CZ2003212A3 - Způsob přípravy kompozice - Google Patents
Způsob přípravy kompozice Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2003212A3 CZ2003212A3 CZ2003212A CZ2003212A CZ2003212A3 CZ 2003212 A3 CZ2003212 A3 CZ 2003212A3 CZ 2003212 A CZ2003212 A CZ 2003212A CZ 2003212 A CZ2003212 A CZ 2003212A CZ 2003212 A3 CZ2003212 A3 CZ 2003212A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- composition
- solution
- dispersion
- fatty acid
- water
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 68
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 86
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 51
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 claims abstract description 42
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract description 38
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims abstract description 37
- 239000007970 homogeneous dispersion Substances 0.000 claims abstract description 27
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 18
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims abstract description 12
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims abstract description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 10
- -1 5-methyl-2-phenyloxazol-4-yl Chemical group 0.000 claims description 38
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 33
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 23
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 23
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 23
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 22
- AHLBNYSZXLDEJQ-FWEHEUNISA-N orlistat Chemical group CCCCCCCCCCC[C@H](OC(=O)[C@H](CC(C)C)NC=O)C[C@@H]1OC(=O)[C@H]1CCCCCC AHLBNYSZXLDEJQ-FWEHEUNISA-N 0.000 claims description 19
- 229960001243 orlistat Drugs 0.000 claims description 19
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 19
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 claims description 17
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 claims description 17
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 claims description 17
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 13
- 239000011521 glass Substances 0.000 claims description 12
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 claims description 11
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 claims description 11
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 10
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 claims description 10
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims description 10
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 10
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 claims description 9
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 claims description 9
- 229940086609 Lipase inhibitor Drugs 0.000 claims description 8
- VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N maltitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N 0.000 claims description 7
- 229960003752 oseltamivir Drugs 0.000 claims description 7
- VSZGPKBBMSAYNT-RRFJBIMHSA-N oseltamivir Chemical compound CCOC(=O)C1=C[C@@H](OC(CC)CC)[C@H](NC(C)=O)[C@@H](N)C1 VSZGPKBBMSAYNT-RRFJBIMHSA-N 0.000 claims description 7
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 claims description 7
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 claims description 7
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 6
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 6
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 claims description 6
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 claims description 6
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 claims description 6
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 235000010449 maltitol Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000000845 maltitol Substances 0.000 claims description 6
- 229940035436 maltitol Drugs 0.000 claims description 6
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 claims description 6
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 6
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 6
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 5
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 5
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 5
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 4
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 claims description 4
- 238000009826 distribution Methods 0.000 claims description 4
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- DUXYWXYOBMKGIN-UHFFFAOYSA-N trimyristoyl-sn-glycerol Natural products CCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCC DUXYWXYOBMKGIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 102000011632 Caseins Human genes 0.000 claims description 3
- 108010076119 Caseins Proteins 0.000 claims description 3
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 claims description 3
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 3
- MUPFEKGTMRGPLJ-UHFFFAOYSA-N UNPD196149 Natural products OC1C(O)C(CO)OC1(CO)OC1C(O)C(O)C(O)C(COC2C(C(O)C(O)C(CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZAKOWWREFLAJOT-ADUHFSDSSA-N [2,5,7,8-tetramethyl-2-[(4R,8R)-4,8,12-trimethyltridecyl]-3,4-dihydrochromen-6-yl] acetate Chemical group CC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C ZAKOWWREFLAJOT-ADUHFSDSSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 claims description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 3
- 229940082500 cetostearyl alcohol Drugs 0.000 claims description 3
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 claims description 3
- 229960001927 cetylpyridinium chloride Drugs 0.000 claims description 3
- YMKDRGPMQRFJGP-UHFFFAOYSA-M cetylpyridinium chloride Chemical group [Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+]1=CC=CC=C1 YMKDRGPMQRFJGP-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 claims description 3
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 3
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 3
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 3
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 3
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 claims description 3
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 claims description 3
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 claims description 3
- 229940080237 sodium caseinate Drugs 0.000 claims description 3
- APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M sodium docusate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)COC(=O)CC(S([O-])(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N tetratriacontyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 claims description 3
- LUEWUZLMQUOBSB-FSKGGBMCSA-N (2s,3s,4s,5s,6r)-2-[(2r,3s,4r,5r,6s)-6-[(2r,3s,4r,5s,6s)-4,5-dihydroxy-2-(hydroxymethyl)-6-[(2r,4r,5s,6r)-4,5,6-trihydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxan-3-yl]oxy-4,5-dihydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)oxane-3,4,5-triol Chemical compound O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@@H](O[C@@H]2[C@H](O[C@@H](OC3[C@H](O[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H]3O)CO)[C@@H](O)[C@H]2O)CO)[C@H](O)[C@H]1O LUEWUZLMQUOBSB-FSKGGBMCSA-N 0.000 claims description 2
- SERLAGPUMNYUCK-DCUALPFSSA-N 1-O-alpha-D-glucopyranosyl-D-mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O SERLAGPUMNYUCK-DCUALPFSSA-N 0.000 claims description 2
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PVXPPJIGRGXGCY-TZLCEDOOSA-N 6-O-alpha-D-glucopyranosyl-D-fructofuranose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)C(O)(CO)O1 PVXPPJIGRGXGCY-TZLCEDOOSA-N 0.000 claims description 2
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 2
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 claims description 2
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 claims description 2
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 claims description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-CUHNMECISA-N D-Cellobiose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-CUHNMECISA-N 0.000 claims description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 2
- QWIZNVHXZXRPDR-UHFFFAOYSA-N D-melezitose Natural products O1C(CO)C(O)C(O)C(O)C1OC1C(O)C(CO)OC1(CO)OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O QWIZNVHXZXRPDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004386 Erythritol Substances 0.000 claims description 2
- UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N Erythritol Natural products OCC(O)C(O)CO UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 claims description 2
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 claims description 2
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 claims description 2
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 claims description 2
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 claims description 2
- 229920002148 Gellan gum Polymers 0.000 claims description 2
- 229920002581 Glucomannan Polymers 0.000 claims description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 2
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 claims description 2
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 claims description 2
- SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N Hexa-Ac-myo-Inositol Natural products CC(=O)OC1C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C1OC(C)=O SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- AYRXSINWFIIFAE-SCLMCMATSA-N Isomaltose Natural products OC[C@H]1O[C@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O AYRXSINWFIIFAE-SCLMCMATSA-N 0.000 claims description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 2
- 229920000161 Locust bean gum Polymers 0.000 claims description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 claims description 2
- NBGXQZRRLOGAJF-UHFFFAOYSA-N Maltulose Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)(CO)OCC1O NBGXQZRRLOGAJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 2
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 claims description 2
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 claims description 2
- HDSBZMRLPLPFLQ-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol alginate Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(C(O)=O)C1OC1C(O)C(O)C(C)C(C(=O)OCC(C)O)O1 HDSBZMRLPLPFLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N Raffinose Natural products O(C[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O[C@@]2(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O1)[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N 0.000 claims description 2
- JVWLUVNSQYXYBE-UHFFFAOYSA-N Ribitol Natural products OCC(C)C(O)C(O)CO JVWLUVNSQYXYBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 claims description 2
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 claims description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 claims description 2
- 229920002310 Welan gum Polymers 0.000 claims description 2
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 claims description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 claims description 2
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 claims description 2
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000002280 amphoteric surfactant Substances 0.000 claims description 2
- 239000003945 anionic surfactant Substances 0.000 claims description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001631 carbomer Drugs 0.000 claims description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 claims description 2
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 claims description 2
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003093 cationic surfactant Substances 0.000 claims description 2
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 claims description 2
- 239000007957 coemulsifier Substances 0.000 claims description 2
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 claims description 2
- UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N erythritol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N 0.000 claims description 2
- 235000019414 erythritol Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940009714 erythritol Drugs 0.000 claims description 2
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000000835 fiber Substances 0.000 claims description 2
- FBPFZTCFMRRESA-GUCUJZIJSA-N galactitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-GUCUJZIJSA-N 0.000 claims description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 claims description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000010492 gellan gum Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000216 gellan gum Substances 0.000 claims description 2
- 229940046240 glucomannan Drugs 0.000 claims description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 2
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 claims description 2
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 claims description 2
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 claims description 2
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 claims description 2
- CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N inositol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000367 inositol Drugs 0.000 claims description 2
- DLRVVLDZNNYCBX-RTPHMHGBSA-N isomaltose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O1 DLRVVLDZNNYCBX-RTPHMHGBSA-N 0.000 claims description 2
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000832 lactitol Substances 0.000 claims description 2
- 235000010448 lactitol Nutrition 0.000 claims description 2
- VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N lactitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003451 lactitol Drugs 0.000 claims description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 2
- JCQLYHFGKNRPGE-FCVZTGTOSA-N lactulose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 JCQLYHFGKNRPGE-FCVZTGTOSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000511 lactulose Drugs 0.000 claims description 2
- PFCRQPBOOFTZGQ-UHFFFAOYSA-N lactulose keto form Natural products OCC(=O)C(O)C(C(O)CO)OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O PFCRQPBOOFTZGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000010420 locust bean gum Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000711 locust bean gum Substances 0.000 claims description 2
- JCQLYHFGKNRPGE-HFZVAGMNSA-N maltulose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 JCQLYHFGKNRPGE-HFZVAGMNSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 2
- QWIZNVHXZXRPDR-WSCXOGSTSA-N melezitose Chemical compound O([C@@]1(O[C@@H]([C@H]([C@@H]1O[C@@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)O)CO)CO)[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O QWIZNVHXZXRPDR-WSCXOGSTSA-N 0.000 claims description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 claims description 2
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 claims description 2
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 claims description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 2
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 claims description 2
- 235000010409 propane-1,2-diol alginate Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000770 propane-1,2-diol alginate Substances 0.000 claims description 2
- MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N raffinose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N 0.000 claims description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-ZXFHETKHSA-N ribitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-ZXFHETKHSA-N 0.000 claims description 2
- CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N scyllo-inosotol Natural products OC1C(O)C(O)C(O)C(O)C1O CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004208 shellac Substances 0.000 claims description 2
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 claims description 2
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 claims description 2
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 claims description 2
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 claims description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 2
- DAJSVUQLFFJUSX-UHFFFAOYSA-M sodium;dodecane-1-sulfonate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCS([O-])(=O)=O DAJSVUQLFFJUSX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000010491 tara gum Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000213 tara gum Substances 0.000 claims description 2
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 claims description 2
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 claims description 2
- 125000000647 trehalose group Chemical group 0.000 claims description 2
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 claims description 2
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 claims description 2
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 claims description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 claims description 2
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 claims description 2
- GUOCOOQWZHQBJI-UHFFFAOYSA-N 4-oct-7-enoxy-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC(=O)OCCCCCCC=C GUOCOOQWZHQBJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 claims 1
