PL216022B1 - Kompozycja farmaceutyczna, sposób jej wytwarzania i jej zastosowanie, zestaw do leczenia otylosci, inhibitor lipazy w postaci orlistatu i glukomannan lub konjac, zastosowanie inhibitora lipazy w postaci orlistatu oraz zastosowanie glukomannanu lub konjacu - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna, sposób jej wytwarzania i jej zastosowanie, zestaw do leczenia otyłości, inhibitor lipazy w postaci orlistatu i glukomannan lub konjac, zastosowanie inhibitora lipazy w postaci orlistatu oraz zastosowanie glukomannanu lub konjacu.

Działania niepożądane, które czasami obserwuje się u pacjentów leczonych inhibitorami lipazy, obejmują wyciek oleju z odbytu (plamienie olejowe) i nietrzymanie kału. Plamienie olejowe jest wynikiem fizycznego wydzielania się części spożytego, ale niewchłoniętego tłuszczu pokarmowego z masy kałowej w okrężnicy.

W opisie patentowym US 5447953 pokazano, że łącząc inhibitor lipazy z dużą ilością nierozpuszczalnych w wodzie surowych włókien można zwiększyć hamujący wpływ na wchłanianie tłuszczów. W międzynarodowym zgłoszeniu patentowym WO 00/09123 pokazano, że łącząc inhibitor lipazy, taki jak orlistat, z niewielką ilością chitozanu albo jego pochodnej lub soli, można znacznie zmniejszyć zjawisko wycieku oleju z odbytu.

Omówiono różne sposoby podejścia do opanowania wycieku oleju z odbytu. Wśród takich sposobów znajdują się i) zastosowanie środka powierzchniowo czynnego w celu stabilizacji granicy faz olej/woda, aby zmniejszyć koalescencję emulsji oleju w okrężnicy, ii) zwiększenie lepkości wody w okrężnicy w celu zmniejszenia nasilenia i częstości występowania oddziaływań kropla-kropla i przez to zmniejszenia prawdopodobieństwa koalescencji, iii) fizyczna absorpcja oleju przez związek lipofilowy lub iv) zwiększenie naturalnej masy stolca przez ułatwienie wzrostu bakterii w okrężnicy. Ostatnie podejście można zrealizować poprzez podanie materiału prebiotycznego (np. pałeczek kwasu mlekowego) lub przez spożycie ulegających fermentacji włókien działających jak substrat dla wzrostu bakterii.

Niespodziewanie zaobserwowano, że konjac, np. mączka konjac, a zwłaszcza glukomannan, wykazują działanie zmniejszające żołądkowo-jelitowe skutki uboczne (GI-AE), często obserwowane po podaniu inhibitora lipazy, takiego jak orlistat, lub po spożyciu sztucznych substytutów tłuszczu.

Konjac (AmorphophalIus konjac) jest rośliną, której bulwa jest źródłem dobrze znanego produktu spożywczego w Chinach i Japonii, to znaczy mączki konjac. Ta mączka, po roztworzeniu w wodzie, tworzy wysoce lepki zol glukomannanu i rozpuszczalnych skrobi. Jej głównym rozpuszczalnym składnikiem jest glukomannan (wzór II), polisacharyd złożony z D-glukozy i D-mannozy, który jest użyteczny jako składnik różnych produktów spożywczych oraz w zastosowaniach przemysłowych, takich jak folie, płuczki wiertnicze i farby.

M = D-Mannoza, G = D-Glukoza

W publikacji WO 02/00201 ujawniono sposób wytwarzania kompozycji w postaci gąbczastej lub piankowej. Jako najkorzystniejszą substancję czynną wymieniono orlistat. Jako substancje tworzące szklistą matrycę lub osadzające wymieniono liczne poliole, gumy, polimery lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, w tym glukomannan.

Jednakże niniejszy wynalazek jest oparty na celowym wyborze wynikającym z nieoczekiwanego ustalenia, że glukomannan zmniejsza skutki uboczne ze strony układu żołądkowo-jelitowego związane z podawaniem inhibitorów lipazy. Ten nieoczekiwany efekt nie był dotychczas nigdzie ujawniony ani sugerowany.

Wynalazek dotyczy kompozycji farmaceutycznej, charakteryzującej się tym, że zawiera 5 - 1000 mg inhibitora lipazy w postaci orlistatu i 0,5 - 10 g glukomannanu.

Korzystnie kompozycja zawiera jedną lub większą liczbę farmaceutycznie dopuszczalnych zaróbek.

Korzystnie kompozycja zawiera glukomannan jako konjac.

Korzystna jest kompozycja farmaceutyczna, w której konjac zawiera co najmniej 80% glukomannanu.

PL 216 022 B1

Korzystniejsza jest kompozycja farmaceutyczna, w której konjac zawiera co najmniej 90% glukomannanu.

Korzystna jest kompozycja farmaceutyczna, w której konjac lub glukomannan stanowi mączka konjac.

Korzystnie kompozycja zawiera 0,5 - 8 g glukomannanu.

Korzystniej kompozycja zawiera 0,5 - 6 g glukomannanu.

Korzystnie kompozycja zawiera farmaceutycznie dopuszczalną zaróbkę wybraną z grupy obejmującej wypełniacze, środki powierzchniowo czynne, środki rozsadzające, środki wiążące, środki poślizgowe, środki zwiększające sypkość, środki słodzące i środki barwiące.

Korzystnie kompozycja zawiera

a) 5 - 1000 inhibitora lipazy w postaci orlistatu;

b) 0,5 - 10 g glukomanannu; oraz ewentualnie farmaceutycznie dopuszczalne zaróbki wybrane z grupy obejmującej 0,1 - 10 g wypełniaczy, 0,05 - 5,0 g środków powierzchniowo czynnych, 0,05 - 2,0 g środków rozsadzających, 0,02 - 5,0 g środków wiążących, 0,001 - 1,0 g środków poślizgowych, 0,1 - 5,0 g środków zwiększających sypkość, 0,01 - 4,0 g środków słodzących i 0,001 - 0,5 g środków barwiących.

Korzystnie kompozycja zawiera

a) 0,1 - 20% wagowych inhibitora lipazy w postaci orlistatu;

b) 10 - 75% wagowych glukomannannu; oraz ewentualnie farmaceutycznie dopuszczalne zaróbki wybrane z grupy obejmującej 0,1 - 20% wagowych wypełniaczy, 0,1 - 10% wagowych środków powierzchniowo czynnych, 0,1 - 10% wagowych środków rozsadzających, 0,1 - 10% wagowych środków wiążących, 0,1 - 10% wagowych środków poślizgowych, 0,1 - 10% wagowych środków zwiększających sypkość, 0,1 - 10% wagowych środków słodzących i 0,1 - 5% wagowych środków barwiących.

