PT1296656E - Processo para a preparação de uma composição - Google Patents

Description

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DESCRIÇÃO "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE UMA COMPOSIÇÃO" A presente invenção diz respeito a um processo para a preparação de composições, de preferência composições farmacêuticas, sob a forma de estruturas expandidas, mecanicamente estáveis, lamelares, porosas, semelhantes a esponja ou espuma sem soluções e dispersões. Este processo compreende as fases que consistem em a) preparar uma solução ou uma dispersão homogénea de um liquido e de um composto escolhidos de entre o grupo que consiste em um ou mais compostos activos sob o ponto de vista farmacêutico, um ou mais excipientes aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, e as suas misturas, seguida por b) a expansão da solução ou da dispersão homogénea sem ebulição. A presente invenção refere-se igualmente às composições, ao seu processamento ulterior e a quaisquer formas de dosagem correspondentes susceptiveis de se obterem pelo processo anterior.

Na tecnologia de formulação de composições farmacêuticas o trabalho é principalmente determinado pelas propriedades físico-quimicas da substância farmacêutica activa pura (tamanho e forma das partículas, capacidade de escoamento, compressibilidade, polimorfismo, molhabilidade, ponto de fusão, estabilidade, prazo de validade, etc.) ou outros aditivos importantes. Muitas formas de dosagem são bem conhecidas no comércio farmacêutico entre as quais as mais importantes são os comprimidos e as cápsulas. A fim de estabilizar fármacos muito sensíveis que se supõe serem usados ou aplicados por via oral ou parentérica após re-hi-dratação, são também da maior importância soluções ou dispersões secas (por exemplo suspensões, emulsões). 2 0 modo de veicular a substância medicamentosa pura na formulação comercial final compreende normalmente várias operações fundamentais tais como moagem, calibração das partículas, granulação húmida ou seca, compressão de comprimidos de grande diâmetro ("slugs"), encapsulação, etc.. Hoje em dia, muitos destes processos são concebidos para a preparação de grandes quantidades de material, por exemplo a compressão a alta velocidade. Deste modo, a energia mecânica, produzida por impacto, pressão ou tensão de corte, é conduzida ao material. Muito frequentemente, isto conduz à fusão, decomposição ou desactivação da substância farmacêutica. Assim, os depósitos ou incrustações provocados podem induzir a interrupção do processo ou mesmo a destruição das máquinas. A fim de facilitar o processo de preparação da forma de dosagem, a substância medicamentosa tem normalmente de se misturar ("to be mixed or blended") ou granular com diferentes excipientes farmacêuticos, tais como lubrificantes, diluentes, aglutinantes, agentes de escoamento ou dispersantes, etc.. Exceptuando a possibilidade de proporcionarem apenas protecção parcial contra a energia mecânica ou de eles próprios induzirem problemas de instabilidade, esses aditivos vão influenciar as propriedades da composição final. A composição final bem como a forma de dosagem correspondente é igualmente suposta ter propriedades muito específicas antes, durante ou após a aplicação. Para materiais a granel [pós, grânulos, pequenos grânulos esféricos ("pellets"), comprimidos, etc.] são requeridas elevadas estabilidade e compatibilidade durante a armazenagem. As suspensões secas têm de apresentar uma 3 elevada capacidade de dispersão nos líquidos; os comprimidos têm de se desagregar ou dissolver ("disintegrate") quer muito rapidamente ou muito lentamente após terem sido engolidos. Uma capacidade de humedecimento suficiente entre as partículas do fármaco nos fluidos gástrico ou intestinal constitui um pré-requisito para a boa solubilidade e absorção. Quando doseados em volume, os pós ou grânulos farmacêuticos necessitam de uma densidade volúmica ("bulk density") suficiente para a formação de comprimidos ou a encapsulação. Dependendo da dose, estas importantes propriedades galénicas podem ser afectadas muito negativamente ao terem uma substância medicamentosa ou um excipiente com propriedades físico-químicas inadequadas (por exemplo baixo ponto de fusão; reduzida solubilidade, etc.).

Em resumo, o modo de incorporação do composto activo sob o ponto de vista farmacêutico ou do(s) excipiente(s) aceitável(eis) sob o ponto de vista farmacêutico em uma composição ou formulação galénicas constitui o factor mais crítico que se tem de controlar para mascarar propriedades indesejáveis, estabilizar, tornar inerte e proteger o composto específico incorporado, obter uma capacidade de escoamento e densidade óptimas para o trabalho de veiculação, obter a dispersibilidade necessária e caracterís-ticas de libertação durante ou após a aplicação, etc. .

Na especialidade, conhecem-se diversas técnicas que permitem melhorar algumas das propriedades mencionadas, mas com muita frequência essas técnicas não são susceptíveis de 4 ultrapassar todos os problemas podendo mesmo induzir novos problemas. o revestimento em leito fluido não é apropriado para substâncias com baixos ponto de fusão ou partículas finas ou leves com uma área superficial muito elevada e uma forma cilíndrica ou de pino pós sem processos de (co)precipitação [(por exemplo secagem por atomização)("spray-drying")] têm ainda quantidades significativas de material reactivo localizadas na superfície das partículas a liofilização é muito dispendiosa e não é apropriada para substâncias que sejam sensíveis a ciclos de congelação-descongelação; a congelação por atomização ("spray-congealing"), a inclusão por fusão ("melt-embedding") ou a extrusão por fusão são apenas susceptíveis de se realizarem com materiais resistentes ao calor. 0 Pedido de patente de invenção internacional WO 96/40077 (Quadrant Holdings Cambridge Limited) descreve um processo para a preparação de matrizes vítreas espumadas finas que compreende as fases de (a) preparação de uma mistura inicial que compreende pelo menos um material que forma uma matriz vítrea e pelo menos um solvente inclusive uirt solvente para o material que forma essa matriz v-ítrea, (b) evaporação do solvente utilizado na mistura para se obter um xarope, (c) exposição desse xarope a uma pressão e a uma temperatura suficientes para provocar a ebulição do xarope e (d) eventualmente eliminação da humidade residual. 0 Pedido de patente de invenção internacional WO 98/02240 (Universal Preservation Technologies) descreve um processo para a conservação de dispersões, suspensões, 5 emulsões e soluções biológicas sensíveis mediante formação de espumas estáveis a partir de materiais fluidos a serem desidratados, como um auxiliar tanto da secagem de um ou mais substratos biologicamente activos no fluido como um auxiliar na preparação de um produto seco facilmente divisível apropriado para posterior uso comercial. As espumas estáveis são formadas mediante eliminação parcial da água para formar um líquido viscoso e mediante submissão ulterior do líquido reduzido a vazio, de modo a fazer com que ele ferva durante a secagem ulterior a temperaturas substancialmente inferiores a 100 °C. Por outras palavras, às soluções ou suspensões viscosas de materiais biologicamente activos aplica-se uma pressão reduzida para fazer com que, durante a ebulição, essas soluções ou suspensões formem espuma, e utilizando a eliminação ulterior do solvente nesse processo de formação de espuma induz-se a produção final de uma célula aberta ("open--cell")estável ou de uma espuma de célula fechada ("closed--cell").

No entanto, essas referências propõem ambas a ebulição como uma fase necessária para a preparação das composições correspondentes. Além disso, as referidas misturas, soluções, emulsões ou dispersões têm de se concentrar inicialmente mediante evaporação do solvente utilizado para se obter o xarope necessário para utilização ulterior (baixo vazio; <30/<24 Torr). Em seguida, depois de se ter obtido um xarope com uma viscosidade suficiente, realiza-se a "formação de espuma" (expansão da estrutura) em condições de temperatura e de pressão que fazem com que o xarope ferva.