- 229940045110 chitosan Drugs 0.000 claims 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims 1
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 abstract description 10
- 238000012545 processing Methods 0.000 abstract description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 43
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 30
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 13
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 12
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 11
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 7
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 7
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 7
- 229940127470 Lipase Inhibitors Drugs 0.000 description 6
- 238000010924 continuous production Methods 0.000 description 6
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 5
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 4
- 238000010923 batch production Methods 0.000 description 4
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 239000013020 final formulation Substances 0.000 description 4
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 4
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 4
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 4
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 4
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 4
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 4
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SIKWOTFNWURSAY-UHFFFAOYSA-N Lipstatin Natural products CCCCCCC1C(CC(CC=CCC=CCCCCC)C(=O)OC(CC(C)C)NC=O)OC1=O SIKWOTFNWURSAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- 235000013365 dairy product Nutrition 0.000 description 3
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 3
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- OQMAKWGYQLJJIA-CUOOPAIESA-N lipstatin Chemical compound CCCCCC[C@H]1[C@H](C[C@H](C\C=C/C\C=C/CCCCC)OC(=O)[C@H](CC(C)C)NC=O)OC1=O OQMAKWGYQLJJIA-CUOOPAIESA-N 0.000 description 3
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 3
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000024675 Eruca sativa Species 0.000 description 2
- 235000014755 Eruca sativa Nutrition 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 description 2
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 description 2
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 description 2
- 229920002701 Polyoxyl 40 Stearate Polymers 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 description 2
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 238000005243 fluidization Methods 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- UBHWBODXJBSFLH-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol;octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO.CCCCCCCCCCCCCCCCCCO UBHWBODXJBSFLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 2
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 2
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 2
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 229940099429 polyoxyl 40 stearate Drugs 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000007711 solidification Methods 0.000 description 2
- 230000008023 solidification Effects 0.000 description 2
- 238000003892 spreading Methods 0.000 description 2
- 230000007480 spreading Effects 0.000 description 2
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- XNXVOFLYSLWSPW-UHFFFAOYSA-N 2-decoxy-6-methyl-3,1-benzoxazin-4-one Chemical compound C1=C(C)C=C2C(=O)OC(OCCCCCCCCCC)=NC2=C1 XNXVOFLYSLWSPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLCNJAXHGPNGCJ-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-2-tetradecoxy-3,1-benzoxazin-4-one Chemical compound C1=C(C)C=C2C(=O)OC(OCCCCCCCCCCCCCC)=NC2=C1 NLCNJAXHGPNGCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthene Chemical compound C1=CC=C2CC3=CC=CC=C3OC2=C1 GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102100031416 Gastric triacylglycerol lipase Human genes 0.000 description 1
- MUPFEKGTMRGPLJ-OBAJZVCXSA-N Gentianose Natural products O(C[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O[C@@]2(CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O1)[C@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-OBAJZVCXSA-N 0.000 description 1
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 229940122355 Insulin sensitizer Drugs 0.000 description 1
- 229920001202 Inulin Polymers 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 206010033307 Overweight Diseases 0.000 description 1
- 108050006759 Pancreatic lipases Proteins 0.000 description 1
- 102000019280 Pancreatic lipases Human genes 0.000 description 1
- 239000001888 Peptone Substances 0.000 description 1
- 108010080698 Peptones Proteins 0.000 description 1
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FLUADVWHMHPUCG-OVEXVZGPSA-N Verbascose Natural products O(C[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](OC[C@@H]2[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O[C@@]3(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O3)O2)O1)[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO[C@@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O2)O1 FLUADVWHMHPUCG-OVEXVZGPSA-N 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000002518 antifoaming agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 235000013361 beverage Nutrition 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 238000007664 blowing Methods 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000010628 chamomile oil Substances 0.000 description 1
- 235000019480 chamomile oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001427 coherent effect Effects 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000005056 compaction Methods 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 1
- 229940042406 direct acting antivirals neuraminidase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000005429 filling process Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000008394 flocculating agent Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 108010091264 gastric triacylglycerol lipase Proteins 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 1
- MUPFEKGTMRGPLJ-WSCXOGSTSA-N gentianose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-WSCXOGSTSA-N 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 229920001519 homopolymer Polymers 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- JYJIGFIDKWBXDU-MNNPPOADSA-N inulin Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)OC[C@]1(OC[C@]2(OC[C@]3(OC[C@]4(OC[C@]5(OC[C@]6(OC[C@]7(OC[C@]8(OC[C@]9(OC[C@]%10(OC[C@]%11(OC[C@]%12(OC[C@]%13(OC[C@]%14(OC[C@]%15(OC[C@]%16(OC[C@]%17(OC[C@]%18(OC[C@]%19(OC[C@]%20(OC[C@]%21(OC[C@]%22(OC[C@]%23(OC[C@]%24(OC[C@]%25(OC[C@]%26(OC[C@]%27(OC[C@]%28(OC[C@]%29(OC[C@]%30(OC[C@]%31(OC[C@]%32(OC[C@]%33(OC[C@]%34(OC[C@]%35(OC[C@]%36(O[C@@H]%37[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O%37)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%36)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%35)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%34)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%33)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%32)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%31)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%30)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%29)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%28)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%27)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%26)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%25)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%24)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%23)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%22)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%21)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%20)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%19)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%18)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%17)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%16)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%15)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%14)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%13)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%12)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%11)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%10)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O9)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O8)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O7)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O6)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O5)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O4)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 JYJIGFIDKWBXDU-MNNPPOADSA-N 0.000 description 1
- 229940029339 inulin Drugs 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 238000004898 kneading Methods 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000004973 liquid crystal related substance Substances 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 238000007909 melt granulation Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 238000005453 pelletization Methods 0.000 description 1
- 235000019319 peptone Nutrition 0.000 description 1
- 229940021222 peritoneal dialysis isotonic solution Drugs 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000003672 processing method Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000007790 scraping Methods 0.000 description 1
- 239000002911 sialidase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- 235000020183 skimmed milk Nutrition 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008279 sol Substances 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 description 1
- 230000008022 sublimation Effects 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 238000004441 surface measurement Methods 0.000 description 1
- 239000012747 synergistic agent Substances 0.000 description 1
- 229920002994 synthetic fiber Polymers 0.000 description 1
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000011573 trace mineral Substances 0.000 description 1
- 235000013619 trace mineral Nutrition 0.000 description 1
- 229940113164 trimyristin Drugs 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- FLUADVWHMHPUCG-SWPIJASHSA-N verbascose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO[C@@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO[C@@H]4[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O4)O)O3)O)O2)O)O1 FLUADVWHMHPUCG-SWPIJASHSA-N 0.000 description 1
- 239000000341 volatile oil Substances 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/12—Aerosols; Foams
- A61K9/122—Foams; Dry foams
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1682—Processes
- A61K9/1694—Processes resulting in granules or microspheres of the matrix type containing more than 5% of excipient
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Virology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká způsobu přípravy kompozic, zejména farmaceutických kompozic, ve formě ve formě expandovaných, mechanicky stabilních, lamelárních, pórovitých, houbovitých nebo pěnových struktur z roztoků a disperzí. Tento způsob zahrnuje následující kroky: a) přípravu roztoku nebo homogenní disperze kapaliny a sloučeniny vybrané ze skupiny, která obsahuje jednu nebo více farmaceuticky aktivních sloučenin, jednu nebo více vhodných pomocných látek a jejich směsi; b) expanzi roztoku nebo homogenní směsi bez varu. Vynález se také týká kompozic, jejich dalšího zpracování a jakékoli dávkové formy, kterou lze získat shora uvedeným způsobem.
Dosavadní stav techniky
Formulace ve farmaceutické technologii je většinou určena fyzikálně-chemickými vlastnostmi čisté aktivní substance (zejména velikostí a tvarem, schopností toku, stlačitelností, polymorfií, smáčitelností, teplotou tání, stabilitou, dobou skladování atd.) nebo dalšími důležitými aditivy. Na farmaceutickém trhu je známá řada dávkových forem, z nichž nejdůležitější jsou tablety a kapsle. Předmětem důležitého zájmu jsou také suché roztoky nebo disperze (například suspenze, emulze), které stabilizují velmi senzitivní léčiva, která jsou určená pro orální nebo parenterální podání po rehydratací.
Způsob převedení čisté léčivé substance do finální formulace pro trh obvykle zahrnuje několik základních operací, jako je mletí, prosévání, vlhká nebo suchá granulace, zapouzdření atd. V současné době je mnoho z těchto postupů • · • · · • ·
navrženo pro přípravu většího množství materiálu, například pro vysokorychlostní tabletování. Tím se přivádí do materiálu mechanická energie, získaná rázem, tlakem nebo střihovým namáháním. Toto vede často k tavení, rozkladu nebo inaktivaci léčivé substance. Takto vzniklý povlak nebo inkrustace mohou způsobit přerušení procesu nebo dokonce zničení zařízení.
Aby se usnadnil proces výroby dávkové formy, léčivá substance se mísí nebo granuluje s různými farmaceutickými pomocnými látkami, jako jsou lubrikanty, plniva, pojivá, činidla usnadňující tok nebo dispergační činidla atd. Tato aditiva ovlivňují vlastnosti finální kompozice, ale mohou pouze částečně poskytovat ochranu vůči mechanické energii nebo dokonce způsobovat problémy se stabilitou samy o sobě.
Očekává se, že finální kompozice a rovněž dávková forma budou mít velmi specifické vlastnosti před, během nebo po aplikaci. Pro sypné materiály (prášky, granule, pelety, tablety atd.) je požadována vysoká stabilita a kompatibilita během skladování. Suché suspenze musí vykazovat vynikající dispergovatenost v kapalinách; tablety musí dezintegrovat buď velmi rychle nebo velmi pomalu po spolknutí. Bezpodmínečně nutná pro dobrou rozpustnost a absorpci v gastrické nebo intestinální tekutině je dostatečná smáčitelnot léčivých částic. Jelikož jsou dávkovány podle objemu, farmaceutické prášky nebo granule musí mít dostatečnou sypnou hmotnost pro tabletování nebo zapouzdření. V závislosti na dávce, tyto důležité galenické vlastnosti mohou být ovlivněny nežádoucím způsobem s nevhodnými fyzikálně-chemickými vlastnostmi jak léčiva, tak.pomocnými látkami (například nízkým bodem tání; nízkou rozpustností a pod.).
Souhrnně, způsob začlenění farmaceuticky aktivní sloučeniny nebo farmaceuticky vhodných pomocných látek do ·· ·« • · • · • · • · · • · galenické formy nebo formulace je nejkritičtější faktor, který musí být regulován k
- maskování nežádoucích vlastností,
- stabilizaci, inertizaci a chránění kritické začleňované sloučeniny,
- získání optimálního toku a hustoty pro zpracování,
- získání nezbytné dispergační a uvolňovací charakteristiky během nebo po aplikaci atd.
Pro zlepšení některých shora uvedených vlastností jsou v oboru známé některé techniky, ovšem tyto techniky často nejsou schopné překonat všechny tyto problémy, dokonce někdy indukují nové problémy
- povlékání fluidním ložem není vhodné pro substance s nízkým bodem tání nebo pro jemné a lehké částice s vysokým povrchem a s tvarem cylindru nebo válečku
- prášky vystupující z (ko)precipitačních procesů (například sušení rozprašováním) mají ještě podstatné množství reaktivního materiálu umístěném na povrchu částice
- sušení vymrazováním je velmi drahé a není vhodné, pro substance, které jsou citlivé na cykly tuhnutí-tání
- mrazení rozprašováním, inkorporace tavením nebo protlačování tavením jsou proveditelné pouze u materiálů odolných teplotě.
Mezinárodní patentová přihláška WO 96/40077 (Quadrant Holdings Cambridge Limited) popisuje způsob přípravy tenkých, pěnových skleněných matric, zahrnující následující stupně: a) přípravu počáteční směsi obsahující alespoň jeden materiál vytvářející skleněnou matrici a alespoň jedno rozpouštědlo, včetně rozpouštědla pro materiál vytvářející skleněnou matrici; b) odpaření velkého množství rozpouštědla k získání sirupu; c) vystavení sirupu působení tlaku a teploty, které ·· -- - jsou dostatečné k varu sirupu; a d) případně odstranění zbytkové vlhkosti.
Mezinárodní patentová přihláška WO 98/02240 (Universal Preservation Technologies) popisuje způsob ochrany citlivých biologických disperzí, suspenzí, emulzí nebo roztoků, tvorbou stabilních pěn fluidních materiálů, aby došlo k dehydrataci, jako podpora při sušení jednoho nebo více biologicky aktivních substrátů v tekutině a jako podpora při přípravě snadno dělitelného suchého produktu vhodného pro další komerční využití. Stabilní pěny jsou tvořeny částečným odstraněním vody za vzniku viskózní kapaliny a dalším zpracováním takto redukované kapaliny ve vakpu, tak, aby tato kapalina vřela během dalšího sušení při teplotě podstatně nižší než 100 °C. Jinými slovy, snížený tlak se aplikuje u viskózních roztoků nebo suspenzí biologicky aktivních materiálů, aby došlo k přeměně roztoků nebo suspenzí během varu na pěnu a zpěňováním se dále odstraní rozpouštědlo a bezprostředně vzniká stabilní pěna s otevřenými nebo uzavřenými buňkami.
Nicméně, obě tyto reference uvádějí var jako nezbytný stupeň pro přípravu odpovídajících kompozic. Dále, uvedené směsi, roztoky, emulze nebo disperze musí být zpočátku koncentrovány odpařením značného množství rozpouštědla, aby se získal sirup pro další použití (nízké vakuum; <30/<24 Torr). Poté, po získání sirupu dostatečné viskozity se provede „zpěnění (expanse struktury) při teplotních a tlakových podmínkách, které způsobí var sirupu.