Korzystnie kompozycja zawiera 10 - 500 mg inhibitora lipazy w postaci orlistatu.

Korzystniej kompozycja zawiera 20 - 100 mg inhibitora lipazy w postaci orlistatu.

Korzystnie kompozycja zawiera 10 - 360 mg orlistatu.

Korzystniej kompozycja zawiera 30 - 120 mg orlistatu.

Jeszcze korzystniej kompozycja zawiera 40 - 80 mg orlistatu.

Korzystnie kompozycja zawiera 0,5 - 8 g glukomannanu.

Korzystniej kompozycja zawiera 0,5 - 6 g glukomannanu.

Wynalazek dotyczy kompozycji zdefiniowanej powyżej do stosowania w leczeniu i profilaktyce otyłości.

Wynalazek dotyczy ponadto sposobu wytwarzania kompozycji zdefiniowanej powyżej, charakteryzującego się tym, że miesza się inhibitor lipazy w postaci orlistatu z glukoamannanem i ewentualnie z jedną lub większą liczbą farmaceutycznie dopuszczalnych zaróbek.

Wynalazek dotyczy również zastosowania kompozycji zdefiniowanej powyżej do wytwarzania leków użytecznych do leczenia i profilaktyki otyłości.

Wynalazek dotyczy także zestawu do leczenia otyłości, charakteryzującego się tym, że zawiera a) pierwszy składnik, którym jest inhibitor lipazy w postaci orlistatu w ilości 5 - 1000 mg, oraz b) drugi składnik, którym jest glukomannan w ilości 0,5 - 10 g, w doustnych jednostkowych postaciach dawkowanych.

Wynalazek dotyczy ponadto inhibitora lipazy w postaci orlistatu i glukomannanu lub konjacu, zdefiniowanych powyżej, do równoczesnego, oddzielnego lub kolejnego stosowania w leczeniu i profilaktyce otyłości.

Wynalazek dotyczy także zastosowania inhibitora lipazy w postaci orlistatu zdefiniowanego powyżej do wytwarzania leku do leczenia i profilaktyki otyłości u pacjenta, któremu podaje się również glukomannan zdefiniowany powyżej.

Korzystnie zastosowanie jest do równoczesnego, oddzielnego lub kolejnego stosowania w leczeniu i profilaktyce otyłości.

Wynalazek dotyczy także inhibitora lipazy w postaci orlistatu i glukomannanu lub konjacu, zdefiniowanych powyżej, w postaci złożonego preparatu do równoczesnego, oddzielnego lub kolejnego stosowania do leczenia i profilaktyki otyłości.

Wynalazek dotyczy również zastosowania glukomannanu lub konjacu, zdefiniowanych powyżej, do wytwarzania leków do leczenia lub profilaktyki żołądkowo-jelitowych skutków ubocznych związanych z podawaniem inhibitora lipazy w postaci orlistatu, wybranych z grupy obejmującej plamienie

PL 216 022 B1 olejowe, tłuste/oleiste stolce, odczuwanie nagłej potrzeby oddania kału, nasiloną defekację i nietrzymanie kału.

Jeżeli nie podano inaczej, następujące definicje są przedstawione dla zilustrowania i określenia znaczenia i zakresu różnych określeń stosowanych do opisania wynalazku.

Określenie „inhibitor lipazy” dotyczy związków, które są zdolne do hamowania działania lipazy, np. lipazy żołądkowej i lipazy trzustkowej. Przykładowo orlistat i lipstatyna, opisane w opisie patentowym US nr 4598089, są silnymi inhibitorami lipaz. Lipstatyna jest naturalnym produktem pochodzenia drobnoustrojowego, a orlistat powstaje w wyniku uwodornienia lipstatyny. Inne inhibitory lipazy obejmują grupę związków powszechnie zwanych panklicynami. Panklicyny są analogami orlistatu (Mutoh i in., J. Antibiot., 47(12): 1369-1375 (1994)). Określenie „inhibitor lipazy” dotyczy także inhibitorów lipazy związanych z polimerem, np. opisanych w międzynarodowym zgłoszeniu patentowym WO 99/34786 (Geltex Pharmaceuticals Inc.). Polimery te charakteryzują się tym, że są podstawione jedną lub większą liczbą grup, które hamują lipazy. Określenie „inhibitor lipazy” także obejmuje farmaceutycznie dopuszczalne sole takich związków. Określenie „inhibitor lipazy” także dotyczy 2-oksy-4H-3,1-benzoksazyn-4-onów, które opisano w międzynarodowym zgłoszeniu patentowym WO 00/40569 (Alizyme Therapeutics Ltd.), np. 2-decykloksy-6-metylo-4H-3,1-benzo-ksazyn-4-onu, 6-metylo-2-tetradecykloksy-4H-3,1-benzoksazyn-4-onu i 2-heksadecykloksy-6-metylo-4H-3,1-benzoksazyn-4-onu i innych oksetanonów opisanych np. w międzynarodowych zgłoszeniach patentowych WO 01/32616, WO 01/32669 i WO 01/32670. Zgodnie z niniejszym wynalazkiem określenie „inhibitor lipazy” dotyczy orlistatu.

Orlistat, związek o wzorze I

jest znanym związkiem użytecznym do zwalczania lub profilaktyki otyłości i hiperlipidemii. Patrz opis patentowy US nr 4598089, z 1 lipca 1986, w którym także ujawniono sposoby wytwarzania orlistatu i opis patentowy US nr 6004996, w którym ujawniono odpowiednie kompozycje farmaceutyczne. Inne odpowiednie kompozycje farmaceutyczne opisano np. w międzynarodowych zgłoszeniach patentowych WO 00/09122 i WO 00/09123. Dodatkowe sposoby wytwarzania orlistatu ujawniono w publikacjach europejskich zgłoszeń patentowych nr 185359, 189577, 443449 i 524495.

