动粉末制剂，其中所述至少一种磷脂选自：大豆磷脂酰胆碱、卵磷脂酰胆碱、二肉豆蔻酰-磷酸胆碱、二肉豆蔻酰-磷酸甘油、二硬脂酰-磷脂酰胆碱、二硬脂酰-磷脂酰甘油、二棕榈酰-磷酸胆碱、或其组合。
4.根据权利要求1所述的自由流动粉末制剂，其中至少一种水溶性差的药物是BCS II药物、BCS IV药物、或BCS II和BCS IV药物的组合。
5.根据权利要求1所述的自由流动粉末制剂，其中所述至少一种所述表面活性剂选自：维生素E d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯(维生素E TPGS)、聚乙二醇甘油酯、泊洛沙姆、泊洛沙胺、表面活性剂、表面活性剂、月桂基硫酸钠(SLS)、十六烷基三甲基溴化铵(CTAB)、表面活性剂、表面活性剂、以及表面活性剂、或者其组合。
6.根据权利要求1所述的自由流动粉末制剂，其中至少一种增溶助剂选自：乳糖、甘露糖醇、蔗糖、葡萄糖、聚右旋糖、环糊精、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙二醇、甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物、或其组合。
7.用于制备自由流动粉末制剂的方法，其包括以下步骤：
(a)将脂质或脂质的组合、水溶性差的药物或水溶性差之药物的组合、以及表面活性剂或表面活性剂的组合溶解在与水部分混溶或不与水混溶的溶剂、或者与水部分混溶或不与水混溶之溶剂的组合中以形成第一溶液；
(b)将增溶助剂或增溶助剂的组合溶解在水中以形成第二溶液；
(c)向所述第二溶液中添加与水混溶的溶剂或与水混溶之溶剂的组合以形成第三溶液；
(d)将第一溶液与第三溶液合并以形成均匀的溶液；以及
(e)通过将混合物喷雾干燥、沉淀、或在惰性基质表面上包被所述混合物来产生自由流动粉末，其具有脂质组分、水溶性差的药物组分、表面活性剂组分、以及增溶助剂组分的均匀混合物。
8.根据权利要求7所述的方法，其中至少一种脂质是磷脂。
9.根据权利要求8所述的方法，其中至少一种磷脂选自：大豆磷脂酰胆碱、卵磷脂酰胆碱、二肉豆蔻酰-磷酸胆碱、二肉豆蔻酰-磷酸甘油、二硬脂酰-磷脂酰胆碱、二硬脂酰-磷脂酰甘油、二棕榈酰-磷酸胆碱、或其组合。
10.根据权利要求7所述的方法，其中至少一种水溶性差的活性剂被美国食品及药物管理局归类为生物药剂学分类系统(BCS)II或BCS IV药物、或其组合。
11.根据权利要求7所述的方法，其中至少一种表面活性剂选自维生素E d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯(维生素E TPGS)、聚乙二醇甘油酯、泊洛沙姆、泊洛沙胺、表面活性剂、表面活性剂、月桂基硫酸钠(SLS)、十六烷基三甲基溴化铵(CTAB)、 表面活性剂、表面活性剂、以及表面活性剂、或其组合。
12.根据权利要求7所述的方法，其中至少一种不与水混溶或与水部分混溶的溶剂选自：氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、丁酮、乙醚或其组合。
13.根据权利要求7所述的方法，其中至少一种与水混溶的溶剂选自：乙醇、甲醇、丙酮、乙腈、苄醇、异丙醇、二甲基亚砜或其组合。
14.根据权利要求7所述的方法，其中至少一种增溶助剂选自：乳糖、甘露糖醇、蔗糖、葡萄糖、聚右旋糖、环糊精、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙二醇、甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物、或其组合。
15.根据权利要求1至6中任一权利要求所述的自由流动粉末制剂，其中所述自由流动粉末制剂在水性溶剂中立即分散成颗粒，其中所述自由流动粉末的药物在所述分散颗粒中的分布是均匀的，并且其中所述颗粒大小的范围是直径为约150nm至850nm。
CN201180057380.7A 2010-10-29 2011-10-31 三元混合物制剂 Expired - Fee Related CN103228266B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US40824810P 2010-10-29 2010-10-29
US61/408,248 2010-10-29
PCT/US2011/058570 WO2012058668A2 (en) 2010-10-29 2011-10-31 Ternary mixture formulations

