ES2269441T3 - Metodo para la preparacion de una composicion. - Google Patents
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Abstract
Un método para la preparación de una composición farmacéutica que comprende los pasos de: a) preparación de una solución o de una dispersión ho- mogénea de un líquido y un compuesto seleccionado del grupo formado por uno o más compuestos farmacéuticamente activos, uno o más excipientes farmacéuticamente adecuados, y mez- clas de los mismos, seguida por b) expansión de la solución o dispersión homogénea me- diante su exposición a una reducción de presión entre alre- dedor de 30 y alrededor de 150 Torr bajo condiciones tales que no hierva la solución o dispersión homogénea; y c) estabilización de la solución o dispersión homogé- nea expandida para formar la composición farmacéutica.
Description
Método para la preparación de una
composición.
La presente invención se refiere a un método
para la preparación de composiciones, de preferencia composiciones
farmacéuticas en forma de estructuras expandidas, mecánicamente
estables, laminares, porosas, espongiformes o como espumas,
procedentes de soluciones y dispersiones. Este método comprende los
pasos de a) preparación de una solución o dispersión homogénea de
un líquido y un compuesto seleccionado del grupo que consiste en
uno o más compuestos farmacéuticamente activos, uno o más
excipientes farmacéuticamente adecuados, y mezclas de los mismos,
seguido de b) expansión de la solución o dispersión homogénea sin
llegar a la ebullición. La invención se refiere también a las
composiciones, su posterior procesamiento y cualquier forma de
dosificación correspondiente que puede obtenerse por el método de
más arriba.
En la tecnología farmacéutica el trabajo de
formulación está determinado en la mayoría de los casos, por las
propiedades físicoquímicas de la substancia activa pura del fármaco
(tamaño y forma de la partícula, fluidez, compresibilidad,
polimorfismo, humectabilidad, punto de fusión, estabilidad,
caducidad, etc.), o de otros importantes aditivos. Muchas formas de
dosificación son ya bien conocidas en el mercado farmacéutico, de
las cuales las más importantes son los comprimidos y las cápsulas.
Con el fin de estabilizar fármacos muy sensibles que se supone van
a ser empleados o aplicados oralmente o parenteralmente después de
su rehidratación, son también del mayor interés las soluciones o
dispersiones secas (p. ej., suspensiones, emulsiones).
La ruta del procesado de la substancia pura del
fármaco en la formulación final del mercado, comprende normalmente
varias operaciones fundamentales tales como la molienda, selección
por tamaño, granulación húmeda o seca, triturado, encapsulado, etc.
Actualmente muchos de estos procesos se diseñan para la elaboración
de grandes cantidades de material, p. ej., la obtención de
comprimidos a alta velocidad. Con ello, la energía mecánica
producida por impacto, presión o esfuerzo de cizallamiento, es
absorbida por el material. Muy a menudo esto conduce a la fusión,
descomposición o inactivación de la substancia del fármaco. De esta
forma los depósitos o incrustaciones pueden inducir la interrupción
del proceso o incluso la destrucción de las máquinas.
Con el fin de facilitar el proceso de
elaboración de la forma de dosificación, la substancia del fármaco
tiene normalmente que ser mezclada, combinada o granulada con
diferentes excipientes farmacéuticos tales como lubricantes,
agentes de carga, aglomerantes, fluidificantes o dispersantes, etc.
Estos aditivos van a influir sobre las propiedades de la
composición final, pero solamente podrán proporcionar parcialmente
una protección contra la energía mecánica o incluso pueden inducir
problemas de estabilidad por sí mismos.
La composición final así como la forma
correspondiente de dosificación se supone también que tiene
propiedades muy específicas, antes, durante o después de la
aplicación. Para materiales a granel (polvos, gránulos, píldoras,
comprimidos, etc.) se requiere una alta estabilidad y compatibilidad
durante el almacenamiento. Las suspensiones secas deben tener una
exquisita dispersibilidad en líquidos; los comprimidos deben
desintegrarse bien y muy deprisa o bien muy despacio después de
haberse tragado. Una suficiente humectabilidad de las partículas del
fármaco en los fluidos gástricos o intestinales es un prerrequisito
para una buena solubilidad y absorción. Cuando se dosifican por
volumen, los polvos o gránulos farmacéuticos necesitan tener una
suficiente densidad aparente para el prensado de los comprimidos o
la encapsulación. En función de la dosis, estas importantes
propiedades galénicas pueden verse afectadas negativamente por tener
una substancia o excipiente del fármaco con unas propiedades
fisicoquímicas inadecuadas (p. ej., un bajo punto de fusión, una
baja solubilidad, etc.).
En resumen, la manera de incorporación del
compuesto farmacéuticamente activo o de los excipientes
farmacéuticamente adecuados en una composición o formulación
galénica, es el factor más crítico que tiene que controlarse
para:
- -
- enmascarar las propiedades indeseables,
- -
- estabilizar, inertizar y proteger el compuesto crítico incorporado,
- -
- obtener una fluidez y densidad óptima, para el trabajo a realizar posteriormente,
- -
- lograr la necesaria dispersibilidad y características de liberación durante o después de la aplicación, etc.
Con el fin de mejorar algunas de las propiedades
mencionadas, son ya conocidas varias técnicas en la especialidad,
pero éstas son muy a menudo incapaces de resolver todos los
problemas, e incluso inducen a veces nuevos inconvenientes.
- el recubrimiento en un lecho fluido no es
adecuado para substancias con puntos de fusión bajos o partículas
finas y ligeras con un área de mucha superficie y de forma
cilíndrica o acicular,
- los polvos procedentes de los procesos de
(co)pre-cipitación (p. ej., secado por
pulverización), tienen todavía cantidades significativas de
material reactivo localizado en la superficie de las partículas.
- la liofilización es muy cara y no es
adecuada para las substancias que son sensibles a los ciclos de
congelación-descongelación;
- la congelación por pulverización,
recubrimiento por fusión, o extrusión por fusión, son solamente
factibles para materiales que resisten la temperatura.
La solicitud de la patente internacional
WO96/40077 (Quadrant Holdings Cambridge Limited) describe un método
para la preparación de pastas vítreas delgadas espumadas que
comprenden los pasos de a) preparación de una mezcla inicial que
comprende por lo menos un material formador de pasta vítrea, y por
lo menos un disolvente que incluye un disolvente para el material
formador de la pasta vítrea, b) evaporación del disolvente a granel
de la mezcla para obtener un jarabe, (c) sometimiento del jarabe a
una presión y temperatura suficientes para ocasionar la ebullición
del jarabe, y (d) eliminando opcionalmente la humedad residual.
La solicitud de la patente Internacional
WO98/02240 (Universal Preservation Technologies) describe un método
de conservación de dispersiones, suspensiones, emulsiones y
soluciones biológicas sensibles mediante la formación de espumas
estables a partir de los materiales fluidos que hay que deshidratar,
como una ayuda tanto para el secado de uno o mas substratos
biológicamente activos del fluido, como para la preparación de un
producto seco fácilmente divisible, adecuado para un uso comercial
posterior. Las espumas estables se forman por eliminación parcial
del agua para formar un líquido viscoso y sometiendo posteriormente
el líquido reducido al vacío, para ocasionar la ebullición durante
el posterior secaje a temperaturas substancialmente inferiores a
100ºC. En otras palabras, se aplica una presión reducida a las
soluciones o suspensiones viscosas de materiales biológicamente
activos para que las soluciones o suspensiones formen una espuma
durante la ebullición, y utilizando el proceso de espumado además
de la eliminación del disolvente se obtiene la producción final de
una espuma estable de celdillas abiertas o de celdillas
cerradas.