Orlistat korzystnie podaje się doustnie w ilości 60 - 720 mg, w dawkach podzielonych, dwa do trzech razy na dobę. Korzystnie inhibitor lipazy podaje się osobnikowi w dawce 180 - 360 mg, najkorzystniej 360 mg na dobę, korzystnie w dawkach podzielonych, dwa lub w szczególności trzy razy na dobę. Osobnikiem jest korzystnie otyły człowiek lub człowiek z nadwagą, czyli człowiek o wskaźniku masy ciała 25 lub wyższym. Ogólnie korzystnie inhibitor lipazy podaje się w ciągu jednej lub dwóch godzin od spożycia posiłku zawierającego tłuszcz.

Orlistat można podawać ludziom w zwykłych kompozycjach doustnych, takich jak tabletki, tabletki powlekane, twarde i miękkie kapsułki żelatynowe, emulsje lub zawiesiny. Przykładami nośników, które można stosować w tabletkach, powlekanych tabletkach, drażetkach i twardych kapsułkach są laktoza, inne cukry i alkohole cukrowe, takie jak sorbitol, mannitol, maltodekstryna lub inne wypełniacze; środki powierzchniowo czynne, takie jak laurylosiarczan sodu, Brij 96 lub Tween 80; środki rozsadzające, takie jak sól sodowa glikolanu skrobi, skrobia kukurydziana lub ich pochodne; polimery, takie jak powidon i krospowidon; talk; kwas stearynowy lub jego sole itp. Odpowiednimi nośnikami dla miękkich kapsułek żelatynowych są np. oleje roślinne, woski, tłuszcze, półstałe i ciekłe poliole itp. Ponadto preparaty farmaceutyczne mogą zawierać środki konserwujące, środki solubilizujące, środki stabilizujące, środki zwilżające, środki emulgujące, środki słodzące, środki barwiące, środki smakowo/zapachowe, sole zmieniające ciśnienie osmotyczne, bufory, środki powlekające i przeciwutleniacze. Mogą one także zawierać jeszcze inne terapeutycznie cenne substancje. Preparaty mogą dogodnie być obecne w jednostkowych postaciach dawkowanych i można je wytwarzać dowolnymi

PL 216 022 B1 sposobami znanymi w farmaceutyce. Korzystnie orlistat podaje się w preparacie przedstawionym odpowiednio w poniższych przykładach i opisie patentowym US nr 6004996.

Określenie „mączka konjac” dotyczy hydrokoloidalnego polisacharydu otrzymanego z bulw rośliny z gatunku AmorphophalIus konjac. Ta bulwiasta bylina występuje wyłącznie w Azji i jest uprawiana zwłaszcza w Japonii. Mączka konjac jest wielkocząsteczkowym niejonowym glukomannanem, składającym się głównie z cząsteczek mannozy i glukozy połączonych w stosunku molowym 1,6:1,0. Stanowi lekko rozgałęziony polisacharyd, połączony wiązaniami β 1 - 4 i ma średnią masę cząsteczkową 200000 - 2000000 daltonów. Grupy acetylowe rozmieszczone wzdłuż szkieletu glukomannanu przyczyniają się do jego rozpuszczalności i są umiejscowione średnio co 9 - 19 jednostek cukrowych. Rafinowana mączka konjac jest łatwo rozpuszczalna w zimnej wodzie i tworzy bardzo lepki roztwór o pH 4,0 - 7,0. Dodanie lekko zasadowego roztworu prowadzi do utworzenia termostabilnego żelu, który jest odporny na topienie się, nawet w warunkach przedłużonego ogrzewania. Proces oczyszczania mączki konjac prowadzi się w przemysłowych instalacjach ekstrakcyjnych. Bulwy konjacu najpierw rozdrabnia się na proszek, a następnie zebrane cząstki glukomannanu poleruje się w celu usunięcia i wyekstrahowania przylegających do nich szkodliwych materiałów. Proces ten umożliwia otrzymanie rafinowanej mączki konjac, o wysokim stopniu czystości, który poprawia rozpuszczalność, trwałość i ogólną funkcjonalność produktu. Cząstki są bez smaku, bezwonne i mają biały kolor.

Mączka konjac i glukomannan (PROPOL®, RHEOLEX®) są produktami dostępnymi w handlu (Kyoei Konnyaku, Inc., Behr, Wunderlich & Co., Provisco, FMC Biopolymers, Naturland, SiberHegner and Co. Ltd.). Ich wytwarzanie i zastosowanie opisano np. w opisach US nr 3767424, 3973007, 4588589, 5486364, 5486364, 5733593, 5536521, 6126906, itp.

Stosowane w opisie określenie „farmaceutycznie dopuszczalny” oznacza, że odpowiednie związki są dopuszczalne z toksykologicznego punktu widzenia.

Konkretniej, wynalazek dotyczy kompozycji farmaceutycznej zawierającej inhibitor lipazy i glukomannan. Kompozycje te mogą ewentualnie zawierać jedną lub większą liczbę farmaceutycznie dopuszczalnych zaróbek. Glukomannan można dostarczać w postaci konjacu. Korzystnie konjac zawiera co najmniej 80% glukomannanu, korzystniej co najmniej 90% glukomannanu. Glukomannan lub konjac można dostarczać w postaci proszku konjac, np. mączki konjac. Zgodnie z wynalazkiem inhibitorem lipazy jest orlistat.

Kompozycje farmaceutyczne zawierające zarówno związek będący inhibitorem lipazy, jak i glukomannan, są ważnymi postaciami wynalazku. Takie kompozycje farmaceutyczne zawierają terapeutycznie skuteczną ilość każdego ze związków. Każda jednostka dawkowana może zawierać dawki dobowe obu związków lub może zawierać część dawki dobowej, taką jak jedna trzecia dawki. Alternatywnie każda jednostka dawkowana może zawierać całą dawkę jednego ze związków oraz część dawki drugiego związku. W takim przypadku pacjent może przyjmować w ciągu doby jedną złożoną jednostkę dawkowaną i jedną lub większą liczbę jednostek zawierających jedynie drugi związek.

W korzystnej postaci wynalazku kompozycja zawiera a) 0,1 - 20% (wag.) inhibitora lipazy, b) 10 - 75% (wag.) konjacu i c) 0,1 - 90% (wag.) jednej lub większej liczby farmaceutycznie dopuszczalnych zaróbek. Korzystniej kompozycja może zawierać a) 0,1 - 10% (wag.) inhibitora lipazy, b) 20 - 75% (wag.) glukomannanu i c) 0,1 - 90% (wag.) jednej lub większej liczby farmaceutycznie dopuszczalnych zaróbek. Korzystnie ilość jednej lub większej liczby farmaceutycznie dopuszczalnych zaróbek wynosi 5 - 50%, korzystniej 5 - 20%. W szczególności kompozycja może zawierać a) 5 - 1000 mg inhibitora lipazy w postaci orlistatu, w ilości np. 10 - 500 mg inhibitora lipazy, korzystnie 20 - 100 mg inhibitora lipazy, np. 10 - 360 mg orlistatu, korzystniej 30 - 120 mg orlistatu, korzystniej 40 - 80 mg orlistatu i b) 0,5 - 10 g glukomannanu, korzystnie 0,5 - 8 g glukomannanu, a korzystniej 0,5 - 6 g glukomannanu.

