ME00672B - Postupak za spravljanje smješa - Google Patents

Abstract

Ovaj izum se odnosi na postupak za spravljanje smeša, prvenstveno farmaceutskih smeša iz rastvora ili disperzija, u obliku ekspandiranih, mehanički stabilnih, lamelamih, poroznih, nalik na sunđer ili penastih struktura Ovaj postupak obuhvata faze a) pripremanje rastvora ili homogene disperzije tečnosti i jedinjenja izabranog iz grupe koja se sastoji od jednog ili više farmaceutski aktivnih jedinjenja, jedne ili više farmaceutski pogodnih inertnih supstanci, i njihovih smeša, koju prati b) ekspandovanje rastvora ili homogene disperzije bez ključanja. Izum se takođe odnosi na smeše, njihovu dalju obradu i sve odgovarajuće oblike doziranja koji se mogu dobiti navedenim postupkom

Description

Postupak za spravljanje smeše

Ovaj izum se odnosi na postupak za spravljanje smeša, prvenstveno farmaceutskih smeša iz rastvora ili disperzija, u obliku ekspandiranih, mehanički stabilnih, lamelamih, poroznih, nalik na sunđer ili penastih struktura. Ovaj postupak obuhvata faze a) pripremanje rastvora ili homogene disperzije tečnosti i jedinjenja izabranog iz grupe koja se sastoji od jednog ili više farmaceutski aktivnih jedinjenja, jedne ili više farmaceutski pogodnih inertnih supstanci, i njihovih smeša, koju prati b) ekspandovanje rastvora ili homogene disperzije bez ključanja. Izum se takođe odnosi na smeše, njihovu dalju obradu i sve odgovarajuće oblike doziranja koji se mogu dobiti navedenim postupkom.

Kod farmaceutske tehnologije rad na formulisanju je najvećim delom određen fiziko-hemijskim osobinama čiste aktivne supstance leka (oblik i veličina čestica, tečljivost, stišljivost, polimorfizam, kvašljivost, tačka topljenja, stabilnost, trajnost pakovanja i sl. ) ili drugih važnih aditr. a. Farmaceutskom tržištu su dobro poznati mnogi oblici doziranja od kojih su najvažnije tablete i kapsule. U nameri da se stabilizuju vrlo osetljivi lekovi koji treba da se primene ili apliciraju oralno ili parenteralno posle rehidratacije, od značajnog interesa su takođe suvi rastvori ili disperzije (npr. suspenzije, emulzije).

Način rada kojim se od čiste supstance leka dolazi do finalne tržišne formulacije normalno obuhvata nekoliko osnovnih operacija kao što su mlevenje, hvatanje, vlažna ili suva granulacija, udaranje, kapsuliranje i si. Danas, mnogi od ovih procesa su projektovani za izradu velikih količina materijala, npr.

tabletiranje velikom brzinom. Usled toga se, kinetička energija, izazvana udarom, pritiskom ili naprezanjem pri smicanju, sprovede u materijal. Veoma često to prouzrokuje topljenje, razlaganje ili deaktivaciju supstance leka. Ovako stvoreni taloži ili prevlake mogu da dovedu do prekida rada u procesu ili čak i do kvara mašina.

U cilju ubrzavanja postupka za spravljanje doziranih oblika, supstanca leka treba normalno da se izmeša, potom mesa ili granuliše sa različitim .

farmaceutskim inertnim supstancama, kao što su maziva, sredstva za punjenje, vezivanje, tečenje ili dispergovanje. Ovi aditivi utiču na karakteristike finalne smeše, ali mogu samo delimično da obezbede zaštitu od kinetičke energije ili čak da dovedu do problema sopstvene stabilnosti.

Finalna smeša kao i odgovarajući oblik doziranja treba takođe da ima vrlo specifične karakteristike pre, u toku ili posle apliciranja. Za materijale u masi (prahovi, granule, kuglice, tablete i si. ) potrebna je velika stabilnost i kompatibilnost u toku čuvanja. Suve suspenzije treba da budu izvanredno disperzibilne u tečnostima; tablete treba da se raspadaju ili vrlo brzo ili vrlo sporo nakon gutanja. Dovoljna kvašljivost čestica leka u tečnostima želuca ili creva je preduslov za dobru rastvorljivost i apsorpciju. Budući da se doziraju zapreminski, farmaceutski prahovi ili granule treba da imaju dovoljnu gustinu mase za tabletiranje ih kapsuliranje. U zavisnosti od doze, ove važne galenske odlike mogu biti veoma ugrožene ukoliko supstanca leka ili inertna supstanca poseduju neogovarajuće fiziko-hemijske osobine (npr. niska tačka topljenja; mala rastvorljivost i si. ).

Ukratko, način sjedinjavanja farmaceutski aktivnog jedinjenja ili farmaceutski pogodne inertne supstance (ili supstanci) u galensku smešu ili formulaciju je najkritičniji faktor koji mora daše kontroliše u cilju

- maskiranja neželjenih karakteristika,

- stabilizacije, stvaranja inertne atmosfere i zaštite kritičnog, vezanog jedinjenja,

- postizanja optimalne tečljivosti i gustine za dalji rad,

- dobijanja neophodnih karakteristika za disperziju i otpuštanje u toku ili posle apliciranja i itd.

U nameri da se poboljšaju neke od pomenutih karakteristika, u stanju tehnike postoji nekoliko postupaka, ali oni često ne mogu da prevaziđu sve probleme, već čak mogu i da uvedu nove

- prevlačenje u fluiđizovanom sloju nije podesno za supstance sa niskim tačkama topljenja ili za sitne i lake čestice sa vrlo velikom površinom i u obliku cilindra ili čiode

- prahovi iz postupaka za taloženje (npr. sušenje pomoću spreja) još uvek sadrže znatnu količinu reaktivnog materijala koji se nalazi na površini čestice

- sušenje putem smrzavanja je vrlo skupo i nije podesno za supstance osetljive na cikluse smrzavanja i topljenja;

- smrzavanje spreja, fiksiranje topljenjem i ekstruzija topljenjem su jedino mogući kod materijala otpornih na temperaturu.

Internacionalna patentna prijava W096/40077 (Quandrant Holdings Cambridge Limited) otkriva postupak za spravljanje tankih matrica od penastog stakla koji obuhvata faze (a) pripremanje početne smeše koja se sastoji od najmanje jednog materijala za dobijanje staklene matrice i od najmanje jednog rastvarača uključujući i rastvarač za materijal iz koga se dobija staklena matrica, (b) isparavanje rastvarača iz smeše da bi se dobio sirup, (c) izlaganje sirupa pritisku i temperaturi koji su dovoljni da se izazove ključanje sirupa, i (d) opciono uklanjanje ostatka vlage.

Internacionalna patentna prijava W098/02240 (Universal Preservation Technologies) otkriva postupak za zaštitu osetljivih bioloških disperzija, suspenzija, emulzija i rastvora putem obrazovanja stabilnih pena iz tečnih materijala koji treba da se dehidratišu, prvo kao pomoć kod sušenja jednog ili više biološki aktivnih substrata u tečnosti, a zatim i kao pomoć za spravljanje lako deljivog suvog proizvoda pogodnog za dalju trgovačku primenu. Stabilne pene se obrazuju delimičnim uklanjanjem vode da bi se dobila viskozna tečnost zatim podvrgavanjem redukovane tečnosti vakuumu, što dovodi do ključanja u toku daljeg sušenja na temperaturama znatno nižim od 100 °C. Drugim rečima, redukovan pritisak se primenjuje na viskozne rastvore ili suspenzije biološki aktivnih materijala kako bi se tokom ključanja iz rastvora i suspenzija stvarala pena i koristeći postupak sa penom naknadno uklanjanje rastvarača dovelo do konačne proizvodnje stabilnih pena sa otvorenom ili zatvorenom ćelijom.