Sinnamon a kol. (J. Dairy Sci. 40, 1957, 1036-1045) popisují vlastnosti nového sušení neodstředěného mléka, sušeného ve vysokém vakuu a při nízkých teplotách ve formě struktury podobné expandované houbě. Získaný produkt se snadno disperguje ve studené vodě a má přirozenou chuť a vůni ····
v čerstvém stavu. Nicméně tato metoda byla navržena ke zlepšení dispergovatelnosti a chuti a vůně potravinových produktů, jako je sušené mléko. Nevýhoda spočívá v počátečním koncentračním stupni (do 50' % hmotn./hmotn. pevných látek) nezbytném pro následující postup zpěňování. Požadované „nadouvané pěnové struktury se dosáhne pouze když se uvedeným koncentrovaným mlékem probublává dusík.
Schroeder („Entwicklung von kompakten Darreichungsformen aus spriihgetrrockneten Milcherzeugnissen zur spontanen Rekonstitution, 1999) popisuje vývoj technologie, která popisuje zhutňování mléčných nebo nemléčných potravinářských produktů bez změn vlastností původně sušeného produktu během rekonstituce. Avšak popisovaná metoda pro vakuové sušení smáčených prášků byla prováděna za podmínek (50 °C/37,7 Torr), což způsobilo, že zabudovaná voda vařila při vzniku požadované pěnové struktury.
Problém, který je základem předkládaného vynálezu spočívá v poskytnutí nového procesu a nových kompozic, minimalizujících shora uvedené nevýhody.
Podstata vynálezu
Tento problém je řešen podle předkládaného vynálezu způsobem přípravy farmaceutické kompozice, zahrnující následující stupně
a) přípravu roztoku nebo homogenní disperze kapaliny a sloučeniny vybrané ze skupiny, kterou tvoří jedna nebo více farmaceuticky aktivních sloučenin, jedné nebo více farmaceuticky vhodných pomocných látek a jejich směsi a následně
b) expanzi roztoku nebo homogenní disperze bez varu.
• · · ·· · ···· W * » Λ • · · ·· · ·· • · · · · · · • ·♦·· · · ; ·
S překvapením bylo zjištěno, že příprava homogenních, dostatečně viskózních roztoků nebo disperzí předcházející expanznímu, stupni je velmi vhodná a vytváří několik výhod ve srovnání s technikami popsanými ve stavu techniky, zahrnující
- k získání správných podmínek pro expanzi koncentrátu není nezbytné předběžné odpaření nadměrného množství rozpouštědla;
- kontinuální proces umožňuje vysoký výkon;
- během expanze požadovaná podpůrná struktura se vytvoří ihned (kontinuální proces) nebo během několika minut (dávkový proces);
- expanze proběhne i při méně kritických tlakových podmínkách (> 30 Torr při teplotě okolí), takže var koncentrátu není z počátku bezpodmínečně nutný;
- vysoce koncentrované farmaceutické kompozice mohou být , vzhledem ke svému malému plnícímu objemu, snadno expandovány a ztužovány ve svých kapslových pouzdrech, blistrech atd.
Příklady vedoucí k úspěchu a možnosti s ohledem na fyzikálně-chemické a biofarmaceutické vlastnosti jsou ochrana a stabilizace farmaceuticky aktivních sloučenin nebo farmaceuticky vhodných pomocných látek během zpracování a skladování; prodloužení skladovací doby; eliminace nekompatibilit, mohou být generovány podle materiálu použitého pro inkorporaci, nezávisle na původních vlastnostech požadovaných fyzikálně-chemických charakteristik; výsledná morfologie nebo metoda zpracování (t.j. zlepšená smáčitelnost, schopnost toku, rozpustnost atd.); maskování chuti; snížení vedlejších účinků; vyšší biologická dostupnost (zejména pro farmaceuticky aktivní sloučeninu ztuženou jako amorfní sklo) a/nebo kontrola charakteristik uvolňování.
·. · · ; .· · · · · · .
• · · · · · · · • ···· · · · ·.
Pokud není uvedeno jinak, následující definice jsou určeny k ilustraci a definici významu a rozsahu různých výrazů použitých v předkládaném vynálezu.
Výraz „roztok jak se zde uvádí, znamená fyzikální systém, obsahující alespoň dvě sloučeniny, kde všechny sloučeniny jsou molekulárně distribuované a vystupují jako jedna fáze.
Výraz „disperze znamená fyzikální systém skládající se z alespoň dvou fází. Jedna z fází je disperzní prostředí, kde jedna nebo více sloučenin (druhá nebo třetí fáze) jsou jednotně distribuovány.
Výraz „farmaceuticky vhodný jak se zde používá znamená, že použitá substance je vhodná z hlediska toxicity.
Výraz „var se týká vypařování kapaliny v případě, že tlak vykonávaný na kapalinu okolím je shodný s tlakem vykonávaným parami kapaliny; při těchto podmínkách další zahřívání nebo snižování tlaku vykonávané okolím vede v přeměnu kapaliny na páru, aniž by došlo ke zvýšení teploty.
Výraz „materiál tvořící skleněnou matrici se týká farmaceuticky aktivních sloučenin nebo farmaceuticky vhodných pomocných látek, které se projevují po ztužení amorfním stavem.
Výraz „inkorporační materiál se týká látek, které jsou schopné povlékat, zapouzdřit, oddělovat, chránit nebo inertizovat jiné materiály.
Výraz „expanze znamená, že roztok nebo homogenní disperze zvyšuje objem a povrch indukovaný změnou tlaku a je tak • · · · ·· ···· • · · · · ·
charakterizován koherentní, laitielární nebo pěně, houbě nebo koláči podobnou strukturou.
Výraz „polyol ve spojení s předkládaným vynálezem se týká materiálu ze skupiny karbohydrátů, jako je maltodextrin.
Výraz „guma se týká materiálu, který se skládá ze směsí polysacharidů, jako je xantan.
Výraz „polymer se týká makromolekulárního materiálu (přírodní nebo syntetická substance). Může být homopolymer (například polyxethylenglykol) nebo kopolymer (například polymethakrylát) . .. .
Výraz „inhibitor lipázy se týká sloučenin, které jsou schopné inhibovat působení lipáz, například gastrických a pankreatických lipáz. Například orlistat a lipstatin, jak jsou popsány v U.S. patentu č. 4 598 059 jsou potentní inhibitory lipázy. Lipstatin je přirozený produkt mikrobiálního původu a orlistat je výsledkem hydrogenace lipstatinu. Další inhibitory lipázy zahrnují třídu sloučenin, obvykle uváděných jako pancliciny. Pancliciny jsou analogy oristatu (Mutoch a kol.,
J. Antibiot., 47(12): 1369-1375 (1994)). Výraz „inhibitor lipázy se také týká syntetických inhibitorů lipázy, jak jsou například popsány v mezinárodní patentové přihlášce WO 99/34786 (Geltex Pharmaceutical lne.). Tyto polymerázy jsou charakterizovány tím, že jsou substituovány jedním nebo více skupinami, které inhibují lipázy. Výraz „inhibitot lipázy se také týká 2-oxy-4H-3,l-benzoxazin-4-onů, které jsou popsány v mezinárodní patentové přihlášce WO 00/40569 (Alizyme Therapeutics Ltd.), například 2-decyloxy-6-methyl-4H-3,1-benzoxazin-4-on, 6-methyl-2-tetradecyloxy-4H-3,l-benzoxazin-4-on a 2-hexadecyloxy-6-methyl-4H-3,l-benzoxazin-4-on. Nejvýhodněji se výraz „inhibitor lipázy týká orlistatu.
•· ···· • · · · « · · · « · · · · • · · · · ·· ··
Výsledná farmaceutická kompozice je pevná nebo gelu podobná kompozice, výhodně pevná kompozice.
Metoda dále pokračuje případně sušením a/nebo chlazením kompozice. Tato metoda se specielně užitečná pro přípravu farmaceutických kompozic.
Výhodně se roztok nebo homogenní disperze expandují snížením tlaku.
Ve výhodném provedení se roztok nebo homogenní disperze připraví s použitím kapaliny a farmaceuticky aktivní sloučeniny nebo farmaceuticky vhodné pomocné látky. Výhodně se roztok nebo disperze připraví přidáním jak farmaceuticky aktivní substance tak farmaceuticky vhodné pomocné látky do kapaliny.
Kapalina použitá ve shora uvedené metodě by se měla snadno odpařovat nebo by měla být snadno odpařitelná a může být vybrána ze skupiny, kterou tvoří, nikoli však s omezením, voda (například čištěná, destilovaná nebo sterilizovaná voda), vodné pufrové roztoky nebo izotonické roztoky (například hydrogenuhličitanový pufr pH 7,38), nutriční prostředí nebo kulturní živná půda (například peptonový bujón), alkoholy (například ethanol nebo izopropylalkohol), ketony (například aceton), ethery (například diethylether) , kapalné uhlovodíky (například octan), oleje (například esenciální olej, jako je heřmánkový olej) a a syntetické látky (například plasmové expandéry, jako jsou dextrany). Pro metodu podle předkládaného vynálezu jsou také užitečné směsi kapalin uvedených shora. Výhodně je kapalina vodný pufr a/nebo izotonický roztok.
·»»· ♦ ♦· ···· »· ···;
« · · · · · · · !. !
·.„· *..··..· ·..··..·
Homogenní disperze mohou mít formu koloidu, sólu, gelu, kapalného krystalu, emulze, pasty, suspenze nebo masti.
Roztoky nebo homogenní suspenze se mohou připravit vlitím kapaliny nebo směsi kapalin do planetového (nebo srovnatelného) mixéru a následným rozpuštěním a/nebo dispergováním farmaceuticky aktivní sloučeniny (sloučenin) nebo farmaceuticky vhodné pomocné látky (látek) do kapaliny nebo směsi kapalin dokud se nepřipraví uvedená homogenní disperze. Při míchání s kapalinou nebo směsí kapalin mohou být materiály v suchém stavu, rozpuštěné, dispergované nebo roztavené.
Přitom nebo později se mohou přidat další sloučeniny, pomocné látky nebo kapaliny.
Alternativně se mohou připravit homogenní disperze vložením farmaceuticky aktivní sloučeniny (sloučenin), farmaceuticky vhodné pomocné látky (látek) do planetového (nebo srovnatelného) mixéru a následným smáčením, rozpuštěním a/nebo dispergováním materiálu (materiálů) s rozpouštědlem nebo směsí rozpouštědel, dokud se nepřipraví uvedený roztok nebo homogenní disperze. Přitom nebo později se mohou přidat další sloučeniny, pomocné látky nebo kapaliny.
Za účelem zlepšení homogenity uvedeného roztoku nebo disperze, zejména když obsah pevných látek je vysoký, se může míšení nebo dispergace podpořit použitím například statického mixéru, mikrofluidizéru, homogenizéru, hnětacího stroje, velké střižné síly, ultrazvuku, mlýnu nebo jinými zařízeními známými ve stavu techniky. Viskosita uvedeného homogenního roztoku nebo disperze může být buď nízká nebo vysoká, za předpokladu že hmota zůstává zpracovatelná.
Roztok nebo disperze se převede do expandované struktury tak, že se vystaví změnám v tlaku, jako je vakuum nebo ···· «· ·««· ·· ·*** foukáním a tím dochází k sušení nebo kontaktem, konvekcí, radiací, ultrazvukem, vysokou frekvencí, suchým (teplým nebo studeným) plynem, nebo pomocí některých sušidel, jako jsou organická rozpouštědla, silikagel atd. Podrobněji, uvedený homogenizovaný roztok nebo disperze se obvykle čerpají, distribuují, rozšiřují nebo ukládají na destičku, síto, pás, válec atd. nebo do blistru, lékovky, injekční stříkačky nebo jiné vhodné formy. Poté, téměř bezprostředně (kontinuální proces) nebo po krátké době (dávkový proces) se získá regulací změny tlaku expandovaná struktura. Tak při nízkém tlaku mezi 30 a 150 Torr vzniká ztužený materiál s vynikající hustotou. Podle použité kapaliny nebo směsi kapalin a vybrané teploty se může expanze provést úpravou tlaku tak, že uvedený homogenizovaný roztok nebo disperze nevřou. V závislosti na použité kompozici se mohou současně nebo po stabilizaci uvedené expandované struktury tlakové podmínky lišit, teplota může být měněna nebo může být použita jakákoli metoda sušení známá ve stavu techniky tak, aby se získala požadovaná úroveň zbytkového rozpouštědla. Sušení může být vnitřní nebo vnější proces a může být podporováno vibrací, fluidizací nebo jakoukoli jinou známou technikou, která pomáhá odstranit tekutinu, rozpouštědlo nebo nasycenou plynnou fázi. Shora popsané variace podmínek teploty a/nebo tlaku se mohou provést v několika stupních (dávkový postup) nebo v různých zónách (kontinuální postup), přičemž může být zahrnut finální chladící stupeň.