Sinnamon et al. (J. Dairy Sei. 4_0, 1957, 1036-1045) descrevem as propriedades de um novo leite em pó completo, seco sob condições de alto vazio e baixas temperaturas sob a 6 forma de uma estrutura expandida semelhante a esponja. 0 produto obtido dispersa-se facilmente em água fria e tem um sabor natural quando imediatamente após a reconstituição. No entanto, esse processo foi concebido para melhorar a dispersibilidade e o sabor de produtos alimentares tais como o leite em pó. Como um pré-requisito desvantajoso, para o processo seguinte de formação de espuma é necessária uma fase de concentração inicial (até 50% p/p de sólidos). A requerida estrutura de espuma "soprada" consegue-se apenas quando se faz borbulhar azoto através do referido leite concentrado.

Schroeder (Ph. D. tese intitulada "Entwicklung von kompakten Darreichungsf ormen aus spriihgetrockneten Milchezeugnissen zur spontanen Rekonstitution", 1999) descreve principalmente o desenvolvimento de uma tecnologia que proporciona a densificação de produtos alimentícios lácteos e não lácteos sem alteração das propriedades inerentes dos pós originalmente secos por atomização durante a reconstituição. No entanto, o processo descrito para a secagem sob vazio dos pós humidificados tem lugar apenas sob condições (50 °C/37,5 Torr) que induziram a fervura da água incorporada enquanto se criava a pretendida estrutura de espuma. O problema subjacente à presente invenção é por consequência proporcionar um novo processo e novas composições que minimizem as desvantagens mencionadas anteriormente. O problema é resolvido, de acordo com a presente invenção, através de um processo para a preparação de uma composição farmacêutica que compreende as fases que consistem em 7 a) preparação de uma solução ou de uma dispersão homogénea de um líquido e de um composto escolhido de entre o grupo que consiste em um ou mais compostos activos sob o ponto de vista farmacêutico, um ou mais excipientes aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, e as suas misturas, seguida por b) expansão da solução ou da dispersão homogénea sem ebulição.

Verificou-se com surpresa que a preparação de soluções ou de dispersões homogéneas, suficientemente viscosas, antes da fase de expansão, é muito exequível e cria diversas vantagens quando comparada com as técnicas descritas no estado actual de conhecimentos incluindo ausência da necessidade da evaporação preliminar do solvente utilizado para se obter as condições certas para a expansão do concentrado; processo contínuo proporcionado para ter uma elevada produtividade total; durante a fase de expansão a estrutura de suporte requerida é construída de uma só vez (processo contínuo) ou decorridos alguns minutos (processo descontínuo); a expansão tem lugar mesmo sob condições de pressão menos críticas (>30 Torr à temperatura ambiente) e, desse modo, a fervura do concentrado não constitui um pré-requisito inicial; as composições farmacêuticas altamente concentradas podem expandir-se facilmente e solidificar nos próprios invólucros das cápsulas, nas embalagens blister, etc., devido ao baixo volume do respectivo diiuente. 8

Exemplos dos benefícios e das possibilidades respeitantes às propriedades físico-químicas e biofarmacêuticas são a protecção e a estabilização de compostos activos sob o ponto de vista farmacêutico ou de excipientes aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico durante o processamento e a armazenagem; a expansão do prazo de validade; a eliminação de incompatibilidades, independentemente das propriedades originais podem gerar-se as desejadas características físico-químicas de acordo com o material utilizado para inclusão ("embedding") ; a morfologia resultante ou o processo de veiculação ("method of downstreaming") (isto é molhabilidade, capacidade de escoamento, solubilidade, etc. melhoradas); dissimulação do sabor; redução de efeitos secundários; biodisponibilidade superior (especialmente para um composto activo sob o ponto de vista farmacêutico solidificado sob a forma de vidro amorfo) e/ou o controlo das caracteristicas de libertação. A menos que se forneça outra indicação, as definições seguintes têm por finalidade ilustrar e definir o significado e o âmbito dos diversos termos utilizados para descrever a presente invenção nesta memória descritiva. 0 termo "solução" tal como utilizado na presente memória descritiva significa um sistema físico que consiste em pelo menos dois compostos, em que todos os compostos são distribuídos molecularmente e surgem como uma fase. 0 termo "dispersão" significa um sistema físico que consiste em pelo menos duas fases. Uma das fases é o meio de dispersão, em que um ou mais compostos (segunda ou terceira fase) se distribuem uniformemente. 9 A expressão "aceitável sob o ponto de vista farmacêutico" tal como tal como utilizada na presente memória descritiva significa que as substâncias utilizadas são aceitáveis do ponto de vista da toxicidade. 0 termo "ebulição" refere-se à vaporização de um líquido no caso da pressão exercida pelo meio circundante sobre esse líquido igualar a pressão exercida pelo vapor do mesmo líquido; nessa situação, a adição de calor ou a redução da pressão exercida pelo meio circundante resulta na transformação do líquido no seu vapor sem elevação da temperatura. A expressão "material que forma uma matriz vítrea" refere-se a compostos activos sob o ponto de vista farmacêutico ou a excipientes aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico que se apresentam no estado amorfo após solidificação. A expressão "material de inclusão" ("embedding material") refere-se a substâncias que são susceptíveis de revestir, encerrar, separar, proteger ou tornar inertes outros materiais. 0 termo "expansão" significa que a solução ou dispersão homogénea apresenta maiores volume e superfície mediante indução pela alteração da pressão e deste modo se caracteriza por uma estrutura coerente, lamelar, semelhante a espuma, esponja ou bolo. 0 termo "poliol" em ligação com a presente invenção refere-se a um material que não faz parte do grupo dos hidratos de carbono tal como a maltodextrina. 10 O termo "goma" refere-se a um material que consiste em uma mistura de polissacáridos tais como a goma xantano. 0 termo "polímero" refere-se a um material que é uma macromolécula (substância natural ou sintética). Pode ser um homopolímero (isto é o polietilenoglicol) ou um copolímero (isto é um polimetacrilato). A expressão "inibidor de lipases" refere-se a compostos que são susceptíveis de inibir a acção de lipases, por exemplo as lipases gástrica e pancreática. Por exemplo, o orlistato e a lipstatina tal como descritos na patente de invenção norte-americana N.° 4 598 089 são inibidores potentes de lipases. A lipstatina é um produto natural de origem microbiana e o orlistato é o resultado de uma hidrogenação da lipstatina. Outros inibidores de lipases incluem uma classe de compostos vulgarmente referidos como panclicínas. As panclicinas são compostos análogos do orlistato (Mutoh et al., J. Antibiot., 47(12):1369-1375 (1994)). A expressão "inibidor de lipases" refere-se igualmente a inibidores de lipases sintéticos descritos por exemplo no Pedido de patente de invenção internacional WO 99/34786 (Geltex Pharmaceuticals Inc.). Estes polímeros caracterizam-se pelo facto de terem sido substituídos com um ou mais grupos que inibem lipases. A expressão "inibidor de lipases" compreende igualmente sais destes compostos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico. A expressão "inibidor de lipases" refere-se igualmente a 2-oxi-4H-3,1--benzoxazin-4-onas que foram descritas no Pedido de patente de invenção internacional WO 00/40569 (Alizyne Therapeutics Ltd.), por exemplo a 2-deciloxi-6-metil-4H-3,l-benzooxazin-4--ona, a 6-metil-2-tetradeciloxi-4H-3,l-benzoxazin-4-ona e a 2-hexadecilo-xi-6-metil-4H-3,l-benzoxazin-4-ona. Mais prefe- il rivelmente, a expressão "inibidores de lipases" refere-se ao orlistato. Ά composição farmacêutica resultante é uma composição sólida ou semelhante a gel, de preferência uma composição sólida.

