JP4234017B2 - リパーゼ阻害薬及びグルコマンナンを含む医薬組成物 - Google Patents

Description

本発明は、肥満を予防及び治療するための医薬組成物及び方法に関する。より詳細には、本発明は、リパーゼ阻害薬、好ましくは、式Ｉ：

で表される化合物（オルリスタット）、及び、グルコマンナンを含み、さらに、場合により、１種以上の薬学的に許容される賦形剤を含有する組成物に関する。

リパーゼ阻害薬で治療された患者で時折観察される有害作用は、油状物の肛門漏出（油斑（oily spotting））及び大便失禁である。油斑は、摂取されたが吸収されなかった食事脂肪の一部が結腸内の糞便塊から物理的に分離されることに起因する。

米国特許第５，４４７，９５３号において、リパーゼ阻害薬を十分な量の水不溶性粗繊維と組み合わせることにより脂肪吸収に対する阻害作用を増強できることが示された。国際特許出願公開ＷＯ００／０９１２３号においては、オルリスタットのようなリパーゼ阻害薬を少量のキトサン又はその誘導体若しくは塩と組み合わせることにより油状物の肛門漏出の現象を著しく低減できることが示されている。

これまで、油状物の漏出を制御するためのさまざまなアプローチについて論じられてきた。そのような戦略の中には、（ｉ）結腸内で油エマルジョンが融合するのを防止するために、界面活性剤を使用して油／水界面を安定化させること；（ｉｉ）結腸内の水の粘度を増大させて液滴−液滴相互作用の強度と頻度の両方を低減させ、それにより、融合の蓋然率を低下させること；（ｉｉｉ）親油性化合物により油を物理的に吸収させること；又は、（ｉｖ）結腸内における細菌の増殖を促進することにより、天然の糞塊を増量させることがある。後者のアプローチは、生菌材料（例えば、乳酸菌）を投与するか、又は、細菌が増殖するための培養基として作用する発酵性繊維を摂取させるかのいずれかによって達成し得るであろう。

驚くべきことに、コンニャク、例えば、コンニャク粉（konjac flour）、特に、グルコマンナンが、オルリスタットなどのリパーゼ阻害薬の投与後又は人工脂肪代用食品の摂食後に一般に観察される胃腸の有害事象（ＧＩ−ＡＥ）を低減する活性を有することが観察された。

コンニャク（アモルホファルス・コンジャク（Amorphophallus konjac））は、その塊茎が中国及び日本でよく知られている食料品（即ち、コンニャク粉）の原料源である植物である。このコンニャク粉は、グルコマンナン及び水中で再構成させたときに可溶性となるデンプンの高粘度ゾルを含んでいる。主要な可溶性成分はグルコマンナン（式ＩＩ）であり、これは、Ｄ−グルコースとＤ−マンノースからなる多糖である。該グルコマンナンは、さまざまな食品の成分として有用であり、また、フィルム、石油掘削液又は塗料などの工業用途においても有用である。

Ｍ＝Ｄ−マンノース，Ｇ＝Ｄ−グルコース

したがって、本発明は、リパーゼ阻害薬及びグルコマンナンを含む組成物に関する。

特に別途示されていない限り、本明細書内において本発明を記述するために使用されるさまざまな用語の意味及び範囲を説明し、定義するために、以下の定義を示す。

用語「リパーゼ阻害薬」は、リパーゼ、例えば、胃リパーゼ及び膵リパーゼの作用を阻害することができる化合物を意味する。例えば、米国特許第４，５９８，０８９号に記載されているオルリスタット及びリプスタチンは、リパーゼの強力な阻害薬である。リプスタチンは、微生物起源の天然産物であり、オルリスタットは、リプスタチンを水素化した結果得られたものである。別のリパーゼ阻害薬には、一般にパンクリシンと称される一群の化合物が包含される。パンクリシンは、オルリスタットの類似体である［Mutoh et al., J. Antibiot., 47（12）: 1369-1375（1994）］。さらにまた、用語「リパーゼ阻害薬」は、例えば国際特許出願公開ＷＯ９９／３４７８６号（Geltex Pharmaceuticals Inc.）に記載されているポリマー結合リパーゼ阻害薬も意味する。これらのポリマーは、リパーゼを阻害する１つ以上の基で置換されていることを特徴とする。さらにまた、用語「リパーゼ阻害薬」は、これらの化合物の薬学的に許容される塩も包含する。さらにまた、用語「リパーゼ阻害薬」は、国際特許出願公開ＷＯ００／４０５６９号（Alizyme Therapeutics Ltd.）に記載された２−オキシ−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン、例えば、２−デシルオキシ−６−メチル−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン、６−メチル−２−テトラデシルオキシ−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン、及び、２−ヘキサデシルオキシ−６−メチル−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン、並びに、例えば、国際特許出願公開ＷＯ０１／３２６１６号、ＷＯ０１／３２６６９号及びＷＯ０１／３２６７０号に記載された別のオキセタノンも意味する。最も好ましくは、用語「リパーゼ阻害薬」は、オルリスタットを意味する。