Pro získání požadovaného tvaru, hustoty a stability uvedené expandované struktury musí být vynechán var kapaliny. Sušená a případně chlazená struktura vykazuje dlouhou skladovatelnost a může být snadno krájena, drcena, mleta, respektive práškována do volně tekoucího prášku, takže může poskytovat na jedné straně snadné zpracování, jako je například vlhká nebo suchá aglomerace, granulace z taveniny, • ·
vyrážení, tabletování, lisování, peletizace, zapouzdření nebo jakýkoli další druh plnícího postupu a na druhé straně má vynikající rekonstituční vlastnosti ve studených nebo v temperovaných kapalinách nebo tělesných tekutinách, přičemž vlastnosti a účinnost jakékoli inkorpované farmaceuticky aktivní sloučeniny nebo farmaceuticky vhodné pomocné látky je udržována. Popsaná nová metoda pro přípravu farmaceutických kompozic dále poskytuje možnost vytvořit expandovanou, dostatečně hustou strukturu přímo při finální formulaci nebo balení určeném přímo pro použití.
Počáteční proces pro vytváření a sušení uvedené expandované struktury může být po dávkách (například v.sušárně pro vakuové sušení) nebo kontinuální (například na vakuovém sušícím pásu) nebo za pomoci jiných technik známých v oboru.
Ve výhodném provedení je sloučenina ve stupni a) farmaceuticky aktivní sloučenina. V dalším výhodném provedení je sloučenina ve stupni b) farmaceuticky vhodná pomocná látka.
Výhodněji se předkládaný vynález týká metody přípravy farmaceutické kompozice, zahrnující následující stupně
a) přípravu homogenního roztoku nebo disperze smísením farmaceuticky aktivní sloučeniny a/nebo farmaceuticky vhodné pomocné látky s kapalinou nebo směsí kapalin v dostatečném množství k vytvoření homogenní disperze,
b) vystavení disperze změněnému tlaku bez varu, a
c) případně sušení a/nebo chlazení kompozice.
Shora uvedené metody také mohou zahrnovat stupně a) přípravu roztoku nebo homogenní disperze smísením farmaceuticky aktivní sloučeniny a kapaliny nebo směsi kapalin v dostatečném množství k vytvoření homogenní disperze, b) ···· • · · · · ·
vystavení roztoku nebo disperze změněnému tlaku bez varu, a c) případně sušení a/nebo chlazení kompozice.
Shora uvedený postup je zejména užitečný pro přípravu farmaceutických kompozic. Vhodné farmaceuticky aktivní sloučeniny pro tento postup nemusí být omezeny na jakoukoli specielní skupinu. 0 shora popsané metodě pro přípravu farmaceutických kompozic se předpokládá, že bude účinným nástrojem kde se vyskytují fyzikálně-chemické, technické, galenické nebo biofarmaceutické problémy během nebo po vývoji farmaceuticky relevantních produktů (tj. léčiv, medikamentů vitaminů, lékařských zařízení). Nicméně, inhibitory lipázy jsou zejména výhodné sloučeniny, které se.mají použít ve shora uvedeném postupu, zejména orlistat.
Orlistat, gastrointestinální inhibitor lipázy, také známý jako orlistat, je známá sloučenina, užitečná pro regulaci nebo prevence obezity a hyperlipidemie. Viz. US patent č. 4 598 089, vydaný 1. července 1986, který také popisuje způsob přípravy orlistatu a US patent č. 6 004 996, který popisuje
I vhodné farmaceutické kompozice. Dále, vhodné farmaceutické . kompozice jsou popsány například v mezinárodní patentové přihlášce č. WO 00/09122 a WO 00/09123.
Další příklady farmaceuticky aktivních sloučenin jsou inhibitory neuraminidázy, například oseltamivirové a insulinové sensitizéry, například 5-[7-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl) ethoxy]benzothiofen-4-methyl]-2,4-thiazolidindion nebo jeho sodná sůl. Sloučeniny jsou známé v oblasti techniky a jsou popsané například v Evropské patentové přihlášce č. 96912404.9 a 99117934.2 a v Mezinárodní patentové přihlášce WO 94/27995.
·· ··
Ve výhodném provedení předkládaného vynálezu shora uvedené roztoky nebo disperze dále obsahují inkorporační materiál nebo materiál tvořící skleněnou matrici. Výhodně je inkorporační materiál nebo materiál tvořící skleněnou matrici polyol, guma, polymer nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Inkorporační materiál nebo materiál tvořící skleněnou matrici může být farmaceuticky aktivní sloučenina, vysoce disperzní, jako krystalická respektive ztužená v amorfním stavu nebo farmaceuticky vhodná pomocná látka, výhodně polyol, například karbohydrát. Inkorporační materiál nebo materiál tvořící skleněnou matrici může být amorfní, částečně nebo úplně krystalický.
Karbohydrát, jako farmaceuticky vhodná pomocná látka, může být vybrán ze skupiny, kterou tvoří, nikoliv však s omezením, maltodextrin, trehalóza, celobióza, glukóza, fruktóza, maltulóza, izomaltulóza, laktulóza, maltóza, gentobióza, laktóza, izomaltóza, maltitol, lactitol, erythritol, palatinitol, xylitol, mannitol, sorbitol, dulcitol a ribitol, sacharóza, rafinóza, gentianóza, planteóza, verbascóza, stachyóza, melezitóza, dextran a dále inositol. Ve výhodném provedení je karbohydrát maltodextrin. V dalším výhodném provedení je karbohydrát trehalóza. V dalším výhodném provedení je karbohydrát maltitol. Výraz „maltodextrin se výhodně týká například Glucidex Roquette, výraz „trehalóza výhodně odkazuje například na Trehalose Merck a výraz maltitol se výhodně odkazuje například na Maltisorb Roquette.
Další farmaceuticky vhodné pomocné látky pro použití se mohou vybrat ze skupiny polymerů, gum a jejich solí, jako je polyethylenglykol; modifikovaný nebo substituovaný škrob (například předželatinovaný škrob, hydroxyethylovaný škrob, škroboktenylsukcinát sodný, inulin atd.); modifikovaná nebo • · · φ ·♦ ·♦<· ·· ·· substituovaná celulóza (například methylcelulóza, ethylcelulóza, hydroxyethylcelulóza, hydroxypropylcelulóza, hydroxypropylmethylcelulóza, ftalát hydroxypropylmethylcelulózy, karboxymethylcelulóza sodná, acetát ftalát celulózy atd.); povidon; polyvinylalkohol; akáciová guma; karbomer; kyselina alginová; cyklodextriny; želatina; guarová guma; welanová guma; gellanová guma; tara guma; guma lusku rohovníku; vlákna (například pektin); karrageenanová guma; glukomannan; polymethakryláty; propylenglykolalginát; šelak; alginát sodný; tragakantová xantanová guma. Výběr shora uvedených látek však není tímto výčtem omezen.
Některé z uvedených materiálů mohou být zcela amorfní nebo mohou být také částečně nebo úplně krystalické.
Shora uvedený postup je také užitečný pro přípravu farmaceutických kompozic ve kterých se vhodná farmaceuticky přijatelná pomocná látka připraví postupem popsaným shora. Pro tento postup se může obecně vybrat jakákoli farmaceuticky vhodná pomocná látka ze všech možných skupin adjuvantů, které pomáhají převádět farmaceuticky aktivní sloučeninu na finální formulaci, modifikují nebo optimalizují její účinnost, mění její vlastnosti, imobilizují její molekuly nebo chrání její stabilitu. Vynález je vhodný ke zlepšení žádoucích vlastností inertní, farmaceuticky přijatelné pomocné látky a rovněž k maskování nežádoucích vlastností. Některé z výhodných skupin farmaceuticky přijatelných pomocných látek zahrnují sloučeniny, vybrané z rozpouštědel, solubilizérů, látek zvyšujících rozpouštění, činidel tvořících sůl, (těkavých) solí, pufrů, efervescentních činidel, stabilizátorů, kelotvorných činidel, tenzidů, lipidů, mastných kyselin, antioxidantů, synergických činidel, chelačních činidel, konzervačních činidel, pojiv, činidel zlepšující sypnost, nosičů, adsorbentů, pojiv, dezintegračních činidel, kluzných ν«
··»· « • ·· • » • ·
• · činidel, lubrikantů, separačnich činidel, činidel podporujících tok, povlakových činidel, retardačních činidel, barviv, pigmentů, činidel upravujících vůni a chuť, maskovacích činidel, činidel zvyšujících resorpci, činidel upravujících vlhkost, flokulačních činidel atd.
Zejména se vynález týká shora uvedených metod, kde farmaceuticky aktivní sloučenina se vybere ze skupiny, kterou tvoří, nikoli však s omezením například molekuly, léčiva, vitaminy, minerály, stopové prvky, enzymy, buňky, sera, vakcíny, proteiny, viry, bakterie, nukleové kyseliny, komplexy, liposomy nebo nanočástice.
Zejména se předkládaný vynález týká metod, kde roztok nebo disperze obsahuje tenzid. Tenzid, ve smyslu předkládaného vynálezu se týká farmaceuticky přijatelných látek s emulgačními, stabilizačními, solubilizačními, smáčecími, protipěňovými nebo roztíracími vlastnostmi. Adjuvanty mají amfifilní charakter a ovlivňují mezifázové napětí mezi různými fázemi. Výraz „tenzid zahrnuje anionické tenzidy nebo ko-emulgátory (například detergenty, sulfonáty, laurylsulfonát sodný, dokusát sodný, kaseinát sodný, soli mastných kyselin), kationtové tenzidy (například kvartérní aminy, cetylpyridiniumchlorid), neiontové tenzidy (například estery polyoxyethylovaných mastných kyselin, například polyoxyl 40 stearát, estery mastných kyselin a sacharózy, cetylakohol, estery mastných kyselin, cetostearylalkohol, cholesterol, sorbitanové estery mastných kyselin, polysorbáty, poloxamer, tokoferylpolyethylenglykolsukcinát) a amfoterní tenzidy (například fosfolipidy, amfolyty, proteiny). Ve výhodném provedení je tenzid ester polyoxyethylovaných mastných kyselin. V dalším výhodné provedení je tenzid fosfolipid. Výhodně je tenzid vybrán ze skupiny, kterou tvoří laurylsulfát sodný, dokusát sodný, kaseinát sodný, soli mastných kyselin, kvartérní aminy, • · · ·
cetylpyridiniumchlorid, estery polyoxyethylenu a mastných kyselin, estery sacharózy a mastných kyselin, cetylakohol, estery mastných kyselin, cetostearylalkohol,. cholesterol, sorbitanové estery mastných kyselin, polysorbáty, poloxamery, tokoferylpolyethylenglykolsukcinát a fosfolipidy.