Međutim, obe ove reference predlažu ključanje kao neophodnu fazu za spravljanje odgovarajućih smeša. Uz to, pomenute smeše, rastvori, emulzije ili disperzije treba da se prvobitno koncentruju uparavanjem rastvarača da bi se dobio sirup neophodan za dalju primenu (nizak vakuum; <30/<24 Tor). Potom, pošto je dobijen sirup odgovarajućeg viskoziteta, "penušanje" (ekspanzija strukture) se izvodi pod uslovima temperature i pritiska na kojima sirup ključa.

Sinnamon i dr (J. Dairy Sci. 40, 1957, 1036-1045) opisuju karakteristike sveže osušenog neobranog mleka, koje je sušeno u visokom vakuumu na niskim temperaturama u obliku ekspandovane sunđeraste strukture. Dobijeni proizvod se lako disperzije u hladnoj vodi i ima prirodan ukus kada se rekonstituiše. Međutim, ovaj postupak je smišljen da poboljša mogućnost disperzije i ukus proizvoda hrane kao što je mleko u prahu. Nezgodan preduslov je to što je za naknadni postupak penušanja neophodna početna faza koncentrovanja (do 50 % tež/tež čvrste supstance) (tež/tež= težinskih/težinu, prim. prev. ). Jedino, kada se kroz tako koncentrovano mleko propuštaju mehurići azota, moguće je dobiti traženu "naduvanu" penastu strukturu.

Schroeder (doktorska teza pod naslovom "Entwicklung von kompakten Darreichungsformen aus spriihgetrockneten Milcherzeugnissen zur spontanen Rekonstitution", 1999) opisuje uglavnom razvoj tehnologije koja omogućava zgušnjavanje mlečnih ili ne-mlečnih hranljivih proizvoda bez izmena karakteristika trenutnog rastvaranja prahova originalno sušenih u obliku spreja, toku rekonstitucije. Međutim, opisani postupak za sušenje u vakuumu vlažnih prahova odigrava se pod uslovima (50 °C/37. 5 Tor) koji prouzrokuju ključanje prisutne vode dok se stvara tražena penasta struktura.

Stoga je osnovni problem ovog izuma da obezbedi novi postupak i nove smeše kojima se napred navedene smetnje dovode na najmanju meru.

Problem je rešen, prema ovom izumu, pomoću postupka za spravljanje farmaceutske smeše koji obuhvata faze

a) spravljanje rastvora ili homogene disperzije tečnosti i jedinjenja izabranog iz grupe koja se sastoji od jednog ili više farmaceutski aktivnih jedinjenja, jedne ili više farmaceutski pogodne inertne supstance, i njihovih smeša, koju prati faza

b) ekspanzija rastvora ili homogene disperzije bez ključanja.

Iznenada je otkriveno daje spravljanje homogenih, dovoljno viskoznih rastvora ili disperzija pre faze ekspanzije veoma moguće i pruža nekoliko prednosti u poređenju sa postupcima opisanim u stanju tehnike i to:

- nije potrebno prethodno uparavanje rastvarača, neophodno da se postignu određeni uslovi za ekspanziju koncentrata;

- u kontinualnom postupku omogućen je veliki protok;

- tokom faze ekspanzije tražena noseća struktura se gradi odmah (kontinualni postupak) ili u toku nekoliko minuta (postupak u šarži);

- ekspanzija se dešava čak i pod manje kritičnim uslovima pritiska (>30 Tor na sobnoj temperaturi), tako da ključanje koncentrata ne pretstavlja polazni preduslov;

- farmaceutske smeše velike koncentracije se mogu lako ekspandovati i očvrsnuti unutar omota njihove kapsule, u pakovanju koje sadrži proizvod u providnoj plastičnoj futroli pričvršćenoj za sloj kartona (blister pack) i si., zbog njihove male zapremine punjenja.

Primeri za postignuta poboljšanja i mogućnosti sa obzirom na fiziko-hemijske i bio farmaceutske karakteristike su, zaštita i stabilizacija farmaceutski aktivnih jedinjenja ili farmaceutski pogodnih inertnih supstanci u toku proizvodnje i skladištenja; produžetak trajnosti pakovanja; eliminacija inkompatibilnosti, nezavisno od prvobitnih osobina željene fiziko-hemijske karakteristike mogu se generisati u skladu sa materijalom upotrebljenim za fiksiranje; rezultirajuća morfologija ili postupak rada (npr. poboljšana kvašljivost, tečljivost, rastvorljivost i si. ); maskiranje ukusa; smanjenje sporednih efekata; veća biološka raspoloživost (naročito za farmaceutski aktivno jedinjenje koje očvršćava kao amorfno staklo) i/ili kontrola karakteristika otpuštanja.

Ukoliko nije drugačije naznačeno, sledećim definicijama se ilustruju i definišu značenje i obim različitih izraza koji su ovde korišćeni radi opisa izuma.

Izraz " rastvor" kao što se ovde koristi označava fizički sistem koji se sastoji od najmanje dva jedinjenja, u kome su sva jedinjenja molekularno raspodeljena i pojavljuju se kao jedna faza.

Izraz " disperzija" označava fizički sistem koji se sastoji od najmanje dve faze. Jedna od faza je disperziona sredina, u kojoj su jedno ili više jedinjenja (druga ili treća faza) uniformno raspodeljeni.

Izraz "farmaceutski pogodno" kao što se ovde koristi označava da su upotrebljene supstance prihvatljive sa tačke gledišta toksičnosti.

Izraz "ključanje" se odnosi na isparavanje tečnosti u slučaju kada je pritisak koji vrši okolina na tečnost izjednačen sa pritiskom koji vrši para tečnosti; pod ovim uslovom, dodavanje toplote ili smanjenje pritiska koji vrši okolina prouzrokuje transformaciju tečnosti u njenu paru bez porasta temperature.

Izraz "materijal za formiranje staklene matrice" odnosi se na farmaceutski aktivna jedinjenja ili farmaceutski pogodne inertne supstance koji se javljaju u amorfnom stanju posle očvšćavanja.

Izraz "materijal za fiksiranje" odnosi se na supstance koje mogu da oblože, ograde, odvoje, zaštite ili stvore inertnu atmosferu za druge materijale.

Izraz "ekspanzija" označava daje rastvor ili homogena disperzija u stanju da razvije povećanu zapreminu i površinu što je izazvano promenom pritiska i time je njena struktura okarakterisana kao koherentna, lamelama, penasta, sunđerasta ili u obliku čvrste mase.

Izraz "poliol" u vezi sa ovim izumom se odnosi na na materijal iz grupe ugljenih hidrata kao štc je maltodekstrin.

Izraz "prirodna smola" (gum, opšte prihvaćen naziv, prim. prev. ) odnosi se na materijal koji se sastoji od smeše polisaharida kao što je ksantan.,

Izraz "polimer" odnosi se na materijal koji pretstavlja makromolekul (prirodnu ili sintetičku supstancu). To može da bude homopolimer (npr. polietilenglikol) ili kopolimer (npr. polimetakrilat).

Izraz "inhibitor lipaza" odnosi se na jedinjenja koja su u stanju da inhibiraju dejstvo lipaza, naprimer želudačnih i pankreasnih lipaza. Na primer orlistat ili lipstatin su jaki inhibitori lipaza, kao što je opisano u U. S patentu br.