オルリスタットは、肥満及び高脂質血症を制御又は予防するのに有用な公知化合物である。オルリスタットの調製方法も開示している米国特許第４，５９８，０８９号（１９８６年７月１日発行）、及び、適切な医薬組成物を開示している米国特許第６，００４，９９６号を参照されたい。適切な別の医薬組成物は、例えば、国際特許出願公開ＷＯ００／０９１２２号及びＷＯ００／０９１２３号に記載されている。オルリスタットを調製するための追加的方法は、欧州特許出願公開第１８５，３５９号、第１８９，５７７号、第４４３，４４９号及び第５２４，４９５号に開示されている。

オルリスタットは、好ましくは、１日当たり２回〜３回の分割投与で、１日当たり６０〜７２０mgを経口投与する。患者に対して、好ましくは、１日当たり１８０〜３６０mgのリパーゼ阻害薬、最も好ましくは、１日当たり３６０mgのリパーゼ阻害薬を、好ましくは、分割投与で、１日当たり、２回、又は、特に、３回投与する。該患者は、好ましくは、肥満したヒト又は過体重のヒト、即ち、肥満度指数が２５以上のヒトである。一般に、リパーゼ阻害薬は、脂肪を含んでいる食事を摂取してから約１又は２時間以内に投与するのが好ましい。

オルリスタットは、ヒトに対して、慣用の経口用組成物、例えば、錠剤、被覆錠剤、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、エマルジョン剤又は懸濁液剤に含ませて投与することができる。錠剤、被覆錠剤、糖衣錠剤及び硬ゼラチンカプセル剤に用いることができる担体の例は、乳糖、別の糖及び糖アルコール、例えば、ソルビトール、マンニトール、マルトデキストリン又は別の増量剤；界面活性剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、Ｂｒｉｊ９６又はＴｗｅｅｎ８０；崩壊剤、例えば、デンプングリコール酸ナトリウム、トウモロコシデンプン又はその誘導体；ポリマー、例えば、ポビドン及びクロスポビドン；タルク；ステアリン酸又はその塩などである。軟ゼラチンカプセル剤に適する担体は、例えば、植物油、蝋、脂肪、半固体ポリオール及び液体ポリオールなどである。さらに、該医薬組成物は、保存剤、可溶化剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、矯味矯臭剤、浸透圧を変えるための塩、緩衝剤、コーティング剤及び酸化防止剤を含有することができる。該医薬組成物は、治療上有益なさらに別の物質を含むこともできる。そのような製剤は、好都合には、単位投与量形態で供することができ、製薬の技術分野で公知のいずれかの方法で調製することができる。好ましくは、オルリスタットは、それぞれ、本明細書の実施例において示されている製剤及び米国特許第６，００４，９９６号において示されている製剤にしたがって投与する。

用語「コンニャク粉（konjac flour）」は、アモルホファルス・コンジャク（Amorphophallus konjac）の塊茎から得られる親水コロイド多糖である。多年生の塊茎はアジアに特有のものであり、特に、日本で栽培されている。コンニャク粉は、高分子量の非イオン性グルコマンナンであり、主に、１．６：１．０のモル比で結合しているマンノース分子とグルコース分子からなる。それは、β１−４結合により結合している僅かに分枝した多糖であり、２００，０００〜２，０００，０００ダルトンの範囲の平均分子量を有する。グルコマンナン骨格に沿って存在するアセチル基がその溶解性に寄与しており、該アセチル基は、平均して、９〜１９の糖単位に１つの割合で位置している。精製したコンニャク粉は、冷水に容易に溶解し、４．０〜７．０のｐＨを有する粘性の高い溶液を形成する。弱アルカリ性溶液を添加すると、広範囲に及ぶ加熱条件下においてさえ融解しない熱安定性ゲルを形成する。コンニャク粉の精製プロセスは、大規模抽出プラントで実施される。先ず、コンニャクの塊茎を粉末にし、次いで、採集したグルコマンナン粒に付着している有害な物質を除去及び抽出するために、そのグルコマンナン粒を研ぐ。このプロセスにより、高純度の精製されたコンニャク粉が得られる。この精製されたコンニャク粉は、純度が高いことにより、向上した溶解性、改善された安定性、及び、全体として改善された機能性を有する。得られたグルコマンナン粒は、無味無臭であり、色は白色である。

コンニャク粉及びグルコマンナン（ＰＲＯＰＯＬ（登録商標），ＲＨＥＯＬＥＸ（登録商標））は、市販されている（Kyoei Konnyaku, Inc., Behr, Wunderlich & Co., Provisco, FMC Biopolymers, Naturland, SiberHegner and Co. Ltd.）。その調製及び使用に関しては、例えば、米国特許第３，７６７，４２４号、第３，９７３，００７号、第４，５８８，５８９号、第５，４８６，３６４号、第５，４８６，３６４号、第５，７３３，５９３号、第５，５３６，５２１号及び第６，１２６，９０６号などに記載されている。