Výhodněji se shora uvedená metoda týká roztoků a suspenzí obsahujících 3 až 99,99 % hmotn./hmotn. rozpouštědel a 0,01 až 97 % hmotn./hmotn. farmaceuticky aktivních sloučenin nebo 0,01 až 97 % hmotn./hmotn. farmaceuticky vhodných pomocných látek. Vynález se také týká metody jak je popsána shora, kde roztok nebo disperze obsahuje od 3 do 99,8 % hmotn./hmotn.
rozpouštědel, .0,01 až 96, 99 % hmotn./hmotn. farmaceuticky aktivních sloučenin a 0,01 až 96,99 % hmotn./hmotn. farmaceuticky vhodných pomocných látek. Dále, shora popsané roztoky nebo disperze mohou obsahovat od 3 do 99,98 % hmotn./hmotn. rozpouštědla, 0,01 až 96,99 % hmotn./hmotn. farmaceuticky aktivní sloučeniny a 0,01 až 96,99 % hmotn./hmotn. polyolu. Výhodněji se shora uvedené roztoky nebo disperze mohou připravit z 3 až 99,97 % hmotn./hmotn. rozpouštědla, 0,01 až 96,98 % hmotn./hmotn. farmaceuticky aktivní sloučeniny, 0,01 až 96,98 % hmotn./hmotn. polyolu a 0,01 až 96,98 % hmotn./hmotn. tenzidu. Dále se vynález týká shora uvedených metod, kde roztok nebo disperze obsahuje od 3 do 99,98 % hmotn./hmotn. rozpouštědla, 0,01 až 96,99 % hmotn./hmotn. farmaceuticky vhodné pomocné látky a 0,01 až 96,99 % hmotn./hmotn. polyolu a způsobů, kde roztok nebo disperze obsahuje od 3 do 99,98 % hmotn./hmotn. vody nebo směsi vody a ethanolu, 0,01 až 96,99 % hmotn./hmotn. fosfolipidu a 0,01 až 96,99 % hmotn.hmotn. maltodextrinu. Vynález se dále týká shora uvedených metod, kde roztok nebo disperze obsahuje od 3 do 99,98 % hmotn./hmotn. rozpouštědla, 0,01 až 96,99 % hmotn./hmotn farmaceuticky aktivní sloučeniny a 0,01 až 96,99 % hmotn./hmotn. farmaceuticky vhodné pomocné
látky. Dále se vynález týká shora uvedených metod, kde roztok nebo disperze obsahuje od 5 do 95 % hmotn./hmotn. vody nebo směsi vody a ethanolu, 1 až 91 % orlistatu, 3,9 až 93,9 % meltodextrinu a 0,01 až 90,1 % hmotn./hmotn. jedné nebo více farmaceuticky vhodných pomocných látek, jak je popsáno shora. Zejména se výhodné provedení předkládaného vynálezu týká metody, kde roztok nebo disperze se připraví z 5 až 95 % hmotn./hmotn. rozpouštědla, výhodně vody nebo směsi vody a ethanolu, 1 až 91 % hmotn./hmotn. orlistatu, 3,9 až 93,9 % hmotn./hmotn. maltodextrinu a 0,1 až 90,1 % hmotn./hmotn. polyoxyethylovaného esteru mastných kyselin. Dále se výhodné provedení podle předkládaného vynálezu týká shora uvedených metod, kde roztok nebo disperze obsahuje od 5 do 95 % hmotn./hmotn. vody nebo směsi vody a ethanolu, 1 až 91 % hmotn./hmotn. orlistatu, 1 až 91 % hmotn. lipidů, výhodně trimyristinu, 2,9 až 92,9 hmotn./hmotn. maltodextrinu a 0,1 až 90,1 % hmotn./hmotn. polyoxyethylovaného esteru mastných kyselin. Dále se předkládaný vynález týká shora uvedených metod, kde roztok nebo disperze obsahuje od 3 do 99,98 % hmotn./hmotn. izopropylakoholu, 0,01 až 96,99 % hmotn./hmotn. oseltamiviru a 0,01 až 96,99 % hmotn./hmotn polymethakrylátu.
Zejména se shora uvedená metoda týká přípravy kompozic, kde roztok nebo disperze se připraví vlitím rozpouštědla nebo směsi rozpouštědel do mixéru, například do planetárního mixéru nebo jiného mísícího zařízení známého ve stavu techniky, případně se přidá tenzid nebo jiná vhodná pomocná látka a jejich distribucí v rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel. Po dispergování farmaceuticky aktivních sloučenin nebo farmaceuticky přijatelných pomocných látek homogenních s tekutinou se finální roztok nebo disperze modifikuje případným postupným přidáním polyolu nebo jiných pomocných látek a následuje míchání, míšení, škrabání nebo hnětení.
V závislosti na velikosti částice může být desaglomerace
9 • · 9 · • ·· ·
optimalizována použitím homogenizéru nebo mlýnu. Velikost částic může být regulována laserovou difrakcí nebo s „grindometrem (kovový blok se stupňovitým žlábkem a škrabákem). Pořadí pracovních stupňů je proměnlivé a může být, pokud to je žádoucí, měněno. Viskozita roztoků nebo disperzí se může zvýšit nebo snížit přidáním jedné nebo více pomocných látek.
Ve výhodném provedení předkládaného vynálezu může být expanze provedena při teplotě v rozsahu od 20 do 35 °C a při sníženém tlaku 30 až 150 Torr, výhodněji od 30 do 45 Torr.
Toto se může provést rozprostřením roztoku nebo homogenní disperze na desky nebo výhodněji na síta nebo síťky a jejich vložením do vakuové sušárny (nebo jiného vhodného zařízení známém ve stavu techniky), která je temperována na teplotu 20 až 35 °C. S ohledem na vybranou teplotu, redukci tlaku v rozsahu od 30 do 150 nebo výhodněji od 30 do 50 Torr se získá bez varu požadovaná hustá, expandovaná struktura. Ovšem v závislosti na použitém rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel se mohou tlak a teplota lišit, za předpokladu, že odpařovaná kapalina nevře během expanzního stupně. Podle předkládaného vynálezu, paralelně k nebo po ztužení expandované struktury, se může případný sušící a/nebo chladící stupeň provést změnou teplotních a/nebo tlakových podmínek.
Proces sušení může být vnitřní nebo vnější postup a teplota sušení může být vyšší nebo nižší než expanzní teplota. Sušící tlak může být vyšší nebo nižší než expanzní tlak.
Sušení může být podporováno vakuem, zahříváním, sublimací, vibrací, fluidizací, radiací, kontaktem, konvekcí, sonifikací, vyšší frekvencí, suchým (teplým nebo studeným) plynem, nebo pomocí některých sušidel, jako jsou organická rozpouštědla, silikagel atd. nebo jakoukoli známou technikou, která pomáhá odstranit tekutinu, rozpouštědlo nebo nasycenou plynnou fázi.
Podle předkládaného vynálezu po expanzi a případném sušení struktury se může použít další chladící stupeň. Teplota chlazení může být vyšší nebo nižší než 0 °C a nižší než teplota sušení. Chladící proces může být vnitřní nebo vnější. Ovšem expanze, případně sušení a/nebo chlazení struktury se provede v několika stupních (dávkový proces) nebo v různých zónách (kontinuální proces). Kontinuální proces se může provést na vakuovém sušícím pásu, vakuovém sušícím bubnu nebo jiném vhodném zařízení známém ve stavu techniky.
Předkládaný vynález se také týká kompozic, které se mohou získat shora uvedenými metodami. Kompozice připravitelné podle předkládaného vynálezu mohou být charakterizovány zkouškou, objemem, hustotou (výhodně sypnou hustotou drceného materiálu), distribucí velikosti částic, měřením povrchu, relativní vlhkostí, zbytkovou úrovní rozpouštědla, obsahem pevné látky, smáčitelností, rozpustností, stabilitou, časem rozpadu, charakteristikami uvolnění, difrakcí rentgenového záření, dynamickou sorpcí par, mikrokalorimetrií, termogravimetrií, diferenciální skenovací kalorimetrií, atd. Výhodně jsou expandované, snadno sušené a drcené kompozice získatelné podle předkládaného vynálezu charakterizované úrovní zbytkové rozpouštědla mezi 0,1 a 99,9 %, výhodněji mezi 1 a 10 %a nejvýhodněji mezi 2 a 5 % hmotn./hmotn. Sypná hustota je mezi 0,1 a 0,9, výhodněji mezi 0,2 a 0,8, nejvýhodněji mezi 0,3 a 0,6 g/cm3. Distribuce velikosti částic kompozic vyjádřená jako „ď (63,2 %) hodnota, může být mezi 50 a 600, výhodněji mezi 200 a 400 pm.
Zejména se předkládaný vynález týká farmaceutického prostředku, obsahujícího 0,2 až 10 % hmotn./hmotn. zbytkové vody nebo směsi vody a ethanolu, 1 až 96 % hmotn./hmotn. orlistatu, 3,7 až 98,7 % hmotn./hmotn. maltodextrinu nebo maltitolu a 0,1 až 95,1 % hmotn./hmotn. jedné nebo více • · • · pomocných farmaceuticky přijatelných látek jak jsou definovány shora, například esteru polyoxyethylenu mastné kyseliny. Dále se předkládaný vynález týká farmaceutické kompozice, obsahující 0,2 až 10 % hmotn./hmotn. zbytkového izopropylalkoholu, 1 až 98,8 % hmotn./hmotn. oseltamivíru a 1 až 98,8 % hmotn./hmotn. polymethakrylátu.
Shora uvedené kompozice jsou charakterizovány zbytkovou úrovní rozpouštědla mezi 0,1 a 99,9 %, výhodněji mezi 0,2 a 10 % a nejvýhodněji mezi 1 a 5 % hmotn./hmotn. Sypná hustota je mezi 0,1 a 0,9, výhodněji mezi 0,2 a 0,8 a nejvýhodněji mezi 0,3 a 0,6 g/cm3. Distribuce velikosti těchto částic těchto kompozic může být vyjádřena jako ,,d'63,2%) hodnota mezi 50 a 600, výhodněji mezi 200 a 400 pm.
Kompozice připravitelné podle shora uvedených metod mohou být foukány, krájeny, drceny, prosévány, mlety, sekány, rozmělňovány nebo trhány na (volně tekoucí) prášek. Prášek může být míšen, spojován, granulován, tabletován nebo zpracován s jednou nebo více farmaceuticky vhodných pomocných látek. Kompozice mohou být zpracovány na prach, aerosol, prášek, granule, pelety, tablety, dražé, kapsle, suchý roztok, suchý sirup, suchou emulzi, suchou suspenzi nebo jinak, jak je známo ve stavu techniky.
Kompozice připravitelné podle vynálezu se mohou připravit přímo ve své finální formulaci a dávkové formě a výhodněji přímo při balení. Dávková forma může být vybrána ze skupiny, kterou tvoří, nikoliv však s omezením, xerogel, tableta nebo kapsle. Tato dávková forma může být připravena při balení. Balení může být vybráno ze skupiny, kterou tvoří, nikoliv však s omezením, blistr, balíček, lékovka, nádobka, váček nebo injekční stříkačka. Finální produkt odpovídající metodám podle vynálezu může být, nikoliv však s omezením, léčivo, medikament, vitamin nebo instantní nápoj.
Orlistat se výhodně podává v množství 60 až 720 mg denně, přičemž toto množství je rozděleno do dvou až tří dávek. Výhodně se subjektu podá 120 až 360 mg, nejvýhodněji 120 až 180 mg denně inhibitoru lipázy, přičemž toto množství se podá ve dvou až třech dávkách. Subjekt je výhodně obézní člověk nebo člověk s nadváhou, tj. člověk s tělesným hmotnostním indexem 25 nebo větším. Obecně je výhodné, když se inhibitor lipázy podá během okolo jedné nebo dvou hodin po jídle obsahujícím tuk. Obecně, pro podání inhibitorů lipázy jak je definováno shora je výhodné, když se léčivo podá člověku, který má silnou rodinnou dispozici k funkční dysepsii a který má tělesný hmotnostní index 25 nebo větší.
Dále, vynález se týká použití dále uvedených kompozic pro přípravu léčiv, medikamentů, vitaminů, atd. pro léčbu a prevenci nemocí uvedených shora.
Příklady provedení vynálezu
Vynález bude podrobněji ilustrován následujícími příklady.
Příklad 1
A) Disperze
Tento příklad popisuje kompozici podle předkládaného vynálezu, obsahující jako farmaceuticky aktivní sloučeninu orlistat. Množství rozpouštědla nezbytného pro přípravu homogenní disperze je vyjádřeno jako procento suché hmoty (hmotnost/hmotnost). Původní obsah rozpouštědla surových materiálů se nebere v úvahu. Tato kompozice se používá, aby zlepšila tok, smačitelnost, dispergovatelnost, účinnost a stabilitu farmaceuticky aktivní sloučeniny. Dále je umožněno snadné zpracování na prášek, respektive na kapsle nebo tablety (redukcí množství maltodextrinu na 80 % a smísení výsledného prášku se 3 % polyethylenglykolu):
Orlistat
Trimyristin
Polyoxyl 40 stearát Maltodextrin
Voda
10,0 % hmotn./hmotn. 5,0 % hmotn./hmotn. 2,0 % hmotn./hmotn.
83,0 % hmotn./hmotn. 22,5 % hmotn./hmotn.