Eventualmente, o processo é seguido pela secagem e/ou o arrefecimento da composição. Este processo é especialmente útil para a preparação de composições farmacêuticas.

De preferência, a solução ou dispersão homogénea expande-se mediante redução da pressão.

De acordo com uma forma de realização preferida, prepara-se a solução ou dispersão homogénea por meio de um liquido e de um composto activo sob o ponto de vista farmacêutico ou um excipiente aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. De preferência, prepara-se a solução ou a dispersão mediante a adição ao líquido tanto de uma substância activa sob o ponto de vista farmacêutico como de um excipiente aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. 0 liquido utilizado no processo anterior deve ser fácil de evaporar ou vaporizável e pode escolher-se de entre o grupo que consiste em água (isto é água purificada, desionizada, destilada ou esterilizada), soluções tampão aquosas ou ísotónicas (isto é tampão de carbonato de hidrogénio pH 7,38), um meio nutriente ou um caldo de cultura (isto é, caldo de peptona), álcoois (isto é etanol ou álcool isopropilico) , cetonas (isto é acetona), éteres (isto é éter dietílico), hidrocarbonetos líquidos (isto é octano), óleos (isto é óleos essenciais tais como óleo de camomila) e 12 produtos de síntese (isto é expansores do plasma tais como dextranos) mas sem carácter limitativo. De igual modo as misturas dos líquidos mencionados anteriormente podem ser úteis para o processo de acordo com a presente invenção. De preferência, o líquido é um tampão aquoso e/ou uma solução isotónica. A dispersão homogénea pode ter a forma de um colóide, um sol, um gel, um cristal um líquido, uma emulsão, uma pasta, uma suspensão ou uma pomada.

As soluções ou dispersões homogéneas podem preparar-se despejando um líquido ou uma mistura de líquidos em um misturador planetário (ou comparável), seguido por dissolução e/ou dispersão do(s) composto(s) activo(s) sob o ponto de vista farmacêutico ou do(s) excipiente(s) aceitável(eis) sob o ponto de vista farmacêutico no líquido ou na mistura de líquidos até se preparar a referida dispersão homogénea. Durante a mistura com o líquido ou a mistura de líquidos o(s) material(is) podem apresentar-se no estado seco, dissolvido, disperso ou fundido. Nessa ocasião ou em seguida, podem adicionar-se outros compostos, excipientes ou líquidos.

Como alternativa, as soluções ou dispersões homogéneas podem preparar-se mediante colocação do(s) composto(s) activo(s) sob o ponto de vista farmacêutico, do (s) excipiente(s) aceitável(eis) sob o ponto de vista farmacêutico ou de uma sua mistura em um misturador planetário (ou comparável) , seguindo-se o humedecimento, a dissolução e/ou a dispersão do(s) material(is) com o ou no solvente ou em uma mistura de solventes até se preparar a referida solução ou dispersão homogénea. Nessa altura ou em 13 seguida podem adicionar-se outros compostos, excipientes ou líquidos. A fim de melhorar a homogeneidade da referida solução ou dispersão, especialmente quando o teor sólido é muito elevado, o processo de mistura ou de dispersão pode realizar--se utilizando, por exemplo, um misturador fixo, um microfluidificador, um homogenei zador, dispositivos de malaxação, forças de elevado corte, ultra-sons, um moinho de pomadas ou outros dispositivos conhecidos na especialidade. A viscosidade das referidas solução ou dispersão homogéneas pode ser elevada ou baixa, desde que a massa se mantenha susceptível de passar através de um dispositivo alimentador ou possa sofrer estiramento. A solução ou a dispersão transforma-se numa estrutura expandida expondo-a a uma alteração de pressão, como por exemplo por vazio ou por sopragem e seca-se em seguida ou por contacto, convecção, radiação, sonificação, alta frequência, gás seco (quente ou frio) ou com a ajuda de alguns dessecantes tais como solventes orgânicos, gel de sílica, etc.. Com mais pormenor, a referida solução ou dispersão homogénea é normalmente bombada, distribuída, espatulada ou colocada quer sobre uma placa, um peneiro, um tapete transportador, um rolo, etc., ou em um invólucro de cápsulas, uma embalagem blister, um frasco-ampola, um boião, uma seringa ou outra forma apropriada. Em seguida, quase imediatamente (processo contínuo) ou após um curto intervalo de tempo (processo descontínuo) uma alteração controlada na pressão conduz à referida estrutura expandida. Nesse momento condições de baixa pressão entre 30 e 150 Torr são apropriadas para proporcionar uma excelente densidade do material resultante solidificado. Consoante o líquido ou a 14 mistura de líquidos que se utilizou e a temperatura escolhida, pode realizar-se a expansão mediante ajustamento das condições de pressão de modo que a referida solução ou dispersão homogeneizada não ferva. Dependendo da composição utilizada, simultaneamente ou após a estabilização da referida estrutura expandida, as condições de pressão podem variar, a temperatura pode alterar-se ou pede aplicar-se cada um dos métodos de secagem conhecidos na especialidade para se obter o nível de solvente residual desejado. A secagem pode ser um processo interno ou externo e pode ser suportado por vibração, fluidificação ou qualquer outro tipo de técnica bem conhecida que facilita a eliminação do fluido, do solvente ou da fase gasosa saturada. A variação de temperatura e/ou das condições de pressão descritas anteriormente pode(m) realizar-se em várias fases (processo descontínuo) ou em diferentes zonas (processo contínuo) em que se pode incluir uma fase final de arrefecimento.

Para se obter a forma, a densidade e a estabilidade desejadas da referida estrutura expandida, é preciso evitar a ebulição do líquido. A estrutura seca e eventualmente arrefecida apresenta um longo prazo de validade e pode facilmente cortar-se, triturar-se, moer-se, pulverizar-se respeetivamente no seio de um pó não fluido o que, por um lado, proporciona um processamento de veiculaçâo fácil tal como, por exemplo, aglomeração a húmido ou a seco, granulação por fusão, compressão de comprimidos de grande diâmetro ("slugs"), compressão ("tabletting"), compactação, formação de microgrânulos ("pelletization"), enchimento de cápsulas ou qualquer outro tipo de processo de enchimento e, por outro lado, apresenta excelentes propriedades de reconstituição em líquidos frios ou a uma temperatura moderada ou fluidos corporais peio que se mantêm as propriedades e a eficácia de quaisquer compostos activos sob o ponto de vista farmacêutico ou excipientes aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico que sofreram inclusão ("embedded"). O novo processo descrito para a preparação de composições farmacêuticas proporciona ainda a possibilidade de criar a estrutura expandida, suficientemente densa, directamente na sua formulação final ou embalagem pronta para utilização. 0 processo inicial para criar e secar a referida estrutura expandida por ser descontínuo (por exemplo numa estufa de secagem sob vazio) ou de maneira contínua (por exemplo num tapete de secagem sob vazio) ou com o recurso a outras técnicas conhecidas na especialidade.

De acordo com uma forma de realização preferida, o composto da fase a) é um composto activo sob o ponto de vista farmacêutico. De acordo com uma outra forma de realização preferida, o composto da fase a) é um excipiente aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.