Farmaceutycznie dopuszczalne zaróbki mogą być wybrane z grupy obejmującej wypełniacze, środki powierzchniowo czynne, środki rozsadzające, środki wiążące, środki poślizgowe, środki zwiększające sypkość, środki słodzące i środki barwiące, np. kompozycja może zawierać a) 5 - 1000 mg inhibitora lipazy; b) 0,5 - 10 g glukomannanu i ewentualnie farmaceutycznie dopuszczalne zaróbki wybrane z grupy obejmującej 0,1 - 10 g wypełniaczy, 0,05 - 5,0 g środków powierzchniowo czynnych, 0,05 - 2,0 g środków rozsadzających, 0,02 - 5,0 g środka wiążących, 0,001 - 1,0 g środków poślizgowych, 0,1 - 5,0 g środków zwiększających sypkość, 0,01 - 4,0 g środków słodzących i 0,001 - 0,5 g środków barwiących.

Farmaceutycznie dopuszczalne zaróbki mogą być wybrane z grupy obejmującej wypełniacze, np. cukry i/lub alkohole cukrowe, np. laktozę, sorbitol, mannitol, maltodekstrynę itp.; środki powierzchniowo czynne, np. Iaurylosiarczan sodu, TPGS, Brij 96 lub Tween 80; środki rozsadzające, np. sól

PL 216 022 B1 sodową glikolanu skrobi, skrobię kukurydzianą lub jej pochodne; środki wiążące, np. powidon, krospowidon, polialkohole winylowe, hydroksypropylometylocelulozę; środki poślizgowe, np. kwas stearynowy lub jego sole; środki zwiększające sypkość, np. ditlenek krzemu; środki słodzące, np. aspartam i /lub środki barwiące, np. β-karoten.

W korzystnej postaci wynalazku kompozycja zawiera a) 0,1 - 20% (wag.) inhibitora lipazy; b) od 10 do 75% (wag.) glukomannanu i ewentualnie farmaceutycznie dopuszczalne zaróbki wybrane z grupy obejmującej 0,1 - 20% (wag.) wypełniaczy, 0,1 - 10% (wag.) środków powierzchniowo czynnych, 0,1 - 10% (wag.) środków rozsadzających, 0,1 - 10% (wag.) środków wiążących, 0,1 - 10% (wag.) środków poślizgowych, 0,1 - 10% (wag.) środków zwiększających sypkość, 0,1 - 10% (wag.) środków słodzących i 0,1 - 5% środków barwiących.

W szczególności kompozycja może zawierać a) 5 - 1000 mg inhibitora lipazy w postaci orlistatu, w ilości np. 10 - 500 mg inhibitora lipazy, korzystnie 20 - 100 mg inhibitora lipazy, np. 10 - 360 mg orlistatu, korzystniej 30 - 120 mg orlistatu, korzystniej 40 - 80 mg orlistatu i b) 0,5 - 10 g glukomannanu, korzystnie 0,5 - 8 g glukomannanu, a korzystniej 0,5 - 6 g glukomannanu.

Doustnymi postaciami dawkowanymi są korzystne kompozycje do stosowania według wynalazku i są to znane postacie farmaceutyczne do takiego podawania, np. tabletki, kapsułki, batoniki, saszetki, granulki, syropy oraz wodne i olejowe zawiesiny. Farmaceutycznie dopuszczalne zaróbki (rozpuszczalniki i nośniki) są znane w farmacji. Tabletki można wytwarzać z mieszaniny związków czynnych z wypełniaczami, np. fosforanem wapnia; środkami rozsadzającymi, np. skrobią kukurydzianą, środkami poślizgowymi, np. stearynianem magnezu; środkami wiążącymi, np. celulozą mikrokrystaliczną lub poliwinylopirolidonem oraz innymi ewentualnymi znanymi fachowcom składnikami, umożliwiającymi tabletkowanie mieszaniny znanymi sposobami. Podobnie kapsułki np. twarde lub miękkie kapsułki żelatynowe, zawierające czynny związek z lub bez dodatku zaróbek, można wytwarzać znanymi sposobami. Zawartość kapsułki można formułować znanymi sposobami w celu osiągnięcia przedłużonego uwalniania związku czynnego. Przykładowo tabletki i kapsułki mogą dogodnie zawierać podane powyżej ilości inhibitora lipazy i glukomannanu.

Do innych postaci dawkowanych przeznaczonych do podawania doustnego należą np. wodne zawiesiny zawierające czynne związki w ośrodku wodnym w obecności nietoksycznego środka suspendującego, takiego jak sól sodowa karboksymetylocelulozy i oleiste zawiesiny, zawierające związki czynne w odpowiednim oleju roślinnym, np. oleju arachidowym, oliwie lub mirytolu 318. Związki czynne można formułować w granulki z lub bez dodatkowych zaróbek. Granulki można podawać pacjentowi bezpośrednio lub można je dodawać do odpowiedniego ciekłego nośnika (np. wody) przed podaniem. Granulki mogą zawierać środki rozsadzające, np. zapewniającą musowanie parę utworzoną przez kwas i węglan lub wodorowęglan, do ułatwienia rozproszenia w ciekłym ośrodku.

W kompozycjach według wynalazku związki czynne mogą, w razie potrzeby, być połączone z innymi zgodnymi, farmaceutycznie czynnymi składnikami. Ewentualnie wraz ze związkami według wynalazku mogą być podawane dodatki witaminowe.

Oba związki, inhibitor lipazy i glukomannan, można podawać równocześnie, oddzielnie lub kolejno (np. orlistat jak opisano wyżej i glukomannan wieczorem). Korzystnie związki lub kompozycje podaje się podczas posiłku w ciągu 1 - 2 godzin przed posiłkiem lub po posiłku. Ilość podawanego glukomannanu będzie zależała od wielu czynników, w tym wieku pacjenta, nasilenia leczonego stanu i historii choroby pacjenta, a jego ustalenie leży w gestii nadzorującego lekarza.