4, 598, 089. Lipstatin je prirodan proizvod mikrobiološkog porekla, a orlistat je rezultat hidrogenovanja lipstatina. Drugi inhibitori lipaza uključuju klasu jedinjenja koja se uobičajeno ubraja u panklicine. Panklicini su analozi orlistata (Mutoh i dr., J. Antibiot, 47(12): 1369-1375 1994). Izraz "inhibitor lipaze" odnosi se takođe na sintetičke inhibitore lipaza opisane na primer, u internacionalnoj patentnoj prijavi W099/34786 (Geltex Pharmaceuticals Ine. ). Ovi polimeri karakteristični su po tome što su bili supstituisani sa jednom ili više grupa koje inhibiraju lipaze. Izraz "inhibitor lipaza" obuhvata takođe farmaceutski prihvatljive soli ovih jedinjenja. Izraz "inhibitor lipaza" odnosi se takođe na 2-oksi-4H-3, l-benzoksazin-4-on jedinjenja koja su opisana u internacionalnoj patentnoj prijavi WO00/40569 (Alizyme Therapeutics Ltd. ), npr. 2-deciloksi-6-metil-4H-3, l-benzooksazin-4-on, 6-metil-2-tetradeciloksi-4H-3, l-benzoksazin-4-on, i 2-heksadeciloksi-6-metil-4H-3, l-benzoksazin-4-on. Najpoželjnije je da se izraz "inhibitor lipaza" odnosi na orlistat.

Dobijena farmaceutska smeša je smeša u čvrstom stanju ili u obliku gela, prvenstveno smeša u čvrstom stanju.

Opciono, postupak je praćen sušenjem i/ili hlađenjem smeše. Ovaj. postupak je naročito koristan za spravljanje farmaceutskih smeša.

Poželjno je da se rastvor ili homogena disperzija podvrgavaju ekspanziji putem smanjenja pritiska.

U poželjnom obliku izvođenja, rastvor ili homogena disperzija se spravljaju od tečnosti i farmaceutski aktivnog jedinjenja ili farmaceutski pogodne inertne supstance. Prvenstveno, rastvor ili disperzija se spravlja dodavanjem u tečnost oba sastojka, i farmaceutski aktivne i farmaceutski pogodne inertne supstance.

Tečnost koja se koristi u napred navedenom postupku treba da bude lako isparljiva i može se izabrati iz grupe koja se sastoji od vode (npr. prečišćene, dejonizovane, destilovane ili sterilisane vode), vodenih pufemih ili izotoničnih rastvora (npr. vodonik karbonatni pufer pH 7. 38), hranljive sredine ili tečne hranljive podloge za mikroorganizme (npr. peptonski buljon), alkohola (npr. etanol ili izopropil alkohol), ketona (npr. aceton), etara (npr. dietil etar), tečnih ugljovodonika (npr. oktan), ulja (npr. esencijelna ulja kao što je ulje kamilice) i sintetičkih supstanci (npr. plazma ekspander kao što su dekstrani), ali ne mora biti ograničena na ove tečnosti. Za postupak iz ovog izuma mogu se koristiti takođe smeše napred navedenih tečnosti. Prvenstveno, tečnost je vodeni puferni i/ili izotonični rastvor.

Homogene disperzije mogu biti u obliku koloida, sola, gela, tečnog kristala, emuizije, paste, suspenzije ili masti.

Rastvori ili homogene disperzije se mogu spravljati sipanjem tečnosti ili smeše tečnosti u planetsku (ili sličnu) mešalicu, što je praćeno rastvaranjem i/ili disperzijom farmaceutski aktivnog jedinjenja (ili više njih) ili farmaceutski pogodne inertne supstance (ili supstanci), u tečnosti ili smeši tečnosti dok se ne dobije pomenuta homogena disperzija. U toku mešanja sa tećnošću ili smešom tečnosti materijal (ili materijali) može biti u suvom stanju, rastvoren, dispergovan ili rastopljen. Druga jedinjenja, inertne supstance ili tečnosti mogu se pri tom ili naknadno dodati.

Alternativno, rastvori ili homogene disperzije mogu se spravljati stavljanjem farmaceutski aktivnog jedinjenja (ili više njih), farmaceutski pogodne inertne supstance (ih supstanci) ili njihove smeše u planetsku (ili sličnu) mešalicu, što je praćeno kvašenjem, rastvaranjem i/ili dispergovanjem materijala sa rastvaračem ili smešom rastvarača dok se ne dobije pomenuti rastvor ili homogena disperzija. Druga jedinjenja, inertne supstance ili tečnosti mogu se pri tom ili naknadno dodati.

U cilju poboljšanja homogenosti pomenutog rastvora ili disperzije, naročito kada je sadržaj suve supstance veliki, postupak mešanja ili disperzije može biti potpomognut upotrebom npr. statičkog miksera, mikro fluidizatora, homogenizatora, uređaja za gnječenje, sila velikog smicanja, ultrazvuka, mlina za masti i drugim, u stanju tehnike, poznatim uređajima. Viskozitet pomenutog homogenog rastvora ili disperzije može biti mali ili veliki, pod uslovom da masa bude dovoljno tečna za dodavanje ili razlivanje.

Rastvor ili disperzija se pretvaraju u ekspandiranu strukturu izlaganjem promeni pritiska, pomoću vakuuma ili naduvavanjem i uz to suše bilo dodirom, strujanjem, radijacijom, sonifikacijom, visokom frekvencom, suvim (toplim ili hladnim) gasom ili pomoću nekih sredstava za sušenje kao što su organski rastvarači, silika gel i si. Detaljnije, pomenuti homogenizovani rastvor ili disperzija se normalno pumpa, raspodeljuje, razliva ili stavlja bilo na ploču, sito, traku, ili u omot kapsule, u providnu plastičnu futrolu pričvršćenu za sloj kartona, bočicu, teglu, špric ili u drugi podesan oblik. Tada, skoro odmah (kontinualni postupci) ili posle kratkog vremena (postupci u šarži) kontrolisana promena pritiska dovodi do pomenute ekspandirane strukture. Pri tom su uslovi za nizak pritisak između 30 i 150 Tora podesni da se dobije izvanredna gustina rezultirajućeg očvrsnutog materijala. U skladu sa korišćenom tečnosti ili smešom tečnosti i izabranom temperaturom, ekspanzija može biti izvedena podešavanjem uslova pritiska tako da pomenuti homogenizovani rastvor ili disperzija ne ključaju. U zavisnosti od korišćene smeše, simultano ili posle stabilizacije pomenute ekspandirane strukture, uslovi pritiska se mogu menjati, temperatura se može menjati ili može biti primenjen svaki postupak sušenja poznat u stanju tehnike, da bi se postigao željeni nivo ostatka rastvarača. Sušenje može biti interni ili eksterni postupak i može biti potpomognuto vibracijom, fluidizacijom ili bilo kojim drugim poznatim metodom rada, koji pomaže uklanjanje tečnosti, rastvarača ili zasićene gasne faze. Napred opisana promena temperature i/ili uslova pritiska može se izvoditi u nekoliko faza (postupak u šarži) ili u nekoliko različitih zona (kontinualni postupak) kod koga može biti uključena finalna faza hlađenja.

Da bi se dobio željeni oblik, gustina i stabilnost pomenute ekspandirane strukture, mora biti izbegnuto ključanje tečnosti. Osušena i opciono ohlađena struktura je dugotrajna u spakovanom stanju i može se lako šeći, drobiti, mleti odnosno usitniti u prah koji slobodno teče što sa jedne strane omogućava lak dalj rad u postupku kao npr. vlažnu ili suvu aglomeraciju, granulaciju topljenjem, udaranje, tabletiranje, sabijanje, dobijanje kuglica, kapsuliranje ili bilo koju drugu vrstu postupka punjenja, a sa druge strane ima izvanredne rekonstitucione osobine u hladnim ili temperiranim tečnostima ili telesnim fluidima čime su sačuvane karakteristike i efikasnost svih fiksiranih farmaceutski aktivnih jedinjenja ili farmaceutski pogodnih inertnih supstanci. Opisani novi postupak za spravljanje farmaceutskih smeša osim toga omogućava stvaranje ekspandirane strukture dovoljne gustine direktno u njenoj finalnoj formulaciji ili pakovanju spremnom za upotrebu.

Početni postupak za stvaranje i sušenje pomenute ekspandirane strukture može da bude u šarži (npr. u vakuumskoj sušnici) ili kontinualni (npr. na traci za vakuumsko sušenje) ili se može odvijati uz pomoć drugih, u stanju tehnike poznatih, postupaka.

Kod prioritetnog oblika izvođenja, jedinjenje iz faze a) je farmaceutski aktivno jedinjenje. Kod drugog prioritetnog oblika izvođenja, jedinjenje iz faze a) je farmaceutski pogodna inertna supstanca.

Određenije, ovaj izum se odnosi na postupak za spravljanje farmaceutske smeše koji obuhvata faze

a) spravljanje homogenog rastvora ili disperzije mešanjem farmaceutsk aktivnog jedinjenja i/ili farmaceutski pogodne inertne supstance sa tečnošću ili smešom tečnosti u količini dovoljnoj da se obrazuje homogena disperzija,

b) izlaganje disperzije promeni pritiska bez ključanja, i

c) opciono sušenje i/ili hlađenje smeše.

Napred navedeni postupci mogu takođe da obuhvate faze a) spravljanje rastvora ili homogene disperzije mešanjem farmaceutski aktivnog jedinjenja i tečnosti ili smeše tečnosti u količini dovoljnoj da se obrazuje rastvor ili homogena disperzija, b) izlaganje rastvora ili disperzije promeni pritiska bez ključanja, i c) opciono sušenje i/ili hlađenje smeše.

Napred opisani postupak je specijalno koristan za spravljanje farmaceutskih smeša. Pogodna farmaceutski aktivna jedinjenj a za ovaj postupak nisu ograničena na bilo koju posebnu grupu. Napred opisani postupak za spravljanje farmaceutskih smeša je u osnovi predviđen da bude moćno sredstvo kad god se, fiziko-hemijski, tehnički, galenski ili biofarmaceutski problemi dešavaju u toku ili posle razvoja farmaceutski relevantnih proizvoda (npr. lekova, medikamenata, vitamina, medicinskih uređaja). Pored svega toga, inhibitori lipaza su posebno poželjna jedinjenja koja se koriste u navedenom postupku, prvenstveno orlistat.

Orlistat, gastrointestinalni inhibitcr lipaza, je poznato jedinjmje koje se koristi za kontrolu ili sprečavanje gojaznosti i hiperlipemije. Vidi, U. S. patent br. 4, 598, 089, izdat 1 jula, 1986, koji takođe otkriva postupke za spravljanje orlistata i U. S. patent br. 6, 004, 996, koji otkriva odgovarajuće farmaceutske smeše. Druge pogodne farmaceutske smeše opisane su na primer u internacionalnim patentnim prijavama WO 00/09122 i WO 00/09123.

Sledeći primer za farmaceutski aktivna jedinjenja su inhibitori neuraminidaza, npr. oseltamivir i senzibilizatori insulina, npr. 5-[7-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-benzotiofen-4-metil]-2, 4-tiazolidindion ili njegova natrijumova so. Ovajedinjenja su poznata u stanju tehnike i opisana su naprimer u evropskim patentnim prijavama br. 96912404. 9 i br. 99117934. 2, odnosno i u internacionalnoj patentnoj prijavi W094/27995.

U poželjnom obliku izvođenja ovog izuma napred pomenuti rastvori ili disperzije dodatno sadrže materijal za fiksiranje ili za formiranje staklene matrice. Prvenstveno, materijal za fiksiranje ili za formiranje staklene matrice je poliol, prirodna smola, polimer, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.

Materijal za fiksiranje ili za formiranje staklene matrice može da bude farmaceutski aktivno jedinjenje, dispergovano u velikoj meri u kristalnom odnosno očvrsnuto u amorfnom stanju ili farmaceutski pogodna inertna supstanca, prvenstveno poliol, npr ugljovodonik. Materijal za fiksiranje ili za formiranje staklene matrice može biti u amorfnom, delimično ili potpuno kristalnom obliku.

Ugljovodonik kao farmaceutski pogodna inertna supstanca može biti izabran iz grupe koja se sastoji od npr. maltodekstrina, trehaloze, celobioze, glukoze, fruktoze, maltuloze, izo-maltuloze, laktuloze, maltoze, gentobioze, laktoze, izomaltoze, maltitola, laktitola, eritritola, palatinitola, ksilitola, manitola, sorbitola, dulcitola i ribitola, saharoze, rafinoze, gentianoze, planteoze, verbaskoze, stahioze, mekzitoze, dekstrana i inozitola, ali ne mora biti ograničen na ove suprtance. U poželjnom obliku izvođenja, ugljovodonik je maltodekstrin. U sledećem poželjnom obliku izvođenja, ugljovodonik je trehaloza. U drugom poželjnom obliku izvođenja, ugljovodonik je maltitol. Izraz "maltodekstrin" odnosi se prvenstveno npr. na firmu Glucides Roqette, izraz "trehaloza" odnosi se prvenstveno npr. na firmuTrehalose Merck, i izraz "maltitol" odnosi se prvenstveno npr. na firmu Maltisorb Roquette.

Druge farmaceutski pogodne inertne supstance koje se koriste mogu biti izabrane iz grupe polimera, prirodnih smola i njihovih soli kao što je

polietilenglikol; moditikovan ili supstituisani škrob (npr. prethodno želatiniziran škrob, hidroksietilskrob, natrijum skroboktenilsukcinat, inulin i dr. ); modiflkovana ili supstituisana celuloza (npr. metilceluloza, etilceluloza, hidroksietil celuloza, hidroksipropil celuloza, hidroksipropilmetil celuloza, flalat hiđroksipropilmetil celuloze, natrijum karboksimetilceluloza, acetat ftalat celuloze i dr.); povidon; polivinil-alkohol, gumarabika; karbomer; alginska kiselina; ciklodekstrini; želatin; guar gum; welan gum; gellan gum; tara gum; locust bean gum; vlakna (npr pektin); carrageenan gum; glukomanan; polimetakrilati; propilen glikol alginat; šelak; natrijum alginat; tragakant, ksantan, i hitozan prirodna smola, ali ne mora da budu ograničene na ove supstance. ,

Neki od pomenutih materijala mogu biti potpuno u amorfnom stanju ili se takođe mogu javiti u delimično ili potpuno kristalnom stanju.

