RU2244542C2 - Способ приготовления композиции - Google Patents
Способ приготовления композиции Download PDFInfo
- Publication number
- RU2244542C2 RU2244542C2 RU2003100506/15A RU2003100506A RU2244542C2 RU 2244542 C2 RU2244542 C2 RU 2244542C2 RU 2003100506/15 A RU2003100506/15 A RU 2003100506/15A RU 2003100506 A RU2003100506 A RU 2003100506A RU 2244542 C2 RU2244542 C2 RU 2244542C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- solution
- dispersion
- pharmaceutically acceptable
- composition
- fatty acid
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 92
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 76
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 55
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims abstract description 44
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 claims abstract description 44
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims abstract description 37
- 238000005187 foaming Methods 0.000 claims abstract description 29
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 19
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 17
- -1 5-methyl-2-phenyloxazol-4-yl Chemical group 0.000 claims description 42
- 239000007970 homogeneous dispersion Substances 0.000 claims description 31
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 30
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 26
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 23
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 23
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 23
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 claims description 20
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 claims description 20
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 claims description 20
- AHLBNYSZXLDEJQ-FWEHEUNISA-N orlistat Chemical group CCCCCCCCCCC[C@H](OC(=O)[C@H](CC(C)C)NC=O)C[C@@H]1OC(=O)[C@H]1CCCCCC AHLBNYSZXLDEJQ-FWEHEUNISA-N 0.000 claims description 19
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 229960001243 orlistat Drugs 0.000 claims description 18
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims description 17
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 12
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 claims description 11
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 claims description 11
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 11
- 239000011521 glass Substances 0.000 claims description 11
- 229940086609 Lipase inhibitor Drugs 0.000 claims description 10
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Chemical group 0.000 claims description 10
- 229920000591 gum Polymers 0.000 claims description 10
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 9
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims description 9
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 claims description 9
- 150000003077 polyols Chemical group 0.000 claims description 9
- 238000011049 filling Methods 0.000 claims description 8
- 229960003752 oseltamivir Drugs 0.000 claims description 8
- VSZGPKBBMSAYNT-RRFJBIMHSA-N oseltamivir Chemical compound CCOC(=O)C1=C[C@@H](OC(CC)CC)[C@H](NC(C)=O)[C@@H](N)C1 VSZGPKBBMSAYNT-RRFJBIMHSA-N 0.000 claims description 8
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 7
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 claims description 7
- 238000009826 distribution Methods 0.000 claims description 7
- VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N maltitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N 0.000 claims description 7
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 7
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 6
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 235000010449 maltitol Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000000845 maltitol Substances 0.000 claims description 6
- 229940035436 maltitol Drugs 0.000 claims description 6
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 claims description 6
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 claims description 6
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 6
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 claims description 6
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 5
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 5
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 claims description 5
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 5
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 claims description 5
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 claims description 5
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 5
- DUXYWXYOBMKGIN-UHFFFAOYSA-N trimyristoyl-sn-glycerol Natural products CCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCC DUXYWXYOBMKGIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 4
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 4
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 claims description 4
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 claims description 4
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 claims description 4
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 claims description 4
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 4
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 4
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 4
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 4
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 102000011632 Caseins Human genes 0.000 claims description 3
- 108010076119 Caseins Proteins 0.000 claims description 3
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 claims description 3
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- ZAKOWWREFLAJOT-ADUHFSDSSA-N [2,5,7,8-tetramethyl-2-[(4R,8R)-4,8,12-trimethyltridecyl]-3,4-dihydrochromen-6-yl] acetate Chemical group CC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C ZAKOWWREFLAJOT-ADUHFSDSSA-N 0.000 claims description 3
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 claims description 3
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 claims description 3
- 229940082500 cetostearyl alcohol Drugs 0.000 claims description 3
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 claims description 3
- 229960001927 cetylpyridinium chloride Drugs 0.000 claims description 3
- YMKDRGPMQRFJGP-UHFFFAOYSA-M cetylpyridinium chloride Chemical group [Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+]1=CC=CC=C1 YMKDRGPMQRFJGP-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 claims description 3
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 claims description 3
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 claims description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 3
- 229940080237 sodium caseinate Drugs 0.000 claims description 3
- APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M sodium docusate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)COC(=O)CC(S([O-])(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 claims description 3
- OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N tetratriacontyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 claims description 3
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 claims description 3
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 claims description 3
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical group CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 claims description 2
- LUEWUZLMQUOBSB-FSKGGBMCSA-N (2s,3s,4s,5s,6r)-2-[(2r,3s,4r,5r,6s)-6-[(2r,3s,4r,5s,6s)-4,5-dihydroxy-2-(hydroxymethyl)-6-[(2r,4r,5s,6r)-4,5,6-trihydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxan-3-yl]oxy-4,5-dihydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)oxane-3,4,5-triol Chemical compound O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@@H](O[C@@H]2[C@H](O[C@@H](OC3[C@H](O[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H]3O)CO)[C@@H](O)[C@H]2O)CO)[C@H](O)[C@H]1O LUEWUZLMQUOBSB-FSKGGBMCSA-N 0.000 claims description 2
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PVXPPJIGRGXGCY-TZLCEDOOSA-N 6-O-alpha-D-glucopyranosyl-D-fructofuranose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)C(O)(CO)O1 PVXPPJIGRGXGCY-TZLCEDOOSA-N 0.000 claims description 2
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 2
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 claims description 2
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 claims description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-CUHNMECISA-N D-Cellobiose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-CUHNMECISA-N 0.000 claims description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004386 Erythritol Substances 0.000 claims description 2
- UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N Erythritol Natural products OCC(O)C(O)CO UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 claims description 2
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 claims description 2
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 claims description 2
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 claims description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 claims description 2
- 229920002581 Glucomannan Polymers 0.000 claims description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 2
- SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N Hexa-Ac-myo-Inositol Natural products CC(=O)OC1C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C1OC(C)=O SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 229920001612 Hydroxyethyl starch Polymers 0.000 claims description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- AYRXSINWFIIFAE-SCLMCMATSA-N Isomaltose Natural products OC[C@H]1O[C@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O AYRXSINWFIIFAE-SCLMCMATSA-N 0.000 claims description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 2
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 claims description 2
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 claims description 2
- 229920000161 Locust bean gum Polymers 0.000 claims description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 claims description 2
- NBGXQZRRLOGAJF-UHFFFAOYSA-N Maltulose Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)(CO)OCC1O NBGXQZRRLOGAJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 2
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 claims description 2
- MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N Raffinose Natural products O(C[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O[C@@]2(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O1)[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N 0.000 claims description 2
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 claims description 2
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 claims description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 claims description 2
- MUPFEKGTMRGPLJ-UHFFFAOYSA-N UNPD196149 Natural products OC1C(O)C(CO)OC1(CO)OC1C(O)C(O)C(O)C(COC2C(C(O)C(O)C(CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 claims description 2
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000000305 astragalus gummifer gum Substances 0.000 claims description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001631 carbomer Drugs 0.000 claims description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 claims description 2
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 claims description 2
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 claims description 2
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000007957 coemulsifier Substances 0.000 claims description 2
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 claims description 2
- UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N erythritol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N 0.000 claims description 2
- 235000019414 erythritol Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940009714 erythritol Drugs 0.000 claims description 2
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 239000000835 fiber Substances 0.000 claims description 2
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 claims description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 claims description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 claims description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940046240 glucomannan Drugs 0.000 claims description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 2
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940050526 hydroxyethylstarch Drugs 0.000 claims description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 claims description 2
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 claims description 2
- 229960000367 inositol Drugs 0.000 claims description 2
- CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N inositol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N 0.000 claims description 2
- DLRVVLDZNNYCBX-RTPHMHGBSA-N isomaltose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O1 DLRVVLDZNNYCBX-RTPHMHGBSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000832 lactitol Substances 0.000 claims description 2
- VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N lactitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N 0.000 claims description 2
- 235000010448 lactitol Nutrition 0.000 claims description 2
- 229960003451 lactitol Drugs 0.000 claims description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 2
- JCQLYHFGKNRPGE-FCVZTGTOSA-N lactulose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 JCQLYHFGKNRPGE-FCVZTGTOSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000511 lactulose Drugs 0.000 claims description 2
- PFCRQPBOOFTZGQ-UHFFFAOYSA-N lactulose keto form Natural products OCC(=O)C(O)C(C(O)CO)OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O PFCRQPBOOFTZGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000010420 locust bean gum Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000711 locust bean gum Substances 0.000 claims description 2
- JCQLYHFGKNRPGE-HFZVAGMNSA-N maltulose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 JCQLYHFGKNRPGE-HFZVAGMNSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 claims description 2
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 claims description 2
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 claims description 2
- MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N raffinose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N 0.000 claims description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 claims description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 claims description 2
- CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N scyllo-inosotol Natural products OC1C(O)C(O)C(O)C(O)C1O CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004208 shellac Substances 0.000 claims description 2
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 claims description 2
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 claims description 2
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 claims description 2
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 claims description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 claims description 2
- 125000000647 trehalose group Chemical group 0.000 claims description 2
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 claims description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 claims 1
- 229930186389 caesalpin Natural products 0.000 claims 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 claims 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 claims 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims 1
- 229940083542 sodium Drugs 0.000 claims 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 abstract description 14
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 abstract description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 6
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 abstract description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 51
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 34
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 15
- 230000008569 process Effects 0.000 description 15
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 13
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 11
- 210000003850 cellular structure Anatomy 0.000 description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 10
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 8
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 description 5
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 description 5
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 description 5
- 238000010924 continuous production Methods 0.000 description 5
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 4
- 238000010923 batch production Methods 0.000 description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 4
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 4
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 4
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 4
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940127470 Lipase Inhibitors Drugs 0.000 description 3
- SIKWOTFNWURSAY-UHFFFAOYSA-N Lipstatin Natural products CCCCCCC1C(CC(CC=CCC=CCCCCC)C(=O)OC(CC(C)C)NC=O)OC1=O SIKWOTFNWURSAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 3
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 3
- 235000013365 dairy product Nutrition 0.000 description 3