本明細書で使用される場合、用語「薬学的に許容される」は、対応する化合物が毒性の観点から見て許容されることを意味する。

さらに詳細には、本発明は、リパーゼ阻害薬とグルコマンナンを含む医薬組成物に関する。この組成物は、場合により、１種以上の薬学的に許容される賦形剤を含有してもよい。グルコマンナンは、コンニャクの形態で供してもよい。好ましくは、該コンニャクは、少なくとも８０%のグルコマンナンを含み、さらに好ましくは、少なくとも９０%のグルコマンナンを含んでいる。該グルコマンナン又はコンニャクは、コンニャク粉末（例えば、コンニャク粉）の形態で供し得る。好ましくは、該リパーゼ阻害薬は、オルリスタットである。

リパーゼ阻害薬である化合物とグルコマンナンの両方を含んでいる医薬組成物は、本発明の重要な実施態様である。そのような医薬組成物は、治療有効量の上記各化合物の各々を含む。各投与単位は、両方の化合物の一日用量を有することができるか、又は、一日用量の一部、例えば、該用量の３分の１を含有し得る。あるいは、投与単位は、それぞれ、上記化合物の一方の全用量と他方の化合物の用量の一部を含有してもよい。そのような場合、患者は、組合せ投与単位の一つと、他方の化合物のみを含有する１単位以上とを毎日摂取する。

本発明の好ましい実施態様において、該組成物は、（ａ）０．１〜２０%（w/w）のリパーゼ阻害薬、（ｂ）１０〜７５%（w/w）のコンニャク、及び（ｃ）０．１〜９０%（w/w）の１種以上の薬学的に許容される賦形剤を含有する。より好ましくは、該組成物は、（ａ）０．１〜１０%（w/w）のリパーゼ阻害薬、（ｂ）２０〜７５%（w/w）のグルコマンナン、及び（ｃ）０．１〜９０%（w/w）の１種以上の薬学的に許容される賦形剤を含有し得る。好ましくは、１種以上の薬学的に許容される賦形剤の量は、５〜５０%、より好ましくは、５〜２０%である。さらに詳細には、該組成物は、（ａ）約５〜約１０００mgのリパーゼ阻害薬、例えば、オルリスタット、例えば、約１０〜約５００mgのリパーゼ阻害薬、好ましくは、約２０〜約１００mgのリパーゼ阻害薬、例えば、約１０〜約３６０mgのオルリスタット、さらに好ましくは、約３０〜約１２０mgのオルリスタット、さらに好ましくは、約４０〜約８０mgのオルリスタット、及び、（ｂ）約０．５〜約１０gのグルコマンナン、好ましくは、約０．５〜約８gのグルコマンナン、さらに好ましくは、約０．５〜約６gのグルコマンナンを含有し得る。

薬学的に許容される賦形剤は、増量剤、界面活性剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、流動性向上剤（flowability enhancer）、甘味剤及び着色剤からなる群から選択し得る。例えば、該組成物は、（ａ）約５〜約１０００mgのリパーゼ阻害薬；（ｂ）約０．５〜約１０gのグルコマンナン；並びに、場合により、約０．１〜約１０gの増量剤、約０．０５〜約５．０gの界面活性剤、約０．０５〜約２．０gの崩壊剤、約０．０２〜約５．０gの結合剤、約０．００１〜約１．０gの滑沢剤、約０．１〜約５．０gの流動性向上剤、約０．０１〜約４．０gの甘味剤及び約０．００１〜約０．５gの着色剤からなる群から選択される薬学的に許容される賦形剤を含有し得る。

該薬学的に許容される賦形剤は、以下に挙げたものからなる群から選択し得る：増量剤、例えば、糖類及び／又は糖アルコール、例えば、乳糖、ソルビトール、マンニトール、マルトデキストリンなど；界面活性剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、ＴＰＧＳ、Ｂｒｉｊ９６又はＴｗｅｅｎ８０；崩壊剤、例えば、デンプングリコール酸ナトリウム、トウモロコシデンプン又はそれらの誘導体； 結合剤、例えば、ポビドン、クロスポビドン、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース；滑沢剤、例えば、ステアリン酸又はその塩；流動性向上剤、例えば、二酸化ケイ素；甘味剤、例えば、アスパルテーム；及び／又は、着色剤、例えば、β-カロテン。

本発明の好ましい実施態様において、該組成物は、（ａ）約０．１〜約２０%（w/w）のリパーゼ阻害薬；（ｂ）１０〜約７５%（w/w）のグルコマンナン；並びに、場合により、約０．１〜約２０%（w/w）の増量剤、約０．１〜約１０%（w/w）の界面活性剤、約０．１〜約１０%（w/w）の崩壊剤、約０．１〜約１０%（w/w）の結合剤、約０．１〜約１０%（w/w）の滑沢剤、約０．１〜約１０%（w/w）の流動性向上剤、約０．１〜約１０%（w/w）の甘味剤及び約０．１〜約５%（w/w）の着色剤からなる群から選択される薬学的に許容される賦形剤を含有する。