Napred opisani postupak je takođe koristan za spravljanje farmaceutskih smeša u kojima se farmaceutski pogodna inertna supstanca spravlja prema napred opisanim postupcima. Svaka farmaceutski pogodna inertna supstanca za ovu vrstu postupka uopšte se može izabrati iz svih mogućih grupa adjuvansa koji pomažu pretvaranje farmaceutski aktivnog jedinjenja u njegovu fmalnu formulaciju, modifikuju ili čine najpovoljnijom njegovu efikasnost, menjaju njegove karakteristike, imobilišu njegove molekule ili čuvaju njegovu stab'lnost. Izum je pogodan da poboljša željene karakteristike inertne farmaceutski pogodne supstance kao i da maskira neželjene karakteristike. Neke od poželjnih grupa farmaceutski pogodnih inertnih supstanci obuhvataju jedinjenja izabrana od rastvarača, sredstava za rastvorljivost, supstance za povećanje razlaganja, agenasa za obrazovanje soli, (isparljivih) soli, pufera, agenasa za penušanje, agenasa za stabilizaciju, sredstva za želiranje, tenzida, lipida, masnih kiselina, antioksidanata, sinergista, helatnih agenasa, zaštitnih sredstava, punioca, agenasa za zapreminu, nosioca, adsorbenata, vezivnog sredstva, sredstava za dezintegraciju, prahova silicijuma i kalcijum silikata, maziva, agenasa za separaciju, sredstva za pokretanje tečenja, agenasa zaprevlačenje, agenasa za usporavanje, agenasa za bojenje, pigmenata, agenasa za podešavanje ili maskiranje mirisa i ukusa, supstance za povećanje resorpcije, agenasa za podešavanje vlage, agenasa za flokulaciju i dr.

Posebno, izum se odnosi na napred navedene postupke, u kojima je farmaceutski aktivno jedinjenje izabrano iz grupe koja se sastoji od npr. molekula, lekova, vitamina, minerala, mikro elemenata, enzima, ćelija, seruma, vakcina, proteina, virusa, bakterija, nukleinskih kiselina, kompleksa, lipozoma ili nano čestica, ali ne mora biti ograničeno na iste.

Naročito, ovaj izum se odnosi na postupke u kojima rastvaranje ili disperzija sadrže tenzid. Tenzidi u smislu ovog izuma odnose se na farmaceutski pogodne inertne supstance sa osobinama karakterističnim za emulgovanje, stabilizaciju, rastvorljivost, kvašenje, anti-penušanje ili razlivanje. Ovi adjuvansi imaju dvojni karakter (rastvaraju se u vodi i u mastima) i utiču na površinski napon između različitih faza. Izraz "tenzidi" obuhvata anjonske tenzide ili ko-emulgatore (npr. deterdžente, sulfonate, natrijum lauril sulfat, docusate natrijum, natrijum kazeinat, soli masnih kiselina), katjonske tenzide (npr. kvatememe amine, cetilpiridiniumhlorid), nejonske tenzide (npr. estre polioksietilena i masne kiseline, npr. polioksil 40 stearat, estre saharoze i masne kiseline, cetil alkohol, estre masnih kiselina, cetostearil alkohol, holesterol, estre sorbitana i masne kiseline, polisorbate, poloksamer, tokoferil polietilen glikol sukcinat) i amfoteme tenzide (npr. fosfolipide, amfolite, proteine). U poželjnom obliku izvođenja, tenzid je estar polioksietilena i masne kiseline. U sledećem poželjnom obliku izvođenja, tenzid je fosfolipid. Prvenstveno, tenzid se bira iz grupe koja se sastoji od natrijum lauril sulfata, docusate natrijuma, natrijum kazeinata, soli masnih kiselina, kvatememih amina, cetilpiridiniumhlorida, estara polioksietilena i masne kiseline, estara saharoze i masne kiseline, cetil alkohola, estara masnih kiselina, cetostearil alkohola, holesterola, estara sorbitana i masne kiseline, polisorbata, poloksamera, tokoferil polietilen glikol sukcinata, i fosfolipida.

Određenije, napred opisani postupak odnosi se na rastvore i disperzije koji sadrže od 3 do 99. 99 % tež/tež rastvarača (idi više njih) i 0. 01 do 97 % tež/tež farmaceutski aktivnog jedinjenja (ili više njih) ili 0. 01 do 97 % tež/tež farmaceutski pogodne inertne supstance (supstanci). Izum se takođe odnosi na postupak napred opisan, u kome rastvor ili disperzija sadrži od 3 do 99. 98 % tež/tež rastvarača (ili više njih), 0. 01 do 96. 99 % tež/tež farmaceutski aktivnog jedinjenja (ili više njih), i 0. 01 do 96. 99 % tež/tež farmaceutski pogodne inertne supstance. Zatim, napred opisani rastvori ili disperzije mogu da sarže od 3 do 99. 98 % tež/tež rastvarača, 0. 01 do 96. 99 % tež/tež farmaceutski aktivnog jedinjenja, i 0. 01 do 96. 99 % tež/tež poliola. Poželjnije, napred opisani rastvori i disperzije mogu se spravljati sa sadržajem od 3 do 99. 97 % tež/tež rastvarača, 0. 01 do 96. 98 % tež/tež farmaceutski aktivnog jedinjenja, 0. 01 do 96. 98 % tež/tež poliola i 0. 01 do 96. 98 % tež/tež tenzida. Dalje, izum se odnosi na napred navedene postupke, u kojima disperzija sadrži rastvor ili disperzija sadrži od 3 do 99. 98 % tež/tež rastvarača, 0. 01 do 96. 99 % tež/tež farmaceutski pogodne inertne supstance i 0. 01 do 96. 99 % tež/tež poliola, i na postupke, u kojima rastvor ili disperzija sadrži od 3 do 99. 98 % tež/tež vode ili smeša voda/etanol, 0. 01 do 96. 99 % tež/tež fosfolipida i 0. 01 do 96. 99 % tež/tež maltodekstrina. Izum se takođe odnosi na napred navedene postupke, u kojima rastvor ili disperzija sadrži od 3 do 99. 98 % tež/tež rastvarača, 0. 01 do 96. 99 % tež/tež farmaceutski aktivnog jedinjenja i 0. 01 do 96. 99 % tež/tež farmaceutski pogodne inertne supstance. Uz to, izum se odnosi na napred navedene postupke, u kojima rastvor ili disperzija sadrži od 5 do 95 % tež/tež vode ili smeše voda/etanol, 1 do 91 % orlistata, 3. 9 do 93. 9 % maltodekstrina i 0. 1 do 90. 1 % tež/tež jedne ili više farmaceutski prihvatljivih inertnih supstanci kao što je napred opisano. Posebno poželjan oblik izvođenja ovog izuma odnosi se na postupak u kome je rastvor ili disperzija spravljen od 5 do 95 % tež/tež rastvarača, poželjno vode ili smeša voda/etanol, 1 do 91 % tež/tež orlistata, 3. 9 do 93. 9 % tež/tež maltodekstrina i 0. 1 do 90. 1 % tež/tež estra polioksietilena i masne kiseline. Sledeći poželjan oblik izvođenja ovog izuma odnosi se na napred navedene postupke u kojima rastvor ili disperzija sadrži od 5 do 95 % tež/tež vode ili smeša voda/etanol, 1 do 91 % tež/tež orlistata, 1 do 91 % tež/tež lipida, poželjno trimiristina, 2. 9 do 92. 9 % tež/tež maltodekstrina i 0. 1 do 90. 1 % tež/tež estra polioksietilena i masne kiseline. Zatim, izum se odnosi na napred navedene postupke, u kojima rastvor ili disperzija sadrži od 3 do 99. 98 % tež/tež izopropil alkohola, 0. 01 do

96. 99 % tež/tež oseltamivira i 0. 01 do 96. 99 % tež/tež polimetakrilata.