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN103228266A CN103228266A (zh) 2013-07-31
CN103228266B true CN103228266B (zh) 2017-11-14

Family

ID=45994850

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201180057380.7A Expired - Fee Related CN103228266B (zh) 2010-10-29 2011-10-31 三元混合物制剂

Country Status (8)

Country Link
US (3) US9492387B2 (zh)
EP (1) EP2632437A4 (zh)
JP (3) JP2013540827A (zh)
CN (1) CN103228266B (zh)
AU (2) AU2011320159B2 (zh)
CA (1) CA2816119C (zh)
IL (1) IL225984A (zh)
WO (1) WO2012058668A2 (zh)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2816119C (en) * 2010-10-29 2019-03-05 Western University Of Health Sciences Ternary mixture formulations
WO2013170012A2 (en) 2012-05-09 2013-11-14 Western University Of Health Sciences Proliposomal testosterone formulations
US20210145739A1 (en) * 2018-04-18 2021-05-20 Pulmatrix Operating Company, Inc. Antifungal formulations for pulmonary administration comprising itraconazole
US20210106717A1 (en) * 2019-10-10 2021-04-15 Cook Medical Technologies Llc Bonded powders for the treatment of bodily lesions

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1303278A (zh) * 1998-03-30 2001-07-11 Rtp药品公司 制备水不溶性物质微粒的组合物和方法
US20040062778A1 (en) * 2002-09-26 2004-04-01 Adi Shefer Surface dissolution and/or bulk erosion controlled release compositions and devices

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ333844A (en) 1996-08-22 2000-10-27 Res Triangle Pharm Ltd Compositions comprising mircoparticles of water-insoluble substances and method for preparing same
US6465016B2 (en) * 1996-08-22 2002-10-15 Research Triangle Pharmaceuticals Cyclosporiine particles
EA003665B1 (ru) * 1997-09-29 2003-08-28 Нектар Терапьютикс Перфорированные микрочастицы и способ их использования
US6086376A (en) * 1998-01-30 2000-07-11 Rtp Pharma Inc. Dry aerosol suspension of phospholipid-stabilized drug microparticles in a hydrofluoroalkane propellant
US6337092B1 (en) * 1998-03-30 2002-01-08 Rtp Pharma Inc. Composition and method of preparing microparticles of water-insoluble substances
CA2389605A1 (en) 1999-11-04 2001-05-10 Monsanto Technology Llc Cholesterol reducing stanol compositions, preparation and method of use
NZ522239A (en) * 2000-04-20 2004-03-26 Skyepharma Canada Inc Improved water-insoluble drug particle process
AU6124601A (en) * 2000-05-10 2001-11-20 Alliance Pharmaceutical Corporation Phospholipid-based powders for drug delivery
ES2269441T3 (es) * 2000-06-27 2007-04-01 F. Hoffmann-La Roche Ag Metodo para la preparacion de una composicion.
WO2002032398A2 (en) 2000-10-16 2002-04-25 Massachusetts Institute Of Technology Lipid-protein-sugar particles for drug delivery
US8658202B2 (en) 2001-04-25 2014-02-25 Western University Of Health Sciences Coated drug delivery formulations
WO2003043603A1 (en) * 2001-11-20 2003-05-30 Advanced Inhalation Research, Inc. Particulate compositions for improving solubility of poorly soluble agents
US20040115226A1 (en) 2002-12-12 2004-06-17 Wenji Li Free-flowing solid formulations with improved bio-availability of poorly water soluble drugs and process for making the same
EA200501001A1 (ru) 2002-12-31 2005-12-29 Нектар Терапьютикс Фармацевтический состав с нерастворимым активным агентом
KR20080047959A (ko) * 2006-11-27 2008-05-30 주식회사 엠디바이오알파 비만, 당뇨, 대사성 질환, 퇴행성 질환 및 미토콘드리아이상 질환의 치료 또는 예방을 위한 나프토퀴논계 약제조성물
WO2008066298A1 (en) 2006-11-27 2008-06-05 Mazence Inc. Compound for treatment or prevention of prostate-related diseases and pharmaceutical composition of colon delivery system containing the same
CA2816119C (en) 2010-10-29 2019-03-05 Western University Of Health Sciences Ternary mixture formulations