より詳細には、該組成物は、（ａ）約５〜約１０００mgのリパーゼ阻害薬、例えば、オルリスタット、例えば、約１０〜約５００mgのリパーゼ阻害薬、好ましくは、約２０〜約１００mgのリパーゼ阻害薬、例えば、約１０〜約３６０mgのオルリスタット、さらに好ましくは、約３０〜約１２０mgのオルリスタット、さらに好ましくは、約４０〜約８０mgのオルリスタット、及び、（ｂ）約０．５〜約１０gのグルコマンナン、好ましくは、約０．５〜約８gのグルコマンナン、さらに好ましくは、約０．５〜約６gのグルコマンナンを含有し得る。

経口投与形態は、本発明における使用に好適な組成物であり、これらは、そのような投与のための公知の医薬形態、例えば、錠剤、カプセル剤、棒状剤（bar）、サシェ剤（sachet）、顆粒剤、シロップ剤、及び、水性又は油性の懸濁液剤である。薬学的に許容される賦形剤（希釈剤及び担体）は、製薬の技術分野では公知である。錠剤は、該活性化合物と、増量剤、例えば、リン酸カルシウム；崩壊剤、例えば、トウモロコシデンプン；滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム；結合剤、例えば、微晶質セルロース又はポリビニルピロリドン；及び、該技術分野で公知の別の任意成分との混合物から、公知方法により該混合物を打錠するように形成させることができる。同様に、賦形剤を添加して、又は賦形剤を添加せずに、該活性化合物を含有するカプセル剤、例えば、硬ゼラチンカプセル剤又は軟ゼラチンカプセル剤は、公知方法で調製することができる。カプセルの内容物は、該活性化合物が持続的に放出されるように、公知方法を用いて製剤することができる。例えば、錠剤及びカプセル剤は、好都合には、各々が、上記で記載したような該量のリパーゼ阻害薬及びグルコマンナンを含有し得る。

経口投与するための別の投与形態としては、例えば、非毒性の懸濁化剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどの存在下、水性媒体中に該活性化合物を含有する水性懸濁液剤、及び、適切な植物油、例えば、ラッカセイ油、オリーブ油又はミリトール（myritol）３１８などの中に該活性化合物を含有する油性懸濁液剤などがある。該活性化合物は、賦形剤を添加して、又は賦形剤を添加せずに、顆粒剤にすることができる。顆粒剤は、患者が直接的に摂取してもよいし、又は、適切な液体担体（例えば、水）に添加した後、摂取してもよい。顆粒剤には、崩壊剤、例えば、酸と炭酸塩又は重炭酸塩から形成されている発泡性の対を含有させて、液体媒体中での分散を促進させてもよい。

本発明の組成物内において、該活性化合物は、必要に応じて、適合する薬理学的に活性な別の成分と共存させることができる。場合により、本発明の化合物と一緒にビタミン補助食品を投与してもよい。

リパーゼ阻害薬とグルコマンナンの両方の化合物は、同時に投与し得るか、別々に投与し得るか、又は、逐次的に投与し得る（例えば、上記で記載したオルリスタット及びグルコマンナンを夕方に投与する）。好ましくは、該化合物又は組成物は、食事中に投与するか、又は、食事の前１〜２時間若しくは食事の後１〜２時間に投与する。グルコマンナンの投与量は、患者の年齢、状態の重症度及び患者の過去の病歴などを包含する多くの要因に依存し、投与する医師の裁量の範囲にある。

さらにまた、本発明は、肥満の治療及び予防において使用するための上記組成物、並びに、上記組成物の調製方法にも関し、ここで、該調製方法は、リパーゼ阻害薬とグルコマンナン、及び、場合により、１種以上の薬学的に許容される賦形剤を混合することも含む。
さらにまた、本発明は、肥満を治療するためのキットにも関し、ここで、該キットは、例えば経口単位投与形態内に、（ａ）リパーゼ阻害薬である第一の成分、及び（ｂ）上記で定義したグルコマンナンである第二の成分を含んでおり、好ましくは、（ａ）１〜１００用量単位のオルリスタット、及び、（ｂ）１〜１００容量単位のグルコマンナンを含んでいる。

本発明の別の実施態様は、肥満を治療するためのキットに関し、ここで、該キットは、経口単位投与形態内に、（ａ）リパーゼ阻害薬である第一の成分、及び（ｂ）グルコマンナンである第二の成分を含んでいる。

さらにまた、本発明は、肥満を治療及び予防するのに有用な医薬の製造における上記で定義した組成物の使用にも関し、さらに、上記で定義したグルコマンナンを用いた治療も受けている患者の肥満を治療又は予防するための薬物の調製における上記で定義したリパーゼ阻害薬の使用にも関する。グルコマンナンとリパーゼ阻害薬の前記使用は、肥満を治療及び予防するための、同時使用、個別的使用及び逐次的使用を意味する。本発明は、さらに、肥満の治療が必要なヒトの肥満を治療する方法に関し、該方法は、前記ヒトに、治療有効量のリパーゼ阻害薬及び治療有効量の上記で定義したグルコマンナンを投与することを含む。該方法は、前記化合物の、同時投与、個別的投与及び逐次的投与を意味する。本発明のさらに別の実施態様は、肥満を治療及び予防するために、同時、個別的又は逐次的に使用するための組合せ調製物としての、上記で定義したリパーゼ阻害薬及びグルコマンナン又はコンニャクである。さらにまた、本発明は、油斑、脂肪性／油性の便、大便切迫（fecal urgency）、大便量増大及び大便失禁からなる群から選択される胃腸についての副作用を治療及び予防するのに有用な薬物の調製における、上記で定義したグルコマンナン又はコンニャクの使用にも関し、さらに、油斑、脂肪性／油性の便、大便切迫、大便量増大及び大便失禁からなる群から選択される胃腸についての副作用を治療又は予防する必要があるヒトにおけるそのような副作用を治療又は予防する方法にも関し、該方法は、前記ヒトに、治療有効量の前記で定義したコンニャク又はグルコマンナンを投与することを含む。本発明は、さらに、肥満を治療及び予防するために、同時、個別的又は逐次的に使用するための、上記で定義したリパーゼ阻害薬及びグルコマンナン又はコンニャクに関する。