Mais especificamente, a presente invenção refere-se a um processo para a preparação de uma composição farmacêutica que compreende as fases que consistem em a) preparação de uma solução ou dispersão homogénea mediante mistura de um composto activo sob o ponto de vista farmacêutico e/ou um excipiente aceitável sob o ponto de vista farmacêutico com um líquido ou uma mistura de líquidos em uma quantidade suficiente para criar uma dispersão homogénea, b) exposição da dispersão a uma alteração de pressão sem ebulição, e c) eventualmente secagem e/ou arrefecimento da composição. 16

Os processos anteriores podem compreender iguaimente as fases de a) preparação de uma solução ou de uma dispersão homogénea mediante a mistura de um composto activo sob o ponto de vista farmacêutico e de um líquido ou de uma mistura de líquidos em uma quantidade suficiente para criar uma solução ou dispersão homogénea, b) exposição da solução ou da dispersão a uma alteração de pressão sem ebulição, e c) eventualmente secagem e/ou arrefecimento da composição. 0 processo descrito anteriormente é especialmente útil para a preparação de composições farmacêuticas. Os compostos activos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico para este processo podem não estar limitados a qualquer grupo especial. 0 processo descrito anteriormente para a preparação de composições farmacêuticas é basicamente suposto ser uma ferramenta potente sempre que ocorram problemas físico-químicos, técnicos, galénicos ou biofarmacêuticos durante ou após o desenvolvimento de produtos farmaceuticamente relevantes (isto é fármacos, medicamentos, vitaminas, dispositivos médicos). Não obstante, os inibidores de lipases são os compostos especialmente preferidos a serem utilizados no processo anterior, de preferência o orlistato. 0 orlistato, um inibidor de lipases gastrointestinais, também conhecido como "orlistat", é um composto conhecido útil para o controlo ou a prevenção da obesidade e da hiperlipidémia. Veja-se, a patente de invenção norte--americana N.° 4 598 089, publicada em 1 de Julho de 1986, que descreve igualmente processos para a preparação do orlistato e a patente de invenção norte-americana N.° 6 004 996, que descreve composições farmacêuticas apropriadas. Outras composições farmacêuticas apropriadas encontram-se descritas, por exemplo, nos Pedidos de patentes 17 de invenção internacionais WO 00/09122 e WO 00/09123.

Outros exemplos de compostos activos sob o ponto de vista farmacêutico são os inibidores da neuraminidase, por exemplo o oseltamivir e sensibílizadores da insulina, por exemplo a 5-[7-[2-(5-metil-2-fenil-oxazole-4-il)-etoxi]-ben- zotiofeno-4-metil]-2,4-tiazolidinodiona ou um seu sal de sódio. Estes compostos são conhecidos na especialidade e encontram-se descritos, por exemplo, nos Pedidos de patentes de invenção europeias N.03 96912404.9 e 99117934.2 e no

Pedido de patente de invenção internacional N.° WO 94/27995, respectivamente.

De acordo com uma forma de realização preferida da presente invenção as soluções ou dispersões anteriores compreendem ainda um material de inclusão ("embedding") ou que forma uma matriz vítrea. De preferência, o material de inclusão ("embedding") ou que forma uma matriz vítrea é um poliol, uma goma, um polímero ou os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico. O material de inclusão ("embedding") ou que forma uma matriz vítrea pode ser um composto activo sob o ponto de vista farmacêutico, altamente disperso sob forma cristalina respectivamente solidificado no estado amorfo ou um excipiente apropriado sob o ponto de vista farmacêutico, de preferência um poliol, por exemplo um hidrato de carbono. 0 material de inclusão ("embedding") ou que forma uma matriz vítrea pode ser amorfo, parcial ou completamente cristalino.

Um hidrato de carbono como excipiente aceitável sob o ponto de vista farmacêutico pode escolher-se de entre o grupo que consiste em, por exemplo maltodextrina, trealose, celobiose, glicose, frutose, maltulose, íso-maltulose, lactulose, maltose, gentobiose, lactose, isomaltose, maltitol, lactitol, eritritol, palatinitol, xilitol, manitol, sorbitol, dulcitol e ribitol, sacarose, rafinose, gentianose, planteose, verbascose, estaquiose, melezitose, dextrano e ainda inositol mas sem carácter limitativo. De acordo com uma forma de realização preferida, o hidrato de carbono é a maltodextrina. De acordo com uma outra forma de realização preferia, o hidrato de carbono é a trealose. De acordo com uma outra forma de realização preferida, o hidrato de carbono é o maltitol. 0 termo "maltodextrina" refere-se de preferência, por exemplo a Glucidex Roquette, o termo "trealose" refere-se de preferência, por exemplo a Trehalose Merck, e o termo maltitol refere-se de preferência, por exemplo a Maltisorb Roquette.

Outros excipientes aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico para utilização podem escolher-se de entre o grupo de polímeros, gomas e os seus sais tais como o polietilenoglicol; amido modificado ou substituído (por exemplo amido pré-gelatinizado, amido de hidroxietilo, octenilsuccinato de amido e sódio, inulina, etc.); celulose modificada ou substituída (por exemplo metilcelulose, etilcelulose, hidroxietilcelulose, hidroxipropilcelulose, hidroxipropílmetilcelulose, ftalato de hidroxipropilmetilce-lulose, carboximetilcelulose de sódio, acetato ftalato de celulose, etc.); povidona; álcool polivinílico; goma de acácia; carbómero; ácido algínico; ciclodextrinas; gelatina; goma de guar; goma de welan; goma de gelano; goma de tara; goma de sementes de loeusta; fibras (isto é pectina); goma de carragenano; glucomanano; polimetacrilatos; alginato de propilenoglicol; goma shellac; alginato de sódio; goma de 19 adraganta; goma xantano e quitosano mas sem carácter limitativo.

Alguns dos materiais mencionados podem ser completamente amorfos ou podem também apresentar-se parcialmente ou completamente sob forma cristalina. agentes corantes, 0 processo descrito anteriormente é também útil para a preparação de composições farmacêuticas em que se prepara um excipiente aceitável sob o ponto de vista farmacêutico de acordo com os processos descritos anteriormente. Qualquer excipiente apropriado sob o ponto de vista farmacêutico para este tipo de processo pode escolher-se na generalidade a partir de todos os grupos possíveis de adjuvantes que facilitam a transformação de um composto activo sob o ponto de vista farmacêutico na sua formulação final, modificam ou optimizam a sua eficácia, alteram as suas propriedades, imobilizam as suas moléculas ou conservam a sua estabilidade. A invenção é apropriada para melhorar as propriedades desejadas de um excipiente inerte aceitável sob o ponto de vista farmacêutico bem como para mascarar propriedades indesejáveis. Alguns dos grupos preferidos de excipientes aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico compreendem compostos escolhidos de entre solventes, solubilizantes, intensificadores da dissolução, agentes que formam sais, sais (voláteis), tampões, agentes efervescentes, agentes estabilizantes, formadores de geles, agentes tensioactivos, lípidos, ácidos gordos, antioxidantes, agentes sinérgicos, agentes quelantes, conservantes, diluentes, agentes de enchimento, veículos, adsorventes, aglutinantes desagregantes, agentes de deslizamento, lubrificantes, agentes de separação, promotores do escoamento, agentes de revestimento, agentes de retardamento, 20 pigmentos, agentes de ajustamento/dissimulação do odor e do paladar, intensificador da resorpção, agentes de ajustamento da humidade, agentes floculantes, etc..

Em particular, a presente invenção refere-se aos processos anteriores, em que se escolhe um composto activo sob o ponto de vista farmacêutico de entre o grupo que consiste em por exemplo moléculas, fármacos, vitaminas, minerais, elementos vestigiais, enzimas células soros, vacinas, proteínas, vírus, bactérias, ácidos nucleicos, complexos, lipossomas ou nanoparticulas mas sem carácter limitativo.