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1303278A (zh) * 1998-03-30 2001-07-11 Rtp药品公司 制备水不溶性物质微粒的组合物和方法
US20040062778A1 (en) * 2002-09-26 2004-04-01 Adi Shefer Surface dissolution and/or bulk erosion controlled release compositions and devices

Also Published As

Publication number Publication date
EP2632437A4 (en) 2014-03-19
EP2632437A2 (en) 2013-09-04
US9492387B2 (en) 2016-11-15
WO2012058668A3 (en) 2012-11-01
US9808426B2 (en) 2017-11-07
WO2012058668A2 (en) 2012-05-03
JP2016210799A (ja) 2016-12-15
AU2017201938A1 (en) 2017-04-13
JP2013540827A (ja) 2013-11-07
US20130310397A1 (en) 2013-11-21
CN103228266A (zh) 2013-07-31
CA2816119C (en) 2019-03-05
AU2011320159A1 (en) 2013-05-30
JP2019163327A (ja) 2019-09-26
US20170128368A1 (en) 2017-05-11
CA2816119A1 (en) 2012-05-03
IL225984A (en) 2017-12-31
US20180311166A1 (en) 2018-11-01
IL225984A0 (en) 2013-06-27
AU2011320159B2 (en) 2016-12-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Cui et al. Design of sustained-release nitrendipine microspheres having solid dispersion structure by quasi-emulsion solvent diffusion method
Singh et al. Optimizing drug delivery systems using systematic" design of experiments." Part II: retrospect and prospects
US8877746B2 (en) Compositions for delivery of insoluble agents
EP0194838A2 (en) Controlled-release pharmaceutical formulation
CN101287463A (zh) 用于治疗过度增生性疾病的包含4－(4－(3－(4－氯－3－三氟甲基苯基)－脲基)－3－氟苯氧基)－吡啶－2－羧酸的新药物组合物
JP2003518038A (ja) 流動床噴霧乾燥によるナノ粒子製造方法
JP2019163327A (ja) 三種混合製剤
WO2000000179A1 (en) Solid dispersed preparation of poorly water-soluble drug containing oil, fatty acid or mixtures thereof
You et al. A novel formulation design about water-insoluble oily drug: preparation of zedoary turmeric oil microspheres with self-emulsifying ability and evaluation in rabbits
Feng et al. Rapid recovery of clofazimine-loaded nanoparticles with long-term storage stability as anti-cryptosporidium therapy
US20190248830A1 (en) Proliposomal testosterone undecanoate formulations
US20110201680A1 (en) formulation of silymarin with high efficacy and prolonged action and the preparation method thereof
Yang et al. A novel pH-dependent gradient-release delivery system for nitrendipine: I. Manufacturing, evaluation in vitro and bioavailability in healthy dogs
JP2002544177A (ja) 脂質マトリックス−医薬結合体から産生された、活性剤の制御投与のための医薬ビヒクル
JP2002517431A (ja) マイクロ浸透圧制御薬物送達システム
Pi et al. Polymer blends used to develop felodipine-loaded hollow microspheres for improved oral bioavailability
JPH02250822A (ja) 中空顆粒状医薬及びその製法
Shivakumar et al. Design and evaluation of controlled onset extended release multiparticulate systems for chronotherapeutic delivery of ketoprofen
Farivar et al. Factorial design-based optimization of the formulation of isosorbide-5-mononitrate microcapsules
Kumar et al. Spray Drying as an Effective Method in the Development of Solid Self-Emulsifying Drug Delivery Systems
UCHIDA et al. Utility of mixture of commercially available polymers as constituents of sustained-release microcapsules containing cefadroxil or theophylline
Banerjee et al. Application of self nano emulsifying drug delivery system for clarithromycin
CN108012526A (zh) 具有改进的生物利用度的含普仑司特固体制剂的组合物及其制备方法
TW201811336A (zh) 前體脂質體十一酸睪固酮調配物
Bharathi et al. Pharmaceutical and Nano Sciences

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1186393

Country of ref document: HK

GR01 Patent grant
GR01 Patent grant
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: WD

Ref document number: 1186393

Country of ref document: HK

CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20171114

Termination date: 20201031

CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee