NO332181B1 - Preparat samt fremgangsmate for fremstilling av preparat - Google Patents

Abstract

Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av preparater, fortrinnsvis farmasøytiske preparater, i form av utvidete, mekanisk stabile, lamellære, porøse, svamplignende strukturer eller skumstrukturer fra løsninger og dispersjoner. Denne fremgangsmåten omfatter trinnene a) fremstilling av en løsning eller en homogen dispersjon av en væske og en forbindelse valgt fra gruppen bestående av en eller flere farmasøytisk aktive forbindelser, et eller flere farmasøytisk egnede tilsetningsmidler og blandinger derav, fulgt av b) utvidelse av løsningen eller den homogene dispersjon uten koking. Oppfinnelsen angår også preparatene, deres videre behandling og hvilke som helst tilsvarende doseformer som kan oppnås ved fremgangsmåten beskrevet over.

Description

Den foreliggende oppfinnelse angir en fremgangsmåte for fremstilling av preparater, fortrinnsvis farmasøytiske preparater, i form av utvidete, mekanisk stabile, lamellære, porøse, svamplignende eller skum-strukturer fremstilt fra løsninger og dispersjoner. Denne fremgangsmåten omfatter trinnene

a) fremstilling av en løsning eller en homogen dispersjon av en væske og en forbindelse utvalgt fra gruppen som består av én eller flere

farmasøytisk aktive forbindelser, et eller flere farmasøytisk egnete tilsetningsmidler og blandinger derav, fulgt av

b) utvidelse av løsningen eller den homogene dispersjonen ved å utsette den for trykkreduksjon til mellom 30 og 150 Torr under betingelser slik

at løsningen eller den homogene dispersjonen ikke koker; og

c) stabilisering av den utvidede løsning eller den homogene dispersjonen for å danne det farmasøytiske preparat.

Oppfinnelsen angår også preparatene i form av en koherent, lamellær, skum-, svamp- eller kake-lignende struktur, deres videre prosessering og hvilke som helst tilsvarende doseformer som kan oppnås ved metoden ovenfor.

I farmasøytisk formuleringsteknologi bestemmes arbeidet for det meste av de fysikalsk-kjemiske egenskapene til den rene aktive medikamentsubstans (partikkelstørrelse og form, strømningsevne, komprimerbarhet, polymorfi, fuktbarhet, smeltepunkt, stabilitet, lagringsstabilitet etc.) eller andre viktige additiver. Mange doseformer er velkjente i det farmasøytiske marked, hvorav de viktigste er tabletter og kapsler. For å stabilisere meget sensitive medikamenter som er ment å anvendes eller appliseres oralt eller parenteralt etter rehydratisering er også tørre løsninger eller dispersjoner (f.eks. suspensjoner, emulsjoner) av hovedinteresse.

Måten hvormed den rene medikament-substans bringes frem til det endelige markedspreparat omfatter normalt mange grunnleggende operasjoner, så som maling, bestemmelse av størrelse, våt- eller tørr- granulering, slugging, innkapsling etc. I dag er mange av disse prosesser utformet for fremstilling av store mengder av materiale, f.eks. høy-hastighetstablettering. Derved pålegges materialet mekanisk energi, produsert ved støt, trykk eller skjærekrefter. Svært ofte dette fører til smelting, nedbrytning eller inaktivering av medikamentssubstansen. Således forårsakete avsetninger eller skorpedannelser kan fremkalle avbrudd i prosessen eller til og med destruksjon av maskineriet.

For å lette fremstillingsprosessen av doseformen må medikamentsubstansen normalt blandes, sammenblandes eller granuleres med forskjellige farmasøytiske tilsetningsmidler, så som smøremidler, fyllmidler, bindemidler, strømnings- eller sprengningsmidler etc. Disse additiver vil innvirke på egenskapene til det endelige preparat, men kan bare delvis gi beskyttelse mot mekanisk energi eller de kan til og med i seg selv fremkalle stabilitetsproblemer.

Det endelige preparat så vel som den tilsvarende doseform blir også antatt å ha meget spesifikke egenskaper før, under eller etter applikasjon. Hva angår bulk-materialer (pulvere, granuler, pellets, tabletter etc.) er høy stabilitet og kompatibilitet under lagring nødvendig. Tørre suspensjoner må vise utstrakt dispergerbarhet i væsker; tabletter må sprenges enten meget raskt eller meget langsomt etter å ha blitt svelget. En tilstrekkelig fuktbarhet av medikamentpartikler i mavesekk- eller tarmvæsker er en forutsetning for god oppløselighet og absorpsjon. Da de doseres ved volum, trenger farmasøytiske pulvere eller granuler tilstrekkelig bulktetthet for å kunne tabletteres eller innkapsles. Avhengig av dosen kan disse viktige galeniske egenskaper påvirkes meget uheldig dersom en medikamentsubstans eller et tilsetningsmiddel har uegnete fysikalsk-kjemiske egenskaper (f.eks. lavt smeltepunkt; lav oppløselighet etc).

Sammenfattet er måten hvormed den farmasøytisk aktive forbindelsen eller farmasøytisk egnete tilsetningsmiddel(er) innføres i et galenisk preparat eller formulering den mest kritiske faktor som må kontrolleres for å

- maskere uønskete egenskaper,

- stabilisere, gjøre inert og beskytte den kritiske innførte forbindelse,

- oppnå optimal strømningsevne og tetthet for nedstrøms arbeid,

- få den nødvendige dispergeringsevne og de nødvendige frigjøringskarakteristika i løpet av eller etter applikasjon, etc.

For å forbedre noen av de nevnte egenskaper er mange teknikker velkjente på området, men svært ofte er de ikke i stand til å overvinne alle, og de kan til og med fremkalle nye problemer, som

- belegg av et sjikt med væske er ikke egnet for substanser med lave smeltepunkter eller fine og lette partikler med meget høyt overflateareale og sylindrisk form eller stiftform - pulvere fra (ko)utfellingsprosesser (f.eks. spray-tørking) har fortsatt betydelige mengder av reaktivt materiale lokalisert på partikkeloverflaten - frysetørking er meget dyrt og ikke egnet for substanser som er sensitive for fryse-tinings-sykluser; - spray-størkning, smelte-innstøpning eller smelte-ekstrudering er bare mulig for temperaturbestandige materialer.

Internasjonal patentsøknad WO96/40077 (Quadrant Holdings Cambridge Limited) beskriver en fremgangsmåte for fremstilling av tynne, skummete glass-matriser omfattende trinnene (a) fremstilling av en innledende blanding omfattende minst ett glassmatrise-dannende materiale og minst ett løsningsmiddel omfattende et løsningsmiddel for det glassmatrise-dannende materiale, (b) fordampning av bulk-løsningsmiddel fra blandingen for å oppnå en sirup, (c) å utsette sirupen for et trykk og temperatur som er tilstrekkelig til å gi koking av sirupen og (d) eventuelt fjerning av den gjenværende fuktighet.

Internasjonal patentsøknad WO98/02240 (Universal Preservation Technologies) beskriver en fremgangsmåte for å konservere sensitive biologisk dispersjoner, suspensjoner, emulsjoner og løsninger ved å danne stabilt skum fra væskematerialer som skal dehydratiseres, som en hjelp både for tørkingen av én eller flere biologisk aktive substrater i væsken og som en hjelp ved fremstilling av et lett delelig tørket produkt som er egnet for videre kommersiell anvendelse. Det stabile skum blir dannet ved delvis fjerning av vannet for å danne en viskøs væske og ved videre å utsette den reduserte væske for vakuum, for derved å få den til å koke under videre tørking ved temperaturer betydelig lavere enn 100°C. Med andre ord blir viskøse løsninger eller suspensjoner av biologisk aktive materialer påført redusert trykk for å få løsningene eller suspensjonene til å skumme under koking, og anvendelse av skummingsprosessen forårsaker videre fjerning av løsningsmiddel som fører til den maksimale produksjon av et stabilt åpen-cellet eller lukket-cellet skum.

Imidlertid foreslår disse referanser begge koking som nødvendig trinn for fremstilling av tilsvarende preparater. I tillegg må nevnte blandinger, løsninger, emulsjoner eller dispersjoner først bli konsentrert ved inntørking av bulk løsningsmiddel for å oppnå den nødvendig sirup som kan anvendes videre (lavt vakuum; < 30/< 24 Torr). Etter at man har oppnådd en sirup med tilstrekkelig viskositet blir "skumming" (ekspansjon av struktur) utført ved temperatur og trykk betingelser som fører til at sirupen vil koke.

Sinnamon et al. (J. Dairy Sei. 40, 1957, 1036-1045) beskriver egenskapene til en ny tørr helmelk, tørket under høyvakuum og ved lave temperaturer i form av en utvidet svamp-lignende struktur. Det oppnådde produkt disperses lett i kaldt vann og har en naturlig smak når det rekonstitueres i en fersk tilstand. Imidlertid ble denne fremgangsmåte utviklet for å forbedre disperserbarhet og smak av matprodukter som tørrmelk. Som en ufordelaktig forutsetning er det også nødvendig å gjennomføre et innledende konsentrasjonstrinn (opptil 50 % vekt% faste stoffer) forden etterfølgende skummingsprosess. Den nødvendige "puffed" skumstruktur kan bare oppnåes når nitrogen bobles gjennom den nevnte konsentrerte melk.

Schroeder (Ph. D. thesis benevnt "Entwicklunge von kompakten Darreichungsformen aus spruhgetrockneten Milcherzeugnissen zur spontanen Rekonstitution", 1999) beskriver hovedsaklig utviklingen av en teknologi som tilveiebringer fortetning av meieri eller ikke-meieri matprodukter, uten å endre de umiddelbare egenskaper av de opprinnelige spraytørkete pulvere i løpet av rekonstituering. Imidlertid foregikk den beskrevne fremgangsmåte for vakuum tørking av fuktete pulvere under betingelser (50°C/37,5 Torr) som forårsaket at det innkorporerte vann kokte mens den nødvendige skumstruktur ble dannet.

Problemet som ligger til grunn for den foreliggende oppfinnelse er derfor behovet for å frembringe en ny prosess og nye preparater mens de ovennevnte ulemper minimaliseres.

Ifølge foreliggende oppfinnelse blir problemet blir løst ved en fremgangsmåte for å fremstille et farmasøytisk preparat som består av trinnene

a) fremstilling av en løsning eller en homogen dispersjon av en væske og en forbindelse utvalgt fra gruppen som består av én eller flere farmasøytisk aktive

forbindelser, et eller flere farmasøytisk egnete tilsetningsmidler og blandinger

derav, fulgt av

b) utvidelse av løsningen eller den homogene dispersjonen ved å utsette den for trykkreduksjon til mellom 30 og 150 Torr under betingelser slik at løsningen

eller den homogene dispersjonen ikke koker; og

c) stabilisering av den utvidede løsning eller den homogene dispersjonen for å danne det farmasøytiske preparat. Det ble overraskende funnet at fremstilling av homogene, tilstrekkelig viskøse løsninger eller dispersjoner før ekspansjonstrinnet lett kan gjennomføres og skaper mange fordeler sammenlignet med teknikkene beskrevet som 'state of the art', deriblant - ingen preliminær inndampning av bulk løsningsmiddel som er nødvendig for å oppnå de rette betingelser for en ekspansjon av konsentratet; - kontinuerlig prosess som har gjort det mulig å ha en gjennomstrømningsprosess; - i løpet av utvidelsestrinnet vil den nødvendige støttestruktur oppbygges med en gang (ved kontinuerlig prosess) eller i løpet av noen få minutter (ved 'batch' prosess); - utvidelse finner sted selv ved mindre kritiske trykkbetingelser (> 30 Torr ved omgivelsestemperatur), således er koking av konsentratet i begynnelsen ikke nødvendig; - meget konsentrerte farmasøytiske preparater kan lett utvides og stivne inne i deres kapselskall, blemmepakke, etc. på grunn av deres lave fyllingsvolum.

Eksempler på de resulterende forbedringer og muligheter med hensyn til fysisk-kjemiske og biofarmasøytiske egenskaper er: Beskyttelse og stabilisering av farmasøytisk aktive forbindelser eller farmasøytisk egnede tilsetningsmidler i løpet av prosessering og lagring; utvidet holdbarhet; eliminering av uforlikelighet; uavhengig av opprinnelige egenskaper kan ønskete fysisk-kjemiske karakteristika dannes i henhold til materialet anvendt for innstøping; den resulterende morfologi eller den følgende fremstillingen (dvs. forbedret fuktbarhet, strømningsevne, oppløselighet etc); maskering av smak; reduksjon av bivirkninger; høyere biotilgjengelighet (spesielt for en farmasøytisk aktiv forbindelse stivnet som amorft glass) og/eller kontroll av frigjøringskarakteristika.

Hvis ikke annet er angitt i kravene blir de følgende definisjoner angitt for å illustrere og definere betydningen og området av de ulike betegnelser som anvendes for å beskrive den foreliggende oppfinnelsen.

Betegnelsen "løsning" som anvendt her betyr et fysisk system bestående av minst to forbindelser, hvor alle forbindelser er fordelt som molekyler og fremstår som én fase.

Betegnelsen "dispersjon" betyr et fysisk system bestående av minst to faser. En av fasene er dispersjonsmediet, hvor én eller flere forbindelser (annen eller tredje fase) er jevnt fordelt.

Betegnelsen "farmasøytisk egnet" som anvendt her betyr at substansene som anvendes er akseptable fra et toksikologisk synspunkt.

Betegnelsen "kokende" angir fordampningen av en relevant væske i tilfellet der trykket som virker fra omgivelsene på en væske er likt med trykket som oppstår fra den fordampende væsken; under denne betingelse vil tilførsel av varme eller reduksjon av trykket som frembringes fra omgivelsene føre til transformasjon av væsken til dens dampform uten å øke temperaturen.

Betegnelsen "glassmatrise-dannende materiale" angir farmasøytisk aktive forbindelser eller farmasøytisk egnede tilsetningsmidler som fremstår i en amorf tilstand etter stivning.

Betegnelsen "innstøpningsmateriale" angir substanser som kan dekke, innelukke, separere, beskytte eller gjøre andre materialer inerte.

Betegnelsen "utvidelse" betyr at løsningen eller den homogene dispersjon utvikler en øket volum og overflate, fremkalt ved en forandring i trykk, og derved karakteriseres ved å ha en sammenhengende, lamellar, skum-, svamp- eller kakelignende struktur.

Betegnelsen "polyol" i forbindelse med den foreliggende oppfinnelse angir et materiale fra gruppen karbohydrater, slik som maltodekstrin.

Betegnelsen " gummi" angir et materiale som består av en blanding av polysakkarider, slik som xanthan.

Betegnelsen "polymer" angir et materiale som er et makromolekyl (naturlig eller syntetisk substans). Den kan være en homopolymer (for eksempel polyetylenglykol) eller en kopolymer (for eksempel polymetakrylat).