B) Expanze
Za pomoci injekční stříkačky se 100 g homogenní disperze rozmístí v pásech na síto (mesh 0,5 mm). Síto se vloží do vakuové sušárny (Heraeus VT 5050 EK), která se vytemperuje na 25 °C. Tlak v komoře se sníží na 30 Torr (Leybold Heraeus TRIVAC D8B; COMAT AG DPI 700). Po 5 minutách je expanse struktury dokončena.
C) Sušení
Měřením teploty hmoty a komory (AOiP PJN 5210) se tyto podmínky udržují po dobu 30 minut. Poté se při stejných tlakových podmínkách teplota komory zvýší na 50 °C. Proces se zastaví po celkem 90 minutách, když teplota hmoty dosáhne žádaný limit 35 °C. Obsah zbytkového rozpouštědla se upraví na nezbytné množství pro další zpracování.
Příklad 2
A) Disperze • ·· · ·· ···· • · ··
Tento příklad popisuje kompozici podle předkládaného vynálezu, obsahující jako farmaceuticky aktivní sloučeninu oseltamivir. Množství rozpouštědla nezbytného pro přípravu homogenní disperze je vyjádřeno jako procento suché hmoty (hmotnost/hmotnost). Původní obsah rozpouštědla surových materiálů se nebere v úvahu. Tato kompozice se používá k maskování chuti, ke zlepšení stability a doby skladování, ke snížení vedlejších účinků a k zabránění nekompatibilit:
Oseltamivir 10,0 % hmotn./hmotn.
Polymethakrylát_90,0 % hmotn./hmotn.
Izopropylalkohol 80,0 % hmotn./hmotn.
B) Expanze
Za pomoci injekční stříkačky se 100 g homogenní disperze rozmístí v pásech na desku. Deska se vloží do vakuové sušárny (Heraeus VT 5050 EK). Při teplotě okolí se tlak v komoře sníží na 45 Torr (Leybold Heraeus TRIVAC D8B; COMAT AG DPI 700). Po 5 minutách je expanse struktury dokončena.
C) Sušení
Udržováním stejných teplotních a tlakových podmínek se expandovaná struktura suší celkem 180 minut.
Příklad 3
A) Disperze
Tento příklad popisuje kompozici podle předkládaného vynálezu, obsahující jako farmaceuticky vhodnou pomocnou látku fosfolipid. Množství rozpouštědla nezbytného pro přípravu homogenní disperze je vyjádřeno jako procento suché hmoty • · · · ·· ····
obsah rozpouštědla surových
Tato ' kompozice se používá, aby stabilitou a nekompatibilitami:
(hmotnost/hmotnost). Původní materiálů se nebere v úvahu, zlepšila problémy spojené se
Lecitin 30,0 % hmotn./hmotn.
Maltodextrin_7 0,0 % hmotn./hmotn.
Voda 40,0 % hmotn./hmotn.
B) Expanze
100 g homogenní disperze se rozmístí v pásech na síto (mesh 0,5 mm). Síto se vloží do vakuové sušárny (Heraeus VT 5050 EK). Při teplotě okolí se tlak v komoře sníží na 30 Torr (Leybold Heraeus TRIVAC D8B; COMAT AG DPI 700). Po 5 minutách je expanse struktury dokončena.
C) Sušení
Měřením teploty hmoty a komory (AOiP PJN 5210) se tyto podmínky udržují po dobu 30 minut. Poté se při stejných tlakových podmínkách teplota komory zvýší na 35 °C. Proces se zastaví po celkem 120 minutách.
Příklad 4
Přímo připravená dávková forma
A) Disperze
Tento příklad popisuje placebo, respektive přímou přípravu finální dávkové formy podle vynálezu, obsahující maltodextrin a hydroxypropylcelulózu jako farmaceuticky vhodné pomocné látky. Množství rozpouštědla nezbytného pro přípravu homogenní
• · ·· ·· ·· · ·· 9 disperze je vyjádřeno jako procento suché hmoty (hmotnost/hmotnost). Původní obsah rozpouštědla surových materiálů se nebere v úvahu. Tato kompozice se používá k demonstrování schopnosti výroby, stability a hmotnostní jednoty přímo připravených dávkových forem v blistru:
Maltodextrin 20,0 % hmotn./hmotn.
Hydroxypropylmethylcelulóza 70,0 % hmotn./hmotn.
Voda 60,0 % hmotn./hmotn.
B) Expanze g homogenní disperze se vlije (325 mg suché hmoty) do otvorů blistrového obalu z PVC. Po překrytí sítem (mesh 0,5 mm) se blistrový obal vloží do vakuové sušárny (Heraeus VT 5050 EK). Při teplotě okolí se tlak v komoře sníží na 75 Torr (Leybold Heraeus TRIVAC D8B; COMAT AG DPI 700). Po 15 minutách je expanse struktury dokončena.
C) Sušení
Měřením teploty hmoty a komory (AOiP PJN 5210) se teplota komory zvýší na 50 °C po dobu okolo 120 minut.
Rychle sušené pěnové tablety se snadno vyjímají z blistrového obalu, vykazují hladký povrch, dobrou fyzikální stabilitu, respektive nízkou drobivost a uspokojivou jednotnost hmotnosti (n=10; střední hodnota=323,7 mg; střední odchylka hmotnosti =±2,6 %) .
£eo2> -^2.
····
Claims (38)
- PATENTOVÉ NÁROKY ···· ·· ···· • · · · • · · · • · · · · • · · · · 9 ·· ·· ··1. Způsob přípravy farmaceutické kompozice, vyznačující se tím, že zahrnuje následující stupněa) přípravu roztoku nebo homogenní disperze kapaliny a sloučeniny vybrané ze skupiny, kterou tvoří jedna nebo více farmaceuticky aktivních sloučenin, jedné nebo více farmaceuticky vhodných pomocných látek a jejich směsi a následněb) expanzi roztoku nebo homogenní disperze bez varu.
- 2. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že je následován sušením a/nebo chlazením kompozice.
- 3. Způsob podle kteréhokoli z nároků 1 nebo 2, vyznačující se tím, že roztok nebo homogenní disperze se expanduje snížením tlaku.
- 4. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, že tlak je mezi 30 a 150 Torr.
- 5. Způsob podle kteréhokoli z nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že sloučenina stupně a) je farmaceuticky aktivní sloučenina.
- 6. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5, vyznačující se tím, že farmaceuticky aktivní sloučenina je inhibitor lipázy.
- 7. Způsob podle nároku 6, vyznačující se tím, že inhibitor lipázy je orlistat.Způsob podle nároku 5, vyznačuj ící s e tím, že farmaceuticky aktivní sloučenina je oseltamivir nebo 5-[7-[2- (5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl) ethoxyjbenzo thiof en-4-methylJ-2,4-thiazolidindion nebo jeho sodná sůl.
- 9. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 1 až 8, vyznačující se tím, že roztok nebo disperze obsahuje inkorporační materiál nebo materiál tvořící skleněnou matrici.
- 10. Způsob podle nároku 9, vyznačující se tím, že inkorporační materiál nebo materiál tvořící skleněnou matrici je farmaceuticky přijatelná pomocná látka.
- 11. Způsob podle nároku 10, vyznačující se tím, že inkorporační materiál nebo materiál tvořící skleněnou matrici je polyol, guma, polymer nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.
- 12. Způsob podle nároku 11, vyznačující se tím, že polyol je karbohydrát.
- 13. Způsob podle nároku 12, vyznačující se tím, že karbohydrát je vybrán ze skupiny, kterou tvoří maltodextrin, trehalóza, celobióza, glukóza, fruktóza, maltulóza, izomaltulóza, laktulóza, maltóza, gentobióza, laktóza, izomaltóza, maltitol, laktitol, erythritol, palatinitol, xylitol, mannitol, sorbitol, dulcitol a ribitol, sacharóza, rafinóza, gentianóza, planteóza, verbascóza, stachyóza, melezitóza, dextran a dále inositol.
- 14. Způsob podle nároku 12, vyznačující se tím, že karbohydrát je maltodextrin.
- 15. Způsob podle nároku 12, vyznačuj ící s e ···· ·· ···· tím, že karbohydrát je maltitol.
- 16. Způsob podle nároku 12, vyznačující se tím, že karbohydrát je trehalóza.
- 17. Způsob podle nároku 11, vyznačující se tím, že guma, polymer nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl se vybere ze skupiny, kterou tvoří polyethylenglykol; modifikovaný nebo substituovaný škrob; modifikovaná nebo substituovaná celulóza; povidon; polyvinylalkohol; akáciová guma; karbomer; kyselina alginová; cyklodextriny; želatina; guarová guma; welanová guma; gellanová guma; tara guma; guma lusku rohovníku; vlákna; karrageenanová guma; glukomannan; polymethakryláty; propylenglykolalginát; šelak; alginát sodný; tragakant, chitosan a xantanová guma.
- 18. Způsob podle nároku 17, vyznačující se tím, že modifikovaný nebo substituovaný škrob je předželatinovaný škrob, hydroxyethylovaný škrob nebo oktenylsukcinát škrobu.
- 19. Způsob podle nároku 17, vyznačující se t í m, že modifikovaná substituovaná celulóza je methylcelulóza, ethylcelulóza, hydroxyethylcelulóza, hydroxypropylcelulóza, hydroxypropylmethylcelulóza, ftalát hydroxypropylmethylcelulózy, karboxymethylcelulóza sodná nebo acetátftalát celulózy.
- 20. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 1 až 19, vyznačující se tím, že roztok nebo disperze obsahují tenzid.
- 21. Způsob podle nároku 20, vyznačuj ící s e « · · · · · • · · · · · ··· · · · · · ···· ···· ·· ·· ♦· ·· tím, že tenzid je vybrán ze skupiny, kterou tvoří aniontové tenzidy, ko-emulgátory, kationtově tenzidy, neiontové tenzidy a amfoterní tenzidy.
- 22. Způsob podle nároku 20 nebo 21, vyznačuj ící se t í m, že tenzid je vybrán ze skupiny, kterou tvoří laurylsulfonát sodný, dokusát sodný, kaseinát sodný, soli mastných kyselin, kvartérní aminy, cetylpyridiniumchlorid, estery polyoxyethylenu a mastných kyselin, estery sacharózy a mastných kyselin, cetylakohol, estery mastných kyselin, cetostearylalkohol, cholesterol, sorbitanové estery mastných kyselin, polysorbáty, poloxamery, tokoferylpolyethylenglykolsukcinát a fosfolipidy.
- 23. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 1 až 22, vyznačující se tím, že se roztok nebo disperze připraví z 5 až 95 % hmotnost./hmotnost. vody nebo směsi vody a ethanolu, 1 až 91 % orlistatu, 3,9 až 93,9 % hmotnost/hmotnost maltodextrinu a 0,1 až 90,1 % hmotnost/hmotnost jedné nebo více pomocných látek.
- 24. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 1 až 22, vyznačující se tím, že se roztok nebo disperze připraví z 5 až 95 % hmotnost./hmotnost. vody nebo směsi vody a ethanolu, 1 až 91 % orlistatu, 3,9 až 93,9 % hmotnost/hmotnost maltodextrinu a 0,1 až 90,1 % hmotnost/hmotnost esteru polyoxyethylenu mastné kyseliny.
- 25. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 1 až 22, vyznačující se tím, že se roztok nebo disperze připraví z 5 až 95 % hmotnost./hmotnost. vody nebo směsi vody a ethanolu, 1 až 91 % orlistatu, 1 až 91 % hmotnost/hmotnost trimyristinu, 2,9 až 92,9 % hmotnost/hmo• ·· · ·· ··*· ·· 9·· · tnost maltodextrinu a 0,1 až 90,1 % hmotnost/hmotnost esteru polyoxyethylenu mastné kyseliny.
- 26. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 1 až 22, vyznačující se tím, že se roztok nebo diperze připraví ze 3 až 99,98 % hmotnost./hmotnost. izopropylalkoholu, 0,01 až 96,99 % hmotnost./hmotnost oseltamiviru a 0,01 až 96,99 % hmotnost./hmotnost polymethakrylátu.
- 27. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 1 až 26, vyznačující se tím, že farmaceutická kompozice obsahuje mezi 0,1 a 10 % hmotnost./hmotnost zbytkového rozpouštědla.
- 28. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 1 až 26, vyznačující se tím, že farmaceutická kompozice má sypnou hustotu mezi 0,1 a 0,9 g/cm3.
- 29. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 1 až 26, vyznačující se tím, že farmaceutická kompozice má velikost částic mezi 50 a 600 pm.
- 30. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 1 až 29, vyznačující se tím, že se kompozice připraví přímo do finální dávkové formy.
- 31. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 1 až 30, vyznačující se tím, že se kompozice připraví přímo ve svém balení.
- 32. Kompozice připravitelná podle kteréhokoliv z nároků 1 až 31.»· »* ·« *··» ► · · • * · * · · • * · · ·* ♦·
- 33. Kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje 0,2 až 10 % hmotnost./hmotnost. zbytkové vody nebo směsi vody a ethanolu, 1 až 96 % hmotnost./hmotnost orlistatu, 3,7 až 98,7 % maitodextrinu a 0,1 až 95,1 % hmotnost./hmotnost jedné nebo více pomocných látek.
- 34. Kompozice podle nároku 30, vyznačující se tím, že obsahuje ester polyoxyethylenu mastné kyseliny.
- 35. Kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje 0,2 až 10 % zbytkového izopropylalkoholu, 1 až 98,8 % hmotnost./hmotnost oseltamiviru a 1 až 98,8 % hmotnost, polymethakrylátu.
- 36. Kompozice podle kteréhokoliv z nároků 32 až 35, vyznačující se tím, že má sypnou hustotu mezi 0,1 a 0,9 g/cm3.
- 37. Kompozice podle kteréhokoliv z nároků 32 až 35, vyznačující se tím, že má distribuci velikosti částic mezi 50 a 600 pm.
- 38. Kompozice podle kteréhokoliv z nároků 32 až 35, vyznačující se tím, že má úroveň zbytkového rozpouštědla mezi 0,1 a 10 %.
- 39. Vynález jak je popsán shora.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP00113535 | 2000-06-27 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2003212A3 true CZ2003212A3 (cs) | 2003-06-18 |
| CZ301813B6 CZ301813B6 (cs) | 2010-06-30 |
Family
ID=8169074
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20030212A CZ301813B6 (cs) | 2000-06-27 | 2001-06-18 | Zpusob prípravy farmaceutické kompozice |
Country Status (38)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US6534087B2 (cs) |
| EP (1) | EP1296656B1 (cs) |
| JP (2) | JP4149803B2 (cs) |
| KR (1) | KR100557845B1 (cs) |
| CN (1) | CN1236764C (cs) |
| AR (1) | AR029278A1 (cs) |
| AT (1) | ATE334662T1 (cs) |
| AU (2) | AU8184601A (cs) |
| BR (1) | BRPI0112014B1 (cs) |
| CA (1) | CA2411153C (cs) |
| CY (1) | CY1105714T1 (cs) |
| CZ (1) | CZ301813B6 (cs) |
| DE (1) | DE60121953T2 (cs) |
| DK (1) | DK1296656T3 (cs) |
| EC (1) | ECSP024401A (cs) |
| EG (1) | EG24141A (cs) |
| ES (1) | ES2269441T3 (cs) |
| HK (1) | HK1058314A1 (cs) |
| HR (1) | HRP20021009B1 (cs) |
| HU (1) | HU229550B1 (cs) |
| IL (2) | IL153282A0 (cs) |
| JO (1) | JO2247B1 (cs) |
| MA (1) | MA26922A1 (cs) |
| ME (1) | ME00672B (cs) |
| MX (1) | MXPA02012583A (cs) |
| MY (1) | MY129798A (cs) |
| NO (1) | NO332181B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ523024A (cs) |
| PE (1) | PE20020101A1 (cs) |
| PL (1) | PL203804B1 (cs) |
| PT (1) | PT1296656E (cs) |
| RU (1) | RU2244542C2 (cs) |
| SI (1) | SI1296656T1 (cs) |
| TW (1) | TWI278325B (cs) |
| UY (1) | UY26799A1 (cs) |
| WO (1) | WO2002000201A2 (cs) |
| YU (1) | YU96602A (cs) |
| ZA (1) | ZA200209649B (cs) |
Families Citing this family (58)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9827423D0 (en) * | 1998-12-11 | 1999-02-03 | Relax Limited | Method of drying a solution |
| CZ301813B6 (cs) * | 2000-06-27 | 2010-06-30 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Zpusob prípravy farmaceutické kompozice |
| US20030027786A1 (en) | 2001-06-06 | 2003-02-06 | Karsten Maeder | Lipase inhibiting composition |
| MY135783A (en) * | 2001-09-07 | 2008-06-30 | Meiji Dairies Corp | Nutritional composition for controlling blood sugar level |
| WO2003090742A1 (en) | 2002-04-26 | 2003-11-06 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Pharmaceutical composition comprising a lipase inhibitor and glucomannan |
| KR100517072B1 (ko) * | 2002-11-25 | 2005-09-26 | 주식회사 태평양 | 폴리올/고분자 마이크로캡슐 및 이를 이용한 효소 안정화방법 |
| US9174176B2 (en) * | 2003-01-09 | 2015-11-03 | Disperse Systems, Inc. | Ultrasonic dispersion apparatus, system, and method |
| US20050089502A1 (en) * | 2003-08-21 | 2005-04-28 | Todd Schansberg | Effervescent delivery system |
| US8940321B2 (en) | 2003-12-12 | 2015-01-27 | Otic Pharma Ltd. | Compositions for treatment of ear disorders and methods of use thereof |
| ES2552936T3 (es) | 2003-12-12 | 2015-12-03 | Otic Pharma Ltd. | Composiciones para el tratamiento del desordenes en el oído y métodos para el uso de los mismos |
| EP1737405A2 (en) * | 2004-04-06 | 2007-01-03 | RPG Life Sciences Limited | Mouth dissolvable and meltable, and water dispersable delivery formulation |
| JP4329816B2 (ja) * | 2004-09-15 | 2009-09-09 | 萬有製薬株式会社 | サンプリング方法、サンプリング装置、ｌｏｇＤ測定方法及びｌｏｇＤ測定システム |
| WO2006073333A2 (fr) * | 2004-12-31 | 2006-07-13 | Mikhail Yurievich Gotovsky | Preparations de resonance magnetique, et dispositif permettant de selectionner individuellement de telles preparations afin d'augmenter l'activite d'un organisme dans des conditions environnementales actuelles |
| US20060198856A1 (en) * | 2005-03-01 | 2006-09-07 | Keith Whitehead | Ibuprofen suspension stabilized with docusate sodium |
| US20060246141A1 (en) * | 2005-04-12 | 2006-11-02 | Elan Pharma International, Limited | Nanoparticulate lipase inhibitor formulations |
| US7984717B2 (en) * | 2005-04-29 | 2011-07-26 | Medtronic, Inc. | Devices for augmentation of lumen walls |
| WO2006138431A2 (en) * | 2005-06-16 | 2006-12-28 | Eastman Chemical Company | Methods and pharmaceutical formulations for increasing bioavailability |
| WO2006136197A1 (en) | 2005-06-21 | 2006-12-28 | V. Mane Fils | Smoking device incorporating a breakable capsule, breakable capsule and process for manufacturing said capsule |
| US20070048364A1 (en) * | 2005-08-04 | 2007-03-01 | Yingxu Peng | Free flowing granules containing carbomer |
| KR100669497B1 (ko) * | 2005-08-17 | 2007-01-16 | 보람제약주식회사 | 안정성과 용출률이 뛰어난 약리학적 조성물 및 그 제조방법 |
| AR056499A1 (es) * | 2005-09-06 | 2007-10-10 | Serapis Farmaceuticals Ltd | Compuestos |
| EP1951186A4 (en) | 2005-10-19 | 2009-11-04 | Menni Menashe Zinger | METHODS FOR TREATING HYPERHIDROSIS |
| DK1973406T3 (da) | 2005-12-28 | 2014-06-23 | Advanced Bionutrition Corp | Fremføringsmiddel til probiotiske bakerier omfattende en tør blanding af polysaccharider, saccharider, polyoler i glasform |
| US8968721B2 (en) | 2005-12-28 | 2015-03-03 | Advanced Bionutrition Corporation | Delivery vehicle for probiotic bacteria comprising a dry matrix of polysaccharides, saccharides and polyols in a glass form and methods of making same |
| FR2895908B1 (fr) * | 2006-01-12 | 2008-03-28 | France Etat | Procede de fabrication d'une forme pharmaceutique de phosphate d'oseltamivir |
| JP5255429B2 (ja) | 2006-02-20 | 2013-08-07 | 中外製薬株式会社 | リン酸オセルタミビル含有医薬組成物 |
| JP2009530614A (ja) | 2006-03-16 | 2009-08-27 | デューク ユニバーシティ | フーリエ領域光コヒーレンス・トモグラフィーに基づく実時間直角位相投影を実行するための方法、システム及びコンピュータプログラム製品 |
| CN1820744B (zh) | 2006-04-04 | 2011-01-26 | 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 | 磷酸奥司他韦颗粒剂及其制备方法 |
| EP1872777A1 (en) * | 2006-06-27 | 2008-01-02 | LEK Pharmaceuticals D.D. | Pharmaceutical composition comprising tetrahydrolipstatin |
| KR100812824B1 (ko) | 2006-09-27 | 2008-03-12 | 주식회사 제닉 | 키토산과 폴리에틸렌글리콜을 이용한 생체친화성 저독성필름 |
| EP2117354B1 (en) | 2006-12-18 | 2018-08-08 | Advanced BioNutrition Corp. | A dry food product containing live probiotic |
| MX2009012273A (es) * | 2007-05-18 | 2010-04-09 | Tti Ellebeau Inc | Dispositivos de suministro transd?rmico que aseguran la liberaci?n mejorada de un principio activo a trav?s de una interfaz biol?gica. |
| KR101439470B1 (ko) * | 2007-05-22 | 2014-09-16 | 한미사이언스 주식회사 | 오를리스타트 및 대변 연화제를 포함하는 비만의 예방 또는치료용 조성물 |
| MX2010004072A (es) * | 2007-10-15 | 2010-09-14 | Inventis Dds Pvt Ltd | Composicion farmaceutica de orlistat. |
| PL216542B1 (pl) | 2008-03-20 | 2014-04-30 | Zakłady Farmaceutyczne POLPHARMA Spółka Akcyjna | Sposób wytwarzania stabilnej kompozycji orlistatu w postaci kapsułkowanego proszku |
| GB0900551D0 (en) | 2009-01-14 | 2009-02-11 | Horton Richard | Ingestible compositions and processes of preparation |
| EP2410996B1 (en) | 2009-03-27 | 2017-08-02 | Advanced Bionutrition Corp. | Microparticulated vaccines for the oral or nasal vaccination and boostering of animals including fish |
| SG176253A1 (en) | 2009-05-26 | 2011-12-29 | Advanced Bionutrition Corp | Stable dry powder composition comprising biologically active microorganisms and/or bioactive materials and methods of making |
| AU2010301135A1 (en) * | 2009-09-29 | 2012-04-12 | Michael Burnet | Novel pesticide formulations |
| KR100940745B1 (ko) * | 2009-10-15 | 2010-02-04 | 광동제약 주식회사 | 오를리스타트 및 아타풀지트 함유 복합제의 코팅펠렛 및 이를 이용한 제제 |
| US9504750B2 (en) | 2010-01-28 | 2016-11-29 | Advanced Bionutrition Corporation | Stabilizing composition for biological materials |
| WO2011094469A2 (en) | 2010-01-28 | 2011-08-04 | Advanced Bionutrition Corporation | Dry glassy composition comprising a bioactive material |
| KR101021030B1 (ko) * | 2010-03-25 | 2011-03-09 | 엘지이노텍 주식회사 | 형광체 코팅방법, 발광장치 제조방법 및 코팅된 형광체 |
| JP5974891B2 (ja) * | 2010-04-07 | 2016-08-23 | 三菱瓦斯化学株式会社 | 保存安定性に優れたｓ−アデノシル−ｌ−メチオニン含有乾燥酵母組成物及びその製造方法 |
| LT2603100T (lt) | 2010-08-13 | 2018-07-25 | Advanced Bionutrition Corp. | Stabilizuojanti kompozicija, skirta biologinių medžiagų sausam saugojimui |
| CN103228266B (zh) * | 2010-10-29 | 2017-11-14 | 健康科学西部大学 | 三元混合物制剂 |
| US9005635B2 (en) | 2011-03-01 | 2015-04-14 | The Procter & Gamble Company | Articles and processes for making a porous disintegratable solid substrate for personal health care applications |
| CN114601849A (zh) | 2012-03-23 | 2022-06-10 | 先进生物营养公司 | 生物材料的稳定化组合物 |
| CN103222964B (zh) * | 2013-01-29 | 2014-10-08 | 青岛大学 | 一种奥利司他口服制剂及其制备方法 |
| GB2524496A (en) * | 2014-03-24 | 2015-09-30 | British Airways Plc | Dynamic tracking and control of passenger travel progress |
| ES2978111T3 (es) | 2015-06-25 | 2024-09-05 | Native Microbials Inc | Métodos, aparatos y sistemas para analizar cepas de microorganismos de comunidades heterogéneas complejas, predecir e identificar relaciones funcionales e interacciones de las mismas, y seleccionar y sintetizar conjuntos microbianos basados en las mismas |