Sin embargo, estas referencias proponen ambas la
ebullición como un paso necesario para la preparación de las
correspondientes composiciones. Además dichas mezclas, soluciones,
emulsiones o dispersiones tienen inicialmente que ser concentradas
mediante la evaporación del disolvente a granel, para obtener el
jarabe necesario para el tratamiento posterior (bajo vacío;
<30/<24 Torr). A continuación, después de haber obtenido un
jarabe de suficiente viscosidad, el "espumado" (expansión de
la estructura) se efectúa a unas condiciones de temperatura y
presión tales, que provocan que el jarabe hierva.
Sinnamon y col., (J. Dairy Sci 40, 1957,
1036-1045), describe las propiedades de una nueva
leche entera seca, secada al alto vacío y a bajas temperaturas en
forma de una estructura expandida espongiforme. El producto
obtenido se dispersa fácilmente en agua fría y tiene un sabor
natural cuando se reconstituye al estado fresco. Sin embargo, este
método se ideó para mejorar la dispersibilidad y sabor de productos
alimenticios tales como la leche seca. Como requisito previo
desventajoso, es necesario también un paso de concentración inicial
(hasta un 50% p/p de sólidos) para los siguientes procesos de
espumado. Solamente, cuando el nitrógeno se hace borbotear a través
de dicha leche concentrada, puede lograrse la estructura de espuma
"soplada" deseada.
Schroeder (tesis Ph.D. titulada "Entwicklung
von kompakten Darreichungsformen aus sprühgetrockneten
Milcherzeugnissen zur spontanen Rekonstitution" ("Desarrollo
de formas compactas de administración de productos lácteos secados
por pulverización, para su espontánea reconstitución"), 1999)
describe principalmente el desarrollo de una tecnología que
proporciona la densificación de productos alimenticios lácteos o no
lácteos sin cambiar las propiedades originales de los polvos secos,
originalmente pulverizados, durante la reconstitución. Sin embargo,
el método descrito para el secado al vacío de polvos húmedos se
efectuaba en condiciones (50ºC/37,5 Torr) que provocaban la
ebullición del agua incorporada mientras se creaba la estructura de
la espuma.
El problema que constituye la razón fundamental
de la presente invención es por lo tanto proporcionar un nuevo
procedimiento y unas nuevas composiciones para minimizar las
desventajas citadas más arriba.
El problema se soluciona de acuerdo con la
presente invención, mediante un método para la preparación de una
composición farmacéutica que comprende los pasos de:
a) preparación de una solución o de una
dispersión homogénea de un líquido y un compuesto seleccionado del
grupo formado por uno o más compuestos farmacéuticamente activos,
uno o más excipientes farmacéuticamente adecuados, y mezclas de los
mismos, seguido de
b) expansión de la solución o dispersión
homogénea sin llegar a la ebullición.
Se descubrió sorprendentemente que la
preparación de soluciones o dispersiones homogéneas suficientemente
viscosas previamente al paso de expansión es muy factible y crea
varias ventajas cuando se compara con las técnicas descritas como
el estado actual de la técnica, entre las que se incluyen:
- ninguna evaporación preliminar del
disolvente a granel necesario para obtener las condiciones adecuadas
para una expansión del concentrado;
- proceso continuo acondicionado para tener
un alto rendimiento;
- la estructura de soporte deseada para el
paso de expansión, se desarrolla enseguida (en el proceso continuo)
o al cabo de unos pocos minutos (en el proceso por partidas
discontinuas);
- la expansión tiene lugar incluso en
condiciones de presión menos críticas (> 30 Torr, a temperatura
ambiente), de forma que la ebullición del concentrado no es ningún
prerrequisito inicial.
- las composiciones farmacéuticas altamente
concentradas pueden ser fácilmente expandidas y solidificadas
dentro de su cápsula, blister, etc.
Ejemplos de las ventajas y posibilidades
resultantes con respecto a las propiedades físicoquímicas y
biofarmacéuticas, son la protección y estabilización de compuestos
farmacéuticamente activos o excipientes farmacéuticamente
adecuados, durante el proceso y el almacenamiento; la expansión de
la caducidad; eliminación de incompatibilidades; independientemente
de sus propiedades originales, pueden generarse características
físicoquímicas deseadas, de acuerdo con el material usado para el
recubrimiento; la morfología resultante o el método seguido
posteriormente (es decir, aumento de la humectabilidad, fluidez,
solubilidad, etc.); enmascaramiento del sabor; reducción de efectos
secundarios; mayor biodisponibilidad (especialmente para un
compuesto farmacéuticamente activo, solidificado como un vidrio
amorfo) y/o control de las características de liberación.
A no ser que se indique otra cosa, las
siguientes definiciones se mencionan para ilustrar y definir el
significado y el alcance de varios términos empleados para
describir aquí la invención.
El término "solución" como se utiliza aquí,
significa un sistema físico que consta por lo menos de dos
compuestos, en el que todos los compuestos están molecularmente
distribuidos, y el cual aparece como una fase.
El término "dispersión" significa un
sistema físico que consta por lo menos de dos fases. Una de estas
fases es el medio de dispersión, en el cual uno o más compuestos
(segunda y tercera fase) están uniformemente distribuidos.
El término "farmacéuticamente adecuado"
como se emplea aquí significa que las substancias empleadas son
aceptables desde el punto de vista tóxico.
El término "ebullición" se refiere a la
evaporación de un líquido en el caso de que la presión ejercida por
el ambiente sobre el líquido, se iguala con la presión ejercida por
el vapor del líquido; en esta condición, la adición de calor o la
reducción de la presión ejercida por el ambiente, da como resultado
la transformación del líquido en su vapor sin alcanzar la
temperatura.
El término "material formador de una pasta
vítrea" se refiere a compuestos farmacéuticamente activos o
excipientes farmacéuticamente adecuados, que aparecen en estado
amorfo después de la solidificación.
El término "material de recubrimiento" se
refiere a substancias que son capaces de recubrir, ocluir, separar,
proteger o inertizar otros materiales.
El término "expansión" significa que la
solución o dispersión homogénea desarrolla un volumen y superficie
mayores mediante un cambio en la presión, a consecuencia de lo cual
se le caracteriza como estructura coherente, laminar, esponjosa o
apelmazada.
El término "poliol", en conexión con la
presente invención, se refiere a un material procedente del grupo
de los hidratos de carbono, como p. ej., la maltodextrina.
El término "goma" se refiere a un material
que consta de una mezcla de polisacáridos como el xantano.
El término "polímero" se refiere a un
material que es una macromolécula (substancia natural o sintética).
Puede ser un homopolímero (p. ej., polietilenglicol) o un copolímero
(p. ej., polimetacrilato).
El término "inhibidor de las lipasas" se
refiere a compuestos que son capaces de inhibir la acción de las
lipasas, por ejemplo las lipasas gástricas y pancreáticas. Por
ejemplo, el orlistato y la lipstatina como se describen en la
patente U.S. nº 4.598.089, son potentes inhibidores de las lipasas.
La lipstatina es un producto natural de origen microbiano, y el
orlistato es el resultado de la hidrogenación de la lipstatina.
Otros inhibidores de las lipasas incluyen una clase de compuestos
llamados corrientemente panclicinas. Las panclicinas son análogos
del orlistato (Mutoh y col., J. Antibiot.,
47(12):1369-1375 (1994)). El término
"inhibidor de las lipasas" se refiere también a los
inhibidores sintéticos de las lipasas, por ejemplo, descritos en la
solicitud de la patente internacional WO99/ 34786 (Geltex
Pharmaceuticals Inc.). Estos polímeros se caracterizan porque han
sido substituidos con uno o más grupos que inhiben las lipasas. El
término "inhibidor de las lipasas" comprende también sales
farmacéuticamente aceptables de estos compuestos. El término
"inhibidor de las lipasas" se refiere también a las
2-oxi-4H-3,1-benzoxacin-4-onas
que han sido descritas en la solicitud de la patente internacional
WO00/ 40569 (Alyzime Therapeutics Ltd), p. ej., la
2-deciloxi-6-metil-4H-3,1-benzooxacin-4-ona,
6-metil-2-tetradeciloxi-4H-3,1-benzoxacin-4-ona,
y
2-hexadeciloxi-6-metil-4H-3,1-benzoxacin-4-ona.