本明細書に記載されている本発明を例示するが限定はしない下記実施例を参照することにより、本発明は、より完全に理解されるであろう。

図面
図１は、３１００ｇで、それぞれ、（ａ）ｔ＝１分間、及び、（ｂ）ｔ＝３００分間の遠心分離後の、コンニャクの試験エマルジョンを示している。ｔ＝３００分間の遠心分離後において、１．５%（w/w）を超える濃度のコンニャクを含有しているエマルジョンについてのみ、わずかな乳化安定性が観察される。

図２は、３１００ｇで、それぞれ、（ａ）ｔ＝１分間、及び、（ｂ）ｔ＝３００分間の遠心分離後の、コンニャクの試験エマルジョンを示している。該エマルジョンは、種々のｐＨ値で１．０%（w/w）のコンニャクを含んでいた。ｔ＝３００分間の遠心分離後において、それぞれ、ｐＨ６及びｐＨ７で、わずかなエマルジョン安定性が観察された。その他の全てのエマルジョンについては、著しい融合が観察された。

図３は、対照と比較した、種々のタイプのグルコマンナンの遊離油低減効果（％）を示す図である（データは平均±ＳＥとして示してある）。

実施例
実施例１：インビトロ試験
驚くべきことに、グルコマンナンが、オルリスタットなどのリパーゼ阻害薬の投与後に一般に観察される胃腸の有害事象（ＧＩ−ＡＥ）を低減する活性を有することが観察された。

コンニャク（グルコマンナンの源）と油及び水の相互作用について、吸収試験によって検討した。化合物のサンプルをダイズ油又は疑似腸液（ＳＩＦ，パンクレアチン非含有リン酸緩衝液）のいずれかと接触させ、３７℃で２４時間インキュベーションした。残留液体を、遠心分離（３１００ｇで３×５分間）により固体物質から分離させた。ＳＩＦではポリマーの有意な膨潤が観察されたが、ダイズ油では膨潤は観察されなかった。コンニャクのＳＩＦ吸収容量及びダイズ油吸収用量は、それぞれ、４．８g/g及び０．５g/gと計算された。油の結合量が少ないのは、親油性に乏しいことを示している。

コンニャクで安定化されたエマルジョンの融合作用を、遠心分離法を用いて精査した。
このインビトロ法を用いて、濃度及びｐＨの両方に依存するエマルジョンの安定性について試験した。これらの安定性試験の結果は、表１及び表２に記載してある。コンニャクを０．５%（w/w）未満で使用した場合、エマルジョンは極めて不安定となり、急速に油／水の相分離が起こった（表１）。コンニャク濃度が１．０%（w/w）であっても、エマルジョンは依然として不安定であり、１０分間の遠心分離後に明瞭な相分離が認められた。１．０%（w/w）を超えるコンニャクを含有するエマルジョンにおいてのみ、ｔ＝３００分間までの遠心分離後に、部分的なエマルジョンの破壊を伴う中程度の安定性を示した（図１）。

＊ｌ＝低い安定性：油と水が、明らかに識別される明瞭に分離した２つの相を形成している；ｍ＝中程度の安定性：エマルジョンが部分的に破壊されている；ｈ＝高い安定性：融合の徴候は認められず、光学的に不透明な安定なエマルジョン。

図１は、３１００ｇで、それぞれ、（ａ）ｔ＝１分間、及び、（ｂ）ｔ＝３００分間の遠心分離後の、コンニャクの試験エマルジョンを示している。ｔ＝３００分間の遠心分離後において、１．５%（w/w）を超える濃度のコンニャクを含有しているエマルジョンについてのみ、わずかな乳化安定性が観察される。

種々のｐＨ値におけるエマルジョン安定性を調べるために、ｃ＝１．０%（w/w）の一定のコンニャク濃度を有し、ｐＨの範囲が４から９までの試験エマルジョンを調製した（表２）。ｐＨ値４及びｐＨ値９においては、いずれも、試験エマルジョンの乳化は極めて劣ったものとなり、即座に油相の層化が起こった。ｐＨ＝８では、３０分間未満という短い遠心分離時間でもエマルジョンは完全に破壊されたが、ｐＨ＝５では、僅かに高い安定性を示し、融合は６０分間を超える遠心分離時間において起こった。エマルジョンの安定性に関してｐＨの最適値は、僅かに酸性から中性のｐＨ値（ｐＨ６〜７）で観察された。