Posebno, napred navedeni postupak se odnosi na spravljanje smeša, pri čemu se rastvor ili disperzija spravljaju sipanjem rastvarača ili smeše rastvarača u mešalicu, npr planetsku mešalicu ili druge podesne, u stanju tehnike poznate, uređaje za mešanje, uz opciono dodavanje tenzida ili drugih pogodnih inertnih supstanci i njihovu raspodelu u rastvaraču ili smeši rastvarača. Posle homogenog dispergovanja farmaceutski aktivnog jedinjenja (ili više njih) ili farmaceutski pogodne inertne supstance (supstanci) u tečnosti, finalni rastvor ili disperzija se dobija opcionim dodavanjem poliola ili druge pogodne inertne supstance postupno i putem kontinualnog mućenja, mešanja, struganja ili gnječenja. U zavisnosti od viskoziteta, smanjenje aglomeracije se može optimizovati korišćenjem npr. homogenizatora ili mlina za masti. Unutrašnja veličina čestice može se kontrolisati laserskom difrakcijom ili sa "grinđometrom" ( metalni blok sa graduisanim žljebom i strugačem). Redosled faza u postupku je promenljiv i može se izmeniti, ako je pogodno. Viskozitet rastvora ili disperzija može se povećati ili smanjiti dodavanjem jedne ili više farmaceutski pogodnih supstanci.

U poželjnom obliku izvođenja ovog izuma, ekspanzija se može izvoditi u temperaturnom opsegu od 20 do 35 °C i uz redukciju pritiska od 30 do 150 Tor, poželjnije od 30 do 45 Tor. To se može izvesti razlivanjem rastvora ili homogene disperzije na ploče, ili poželjnije na sita, rešeta ili mreže i stavljanjem ovih u vakuumsku sušnicu ( ili drugi, poznat u stanju tehnike, pogodan uređaj) koja je temperirana u opsegu od 20 do 35 °C. Sa obzirom na izabranu temperaturu, redukcija pritiska u opsegu od 30 do 150 ili poželjnije od 30 do 45 Tor proizvodi željenu gustu, ekspandovanu strukturu bez ključanja. Naravno, u zavisnosti od korišćenog rastvarača ili smeše rastvarača, uslovi temperature i pritiska se mogu menjati, pod pretpostavkom da isparena tečnost ne ključa tokom faze ekspanzije. Prema ovom izumu, istovremeno sa ili posle očvršćavanja ekspandovane strukture može se izvoditi opciona faza sušenja i/ili hlađenja menjanjem uslova temperature i /ili pritiska.

Postupak sušenja može da bude interni ili eksterni postupak i temperatura sušenja može da bude viša ili niža od ekspanzione temperature. Pritisak pri sušenju može da bude veći ili manji od ekspanzionog pritiska. Sušenje može biti potpomognuto vakuumom, zagrevanjem, sublimacijom, vibracijom, fluidizacijom, radijacijom, kontaktom, konvekcijom, sonifikacijom, visokom frekvencom, suvim (toplim ili hladnim) gasom ili pomoću nekih sredstava za sušenje (npr. organskih rastvarača, silika gela i dr. ) ili svakim dragim dobro poznatim metodom rada koji pomaže uklanjanje tečnosti, rastvarača ili zasićene gasne faze. Prema ovom izumu, posle ekspanzije i opcionog sušenja može se primeniti dodatna faza hlađenja. Temperatura hlađenja može biti viša ili niža od 0 °C i niža od temperature sušenja. Postupak hlađenja može da bude interni ili eksterni postupak. Naravno, ekspanzija, opciono sušenje i/ili hlađenje strukture izvodi se u nekoliko faza (postupak u šarži) ili u različitim zonama (kontinualni postupak). Kontinualni postupak se izvodi sa trakom, ili valjkom pri sušenju vakuumom, ili dragim, u stanju tehnike poznatim, podesnim uređajima.

Ovaj izum se takođe odnosi na smeše koje se mogu dobiti pomoću napred navedenih postupaka.

Smeše koje se mogu dobiti prema ovom izumu karakterišu rezultati analize, zapremina, gustina (poželjno gustinamase smrvljenog materijala), raspodela veličine čestica, merenje površine, relativna vlažnost, nivo ostatka rastvarača, sadržaj čvrste supstance, kvašljivost, rastvorljivost, stabilnost, vreme raspadanja, karakteristike otpuštanja, difrakcija X-zraka, dinamička sorpcija pare, mikrokalorimetrija, termogravimetrija, diferencijalna skenirajuća kalorimetrija itd. Poželjno je da ekspandovane, brzo osušene i smrvljene smeše koje se mogu dobiti ovim izumom budu okarakterisane nivoom ostatka rastvarača između 0. 1 i 99. 9 %, poželjnije između 1 i 10 % i najpoželjnije između 2 i 5 % tež/tež. Gustina mase (nasuta) je između 0. 1 i 0. 9, poželjnije između 0. 2 i 0. 8 i najpoželjnije između 0. 3 i 0. 6 g/cm3. Raspodela veličine čestica ovih smeša, izražena kao "d' (63. 2 %) vrednost", može biti između 50 i 600, poželjnije između 200 i 400 µm.

Osobito, ovaj izum se odnosi na farmaceutsku smešu, koja sadrži 0. 2 do 10 % tež/tež ostatka vode ili smeša voda /etanol, 1 do 96 % tež/tež orlistata, 3. 7 do 98. 7 % tež/tež maltodekstrina ili maltitola i 0. 1 do 95. 1 % tež/tež jedne ili više farmaceutski prihvatljive inertne supstance kao što je napred opisano, npr. estar polioksietilena i masne kiseline. Dalje, ovaj izum se odnosi na farmaceutsku smešu koja sadrži od 0. 2 do 10 % tež/tež ostatka izopropil alkohola, 1 do 98. 8 % tež/tež oseltamivira, i 1 do 98. 8 % tež/tež polimetakrilata.

Napred navedene smeše okarakterisane su nivoom ostatka rastvarača između 0. 1 i 99. 9 % tež/tež, poželjnije između 0. 2 i 10 % tež/tež i najpoželjnije između 1 i 5 % tež/tež. Gustinamase (nasuta) je između 0. 1 i 0. 9, poželjnije između 0. 2 i 0. 8 i najpoželjnije između 0. 3 i 0. 6 g/cm3. Raspodela veličine,, čestica ovih smeša može se izraziti kao "d' (63. 2 %) vrednost" između 50 i 600, poželjnije između 200 i 400µm.

Smeše koje se mogu dobiti prema napred navedenim postupcima mogu se duvati, drobiti, sejati, mleti, rezati, sprašiti ili iseckati u prah (koji slobodno teče). Prah se može izmešati, spajati, mešati, granulisati, tabletirati, ili obraditi sa jednim ili više farmaceutski aktivnim jedinjenjima ili farmaceutski pogodnim inertnim supstancama. Smeše se mogu preraditi u prašinu, aerosol, prah, granulu, kuglicu, tabletu, dražeju, kapsulu, suvi rastvor, suvi sirup, suvu emulziju, suvu suspenziju ili drugi oblik poznat u stanju tehnike.

Smeše koje se mogu dobiti prema ovom izumu mogu se đirekto spravljati kao finalne formulacije, odnosno i u obliku doziranja, i poželjnije direktno u svojoj ambalaži. Oblik doziranja može se izabrati iz grupe koja se sastoji od kserogela, tablete ili kapsule, ali ne mora biti ograničen na iste. Oblik doziranja može takođe biti spravljen u svojoj ambalaži. Ambalaža se može izabrati iz grupe koja se sastoji od providne plastične futrole pričvršćene za sloj kartona, bočice, tegle, kesice, ili šprica, ali ne mora biti ograničeno na iste. Krajnji proizvod koji odgovara postupcima iz ovog izuma može da bude lek, medikament, vitamin, instant napitak, ili medicinski uređaj, ali ne mora biti ograničen na iste.