Betegnelsen "lipaseinhibitor" angir forbindelser som kan hemme virkningen av lipaser, for eksempel gastriske og pankreatiske lipaser. For eksempel er orlistat og lipstatin som beskrevet i U.S. Patent nr. 4,598,089 kraftige inhibitorer av lipaser. Lipstatin er et naturlig produkt av mikrobiell opprinnelse, og orlistat er resultatet av hydrogenering av lipstatin. Andre lipaseinhibitorer omfatter en klasse av forbindelse som vanligvis beskrives som pancliciner. Pancliciner er analoger av orlistat (Mutoh et al, J. Antibiot, 47(12):1369-1375 (1994)). Betegnelsen "lipaseinhibitor" dreier seg også om syntetiske lipaseinhibitorer, for eksempel beskrevet i internasjonal patentsøknad W099/34786 (Geltex Pharmaceuticals Inc.). Disse polymerer erkarakterisert vedat de er substituert med én eller flere grupper som hemmer lipaser. Betegnelsen "lipaseinhibitor" omfatter også farmasøytisk akseptable salter av disse forbindelser. Betegnelsen "lipaseinhibitor" angir også 2-oksy-4H-3,1-benzoksazin-4-oner, som er beskrevet i internasjonal patentsøknad WO00/40569 (Alizyme Therapeutics Ltd.), f. eks. 2-decyloksy-6-metyl-4H-3,1-benzooksazin-4-on, 6-metyl-2-tetradecyloksy-4H-3,1-benzoksazin-4-on og 2-heksadecyloksy-6-metyl-4H-3,1-benzoksazin-4-on. I sin mest foretrukne form angir betegnelsen "lipaseinhibitor" orlistat.

Det resulterende farmasøytiske preparat er et fast stoff eller gel-lignende preparat, fortrinnsvis et fast preparat.

Eventuelt blir fremgangsmåten etterfulgt av tørking og/eller avkjøling av preparatet. Denne fremgangsmåte er spesielt anvendelig for fremstilling av farmasøytiske preparater.

Fortrinnsvis blir løsningen eller homogen dispersjon utvidet ved å senke trykket.

I en foretrukket utførelsesform blir løsningen eller den homogene dispersjonen fremstilt ved hjelp av en væske og en farmasøytisk aktiv forbindelse eller et farmasøytisk egnet tilsetningsmiddel. Fortrinnsvis blir løsningen eller dispersjonen fremstilt ved tilsetning av både en farmasøytisk aktiv substans og et farmasøytisk egnet tilsetningsmiddel til væsken.

Væsken som anvendes i fremgangsmåten beskrevet over bør være lett å fordampe eller bør lett kunne omdannes til damp, og kan velges fra gruppen bestående av vann (dvs. renset, deionisert, destillert eller sterilisert vann), vandige bufferløsninger eller isotone medier (dvs. hydrogenkarbonat buffer pH 7,38), et næringsmedium eller dyrkingsmedium (dvs. pepton buljong), alkoholer (dvs. etanol eller isopropylalkohol), ketoner (dvs. aceton), etere (dvs. dietyleter), væskehydrokarboner (dvs. oktan), oljer (dvs. essensielle oljer slik som kamomilleolje) og syntetiske forbindelser (dvs. plasmautvidere slik som dekstraner), men gruppen kan ikke være begrenset til disse. Også blandinger av de væsker som er nevnt ovenfor kan være anvendelige for fremgangsmåten ifølge den foreliggende oppfinnelse. Fortrinnsvis er væsken en vandig buffer og/eller en isoton løsning.

Den homogene dispersjon kan ha form av et kolloid, en sol, gel, væskekrystall, emulsjon, pasta, suspensjon eller en salve.

Løsningene eller de homogene dispersjoner kan fremstilles ved å helle væsken eller blandingen av væsker inn i en planetær (eller tilsvarende) mikser, fulgt av oppløsning av og/eller dispergering av den(de) farmasøytisk aktive forbindelsen(e) eller det/de farmasøytisk egnete tilsetningsmiddel/midler i væsken eller i blandingen av væsker, inntil nevnte homogene dispersjon blir fremstilt. Mens væsken eller væskeblandingene blir tilblandet kan materialet(ene) være i en tørr tilstand, oppløst, dispergert eller smeltet. Samtidig med dette eller etterpå kan ytterligere forbindelser, tilsetningsmidler eller væsker tilsettes.

I alternative fremgangsmåter kan løsningene eller de homogene dispersjoner fremstilles ved å tilføre den/de farmasøytisk aktive forbindelsen(e), farmasøytisk egnet(e) tilsetningsmiddel(ler) eller en blanding av disse inn i en planetær (eller tilsvarende) mikser, fulgt av fukting, oppløsning av og/eller dispergering av materialet(ene) med løsningsmidlet eller blanding av løsningsmidler, inntil nevnte løsning eller homogene dispersjon blir fremstilt. Samtidig med dette eller etterpå kan ytterligere forbindelser, tilsetningsmidler eller væsker tilsettes.

For å forbedre de nevnte løsningers eller dispersjoners homogenitet, spesielt når innholdet av fast stoff er meget høyt, kan de blandende eller dispergerende prosesser bli assistert ved anvendelse av f. eks. en statisk mikser, en mikrofluidisator, en homogenisator, knusningsanordninger, høye skjærekrefter, ultralyd, en salve-mølle eller andre anordninger kjent i faget. Viskositeten til den nevnte homogene løsning eller dispersjon kan være enten lav eller høy, forutsatt det forblir mulig å tilføre eller spre ut massen.

Løsningen eller dispersjonen blir omdannet til en utvidet struktur ved å eksponere den for endret trykk, for eksempel et vakuum eller ved 'puffing' som gjør at den derved blir tørket, eller ved direkte kontakt, ledning, stråling, ved høyfrekvent lyd (sonikering), tørr (varm eller kald) gass, eller med hjelp av noen tørkemidler slik som organiske løsningsmidler, silikagel etc. Beskrevet i mer detalj blir nevnte homogeniserte løsning eller dispersjon vanligvis pumpet, fordelt, spredd utover eller plassert på enten en plate, en sil, et belte, en rulle etc, eller inn i et kapselskall, en blemmepakke, medisinglass, flaske, sprøyte eller i en annen egnet form. Deretter fører en kontrollert endring i trykk til nevnte utvidete struktur, enten nesten umiddelbart (kontinuerlig prosess) eller etter kort tid (batch prosess). Lavtrykks-betingelser mellom 30 og 150 Torr er derved velegnet for å gi utmerket tetthet av det resulterende, stivnete materiale. Avhengig av den anvendte væske eller blanding av væsker og de valgte temperatur kan utvidelsen utføres ved å justere trykkbetingelsene på en måte som sikrer at nevnte homogeniserte løsning eller dispersjon ikke vil koke. Avhengig av det anvendte preparat, og samtidig med eller etter stabilisering av nevnte utvidete struktur, kan trykkbetingelser varieres, temperatur kan være endret, eller enhver tørkingsfremgangsmåte som kjennes i faget kan benyttes for å oppnå det ønskede gjenværende løsningsmiddelnivå. Tørking kan være en indre eller ytre prosess, og den kan være understøttet av vibrasjon, fluidisering eller hvilken som helst annen type velkjent teknikk som hjelper til å fjerne væsken, løsningsmiddelet eller den mettete gassfase. De ovenfor beskrevne betingelser med variasjon av temperatur og/eller trykk kan utføres i mange trinn (batch prosess) eller i ulike soner (kontinuerlig prosess) hvor et avsluttende avkjølingstrinn kan inkluderes.