Preferentemente, el término "inhibidor de las lipasas" se
refiere al orlistato.
\newpage
La composición farmacéutica resultante es una
composición sólida o del tipo gel, de preferencia, una composición
sólida.
Opcionalmente, el método se continúa con el
secado y/o congelado de la composición. Este método es especialmente
de utilidad para la preparación de composiciones farmacéuticas.
De preferencia, la solución o dispersión
homogénea se expande mediante la disminución de la presión.
En una versión preferida, la solución o
dispersión homogénea, se prepara mediante un compuesto líquido
farmacéuticamente activo o un excipiente farmacéuticamente
adecuado. De preferencia la solución o dispersión se prepara por
adición al líquido, tanto de una substancia farmacéuticamente activa
como de un excipiente farmacéuticamente adecuado.
El líquido empleado en el método de más arriba
debe ser fácil de evaporar o vaporizable, y puede seleccionarse del
grupo formado por el agua (a saber, agua purificada, desionizada,
destilada o esterilizada), soluciones acuosas de tampones o
isotónicas (p. ej., tampón de bicarbonato, con un pH de 7,38), un
medio nutriente o caldo de cultivo (p. ej., caldo de peptona),
alcoholes (p. ej., etanol o isopropil alcohol), cetonas (p. ej.,
acetona), éteres (p. ej., éter dietílico), hidratos de carbono
líquidos (p. ej., octano), aceites (p. ej., aceites esenciales
tales como el aceite de manzanilla) y sintéticos (p. ej., agentes de
expansión del plasma como p. ej., los dextranos), aunque pueden no
limitarse a estos citados. También pueden ser útiles para el método
de la presente invención las mezclas de los líquidos mencionados más
arriba. De preferencia, el líquido es un tampón acuoso y/o una
solución isotónica.
La dispersión homogénea puede tener la forma de
un coloide, un sol, un gel, un cristal líquido, emulsión, pasta,
suspensión o un ungüento.
Las soluciones o dispersiones homogéneas pueden
prepararse vertiendo el líquido o mezcla de líquidos en un
mezclador planetario (o similar), seguido de la disolución y/o
dispersión del (de los) compuesto(s) farmacéuticamente
activo(s) o excipiente(s) farmacéuticamente
adecuado(s) en el líquido o mezcla de líquidos hasta que
dicha dispersión homogénea esté preparada. Mientras se mezcla con
el líquido o mezcla de líquidos, el (los) material(es)
puede(n) estar en estado seco, disuelto(s),
disperso(s) o fundido(s). Mediante los mismos o
después, pueden añadirse otros compuestos, excipientes o
líquidos.
Alternativamente, las soluciones o dispersiones
homogéneas pueden prepararse colocando el (los) compuesto(s)
farmacéuticamente activo(s), el (los) excipiente(s)
farmacéuticamente adecuado(s) o una mezcla de los mismos, en
un mezclador planetario (o similar), seguido de una humectación,
disolución y/o dispersión del (de los) material(es) con el
disolvente o mezcla de disolventes, hasta que dicha solución o
dispersión homogénea está preparada. Mediante los mismos o después,
pueden añadirse otros compuestos, excipientes o líquidos.
Con el fin de aumentar la homogeneidad de dicha
solución o dispersión, especialmente cuando el contenido de sólidos
es muy alto, el proceso de mezclado o dispersado puede ser efectuado
mediante p. ej., un mezclador estático, microfluidificador,
homogeneizador, dispositivos amasadores, fuerzas de alta
cizalladura, ultrasonidos, un molino para ungüentos u otros
dispositivos ya conocidos en la especialidad. La viscosidad de dicha
solución o dispersión homogénea puede ser baja o alta, con la
condición de que la masa pueda ser alimentada o pulverizada.
La solución o dispersión se transforma en una
estructura expandida sometiéndola a un cambio de presión, al vacío
o por soplado, y se seca con ello o por contacto, convección,
radiación, sonificación, alta frecuencia, gas seco (caliente o
frío) o con ayuda de algún desecador como disolventes orgánicos,
silica gel, etc. Con más detalle, dicha solución o dispersión
homogeneizada se bombea normalmente, se distribuye, se pulveriza o
se coloca sobre una placa, tamiz, cinta, cilindro, etc., o en una
cápsula, blister, vial, tarro, jeringa u otra forma adecuada. A
continuación, casi inmediatamente (en un proceso continuo) o después
de un corto tiempo (en un proceso por partidas discontinuas) un
cambio controlado de la presión conduce a dicha estructura
expandida. Para ello, son adecuadas unas condiciones de baja
presión, entre 30 y 150 Torr, para proporcionar una excelente
densidad del material solidificado resultante. De acuerdo con el
líquido o mezcla de líquidos empleados y la temperatura escogida,
la expansión puede efectuarse ajustando las condiciones de presión
de una forma tal que dicha solución o dispersión homogeneizada no
entre en ebullición. En función de la composición empleada,
simultáneamente o después de la estabilización de dicha estructura
expandida, pueden variarse las condiciones de presión, la
temperatura puede ser cambiada o puede aplicarse cualquier método de
secado ya conocido en la técnica actual, para lograr el deseado
nivel de disolvente residual. El secado puede ser un proceso
interno o externo y puede ser soportado mediante vibración,
fluidización o cualquier otra clase de técnica ya conocida que
ayude a la eliminación del fluido, disolvente o la fase de gas
saturada. La variación de las condiciones de temperatura y/o de
presión descrita más arriba, puede efectuarse en varios pasos (en
un proceso por partidas discontinuas) o en diferentes zonas (en un
proceso continuo), en donde puede incluirse un paso final de
enfriamiento.
Para lograr la forma, densidad y estabilidad
deseadas de la estructura expandida, debe evitarse que el líquido
entre en ebullición. La estructura seca y opcionalmente enfriada,
presenta una prolongada caducidad y puede ser fácilmente cortada,
triturada, molida o respectivamente pulverizada en un polvo que
fluye libremente de forma que, por un lado, proporciona un fácil
procesado en operaciones posteriores como p. ej., aglomeración en
húmedo o en seco, granulación (en fusión), trituración, comprimido,
compactado, formación de píldoras, encapsulación o cualquier otra
clase de proceso de llenado, y por otro lado tiene excelentes
propiedades de reconstitución en líquidos o fluidos corporales
fríos o atemperados, con lo cual se mantienen las propiedades y
eficacia de cualquier compuesto farmacéuticamente activo o
excipiente farmacéuticamente apropiado, que esté incorporado. El
nuevo método descrito para la preparación de composiciones
farmacéuticas proporciona además la posibilidad de crear la
estructura expandida, lo suficientemente densa, directamente en su
formulación o en su envase final, lista para ser empleada.
El proceso inicial para la creación y secado de
dicha estructura expandida puede ser en forma de partidas
discontinuas (p. ej., en una estufa de secado al vacío) o en
continuo (p. ej., con una cinta transportadora de secado al vacío)
o con ayuda de otras técnicas ya conocidas en la especialidad.
En una versión preferida, el compuesto del paso
a) es un compuesto farmacéuticamente activo. En otra versión
preferida, el compuesto del paso a) es un excipiente
farmacéuticamente adecuado.