Em especial, a presente invenção refere-se a processos, em que a solução ou dispersão compreende um agente tensioactivo. O termo "tensioactivos" no sentido da presente invenção refere-se a excipientes aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico com propriedades emulsionantes, estabilizantes, solubilizantes, molhantes, anti-espuma ou de estiramento. Esses adjuvantes possuem um carácter anfifílico e influenciam a tensão interfacial entre diferentes fases. O termo "agentes tensioactivos" compreende agentes tensioactivos aniónicos ou co-emulsionantes (isto é, detergentes, sulfonatos, o lauril-sulfato de sódio, o docusato de sódio, o caseinato de sódio, sais de ácidos gordos), agentes tensioactivos catiónicos (isto é aminas quaternárias, o cloreto de cetilpiridinio), agentes tensioactivos não iónicos (isto é ésteres de ácido gordo polioxietilenados, por exemplo o estearato de polioxilo 40, ésteres de ácido gordo e sacarose, o álcool cetílico, ésteres de ácido gordo, o álcool cetostearílíco, o colesterol, ésteres de ácido gordo de sorbitano, polisorbatos, um poloxâmero, o succinato de tocoferil-polietilenoglicol e 21 agentes tensioactivos anfotéricos (isto é fosfolipidos, anfolitos, proteínas). De acordo com uma forma de realização preferida, o agente tensioactivo é um éster de ácido gordo de polioxietileno. De acordo com uma outra forma de realização preferida, o agente tensioactivo é um fosfolípido. De preferência, escolhe-se o agente tensioactivo de entre o grupo que consiste em lauril-sulfato de sódio, doeusato de sódio, caseinato de sódio, sais de ácidos gordos, aminas quaternárias, cloreto de cetilpiridínio, ésteres de ácido gordo de polioxietileno, ésteres de ácido gordo de sacarose, álcool cetílico, ésteres de ácido gordo, álcool cetostearílico, colesterol, ésteres de ácido gordo do sorbitano, polissorbatos, poloxâmeros, succinato de tocoferil-polietileno-glicol e fosfolípidos.

Mais especificamente, o processo descrito anteriormente refere-se a soluções e dispersões que compreendem entre 3 e 99,99% p/p de solvente(s) e entre 0,01 e 97% p/p de composto(s) activo(s) sob o ponto de vista farmacêutico ou entre 0,01 e 97% p/p de excipiente (s) aceitável (eis) sob o ponto de vista farmacêutico. A presente invenção refere-se igualmente a um processo tal como descrito anteriormente, em que a solução ou dispersão compreende entre 3 e 99,98% p/p de solvente(s), entre 0,01 e 96,99% p/p de composto(s) activo(s) sob o ponto de vista farmacêutico e entre 0,01 e 96,99% p/p de excipiente(s) aceitável(eis) sob o ponto de vista farmacêutico. Além disso, as dispersões ou soluções descritas anteriormente podem compreender entre 3 e 99% p/p de um solvente, entre 0,01 e 96,99% p/p de um composto activo sob o ponto de vista farmacêutico, e entre 0,01 e 96,99% p/p de um poliol. Mais preferivelmente, podem preparar-se as soluções ou dispersões descritas anteriormente a partir de entre 3 e 99, 97% p/p de um solvente, entre 0,01 e 96, 98% p/p de um 22 composto activo sob o ponto de vista farmacêutico, entre 0,01 e 96,98% p/p de um poliol e entre 0,01 e 96, 98% p/p de um agente tensioactivo. Além disso, a presente invenção refere--se aos processos anteriores, em que a solução ou a dispersão compreende entre 3 e 99,98% p/p de um solvente, entre 0,01 e 96, 99% p/p de um excipiente aceitável sob o ponto de vista farmacêutico e entre 0,01 e 96, 99% p/p de um poliol, e a processos, em que a solução ou a dispersão compreende entre 3 e 99,98% p/p de água ou de misturas de água/etanol, entre 0,01 e 96,99% p/p de um fosfolipido e entre 0,01 e 96,99% p/p de maltodextrina. A presente invenção refere-se ainda aos processos anteriores, em que a solução ou a dispersão compreende entre 3 e 99,98% p/p de um solvente, entre 0,01 e 96, 99% p/p de um composto activo sob o ponto de vista terapêutico e entre 0,01 e 96,99% p/p de um excipiente aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. Além disso, a invenção refere-se aos processos anteriores, em que a solução ou a dispersão compreende entre 5 e 95% p/p de água ou de uma mistura de água/etanol, entre 1 e 91% de orlistato, entre 3,9 e 93,9% de maltodextrina e entre 0,1 e 90,1% p/p de um ou mais excipiente(s) aceitável(eis) sob o ponto de vista farmacêutico conforme descrito anteriormente. Uma forma de realização especiaimente preferida da presente invenção refere-se a um processo em que a solução ou a dispersão é preparada a partir de 5 a 95% p/p de um solvente, de preferência água ou misturas de água/etanol, 1 a 91% p/p de orlistato, 3,9 a 93,9% p/p de maltodextrina e 0,1 a 90,1% p/p de um éster de ácido gordo de polioxietileno. Uma outra forma de realização preferida da presente invenção refere--se aos processos anteriores em que a solução ou dispersão compreende entre 5 e 95% p/p de água ou misturas de água/etanol, entre 1 e 91% p/p de orlistato, entre 1 e 91% p/p de lípidos, de preferência trimiristina, entre 2,9 e 23 92,9% p/p de maltodextrina e entre 0,1 e 90,1% p/p de éster de ácido gordo de polioxietileno. Além disso, a invenção refere-se aos processos anteriores, em que a solução ou a dispersão compreende entre 3 e 99,98% p/p de álcool isopropilico, entre 0,01 e 96,99% p/p de oseltamivir, e entre 0,01 e 96,99% p/p de polimetacrilato.

Em particular, o processo anterior refere-se à preparação de composições, sendo a solução ou a dispersão preparada despejando o solvente ou uma mistura de solventes em um misturador, por exemplo um misturador planetário ou outros dispositivos de mistura apropriados conhecidos da especialidade, adicionando eventualmente um agente tensioactivo ou outros excipientes apropriados e distribuindo-os no solvente ou mistura de solventes. Após dispersão do(s) composto(s) activo(s) sob o ponto de vista farmacêutico ou dos excipiente(s) aceitável(eis) sob o ponto de vista farmacêutico homogeneamente no fluido, a solução ou a dispersão final desenvolve-se mediante adição opcional de um poliol ou de outros excipientes apropriados de um modo gradual e mediante agitação, mistura, granulação ("scraping") ou malaxação de um modo continuo. Dependendo da viscosidade, pode optimizar-se a desaglomeração das partículas através da utilização, por exemplo, de um homogeneizador ou de um moinho de pomadas. 0 tamanho intrínseco das partículas pode controlar-se por difracção de laser ou com um "moinhómetro" ("grindometer") (bloco metálico com uma ranhura graduada e um raspador). A sequência de fases do processo é variável e pode ser alterada, se apropriado. A viscosidade das soluções ou das dispersões pode ser aumentada ou diminuída pela adição de um ou mais excipiente(s) aceitável(eis) sob o ponto de vista farmacêutico.