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- OQMAKWGYQLJJIA-CUOOPAIESA-N lipstatin Chemical compound CCCCCC[C@H]1[C@H](C[C@H](C\C=C/C\C=C/CCCCC)OC(=O)[C@H](CC(C)C)NC=O)OC1=O OQMAKWGYQLJJIA-CUOOPAIESA-N 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 3
- 238000007711 solidification Methods 0.000 description 3
- 230000008023 solidification Effects 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000014755 Eruca sativa Nutrition 0.000 description 2
- 244000024675 Eruca sativa Species 0.000 description 2
- 229920002701 Polyoxyl 40 Stearate Polymers 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 230000005672 electromagnetic field Effects 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 238000005243 fluidization Methods 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 2
- UBHWBODXJBSFLH-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol;octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO.CCCCCCCCCCCCCCCCCCO UBHWBODXJBSFLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 2
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 2
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 2
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 2
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 229940099429 polyoxyl 40 stearate Drugs 0.000 description 2
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 2
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 2
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 229940113164 trimyristin Drugs 0.000 description 2
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- TXJUTRJFNRYTHH-UHFFFAOYSA-N 1h-3,1-benzoxazine-2,4-dione Chemical class C1=CC=C2C(=O)OC(=O)NC2=C1 TXJUTRJFNRYTHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNXVOFLYSLWSPW-UHFFFAOYSA-N 2-decoxy-6-methyl-3,1-benzoxazin-4-one Chemical compound C1=C(C)C=C2C(=O)OC(OCCCCCCCCCC)=NC2=C1 XNXVOFLYSLWSPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLCNJAXHGPNGCJ-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-2-tetradecoxy-3,1-benzoxazin-4-one Chemical compound C1=C(C)C=C2C(=O)OC(OCCCCCCCCCCCCCC)=NC2=C1 NLCNJAXHGPNGCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 235000007627 Caesalpinia Nutrition 0.000 description 1
- 241000522234 Caesalpinia Species 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 229920001202 Inulin Polymers 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 206010033307 Overweight Diseases 0.000 description 1
- 239000001888 Peptone Substances 0.000 description 1
- 108010080698 Peptones Proteins 0.000 description 1
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDSBZMRLPLPFLQ-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol alginate Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(C(O)=O)C1OC1C(O)C(O)C(C)C(C(=O)OCC(C)O)O1 HDSBZMRLPLPFLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000003254 anti-foaming effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- MVCQKIKWYUURMU-UHFFFAOYSA-N cetilistat Chemical compound C1=C(C)C=C2C(=O)OC(OCCCCCCCCCCCCCCCC)=NC2=C1 MVCQKIKWYUURMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001427 coherent effect Effects 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000012531 culture fluid Substances 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 229940042406 direct acting antivirals neuraminidase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000008394 flocculating agent Substances 0.000 description 1
- 239000004088 foaming agent Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 1
- 238000007496 glass forming Methods 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000003779 heat-resistant material Substances 0.000 description 1
- 229920001519 homopolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- JYJIGFIDKWBXDU-MNNPPOADSA-N inulin Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)OC[C@]1(OC[C@]2(OC[C@]3(OC[C@]4(OC[C@]5(OC[C@]6(OC[C@]7(OC[C@]8(OC[C@]9(OC[C@]%10(OC[C@]%11(OC[C@]%12(OC[C@]%13(OC[C@]%14(OC[C@]%15(OC[C@]%16(OC[C@]%17(OC[C@]%18(OC[C@]%19(OC[C@]%20(OC[C@]%21(OC[C@]%22(OC[C@]%23(OC[C@]%24(OC[C@]%25(OC[C@]%26(OC[C@]%27(OC[C@]%28(OC[C@]%29(OC[C@]%30(OC[C@]%31(OC[C@]%32(OC[C@]%33(OC[C@]%34(OC[C@]%35(OC[C@]%36(O[C@@H]%37[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O%37)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%36)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%35)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%34)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%33)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%32)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%31)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%30)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%29)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%28)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%27)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%26)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%25)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%24)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%23)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%22)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%21)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%20)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%19)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%18)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%17)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%16)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%15)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%14)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%13)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%12)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%11)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%10)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O9)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O8)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O7)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O6)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O5)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O4)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 JYJIGFIDKWBXDU-MNNPPOADSA-N 0.000 description 1
- 229940029339 inulin Drugs 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 238000004898 kneading Methods 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000004973 liquid crystal related substance Substances 0.000 description 1
- 239000011344 liquid material Substances 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 239000012907 medicinal substance Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N o-dicarboxybenzene Natural products OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012858 packaging process Methods 0.000 description 1
- 235000019629 palatability Nutrition 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 235000019319 peptone Nutrition 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 229940021222 peritoneal dialysis isotonic solution Drugs 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 235000010409 propane-1,2-diol alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000770 propane-1,2-diol alginate Substances 0.000 description 1
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000003340 retarding agent Substances 0.000 description 1
- 238000007790 scraping Methods 0.000 description 1
- 230000001235 sensitizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000002911 sialidase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000009491 slugging Methods 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000008279 sol Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 235000013826 starch sodium octenyl succinate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001334 starch sodium octenyl succinate Substances 0.000 description 1
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 description 1
- 230000008022 sublimation Effects 0.000 description 1
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000011573 trace mineral Substances 0.000 description 1
- 235000013619 trace mineral Nutrition 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000011426 transformation method Methods 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
- 235000008939 whole milk Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/12—Aerosols; Foams
- A61K9/122—Foams; Dry foams
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1682—Processes
- A61K9/1694—Processes resulting in granules or microspheres of the matrix type containing more than 5% of excipient
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Virology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Obesity (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Oncology (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Изобретение относится к фармацевтике, в частности к фармацевтическим композициям в форме ячеистых механически стойких, слоистых, пористых, губчатых или пеноподобных структур и способу их получения из растворов и дисперсий. Проводят стадии а) приготовления раствора или гомогенной дисперсии жидкости и соединения, выбранного из группы, включающей одно или несколько фармацевтически активных соединений, одну или несколько фармацевтически приемлемых добавок и их смеси, и последующего б) вспенивания раствора или гомогенной дисперсии при понижении давления 30-150 торр без кипения. Изобретение позволяет стабилизировать композиции. 2 с. и 36 з.п. ф-лы.
Description
Настоящее изобретение относится к способу приготовления композиций, предпочтительно фармацевтических композиций, в форме ячеистых механически стойких, слоистых, пористых, губчатых или пеноподобных структур из растворов и дисперсий. Этот способ включает стадии а) приготовления раствора или гомогенной дисперсии жидкости и соединения, выбранного из группы, включающей одно или несколько фармацевтически активных соединений, одну или несколько фармацевтически приемлемых добавок и их смеси, и последующего б) вспенивания раствора или гомогенной дисперсии без кипения. Изобретение также относится к композициям, к их дальнейшей обработке и ко всем соответствующим лекарственным формам, которые могут быть получены по указанному способу.
В фармацевтической технологии работа по составлению композиций в наибольшей степени обусловлена физико-химическими свойствами чистого активного лекарственного вещества (размер и форма частиц, подвижность, прессуемость, полиморфизм, смачиваемость, температура плавления, стабильность, срок хранения и т.д.) или других имеющих важное значение добавок. На рынке фармацевтических препаратов хорошо известны многие лекарственные формы, из которых наиболее важными являются таблетки и капсулы. Для того чтобы стабилизировать очень чувствительные лекарственные средства, которые предполагается использовать или вводить в организм перорально или парентерально после повторной гидратации, наибольший интерес представляют сухие растворы или дисперсии (например, суспензии, эмульсии).
Поэтапное поступательное продвижение чистого лекарственного вещества к готовому для рынка препарату обычно включает несколько фундаментальных операций, таких как измельчение, классификация по размерам частиц, мокрая или сухая грануляция, slugging, инкапсулирование и т.д. В настоящее время многие из этих процессов рассчитаны на изготовление больших количеств материала, например для высокоскоростного таблетирования. Тем самым материалу сообщается механическая энергия, выделяющаяся при ударном воздействии, действии давления или сдвигового усилия. Очень часто это приводит к плавлению, разложению лекарственного вещества или потере им активности. Вызванное таким путем осаждение или образование отложений может спровоцировать прерывание процесса или даже поломку оборудования.
С целью упростить процесс изготовления лекарственной формы лекарственное вещество обычно смешивают, совмещают или гранулируют с разными фармацевтическими добавками, такими как смазывающие вещества, наполнители, связующие вещества, агенты для придания подвижности, диспергаторы и т.д. Такие добавки вводят для влияния на свойства конечной композиции, но они могут лишь частично обеспечить защиту от воздействия механической энергии или даже сами обусловить возникновение проблем со стабильностью.
Предполагается также, что конечная композиция, равно как и соответствующая лекарственная форма, обладают весьма специфическими свойствами перед, во время или после применения. Для сыпучих материалов (порошков, гранул, пилюль, таблеток и т.д.) во время хранения требуются высокая стабильность и совместимость. Сухие суспензии должны проявлять полную диспергируемость в жидкостях; таблетки после их проглатывания должны дезинтегрироваться либо очень быстро, либо очень медленно.
Достаточная смачиваемость частиц лекарственного средства в желудочном соке и кишечной жидкости является предпосылкой хороших растворимости и всасывания. Как дозируемые по объему, фармацевтические порошки или гранулы должны обладать достаточной объемной плотностью для таблетирования или инкапсулирования. В зависимости от дозы на эти важные галеновы свойства способно оказывать очень плохое влияние наличие лекарственного вещества или добавки с неприемлемыми физико-химических свойствами (например, низкая температура плавления, низкая растворимость и т.д.).
Следовательно, путь введения фармацевтически активного соединения или фармацевтически приемлемой добавки (добавок) в галенову композицию или препарат является наиболее важным фактором, который необходимо регулировать с целью
замаскировать нежелательные свойства,
стабилизировать, обеспечить инертность и защитить имеющее решающее значение вводимое соединение,
добиться оптимальных подвижности и плотности для последующих операций обработки,
придать необходимую диспергируемость и обеспечить проявление характеристик во время или после приема и т.д.
Для того чтобы улучшить некоторые из упомянутых свойств, в данной области техники имеются некоторые хорошо известные технологии, но очень часто их осуществление не только не позволяет устранить все проблемы, а едва ли не вызвать новые, поскольку
нанесение покрытия в псевдоожиженном слое неприемлемо для веществ с низкими точками плавления или для тонкодисперсных и легких частиц с очень большой удельной площадью поверхности и цилиндрической или игольчатой формы; порошки из процессов (со)осаждения (например, при сушке с распылением) все еще содержат значительные количества реакционноспособного материала, находящегося на поверхности частиц;
сушка вымораживанием связана с очень большими затратами и неприемлема для веществ, которые чувствительны к циклам замораживания/оттаивания;
операции распыления с затвердеванием, оплавления вокруг начинки или экструдирования расплава возможны только в отношении термостойких материалов.
В заявке WO 96/40077 (фирма Quadrant Holdings Cambridge Limited) описан способ получения тонких вспененных стеклянных матриц, включающий стадии (а) приготовления исходной смеси, содержащей по меньшей мере один образующий стеклянную матрицу материал и по меньшей мере один растворитель, включающий растворитель для образующего стеклянную матрицу материала, (б) выпаривания из смеси большей части растворителя с получением концентрированного раствора, (в) воздействия на концентрированный раствор давлением и температурой, которые достаточны для того, чтобы вызвать кипение концентрированного раствора, и (г) необязательного удаления остаточной влаги.
В заявке WO 98/02240 (фирма Universal Preservation Technologies) описан способ защиты чувствительных биологически активных дисперсий, суспензий, эмульсий и растворов приготовлением стабильных вспененных материалов из жидких материалов, которые необходимо дегидратировать с целью как содействия в сушке одного или нескольких биологически активных основ в жидкости, так и содействия в приготовлении легко делимого высушенного продукта, приемлемого для дальнейшего технического использования. Стабильные вспененные материалы готовят частичным удалением воды с получением вязкой жидкости и последующей обработкой уменьшенного объема жидкости под вакуумом с целью вызвать ее кипение во время дальнейшей сушки при температурах, которые существенно ниже 100°С. Другими словами, на вязкие растворы или суспензии биологически активных материалов воздействуют пониженным давлением, чтобы вызвать вспенивание этих растворов или суспензий во время кипения и воспользоваться дополнительным удалением растворителя в процессе вспенивания для получения в конечном итоге стабильного вспененного материала с открытыми порами или закрытыми порами.
Однако в обеих этих ссылках в качестве необходимой стадии приготовления соответствующих композиций предлагается кипячение. Кроме того, вначале такие смеси, растворы, эмульсии или дисперсии необходимо концентрировать выпариванием основной массы растворителя для получения требуемого для последующего использования концентрированного раствора (низкий вакуум; <30/<24 торра). Затем после получения концентрированного раствора достаточной вязкости "вспенивание" (расширение структуры) проводят в условиях температуры и давления, которые вызывают кипение этого концентрированного раствора.
Sinnamon и др. (J. Dairy Sci. 40, 1957, 1036-1045) описывают свойства нового сухого цельного молока, высушенного под высоким вакуумом и при низких температурах, в форме ячеистой, губчатой структуры. Полученный продукт легко диспергируется в холодной воде и в свежем состоянии после восстановления обладает естественными вкусовыми данными. Однако этот метод был разработан для улучшения диспергируемости и вкусовых свойств пищевых продуктов, таких как сухое молоко. Недостатком необходимых условий также является стадия начального концентрирования (до 50 мас.% сухого вещества), которая требуется для последующего процесса вспенивания. Достижение необходимой "вспученной", ячеистой структуры возможно только при барботировании азота через такое концентрированное молоко.
Schroeder (Ph. D., тезис, озаглавленный "Entwicklung von kompakten Darreichungsformen aus sprehgetrockneten Milcherzeugnissen zur spontanen Rekonstitution", 1999) описывает главным образом развитие технологии, осуществление которой позволяет деэмульгировать молочные или немолочные пищевые продукты без изменения имеющихся свойств первоначально полученных сушкой распылением порошкообразных продуктов во время восстановления. Однако описанный метод сушки под вакуумом увлажненных порошков осуществляют в условиях (50°С/37,5 торра), которые вызывают кипение введенной воды при одновременном создании требуемой ячеистой структуры.
Таким образом, задача, которая легла в основу создания настоящего изобретения, заключается в разработке нового способа и новых композиций, применение которых позволяет свести к минимальным вышеупомянутые недостатки.
В соответствии с настоящим изобретением эту задачу дает возможность решить осуществление способа приготовления фармацевтической композиции, включающего следующие стадии:
а) приготовление раствора или гомогенной дисперсии жидкости и соединения, выбранного из группы, включающей одно или несколько фармацевтически активных соединений, одну или несколько фармацевтически приемлемых добавок и их смеси, а затем
б) вспенивание раствора или гомогенной дисперсии без кипения.
Было установлено, что приготовление гомогенных достаточно вязких растворов или дисперсий перед стадией вспенивания вполне осуществимо и создает некоторые преимущества в сравнении с технологиями, представленными как уровень техники, включая
отсутствие предварительного выпаривания основной массы растворителя, которое необходимо при создании соответствующих условий для вспенивания концентрата;
непрерывность процесса, что обуславливает высокую производительность;
немедленное (непрерывный процесс) или по прошествии нескольких минут (периодический процесс) необходимое содействие образованию структуры во время стадии вспенивания;
протекание процесса вспенивания даже в условиях давления, которое меньше критического (>30 торр при комнатной температуре), благодаря чему кипение концентрата не является непременным исходным условием;
возможность легкого вспенивания и затвердевания высококонцентрированных фармацевтических композиций внутри их содержащих оболочки капсулы, блистерной упаковки и т.д. благодаря малому заполняемому ими объему.
Примерами достигаемых в результате преимуществ и возможностей в отношении физико-химических и биофармацевтических свойств служат защита и стабилизация фармацевтически активных соединений или фармацевтически приемлемых добавок во время обработки и хранения; увеличение срока хранения; устранение несовместимостей, поскольку в зависимости от материала, используемого для размещения, необходимые физико-химические свойства могут быть достигнуты независимо от первоначальных свойств; конечная морфология или метод постепенных преобразований (т.е. улучшенная смачиваемость, подвижность, растворимость и т.д.); маскировка вкусовых свойств; ослабление побочного действия; повышенная биологическая доступность (в особенности для фармацевтически активного соединения, затвердевшего как аморфное стекло) и/или регулирование характеристик высвобождения.
Во всех случаях, если не упомянуто иное, приведенные ниже определения служат для иллюстрации, указания значения и объема, охватываемого различными понятиями, используемыми для разъяснения сущности представленного в настоящем описании изобретения.
Понятие "раствор" использовано в настоящем описании как обозначающее физическую систему, состоящую из по меньшей мере двух соединений, в которой все соединения взаимно распределены на молекулярном уровне и предстают в качестве одной фазы.
Понятие "дисперсия" означает физическую систему, состоящую из по меньшей мере двух фаз. Одной из этих фаз является дисперсионная среда, в которой равномерно распределено одно или несколько соединений (вторая или третья фаза).
Понятие "фармацевтически приемлемые" использовано в настоящем описании как означающее, что применяемые вещества приемлемы с точки зрения токсичности.
Понятие "кипение" относится к испарению жидкости в том случае, когда давление, которое оказывает окружающая среда на жидкость, сравнивается с давлением, которое создают пары этой жидкости; при этом условии добавление тепла или снижение давления, которое оказывает окружающая среда на жидкость, приводит к превращению жидкости в ее пары без повышения температуры.
Понятие "образующий стеклянную матрицу материал" относится к фармацевтически активным соединениям или фармацевтически приемлемым добавкам, которые после затвердевания оказываются в аморфном состоянии.
Понятие "используемый для размещения материал" относится к веществам, которые способны покрывать, заключать в себе, разделять, защищать или обеспечить инертность других материалов.
Понятие "вспенивание" означает увеличение объема и площади поверхности раствора или гомогенной дисперсии, вызванные изменением давления, вследствие чего материал характеризуется когерентной, слоистой, ячеистой, губчатой или кексоподобной структурой.
Понятие "полиол" в контексте описания настоящего изобретения относится к материалу, не включенному в группу углеводов, таких как мальтодекстрин.
Понятие "камедь" относится к материалу, который включает смесь полисахаридов, таких как ксантановая камедь.
Понятие "полимер" относится к материалу, который является макромолекулярным (природным или синтетическим) веществом. Он может представлять собой гомополимер (т.е. полиэтиленгликоль) или сополимер (т.е. полиметакрилат).
Понятие "ингибитор липаз" относится к соединениям, которые способны ингибировать действие липаз, например липаз желудка и поджелудочной железы. Так, например, сильнодействующими ингибиторами липаз являются орлистат и липстатин, как это изложено в US 4598089. Липстатин является природным продуктом микробиологического происхождения, а орлистатом является продукт гидрогенизации липстатина. К другим ингибиторам липаз относятся соединения класса, которые общеизвестны как панклицины. Панклицины являются аналогами орлистата [Mutoh и др., J. Antibiot., 47(12): 1369-1375 (1994)]. Понятие "ингибитор липаз" относится также к синтетическим ингибиторам липаз, описанным, например, в WO 99/34786 (фирма Geltex Pharmaceuticals Inc.). Эти полимеры характеризуются тем, что каждый из них замещен одной или несколькими группами, которые ингибируют действие липаз. Кроме того, понятие "ингибитор липаз" охватывает также фармацевтически приемлемые соли этих соединений. Понятие "ингибитор липаз" распространяется также на 2-окси-4Н-3,1-бензоксазин-4-оны, которые описаны в WO 00/40569 (фирма Alizyme Therapeutics Ltd.), например 2-децилокси-6-метил-4Н-3,1-бензооксазин-4-он, 6-метил-2-тетрадецилокси-4Н-3,1-бензоксазин-4-он и 2-гексадецилокси-6-метил-4Н-3,1-бензоксазин-4-он. В наиболее предпочтительном варианте понятие "ингибитор липаз" относится к орлистату.
Образующаяся фармацевтическая композиция представляет собой твердую или гелеобразную композицию, предпочтительно твердую композицию.
Предлагаемый способ необязательно осуществляют сушкой и/или охлаждением композиции. Этот способ особенно эффективен при приготовлении фармацевтических композиций.
В предпочтительном варианте раствор или гомогенную дисперсию вспенивают понижением давления.
В предпочтительном варианте раствор или гомогенную дисперсию готовят с использованием жидкости, фармацевтически активного соединения или фармацевтически приемлемой добавки. В предпочтительном варианте такой раствор или дисперсию готовят добавлением в жидкость как фармацевтически активного вещества, так и фармацевтически приемлемой добавки.
При осуществлении вышеуказанного способа используемая жидкость должна быть легко испаряемой или способной испаряться, ее можно выбрать из группы, включающей воду (т.е. очищенную, деионизированную, дистиллированную или стерилизованную воду), водные буферные растворы или изотонические растворы (т.е. бикарбонатный буфер с рН 7,38), питательную среду или культуральную жидкость (т.е. пептонный бульон), спирты (т.е. этанол или изопропиловый спирт), кетоны (т.е. ацетон), простые эфиры (т.е. диэтиловый эфир), жидкие углеводороды (т.е. октан), масла (т.е. эфирные масла, такие как масло ромашки) и синтетические материалы (т.е. плазмозаменители, такие как декстраны), но ими их список может быть не ограничен. При осуществлении способа по настоящему изобретению могут быть также использованы смеси вышеупомянутых жидкостей. Предпочтительная жидкость представляет собой водный буфер и/или изотонический раствор.
Гомогенная дисперсия может находиться в форме коллоида, золя, геля, жидкого кристалла, эмульсии, пасты, суспензии или мази.
Растворы или гомогенные дисперсии могут быть приготовлены заливанием жидкости или смеси жидкостей в планетарный смеситель (или сопоставимый с ним) с последующим растворением и/или диспергированием фармацевтически активного соединения (соединений) или фармацевтически приемлемой добавки (добавок) в жидкости или смеси жидкостей до образования гомогенной дисперсии. В процессе смешения с жидкостью или смесью жидкостей материал (материалы) может находиться в сухом состоянии, быть растворенным, диспергированным или расплавленным. При этом или после этого можно добавлять другие соединения, добавки или жидкости.
По другому варианту растворы или гомогенные дисперсии могут быть приготовлены загрузкой фармацевтически активного соединения (соединений), фармацевтически приемлемой добавки (добавок) или их смеси в планетарный смеситель (или сопоставимый с ним) с последующим смачиванием, растворением и/или диспергированием материала (материалов) с использованием растворителя или смеси растворителей до образования раствора или гомогенной дисперсии. При этом или после этого можно добавлять другие соединения, добавки или жидкости.
С целью повысить гомогенность раствора или дисперсии, в особенности когда содержание сухого вещества очень высоко, процессу смешения или диспергирования можно содействовать применением статического смесителя, микрофлуидизатора, гомогенизатора, перемешивающих устройств, высокосдвиговых усилий, ультразвука, мельницы для приготовления мазей или других устройств, известных в данной области техники. Вязкость такого гомогенного раствора или дисперсии может быть либо низкой, либо высокой при условии, что масса остается пригодной для подачи или распределения.
Раствор или дисперсии превращают в ячеистые структуры воздействием на них изменением давления, таким как создание вакуума или взрыванием в вакууме и сушкой тем самым, или введением в контакт, за счет конвекции, облучения, обработкой ультразвуком, электромагнитным полем высокой частоты, сухим (горячим или холодным) газом или с помощью некоторых осушающих веществ, таких как органические растворители, силикагель и т.д. Если более подробно, то такой гомогенизированный раствор или дисперсию обычно закачивают, подают, распределяют или помещают либо на пластину, сито, ленту, валик и т.д. или в оболочку капсулы, блистерную упаковку, флакон, банку, шприц или контейнер другой подходящей формы. Затем почти сразу же (непрерывный процесс) или спустя короткий промежуток времени (периодический процесс) регулируемое изменение давления приводит к образованию ячеистой структуры. При этом для достижения превосходной плотности готового, затвердевшего материала приемлемы условия низкого давления, находящегося в пределах от 30 до 150 торр. В зависимости от используемой жидкости или смеси жидкостей и выбранной температуры вспенивание можно проводить регулированием условий давления таким образом, чтобы не вызвать кипения гомогенизированного раствора или дисперсии. В зависимости от используемой композиции для достижения целевого остаточного содержания растворителя одновременно или после стабилизации ячеистой структуры можно варьировать условия давления, можно изменять температуру или применять любой метод сушки, известный в данной области техники. Процесс сушки может быть внутренним или внешним, ему можно способствовать вибрацией, флуидизацией или с применением хорошо известной технологии любого другого рода, осуществление которой содействует удалению жидкой, растворительной или насыщенной газовой фазы. Вышеописанное варьирование условий температуры и/или давления можно осуществлять в несколько стадий (периодический процесс) или в разных зонах (непрерывный процесс), в число которых можно включить конечную стадию охлаждения.
Для достижения целевых формы, плотности и стабильности ячеистой структуры кипения жидкости следует избегать. Высушенная и необязательно охлажденная структура характеризуется длительным сроком хранения, ее можно легко резать, дробить, соответственно тонко измельчать до легкосыпучего порошка, что, с одной стороны, обеспечивает возможность упростить последующую обработку, например подобно мокрой или сухой агломерации, гранулированию (возможно из расплава), комкованию, таблетированию, прессованию, изготовлению крошки, инкапсулированию или процессу расфасовки любого другого рода, а с другой стороны, возможность проявлять превосходную способность восстанавливаться в холодных или доведенных до нужного состояния жидкостях или содержащейся в организме воде, благодаря чему сохраняются свойства и эффективность любых размещенных в материале фармацевтически активных соединений или фармацевтически приемлемых добавок. Осуществление описанного нового способа приготовления фармацевтических композиций обеспечивает, кроме того, возможность создания ячеистой достаточно плотной структуры с ее непосредственным конечным составом или в виде готовой для применения упаковки.
Начальный процесс создания и сушки ячеистой структуры может быть периодическим (например, в вакуумном сушильном шкафу), или непрерывным (например, на сушильном ленточном конвейере), или проводимым с применением другой технологии, известной в данной области техники.
В предпочтительном варианте соединение стадии а) представляет собой фармацевтически активное соединение. В другом предпочтительном варианте соединение стадии а) представляет собой фармацевтически приемлемую добавку.
Более конкретно объектом настоящего изобретения является способ приготовления фармацевтической композиции, включающий следующие стадии:
а) приготовление гомогенного раствора или дисперсии смешением фармацевтически активного соединения и/или фармацевтически приемлемой добавки с жидкостью или смесью жидкостей в достаточном количестве для создания гомогенной дисперсии,
б) воздействие на дисперсию изменением давления без кипения и
в) необязательная сушка и/или охлаждение композиции.
Вышеописанные способы могут также включать стадии а) приготовления раствора или гомогенной дисперсии смешением фармацевтически активного соединения и/или жидкости или смеси жидкостей в достаточном количестве для создания раствора или гомогенной дисперсии, б) воздействия на раствор или дисперсию изменением давления без кипения и в) необязательной сушки и/или охлаждения композиции.
Вышеописанный способ особенно приемлем для приготовления фармацевтических композиций. Список приемлемых для осуществления этого способа фармацевтически активных соединений не ограничен какой-либо конкретной группой. Предполагается, что вышеописанный способ приготовления фармацевтических композиций является по существу мощным инструментом для разрешения физико-химических, технических, галеновых или биофармацевтических проблем, которые могут возникать всякий раз во время или после создания соответствующих фармацевтических продуктов (т.е. лекарственных средств, лекарственных препаратов, витаминов, приспособлений медицинского назначения). Тем не менее особенно предпочтительными соединениями, предназначенными для использования при осуществлении представленного выше способа, являются ингибиторы липаз, предпочтительно орлистат.
Орлистат, который также известен как ингибитор действия желудочно-кишечных липаз, является известным соединением, которое может быть использовано для борьбы или предотвращения ожирения и гиперлипидемии (см. патент США №4598089, выданный 1 июля 1986 г., в котором также описаны способы получения орлистата, и патент США №6004996, в котором описаны соответствующие фармацевтические композиции). Другие приемлемые фармацевтические композиции описаны, например, в WO 00/09122 и WO 00/09123.
Другими примерами фармацевтически активных соединений служат ингибиторы нейраминидазы, например озельтамивир и сенсибилизирующие инсулин вещества, в частности 5-[7-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]бензотиофен-4-метил]-2,4-тиазолидиндион или его натриевая соль. Эти соединения в данной области техники известны и описаны, например, соответственно в европейских заявках на патенты №96912404.9 и 99117934.2 и в WO 94/27995.
В предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения вышеупомянутые растворы или дисперсии далее включают содержащий начинку или образующий стеклянную матрицу материал. Предпочтительным содержащим начинку или образующим стеклянную матрицу материалом является полиол, камедь, полимер или его фармацевтически приемлемые соли.
Содержащим начинку или образующим стеклянную матрицу материалом может служить фармацевтически активное соединение, высокодисперсное в кристаллической форме, соответственно затвердевшая в аморфном состоянии или фармацевтически приемлемая добавка, предпочтительно полиол, например углевод. Содержащий начинку или образующий стеклянную матрицу материал может быть аморфным или частично или полностью кристаллическим.
Углевод в качестве фармацевтически приемлемой добавки может быть выбран из группы, включающей, например, мальтодекстрин, трегалозу, целлобиозу, глюкозу, фруктозу, мальтулозу, изомальтулозу, лактулозу, мальтозу, гентобиозу, лактозу, изомальтозу, мальтит, лактит, эритрит, платинит, ксилит, маннит, сорбит, дульцит и рибит, сахарозу, раффинозу, гентианозу, плантеозу, вербаскозу, стахиозу, мелецитозу, декстран и дополнительно инозит, но ими их список может быть не ограничен. В предпочтительном варианте углевод представляет собой мальтодекстрин. В другом предпочтительном варианте углевод представляет собой трегалозу. В еще одном предпочтительном варианте углевод представляет собой мальтит. В предпочтительном варианте понятие "мальтодекстрин" относится, например, к продукту Glucidex Roquette, предпочтительным значением понятия "трегалоза" является, например, продукт Trehalose Merck, а предпочтительным значением понятия "мальтит" является, например, продукт Maltisorb Roquette.
Другие фармацевтически приемлемые для использования добавки могут быть выбраны из группы полимеров, камедей и их солей, таких как полиэтиленгликоль; модифицированные и замещенные крахмалы (например, крахмал, набухающий в холодной воде, гидроксиэтилкрахмал, натрийоктенилсукцинат крахмала, инулин и т.д.); модифицированные и замещенные целлюлозы (например, метилцеллюлоза, этилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, натрийкарбоксиметилцеллюлоза, эфир уксусной и фталевой кислот целлюлозы и т.д.); повидон (поливинилпирролидон); поливиниловый спирт; смола акации; карбомер; альгиновая кислота; циклодекстрины; желатина; хьюаровая камедь; Kelcogel® (полисахарид, полученный ферментацией); Kelco-Crete® (полисахарид, полученный ферментацией); камедь цезальпинии колючей; камедь рожкового дерева; волокна (т.е. пектин); каррагениновая камедь; глюкоманнан; полиметакрилаты; пропиленгликольальгинат; шеллак; альгинат натрия; трагакантовая камедь, ксантановая камедь и хитозан, но их список может быть ими не ограничен.
Некоторые из упомянутых материалов могут быть целиком аморфными или могут также частично или полностью находиться в кристаллическом состоянии.
Вышеописанный способ можно также применять при приготовлении фармацевтических композиций, содержащуюся в которых фармацевтически приемлемую добавку готовят в соответствии с вышеописанными способами. Любую добавку, фармацевтически приемлемую для осуществления способа такого рода, в общем можно выбрать из всех возможных групп адьювантов, которые содействуют превращению фармацевтически активного соединения в его содержащей готовой композиции, модифицируют или оптимизируют его эффективность, изменяют его свойства, иммобилизируют его молекулы или сохраняют его стабильность. Изобретение можно применять для улучшения необходимых свойств инертной фармацевтически приемлемой добавки, равно как и для маскировки нежелательных свойств. Некоторые из фармацевтически приемлемых добавок предпочтительных групп включают соединения, выбранные из растворителей, солюбилизаторов, веществ, содействующих растворению, солеобразующих агентов, солей (летучих), буферов, агентов, вызывающих вспенивание, стабилизирующих агентов, желатинизирующих агентов, понижающих поверхностное натяжение веществ, липидов, жирных кислот, антиоксидантов, синергистов, хелатообразователей, консервантов, наполнителей, сухих разбавителей, носителей, адсорбентов, связующих веществ, веществ, придающих рассыпчатость, веществ, придающих способность скользить, смазывающих веществ, веществ, содействующих разделению, агентов, придающих подвижность, веществ для нанесения покрытий, ретардирующих агентов (retarding agents), красителей, пигментов, средств регулирования запаха и вкуса/маскирующих добавок, веществ, способствующих всасыванию, средств регулирования влажности, флокулянтов и т.д.
Конкретно объектом изобретения являются вышеописанные способы, в которых фармацевтически активные соединения выбирают из группы, включающей, например, молекулы, лекарственные вещества, витамины, минеральные вещества, микроэлементы, ферменты, клетки, сыворотки, вакцины, белки, вирусы, бактерии, нуклеиновые кислоты, комплексные соединения, липосомы и наночастицы, но их список может быть ими не ограничен.
Объектом настоящего изобретения являются преимущественно способы, в которых раствор или дисперсия включает понижающее поверхностное натяжение вещество. В контексте описания настоящего изобретения понижающие поверхностное натяжение вещества отнесены к фармацевтически приемлемым добавкам с эмульгирующими, стабилизирующими, солюбилизирующими, смачивающими, пеногасящими или содействующими распределению свойствами. Эти адьюванты обладают амфифильным характером и влияют на межфазное натяжение на границе между разными фазами. Понятие "понижающие поверхностное натяжение вещества" охватывает анионоактивные понижающие поверхностное натяжение вещества или соэмульгаторы (т.е. поверхностно-активные вещества, сульфонаты, лаурилсульфат натрия, докузат натрия, казеинат натрия, соли жирных кислот), катионоактивные понижающие поверхностное натяжение вещества (т.е. четвертичные амины, цетилпиридинийхлорид), неионогенные понижающие поверхностное натяжение вещества (т.е. полиоксиэтиленовые эфиры жирных кислот, например продукт Polyoxyl 40 stearate, эфиры сахарозы и жирных кислот, цетиловый спирт, эфиры жирных кислот, цетостеариловый спирт, холестерин, сорбитановые эфиры жирных кислот, полисорбаты, полоксамер, токоферилполиэтиленгликольсукцинат) и амфотерные понижающие поверхностное натяжение вещества (т.е. фосфолипиды, амфолиты, белки). В предпочтительном варианте понижающее поверхностное натяжение вещество представляет собой полиоксиэтиленовый эфир жирной кислоты. В другом предпочтительном варианте понижающее поверхностное натяжение вещество представляет собой фосфолипид. Предпочтительное понижающее поверхностное натяжение вещество выбирают из группы, включающей лаурилсульфат натрия, докузат натрия, казеинат натрия, соли жирных кислот, четвертичные амины, цетилпиридинийхлорид, полиоксиэтиленовые эфиры жирных кислот, эфиры сахарозы и жирных кислот, цетиловый спирт, эфиры жирных кислот, цетостеариловый спирт, холестерин, сорбитановые эфиры жирных кислот, полисорбаты, полоксамеры, токоферилполиэтиленгликольсукцинат и фосфолипиды.
Более конкретно вышеописанный способ применителен к растворам и дисперсиям, включающим от 3 до 99,99 мас.% растворителя (растворителей) и от 0,01 до 97 мас.% фармацевтически активного соединения (соединений) или от 0,01 до 97 мас.% фармацевтически приемлемой добавки (добавок). Объектом изобретения является также описанный выше способ, в котором раствор или дисперсия включает от 3 до 99,98 мас.% растворителя (растворителей), от 0,01 до 96,99 мас.% фармацевтически активного соединения (соединений) и от 0,01 до 96,99 мас.% фармацевтически приемлемой добавки (добавок). Более того, вышеописанные растворы или дисперсии могут включать от 3 до 99,98 мас.% растворителя, от 0,01 до 96,99 мас.% фармацевтически активного соединения и от 0,01 до 96,99 мас.% полиола. В более предпочтительном варианте вышеописанные растворы или дисперсии могут быть приготовлены с использованием от 3 до 99,97 мас.% растворителя, от 0,01 до 96,98 мас.% фармацевтически активного соединения, от 0,01 до 96,98 мас.% полиола и от 0,01 до 96,98 мас.% понижающего поверхностное натяжения вещества. Более того, объектом изобретения являются вышеописанные способы, в которых дисперсия включает раствор или дисперсия включает от 3 до 99,98 мас.% растворителя, от 0,01 до 96,99 мас.% фармацевтически приемлемой добавки и от 0,01 до 96,99 мас.% полиола, и способы, в которых раствор или дисперсия включает от 3 до 99,98 мас.% воды или смесей воды/этанола, от 0,01 до 96,99 мас.% фосфолипида и от 0,01 до 96,99 мас.% мальтодекстрина. Объектом изобретения также являются вышеописанные способы, в которых раствор или дисперсия включает от 3 до 99,98 мас.% растворителя, от 0,01 до 96,99 мас.% фармацевтически активного соединения и от 0,01 до 96,99 мас.% фармацевтически приемлемой добавки.