Wynalazek dotyczy także opisanych wyżej kompozycji do stosowania w leczeniu i profilaktyce otyłości oraz sposobu wytwarzania opisanej wyżej kompozycji, polegającego na zmieszaniu inhibitora lipazy z glukomannanem i ewentualnie jedną lub większą liczbą farmaceutycznie dopuszczalnych zaróbek.

Wynalazek dotyczy także zestawu do leczenia otyłości; przy czym zestaw ten zawiera a) pierwszy składnik, którym jest inhibitor lipazy, oraz b) drugi składnik, którym jest zdefiniowany wyżej glukomannan, w doustnej jednostkowej postaci dawkowanej, korzystnie zawiera a) 1 - 100 jednostek dawkowanych orlistatu i b) 1 - 100 jednostek dawkowanych glukomannanu.

Inna postać wynalazku dotyczy zestawu do leczenia otyłości, przy czym zestaw ten zawiera a) pierwszy składnik, którym jest inhibitor lipazy oraz b) drugi składnik, którym jest glukomannan w postaciach doustnych jednostkowych postaci dawkowanych.

PL 216 022 B1

Wynalazek dotyczy także zastosowania zdefiniowanej wyżej kompozycji do wytwarzania leków użytecznych do leczenia i profilaktyki otyłości i zastosowania zdefiniowanego wyżej inhibitora lipazy do wytwarzania leku do leczenia i profilaktyki otyłości u pacjenta, który także jest leczony zdefiniowanym wyżej glukomannanem. Takie zastosowanie glukomannanu i inhibitora lipazy dotyczy równoczesnego, oddzielnego lub kolejnego zastosowania do leczenia i profilaktyki otyłości. Wynalazek dotyczy ponadto sposobu Zgodnie z wynalazkiem możliwy jest zatem sposób leczenia otyłości u człowieka potrzebującego takiego leczenia, który obejmuje podawanie człowiekowi terapeutycznie skutecznej ilości inhibitora lipazy i terapeutycznie skutecznej ilości glukomannanu, jak określono powyżej. Sposób dotyczy równoczesnego, oddzielnego lub kolejnego podawania związków. Dalszą postacią wynalazku jest inhibitor lipazy i glukomannan lub konjac, jak określono powyżej, jako preparat złożony do równoczesnego, oddzielnego lub kolejnego zastosowania w leczeniu i profilaktyce otyłości. Wynalazek dotyczy także zastosowania glukomannanu lub konjacu, jak określono powyżej, do wytwarzania leku użytecznego do leczenia i profilaktyki żołądkowo-jelitowych skutków ubocznych, wybranych z grupy obejmującej plamienie olejowe, tłuste/oleiste stolce, odczuwanie nagłej potrzeby oddania kału, nasiloną defekację i nietrzymanie kału oraz sposobu. Możliwy jest również sposób leczenia lub profilaktyki żołądkowo-jelitowych skutków ubocznych, wybranych z grupy obejmującej plamienie olejowe, tłuste/oleiste stolce, odczuwanie nagłej potrzeby oddania kału, nasiloną defekację i nietrzymanie kału u człowieka potrzebującego takiego leczenia, który polega na podawaniu człowiekowi terapeutycznie skutecznej ilości konjacu lub glukomannanu, jak określono powyżej. Dodatkowo wynalazek dotyczy inhibitora lipazy i glukomannanu lub konjacu, jak określono powyżej, do równoczesnego, oddzielnego lub kolejnego zastosowania do leczenia i profilaktyki otyłości.

Wynalazek stanie się bardziej zrozumiały przez odniesienie do następujących przykładów, które ilustrują, ale nie ograniczają opisanego w opisie wynalazku.

Rysunki

Fig. 1 przedstawia badane emulsje konjacu po odwirowaniu w 3100 g przez odpowiednio t = 1 minutę (a) i t = 300 minut (b). Po czasie wirowania t = 300 minut niewielką stabilizację emulgowania obserwowano jedynie w emulsjach zawierających konjac w stężeniach wyższych niż 1,5% (wag.).

Fig. 2 pokazuje badane emulsje konjacu po odwirowaniu w 3100 g przez odpowiednio t = 1 minutę (a) i t = 300 minut (b). Emulsje zawierały 1,0% (wag.) konjacu przy różnych wartościach pH. Po czasie wirowania t = 300 minut niewielką stabilizację emulgowania obserwowano w pH wynoszącym odpowiednio 6 i 7. Dla wszystkich innych emulsji obserwowano silną koalescencję.

Fig. 3: Działanie różnych typów glukomannanu zmniejszające zawartość wolnego oleju w % względem kontroli (dane przedstawiono jako średnia ± błąd standardowy).

Przykłady

P r z y k ł a d 1: Badania w warunkach in vitro

Niespodziewanie zauważono, że glukomannan wykazuje działanie zmniejszające żołądkowo-jelitowe skutki uboczne (GIAE), często obserwowane po podaniu inhibitora lipazy, takiego jak orlistat.

Oddziaływanie konjacu (źródła glukomannanu) z olejem i wodą badano w teście wchłaniania. Próbki związku doprowadzono do kontaktu z olejem sojowym lub symulowanym płynem jelitowym (SIF, bufor fosforanowy bez pankreatyny) i inkubowano przez 24 godziny w temperaturze 37°C. Pozostały płyn oddzielano od stałego materiału poprzez odwirowanie (3 x 5 minut w 3100 g). Podczas gdy w SIF obserwowano istotne pęcznienie polimeru, w oleju sojowym nie doszło do pęcznienia. Obliczona zdolność absorpcyjna konjacu względem SIF i oleju sojowego wynosiła odpowiednio 4,8 g/g i 0,5 g/g. Niskie wiązanie oleju wykazuje jego słabą lipofilowość.

Metodą wirowania badano koalescencję emulsji stabilizowanych środkiem konjac. Tym sposobem in vitro zbadano zarówno trwałość emulsji zależną od stężenia, jak i zależną od pH. Wyniki tych badań trwałości przedstawiono w tabelach 1 i 2. Zastosowanie konjacu w stężeniu niższym od 0,5% (wag.) doprowadziło do otrzymania bardzo nietrwałych emulsji, prowadząc do szybkiego rozdziału faz olej/woda (tabela 1). Nawet przy stężeniu konjacu wynoszącym 1,0% (wag.), emulsje pozostawały raczej nietrwałe i po 10 minutach wirowania otrzymywano wyraźny rozdział faz. Jedynie emulsje zawierające konjac w stężeniu wyższym od 1,0% (wag.) wykazywały pośrednią trwałość, z częściowym rozdzieleniem emulsji po czasie wirowania wynoszącym maksymalnie t = 300 minut (fig. 1).