For å få de ønskede former, tetthet og stabilitet av de nevnte utvidete strukturer må kokende væske unngåes. Den tørkete og eventuelt avkjølte struktur har en lang holdbarhet, og kan lett kuttes, knuses, males, henholdsvis pulveriseres til et frittflytende pulver som på den ene side gir enkel nedstrøms prosessering, som for eksempel våt eller tørr agglomerasjon, (smelte-)granulering, slugging, tablettering, sammentrykning, pelletisering, innkapsling eller hvilken som helst annen type fyllingsprosess, og på den annen side har utmerkete rekonstitueringsegenskaper i kalde eller tempererte væsker eller i kroppsvæsker, hvorved egenskapene og effektiviteten til hvilke som helst innleirete farmasøytisk aktive forbindelser eller farmasøytisk egnede tilsetningsmidler blir vedlikeholdt. Den beskrevne nye fremgangsmåte til fremstilling av farmasøytiske preparater gir videre muligheten for direkte å skape den utvidete, tilstrekkelig tette struktur i dens avsluttende preparat eller pakke, klar til anvendelse.

Den innledende prosess for å danne og tørke nevnte utvidete struktur kan være satsvis (f.eks. i en vakuum tørkeovn) eller kontinuerlig (f.eks. på et vakuum tørkebelte), eller kan utføres med hjelp av andre teknikker som er kjent i faget.

I en foretrukket utførelsesform er forbindelsen fra trinn a) en farmasøytisk aktiv forbindelse. I en annen foretrukket utførelsesform er forbindelsen fra trinn a) et farmasøytisk egnet tilsetningsmiddel.

Den ovenfor beskrevne prosess er spesielt anvendelige for fremstilling av farmasøytiske preparater. Egnete farmasøytisk aktive forbindelser for denne prosessen kan ikke være begrenset til hvilken som helst spesiell gruppe. Den ovenfor beskrevne fremgangsmåte for fremstilling av farmasøytiske preparater er grunnleggende antatt å kunne være et viktig hjelpemiddel hver gang fysisk-kjemiske, tekniske, galeniske eller biofarmasøytiske problemer forekommer i løpet av eller etter utvikling av farmasøytisk relevante produkter (dvs. medikamenter, medikamenter, vitaminer, medisinske anordninger). Allikevel er lipaseinhibitorer spesielt foretrukne forbindelser som skal anvendes i prosessen ovenfor, fortrinnsvis orlistat.

Orlistat, en gastrointestinal lipaseinhibitor også kjent som orlistat, er en kjent forbindelse som er anvendelig for kontroll eller forebygging av fedme og hyperlipidemi. Se, U.S. Patent nr. 4,598,089, innvilget 1. juli 1986, som også beskriver prosesser for fremstilling av orlistat, og U.S. Patent nr. 6,004,996, som beskriver passende farmasøytiske preparater. Videre egnete farmasøytiske preparater er for eksempel beskrevet i internasjonale patentsøknader WO 00/09122 og WO 00/09123.

Andre eksempler på farmasøytisk aktive forbindelser er neuraminidaseinhibitorer, f.eks. oseltamivir, og insulin-sensitiserere, f.eks. 5-[7-[2-(5-metyl-2-fenyl-oksazol-4-yl)-etoksy]-benzotiofen-4-metyl]-2,4-tiazolidindion eller dens natriumsalt. Disse forbindelser er kjent på området og er henholdsvis beskrevet for eksempel i Europeisk Patentsøknader Nos. 96912404,9 og 99117934,2 og internasjonal patentsøknad W094/27995.

I en foretrukket utførelsesform av den foreliggende oppfinnelsen omfatter løsningene eller dispersjonene nevnt ovenfor videre en innstøpning eller et glassmatrise-dannende materiale. Fortrinnsvis er innstøpningen eller det glassmatrise-dannende materiale en polyol, gummi eller polymer, eller farmasøytisk akseptable salter derav.

Innstøpningen eller det glassmatrise-dannende materiale kan være den farmasøytisk aktive forbindelsen, høygradig dispersert som krystallinsk, henholdsvis stivnet i den amorfe tilstand, eller det farmasøytisk egnete tilsetningsmiddel, fortrinnsvis en polyol, f.eks. et karbohydrat. Innstøpningen eller det glass matrise-dannende materiale kan være amorft, delvis eller fullstendig krystallinsk.

Karbohydratet som farmasøytisk egnet tilsetningsmiddel kan velges fra gruppen som består av f.eks. maltodekstrin, trehalose, cellobiose, glukose, fruktose, maltulose, iso-maltulose, laktulose, maltose, gentobiose, laktose, isomaltose, maltitol, laktitol, erythritol, palatinitol, xylitol, mannitol, sorbitol, dulcitol og ribitol, sukrose, raffinose, gentianose, planteose, verbaskose, stachyose, melezitose, dekstran og videre inositol. I en foretrukket utførelsesform er karbohydratet maltodekstrin. I ytterligere en foretrukket utførelsesform er karbohydratet trehalose. I en annen foretrukket utførelsesform er karbohydratet maltitol. Betegnelsen "maltodekstrin" henviser fortrinnsvis f.eks. til Glucidex Roquette, betegnelsen "trehalose" henviser fortrinnsvis f.eks. til Trehalose Merck og betegnelsen "maltitol" henviser fortrinnsvis f.eks. til Maltisorb Roquette.

Andre farmasøytisk egnede tilsetningsmidler som kan anvendes kan velges fra gruppen polymerer, gummier og deres salter, så som polyetylenglykol, modifisert eller substituert stivelse (f.eks. pregelatinert stivelse, hydroksyetylstivelse, natrium stivelseoktenylsuccinat, inulin etc), modifisert eller substituert cellulose (f.eks. metylcellulose, etylcellulose, hydroksyetylcellulose, hydroksypropyl cellulose, hydroksypropylmetylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose ftalat, karboksymetylcellulose natrium, cellulose acetat ftalat etc), povidon, polyvinyl-alkohol, akasie gummi, karbomer, alginsyre, cyklodekstriner, gelatin, guar gummi, welan gummi, gellan gummi, tara gummi, johannesbrød gummi, fibere (dvs. pektin), carrageenan gummi, glucomannan, polymetakrylater, propylenglykol alginat, skjellakk, natriumalginat, tragant xanthan gummi og chitosan.

Noen av de nevnte materialer kan være fullstendig amorfe, men kan også fremkomme i en delvis eller fullstendig krystallinsk tilstand.

Den ovenfor beskrevne prosess er også anvendelig for fremstilling av farmasøytiske preparater der et farmasøytisk egnet tilsetningsmiddel blir fremstilt i henhold til de ovenfor beskrevne prosesser. Hvilket som helst farmasøytisk egnet tilsetningsmiddel for denne type prosess kan generelt være valgt fra alle mulige grupper av tilsetningsmidler som hjelper til med å overføre den farmasøytisk aktive forbindelsen til det endelige preparat, som hjelper med å modifisere eller optimalisere dens effektivitet, forandre dens egenskaper, immobilisere dens molekyler eller bevare dens stabilitet. Oppfinnelsen passer for å forbedre ønskelige egenskaper til et inert farmasøytisk egnet tilsetningsmiddel så vel som for å maskere uønskete egenskaper. Noen av de foretrukne grupper av farmasøytisk egnede tilsetningsmidler omfatter forbindelser som er valgt fra løsningsmidler, oppløsende forbindelser, oppløsningsforsterkere, saltformingsmidler, (flyktige) salter, buffere, effervescente midler, stabiliserende midler, geldannere, tensider, lipider, fettsyrer, antioksydasjonsmidler, synergister, chelaterende midler, konserveringsmidler, oppfyllende midler, volumøkende midler, bæremidler, adsorbenter, bindingsmidler, desintegreringsmidler, glidemidler, smøremidler, separasjonsmidler, strømningsstimulator, belegningsmidler, retarderende midler, fargemidler, pigmenter, lukt- og smaksjusterende/maskerende midler, resorpsjonsforsterkere, fuktighetsjusterende midler og flokkulerende midler.