Кроме того, объектом изобретения являются вышеописанные способы, в которых раствор или дисперсия включает от 5 до 95 мас.% воды или смеси воды/этанола, от 1 до 91% орлистата, от 3,9 до 93,9% мальтодекстрина и от 0,1 до 90,1 мас.% одного или нескольких фармацевтически приемлемых добавок, как они представлены выше. В особенно предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения его объектом является способ, в котором раствор или дисперсию готовят с использованием от 5 до 95 мас.% растворителя, предпочтительно воды или смесей воды/этанола, от 1 до 91 мас.% орлистата, от 3,9 до 93,9 мас.% мальтодекстрина и от 0,1 до 90,1 мас.% полиоксиэтиленового эфира жирной кислоты. В еще одном предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения его объектом являются вышеописанные способы, в которых раствор или дисперсия включает от 5 до 95 мас.% воды или смесей воды/этанола, от 1 до 91 мас.% орлистата, от 1 до 91 мас.% липидов, предпочтительно тримиристина, от 2,9 до 92,9 мас.% мальтодекстрина и от 0,1 до 90,1 мас.% полиоксиэтиленового эфира жирной кислоты. Более того, объектом изобретения являются вышеописанные способы, в которых раствор или дисперсия включает от 3 до 99,98 мас.% изопропилового спирта, от 0,01 до 96,99 мас.% озельтамивира и от 0,01 до 96,99 мас.% полиметакрилата.
Вышеописанный способ применим преимущественно при приготовлении композиций; раствор или дисперсию готовят выливанием растворителя или смеси растворителей в смеситель, например в планетарный смеситель или другие подходящие смесительные устройства, известные в данной области техники, необязательным добавлением понижающего поверхностное натяжение вещества или других приемлемых добавок и их распределением в растворителе или смеси растворителей. После гомогенного диспергирования в жидкости фармацевтически активного соединения (соединений) или фармацевтически приемлемой добавки (добавок) конечный раствор или дисперсию дополняют необязательным поэтапным добавлением полиола или других приемлемых добавок и непрерывным перемешиванием, смешением, применением соскабливания или замешиванием. В зависимости от вязкости дезагломерацию частиц можно оптимизировать с помощью, например, гомогенизатора или мельницы для приготовления мазей. Присущий частицам размер можно контролировать по дифракции лазерного луча или "прибора для определения степени помола" (металлический блок с градуированной канавкой и скребком). Последовательность технологических стадий можно, если это приемлемо, варьировать или изменять. Вязкость растворов или дисперсий можно повышать или понижать добавлением одной или нескольких фармацевтически приемлемых добавок.
В предпочтительном варианте выполнения настоящего изобретения вспенивание можно проводить в температурном интервале от 20 до 35°С и под пониженным давлением, от 30 до 150 торр, более предпочтительно от 30 до 45 торр. Этого можно добиться распределением раствора или гомогенной дисперсии на пластинах или более предпочтительно на ситах, грохотах или сетках и их помещением в вакуумный сушильный шкаф (или другое подходящее устройство, известное в данной области техники), в котором поддерживают температуру в интервале от 20 до 35°С. Что касается выбора температуры, то понижение давления до интервала от 30 до 150 или более предпочтительно от 30 до 45 торр обуславливает создание ячеистой структуры целевой плотности без кипения. В зависимости, разумеется, от используемого растворителя или смеси растворителей условия температуры и давления можно варьировать, предполагая, что во время стадии вспенивания испаряющаяся жидкость не кипит. В соответствии с настоящим изобретением параллельно или после затвердевания ячеистой структуры варьированием условий температуры и/или давления можно осуществлять необязательную стадию сушки и/или охлаждения.
Процесс сушки можно проводить как внутренний или внешний процесс, а температура сушки может быть выше или ниже температуры вспенивания. Давление сушки может быть выше или ниже давления вспенивания. Процессу сушки можно способствовать созданием вакуума, нагреванием, сублимацией, вибрацией, флуидизацией, облучением, введением в контакт, за счет конвекции, обработкой ультразвуком, электромагнитным полем высокой частоты, сухим (горячим или холодным) газом или с помощью некоторых осушающих веществ (т.е. органических растворителей, силикагеля и т.д.), с применением хорошо известной технологии любого другого рода, осуществление которой содействует удалению жидкой, растворительной или насыщенной газовой фазы. В соответствии с настоящим изобретением после вспенивания и необязательной сушки структуры можно осуществлять дополнительную стадию охлаждения. Температура охлаждения может быть выше или ниже 0°С и ниже температуры сушки. Процесс сушки можно проводить как внутренний или внешний процесс. Процессы вспенивания, необязательной сушки и/или охлаждения структуры проводят, разумеется, в несколько стадий (периодический процесс) или в разных зонах (непрерывный процесс). Непрерывный процесс можно проводить с применением сушильного вакуумного ленточного конвейера, сушильного вакуумного барабана или других подходящих устройств, известных в данной области техники.
Объектом настоящего изобретения являются также композиции, которые могут быть приготовлены по вышеописанным способам.
Композиции, которые могут быть приготовлены по настоящему изобретению, можно охарактеризовать количественным анализом, по объему, плотности (предпочтительно по объемной плотности измельченного материала), распределению частиц по размерам, поверхностным свойствам, относительной влажности, остаточному содержанию растворителя, содержанию сухого вещества, смачиваемости, растворимости, стабильности, времени дезинтеграции, характеристикам высвобождения, дифракции рентгеновских лучей, динамической сорбции паров, микрокалориметрией, термогравиметрией, дифференциальной сканирующей калориметрией и т.д. В предпочтительном варианте вспененные, быстро высушенные и измельченные композиции, которые могут быть приготовлены по настоящему изобретению, характеризуются остаточным содержанием растворителя в пределах 0,1 и 99,9%, более предпочтительно в пределах 1 и 10%, а наиболее предпочтительно в пределах 2 и 5 мас.%. Объемная (насыпная) плотность находится в пределах 0,1 и 0,9, более предпочтительно в пределах 0,2 и 0,8, а наиболее предпочтительно в пределах 0,3 и 0,6 г/см3. В этих композициях распределение частиц по размерам, выраженное в виде "значения d’ (63,2%)", может находиться в пределах 50 и 600, более предпочтительно в пределах 200 и 400 мкм.
Объектом настоящего изобретения преимущественно является фармацевтическая композиция, включающая от 0,2 до 10 мас.% остаточной воды или смеси воды/этанола, от 1 до 96 мас.% орлистата, от 3,7 до 98,7 мас.% мальтодекстрина или мальтита и от 0,1 до 95,1 мас.% одной или нескольких фармацевтически приемлемых добавок, как они представлены выше, например полиоксиэтиленового эфира жирной кислоты. Более того, объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, включающая от 0,2 до 10 мас.% остаточного изопропилового спирта, от 1 до 98,8 мас.% озельтамивира и от 1 до 98,8 мас.% полиметакрилата.
Вышеописанные композиции характеризуются остаточным содержанием растворителя в пределах 0,1 и 99,9 мас.%, более предпочтительно в пределах 0,2 и 10 мас.% и наиболее предпочтительно в пределах 1 и 5 мас.%. Объемная (насыпная) плотность находится в пределах 0,1 и 0,9, более предпочтительно в пределах 0,2 и 0,8 и наиболее предпочтительно в пределах 0,3 и 0,6 г/см3. Распределение частиц по размерам в этих композициях, которое может быть выражено в виде "значения d' (63,2%)", может находиться в пределах 50 и 600, более предпочтительно в пределах 200 и 400 мкм.
Композиции, которые могут быть приготовлены в соответствии с вышеописанными способами, можно разрушать, измельчать разрезанием, просеивать, измельчать в мельнице, рубить на мелкие куски, превращать или тонко измельчать в (легкосыпучий) порошок. Такой порошок можно смешивать, объединять, совмещать, гранулировать, таблетировать или перерабатывать совместно с одним или несколькими фармацевтически активными соединениями или фармацевтически приемлемыми добавками. Эти композиции можно перерабатывать в дуст, аэрозольный препарат, порошок, гранулы, пилюли, таблетки, драже, капсулы, сухой раствор, сухой концентрат, сухую эмульсию, сухую суспензию или другие препаративные формы, известные в данной области техники.
Композиции, которые могут быть приготовлены в соответствии с изобретением, можно готовить непосредственно в виде их соответственно готовой препаративной или лекарственной формы, а более предпочтительно непосредственно в упаковке для них. Лекарственную форму можно выбирать из группы, включающей ксерогель, таблетку и капсулу, но их список этим не ограничивается. Лекарственную форму можно также готовить непосредственно в упаковке для нее. Упаковку можно выбрать из группы, включающей блистерную упаковку, флакон, банку, саше и шприц, но их список этим не ограничивается. Конечным продуктом, приготовленным в соответствии со способами по настоящему изобретению, может быть лекарственное средство, лекарственный препарат, витамин, питье из растворимого препарата или приспособление для медицинских целей, но их список этим не ограничивается.
В предпочтительном варианте орлистат вводят перорально при ежедневной дозе от 60 до 720 мг в виде дробных доз для приема от двух до трех раз в день. Более предпочтительно, когда субъекту ежедневно вводят от 120 до 360 мг, наиболее предпочтительно от 120 до 180 мг ингибитора липаз, предпочтительнее в виде дробных доз для ежедневного приема два или преимущественно три раза. Предпочтительным субъектом является человек, страдающий ожирением или избыточным весом, т.е. человек с показателем массы тела 25 или выше. Обычно в предпочтительном варианте ингибитор липаз вводят в течение от примерно одного до двух часов после приема пищи, содержащей жир. Обычно для введения ингибитора липаз, как он представлен выше, в предпочтительном варианте такое терапевтическое средство вводят человеку, которому свойственна выраженная наследственная функциональная диспепсия и показатель массы тела которого составляет 25 или выше.
Более того, объектом изобретения является применение представленных ниже композиций при приготовлении лекарственных средств, лекарственных препаратов, витаминов, приспособлений для медицинских целей и т.д., которые могут быть использованы для лечения и профилактики вышеупомянутых заболеваний.
Изобретение далее подробно проиллюстрировано следующими примерами.
ПРИМЕРЫ
Пример 1
А) Дисперсия
В данном примере описана композиция в соответствии с изобретением, в качестве фармацевтически активного соединения включающая орлистат. Количество растворителя, необходимое для приготовления гомогенной дисперсии, выражено в процентах от массы сухого вещества (мас.%). Первоначальное содержание растворителя в исходных материалах в расчет не принимали. Эту композицию использовали для улучшения подвижности, смачиваемости, диспергируемости, эффективности и стабильности фармацевтически активного соединения. Кроме того, существовала возможность простой последующей переработки в порошок в виде соответственно капсул или таблеток (уменьшением количества мальтодекстрина до 80% и смешением полученного порошка с 3% полиэтиленгликоля).