＊ｌ＝低い安定性：油と水が、明らかに識別される明瞭に分離した２つの相を形成している；ｍ＝中程度の安定性：エマルジョンが部分的に破壊されている；ｈ＝高い安定性：融合の徴候は認められず、光学的に不透明な安定なエマルジョン。

図２は、３１００ｇで、それぞれ、（ａ）ｔ＝１分間、及び、（ｂ）ｔ＝３００分間の遠心分離後の、コンニャクの試験エマルジョンを示している。該エマルジョンは、種々のｐＨ値で１．０%（w/w）のコンニャクを含んでいた。ｔ＝３００分間の遠心分離後において、それぞれ、ｐＨ６及びｐＨ７で、わずかなエマルジョン安定化が観察された。その他の全てのエマルジョンについては、著しい融合が観察された。

USP XXII, p. 1789 に記載されているパンクレアチンを含まない疑似腸液（ＳＩＦ）（ｐＨ＝７．５，リン酸二水素カリウム緩衝液）中にコンニャクを０．０１%（w/w）、０．１%（w/w）、０．５%（w/w）、１．０%（w/w）、１．５%（w/w）及び２．０%（w/w）の濃度で溶解させた溶液を調製した。そのような溶液１８gに、２gのダイズ油（FLUKA, 85471）を添加して、水相に対する最終的な油の濃度を１０%（w/w）とした。ダイズ油は、精製せずに、受領したまま使用した。次いで、Miccra均質化装置を２８，０００rpm（レベルＥ）で使用して１分間均質化を行って、エマルジョンを調製した。対照として、ダイズ油とリン酸緩衝液の混合物を、界面活性剤を添加しないで用いた。得られたエマルジョンをナイルレッド（nile red）で染色した後、光学顕微鏡下で分析することにより、該エマルジョンが水中油型のエマルジョンであることが示された。調製後直ぐに、Galai CIS-1装置を用いてメジアン液滴寸法分析（Median droplet size analysis）を行うことにより、典型的には、２０〜３０μmという値が得られた。高さが約９５mmで、直径が約１．７mmのガラス製毛細管（ガラスの厚さ約０．８mm）に、約６．５cmの高さまで、予め調製しておいたエマルジョンをシリンジを用いて充填した。該毛細管を、３１００gの遠心力（ガラス製毛細管の底部）に相当する最大速度５０００rpmで遠心分離した（Eppendorf, Centrifuge 5403, Rotor No 16A4-44）。乳化破壊プロセスを記録するために、規定された時間間隔（ｔ＝１分，１０分，４０分，７０分，１００分，１３０分，１６０分，２２０分，３００分）で遠心分離プロセスを中断させ、該毛細管を、透過モードで作動する光学式スキャナ（Bio-Rad GS-700 Imaging Densitometer）上に配置した。毛細管同士の間の距離は、自家製サンプルホルダーを用いて一定に維持した。全ての測定は、室温で行った。

実施例２：インビボ試験Ｉ
オルリスタットでの処置に伴う油関連の副作用を改善する物質を試験するために、急性のヒトモデルを作り出した。

健康なボランティアに、連続する３回の食事に際して、オルリスタット単独又はオルリスタットと被検物質を組み合わせたものを受けさせた（３−食事試験）。これらの３−食事試験で使用した改変オルリスタット製剤により、７０〜８０%の脂肪排泄が誘発された。副作用について記録するように質問表がボランティアに与えられた。最も重症の油関連副作用は、油斑（油状物の制御不可能な喪失）である。この副作用は、急性モデルでは正確に定量することは困難であるが、何人かのボランティアにおいて、形成された大便からの脂肪の自発的な分離が観察された。遊離油と称されるこの分離された量の脂肪（主に、トリグリセリドを含有している）を、単離し、重さを測定した。

油斑の出現には上記量の遊離油が必要であると思われるので、上記量の遊離油を油斑についての代替マーカー（surrogate marker）として使用した。

多くの物質の胃腸有害事象を改変する作用を精査するために、２種類の臨床試験を行った。ボランティアは、オルリスタットが関連する胃腸の副作用に対して、個別的な感受性を示すように見える。したがって、各ボランティアを、該ボランティア自身の対照（オルリスタット単独による処置）として使用した。オルリスタット関連副作用に対して感受性の低いボランティアは、試験の評価から除外した。指定されたボランティアについて、ある物質が、対照値（オルリスタット単独）と比較して遊離油の量を少なくとも５０%低減させるとき、該物質は陽性であるとみなす。

コンニャク粉末として、グルコマンナンを試験した。コンニャク粉末は、木（アモルホファルス・コンジャク（Amorphophallus konjac））の根から得られ、これは、グルコマンナンの天然源である。この物質を、４g／食事の投与量で、急性副作用モデルで試験した。５人の被検ボランティアの中で、４人では、グルコマンナンなしで生成した遊離油が少なくとも５０%減少した（表３を参照されたい）。グルコマンナン／オルリスタットで処置されたボランティアにおいて、脂肪の排泄は低減しなかった（オルリスタット単独で処置されたボランティアとの比較，データは示されていない）。このことは、グルコマンナンがオルリスタットと相互作用しないことを示唆している。グルコマンナンでの処置に関連した主要なＡＥは報告されていない。