Más específicamente, la presente invención se
refiere a un método de preparación de una composición farmacéutica
que comprende los pasos de
a) preparación de una solución o dispersión
homogénea mezclando un compuesto farmacéuticamente activo y/o un
excipiente farmacéuticamente adecuado con un líquido o mezcla de
líquidos en cantidad suficiente para crear una dispersión
homogénea.
b) sometimiento de la dispersión a un cambio
de presión sin ebullición, y
c) opcionalmente, secado y/o enfriado de la
composición.
Los métodos de más arriba pueden también
comprender los pasos de a) preparación de una solución o dispersión
homogénea, mezclando un compuesto farmacéuticamente activo y un
líquido o una mezcla de líquidos en cantidad suficiente para crear
una solución o dispersión homogénea, b) sometimiento de la solución
o dispersión a un cambio de presión sin llegar a la ebullición, y
c) opcionalmente, secado y o enfriado de la composición.
El procedimiento descrito más arriba es
especialmente de utilidad para la preparación de composiciones
farmacéuticas. Los compuestos farmacéuticamente activos adecuados
para este procedimiento, no pueden limitarse a ningún grupo
especial. El método descrito más arriba para la preparación de
composiciones farmacéuticas se supone que básicamente es una
herramienta poderosa siempre que se presentan problemas
físicoquímicos, técnicos, galénicos o biofarmacéuticos, durante o
después del desarrollo de productos farmacéuticamente relevantes (p.
ej., fármacos, medicamentos, vitaminas, dispositivos médicos). Sin
embargo, los inhibidores de las lipasas son especialmente compuestos
preferidos para ser empleados en el procedimiento de más arriba, de
preferencia el orlistato.
El orlistato un inhibidor gastrointestinal de la
lipasa, también conocido como orlistato, es un compuesto conocido
de utilidad para el control o prevención de la obesidad y la
hiperlipidemia. Véase la patente U.S. nº 4.598.089 publicada el
1.Julio.1986, la cual describe también procedimientos para obtener
el orlistato y la patente U.S. nº 6.004.996, la cual describe
composiciones farmacéuticas apropiadas. Además se describen
composiciones farmacéuticas apropiadas, por ejemplo, en las
solicitudes de las patentes internacionales WO 00/09122 y WO
00/09123.
Otros ejemplos de compuestos farmacéuticamente
activos son los inhibidores de la neuraminidasa, p. ej., los
sensibilizadores del oseltamivir y la insulina, p. ej., la
5-[7-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-benzotiofen-4-metil]-2,4-tiazolidindiona
o su sal de sodio. Estos compuestos son conocidos en la
especialidad y se describen por ejemplo en las solicitudes de las
patentes europeas n^{os} 96912404.9 y 99117934.2 y la solicitud de
la patente internacional WO94/27995, respectivamente.
En una versión preferida de la presente
invención, las soluciones o dispersiones de más arriba comprenden
además un material de recubrimiento o material formador de una pasta
vítrea. De preferencia el material de recubrimiento o material
formador de una pasta vítrea, es un poliol, goma, polímero o sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos.
El material de recubrimiento o material formador
de una pasta vítrea, puede ser el compuesto farmacéuticamente
activo, altamente dispersado en estado cristalino, o respectivamente
solidificado en estado amorfo, o el excipiente farmacéuticamente
adecuado, de preferencia un poliol, p. ej., un hidrato de carbono.
El material de recubrimiento o material formador de una pasta
vítrea puede ser amorfo ó parcialmente o totalmente cristalino.
El hidrato de carbono como excipiente
farmacéuticamente adecuado, puede seleccionarse del grupo formado p.
ej., de la maltodextrina, trehalosa, celobiosa, glucosa, fructosa,
maltulosa, iso-maltulosa, lactulosa, maltosa,
gentobiosa, lactosa, isomaltosa, maltitol, lactitol, eritritol,
palatinitol, xilitol, manitol, sorbitol, dulcitol y ribitol,
sacarosa, rafinosa, gentianosa, planteosa, verbascosa, estaquiosa,
melezitosa, dextrano y además inositol, aunque no puede limitarse a
estos citados. En una versión preferida, el hidrato de carbono es la
maltodextrina. En otra versión preferida, el hidrato de carbono es
la trehalosa. En otra versión preferida, el hidrato de carbono es
el maltitol. El término "maltodextrina" se refiere de
preferencia p. ej., al Glucidex de Roquette, el término
"trehalosa" se refiere de preferencia p. ej., a la Trehalose de
Merck, y el término maltitol se refiere de preferencia al Maltisorb
de Roquette.
Otros excipientes farmacéuticamente adecuados
para su empleo pueden seleccionarse del grupo de polímeros, gomas y
sus sales, tales como el polietilenglicol; el almidón modificado o
substituido (p. ej., almidón pregelatinizado, hidroxietilalmidón,
almidonoctenilsuccinato de sodio, inulina, etc.); la celulosa
modificada o substituida (p. ej., metilcelulosa, etilcelulosa,
hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetil
celulosa, ftalato de hidroxipropilmetil celulosa,
carboximetilcelulosa de sodio, acetato ftalato de celulosa, etc.);
povidona; polivinil-alcohol; goma de acacia;
carbomer; ácido algínico; ciclodextrina; gelatina; goma guar; goma
welan; goma gellan; goma tara; goma de algarrobilla; fibras (p. ej.,
pectina); goma carrageenan; glucomannan; polimetacrilatos; alginato
de propilenglicol; goma laca; alginato de sodio; goma tragacanto
xanthan y chitosan, aunque no deben limitarse a estos citados.
Algunos de los materiales mencionados pueden ser
completamente amorfos o pueden aparecer en un estado parcial o
completamente cristalino.
El procedimiento descrito más arriba es también
de utilidad para la preparación de composiciones farmacéuticas en
donde se prepara un excipiente farmacéuticamente adecuado de acuerdo
con los procedimientos descritos más arriba. Cualquier excipiente
farmacéuticamente aceptable para esta clase de procedimiento puede
generalmente seleccionarse a partir de todos los grupos posibles de
coadyuvantes que ayudan a transformar el compuesto
farmacéuticamente activo en su formulación final, modificar u
optimizar su eficacia, cambiar sus propiedades, inmovilizar sus
moléculas o preservar su estabilidad. La invención es apropiada para
mejorar propiedades deseables de un excipiente inerte,
farmacéuticamente adecuado, así como enmascarar propiedades
indeseables. Algunos de los grupos preferidos de excipientes
farmacéuticamente adecuados comprenden compuestos seleccionados
entre los disolventes, solubilizantes, potenciadores de la
disolución, agentes formadores de sales, sales (volátiles),
tampones, agentes efervescentes, agentes estabilizantes, formadores
de gel, tensioactivos, lípidos, ácidos grasos, antioxidantes,
sinergistas, agentes quelantes, conservantes, rellenos, agentes de
carga, soportes químicos, adsorbentes, aglomerantes, disgregantes,
deslizantes, lubricantes, agentes separadores, promotores de flujo,
agentes recubridores, agentes retardantes, agentes colorantes,
pigmentos, agentes para ajustar/enmascarar el olor y el sabor,
potenciador de la resorción, agentes para ajustar la humedad,
agentes floculantes, etc.
Particularmente, la invención se refiere a los
métodos de más arriba, en donde el compuesto farmacéuticamente
activo se selecciona del grupo que consiste p. ej., en moléculas,
fármacos, vitaminas, minerales, elementos trazadores, enzimas,
células, sueros, vacunas, proteínas, virus, bacterias, ácidos
nucleicos, complejos, liposomas o nanopartículas, aunque no pueden
limitarse a estos citados.
Especialmente, la presente invención se refiere
a métodos en donde la solución o dispersión comprende un
tensioactivo. Los tensioactivos en el sentido de la presente
invención se refieren a excipientes farmacéuticamente adecuados con
propiedades emulsionantes, estabilizantes, solubilizantes,
humectantes, anti-espumantes o pulverizadores.