Орлистат | 10,0 мас% |
Тримиристин | 5,0 мас.% |
Продукт Polyoxyl 40 stearate | 2,0 мас.% |
Мальтодекстрин | 83,0 мас.% |
Вода | 22,5 мас.% |
Б) Вспенивание
С помощью шприца 100 г гомогенной дисперсии в виде дорожек распределяли на сите (с размером ячеек 0,5 мм). Сито помещали в вакуумный сушильный шкаф (Heraeus VT 5050 ЕК), в котором задавали температуру 25°С. Давление в камере понижали до 30 торр (Leybold Heraeus TRIVAC D8B; СОМАТ AG DPI 700). По прошествии 5 мин вспенивание структуры завершали.
В) Сушка
Благодаря определению массы и температуры в камере (AOiP PJN 5210) эти условия выдерживали в течение примерно 30 мин. Затем, поддерживая те же самые условия давления, температуру в камере повышали до 50°С. По прошествии в общей сложности 90 мин процесс останавливали, после чего температура массы достигала целевого предела, 35°С. Конечное содержание растворителя можно было регулировать в соответствии с нужным уровнем для дальнейшей обработки.
Пример 2
А) Дисперсия
В данном примере описана композиция в соответствии с изобретением, в качестве фармацевтически активного соединения включающая озельтамивир. Количество растворителя, необходимое для приготовления гомогенной дисперсии, выражено в процентах от массы сухого вещества (мас.%). Первоначальное содержание растворителя в исходных материалах в расчет не принимали. Эту композицию использовали с целью маскировки привкуса, для улучшения стабильности и увеличения срока годности, с целью ослабить побочное действие и избежать несовместимости.
Озельтамивир | 10,0 мас.% |
Полиметакрилат | 90,0 мас.% |
Изопропиловый спирт | 80,0 мас.% |
Б) Вспенивание
100 г гомогенной дисперсии в виде дорожек распределяли на пластине. Пластину помещали в вакуумный сушильный шкаф (Heraeus VT 5050 ЕК). При комнатной температуре давление в камере понижали до 45 торр (Leybold Heraeus TRIVAC D8B; СОМАТ AG DPI 700). По прошествии 5 мин вспенивание структуры завершали.
В) Сушка
Поддерживая те же самые условия температуры и давления, ячеистую структуру сушили в общей сложности в течение 180 мин.
Пример 3
А) Дисперсия
В данном примере описана композиция в соответствии с изобретением, в качестве фармацевтически приемлемой добавки включающая фосфолипид. Количество растворителя, необходимое для приготовления гомогенной дисперсии, выражено в процентах от массы сухого вещества (мас.%). Первоначальное содержание растворителя в исходных материалах в расчет не принимали. Эту композицию использовали с целью избежать проблем стабильности и несовместимости.
Лецитин | 30,0 мас.% |
Мальтодекстрин | 70,0 мас.% |
Вода | 40,0 мас.% |
Б) Вспенивание
100 г гомогенной дисперсии в виде дорожек распределяли на сите (с размером ячеек 0,5 мм). Сито помещали в вакуумный сушильный шкаф (Heraeus VT 5050 ЕК). При комнатной температуре давление в камере понижали до 30 торр (Leybold Heraeus TRIVAC D8B; СОМАТ AG DPI 700). По прошествии 5 мин вспенивание структуры завершали.
В) Сушка
Благодаря определению массы и температуры в камере (AOiP PJN 5210) эти условия выдерживали в течение примерно 30 мин. Затем, поддерживая те же самые условия давления, температуру в камере повышали до 35°С. По прошествии в общей сложности 120 мин процесс останавливали.
Пример 4: прямое приготовление лекарственной формы
А) Дисперсия
В данном примере описано соответственно прямое приготовление композиции плацебо в ее готовой лекарственной форме в соответствии с изобретением, включающей мальтодекстрин и в качестве фармацевтически приемлемых добавок гидроксипропилметилцеллюлозу. Количество растворителя, необходимое для приготовления гомогенной дисперсии, выражено в процентах от массы сухого вещества (мас.%). Первоначальное содержание растворителя в исходных материалах в расчет не принимали. Эту композицию использовали с целью проиллюстрировать технологичность, стабильность и однородность по массе при прямом приготовлении лекарственных форм в виде блистерной упаковки.
Мальтодекстрин | 20,0 мас.% |
Гидроксипропилметилцеллюлоза | 20,0 мас.% |
Вода | 60,0 мас.% |
Б) Вспенивание
50 г гомогенной дисперсии заливали в полости ПВХ блистерных упаковок для таблеток (доза: 325 мг в пересчете на массу сухого вещества). После накрывания ситом (с размером ячеек 0,5 мм) эти блистерные упаковки помещали в вакуумный сушильный шкаф (Heraeus VT 5050 ЕК). При комнатной температуре давление в камере понижали до 75 торр (Leybold Heraeus TRIVAC D8B; СОМАТ AG DPI 700). По прошествии 15 мин вспенивание структуры завершали.
В) Сушка
Условия в камере поддерживали благодаря определению массы и температуры (AOiP PJN 5210), затем температуру в камере повышали до 50°С и при ней выдерживали в течение примерно 120 мин.
Быстро высушенные ячеистые таблетки легко выпадали из перевернутой блистерной упаковки, демонстрировали гладкость поверхности, хорошую физическую стабильность при соответственно низкой рыхлости и удовлетворительную однородность по массе (n=10; mv=323,7 мг; sd=±2,6%).
Claims (38)
1. Способ приготовления фармацевтической композиции, включающий следующие стадии:
а) приготовление раствора или гомогенной дисперсии жидкости и соединения, выбранного из группы, включающей одно или несколько фармацевтически активных соединений, одну или несколько фармацевтически приемлемых добавок и их смеси, а затем
б) вспенивание раствора или гомогенной дисперсии понижением давления до уровня в пределах приблизительно 30 - 150 торр при условии, что раствор или гомогенная дисперсия не кипят.
2. Способ по п.1, после осуществления которого проводят сушку и/или охлаждение композиции.
3. Способ по любому из п.1 или 2, в котором раствор или гомогенную дисперсию вспенивают понижением давления.
4. Способ по п.3, в котором давление находится в пределах 30 - 150 торр.
5. Способ по любому из пп.1-4, в котором соединение со стадии а) представляет собой фармацевтически активное соединение.
6. Способ по любому из пп.1-5, в котором фармацевтически активное соединение представляет собой ингибитор липаз.
7. Способ по п.6, в котором ингибитор липаз представляет собой орлистат.
8. Способ по п.5, в котором фармацевтически активное соединение представляет собой озельтамивир или 5-[7-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]бензотиофен-4-метил]-2,4-тиазолидиндион или его соль.
9. Способ по любому из пп.1-8, в котором раствор или дисперсия включает содержащий начинку или образующий стеклянную матрицу материал.
10. Способ по п.9, в котором содержащий начинку или образующий стеклянную матрицу материал представляет собой фармацевтически приемлемую добавку.
11. Способ по п.10, в котором содержащий начинку или образующий стеклянную матрицу материал представляет собой полиол, камедь, полимер или его фармацевтически приемлемую соль.
12. Способ по п.11, в котором полиол представляет собой углевод.
13. Способ по п.12, в котором углевод выбирают из группы, включающей мальтодекстрин, трегалозу, целлобиозу, глюкозу, фруктозу, мальтулозу, изомальтулозу, лактулозу, мальтозу, гентобиозу, лактозу, изомальтозу, мальтит, лактит, эритрит, платинит, ксилит, маннит, сорбит, дульцит и рибит, трегалозу, сахарозу, раффинозу, гентианозу, плантеозу, вербаскозу, стахиозу, мелецитозу, декстран и инозит.
14. Способ по п.12, в котором углевод представляет собой мальтодекстрин.
15. Способ по п.12, в котором углевод представляет собой мальтит.
16. Способ по п.12, в котором углевод представляет собой трегалозу.
17. Способ по п.11, в котором камедь, полимер или его фармацевтически приемлемые соли выбирают из группы, включающей полиэтиленгликоль, модифицированные и замещенные крахмалы, модифицированные и замещенные целлюлозы, повидон, поливиниловый спирт, смолу акации, карбомер, альгиновую кислоту, циклодекстрины, желатину, хьюаровую камедь, Kelcogel® (полисахарид, полученный ферментацией), Kelco-Crete® (полисахарид, полученный ферментацией), камедь цезальпинии колючей, камедь рожкового дерева, волокна, каррагениновую камедь, глюкоманнан, полиметакрилаты, пропиленгликольальгинат, шеллак, альгинат натрия, трагакантовую камедь, хитозан и ксантановую камедь.
18. Способ по п.17, в котором модифицированный или замещенный крахмал представляет собой крахмал, набухающий в холодной воде, гидроксиэтилкрахмал или натрийоктенилсукцинат крахмала.
19. Способ по п.17, в котором модифицированная или замещенная целлюлоза представляет собой метилцеллюлозу, этилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, натрийкарбоксиметилцеллюлозу или эфир уксусной и фталевой кислот целлюлозы.
20. Способ по любому из пп.1-19, в котором раствор или дисперсия включает понижающее поверхностное натяжение вещество.
21. Способ по п.20, в котором понижающее поверхностное натяжение вещество выбирают из группы, включающей анионоактивные понижающие поверхностное натяжение вещества, соэмульгаторы, катионоактивные понижающие поверхностное натяжение вещества, неионогенные понижающие поверхностное натяжение вещества и амфотерные понижающие поверхностное натяжение вещества.
22. Способ по п.20 или 21, в котором понижающее поверхностное натяжение вещество выбирают из группы, включающей лаурилсульфат натрия, докузат натрия, казеинат натрия, соли жирных кислот, четвертичные амины, цетилпиридинийхлорид, полиоксиэтиленовые эфиры жирных кислот, эфиры сахарозы и жирных кислот, цетиловый спирт, эфиры жирных кислот, цетостеариловый спирт, холестерин, сорбитановые эфиры жирных кислот, полисорбаты, полоксамеры, токоферилполиэтиленгликольсукцинат и фосфолипиды.
23. Способ по любому из пп.1 - 22, в котором раствор или дисперсию готовят с использованием 5 - 95 мас.% воды или смеси воды/этанола, 1 - 91% орлистата, 3,9 - 93,9 мас.% мальтодекстрина и 0,1 - 90,1 мас.% одного или нескольких фармацевтически приемлемых добавок.
24. Способ по любому из пп.1-22, в котором раствор или дисперсию готовят с использованием 5 - 95 мас.% воды или смеси воды/этанола, 1 - 91% орлистата, 3,9 - 93,9 мас.% мальтодекстрина и 0,1 - 90,1 мас.% полиоксиэтиленового эфира жирной кислоты.
25. Способ по любому из пп.1-22, в котором раствор или дисперсию готовят с использованием 5 - 95 мас.% воды или смеси воды/этанола, 1 - 91 мас.% орлистата, 1 - 91 мас.% тримиристина, 2,9 - 92,9 мас.% мальтодекстрина и 0,1 - 90,1 мас.% полиоксиэтиленового эфира жирной кислоты.
26. Способ по любому из пп.1-22, в котором раствор или дисперсию готовят с использованием 3 - 99,98 мас.% изопропилового спирта, 0,01 - 96,99 мас.% озельтамивира и 0,01 - 96,99 мас.% полиметакрилата.
27. Способ по любому из пп.1-26, в котором остаточное содержание растворителя в фармацевтической композиции находится в пределах 0,1 - 10 мас.%.
28. Способ по любому из пп.1-26, в котором объемная (насыпная) плотность фармацевтической композиции находится в пределах 0,1 - 0,9 г/см3.
29. Способ по любому из пп.1-26, в котором распределение частиц по размерам в фармацевтической композиции находится в пределах 50 - 600 мкм.
30. Способ по любому из пп.1-29, в котором композицию готовят непосредственно в конечной лекарственной форме.
31. Способ по любому из пп.1-30, в котором композицию готовят непосредственно в ее упаковке.
32. Композиция, которую можно приготовить согласно способу по любому из пп.1-31.