Orlistat se poželjno oralno aplicira od 60 do 720 mg na dan u podeljenim dozama dva ili tri puta na dan. Poželjnije je da se subjektu daje od 120 do 360 mg, a najpoželjnije je od 120 do 180 mg na dan, poželjno podeljeno u doze, dva ili posebno tri puta na dan. Subjekat je poželjno gojazna osoba ili sa viškom kilograma, npr. osoba sa indeksom telesne mase 25 i većim. Uopšte, poželjno je da se inhibitor lipaza aplicira u toku jednog ili dva sata po uzimanju obroka koji sadrži mast. Uopšte, za apliciranje inhibitora lipaza kao što je napred definisano, poželjno je da se lečenje aplicira osobi koja ima porodičnu istoriju bolesti funkcionalne dispepsije i dostiže indeks telesne mase 25 i veći.

Zatim, izum se odnosi na korišćenje u daljem tekstu definisanih smeša za spravljanje lekova, medikamenata, vitamina, medicinskih uređaja i si. koji su korisni za lečenje i prevenciju bolesti kao što je napred navedeno.

Izum će biti detaljno objašnjen u sledećim primerima.

PRIMERI

Primer 1

A) Disperzija

Ovaj primer opisuje smešu prema izumu uključujući orlistat kao farmaceutski aktivno jedinjenje. Količina rastvarača potrebna za spravljanje homogene disperzije izražena je kao procenat suve mase (tež/tež). Prvobitan sadržaj rastvarača u sirovinama nije uziman u obzir. Ova smeša je korišćena radi poboljšanja tečljivosti, kvašljivosti, mogućnosti disperzije, efikasnosti i stabilnosti farmaceutski aktivnog jedinjenja. Uz to, omogućena je laka prerada u prah odnosno u kapsule ili tablete (smanjenjem količine maltodekstrina na 80 % i mešanjem dobijenog praha sa 3 % polietilenglikola):

B) Ekspanzija

Pomoću šprica razliveno je 100 g homogene disperzije na sito (veličina otvora 0. 5 mm) u tragovima. Sito je stavljeno u vakuumsku sušnicu (Heraeus VT 5050 EK) koja je podešena na 25 °C. Pritisak u komori je smanjen na 30 Tor (Leybold Heraeus TRIVAC D8B; COMAT AG DPI 700). Posle 5 minuta, ekspanzija strukture je bila završena.

Merenjem temperature u masi i u komori (AOiP PJN 5210) ovi su uslovi bili fiksirani za oko 30 minuta. Tada, uz održavanje istih uslova pritiska, temperatura komore je podignuta na 50 °C. Postupak je zaustavljen posle ukupno 90 minuta, kada je temperatura mase dostigla željenu granicu od 35 °C. Sadržaj ostatka rastvarača može se podesiti u skladu sa količinom potrebnom za dalju obradu.

Primer 2

A) Disperzija

Ovaj primer opisuje smešu prema izumu uključujući oseltamivir kao farmaceutski aktivno jedinjenje. Količina rastvarača potrebna za spravljanje homogene disperzije je izražena kao procenat suve mase (tež/tež). Prvobitan sadržaj rastvarača u sirovinama nije uziman u obzir. Ova smeša je korišćena da izvrši maskiranje ukusa, da poboljša stabilnost i trajnost pakovanja, da smanji sporedne efekte i da spreči inkompatibilnosti:

B) Ekspanzija

100 g homogene disperzije razliveno je na ploču u tragovima. Ploča je stavljena u vakuumsku sušnicu (Heraeus VT 5050 EK). Na temperaturi ambijenta pritisak u komori je smanjen na 45 Tor (Leybold Heraeus TRIVAC D8B; COMAT AG DPI 700). Posle 5 minuta, ekspanzija strukture je bila završena.

Uz održavanje istih uslova temperature i pritiska ekspandovana struktura je osušena u toku ukupno 180 minuta.

Primer 3

A) Disperzija

Ovaj primer opisuje smešu prema izumu uključujući fosfolipid kao farmaceutski pogodnu inertnu supstancu. Količina rastvarača potrebna za spravljanje homogene disperzije je izražena kao procenat suve mase (tež/tež). Prvobitan sadržaj rastvarača u sirovinama nije uziman u obzir. Ova smeša je korišćena da spreči probleme stabilnosti i inkompatibilnosti:

B) Ekspanzija

100 g homogene disperzije razliveno je na sito (veličina otvora 0. 5 mm) u tragovima. Sito je stavljeno u vakuumsku sušnicu (Heraeus VT 5050 EK9). Na temperaturi ambijenta pritisak u komori je smanjen na 30 Tor (Leybold Heraeus TRIVAC D8B; COMAT AG DPI 700). Posle 5 minuta, ekspanzija strukture je bila završena. .

C) Sušenje

Merenjem temperature u masi i u komori (AOiP PJN 5210) ovi su ušlo vi bili fiksirani u toku oko 30 minuta. Tada je, uz održavanje istih uslova pritiska,

temperatura komore podignuta na 35 °C. Postupak je zaustavljen posle ukupno 120 minuta.

Primer 4: direktno spravljen oblik doziranja

A) Disperzija

Ovaj primer opisuje placebo smešu odnosno direktno spravljanje finalno oblika doziranja prema ovom izumu uključujući maltođekstrin i hidroksipropilmetil celulozu kao farmaceutski pogodne inertne supstance. Količina rastvarača potrebna za spravljanje homogene disperzije je izražena ka procenat suve mase (tež/tež). Prvobitan sadržaj rastvarača u sirovinama nije uziman u obzir. Ova smeša je korišćena da pokaže mogućnost izrade, stabilnost homogenost težine kod direktno spravljenih oblika doziranja u providnoj plastičnoj futroli pričvršćenoj za sloj kartona:

B) Ekspanzija

50 g homogene disperzije je nasuto (doza; 325 mg suve mase) u šupljine PVC tablete u napred navedenoj plastičnoj futroli. Pošto su pokrivena sitom ove futrole su stavljene u vakuumsku sušnicu (Heraeus VT 5050 EK). Na temperaturi ambijenta pritisak u komori je smanjen na 75 Tor (Leybold Heraeus TRIVAC D8B; COMAT AG DPI 700). Posle 15 minuta, ekspanzija strukture je bila završena.

Merenjem temperature u masi i u komori (AOiP PJN 5210) temperatura u komori je potom povećana na 50 °C u toku oko 120 minuta.

Brzo osušene penaste tablete lako ispadaju iz izvmutih pakovanja, pokazuju glatku površinu, dobru fizičku stabilnost odnosno malu drobljivost i zadovoljavajuću homogenost težine (n—10; mv=323. 7 mg, sd=+2. 6%).

Claims (38)

1.    Postupak za spravljanje farmaceutske smeše koji obuhvata faze a)    spravljanje rastvora ili homogene disperzije tečnosti i jeđinjenja izabranog iz grupe koja se sastoji od jednog ili više farmaceutski aktivnog jeđinjenja, jedne ili više farmaceutski pogodnih inertnih supstanci, i njihovih smeša, koju prati, b)    ekspanzija rastvora ili homogene disperzije bez ključanja.

2.    Postupak prema zahtevu 1 praćen sušenjem i/ili hlađenjem smeše.

3.    Postupak prema bilo kojem od zahteva 1 ili 2, naznačen time, što se rastvor ili homogena disperzija ekspanduje putem smanjenja pritiska.

4.    Postupak prema zahtevu 3, naznačen time, stoje pritisak između 30 i 150 Tor.

5.    Postupak prema bilo kojem od zahteva od 1 do 4, naznačen time, što je jedinjenje iz faze a) farmaceutski aktivno jedinjenje.

6.    Postupak prema bilo kojem od zahteva od 1 do 5, naznačen time, što je farmaceutski aktivna jedinjenje inhibitor lipaza.