実施例３：インビボ試験ＩＩ
上記インビトロ実験で得られた結果は、インビボマウスモデルを用いて行った試験によって、さらに支持される。この実験は、オルリスタット又は別のリパーゼ阻害薬による処置を受けた高脂肪飼料条件下にあるマウスが、グルーミングに際して、排泄した遊離油を自身の柔毛上にまき散らすことの観察に基づいている。グルコマンナンの数種類のタイプ及び数種類の製剤について、遊離油の生成を低減させるか又は遊離油を生成させなくする能力に関して試験した。得られた結果は、図３に示してある。

実施例４：オルリスタット医薬組成物

手順：
１． 適切な混合機内で、オルリスタット、微晶質セルロース及びデンプングリコール酸ナトリウムを混合した。
２． 精製水中のポリビニルピロリドン及びラウリル硫酸ナトリウムの溶液を用いて造粒した。
３． 造粒物（granulation）を押出機に通し、得られた押出物を球状成型機（spheronizer）に通して、ペレットを形成させた。
４． 前記ペレットを３０℃で乾燥させた。
５． タルクを添加し、混合した。
６． 硬ゼラチンカプセルに充填した。

手順：
１． 適切な混合機内で、オルリスタット、微晶質セルロース及びデンプングリコール酸ナトリウムを混合した。
２． 精製水中のポリビニルピロリドン及びラウリル硫酸ナトリウムの溶液を用いて造粒した。
３． 造粒物を押出機に通し、得られた押出物を球状成型機に通して、ペレットを形成させた。
４． 前記ペレットを３０℃で乾燥させた。
５． タルクを添加し、混合した。
６． 硬ゼラチンカプセルに充填した。

手順：
１． 適切な混合機内で、オルリスタット、乳糖、微晶質セルロース及びデンプングリコール酸ナトリウムを混合した。
２． 精製水中のポリビニルピロリドン及びラウリル硫酸ナトリウムの溶液を用いて造粒した。
３． 造粒物を押出機に通し、得られた押出物を球状成型機に通して、ペレットを形成させた。
４． 前記ペレットを３０℃で乾燥させた。
５． タルクを添加し、混合した。
６． 硬ゼラチンカプセルに充填した。

実施例５：グルコマンナン医薬組成物

手順：
１． 適切な混合機内で、グルコマンナン、ソルビトール及び乳糖を混合した。
２． 得られた粉末混合物を篩に通した。
３． タルク及びステアリルフマル酸ナトリウムを添加し、混合した。４． 得られた粉末混合物を直接打錠して、咀嚼錠とした。

実施例６：グルコマンナン医薬組成物

手順：
１． 適切な高剪断混合機内に、グルコマンナンを充填した。
２． 精製水中のアスパルテーム及びβ−カロテンの溶液／コロイド懸濁液を用いて造粒した。
３． 得られた顆粒を６０℃で乾燥させた。
４． 得られた乾燥造粒物を篩に通した。
５． サシェ（sachet）に充填した。

実施例７：グルコマンナン医薬組成物

手順：
１． 適切な混合機内で、グルコマンナン、乳糖、微晶質セルロース及びデンプングリコール酸ナトリウムを混合した。
２． ラウリル硫酸ナトリウム及びポリビニルピロリドンを精製水に溶解させた。
３． 得られた液体を用いて造粒した。
５． 造粒物を押出機に通し、得られた押出物を球状成型機に通して、球形のペレットを形成させた。
６． 前記ペレットを６５℃で乾燥させた。
７． タルクを添加し、混合した。
８． 得られたペレットを打錠して、咀嚼錠とした。

実施例８：オルリスタット／グルコマンナン医薬組成物

手順：
１． 適切な混合機内で、オルリスタット、グルコマンナン、乳糖、微晶質セルロース及びデンプングリコール酸ナトリウムを混合した。
２． ラウリル硫酸ナトリウム及びポリビニルピロリドンを精製水に溶解させた。
３． 得られた液体を用いて造粒した。
５． 造粒物を押出機に通し、得られた押出物を球状成型機に通して、球形のペレットを形成させた。
６． 前記ペレットを最高温度３５℃で乾燥させた。
７． タルクを添加し、混合した。
８． 得られたペレットを打錠して、咀嚼錠とした。

実施例９：オルリスタット／グルコマンナン医薬組成物

手順：
１． 適切な混合機内で、オルリスタット、グルコマンナン及びショ糖を混合した。
２． 数回に分けて、β−カロテンと二酸化ケイ素の混合物と混合した。
３． サシェに充填した。

実施例１０：オルリスタット／グルコマンナン医薬組成物

手順：
１． 適切な混合機内で、オルリスタット、グルコマンナン、微晶質セルロース、デンプングリコール酸ナトリウム及びクロスポビドンを混合した。
２． 精製水中のラウリル硫酸ナトリウム及びアスパルテームの溶液／コロイド懸濁液を用いて造粒した。
３． 造粒物を篩に通した。
４． 得られた顆粒を３０℃で乾燥させた。
５． 得られた乾燥顆粒を篩に通した。
６． タルク及びステアリン酸マグネシウムと混合した。
７． 打錠して咀嚼錠とした。