De acordo com uma forma de realização preferida da presente invenção, a expansão pode realizar-se em uma gama de temperaturas compreendida entre 20 e 35 °C e uma redução de pressão compreendida entre 30 e 150 Torr, ma is preferivelmente entre 30 e 45 Torr. Isto pode realizar-se mediante espatulamento da solução ou da dispersão homogénea sobre placas ou ma is preferivelmente sobre crivos, peneiros ou redes e colocando-a em uma estufa de secagem sob vazio (ou um outro dispositivo apropriado conhecido na técnica) que se ajusta entre 20 e 35 °C. Relativamente à temperatura escolhida, a redução de pressão nos limites entre 30 e 150 ou mais preferivelmente entre 30 e 45 Torr cria, sem ebulição, a desejada estrutura expandida e densa. Como é evidente, dependendo do solvente ou da mistura de solventes que se utiliza, as condições de temperatura ou de pressão podem ser variadas, pressupondo que o liquido evaporado não ferve durante a fase de expansão. De acordo com a presente invenção, paralelamente ou após a solidificação da estrutura expandida, pode realizar-se uma fase opcional de secagem e/ou de arrefecimento mediante variação das condições de temperatura e/ou de pressão.

Um processo de secagem pode ser um processo interno ou externo e a temperatura de secagem pode ser superior ou inferior à temperatura de expansão. A pressão de secagem pode ser superior ou inferior à pressão de expansão. A secagem pode ser suportada por vazio, aquecimento, sublimação, vibração, fluidificação, radiação, contacto, convecção, sonificação, alta frequência, gás seco (quente ou frio) ou com o recurso a alguns dessecantes (isto é, solventes orgânicos, gel de sílica, etc.) ou qualquer outro tipo de técnica bem conhecida que facilite a eliminação do fluido, do solvente ou da fase gasosa saturada. De acordo com a presente 25 invenção, após a expansão e a secagem opcional da estrutura pode aplicar-se uma fase de arrefecimento adicional. A temperatura de arrefecimento pode ser superior ou inferior a 0 °C e inferior à temperatura de secagem. 0 processo de arrefecimento pode ser um processo interno ou externo. Come é evidente, realiza-se a expansão, a secagem opcional e/ou o arrefecimento da estrutura em várias fases (processo descontínuo) ou em diferentes zonas (processo contínuo). 0 processo contínuo pode realizar-se com um tapete de secagem sob vazio, ou um rolo de secagem sob vazio ou outros dispositivos apropriados conhecidos na especialidade. A presente invenção refere-se igualmente às composições susceptíveis de se obterem pelos processos anteriores.

As composições susceptíveis de se obterem de acordo com a presente invenção podem caracterizar-se por doseamento, volume, densidade (de preferência densidade volúmica do material triturado), distribuição do tamanho das partículas, avaliação da área superficial, humidade relativa, nível de solvente residual, teor de matéria sólida, molhabilidade, solubilidade, estabilidade, tempo de desagregação ou de dissolução ("disintegration"), características de libertação, difraeção de raios X, adsorção ou absorção dinâmica de vapor, microcalorimetria, termogravimetria, calorimetria de varrimento diferencial, etc.. De preferência, as composições expandidas, rapidamente secas e trituradas susceptíveis de se obterem pela presente invenção caracterizam-se por um nível de solvente residual compreendido entre 0,1 e 99,9%, mais preferivelmente entre 1 e 10% e mais preferivelmente entre 2 e 5% p/p. A densidade volúmica (por escoamento) encontra-se compreendida entre 0,1 e 0,9, mais preferivelmente entre 0,2 e 0,8 e muito preferivelmente entre 0,3 e 0,6 g/'cmJ. A 26 distribuição do tamanho das partículas destas composições, expressa como "valor d' (63,2%)", pode estar compreendida entre 50 e 600, mais preferivelmente entre 200 e 400 μτη. A presente invenção refere-se, em especial, a uma composição farmacêutica, que compreende entre 0,2 e 10% p/p de água residual ou de misturas de água/etanol, entre 1 e 96% p/p de orlistato, entre 3,7 e 98,7% p/p de maltoaextrina ou maltitol e entre 0,1 e 95,1% p/p de um ou mais excipiente (s) aceitável(eis) sob o ponto de vista farmacêutico conforme se descreveu anteriormente, por exemplo um éster de ácido gordo de polioxietíleno. Além disso, a presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica que compreende entre 0,2 e 10% p/p de álcool isopropílico residual, entre 1 e 98,8% p/p de oseltamivir, e entre 1 e 98,8% p/p de polimetacrilato.

As composições anteriores caraeterizam-se por um nível de solvente residual compreendido entre 0,1 e 99,9% p/p, mais preferivelmente entre 0,2 e 10% p/p e mais preferivelmente entre 1 e 5% p/p. A densidade volúmica (por escoamento) encontra-se compreendida entre 0,1 e 0,9, mais preferivelmente entre 0,2 e 0,8 e muito preferivelmente entre 0,3 e 0,6 g/cm3. A distribuição do tamanho das partículas destas composições pode expressar-se como o "valor d' (63,2%)" compreendido entre 50 e 600, mais preferivelmente entre 200 e 400 μτη.

As composições susceptíveis de se obterem de acordo com os processos anteriores podem ser sopradas, cortadas ("cut" ou "chopped"), trituradas ("crushed" ou "shredded"), peneiradas, moídas ou fragmentadas para o seio de um pó (não fluido). O pó pode misturar-se ("mixed" ou "blended"), associar-se, granular-se, comprimir-se ("tableted") ou 27 processar-se com um ou mais composto(s) activo(s) sob o ponto de vista farmacêutico ou excipientes aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico. As composições podem processar-se sob a forma de um pó fino("dust"), um aerossol, um pó, um granulado, microgrânulos ("pellets"), comprimidos, drageias, cápsulas, uma solução seca, um xarope seco, uma emulsão seca, uma suspensão seca ou outras formas conhecidas na especialidade.

As composições susceptíveis de se obterem de acordo com a presente invenção podem preparar-se directamente na sua forma final de formulação e dosagem, respectivamente e mais preferivelmente directamente na sua embalagem. A forma de dosagem pode escolher-se de entre o grupo que consiste em um "xerogel", comprimidos ou cápsulas mas não fica limitada a estas formas. A forma de dosagem pode também preparar-se directamente na sua embalagem. A embalagem pode escolher-se de entre o grupo que consiste em uma embalagem blister, um frasco-ampola, um boião, uma saqueta ou seringa mas sem carácter limitativo. 0 produto final que corresponde aos processos de acordo com a presente invenção pode ser um fármaco, um medicamento, vitaminas, uma bebida instantânea ou um dispositivo médico mas sem carácter limitativo. 0 orlistato administra-se de preferência por via oral entre 60 e 720 mg por dia em doses fraccionadas duas ou três vezes ao dia. Na presente memória descritiva prefere-se a administração de 120 a 360 mg, mais preferivelmente 120 a 180 mg por dia de um ínibidor de lipases a um indivíduo, de preferência em doses fraccionadas duas ou, particularmente, três vezes por dia. Esse indivíduo é de preferência um ser humano obeso ou com excesso de peso, isto é um ser humano com um índice de massa corporal de 25 ou superior. De uma maneira geral, prefere-se administrar o inibidor de lipases no decurso de cerca de uma a duas horas após a ingestão de uma refeição que contém gordura. De uma maneira geral, para a administração de um inibidor de lipases tal como definido anteriormente prefere-se administrar o tratamento a um ser humano que tem um historial familiar forte de dispepsia funcional e obteve um índice de massa corporal igual a 25 ou superior. A presente invenção refere-se ainda à utilização das composições definidas seguidamente para a preparação de fármacos, medicamentos, vitaminas, dispositivos médicos, etc., úteis para o tratamento e a prevenção de doenças conforme se mencionou anteriormente.