Spesielt dreier den foreliggende oppfinnelse seg om fremgangsmåter angitt ovenfor, hvor den farmasøytisk aktive forbindelsen er valgt fra gruppen bestående av f.eks. molekyler, medikamenter, vitaminer, mineraler, sporelementer, enzymer, celler, sera, vaksiner, proteiner, virus, bakterier, nukleinsyrer, komplekser, liposomer eller nanopartikler.

Spesielt angir foreliggende oppfinnelse fremgangsmåter hvor løsningen eller dispersjon omfatter et tensid. Tensider ifølge foreliggende oppfinnelse refererer seg til farmasøytisk egnede tilsetningsmidler med emulgerende, stabiliserende, solubiliserende, våtgjørende, anti-skumming eller spredningsegenskaper. Disse tilsetningsmidler har en amfifil karakter og innvirker på interfasespenningen mellom forskjellige faser. Betegnelsen "tensider" omfatter anioniske tensider eller ko-emulsifiserende (dvs. rensemidler, sulfonater, natriumlaurylsulfat, docusat natrium, caseinat natrium, salter av fettsyrer), kationiske tensider (dvs. kvaternære aminer, cetylpyridiniumklorid), ikke-ioniske tensider (dvs. polyoksyetylen fettsyreestere, f.eks. polyoksyl 40 stearat, sukrose fettsyreestere, cetylalkohol, fettsyreestere, cetostearylalkohol, kolesterol, sorbitan fettsyreestere, polysorbater, poloksamer, tokopheryl polyetylenglykol succinat) og amfotære tensider (dvs. fosfolipider, amfolytter, proteiner). I en foretrukket utførelsesform er tensidet en polyoksyetylen fettsyreester. I en ytterligere foretrukket utførelsesform er tensidet et fosfolipid. Fortrinnsvis blir tensid valgt fra gruppen bestående av natriumlaurylsulfat, docusat natrium, caseinat natrium, salter av fettsyrer, kvaternære aminer, cetylpyridiniumklorid, polyoksyetylen fettsyreestere, sukrose fettsyreestere, cetylalkohol, fettsyreestere, cetostearylalkohol, kolesterol, sorbitan fettsyreestere, polysorbater, poloksamere, tokoferyl polyetylenglykol succinat og fosfolipider.

Mer spesifikt angir den ovenfor beskrevne fremgangsmåte løsninger og dispersjoner omfattende fra 3 til 99,99 % vekt% løsningsmiddel(er) og 0,01 til 97 % vekt% farmasøytisk aktiv(e) forbindelse(r) eller 0,01 til 97 % vekt% farmasøytisk egnet(e) tilsetningsmiddel(er). Oppfinnelsen også angir en metode som beskrevet ovenfor, der løsningen eller dispersjonen omfatter fra 3 til 99,98 % vekt% løsningsmiddel(er), 0,01 til 96,99 % vekt% farmasøytisk aktiv forbindelse(r) og 0,01 til 96,99 % vekt% farmasøytisk egnet(e) tilsetningsmiddel(er). Videre kan de ovenfor beskrevet løsninger eller dispersjoner omfatte fra 3 til 99,98 % vekt% løsningsmiddel, 0,01 til 96,99 % vekt% farmasøytisk aktiv forbindelse og 0,01 til 96,99 % vekt% polyol. Mer foretrukket kan de ovenfor beskrevet løsninger eller dispersjoner fremstilles fra 3 til 99,97 % vekt% løsningsmiddel, 0,01 til 96,98 % vekt% farmasøytisk aktiv forbindelse, 0,01 til 96,98 % vekt% polyol og 0,01 til 96.98 % vekt% av et tensid. Videre angir oppfinnelsen fremgangsmåtene beskrevet over, der dispersjonen omfatter løsningen eller dispersjon som omfatter fra 3 til 99,98 % vekt% løsningsmiddel, 0,01 til 96,99 % vekt% farmasøytisk egnet tilsetningsmiddel og 0,01 til 96,99 % vekt% av en polyol, og til metoder der løsningen eller dispersjonen omfatter fra 3 til 99,98 % vekt% vann eller blandinger av vann/etanol, 0,01 til 96,99 % vekt% fosfolipid og 0,01 til 96,99 % vekt% maltodekstrin. Oppfinnelsen angir også fremgangsmåtene beskrevet ovenfor, hvor løsningen eller dispersjon omfatter fra 3 til 99,98 % vekt% løsningsmiddel, 0,01 til 96.99 % vekt% farmasøytisk aktiv forbindelse og 0,01 til 96,99 % vekt% av et farmasøytisk egnet tilsetningsmiddel. I tillegg dreier oppfinnelsen seg om fremgangsmåtene ovenfor, der løsningen eller dispersjonen omfatter fra 5 til 95 % vekt% vann eller en blanding av vann/etanol, 1 til 91 % orlistat, 3,9 til 93,9 % maltodekstrin og 0,1 til 90,1 % vekt% av et eller flere farmasøytisk akseptable tilsetningsmidler som beskrevet over. En spesielt foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen angir en fremgangsmåte der løsningen eller dispersjonen er fremstilt fra 5 til 95 % vekt% løsningsmiddel, fortrinnsvis vann eller blandinger av vann/etanol, 1 til 91 % vekt% orlistat, 3,9 til 93,9 % vekt% maltodekstrin og 0,1 til 90,1 % vekt% of polyoksyetylen fettsyreester. En ytterligere foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen angir fremgangsmåtene beskrevet ovenfor der løsningen eller dispersjonen omfatter fra 5 til 95 % vekt% vann eller blandinger av vann/etanol, 1 til 91 % vekt% orlistat, 1 til 91 % vekt% lipider, fortrinnsvis trimyristin, 2,9 til 92,9 % vekt% maltodekstrin og 0,1 til 90,1 % vekt% polyoksyetylen fettsyreester. Oppfinnelsen angår videre fremgangsmåtene beskrevet ovenfor, hvor løsningen eller dispersjon omfatter fra 3 til 99,98 % vekt% isopropylalkohol, 0,01 til 96,99 % vekt% oseltamivir og 0,01 til 96,99 % vekt% polymetakrylat.

Spesielt angir fremgangsmåten beskrevet ovenfor fremstilling av preparater, der løsningen eller dispersjonen blir fremstilt ved å helle løsningsmidlet eller blandingen av flere løsningsmidler i en mikser, f.eks. en planetær mikser eller en annen egnet blandingsmaskin som er kjent i faget, eventuelt ved tilsetning av et tensid eller andre egnede tilsetningsmidler, og derved frembringe fordeling av dem i løsningsmidlet eller i blanding av løsningsmidler. Etter å dispergere den(de) farmasøytisk aktive forbindelsen(e) eller farmasøytisk egnet(e) tilsetningsmiddel(ne) homogent i væsken utvikles den endelige løsning eller dispersjon ved eventuelt å tilsette polyol eller andre egnede tilsetningsmidler trinnvis og ved omrøring, blanding, skraping eller kontinuerlig knaing. Avhengig av viskositet kan partikkel desagglomerasjon optimaliseres ved anvendelse av f.eks. en homogenisator eller en salve-mølle. Den interne partikkelstørrelse kan kontrolleres med laser diffraksjon eller med et "grindometer" (metallblokk med en gradert stripe og en skraper). Sekvensen av prosesseringstrinnene er variabel og kan endres dersom dette passer. Løsningenes eller dispersjonenes viskositet kan økes eller reduseres ved tilsetning av et eller flere farmasøytisk egnede tilsetningsmidler.