Estos coadyuvantes tienen un carácter anfifílico e influencian la
tensión interfacial entre las diferentes fases. El término
"tensioactivos" comprende los tensioactivos aniónicos o
co-emulsionantes (es decir, detergentes,
sulfonatos, laurilsulfato de sodio, docusato de sodio, caseinato de
sodio, sales de ácidos grasos), tensioactivos catiónicos (es decir,
aminas cuaternarias, cloruro de cetilpiridinio), tensioactivos no
iónicos (es decir, ésteres de polioxietileno y ácidos grasos, p.
ej., estearato de polioxilo 40, ésteres de ácido graso y sacarosa,
alcohol cetílico, ésteres de ácido grasos, cetoestearil alcohol,
colesterol, ésteres de ácido graso y sorbitano, polisorbatos,
poloxamer, succinato de tocoferil polietilen glicol), y
tensioactivos anfóteros (es decir, fosfolípidos, anfolitos,
proteínas). En una versión preferida, el tensioactivo es un éster de
ácido graso y polioxietileno. En otra versión preferida el
tensioactivo es un fosfolípido. De preferencia, el tensioactivo
seleccionado del grupo consiste en laurilsulfato de sodio, docusato
de sodio, caseinato de sodio, sales de ácidos grasos, aminas
cuaternarias, cloruro de cetilpiridinio, ésteres de ácidos grasos y
polioxietileno, ésteres de ácido graso y sacarosa, alcohol
cetílico, ésteres de ácidos grasos, alcohol cetoestearílico,
colesterol, ésteres de ácido graso y sorbitano, polisorbatos,
poloxámeros, succinato de tocoferil polietilen glicol, y
fosfolípidos.
Más específicamente, el método descrito más
arriba se refiere a soluciones y dispersiones que contienen de 3 a
99,99% p/p de disolvente(s) y 0,01 a 97% p/p de
compuesto(s) farmacéuticamente activo(s) ó 0,01 a 97%
p/p de excipiente(s) farmacéuticamente adecuado(s). La
invención se refiere también a un método como se ha descrito más
arriba, en donde la solución o dispersión contiene de 3 a 98,98% p/p
de disolvente(s), 0,01 a 96,99% p/p de
compuesto(s)
farmacéuticamente activo(s) y 0,01 a 96,99% p/p de excipiente(s) farmacéuticamente adecuado(s). Además, las soluciones o dispersiones descritas más arriba pueden contener de 3 a 99,98% p/p de disolvente, 0,01 a 96,99% p/p de compuesto farmacéuticamente activo, y 0,01 a 96,99% p/p de un poliol. Con mayor preferencia, las soluciones o dispersiones descritas más arriba pueden prepararse desde el 3 a 99,97% p/p de disolvente, 0,01 a 96,98% p/p de compuesto farmacéuticamente activo, 0,01 a 96,98% p/p de poliol, y 0,01 a 96,98% p/p de un tensioactivo. Además, la invención se refiere a los métodos de más arriba, en donde la solución o dispersión contiene de 3 a 99,98% p/p de disolvente, 0,01 a 96,99 p/p de excipiente farmacéuticamente adecuado y 0,01 a 96,99% p/p de un poliol, y a métodos en donde la solución o dispersión contiene de 3 a 99,98% p/p de agua o mezclas de agua/etanol, 0,01 a 96,99% p/p de fosfolípido y 0,01 a 96,99% p/p de maltodextrina. La invención se refiere también a los métodos de más arriba, en donde la solución o dispersión comprende del 3 al 99,98% p/p de disolvente, 0,01 a 96,99% p/p de compuesto farmacéuticamente activo y 0,01 a 96,99% p/p de un excipiente farmacéuticamente adecuado. Además, la invención se refiere a los métodos de más arriba, en donde la solución o dispersión contiene del 5 al 95% p/p de agua ó una mezcla de agua/etanol, 1 a 91% de orlistato, 3,9 a 93,9% de maltodextrina y 0,1 a 90,1% p/p de uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables como se ha descrito más arriba. Una versión especialmente preferida de la presente invención se refiere a un método en donde la solución o dispersión se obtiene a partir del 5 al 95% p/p de disolvente, de preferencia agua o mezclas de agua/etanol, 1 a 91% p/p de orlistato, 3,9 a 93,9% p/p de maltodextrina y 0,1 a 90,1% p/p de un éster de ácido graso y polioxietileno. Otra versión preferida de la presente invención se refiere a los métodos de más arriba en donde la solución o dispersión contiene del 5 al 95% p/p de agua o mezclas de agua/etanol, 1 a 91% p/p de orlistato, 1 a 91% p/p de lípidos, de preferencia trimiristina, 2,9 a 92,9% p/p de maltodextrina y 0,1 a 90,1% p/p de un éster de ácido graso y polioxietileno. Además, la invención se refiere a los métodos de más arriba, en donde la solución o dispersión contiene del 3 al 99,98% p/p de isopropilalcohol, 0,01 a 96,99 p/p de oseltamivir, y 0,01 a 96,99% p/p de polimetacrilato.
farmacéuticamente activo(s) y 0,01 a 96,99% p/p de excipiente(s) farmacéuticamente adecuado(s). Además, las soluciones o dispersiones descritas más arriba pueden contener de 3 a 99,98% p/p de disolvente, 0,01 a 96,99% p/p de compuesto farmacéuticamente activo, y 0,01 a 96,99% p/p de un poliol. Con mayor preferencia, las soluciones o dispersiones descritas más arriba pueden prepararse desde el 3 a 99,97% p/p de disolvente, 0,01 a 96,98% p/p de compuesto farmacéuticamente activo, 0,01 a 96,98% p/p de poliol, y 0,01 a 96,98% p/p de un tensioactivo. Además, la invención se refiere a los métodos de más arriba, en donde la solución o dispersión contiene de 3 a 99,98% p/p de disolvente, 0,01 a 96,99 p/p de excipiente farmacéuticamente adecuado y 0,01 a 96,99% p/p de un poliol, y a métodos en donde la solución o dispersión contiene de 3 a 99,98% p/p de agua o mezclas de agua/etanol, 0,01 a 96,99% p/p de fosfolípido y 0,01 a 96,99% p/p de maltodextrina. La invención se refiere también a los métodos de más arriba, en donde la solución o dispersión comprende del 3 al 99,98% p/p de disolvente, 0,01 a 96,99% p/p de compuesto farmacéuticamente activo y 0,01 a 96,99% p/p de un excipiente farmacéuticamente adecuado. Además, la invención se refiere a los métodos de más arriba, en donde la solución o dispersión contiene del 5 al 95% p/p de agua ó una mezcla de agua/etanol, 1 a 91% de orlistato, 3,9 a 93,9% de maltodextrina y 0,1 a 90,1% p/p de uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables como se ha descrito más arriba. Una versión especialmente preferida de la presente invención se refiere a un método en donde la solución o dispersión se obtiene a partir del 5 al 95% p/p de disolvente, de preferencia agua o mezclas de agua/etanol, 1 a 91% p/p de orlistato, 3,9 a 93,9% p/p de maltodextrina y 0,1 a 90,1% p/p de un éster de ácido graso y polioxietileno. Otra versión preferida de la presente invención se refiere a los métodos de más arriba en donde la solución o dispersión contiene del 5 al 95% p/p de agua o mezclas de agua/etanol, 1 a 91% p/p de orlistato, 1 a 91% p/p de lípidos, de preferencia trimiristina, 2,9 a 92,9% p/p de maltodextrina y 0,1 a 90,1% p/p de un éster de ácido graso y polioxietileno. Además, la invención se refiere a los métodos de más arriba, en donde la solución o dispersión contiene del 3 al 99,98% p/p de isopropilalcohol, 0,01 a 96,99 p/p de oseltamivir, y 0,01 a 96,99% p/p de polimetacrilato.