Seguidamente, os exemplos seguintes esclarecerão detalhadamente a invenção.

EXEMPLOS

Exemplo 1 A) Dispersão

Este exemplo descreve uma composição de acordo com a presente invenção que inclui o orlistato como o composto activo sob o ponto de vista farmacêutico. A quantidade de solvente necessária para a preparação da dispersão homogénea é expressa como percentagem de massa seca (p/p). 0 teor do solvente original das matérias primas não é tomado em consideração. Esta composição utilizou-se para melhorar a capacidade de escoamento, a molhabilidade, a dispersibilidade, a eficácia e a estabilidade do composto 29 activo sob o ponto de vista terapêutico. Além disso, consegue-se um fácil processamento de veiculação no seio de um pó respectivamente em cápsulas ou comprimidos (mediante redução da quantidade de maItodextrina até 80% e misturando o pó resultante com 3% de polietilenoglicol): 10,0% p/p 5,0% p/p 2,0% p/p 83,0% p/p

Orlistato

Trimiristina

Estearato de polioxil 40 Maltodextrina Água 22,5% p/p B) Expansão

Com o auxilio de uma seringa espalharam-se 100 g da dispersão homogénea em tiras sobre um peneiro (tamanho da malha 0,5 mm). Colocou-se o peneiro em uma estufa de secagem sob vazio (Heraeus VT 5050 EK) que foi ajustada até à temperatura de 25 °C. Baixou-se a pressão da câmara até 30

Torr (Leybold Heraeus TRIVAC D8B; COMAT AG DPI 700) . Decorridos 5 minutos, completou-se a expansão da estrutura. C) Secagem

Mediante determinação da temperatura da massa e da câmara (AOiP PJN 5210) fixaram-se essas condições durante cerca de 30 minutos. Em seguida, mantendo as mesmas condições de pressão, elevou-se a temperatura da câmara até 50 °C.

Interrompeu-se o processo após um total de 90 minutos, quando a temperatura da massa atingiu o limite desejado de 35 °C. 0 teor de solvente residual pode ajustar-se de acordo com a quantidade necessária para processamento ulterior. 30

Exemplo 2 A) Dispersão

Este exemplo descreve uma composição de acordo com a presente invenção que inclui o oseltamivir como o composto activo sob o ponto de vista farmacêutico. A quantidade de solvente necessária para a preparação da dispersão homogénea é expressa como percentagem de massa seca (p/p). 0 teor de solvente original das matérias primas não é tomado em consideração. Esta composição utilizou-se para dissimular o sabor, para melhorar a estabilidade e o prazo de validade, para reduzir efeitos secundários e para prevenir incompatibilidades:

Oseltamivir 10,0% p/p

Polimetacrilato _90,0% p/p Álcool isopropílico 80,0% p/p B) Expansão

Espalharam-se 100 g da dispersão homogénea em tiras sobre uma placa. Colocou-se a placa em uma estufa de secagem sob vazio (Heraeus VT 5050 EK) . À temperatura ambiente baixou-se a pressão da câmara para 45 Torr (Leybold Heraeus TRIVAC D8B; COMAT AG DPI 700). Decorridos 5 minutos, a expansão da estrutura ficou concluída. C) Secagem

Mantendo as mesmas condições de temperatura e de pressão secou-se a estrutura expandida durante um total de 180 minutos. 31

Exemplo 3 A) Dispersão

Este exemplo descreve uma composição de acordo com a presente invenção que inclui um fosfolipido como o excipiente aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. A quantidade de solvente necessária para a preparação da dispersão homogénea é expressa como percentagem de massa seca (p/p) . 0 teor de solvente original das matérias primas não é tomado em consideração. Esta composição utilizou-se para prevenir problemas de estabilidade e incompatibilidades:

Lecitina 30,0% p/p

Maltodextrina_ 70,0% p/p Água 40,0% p/p B) Expansão

Espalharam-se 100 g da dispersão homogénea em tiras sobre um peneiro (tamanho da malha 0,5 mm) . Colocou-se o peneiro em uma estufa de secagem sob vazio (Heraeus VT 5050 EK). À temperatura ambiente baixou-se a pressão da câmara para 30 Torr (Leybold Heraeus TRIVAC D8B; COMAT AG DPI 700). Decorridos 5 minutos, a expansão da estrutura estava concluída. C) Secagem

Mediante a determinação da temperatura da massa e da câmara (AOíP PJN 5210) fixaram-se essas condições durante cerca de 30 minutos. Em seguida, mantendo as mesmas condições 32 de pressão, elevou-se a temperatura da câmara até 35°C. Interrompeu-se o processo após um total de 120 minutos.

Exemplo 4: Forma de Dosagem Preparada Directamente A) Dispersão

Este exemplo descreve uma composição placebo relativamente à preparação directa da sua forma de dosagem final de acordo com a invenção que inclui maltodextrina e hidroxipropilmetilcelulose como excipientes aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico. A quantidade de solvente necessária para a preparação da dispersão homogénea é expressa como percentagem de massa seca (p/p) . 0 teor de solvente original das matérias primas não é tomado em consideração. Esta composição foi utilizada para demonstrar a capacidade de preparação, estabilidade e uniformidade do peso das formas de dosagem preparadas directamente em uma embalagem blister: 20,0% p/p 20,0% p/p

Maltodextrina

Hidroxipropilmetil-celulose Água 60,0% p/p B) Expansão

Verteram-se 50 g da dispersão homogénea (dose: 325 mg de massa seca) nas cavidades de embalagens blister em PVC para comprimidos. Após cobrir com um peneiro (tamanho da malha 0,5 mm) , colocaram-se as embalagens blister em uma estufa de secagem sob vazio (Heraeus VT 5050 EK). À temperatura ambiente baixou-se a pressão da câmara para 75 Torr (Leybold 33

Heraeus TR1VAC D8B; COMAT AG DPI 700). Decorridos 15 minutos, a expansão da estrutura ficou concluída. C) Secagem

Depois de se determinar a temperatura da massa e da câmara (AOiP PJN 5210) aumentou-se a temperatura da câmara até 50 °C durante cerca de 120 minutos.

Da embalagem blister virada os comprimidos de espuma, secos rapidamente, caíram facilmente, mostraram uma superfície lisa, boa estabilidade física correspondente a reduzida friabilidade e uniformidade de peso satisfatória (n=10; mv=323,7 mg; sd=±2,6%).

Lisboa, 13 de Outubro de 2006

Claims (36)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Processo para a preparação de uma composição farmacêutica que compreende as fases que consistem em: a) preparação de uma solução ou de uma dispersão homogénea de um líquido e de um composto escolhido de entre o grupo que consiste em um ou mais compostos activos sob o ponto de vista farmacêutico, um ou mais excipientes aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, e as suas misturas, seguida por b) expansão da solução ou da dispersão homogénea mediante exposição da mesma a uma redução de pressão a um valor compreendido entre cerca de 30 e cerca de 150 Torr sob condições tais que a solução ou dispersão homogénea não ferva; e c) estabilização da solução expandida ou da dispersão homogénea para formar a composição farmacêutica.

2. Processo de acordo com a reivindicação 1. seguido por secagem e/ou arrefecimento da composição.

3. Processo de acordo com a reivindicação 1. ou 2., em que o composto da fase a) é um composto activo sob o ponto de vista farmacêutico.

4. Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1. a 3., em que o composto activo sob o ponto de vista farmacêutico é um inibidor de lipases. 2

5. Processo de acordo com a reivindicação 4., em que o inibidor de lipases é o orlistato.

6. Processo de acordo com a reivindicação 3., em que o composto activo sob o ponto de vista farmacêutico é o oseltamivir ou 5-[7-[2-(5-metil-2-fenil-oxazole-4-il)-etoxi]--benzotiofeno-4-metil]-2,4-tiazolidinadiona ou o seu sal de sódio.

7. Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1. a 6., em que a solução ou dispersão compreende um material de inclusão ("embedding") ou formador de uma matriz vítrea.

8. Processo de acordo com a reivindicação 7., em que o material de inclusão ("embedding") ou formador de uma matriz vítrea é um excipiente aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.

9. Processo de acordo com a reivindicação 8., em que o material de inclusão ("embedding") ou formador de uma matriz vítrea é um poliol, uma goma, um polímero, ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.

10. Processo de acordo com a reivindicação 9., em que o poliol é um hidrato de carbono.

11. Processo de acordo com a reivindicação 10., em que o hidrato de carbono é escolhido de entre o grupo que consiste em maltodextrina, trealose, celobiose, glicose, frutose, maltulose, iso-maltulose, lactulose, maltose, gentobiose, lactose, isomaltose, maltitol, lactitol, erítritol, palatinitol, xilitol, manitol, sorbitol, dulcitol e ribitol, 3 trealose, sacarose, rafinose, gentianose, planteose, verbascose, estaquiose, melezitose, dextrano e inositol.

12. Processo de acordo com a reivindicação 10., em que o hidrato de carbono é a maltodextrina.

13. Processo de acordo com a reivindicação 10., em que o hidrato de carbono é o maltitol.

14. Processo de acordo com a reivindicação 10., em que o hidrato de carbono é a trealose.

15. Processo de acordo com a reivindicação 9., em que a goma, o polímero ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico se escolhe de entre o grupo que consiste em polietilenoglicol; amido modificado ou substituído; celulose modificada ou substituída; povidona; álcool polivinílico; goma de acácia; carbómero; ácido algínico; ciclodextrinas; gelatina; goma de guar; goma de welan; goma de gelano; goma de tara; goma de sementes de locusta; fibras; goma de carragenano; glucomanano; polimetacrilatos; alginato de propilenoglicol; goma shellac; alginato de sódio; goma adraganta, quitosano e goma de xantano.

16. Processo de acordo com a reivindicação 15., em que o amido modificado ou substituído é amido pré-gelatinizado, amido de hidroxietileno ou octenilsuccinato de amido e sódio.

17. Processo de acordo com a reivindicação 15., em que a celulose modificada ou substituída é metilcelulose, etilcelulose, hidroxietilcelulose, hidroxipropílcelulose, hidroxipropilmetílcelulose, ftalato de hidroxipropilmetil- 4 celulose, carboximetilcelulose de sódio ou acetato-ftalato de celulose.

18. Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1. a 17., em que a solução ou dispersão compreende um agente tensioactivo.

19. Processo de acordo com a reivindicação 18., em que o agente tensioactivo é escolhido de entre o grupo que consiste em agentes tensioactivos aniónicos, co-emulsionantes, agentes tensioactivos catiónicos, agentes tensioactivos não iónicos e agentes tensioactivos anfotéricos.

20. Processo de acordo com a reivindicação 18. ou 19., em que o agente tensioactivo é escolhido de entre o grupo que consiste em lauríl-sulfato de sódio, docusato de sódio, caseinato de sódio, sais de ácidos gordos, aminas quaternárias, cloreto de cetilpiridinio, ésteres de ácido gordo de polioxietileno, ésteres de ácido gordo de sacarose, álcool cetilico, ésteres de ácido gordo, álcool cetostearilico, colesterol, ésteres de ácido gordo de sorbinato, polisorbatos, poloxâmeros, succinato de tocoferilo e polietilenoglicol e fosfolipidos.

21. Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1. a 20., em que se prepara a solução ou dispersão a partir de 5 a 95% p/p de água ou de uma mistura de água/etanol, 1 a 91% de orlistato, 3,9 a 93,9% p/p de maltodextrina e 0,1 a 90,1% p/p de um ou mais excipiente (s) aceitável (eis) sob o ponto de vista farmacêutico.

22. Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1. a 20., em que a solução ou dispersão é preparada a partir de 5 5 a 95% p/p de água ou de uma mistura de água/etanol, 1 a 91% de orlistato, 3,9 a 93,9% p/p de maltodextrina e 0,1 a 90,1% p/p de éster de ácido gordo de polioxietileno.

23. Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1. a 20., em que a solução ou dispersão é preparada a partir de 5 a 95% p/p de água ou de misturas de água/etanol, 1 a 91% p/p de orlistato, 1 a 91% p/p de trimiristina, 2,9 a 92,9% p/p de maltodextrina e 0,1 a 90,1% p/p de éster de ácido gordo de polioxietileno.

24. Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1. a 20., em que a solução ou dispersão é preparada a partir de 3 a 99,98 p/p de álcool isopropilico, 0,01 a 96,99% p/p de oseltamivir e 0,01 a 96,99% p/p de polimetacrilato.

25. Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1. a 24., em que a composição farmacêutica tem um teor residual de solvente compreendido entre 0,1 e 10% p/p.

26. Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1. a 24., em que a composição farmacêutica tem uma densidade volúmica (por escoamento) compreendida entre 0,1 e 0,9 g/crrõ após ter sido rapidamente seca e triturada.

27. Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1. a 24., em que a composição farmacêutica apresenta uma distribuição do tamanho das partículas entre 50 e 600 μπι após ter sido rapidamente seca e triturada.

28. Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1. a 27., em que a composição é preparada directamente em uma forma de dosagem final. ο

29. Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1. a 28., em que a composição é preparada directamente na sua embalagem.

30. Composição farmacêutica sob a forma de uma estrutura coerente, lamelar, semelhante a espuma, esponja ou bolo ("cake") susceptível de ser obtida por um processo de acordo com qualquer das reivindicações 1. a 29..

31. Composição farmacêutica sob a forma de uma estrutura coerente, lamelar, semelhante a espuma, esponja ou bolo ("cake") susceptível de ser obtida por um processo de acordo com qualquer das reivindicações 1. a 29. que compreende entre 0,2 e 10% p/p de água residual ou uma mistura de água/etanol, 1 a 96% p/p de orlistato, 3,7 a 98,7% de maltodextrina e 0,1 a 95,1% p/p de um ou mais excipiente(s) aceitável(eis) sob o ponto de vista farmacêutico.

32. Composição de acordo com a reivindicação 31 que compreende um éster de ácido gordo de polioxietileno.

33. Composição farmacêutica sob a forma de uma estrutura coerente, lamelar, semelhante a espuma, esponja ou bolo ("cake") susceptível de ser obtida por um processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 29 que compreende entre 0,2 e 10% p/p de álcool isopropilico residual, entre 1 e 98,8% p/p de oseltamivir e entre 1 e 98,8% p/p de polímetacrilato.

34. Composições de acordo com qualquer das reivindicações 30. a 33. com uma densidade volúmica (por escoamento) compreendida entre 0,1 e 0,9 g/cmJ após terem sido rapidamente secas e trituradas. 7

35. Composições de acordo com qualquer das reivindicações 30. a 33. que apresentam uma distribuição do tamanho das partículas entre 50 e 600 μιη após terem sido rapidamente secas e trituradas.

36. Composições de acordo com qualquer das reivindicações 30. a 33. que possuem um nível de solvente residual compreendido entre 0,1 e 10%. Lisboa, 13 de Outubro de 2006