33. Композиция, полученная способом по п.1, включающая 0,2 - 10 мас.% остаточной воды или смеси воды/этанола, 1 - 96 мас.% орлистата, 3,7 - 98,7 мас.% мальтодекстрина и 0,1 - 95,1 мас.% одной или нескольких фармацевтически приемлемых добавок.
34. Композиция по п.32, включающая полиоксиэтиленовый эфир жирной кислоты.
35. Композиция, полученная способом по п.1, включающая 0,2 - 10 мас.% остаточного изопропилового спирта, 1 - 98,8 мас.% озельтамивира и 1 - 98,8 мас.% полиметакрилата.
36. Композиции по любому из пп.32-35, объемная (насыпная) плотность которых находится в пределах 0,1 - 0,9 г/см3.
37. Композиции по любому из пп.32-35, в которых распределение частиц по размерам находится в пределах 50 - 600 мкм.
38. Композиции по любому из пп.32-35, в которых остаточное содержание растворителя находится в пределах 0,1 - 10 мас.%.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP000113535.9 | 2000-06-27 | ||
EP00113535.9 | 2000-06-27 | ||
EP00113535 | 2000-06-27 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2003100506A RU2003100506A (ru) | 2004-05-10 |
RU2244542C2 true RU2244542C2 (ru) | 2005-01-20 |
Family
ID=8169074
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2003100506/15A RU2244542C2 (ru) | 2000-06-27 | 2001-06-18 | Способ приготовления композиции |
Country Status (38)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US6534087B2 (ru) |
EP (1) | EP1296656B1 (ru) |
JP (2) | JP4149803B2 (ru) |
KR (1) | KR100557845B1 (ru) |
CN (1) | CN1236764C (ru) |
AR (1) | AR029278A1 (ru) |
AT (1) | ATE334662T1 (ru) |
AU (2) | AU8184601A (ru) |
BR (1) | BRPI0112014B1 (ru) |
CA (1) | CA2411153C (ru) |
CY (1) | CY1105714T1 (ru) |
CZ (1) | CZ301813B6 (ru) |
DE (1) | DE60121953T2 (ru) |
DK (1) | DK1296656T3 (ru) |
EC (1) | ECSP024401A (ru) |
EG (1) | EG24141A (ru) |
ES (1) | ES2269441T3 (ru) |
HK (1) | HK1058314A1 (ru) |
HR (1) | HRP20021009B1 (ru) |
HU (1) | HU229550B1 (ru) |
IL (2) | IL153282A0 (ru) |
JO (1) | JO2247B1 (ru) |
MA (1) | MA26922A1 (ru) |
ME (1) | ME00672B (ru) |
MX (1) | MXPA02012583A (ru) |
MY (1) | MY129798A (ru) |
NO (1) | NO332181B1 (ru) |
NZ (1) | NZ523024A (ru) |
PE (1) | PE20020101A1 (ru) |
PL (1) | PL203804B1 (ru) |
PT (1) | PT1296656E (ru) |
RU (1) | RU2244542C2 (ru) |
SI (1) | SI1296656T1 (ru) |
TW (1) | TWI278325B (ru) |
UY (1) | UY26799A1 (ru) |
WO (1) | WO2002000201A2 (ru) |
YU (1) | YU96602A (ru) |
ZA (1) | ZA200209649B (ru) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2482841C2 (ru) * | 2007-05-18 | 2013-05-27 | ТиТиАй Эллебо, Инк. | Устройства для трансдермальной доставки, обеспечивающие улучшенное высвобождение действующего начала через биологическую поверхность |
Families Citing this family (56)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB9827423D0 (en) * | 1998-12-11 | 1999-02-03 | Relax Limited | Method of drying a solution |
AU8184601A (en) * | 2000-06-27 | 2002-01-08 | Hoffmann La Roche | Method for preparing a composition |
US20030027786A1 (en) | 2001-06-06 | 2003-02-06 | Karsten Maeder | Lipase inhibiting composition |
MY135783A (en) * | 2001-09-07 | 2008-06-30 | Meiji Dairies Corp | Nutritional composition for controlling blood sugar level |
JP4234017B2 (ja) | 2002-04-26 | 2009-03-04 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | リパーゼ阻害薬及びグルコマンナンを含む医薬組成物 |
KR100517072B1 (ko) * | 2002-11-25 | 2005-09-26 | 주식회사 태평양 | 폴리올/고분자 마이크로캡슐 및 이를 이용한 효소 안정화방법 |
US9174176B2 (en) | 2003-01-09 | 2015-11-03 | Disperse Systems, Inc. | Ultrasonic dispersion apparatus, system, and method |
US20050089502A1 (en) * | 2003-08-21 | 2005-04-28 | Todd Schansberg | Effervescent delivery system |
US8940321B2 (en) | 2003-12-12 | 2015-01-27 | Otic Pharma Ltd. | Compositions for treatment of ear disorders and methods of use thereof |
US8030362B2 (en) * | 2003-12-12 | 2011-10-04 | Otic Pharma Ltd. | Compositions for treatment of ear disorders and methods of use thereof |
US20080269223A1 (en) * | 2004-04-06 | 2008-10-30 | Saibal Chakravorty | Mouth Dissolvable and Meltable, and Water Dispersable Delivery Formulation |
EP1790966A1 (en) * | 2004-09-15 | 2007-05-30 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | SAMPLING METHOD AND SAMPLING DEVICE, AND logD MEASURING METHOD AND logD MEASURING SYSTEM |
EP2163196A3 (en) * | 2004-12-31 | 2010-11-03 | Mikhail Yurievich Gotovsky | Device for measuring the presence of foreign substances in a living organism and for individually selecting preparations for increasing an organism's life activity |
US20060198856A1 (en) * | 2005-03-01 | 2006-09-07 | Keith Whitehead | Ibuprofen suspension stabilized with docusate sodium |
US20060246141A1 (en) * | 2005-04-12 | 2006-11-02 | Elan Pharma International, Limited | Nanoparticulate lipase inhibitor formulations |
US7984717B2 (en) * | 2005-04-29 | 2011-07-26 | Medtronic, Inc. | Devices for augmentation of lumen walls |
WO2006138431A2 (en) * | 2005-06-16 | 2006-12-28 | Eastman Chemical Company | Methods and pharmaceutical formulations for increasing bioavailability |
WO2006136197A1 (en) | 2005-06-21 | 2006-12-28 | V. Mane Fils | Smoking device incorporating a breakable capsule, breakable capsule and process for manufacturing said capsule |
US20070048364A1 (en) * | 2005-08-04 | 2007-03-01 | Yingxu Peng | Free flowing granules containing carbomer |
KR100669497B1 (ko) * | 2005-08-17 | 2007-01-16 | 보람제약주식회사 | 안정성과 용출률이 뛰어난 약리학적 조성물 및 그 제조방법 |
AR056499A1 (es) * | 2005-09-06 | 2007-10-10 | Serapis Farmaceuticals Ltd | Compuestos |
US10010494B2 (en) | 2005-10-19 | 2018-07-03 | Menni Menashe Zinger | Methods for the treatment of hyperhidrosis |
EP1973406B1 (en) | 2005-12-28 | 2014-03-12 | Advanced Bionutrition Corporation | A delivery vehicle for probiotic bacteria comprising a dry matrix of polysaccharides, saccharides and polyols in a glass form |
US8968721B2 (en) | 2005-12-28 | 2015-03-03 | Advanced Bionutrition Corporation | Delivery vehicle for probiotic bacteria comprising a dry matrix of polysaccharides, saccharides and polyols in a glass form and methods of making same |
FR2895908B1 (fr) * | 2006-01-12 | 2008-03-28 | France Etat | Procede de fabrication d'une forme pharmaceutique de phosphate d'oseltamivir |
WO2007097325A1 (ja) | 2006-02-20 | 2007-08-30 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | リン酸オセルタミビル含有医薬組成物 |
WO2007109127A2 (en) | 2006-03-16 | 2007-09-27 | Duke University | Methods, systems, and computer program products for performng real-time quadrature projection based fourier domain optical coherence tomography |
CN1820744B (zh) * | 2006-04-04 | 2011-01-26 | 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 | 磷酸奥司他韦颗粒剂及其制备方法 |
EP1872777A1 (en) * | 2006-06-27 | 2008-01-02 | LEK Pharmaceuticals D.D. | Pharmaceutical composition comprising tetrahydrolipstatin |
KR100812824B1 (ko) | 2006-09-27 | 2008-03-12 | 주식회사 제닉 | 키토산과 폴리에틸렌글리콜을 이용한 생체친화성 저독성필름 |
CA2673120C (en) | 2006-12-18 | 2012-08-07 | Advanced Bionutrition Corporation | A dry food product containing live probiotic |
KR101439470B1 (ko) * | 2007-05-22 | 2014-09-16 | 한미사이언스 주식회사 | 오를리스타트 및 대변 연화제를 포함하는 비만의 예방 또는치료용 조성물 |
US20100317642A1 (en) * | 2007-10-15 | 2010-12-16 | Inventis Dds Pvt Limited | Pharmaceutical composition of orlistat |
PL216542B1 (pl) | 2008-03-20 | 2014-04-30 | Zakłady Farmaceutyczne POLPHARMA Spółka Akcyjna | Sposób wytwarzania stabilnej kompozycji orlistatu w postaci kapsułkowanego proszku |
GB0900551D0 (en) | 2009-01-14 | 2009-02-11 | Horton Richard | Ingestible compositions and processes of preparation |
WO2010111565A2 (en) | 2009-03-27 | 2010-09-30 | Advanced Bionutrition Corporation | Microparticulated vaccines for the oral or nasal vaccination and boostering of animals including fish |
PL2435554T3 (pl) | 2009-05-26 | 2018-01-31 | Advanced Bionutrition Corp | Stabilna kompozycja suchego proszku zawierająca biologicznie aktywne mikroorganizmy i/lub materiały bioaktywne i sposoby jej wykonania |
WO2011040956A1 (en) * | 2009-09-29 | 2011-04-07 | Michael Burnet | Novel pesticide formulations |
KR100940745B1 (ko) * | 2009-10-15 | 2010-02-04 | 광동제약 주식회사 | 오를리스타트 및 아타풀지트 함유 복합제의 코팅펠렛 및 이를 이용한 제제 |
US9504750B2 (en) | 2010-01-28 | 2016-11-29 | Advanced Bionutrition Corporation | Stabilizing composition for biological materials |
SG182317A1 (en) | 2010-01-28 | 2012-08-30 | Advanced Bionutrition Corp | Dry glassy composition comprising a bioactive material |
KR101021030B1 (ko) * | 2010-03-25 | 2011-03-09 | 엘지이노텍 주식회사 | 형광체 코팅방법, 발광장치 제조방법 및 코팅된 형광체 |
AU2011236907B2 (en) * | 2010-04-07 | 2015-04-02 | Mitsubishi Gas Chemical Company, Inc. | S-adenosyl-L-methionine-containing dry yeast composition with excellent storage stability and process for producing same |
PL2603100T3 (pl) | 2010-08-13 | 2019-06-28 | Advanced Bionutrition Corp. | Kompozycja stabilizująca przechowywanie na sucho materiałów biologicznych |
AU2011320159B2 (en) | 2010-10-29 | 2016-12-22 | Western University Of Health Sciences | Ternary mixture formulations |
AU2012229476B2 (en) | 2011-03-01 | 2016-02-25 | The Procter & Gamble Company | Porous disintegratable solid substrate for personal health care applications |
EP2827905A4 (en) | 2012-03-23 | 2015-05-06 | Advanced Bionutrition Corp | STABILIZATION COMPOSITION FOR BIOLOGICAL SUBSTANCES |
CN103222964B (zh) * | 2013-01-29 | 2014-10-08 | 青岛大学 | 一种奥利司他口服制剂及其制备方法 |
GB2524496A (en) * | 2014-03-24 | 2015-09-30 | British Airways Plc | Dynamic tracking and control of passenger travel progress |
US9938558B2 (en) | 2015-06-25 | 2018-04-10 | Ascus Biosciences, Inc. | Methods, apparatuses, and systems for analyzing microorganism strains from complex heterogeneous communities, predicting and identifying functional relationships and interactions thereof, and selecting and synthesizing microbial ensembles based thereon |
DK3314007T3 (da) | 2015-06-25 | 2024-04-22 | Native Microbials Inc | Fremgangsmåder, apparater og systemer til analyse af mikroorganismestammer fra komplekse heterogene miljøer til forudsigelse og identificering af funktionelle forbindelser og interaktioner derimellem og udvælgelse og syntese af mikrobielle ensembler baseret derpå |