Particularmente, el método de más arriba se
refiere a la preparación de composiciones, la solución o dispersión
se prepara vertiendo el disolvente o mezcla de disolventes en un
mezclador, p. ej., un mezclador planetario u otro dispositivo
mezclador adecuado ya conocido por la técnica, opcionalmente
añadiendo un tensioactivo u otros excipientes adecuados y
distribuyéndolos en el disolvente o mezcla de disolventes. Después
de dispersar homogéneamente, el (los) compuesto(s)
farmacéuticamente activo(s) o el (los) excipiente(s)
farmacéuticamente adecuado(s), dentro del fluido, la
solución o dispersión final se obtiene por adición opcional de un
poliol u otros excipientes adecuados, escalonadamente, y mediante
agitación, mezclado, raspado o amasado, continuamente. En función
de la viscosidad, la desglomerización de las partículas puede ser
optimizada empleando p. ej., un homogeneizador o un molino para
ungüentos. El tamaño intrínseco de las partículas puede ser
controlado mediante difracción con láser o con un "medidor de
finura" (bloque de metal con una ranura graduada y un rascador).
La secuencia de los pasos del proceso es variable y puede cambiarse
si es apropiado. La viscosidad de las soluciones o dispersiones
puede aumentarse o disminuirse añadiendo uno o más excipientes
farmacéuticamente adecuados.
En una versión preferida de la presente
invención, la expansión puede efectuarse dentro de un margen de
temperaturas de 20 a 35º y una reducción de la presión de 30 a 150
Torr, de preferencia de 30 a 45 Torr. Esto puede mejorarse
pulverizando la solución o dispersión homogénea sobre placas o con
mayor preferencia sobre tamices, pantallas o redes y colocándolas
en una estufa de secaje al vacío (u otro dispositivo adecuado ya
conocido en la especialidad) el cual se atempera en el margen de 20
a 35ºC. Con respecto a la temperatura escogida, la reducción de la
presión en el margen de 30 a 150 o con mayor preferencia de 30 a 45
Torr crea la estructura densa, expandida, deseada, sin llegar a la
ebullición. Por supuesto, en función del disolvente empleado, o
mezcla de disolventes, pueden variarse las condiciones de
temperatura y presión con la condición de que el líquido evaporado
no hierva durante el paso de expansión. De acuerdo con la presente
invención, paralelamente o después de la solidificación de la
estructura expandida puede efectuarse un paso opcional de secaje y/o
enfriado, mediante la variación de las condiciones de temperatura
y/o presión.
Un proceso de secado puede ser un proceso
interno o externo y la temperatura de secado puede ser más alta o
más baja que la temperatura de expansión. La presión de secado puede
ser más alta o más baja que la presión de expansión. El secado
puede efectuarse al vacío, por calentamiento, sublimación,
vibración, fluidización, radiación, contacto, convección,
sonificación, alta frecuencia, gas seco (caliente o frío) o con
ayuda de algunos desecantes (es decir, disolventes orgánicos,
silica gel), o cualquier otra clase de técnica bien conocida que
ayude a la eliminación del fluido, disolvente o la fase saturada de
gas. De acuerdo con la presente invención, después de la expansión
y el secado opcional de la estructura, puede aplicarse un paso
adicional de enfriado. La temperatura de enfriado puede ser más
alta o más baja de 0ºC y más baja que la temperatura de secado. El
proceso de enfriado puede ser un proceso interno o externo. Por
supuesto, la expansión, el secado opcional y/o el enfriado de la
estructura se efectúa en varios pasos (en un proceso por partidas
discontinuas) o en diferentes zonas (en un proceso continuo). Un
proceso continuo puede efectuarse con una cinta continua de secado
al vacío, un cilindro de secado al vacío u otros dispositivos
adecuados ya conocidos en la especialidad.
La presente invención se refiere también a las
composiciones que pueden obtenerse mediante los métodos de más
arriba.
Las composiciones obtenibles de acuerdo con la
presente invención pueden caracterizarse mediante análisis,
volumen, densidad (de preferencia, la densidad aparente del material
triturado), distribución de partículas por tamaño, medida de la
superficie, humedad relativa, nivel de disolvente residual,
contenido en materias sólidas, humectabilidad, solubilidad,
estabilidad, tiempo de disgregación, características de liberación,
difracción de rayos X, absorción dinámica de vapor,
microcalorimetría, termogravimetría, calorimetría diferencial de
barrido, etc. De preferencia, las composiciones expandidas, secadas
enseguida y trituradas, obtenibles mediante la presente invención
se caracterizan por un nivel de disolvente residual entre 0,1 y
99,9%, de preferencia entre 1 y 10% y con mayor preferencia entre 2
y 5% p/p. La densidad aparente (por vertido) es de 0,1 a 0,9, de
preferencia entre 0,2 y 0,8 y con mayor preferencia entre 0,3 y 0,6
g/cm^{3}. La distribución por tamaños de las partículas de estas
composiciones, expresada como "valor d' (63,2%)", puede ser
entre 50 y 600, de preferencia entre 200 y 400 \mum.
Especialmente, la presente invención se refiere
a una composición farmacéutica, que contiene de 0,2 a 10% p/p de
agua residual o mezclas de agua/etanol, 1 a 96% p/p de orlistato,
3,7 a 98,7% p/p de maltodextrina o maltitol y 0,1 a 95,1% p/p de
uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables como se ha
descrito más arriba , p. ej., un éster de un ácido graso y
polioxietileno. Además, la presente invención se refiere a una
composición farmacéutica que contiene de 0,2 a 10% p/p de alcohol
isopropílico residual, 1 a 98,8% p/p de oseltamivir, y 1 a 98,8%
p/p de polimetacrilato.
Las composiciones de más arriba se caracterizan
por un nivel de disolvente residual entre 0,1 y 99,9% p/p, de
preferencia entre 0,2 y 10% p/p y con mayor preferencia entre 1 y 5%
p/p. La densidad aparente (por vertido) está entre 0,1 y 0,9, de
preferencia entre 0,2 y 0,8 y con mayor preferencia entre 0,3 y 0,6
g/cm^{3}. La distribución por tamaños de partículas de estas
composiciones puede expresarse como "valor d' (63,2%)" entre
50 y 600, de preferencia entre 200 y 400 \mum.
Las composiciones que pueden obtenerse de
acuerdo con los métodos de más arriba, pueden ser sopladas,
trituradas por corte, tamizadas, molidas, desmenuzadas,
pulverizadas o picadas en un polvo (que fluye libremente). El polvo
puede ser mezclado, combinado, mezclado, granulado, prensado en
comprimidos o procesado con uno o más compuestos farmacéuticamente
activos o excipientes farmacéuticamente adecuados. Las composiciones
pueden procesarse en un polvo fino, aerosol, polvo, gránulo,
píldora, comprimido, gragea, cápsula, solución seca, jarabe seco,
emulsión seca, suspensión seca, u otros ya conocidos en la
especialidad.
Las composiciones que pueden obtenerse de
acuerdo con la invención pueden prepararse directamente en su
formulación final y forma de dosificación, respectivamente, y de
preferencia directamente en su envase. La forma de dosificación
puede seleccionarse a partir del grupo formado por un xerogel, un
comprimido o una cápsula, aunque no pueden limitarse a estos
citados. La forma de dosificación puede preparase también
directamente en su envase. El envase puede seleccionarse a partir
del grupo formado por un blister, vial, tarro, bolsita o jeringa,
aunque no pueden limitarse a estos citados. El producto final
correspondiente a los métodos de la presente invención puede ser un
fármaco, medicamento, vitamina, bebida instantánea o dispositivo
médico aunque no puede limitarse a estos citados.