I en foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen kan utvidelsen utføres innen et temperaturområde på 20 til 35 °C og en reduksjon av trykk fra 30 til 150 Torr, mer foretrukket fra 30 til 45 Torr. Dette kan oppnåes ved å spre løsningen eller homogene dispersjoner på plater eller, mer foretrukket, på siler, netting eller nett og ved å overføre dem inn i en vakuum tørkeovn (eller en annen egnet anordning kjent i faget) som er varmeregulert i området fra 20 til 35 °C. Hva angår de valgte temperaturer skaper reduksjon av trykk i området fra 30 til 150 eller mer foretrukket fra 30 til 45 Torr de ønskede tette, utvidete strukturer uten koking. Selvfølgelig kan temperatur og trykk betingelser varieres, avhengig av det anvendte løsningsmiddel eller blandingen av løsningsmidler, forutsatt at den inndampete væske ikke kokte i løpet av utvidelsestrinnet. Ifølge foreliggende oppfinnelse kan en eventuell tørking og/eller et avkjølingstrinn utføres ved varierende temperatur og/eller trykkbetingelser, parallelt med eller etter at den utvidete struktur stivner.

En tørkeprosess kan være en indre eller ytre prosess, og tørketemperaturen kan være høyere eller lavere enn ekspansjonstemperaturen. Tørketrykket kan være høyere eller lavere enn ekspansjonstrykket. Tørking kan være understøttet av vakuum, oppvarmning, sublimering, vibrasjon, fluidisering, stråling, kontakt, ledning, sonifikering, høyfrekvent, tørr (varm eller kald) gass eller med hjelp fra noen tørremidler (dvs. organiske løsningsmidler, silikagel etc.) eller hvilken som helst annen type velkjent teknikk som hjelper til å fjerne væsken, løsningsmiddel eller den mettete gassfase. Ifølge den foreliggende oppfinnelse kan ytterligere et avkjølingstrinn bli anvendt etter utvidelse og eventuell tørking av strukturen. Avkjølingstemperaturen kan være høyere eller lavere enn 0 °C og lavere enn tørketemperaturen. Avkjølingsprosessen kan være en indre eller ytre prosess. Selvfølgelig blir ekspansjonen, den eventuelle tørking og/eller avkjøling med strukturen utført i mange trinn (batch prosess) eller i forskjellig soner (kontinuerlig prosess). En kontinuerlig prosess kan utføres med et vakuumtørke-belte, en vakuumtørke rulle eller andre egnete anordninger som er kjent i faget.

Foreliggende oppfinnelse refererer også til preparatene i form av en koherent, lamellær, skum-, svamp- eller kake-lignende struktur som kan oppnås ved fremgangsmåtene beskrevet ovenfor.

Preparatene som kan fremskaffes ifølge foreliggende oppfinnelse kan karakteriseres ved analysemetode, volum, tetthet (fortrinnsvis bulktetthet av det knuste materiale), fordeling av partikkelstørrelse, overflatemåling, relativ fuktighet, gjenværende løsningsmiddelsnivå, faststoffinnhold, våtgjøringsevne, oppløselighet, stabilitet, desintegrasjonstid, frigjøringskarakteristika, røntgen diffraksjon, dynamisk dampsorbsjon, mikrokalorimetri, termogravimetri, differensiell skanningskalorimetri etc. Fortrinnsvis blir de utvidete, lett tørkete og knuste preparater som kan oppnås ved hjelp av foreliggende oppfinnelsekarakterisert vedet gjenværende løsningsmiddel nivå mellom 0,1 og 99,9 %, mer foretrukket mellom 1 og 10 % og mest foretrukket mellom 2 og 5 % vekt%. Bulk (hellet) tetthet er mellom 0,1 og 0,9, mer foretrukket mellom 0,2 og 0,8 og mest foretrukket mellom 0,3 og 0,6 g/cm<3>. Partikkelstørrelsesfordeling av disse preparater, uttrykt som "cT (63,2 %) verdi", kan være mellom 50 og 600, mer foretrukket mellom 200 og 400 um.

Spesielt angir den foreliggende oppfinnelse et farmasøytisk preparat, omfattende 0,2 til 10 % vekt% gjenværende vann eller blandinger av vann/etanol, 1 til 96 % vekt% orlistat, 3,7 til 98,7 % vekt% maltodekstrin eller maltitol, og 0,1 til 95,1 % vekt% av et eller flere farmasøytisk akseptable tilsetningsmidler som beskrevet ovenfor, f.eks. en polyoksyetylen fettsyreester. Videre dreier den foreliggende oppfinnelse seg om et farmasøytisk preparat omfattende fra 0,2 til 10 % vekt% gjenværende isopropylalkohol, 1 til 98,8 % vekt% oseltamivir og 1 til 98,8 % vekt% polymetakrylat.

Preparatene ovenfor erkarakterisert vedet gjenværende løsningsmiddelnivå på mellom 0,1 og 99,9 % vekt%, mer foretrukket mellom 0,2 og 10 % vekt% og mest foretrukket mellom 1 og 5 % vekt% vekt%. Bulk (hellet) tettheten er mellom 0,1 og 0,9, mer foretrukket mellom 0,2 og 0,8 og mest foretrukket mellom 0,3 og 0,6 g/cm<3>. Partikkelstørrelsesfordeling av disse preparater kan uttrykkes som "d"

(63,2 %) verdi" mellom 50 og 600, mer foretrukket mellom 200 og 400 um.

Preparatene som kan fremskaffes i henhold til fremgangsmåtene beskrevet ovenfor kan være blåst, kutte-knust, siktet, malt, kuttet, pulverisert eller raspet til et (frittflytende) pulver. Pulveret kan blandes, kombineres, mikses, granuleres, tabletteres eller prosesseres med én eller flere farmasøytisk aktive forbindelser eller farmasøytisk egnede tilsetningsmidler. Preparatene kan være prosessert til støv, aerosol, pulver, korn, pellet, tablett, drasjé, kapsel, tørr løsning, tørr sirup, tørr emulsjon, tørr suspensjon eller andre former som er kjent i faget.

Preparatene som kan fremskaffes ifølge oppfinnelsen kan være direkte fremstilt i deres endelig preparat og doseform, og henholdsvis, og mer foretrukket, direkte i deres pakking. Doseformen kan velges fra gruppen bestående av en xerogel, tablett eller kapsel, men kan ikke være begrenset til disse. Doseformen kan også være direkte fremstilt i dens pakning. Denne pakning kan velges fra gruppen bestående av blemmepakning, medisinglass, flaske, luktepulver eller sprøyte, men kan ikke være begrenset til disse. Sluttproduktet tilsvarende til metodene ifølge foreliggende oppfinnelse kan være et medikament, farmakon, vitamin, øyeblikkelig drikk eller medisinsk anordning, men kan ikke være begrenset til disse.