PL 216 022 B1

T a b e l a 1.

Trwałość badanych emulsji konjacu w różnych stężeniach c i czasach wirowania t.

C (%, wag.)	Trwałość emulsji konjacu t/min
	1	10	40	70	100	130	160	220	300
0,01	n*	n	n	n	n	n	n	n	n
0,1	n	n	n	n	n	n	n	n	n
0,5	n	n	n	n	n	n	n	n	n
1,0	ś	ś	n	n	n	n	n	n	n
1,5	w	ś	ś	ś	ś	ś	ś	ś	ś
2,0	w	ś	ś	ś	ś	ś	ś	ś	ś

*n = niska trwałość: olej i woda tworzą wyraźnie oddzielone fazy; ś = średnia trwałość; emulsja częściowo rozdzielona; w = wysoka trwałość: brak cech koalescencji, optycznie nieprzezroczysta, trwała emulsja.

Figura 1 przedstawia badane emulsje konjacu po odwirowaniu przy 3100 g przez odpowiednio t = 1 minutę (a) i t= 300 minut (b). Po czasie odwirowania t = 300 minut, jedynie dla emulsji zawierających konjac w stężeniu wyższym od 1,5% (wag.) obserwowano niewielką stabilizację emulgowania.

Dla zbadania trwałości emulsji w różnych wartościach pH, pokrywających zakres wartości pH 4 - 9 (tabela 2), wytwarzano badane emulsje posiadające stałe stężenie konjacu c = 1,0% (wag.). Przy obu skrajnych wartościach pH, 4 i 9, obserwowano bardzo małe zemulgowanie badanych emulsji, co prowadziło do natychmiastowego tworzenia warstwy fazy olejowej. Podczas gdy w pH = 8 krótkie czasy wirowania, krótsze od 30 minut, także prowadziły do pełnego rozdziału emulsji, emulsje w pH = 5 wykazywały nieco wyższą trwałość. W tym przypadku koalescencja występowała przy czasach wirowania dłuższych od 60 minut. Optimum pH w zakresie trwałości emulsji obserwowano przy lekko kwaśnych do obojętnych wartościach pH (pH 6-7).

T a b e l a 2.

Trwałość badanych emulsji konjacu przy różnych wartościach pH i czasach wirowania t.

PH	Trwałość emulsji konjacu t/min
	1	30	60	120	300
4	n*	n	n	n	n
5	ś	ś	ś	n	n
6	ś	ś	ś	ś	ś
7	ś	ś	ś	ś	ś
8	ś	n	n	n	n
9	n	n	n	n	n

*n = niska trwałość: olej i woda tworzą wyraźnie oddzielone fazy; ś = średnia trwałość; emulsja częściowo rozdzielona; w = wysoka trwałość: brak cech koalescencji, optycznie nieprzezroczysta, trwała emulsja.

Figura 2 przedstawia badane emulsje konjacu po odwirowaniu przy 3100 g przez odpowiednio t = 1 minutę (a) i t= 300 minut (b). Emulsje zawierały 1,0% (wag.) konjac w różnych wartościach pH. Po odwirowaniu przez t = 300 minut, obserwowano niewielką stabilizację emulsji w wartościach pH wynoszących odpowiednio 6 i 7. Dla wszystkich innych emulsji obserwowano znaczną koalescencję.

Wytwarzano roztwory konjacu o stężeniach 0,01%, 0,1%, 0,5%, 1,0%, 1,5% i 2,0% (wag.) w symulowanym płynie jelitowym (SIF), bez pankreatyny, według USP XXII, str. 1789 (pH = 7,5, bufor diwodorofosforan potasu). Do 18 g takiego roztworu dodano 2 g oleju sojowego (FLUKA, 85471), otrzymując ostateczne stężenie oleju 10% wag. względem fazy wodnej. Olej sojowy nie był oczyszczany i był stosowany w otrzymanej postaci. Następnie wytwarzano emulsje przy użyciu homogenizatora Miccra przy 28000 obrotów/minutę (poziom E) i czasie homogenizacji wynoszącym 1 minutę. Jako mieszaninę odniesienia stosowano mieszaniny oleju sojowego i buforu fosforanowego bez dodatku środka powierzchniowo czynnego. Wybarwienie emulsji czerwienią nilu, a następnie analiza pod mikroskopem optycznym potwierdziły, że były to emulsje typu olej w wodzie. Analiza średniej wielkości

PL 216 022 B1 kropli przeprowadzona niezwłocznie po wytworzeniu przy użyciu aparatu Galai CIS-1 wykazała wartości wynoszące typowo 20 - 30 μm. Szklane kapilary o wysokości 95 mm i średnicy 1,7 mm (grubość szkła 0,8 mm) wypełniono do około 6,5 cm wstępnie przygotowaną emulsją przy użyciu strzykawki i wirowano z maksymalną szybkością 5000 obrotów/minutę (Eppendorf, wirówka 5403, wirnik nr 16A4-44), co odpowiada sile odśrodkowej 3100 g (na dnie szklanej kapilary). W celu zarejestrowania procesu demulgowania wirowanie przerywano w określonych odstępach czasu (t = 1, 10, 40, 70, 100, 130, 160, 220, 300 minut) i kapilary umieszczano w skanerze optycznym pracującym w trybie transmisji (Bio-Rad GS-700 Imaging Densitometer). Utrzymywano stałą odległość między kapilarami przy użyciu wykonanego we własnym zakresie uchwytu na próbki. Wszystkie pomiary prowadzono w temperaturze pokojowej.

P r z y k ł a d 2: Badania w warunkach in vivo I

Opracowano doraźny model ludzki w celu zbadania substancji, które zmniejszą związane z olejem skutki uboczne towarzyszące leczeniu orlistatem.

Zdrowi ochotnicy otrzymywali orlistat, sam lub w połączeniu z badaną substancją, w czasie 3 kolejnych posiłków (test 3 posiłków). Zmodyfikowane preparaty stosowane w tych testach 3 posiłków wywołują wydalanie 70-80% tłuszczu. Ochotnicy otrzymali kwestionariusz w celu zapisywania skutków ubocznych. Najcięższym skutkiem ubocznym związanym z olejem jest plamienie olejowe (niekontrolowana utrata oleju). Trudno jest opisać ilościowo ten skutek uboczny w doraźnym modelu, jednakże u niektórych ochotników obserwowano samoistny rozdział tłuszczu od uformowanego stolca. Tę ilość tłuszczu, zwaną wolnym olejem (zawierającym głównie triglicerydy), izolowano i ważono.