El orlistato se administra de preferencia por
vía oral de 60 a 720 mg por día, en dosis repartidas dos o tres
veces por día. Es preferida la administración de 120 a 360 mg, con
mayor preferencia 120 a 180 mg por día, de un inhibidor de las
lipasas, a un sujeto, de preferencia en dosis repartidas en dos o
particularmente tres veces por día. El sujeto es de preferencia un
ser humano obeso o con sobrepeso, es decir, un ser humano con un
índice de masa corporal de 25 ó mayor. Generalmente se prefiere que
el inhibidor de las lipasas se administre después de una o dos
horas aproximadamente, de la ingestión de una comida conteniendo
grasa. Generalmente, para la administración de un inhibidor de las
lipasas como se ha definido más arriba, se prefiere que el
tratamiento se administre a un humano que tenga un fuerte historial
familiar de dispepsia funcional y que presente un índice de masa
corporal de 25 ó mayor.
Además, la invención se refiere al empleo de
composiciones definidas más adelante para la preparación de
fármacos, medicamentos, vitaminas, dispositivos médicos, etc. de
utilidad para el tratamiento y prevención de enfermedades como se
ha mencionado más arriba.
La invención se ilustrará ahora con detalle,
mediante los siguientes ejemplos:
Este ejemplo describe una composición de acuerdo
con la invención, que incluye el orlistato como compuesto
farmacéuticamente activo. La cantidad de disolvente necesario para
la preparación de la dispersión homogénea se expresa como tanto por
ciento de masa seca (p/p). El contenido original de disolvente de
las materias primas no se toma en consideración. Esta composición
se ha empleado para aumentar la fluidez, humectabilidad,
dispersabilidad, eficacia y estabilidad del compuesto
farmacéuticamente activo. Además, es posible efectuar un fácil
procesado posterior en forma de un polvo o respectivamente en
cápsulas o comprimidos (reduciendo la cantidad de maltodextrina al
80% y mezclando el polvo resultante con el 3% de
polietilenglicol).
| Orlistato | 10,0% p/p |
| Trimyristina | 5,0% p/p |
| Estearato de polioxil 40 | 2,0% p/p |
| Maltodextrina | 83,0% p/p |
| Agua | 22,5% p/p |
Con ayuda de una jeringa se rociaron 100 g de
una dispersión homogénea sobre un tamiz (tamaño de malla 0,5 mm) en
varios trazos. El tamiz se colocó en una estufa de secado al vacío
(Heraeus VT 5050 EK) atemperada a 25ºC. La presión de la cámara se
bajó a 30 Torr (Leybold Heraeus TRIVAC D8B; COMAT AG DPI 700).
Después de 5 minutos, se dio por terminada la expansión de la
estructura.
Mediante la medición de la temperatura de la
masa y de la cámara (AOiP PJN 5210), estas condiciones fueron
fijadas durante aproximadamente 30 minutos. A continuación,
manteniendo las mismas condiciones de presión, se elevó la
temperatura de la cámara a 50ºC. El proceso se paró después de un
total de 90 minutos, cuando la temperatura de la masa alcanzó el
límite deseado de 35ºC. El contenido de disolvente residual puede
ajustarse de acuerdo con la cantidad necesaria para un proceso
posterior.
Este ejemplo describe una composición de acuerdo
con la invención incluyendo el oseltamivir como compuesto
farmacéuticamente activo. La cantidad de disolvente necesario para
la preparación de la dispersión homogénea, se expresa como tanto
por ciento de masa seca (p/p). El contenido original de disolvente
de las materias primas, no se tomó en consideración. Esta
composición se empleó para realizar un enmascaramiento del gusto,
para mejorar la estabilidad y la caducidad, para reducir los
efectos secundarios y para prevenir incompatibilidades:
| Oseltamivir | 10,0% p/p |
| Polimetacrilato | 90,0% p/p |
| Isopropilalcohol | 80,0% p/p |
100 g de dispersión homogénea se rociaron sobre
una placa en varios trazos. La placa se colocó en una estufa de
secado al vacío (Heraeus VT 5050 EK). A la temperatura ambiente de
la cámara la presión se bajó a 45 Torr (Ley-bold
Heraeus TRIVAC D8B; COMAT AG DPI 700). Después de 5 minutos la
expansión de la estructura se dio por acabada.
Manteniendo las mismas condiciones de
temperatura y presión, la estructura expandida se secó totalmente en
180 minutos.
Este ejemplo describe una composición de acuerdo
con la invención, que incluye un fosfolípido como excipiente
farmacéuticamente adecuado. La cantidad de disolvente necesario para
preparar la dispersión homogénea se expresa como tanto por ciento
de masa seca (p/p). El contenido original de disolvente de las
materias primas no se tomó en consideración. Esta composición se
empleó para prevenir los problemas de estabilidad e
incompatibilidades.
| Lecitina | 30,0% p/p |
| Maltodextrina | 70,0% p/p |
| Agua | 40,0% p/p |
100 g de la dispersión homogénea se roció sobre
un tamiz (tamaño de malla 0,5 mm) en varios trazos. El tamiz se
colocó en una estufa de secado al vacío (Heraeus VT 5050 EK). A la
temperatura ambiente, la presión de la cámara se bajó a 30 Torr
(Leybold Heraeus TRIVAC D8B; COMAT AG DPI 700). Después de 5
minutos, la expansión de la estructura se dio por acabada.
Mediante la medición de la temperatura de la
masa y de la cámara (AOiP PJN 5210) se fijaron estas condiciones
durante aproximadamente 30 minutos. A continuación, manteniendo las
mismas condiciones de presión, se elevó la temperatura de la cámara
a 35ºC. El proceso se paró después de un total de 120 minutos.
Este ejemplo describe una composición placebo y
respectivamente la preparación directa de su forma de dosificación
final de acuerdo con la invención, incluyendo la maltodextrina y la
hidroxipropilmetil celulosa como excipientes farmacéuticamente
adecuados. La cantidad de disolvente necesario para la preparación
de la dispersión homogénea se expresa como tanto por ciento de masa
seca (p/p). El contenido original de disolvente de las materias
primas no fue tomado en consideración. Esta composición se empleó
para demostrar la facilidad de elaboración, la estabilidad y
uniformidad de peso de las formas de dosificación preparadas
directamente en un envase blister:
| Maltodextrina | 20,0% p/p |
| Hidroxipropilmetilcelulosa | 20,0% p/p |
| Agua | 60,0% p/p |
50 g de una dispersión homogénea se vertieron
(dosis: 325 mg de masa seca) en las cubetas de envases blister de
PVC para comprimidos. Después de recubrir con un tamiz (tamaño de
malla 0,5 mm), se colocaron los envases blister en una estufa de
secado al vacío (Heraeus VT 5050 EK). A temperatura ambiente, la
presión de la cámara se bajó a 75 Torr (Leybold Heraeus TRIVAC D8B;
COMAT AG DPI 700). Después de 15 minutos la extensión de la
estructura se dio por acabada.
Mediante la medición de la temperatura de la
masa y de la cámara (AOiP PJN 5210), la temperatura de la cámara
fue aumentada a continuación a 50ºC durante aproximadamente 120
minutos.
Los comprimidos de espuma seca secados
fácilmente, se desprendieron con facilidad del envase blister vuelto
hacia abajo, mostraron una superficie suave, una buena estabilidad
física y respectivamente una baja friabilidad, y una satisfactoria
uniformidad de peso (n = 10; mv = 323,7 mg; sd = \pm2,6%).
Claims (36)
1. Un método para la preparación de una
composición farmacéutica que comprende los pasos de:
a) preparación de una solución o de una
dispersión homogénea de un líquido y un compuesto seleccionado del
grupo formado por uno o más compuestos farmacéuticamente activos,
uno o más excipientes farmacéuticamente adecuados, y mezclas de los
mismos, seguida por
b) expansión de la solución o dispersión
homogénea mediante su exposición a una reducción de presión entre
alrededor de 30 y alrededor de 150 Torr bajo condiciones tales que
no hierva la solución o dispersión homogénea; y
c) estabilización de la solución o dispersión
homogénea expandida para formar la composición farmacéutica.