エマルジョンのコンニャクによる安定性を示す図である。 エマルジョンの各ｐＨにおける安定性を示す図である。 マウスモデルにおける種々のタイプのグルコマンナンの油低減効果（％）の対照との比較を示す図である。

Claims (28)

1. リパーゼ阻害薬及びグルコマンナンを含む医薬組成物であって、リパーゼ阻害薬を５〜１０００ mg 、及びグルコマンナンを０．５〜１０ g 含んでいる、医薬組成物。
2. １種以上の薬学的に許容される賦形剤を含む、請求項１に記載の組成物。
3. グルコマンナンをコンニャク粉の形態で含む、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
4. コンニャク粉が少なくとも８０%のグルコマンナンを含有する、請求項３に記載の医薬組成物。
5. コンニャク粉が少なくとも９０%のグルコマンナンを含有する、請求項４に記載の医薬組成物。
6. リパーゼ阻害薬がオルリスタットである、請求項１〜５のいずれか一項記載の組成物。
7. ０．５〜８gのグルコマンナンを含む、請求項１〜６のいずれか一項に記載の組成物。
8. ０．５〜６gのグルコマンナンを含む、請求項７に記載の組成物。
9. 薬学的に許容される賦形剤が、増量剤、界面活性剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、流動性向上剤、甘味剤及び着色剤からなる群から選択される、請求項１〜８のいずれか一項記載の組成物。
10. 場合により、
    ０．１〜１０gの増量剤、０．０５〜５．０gの界面活性剤、０．０５〜２．０gの崩壊剤、０．０２〜５．０gの結合剤、０．００１〜１．０gの滑沢剤、０．１〜５．０gの流動性向上剤、０．０１〜４．０gの甘味剤、及び、０．００１〜０．５gの着色剤からなる群から選択される薬学的に許容される賦形剤を含む、請求項１〜９のいずれか一項記載の組成物。
11. （ａ）０．１〜２０%（w/w）のリパーゼ阻害薬；
    （ｂ）１０〜７５%（w/w）のグルコマンナン；
    を含み、そして、場合により、
    ０．１〜２０%（w/w）の増量剤、０．１〜１０%（w/w）の界面活性剤、０．１〜１０%（w/w）の崩壊剤、０．１〜１０%（w/w）の結合剤、０．１〜１０%（w/w）の滑沢剤、０．１〜１０%（w/w）の流動性向上剤、０．１〜１０%（w/w）の甘味剤、及び、０．１〜５%（w/w）の着色剤からなる群から選択される薬学的に許容される賦形剤を含む、請求項１〜１０のいずれか一項記載の組成物。
12. リパーゼ阻害薬がオルリスタットである、請求項７〜１１のいずれか一項記載の組成物。
13. １０〜５００mgのリパーゼ阻害薬を含む、請求項１〜１２のいずれか一項記載の組成物。
14. ２０〜１００mgのリパーゼ阻害薬を含む、請求項１３に記載の組成物。
15. １０〜３６０mgのオルリスタットを含む、請求項６又は１２に記載の組成物。
16. ３０〜１２０mgのオルリスタットを含む、請求項１５に記載の組成物。
17. ４０〜８０mgのオルリスタットを含む、請求項１６に記載の組成物。
18. ０．５〜８gのグルコマンナンを含む、請求項９〜１７のいずれか一項記載の組成物。
19. ０．５〜６gのグルコマンナンを含む、請求項１８に記載の組成物。
20. 肥満の治療及び予防で使用するための、請求項１〜１９のいずれか一項記載の組成物。
21. 請求項１〜２０のいずれか一項記載の組成物を調製する方法であって、リパーゼ阻害薬とグルコマンナン、及び、場合により、１種以上の薬学的に許容される賦形剤を混合することを含む、前記方法。
22. 肥満を処置するためのキットであって、経口単位投与形態内に（ａ）リパーゼ阻害薬である第一の成分、及び（ｂ）グルコマンナンである第二の成分を含んでいる、前記キット。
23. 肥満を治療及び予防するのに有用な医薬の製造における、請求項１〜２０のいずれか一項記載の組成物の使用。
24. グルコマンナンを用いた治療も受けている患者の肥満を治療及び予防するための医薬の製造における、リパーゼ阻害薬の使用。
25. 肥満を治療及び予防するために、同時に、別々に又は逐次的に使用するための、請求項２４に記載の使用。
26. 肥満を治療及び予防するために、同時に、別々に又は逐次的に使用するための、リパーゼ阻害薬及びグルコマンナンの組合せ。
27. 肥満を治療及び予防するために、同時に、別々に又は逐次的に使用するための、リパーゼ阻害薬及びグルコマンナンからなる組合せ製剤。
28. 油斑、脂肪性／油性の便、大便切迫、大便量増大及び大便失禁からなる群から選択される胃腸についての副作用を治療及び予防するのに有用な医薬の製造における、グルコマンナンの使用。

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