US10851399B2 (en) | 2015-06-25 | 2020-12-01 | Native Microbials, Inc. | Methods, apparatuses, and systems for microorganism strain analysis of complex heterogeneous communities, predicting and identifying functional relationships and interactions thereof, and selecting and synthesizing microbial ensembles based thereon |
CA2994112C (en) | 2015-07-29 | 2023-08-08 | Advanced Bionutrition Corp. | Stable dry probiotic compositions for special dietary uses |
JP6778051B2 (ja) * | 2016-08-18 | 2020-10-28 | 沢井製薬株式会社 | オセルタミビルリン酸塩含有医薬組成物 |
EP3562954A1 (en) | 2016-12-28 | 2019-11-06 | Ascus Biosciences, Inc. | Methods, apparatuses, and systems for analyzing complete microorganism strains in complex heterogeneous communities, determining functional relationships and interactions thereof, and identifying and synthesizing bioreactive modificators based thereon |
WO2019069108A1 (en) * | 2017-10-04 | 2019-04-11 | Debreceni Egyetem | SOLID GALENIC FORM, MOLDED, GASTRIC RETENTION AND EXTENDED RELEASE AND METHOD OF PREPARING THE SAME |
Family Cites Families (32)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS608117B2 (ja) * | 1977-02-08 | 1985-02-28 | 財団法人微生物化学研究会 | 新生理活性物質エステラスチンおよびその製造法 |
US4489438A (en) * | 1982-02-01 | 1984-12-18 | National Data Corporation | Audio response system |
CA1247547A (en) | 1983-06-22 | 1988-12-28 | Paul Hadvary | Leucine derivatives |
DE69331839T2 (de) | 1992-01-29 | 2002-12-12 | Takeda Chemical Industries Ltd | Schnellösliche Tablette und ihre Herstellung |
US5560921A (en) | 1992-06-01 | 1996-10-01 | The Procter & Gamble Company | Chewable decongestant compositions |
US5343672A (en) | 1992-12-01 | 1994-09-06 | Scherer Ltd R P | Method for manufacturing freeze dried dosages in a multilaminate blister pack |
NZ262562A (en) * | 1993-02-23 | 1996-04-26 | Warner Lambert Co | Preparation of solvent free pharmaceutical compositions |
DE4317320A1 (de) | 1993-05-25 | 1994-12-01 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue Thiazolidindione und diese enthaltende Arzneimittel |
US5455046A (en) * | 1993-09-09 | 1995-10-03 | Edward Mendell Co., Inc. | Sustained release heterodisperse hydrogel systems for insoluble drugs |
US5536264A (en) * | 1993-10-22 | 1996-07-16 | The Procter & Gamble Company | Absorbent composites comprising a porous macrostructure of absorbent gelling particles and a substrate |
US5523106A (en) * | 1994-02-03 | 1996-06-04 | Nabisco, Inc. | Juice-based expanded snacks and process for preparing them |
CN102952033A (zh) | 1995-02-27 | 2013-03-06 | 吉里德科学公司 | 新颖化合物,其合成方法及治疗用途 |
DE759917T1 (de) | 1995-02-27 | 1998-10-22 | Gilead Sciences Inc | Neue selektive inhibitoren viraler oder bakterieller neuraminidasen |
DE69628007T2 (de) * | 1995-06-07 | 2003-11-27 | Elan Drug Delivery Ltd | Verfahren zur stabilen einarbeitung von substanzen in trockene geschäumte glasmatrizen und auf diese weise hergestellte zusammensetzungen |
US5763483A (en) | 1995-12-29 | 1998-06-09 | Gilead Sciences, Inc. | Carbocyclic compounds |
EP0893992B1 (en) * | 1996-04-16 | 2004-03-03 | Novartis Consumer Health S.A. | Fast disintegrating oral dosage form |
US5766520A (en) * | 1996-07-15 | 1998-06-16 | Universal Preservation Technologies, Inc. | Preservation by foam formation |
CN1233169A (zh) * | 1996-10-14 | 1999-10-27 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 一种粉末状制剂的制备工艺 |
US6004996A (en) | 1997-02-05 | 1999-12-21 | Hoffman-La Roche Inc. | Tetrahydrolipstatin containing compositions |
US6565885B1 (en) * | 1997-09-29 | 2003-05-20 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Methods of spray drying pharmaceutical compositions |
JPH11137208A (ja) | 1997-11-14 | 1999-05-25 | Nikken Chem Co Ltd | 口腔内速溶性固形物及びその製造方法 |
US6267952B1 (en) | 1998-01-09 | 2001-07-31 | Geltex Pharmaceuticals, Inc. | Lipase inhibiting polymers |
ES2272066T3 (es) * | 1998-04-09 | 2007-04-16 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Proceso para la manufactura de particulas con tamaño de (sub)micras por disolucion de gas comprimido y surfactantes. |
CN1152680C (zh) * | 1998-08-14 | 2004-06-09 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 含有脂酶抑制剂和壳聚糖的药物组合物 |
ATE293970T1 (de) | 1998-08-14 | 2005-05-15 | Hoffmann La Roche | Lipasehemmer enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen |
GB9827423D0 (en) * | 1998-12-11 | 1999-02-03 | Relax Limited | Method of drying a solution |
US6342249B1 (en) * | 1998-12-23 | 2002-01-29 | Alza Corporation | Controlled release liquid active agent formulation dosage forms |
GB9900416D0 (en) | 1999-01-08 | 1999-02-24 | Alizyme Therapeutics Ltd | Inhibitors |
ATE400252T1 (de) | 1999-02-10 | 2008-07-15 | Pfizer Prod Inc | Pharmazeutische feste dispersionen |
GB9904629D0 (en) * | 1999-03-02 | 1999-04-21 | Danbiosyst Uk | Oral drug delivery system |
FR2791569B1 (fr) * | 1999-03-31 | 2003-05-09 | Pf Medicament | Composition ou structure microporeuse expansee isotrope a dissolution rapide a usage pharmaceutique, veterinaire, dietetique, alimentaire ou cosmetique et son procede d'obtention |
AU8184601A (en) * | 2000-06-27 | 2002-01-08 | Hoffmann La Roche | Method for preparing a composition |
-
2001
- 2001-06-18 AU AU8184601A patent/AU8184601A/xx active Pending
- 2001-06-18 AT AT01960323T patent/ATE334662T1/de active
- 2001-06-18 BR BRPI0112014A patent/BRPI0112014B1/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-06-18 CA CA002411153A patent/CA2411153C/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-18 WO PCT/EP2001/006834 patent/WO2002000201A2/en active IP Right Grant
- 2001-06-18 CZ CZ20030212A patent/CZ301813B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-06-18 NZ NZ523024A patent/NZ523024A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-06-18 PT PT01960323T patent/PT1296656E/pt unknown
- 2001-06-18 DK DK01960323T patent/DK1296656T3/da active
- 2001-06-18 YU YU96602A patent/YU96602A/sh unknown
- 2001-06-18 SI SI200130626T patent/SI1296656T1/sl unknown
- 2001-06-18 HU HU0302060A patent/HU229550B1/hu unknown
- 2001-06-18 AU AU2001281846A patent/AU2001281846B2/en not_active Expired
- 2001-06-18 PL PL365803A patent/PL203804B1/pl unknown
- 2001-06-18 JP JP2002504983A patent/JP4149803B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-18 ES ES01960323T patent/ES2269441T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-18 IL IL15328201A patent/IL153282A0/xx active IP Right Grant
- 2001-06-18 RU RU2003100506/15A patent/RU2244542C2/ru active
- 2001-06-18 EP EP01960323A patent/EP1296656B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-18 KR KR1020027017564A patent/KR100557845B1/ko active IP Right Grant
- 2001-06-18 CN CNB018119026A patent/CN1236764C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-18 ME MEP-2008-906A patent/ME00672B/me unknown
- 2001-06-18 DE DE60121953T patent/DE60121953T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-18 MX MXPA02012583A patent/MXPA02012583A/es active IP Right Grant
- 2001-06-21 PE PE2001000603A patent/PE20020101A1/es active IP Right Grant
- 2001-06-22 TW TW090115313A patent/TWI278325B/zh not_active IP Right Cessation
- 2001-06-24 JO JO200199A patent/JO2247B1/en active
- 2001-06-24 EG EG20010680A patent/EG24141A/xx active
- 2001-06-25 MY MYPI20012988A patent/MY129798A/en unknown
- 2001-06-25 AR ARP010103011A patent/AR029278A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-06-25 US US09/891,069 patent/US6534087B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-26 UY UY26799A patent/UY26799A1/es not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-10-08 US US10/266,363 patent/US7074431B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-11-27 ZA ZA200209649A patent/ZA200209649B/en unknown
- 2002-12-04 IL IL153282A patent/IL153282A/en unknown
- 2002-12-17 HR HR20021009A patent/HRP20021009B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2002-12-23 NO NO20026197A patent/NO332181B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-12-23 EC EC2002004401A patent/ECSP024401A/es unknown
- 2002-12-26 MA MA26978A patent/MA26922A1/fr unknown
-
2004
- 2004-02-19 HK HK04101186A patent/HK1058314A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-02-15 US US11/354,716 patent/US20060134205A1/en not_active Abandoned
- 2006-10-19 CY CY20061101498T patent/CY1105714T1/el unknown
-
2007
- 2007-07-10 JP JP2007180722A patent/JP2007302683A/ja active Pending
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2482841C2 (ru) * | 2007-05-18 | 2013-05-27 | ТиТиАй Эллебо, Инк. | Устройства для трансдермальной доставки, обеспечивающие улучшенное высвобождение действующего начала через биологическую поверхность |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2244542C2 (ru) | Способ приготовления композиции | |
AU2001281846A1 (en) | Method for preparing a composition | |
Jatwani et al. | An overview on solubility enhancement techniques for poorly soluble drugs and solid dispersion as an eminent strategic approach | |
EP1322289B1 (en) | Spray drying process of compositions containing fenofibrate | |
EA026213B1 (ru) | Термостабильная твердая фармацевтическая композиция, содержащая наномицеллы, и способ ее получения | |
KR100425226B1 (ko) | 아세클로페낙을 함유하는 경제적인 경구용 제제의 조성 및제법 | |
CA2929499C (en) | Composition of a non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor | |
Saritha et al. | Preparation and evaluation of solid dispersions of Ofloxacin | |
Juan-Juan et al. | Improved stability and oral bioavailability of Ganneng dropping pills following transforming lignans of herpetospermum caudigerum into nanosuspensions | |
BR102016015553A2 (pt) | Sistemas multiparticulados liquissólidos para administração oral, processo de obtenção dos mesmos e seus usos | |
Mohammed et al. | Solid dispersion: application and limitations | |
JP2006306740A (ja) | 固形状医薬組成物及びその製造方法 | |
Wagh et al. | Alternative Strategies in Solid Dispersion Manufacturing | |
rights are reserved by Kharde et al. | Formulation and Evaluation of Fast Disintegrating Tablet of Carvedilol | |
MXPA06006034A (en) | Multiparticulate compositions with improved stability |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PC41 | Official registration of the transfer of exclusive right |
Effective date: 20180808 |