7.    Postupak prema zahtevu 6, naznačen time, što je inhibitor lipaza orlistat.

8.    Postupak prema zahtevu 5, naznačen time, stoje farmaceutski aktivno jedinjenje oseltamivir ili 5-[7-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-benzotiofen-4-metil]-2, 4- tiazolidindion ili njegova natrijumova so.

9.    Postupak prema bilo kojem od zahteva od 1 do 8, naznačen time, što rastvor ili disperzija sadrže materijal za fiksiranje ili za formiranje staklene matrice.

10.    Postupak prema zahtevu 9, naznačen time, što je materijal za fiksiranje ili za formiranje staklene matrice farmaceutski pogodna inertna supstanca.

11.    Postupak prema zahtevu 10, naznačen time, Što je materijal za fiksiranje ili formiranje staklene matrice poliol, prirodna smola, polimer, ili njihova farmaceutski prihvatljiva so.

12.    Postupak prema zahtevu 11, naznačen time, što je poliol ugljovodonik.

13.    Postupak prema zahtevu 12, naznačen time, što je ugljovodonik izabran iz grupe koja se sastoji od maltodekstrina, trehaloze, celobioze, glukoze, ffuktoze, maltuloze, izo-maltuloze, laktuloze, maltoze, gentobioze, laktoze, izomaltoze, maltitola, laktitola, eritritola, palatinitola, ksilitola, manitola, sorbitola, dulcitola i ribitola, saharoze, rafinoze, gentianoze, planteoze, verbaskoze, stahioze, melezitoze, dekstrana i inozitola.

14.    Postupak prema zahtevu 12, naznačen time, što je ugljovodonik maltodekstrin.

15.    Postupak prema zahtevu    12, naznačen time, što je ugljovodonik maltitol.

16.    Postupak prema zahtevu    12, naznačen time, što je ugljovodonik trehaloza.

17.    Postupak prema zahtevu    11, naznačen time, što su prirodna smola, polimer ili njihove farmaceutski prihvatljive soli izabrani iz grupe koja se sastoji od polietilenglikola; modifikovanog ili supstituisanog škroba; modifikovane ili supstituisane celuloze; povidona; polivinil-alkohola, gumarabike; karbomera; alginske kiseline; ciklodekstrina; želatina; guar gum; welan gum; gellan gum; tara gum; locust bean gum; vlakana (npr pektin); carrageenan gum; glukomanana; polimetakrilata; propilen glikol alginata; šelaka; natrijum alginata; tragakant, hitozan i ksantan prirodne smole.

18.    Postupak prema zahtevu 17, naznačen time, što modifikovan ili supstituisan škrob je prethodno želatinizirani škrob, hidroksietil škrob ili natrijum skroboktenilsukcinat.

19.    Postupak prema zahtevu 17, naznačen time, što modifikovana ili supstituisana celuloza je metilceluloza, etilceluloza, hidroksietil celuloza, hidroksipropil celuloza, hidroksipropilmetil celuloza, hidroksipropihnetil ftalat celuloze, natrijum karboksumetilceluloza ili fialat acetata celuloze.

20.    Postupak prema bilo kojem od zahteva od 1 do 19, naznačen time, što rastvor ili disperzija sadrže tenzid.

21.    Postupak prema zahtevu 20, naznačen time, što je tenzid izabran iz grupe koja se sastoji od anjonskih tenzida, ko-emulgatora, katjonskih tenzida, nejonskih tenzida i amfotemih tenzida.

22.    Postupak prema zahtevu 20 ili 21, naznačen zime, što je tenzid izabran iz grupe koja se sastoji od natrijum lauril sulfata, docusate natrijuma, natrijum kazeinata, soli masnih kiselina, kvatememih amina, cetilpiridiniumhlorida, estara polioksietilena i masne kiseline, estara saharoze i masne kiseline, cetil alkohola, estara masnih kiselina, cetostearil alkohola, holesterola, estara sorbitana i masne kiseline, polisorbata, poloksamera, tokoferil polietilen glikol sukcinata, i fosfolipida.

23.    Postupak prema bilo kojem od zahteva od 1 do 22, naznačen time, što se rastvor ili disperzija spravljaju od 5 do 95 % tež/tež vode ili smeše voda/etanol, 1 do 91 % tež/tež orlistata, 3. 9 do 93. 9 % tež/tež maltodekstrina i 0. 1 do 90. 1 % tež/tež jedne ili više farmaceutski prihvatljivih inertnih supstanci.

24.    Postupak prema bilo kojem od zahteva od 1 do 22, naznačen time, što se rastvor ili disperzija spravljaju od 5 do 95 % tež/tež vode ili smeše voda/etanol, 1 do 91 % tež/tež orlistata, 3. 9 do 93. 9 % tež/tež maltodekstrina i 0. 1 do 90. 1 % tež/tež estra polioksietilena i masne kiseline.

25.    Postupak prema bilo kojem od zahteva od 1 do 22, naznačen time, što se rastvor ili disperzija spravljaju od 5 do 95 % tež/tež vode ili smeše voda/etanol, 1 do 91 % tež/tež orlistata, 1 do 91 % trimiristina, 2. 9 do 92. 9 % tež/tež maltodekstrina i 0. 1 do 90. 1 % tež/tež estra polioksietilena i masne kiseline.

26.    Postupak prema bilo kojem od zahteva od 1 do 22, naznačen time, što se rastvor ili disperzija spravljaju od 3 do 99. 98 % tež/tež izopropil alkohola, 0. 01 do 96. 99 % tež/tež oseltamivira, i 0. 01 do 96. 99 % tež/tež polimetakrilata.

27.    Postupak prema bilo kojem od zahteva od 1 do 26, naznačen time, što farmaceutska smeša ima nivo ostatka rastvarača između 0. 1 i 10 % tež/tež.

28.    Postupak prema bilo kojem od zahteva od 1 do 26, naznačen time, što farmaceutska smeša ima gustinu mase (nasuta) između 0. 1 i 0. 9 g/cm3.

29.    Postupak prema bilo kojem od zahteva od 1 do 26, naznačen time, što farmaceutska smeša ima raspodelu veličina čestica između 50 i 600 µm.

30.    Postupak prema bilo kojem od zahteva od 1 do 29, naznačen time, što je smeša direktno spravljena u finalnom obliku doziranja.

31.    Postupak prema bilo kojem od zahteva od 1 do 30, naznačen time, što je smeša direktno spravljena u njenoj ambalaži.

32.    Smeša koja se može dobiti postupkom prema bilo kojem od zahteva od 1 do 31.

33.    Smeša koja sadrži 0. 2 do 10 % tež/tež ostatka vode ili smeše voda/etanol, 1 do 96 % tež/tež orlistata, 3. 7 do 98. 7 % tež/tež maltodekstrina i 0. 1 do 95. 1 % tež/tež jedne ili više farmaceutski prihvatljive inertne supstance.

34.    Smeša prema zahtevu 30 koja sadrži estar polioksietilena i masne kiseline.

35.    Smeša koja sadrži od 0. 2 do 10 % tež/tež ostatka izopropil alkohola, 1 do 98. 8 % tež/tež oseltamivira, i 1 do 98. 8 % tež/tež polimetakrilata.

36.    Smeša prema bilo kojem od zahteva od 32 do 35 koja ima gustinu mase (nasuta) između 0. 1 i 0. 9 g/cm3.

37.    Smeša prema bilo kojem od zahteva od 32 do 35 koja ima raspodelu veličina česti: a između 50 i 600µm.

38. Smeša prema bilo kojem od zahteva od 32 do 35 čiji je nivo ostatka rastvarača između 0. 1 i 10 %.