Ilość wolnego oleju stosowano jako wskaźnik pomocniczy plamienia olejowego, gdyż uważa się, że wolny olej jest niezbędny dla pojawienia się plamienia olejowego.

Przeprowadzono dwa badania kliniczne dla zbadania działania wielu substancji modyfikującego żołądkowo-jelitowe skutki uboczne. Wydaje się, że ochotnicy wykazują indywidualną wrażliwość na związane z orlistatem żołądkowo-jelitowe skutki uboczne. Dlatego każdy ochotnik służył jako kontrola dla samego siebie (leczenie samym orlistatem). Ochotników wykazujących niewielką wrażliwość na działania uboczne związane z orlistatem wykluczano z badania. Dla danego ochotnika uważano substancję za korzystną, jeżeli ilość wolnego oleju ulegała zmniejszeniu o co najmniej 50% w porównaniu z wartością kontrolną (sam orlistat).

Badano glukomannan w postaci proszku konjac. Proszek konjac otrzymuje się z korzeni drzewa (AmorphophalIus konjac) i jest to naturalne źródło glukomannanu. Tę substancję badano w modelu doraźnych skutków ubocznych w dawce 4 g/posiłek. Wśród 5 badanych ochotników u 4 wystąpił spadek o co najmniej 50% wolnego oleju wytwarzanego bez glukomannanu (patrz tabela 3). U ochotników traktowanych glukomannanem/orlistatem nie doszło do spadku wydalania tłuszczu (w porównaniu z ochotnikami traktowanymi samym orlistatem, danych nie pokazano), co sugeruje brak interakcji glukomannanu z orlistatem. Nie zgłaszano żadnych poważnych zdarzeń niepożądanych związanych z podawaniem glukomannanu.

T a b e l a 3:

Wyniki dotyczące konjacu (glukomannanu)

Glukomannan (Konjac; 4 g/posiłek)	Wytwarzanie wolnego oleju (g/tydzień)
	orlistat	orlistat + konjac
Badanie 1	11	8
	9	0
Badanie 2	39	16
	17	8
	40	6
Korzystny / suma (50% < kontroli)	4/5

P r z y k ł a d 3: Badania w warunkach in vivo II

Wyniki otrzymane w eksperymentach w warunkach in vitro zostały dodatkowo potwierdzone w badaniach przeprowadzonych w warunkach in vivo w modelu mysim. Eksperyment opiera się na obserwacji, że myszy na diecie wysokotłuszczowej i otrzymujące orlistat lub inny inhibitor lipazy rozprowadzają wydalony wolny olej na swoich futrach w czasie czyszczenia się. Zbadano kilka rodzajów

PL 216 022 B1 i preparatów glukomannanu pod kątem zdolności do zmniejszenia lub eliminacji wytwarzania wolnego oleju. Uzyskane wyniki przedstawiono na fig. 3.

P r z y k ł a d 4: Kompozycje farmaceutyczne zawierająca orlistat

A)

Składnik	Ilość (mg/kapsułkę)
orlistat	120,00
celuloza mikrokrystaliczna (AVICEL PH-101)	93,60
sól sodowa glikolanu skrobi (PRIMOJEL)	7,20
laurylosiarczan sodu	7,20
poliwinylopirolidon (Povidone K-30)	12,00
talk	0,24
łącznie	240,24 mg

Procedura

1. Zmieszać orlistat, celulozę mikrokrystaliczną i sól sodową glikolanu skrobi w odpowiednim mieszalniku.

2. Granulować z roztworem poliwinylopirolidonu i laurylosiarczanu sodu w oczyszczonej wodzie.

3. Przepuścić granulat przez wytłaczarkę, a ekstrudat przepuścić przez urządzenie do sferonizacji w celu otrzymania peletek.

4. Wysuszyć peletki w temperaturze 30°C.

5. Dodać talk i zmieszać.

6. Napełnić twarde kapsułki żelatynowe.

B)

Składnik	Ilość (mg/kapsułkę)
orlistat	60,00
celuloza mikrokrystaliczna	46,8
sól sodowa glikolanu skrobi	3,6
laurylosiarczan sodu	3,6
poliwinylopirolidon	6,0
talk	0,12
łącznie	120,12 mg

Procedura

1. Zmieszać orlistat, celulozę mikrokrystaliczną i sól sodową glikolanu skrobi w odpowiednim mieszalniku.

2. Granulować z roztworem poliwinylopirolidonu i laurylosiarczanu sodu w oczyszczonej wodzie.

3. Przepuścić granulat przez wytłaczarkę, a ekstrudat przepuścić przez urządzenie do sferonizacji w celu otrzymania peletek.

4. Wysuszyć peletki w temperaturze 30°C.

5. Dodać talk i zmieszać.

6. Napełnić twarde kapsułki żelatynowe.

C)

Składnik	Ilość (mg/kapsułkę)
1	2	3
orlistat	60	120
laktoza	40	80

PL 216 022 B1 ciąg dalszy

1	2	3
celuloza mikrokrystaliczna	60	120
sól sodowa glikolanu skrobi	5,7	11,4
laurylosiarczan sodu	20	40
poliwinylopirolidon	10	20
talk	2,0	0,4
łącznie	195,9 mg	391,8 mg

Procedura

1. Zmieszać orlistat, laktozę, celulozę mikrokrystaliczną i sól sodową glikolanu skrobi w odpowiednim mieszalniku.

2. Granulować z roztworem poliwinylopirolidonu i laurylosiarczanu sodu w oczyszczonej wodzie.

3. Przepuścić granulat przez wytłaczarkę, a ekstrudat przepuścić przez urządzenie do sferonizacji w celu otrzymania peletek.