Orlistat blir fortrinnsvis oralt administrert i mengder fra 60 til 720 mg pr. dag, delt opp i doser to til tre ganger pr. dag. Det blir foretrukket at 120 til 360 mg, mest foretrukket 120 til 180 mg pr. dag av en lipaseinhibitor blir tilført et individ, fortrinnsvis i oppdelte doser to eller spesielt tre ganger pr. dag. Individet er fortrinnsvis et tykt eller overvektig menneske, dvs. en person med en kroppsmasseindeks på 25 eller mer. Generelt blir det foretrukket at lipaseinhibitoren tilføres innen omtrent én eller to timer etter inntak av et fettholdig måltid. For å tilføre en lipaseinhibitor som definert ovenfor blir det generelt foretrukket at behandlingen tilføres et menneske som har en familiehistorie med klar overhyppighet av funksjonell dyspepsi, og som har oppnådd en kroppsmasseindeks på 25 eller mer.

Videre angir oppfinnelsen anvendelser av de nedenfor definerte preparater for fremstilling av farmaka og medikamenter, vitaminer, medisinske anordninger etc. som er anvendelige for å behandle og forebygge sykdommer som nevnt ovenfor.

Oppfinnelsen vil nå bli illustrert i detalj ved hjelp av de følgende eksempler.

EKSEMPLER

Eksempel 1

A) Dispersjon

Dette eksemplet beskriver et preparat ifølge oppfinnelsen som omfatter orlistat som farmasøytisk aktiv forbindelse. Mengden av løsningsmiddel nødvendig for fremstilling av den homogene dispersjon er uttrykt som prosentdel av tørrmasse (vekt%). Det opprinnelige innhold av løsningsmiddel i råmaterialene ble ikke tatt med i vurderingen. Dette preparat ble anvendt for å forbedre strømningsevne, fuktighetsevne, evne til bli dispersert, effektivitet og stabilitet til den farmasøytisk aktive forbindelsen. I tillegg blir det gjort mulig å oppnå en lettere nedstrøms prosessering til et pulver, henholdsvis til kapsler eller tabletter (ved å redusere mengden av maltodekstrin til 80 % og ved å blande det resulterende pulver med 3 % polyetylenglykol):

B) Utvidelse

Med hjelp av en sprøyte ble 100 g homogen dispersjon spredt ut på en sil (mesh størrelse 0,5 mm) i spor. Silen ble ført inn i en vakuumtørke-ovn (Heraeus VT 5050 EK) som ble regulert til 25 °C. Kammertrykk ble senket til 30 Torr (Leybold Heraeus TRIVAC D8B; COMAT AG DPI 700). Etter 5 minutter var utvidelse av strukturen fullført.

C) Tørking

Ved å måle masse og kammertemperatur (AOiP PJN 5210) ble disse betingelser fiksert i ca. 30 minutter. Deretter ble kammertemperaturen forhøyet til 50 °C mens samme trykkbetingelser ble beholdt. Prosessen ble stanset etter til sammen 90 minutter, idet massetemperaturen da hadde nådd den ønskede grense på 35 °C. Innholdet av det gjenværende løsningsmiddel kan justeres etter den mengde som er nødvendig for videre bearbeidelse.

Eksempel 2

A) Dispersjon

Dette eksemplet beskriver et preparat ifølge oppfinnelsen som omfatter oseltamivir som farmasøytisk aktiv forbindelse. Mengden av løsningsmiddel nødvendig for fremstilling av den homogene dispersjon er uttrykt som prosentdel av tørrmasse (vekt%). Innhold av det opprinnelige løsningsmiddel i råmaterialet er ikke tatt med i beregningen. Dette preparat ble anvendt for å utføre en smaksmaskering, for å forbedre stabilitet og hyllelivslengde, for å redusere bivirkninger og for å forhindre uforlikeligheter:

B) Utvidelse

100 g homogen dispersjon ble spredt ut i spor på en plate. Platen ble overført til en vakuumtørke-ovn (Heraeus VT 5050 EK). Ved omgivelsestemperatur ble trykket i kammeret senket til 45 Torr (Leybold Heraeus TRIVAC D8B; COMAT AG DPI 700). Etter 5 minutter var utvidelse av strukturen fullført.

C) Tørking

Den utvidete struktur ble tørket i løpet av i alt 180 minutter, mens samme temperatur og trykk-betingelser ble holdt konstante.

Eksempel 3

A) Dispersjon

Dette eksemplet beskriver et preparat ifølge oppfinnelsen som består av

fosfolipid som farmasøytisk egnet tilsetningsmiddel. Mengden av løsningsmiddel nødvendig for fremstilling av den homogene dispersjon er uttrykt som prosentdel av tørrmasse (vekt%). Innholdet av det opprinnelige løsningsmiddel i råmaterialet ble ikke tatt med i beregningen. Dette preparat ble anvendt for å forhindre stabilitetsproblemer og uforlikeligheter:

B) Utvidelse

100 g homogen dispersjon ble spredt ut på en sil (mesh størrelse 0,5 mm) i spor. Silen ble overført til en vakuumtørke-ovn (Heraeus VT 5050 EK). Mens omgivelsestemperatur ble holdt fast ble trykket i kammeret senket til 30 Torr (Leybold Heraeus TRIVAC D8B; COMAT AG DPI 700). Etter 5 minutter var utvidelse av strukturen fullført.

C) Tørking

Ved å måle masse og kammertemperatur (AOiP PJN 5210) ble disse betingelser holdt fast i ca. 30 minutter. Mens samme trykkbetingelser ble fastholdt ble kammertemperaturen ble forhøyet til 35 °C. Etter i alt 120 minutter ble prosessen stanset.

Eksempel 4: Direkte Fremstilt Doseform

A) Dispersjon

Dette eksemplet beskriver henholdsvis et placebopreparat og direkte fremstilling av dettes endelig doseform ifølge oppfinnelsen, omfattende maltodekstrin og hydroksypropylmetylcellulose som farmasøytisk egnete tilsetningsmidler. Mengden av løsningsmiddel nødvendig for fremstilling av den homogene dispersjon er uttrykt som prosentdel av tørrmasse (vekt%). Innholdet av det opprinnelige løsningsmiddel i råmaterialet ble ikke tatt med i beregningen. Dette preparat ble anvendt for å vise mulighet for fremstilling, stabilitet og uniform vekt av doseringsformen direkte fremstilt i en blemmepakke:

B) Utvidelse

50 g homogen dispersjon (dose: 325 mg tørr masse) ble helt inn i hullene i

PVC tablett blemme-pakker. Etter å ha blitt dekket med en sil (mesh størrelse 0,5 mm) ble blemmepakkene overført til en vakuumtørke-ovn (Heraeus VT 5050 EK). Trykket i kammeret ble senket til 75 Torr (Leybold Heraeus TRIVAC D8B; COMAT AG DPI 700) mens temperaturen ble holdt på omgivelsestemperatur. Etter 15 minutter var utvidelse av strukturen fullført.

C) Tørking

Etter å ha målt masse og kammer temperatur (AOiP PJN 5210) ble kammertemperaturen deretter øket til 50 °C i ca. 120 minutter.

De enkelt tørkete skumtabletter falt greit ut av den omvendte blemmepakke, de fremviste en glatt overflate, og hadde henholdsvis god fysisk stabilitet, lav grad av knusbarhet og en tilfredsstillende uniform vekt (n=10; mv=323,7 mg; sd= + 2,6 %)

Claims (36)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av et farmasøytisk preparat som omfatter trinnene d) fremstilling av en løsning eller en homogen dispersjon av en væske og en forbindelse utvalgt fra gruppen som består av én eller flere farmasøytisk aktive forbindelser, et eller flere farmasøytisk egnete tilsetningsmidler og blandinger derav, fulgt av e) utvidelse av løsningen eller den homogene dispersjonen ved å utsette den for trykkreduksjon til mellom 30 og 150 Torr under betingelser slik at løsningen eller den homogene dispersjonen ikke koker; og f) stabilisering av den utvidede løsning eller den homogene dispersjonen for å danne det farmasøytiske preparat.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 fulgt av tørking og/eller avkjøling av preparatet.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2 der forbindelsen fra trinn a) er en farmasøytisk aktiv forbindelse.

4. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 3 der den farmasøytisk aktive forbindelse er en lipaseinhibitor.

5. Fremgangsmåte ifølge krav 4 der lipaseinhibitoren er orlistat.

6. Fremgangsmåte ifølge krav 3 der den farmasøytisk aktive forbindelsen er oseltamivir eller 5-[7-[2-(5-metyl-2-fenyl-oksazol-4-yl)-etoksy]-benzotiofen-4-metyl]-2,4-tiazolidindion eller dens natriumsalt.

7. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 6 der løsningen eller dispersjonen omfatter en innstøpnings- eller ett glassmatrise-dannende materiale.

8. Fremgangsmåte ifølge krav 7 der innstøpingens- eller det glassmatrise-dannende materiale er et farmasøytisk egnet tilsetningsmiddel.

9. Fremgangsmåte ifølge krav 8 der innstøpingens- eller det glassmatrise-dannende materiale er en polyol, gummi, en polymer eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

10. Fremgangsmåte ifølge krav 9 hvor polyolet er et karbohydrat.

11. Fremgangsmåte ifølge krav 10 der karbohydratet er valgt fra gruppen som består av maltodekstrin, trehalose, cellobiose, glukose, fruktose, maltulose, iso-maltulose, laktulose, maltose, gentobiose, laktose, isomaltose, maltitol, laktitol, erythritol, palatinitol, xylitol, mannitol, sorbitol, dulcitol og ribitol, trehalose, sukrose, raffinose, gentianose, planteose, verbascose, stachyose, melezitose, dekstran og inositol.

12. Fremgangsmåte ifølge krav 10 der karbohydratet er maltodekstrin.

13. Fremgangsmåte ifølge krav 10 der karbohydratet er maltitol.

14. Fremgangsmåte ifølge krav 10 der karbohydratet er trehalose.

15. Fremgangsmåte ifølge krav 9 der gummien, polymeren eller farmasøytisk akseptable salter derav er valgt fra gruppen bestående av polyetylenglykol; modifisert eller substituert stivelse; modifisert eller substituert cellulose; povidon; polyvinyl-alkohol; akasiegummi; karbomer; alginsyre; cyklodekstriner; gelatin; guar gummi; welan gummi; gellan gummi; tara gummi; johannesbrød gummi; fibere; carrageenan gummi; glucomannan; polymetakrylater; propylenglykol alginat; skjellakk; natriumalginat; tragant, chitosan og xanthan gummi.

16. Fremgangsmåte ifølge krav 15 der den modifiserte eller substituerte stivelse er pregelatinert stivelse, hydroksyetylstivelse eller natrium stivelseoktenylsuccinat.

17. Fremgangsmåte ifølge krav 15 der den modifiserte eller substituerte cellulose er metylcellulose, etylcellulose, hydroksyetylcellulose, hydroksypropylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose, hydroksypropylmetylcelluloseftalat, karboksymetylcellulose-natrium eller celluloseacetatftalat.

18. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 17 der løsningen eller dispersjonen omfatter et tensid.

19. Fremgangsmåte ifølge krav 18 der tensidet er valgt fra gruppen bestående av anioniske tensider, ko-emulgeringsmidler, kationiske tensider, ikke-ioniske tensider og amfotære tensider.

20. Fremgangsmåte ifølge krav 18 eller 19 der tensidet er valgt fra gruppen bestående av natriumlaurylsulfat, docusatnatrium, caseinatnatrium, salter av fettsyrer, kvaternære aminer, cetylpyridiniumklorid, polyoksyetylen-fettsyreestere, sukrosefettsyreestere, cetylalkohol, fettsyreestere, cetostearylalkohol, kolesterol, sorbitan-fettsyreestere, polysorbater, poloksamere, tokoferyl-polyetylenglykolsuccinat og fosfolipider.

21. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 20 der løsningen eller dispersjonen er fremstilt fra 5 til 95 % vekt% vann eller en blanding av vann/etanol, 1 til 91 % orlistat, 3,9 til 93,9 % vekt% maltodekstrin og 0,1 til 90,1 % vekt% av et eller flere farmasøytisk akseptable tilsetningsmidler.

22. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 20 der løsningen eller dispersjonen er fremstilt fra 5 til 95 % vekt% vann eller en blanding av vann/etanol, 1 til 91 % orlistat, 3,9 til 93,9 % vekt% maltodekstrin og 0,1 til 90,1 % vekt% av polyoksyetylen fettsyreester.

23. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 20 der løsningen eller dispersjonen er fremstilt fra 5 til 95 % vekt% vann eller blandinger av vann/etanol, 1 til 91 % vekt% orlistat, 1 til 91 % vekt% trimyristin, 2,9 til 92,9 % vekt% maltodextrin og 0,1 til 90,1 % vekt% polyoksyetylen fettsyreester.

24. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 20 der løsningen eller dispersjonen er fremstilt fra 3 til 99,98 % vekt% isopropylalkohol, 0,01 til 96,99 % vekt% oseltamivir og 0,01 til 96,99 % vekt% polymetakrylat.

25. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 24 der det farmasøytiske preparatet har et gjenværende løsningsmiddelnivå mellom 0,1 og 10%vekt%.

26. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 24 der det farmasøytiske preparatet har en bulktetthet (helt) mellom 0,1 og 0,9 g/cm<3>etter hurtig tørking og knusing.

27. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 24 der det farmasøytiske preparatet har en fordeling av partikkelstørrelser mellom 50 og 600 um etter hurtig tørking og knusing.

28. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 27 der preparatet blir direkte fremstilt i en endelig doseform.

29. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 28 der preparatet blir direkte fremstilt i dets innpakning.

30. Preparat i form av en koherent, lamellær, skum-, svamp- eller kake-lignende struktur som kan fremskaffes ved en fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 29.

31. Preparat i form av en koherent, lamellær, skum-, svamp- eller kake-lignende struktur som kan fremskaffes ved en fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 29 omfattende 0,2 til 10 % vekt% gjenværende vann eller en blanding av vann/etanol, 1 til 96 % vekt% orlistat, 3,7 til 98,7 % maltodekstrin og 0,1 til 95,1 % vekt% av et eller flere farmasøytisk akseptable tilsetningsmidler.

32. Preparat ifølge krav 31 som omfatter en polyoksyetylen fettsyreester.

33. Preparat i form av en koherent, lamellær, skum-, svamp- eller kake-lignende struktur som kan fremskaffes ved en fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 29 som omfatter fra 0,2 til 10 % vekt% gjenværende isopropylalkohol, 1 til 98,8 % vekt% oseltamivir og 1 til 98,8 % vekt% polymetakrylat.

34. Preparater ifølge hvilket som helst av kravene 30 til 33 som har en bulktetthet (helt) mellom 0,1 og 0,9 g/cm<3>etter hurtig tørking og knusing.

35. Preparat ifølge hvilket som helst av kravene 30 til 33 som har en fordeling av partikkelstørrelser mellom 50 og 600 \ im etter hurtig tørking og knusing.

36. Preparater ifølge hvilket som helst av kravene 30 til 33 som har et gjenværende løsningsmiddelnivå mellom 0,1 og 10 %.