| US9938558B2 (en) | 2015-06-25 | 2018-04-10 | Ascus Biosciences, Inc. | Methods, apparatuses, and systems for analyzing microorganism strains from complex heterogeneous communities, predicting and identifying functional relationships and interactions thereof, and selecting and synthesizing microbial ensembles based thereon |
| WO2018126026A1 (en) | 2016-12-28 | 2018-07-05 | Ascus Biosciences, Inc. | Methods, apparatuses, and systems for analyzing complete microorganism strains in complex heterogeneous communities, determining functional relationships and interactions thereof, and identifying and synthesizing bioreactive modificators based thereon |
| US10851399B2 (en) | 2015-06-25 | 2020-12-01 | Native Microbials, Inc. | Methods, apparatuses, and systems for microorganism strain analysis of complex heterogeneous communities, predicting and identifying functional relationships and interactions thereof, and selecting and synthesizing microbial ensembles based thereon |
| US10953050B2 (en) | 2015-07-29 | 2021-03-23 | Advanced Bionutrition Corp. | Stable dry probiotic compositions for special dietary uses |
| JP6778051B2 (ja) * | 2016-08-18 | 2020-10-28 | 沢井製薬株式会社 | オセルタミビルリン酸塩含有医薬組成物 |
| US12018313B2 (en) | 2016-12-28 | 2024-06-25 | Native Microbials, Inc. | Methods, apparatuses, and systems for microorganism strain analysis of complex heterogeneous communities with tracer analytics, determination of functional relationships and interactions thereof, and synthesis of microbial ensembles |
| WO2019069108A1 (en) * | 2017-10-04 | 2019-04-11 | Debreceni Egyetem | SOLID GALENIC FORM, MOLDED, GASTRIC RETENTION AND EXTENDED RELEASE AND METHOD OF PREPARING THE SAME |
Family Cites Families (32)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS608117B2 (ja) * | 1977-02-08 | 1985-02-28 | 財団法人微生物化学研究会 | 新生理活性物質エステラスチンおよびその製造法 |
| US4489438A (en) * | 1982-02-01 | 1984-12-18 | National Data Corporation | Audio response system |
| CA1247547A (en) | 1983-06-22 | 1988-12-28 | Paul Hadvary | Leucine derivatives |
| JP3069458B2 (ja) | 1992-01-29 | 2000-07-24 | 武田薬品工業株式会社 | 口腔内崩壊型錠剤およびその製造法 |
| US5560921A (en) | 1992-06-01 | 1996-10-01 | The Procter & Gamble Company | Chewable decongestant compositions |
| US5343672A (en) | 1992-12-01 | 1994-09-06 | Scherer Ltd R P | Method for manufacturing freeze dried dosages in a multilaminate blister pack |
| NZ262562A (en) * | 1993-02-23 | 1996-04-26 | Warner Lambert Co | Preparation of solvent free pharmaceutical compositions |
| DE4317320A1 (de) | 1993-05-25 | 1994-12-01 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue Thiazolidindione und diese enthaltende Arzneimittel |
| US5455046A (en) * | 1993-09-09 | 1995-10-03 | Edward Mendell Co., Inc. | Sustained release heterodisperse hydrogel systems for insoluble drugs |
| US5536264A (en) * | 1993-10-22 | 1996-07-16 | The Procter & Gamble Company | Absorbent composites comprising a porous macrostructure of absorbent gelling particles and a substrate |
| US5523106A (en) * | 1994-02-03 | 1996-06-04 | Nabisco, Inc. | Juice-based expanded snacks and process for preparing them |
| DK0976734T3 (da) | 1995-02-27 | 2005-12-27 | Gilead Sciences Inc | Selektive inhibitorer af viral eller bakteriel neuraminidase |
| JP3300365B2 (ja) | 1995-02-27 | 2002-07-08 | ギリアード サイエンシーズ，インコーポレイテッド | ウイルスまたは細菌ノイラミニダーゼの新規な選択的インヒビター |
| ES2194992T3 (es) * | 1995-06-07 | 2003-12-01 | Elan Drug Delivery Ltd | Procedimientos para la incorporacion estable de sustancias en matrices vitreas secas esponjosas, y composiciones asi obtenidas. |
| US5763483A (en) | 1995-12-29 | 1998-06-09 | Gilead Sciences, Inc. | Carbocyclic compounds |
| PT893992E (pt) * | 1996-04-16 | 2004-06-30 | Novartis Consumer Health Sa | Formas de dosagem oral de desintegracao rapida |
| US5766520A (en) * | 1996-07-15 | 1998-06-16 | Universal Preservation Technologies, Inc. | Preservation by foam formation |
| CN1233169A (zh) * | 1996-10-14 | 1999-10-27 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 一种粉末状制剂的制备工艺 |
| US6004996A (en) | 1997-02-05 | 1999-12-21 | Hoffman-La Roche Inc. | Tetrahydrolipstatin containing compositions |
| US6565885B1 (en) * | 1997-09-29 | 2003-05-20 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Methods of spray drying pharmaceutical compositions |
| JPH11137208A (ja) | 1997-11-14 | 1999-05-25 | Nikken Chem Co Ltd | 口腔内速溶性固形物及びその製造方法 |
| US6267952B1 (en) | 1998-01-09 | 2001-07-31 | Geltex Pharmaceuticals, Inc. | Lipase inhibiting polymers |
| CA2326349A1 (en) * | 1998-04-09 | 1999-10-21 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Process for the manufacture of (sub)micron sized particles by dissolving in compressed gas and surfactants |
| JP3774118B2 (ja) | 1998-08-14 | 2006-05-10 | エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | リパーゼ阻害剤を含む製薬学的組成物 |
| ATE263558T1 (de) * | 1998-08-14 | 2004-04-15 | Hoffmann La Roche | Lipasehemmer und chitosan enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen |
| GB9827423D0 (en) * | 1998-12-11 | 1999-02-03 | Relax Limited | Method of drying a solution |
| US6342249B1 (en) * | 1998-12-23 | 2002-01-29 | Alza Corporation | Controlled release liquid active agent formulation dosage forms |
| GB9900416D0 (en) | 1999-01-08 | 1999-02-24 | Alizyme Therapeutics Ltd | Inhibitors |
| ATE400252T1 (de) | 1999-02-10 | 2008-07-15 | Pfizer Prod Inc | Pharmazeutische feste dispersionen |
| GB9904629D0 (en) * | 1999-03-02 | 1999-04-21 | Danbiosyst Uk | Oral drug delivery system |
| FR2791569B1 (fr) * | 1999-03-31 | 2003-05-09 | Pf Medicament | Composition ou structure microporeuse expansee isotrope a dissolution rapide a usage pharmaceutique, veterinaire, dietetique, alimentaire ou cosmetique et son procede d'obtention |
| CZ301813B6 (cs) * | 2000-06-27 | 2010-06-30 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Zpusob prípravy farmaceutické kompozice |
-
2001
- 2001-06-18 CZ CZ20030212A patent/CZ301813B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-06-18 CN CNB018119026A patent/CN1236764C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-18 IL IL15328201A patent/IL153282A0/xx active IP Right Grant
- 2001-06-18 PT PT01960323T patent/PT1296656E/pt unknown
- 2001-06-18 ES ES01960323T patent/ES2269441T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-18 AU AU8184601A patent/AU8184601A/xx active Pending
- 2001-06-18 DE DE60121953T patent/DE60121953T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-18 ME MEP-2008-906A patent/ME00672B/me unknown
- 2001-06-18 EP EP01960323A patent/EP1296656B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-18 SI SI200130626T patent/SI1296656T1/sl unknown
- 2001-06-18 AT AT01960323T patent/ATE334662T1/de active
- 2001-06-18 MX MXPA02012583A patent/MXPA02012583A/es active IP Right Grant
- 2001-06-18 HU HU0302060A patent/HU229550B1/hu unknown
- 2001-06-18 JP JP2002504983A patent/JP4149803B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-18 BR BRPI0112014A patent/BRPI0112014B1/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-06-18 PL PL365803A patent/PL203804B1/pl unknown
- 2001-06-18 DK DK01960323T patent/DK1296656T3/da active
- 2001-06-18 AU AU2001281846A patent/AU2001281846B2/en not_active Expired
- 2001-06-18 KR KR1020027017564A patent/KR100557845B1/ko active IP Right Grant
- 2001-06-18 YU YU96602A patent/YU96602A/sh unknown
- 2001-06-18 CA CA002411153A patent/CA2411153C/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-18 NZ NZ523024A patent/NZ523024A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-06-18 RU RU2003100506/15A patent/RU2244542C2/ru active
- 2001-06-18 WO PCT/EP2001/006834 patent/WO2002000201A2/en active IP Right Grant
- 2001-06-21 PE PE2001000603A patent/PE20020101A1/es active IP Right Grant
- 2001-06-22 TW TW090115313A patent/TWI278325B/zh not_active IP Right Cessation
- 2001-06-24 EG EG20010680A patent/EG24141A/xx active
- 2001-06-24 JO JO200199A patent/JO2247B1/en active
- 2001-06-25 MY MYPI20012988A patent/MY129798A/en unknown
- 2001-06-25 US US09/891,069 patent/US6534087B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-25 AR ARP010103011A patent/AR029278A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-06-26 UY UY26799A patent/UY26799A1/es not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-10-08 US US10/266,363 patent/US7074431B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-11-27 ZA ZA200209649A patent/ZA200209649B/en unknown
- 2002-12-04 IL IL153282A patent/IL153282A/en unknown
- 2002-12-17 HR HR20021009A patent/HRP20021009B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2002-12-23 NO NO20026197A patent/NO332181B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-12-23 EC EC2002004401A patent/ECSP024401A/es unknown
- 2002-12-26 MA MA26978A patent/MA26922A1/fr unknown
-
2004
- 2004-02-19 HK HK04101186A patent/HK1058314A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-02-15 US US11/354,716 patent/US20060134205A1/en not_active Abandoned
- 2006-10-19 CY CY20061101498T patent/CY1105714T1/el unknown
-
2007
- 2007-07-10 JP JP2007180722A patent/JP2007302683A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ2003212A3 (cs) | Způsob přípravy kompozice | |
| AU2001281846A1 (en) | Method for preparing a composition | |
| Varandal et al. | Different approaches toward the enhancement of drug solubility: A review | |
| US9469673B2 (en) | Crystaline forms of HCV inhibitor | |
| EP1432406B1 (en) | Pharmaceutical composition comprising a water/oil/water double microemulsion incorporated in a solid support | |
| KR102601617B1 (ko) | 비-뉴클레오시드 역전사 효소 억제제의 조성물 | |
| Patel et al. | Solubility enhancement technologies and research emerged | |
| AU2002244857B2 (en) | Pharmaceutical product with reticulated crystalline microstructure | |
| WO2008122425A2 (en) | Oral compositions containing tacrolimus in amorphous form | |
| BR102016015553A2 (pt) | Sistemas multiparticulados liquissólidos para administração oral, processo de obtenção dos mesmos e seus usos | |
| Muthukumar | Chapter-6 Solid Dispersion | |
| Almeida | Development of aresveratrol solid dispersion with enhanced oral bioavailability by the lyophilization method | |
| CN110496108A (zh) | 用于非诺贝特的具有提高的溶出度的糯米纸囊制剂和胶囊制剂 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20210618 |