2. El método de la reivindicación 1, seguido
por el secado y/o enfriado de la composición.
3. El método de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 o 2, en donde el compuesto del paso a) es un
compuesto farmacéuticamente activo.
4. El método de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 3, en donde el compuesto farmacéuticamente
activo es un inhibidor de las lipasas.
5. El método de acuerdo con la reivindicación
4, en donde el inhibidor de las lipasas es el orlistato.
6. El método de acuerdo con la reivindicación
3, en donde el compuesto farmacéuticamente activo es el oseltamivir
ó la
5-[7-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-benzotiofen-4-metil]-2,4-tiazolidindiona,
o su sal de sodio.
7. El método de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 6, en donde la solución o dispersión
contiene un material de recubrimiento o formador de una pasta
vítrea.
8. El método de acuerdo con la reivindicación
7, en donde el material de recubrimiento o material formador de una
pasta vítrea es un excipiente farmacéuticamente adecuado.
9. El método de acuerdo con la reivindicación
8, en donde el material de recubrimiento o material formador de una
pasta vítrea, es un poliol, goma, polímero o una sal
farmacéuticamente aceptable de los mismos.
10. El método de acuerdo con la reivindicación
11, en donde el poliol es un hidrato de carbono.
11. El método de acuerdo con la reivindicación
10, en donde el hidrato de carbono se selecciona del grupo formado
por la maltodextrina, trehalosa, celobiosa, glucosa, fructosa,
maltulosa, iso-maltulosa, lactulosa, maltosa,
gentobiosa, lactosa, isomaltosa, maltitol, lactitol, eritritol,
palatinitol, xilitol, manitol, sorbitol, dulcitol y ribitol,
trehalosa, sacarosa, rafinosa, gentianosa, planteosa, verbascosa,
estaquiosa, melezitosa, dextrano e inositol.
12. El método de acuerdo con la reivindicación
10, en donde el hidrato de carbono es la maltodextrina.
13. El método de acuerdo con la reivindicación
10, en donde el hidrato de carbono es el maltitol.
14. El método de acuerdo con la reivindicación
10, en donde el hidrato de carbono es la trehalosa.
15. El método de acuerdo con la reivindicación
9, en donde la goma, polímero o sales farmacéuticamente aceptables
de los mismos se seleccionan del grupo formado por el
polietilenglicol; almidón modificado o substituido; celulosa
modificada o substituida; povidona;
polivinil-alcohol; goma de acacia; carbomer; ácido
algínico; ciclodextrinas; gelatina; goma guar; goma welan; goma
gellan; goma tara; goma de algarrobilla; fibras; goma carrageenan;
glucomannan; polimetacrilatos; alginato de propilenglicol; goma
laca; alginato de sodio; goma tragacanto, chitosan y xanthan.
16. El método de acuerdo con la reivindicación
15, en donde el almidón modificado o substituido es almidón
pregelatinizado, hidroxietilalmidón o almidonoctenilsuccinato de
sodio.
17. El método de acuerdo con la reivindicación
15, en donde la celulosa modificada o substituida es la
metilcelulosa, etilcelulosa, hidroxietil celulosa, hidroxipropil
celulosa, hidroxipropilmetil celulosa, ftalato de hidroxipropilmetil
celulosa, carboximetilcelulosa de sodio, ó acetato ftalato de
celulosa.
18. El método de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 17, en donde la solución o dispersión
contiene un tensioactivo.
19. El método de la reivindicación 18, en donde
el tensioactivo se selecciona del grupo formado por tensioactivos
aniónicos, co-emulsionantes, tensioactivos
catiónicos, tensioactivos no-iónicos y tensioactivos
anfóteros.
20. El método de la reivindicación 18 ó 19, en
donde el tensioactivo se selecciona del grupo formado por
laurilsulfato de sodio, docusato de sodio, caseinato de sodio, sales
de ácidos grasos, aminas cuaternarias, cloruro de cetilpiridinio,
ésteres de ácidos grasos con polioxietileno, ésteres de ácidos
grasos con sacarosa, alcohol cetílico, ésteres de ácidos grasos,
alcohol cetoestearílico, colesterol, ésteres de ácidos grasos con
sorbitano, polisorbatos, poloxámeros, succinato de tocoferil
polietilenglicol, y fosfolípidos.
21. El método de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 20, en donde la solución o dispersión se
obtiene a partir de 5 a 95% p/p de agua o una mezcla de agua/etanol,
1 a 91% de orlistato, 3,9% a 93,9% p/p de maltodextrina, y 0,1 a
90,1% p/p de uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
22. El método de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 20, en donde la solución o dispersión se
obtiene a partir de 5 a 95% p/p de agua o una mezcla de agua/etanol,
1 a 91% de orlistato, 3,9 a 93,9% p/p de maltodextrina y 0,1 a
90,1% p/p de un éster de un ácido graso y el polioxietileno.
23. El método de acuerdo con una de las
reivindicaciones 1 a 20, en donde la solución o dispersión se
obtiene a partir de 5 a 95% p/p de agua o mezclas de agua/etanol, 1
a 91% p/p de orlistato, 1 a 91% p/p de trimiristina, 2,9 a 92,9%
p/p de maltodextrina y 0,1 a 90,1% p/p de un éster de un ácido graso
y el polioxietileno.
24. El método de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 20, en donde la solución o dispersión se
obtiene a partir de 3 a 99,98% p/p de isopropilalcohol, 0,01 a
96,99% p/p de oseltamivir, y 0,01 a 96,99% p/p de
polimetacrilato.
25. El método de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 24, en donde la composición farmacéutica
tiene un nivel de disolvente residual entre 0,1 y 10% p/p.
26. El método de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 24, en donde la composición farmacéutica
tiene una densidad aparente (por vertido) entre 0,1 y 0,9
g/cm^{3}, después de secarse y triturarse fácilmente.
27. El método de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 24, en donde la composición farmacéutica
tiene una distribución del tamaño de partículas entre 50 y 600
\mum, después de secarse y triturarse fácilmente.
28. El método de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 27, en donde la composición se prepara
directamente en una forma de dosificación final.
29. El método de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 28, en donde la composición se prepara
directamente en su envase.
30. Una composición farmacéutica en forma de
una estructura laminar, a modo de espuma, esponja o torta que
puede obtenerse mediante un método de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 29.
31. Una composición en forma de una estructura
laminar, a modo de espuma, esponja o torta, obtenible con un
método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29,
que comprende del 0,2 al 10% p/p de agua residual o una mezcla de
agua/etanol, 1 a 96% p/p de orlistato, 3,7 a 98,7% de maltodextrina
y 0,1 a 95,1% p/p de uno o más excipientes farmacéuticamente
aceptables.
32. La composición de la reivindicación 31, que
contiene un éster de un ácido graso con polioxietileno.
33. Una composición en forma de una estructura
laminar, a modo de espuma, esponja o torta, obtenible con un
método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a
29,que comprende de 0,2 a 10% p/p de alcohol isopropílico residual,
1 a 98,8% p/p de oseltamivir, y 1 a 98,8% p/p de
polimetacrilato.
34. Las composiciones de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 30 a 33, que tienen una densidad
aparente (por vertido) entre 0,1 y 0,9 g/cm^{3}, después de
secarse y triturarse fácilmente.
35. La composición de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 30 a 33, que tiene una
distribución del tamaño de las partículas entre 50 y 600 \mum,
después de secarse y triturarse fácilmente.
36. La composición de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 30 a 33, que tiene un nivel de
disolvente residual entre 0,1 y 10%.
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