4. Wysuszyć peletki w temperaturze 30°C.

5. Dodać talk i zmieszać.

6. Napełnić twarde kapsułki żelatynowe.

P r z y k ł a d 5. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca glukomannan Skład:

Składnik	Ilość (g/tabletkę do rozgryzania i żucia)
glukomannan	1,5 g
sorbitol	1,1 g
bezwodna laktoza	0,376 g
talk	0,16 g
stearylofumaran sodu	0,064 g
łącznie	3,2

Procedura

1. Wymieszać glukomannan, sorbitol i laktozę w odpowiednim mieszalniku.

2. Przepuścić mieszaninę proszku przez sito.

3. Dodać talk i stearylofumaran sodu i zmieszać.

4. Bezpośrednio sprasować mieszaninę proszku w tabletkę do rozgryzania i żucia.

P r z y k ł a d 6. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca glukomannan

Skład:

Składnik	Ilość (g/saszetkę)
glukomannan	4 g
aspartam	0,5 g
β-karoten	0,001 g
łącznie	4,501 g

Procedura

1. Umieścić glukomannan w odpowiednim mieszalniku o silnym ścinaniu.

2. Granulować z roztworem / koloidalną zawiesiną aspartamu i β-karotenu w oczyszczonej wodzie.

3. Wysuszyć granulki w temperaturze 60°.

4. Przepuścić suchy granulat przez sito.

5. Napełnić saszetki.

PL 216 022 B1

P r z y k ł a d 7. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca glukomannan Skład:

Składnik	Ilość (g/tabletkę do rozgryzania i żucia)
glukomannan	0,5 g
laktoza	0,5 g
celuloza mikrokrystaliczna	1,31 g
laurylosiarczan sodu	0,09 g
sól sodowa glikolanu skrobi	0,3 g
poliwinylopirolidon	0,15 g
talk	0,15 g
łącznie	3,0 g

Procedura

1. Zmieszać glukomannan, laktozę, celulozę mikrokrystaliczną, sól sodową glikolanu skrobi w odpowiednim mieszalniku.

2. Rozpuścić laurylosiarczan sodu i poliwinylopirolidon w oczyszczonej wodzie.

3. Granulować z cieczą.

5. Przepuścić granulat przez wytłaczarkę, a ekstrudat przepuścić przez urządzenie do sferonizacji w celu otrzymania okrągłych peletek.

6. Wysuszyć peletki w temperaturze 65°C.

7. Dodać talk i zmieszać.

8. Sprasować peletki w tabletkę do rozgryzania i żucia.

P r z y k ł a d 8. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca orlistat/glukomannan Skład:

Składnik	Ilość (g/tabletkę do rozgryzania i żucia)
orlistat	0,06 g
glukomannan	0,75 g
laktoza	0,5 g
celuloza mikrokrystaliczna	1,31 g
laurylosiarczan sodu	0,09 g
sól sodowa glikolanu skrobi	0,3 g
poliwinylopirolidon	0,15 g
talk	0,15 g
łącznie	3,31 g

Procedura

1. Zmieszać orlistat, glukomannan, laktozę, celulozę mikrokrystaliczną, sól sodową glikolanu skrobi w odpowiednim mieszalniku.

2. Rozpuścić laurylosiarczan sodu i poliwinylopirolidon w oczyszczonej wodzie.

3. Granulować z cieczą.

5. Przepuścić granulat przez wytłaczarkę, a ekstrudat przepuścić przez urządzenie do przez sferonizacji w celu otrzymania okrągłych peletek.

6. Wysuszyć peletki w temperaturze maksymalnie 35°C.

9. Dodać talk i zmieszać.

10. Sprasować peletki w tabletkę do rozgryzania i żucia.

PL 216 022 B1

P r z y k ł a d 9. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca orlistat/glukomannan

Skład:

Składnik	Ilość (g/saszetkę)
orlistat	0,12 g
glukomannan	4 g
sacharoza	2,8 g
β-karoten	0,001 g
ditlenek krzemu	0,5 g
łącznie	7,421 g

Procedura

1. Zmieszać orlistat, glukomannan, sacharozę w odpowiednim mieszalniku.

2. Wymieszać w kilku porcjach z mieszaniną β-karotenu i ditlenku krzemu.

3. Napełnić saszetki.

P r z y k ł a d 10. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca orlistat/glukomannan

Skład:

Składnik	Ilość (g/tabletkę do rozgryzania i żucia)
orlistat	0,12 g
glukomannan	2,0 g
sól sodowa glikolanu skrobi	0,1 g
celuloza mikrokrystaliczna	0,2 g
laurylosiarczan sodu	0,03 g
krospowidon	0,1 g
aspartam	0,15 g
talk	0,15 g
stearynian magnezu	0,03 g
łącznie	2,85 g

Procedura

1. Zmieszać orlistat, glukomannan, celulozę mikrokrystaliczną, sól sodową glikolanu skrobi i krospowidon w odpowiednim mieszalniku.

2. Granulować z roztworem/zawiesiną koloidalną laurylosiarczanu sodu i aspartamu w oczyszczonej wodzie.

3. Przepuścić granulat przez sito.

4. Wysuszyć granulki w temperaturze maksymalnie 30°C.

5. Przepuścić suche granulki przez sito.

6. Wymieszać z talkiem i stearynianem magnezu.

7. Sprasować w tabletkę do rozgryzania i żucia.

Claims (25)

1. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że zawiera 5 - 1000 mg inhibitora lipazy w postaci orlistatu i 0,5 - 10 g glukomannanu.

2. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera jedną lub większą liczbę farmaceutycznie dopuszczalnych zaróbek.

PL 216 022 B1

3. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że zawiera glukomannan jako konjac.

4. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 3, znamienna tym, że konjac zawiera co najmniej 80% glukomannanu.

5. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 4, znamienna tym, że konjac zawiera co najmniej 90% glukomannanu.

6. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 3 - 5, znamienna tym, że konjac lub glukomannan stanowi mączka konjac.

7. Kompozycja według zastrz. 6, znamienna tym, że zawiera 0,5 - 8 g glukomannanu.

8. Kompozycja według zastrz. 7, znamienna tym, że zawiera 0,5 - 6 g glukomannanu.

9. Kompozycja według zastrz. 1 - 8, znamienna tym, że zawiera farmaceutycznie dopuszczalną zaróbkę wybraną z grupy obejmującej wypełniacze, środki powierzchniowo czynne, środki rozsadzające, środki wiążące, środki poślizgowe, środki zwiększające sypkość, środki słodzące i środki barwiące.

10. Kompozycja według zastrz. 1 - 9, znamienna tym, że zawiera

a) 5 - 1000 inhibitora lipazy w postaci orlistatu;

b) 0,5 - 10 g glukomanannu; oraz ewentualnie farmaceutycznie dopuszczalne zaróbki wybrane z grupy obejmującej 0,1 - 10 g wypełniaczy, 0,05 - 5,0 g środków powierzchniowo czynnych, 0,05 - 2,0 g środków rozsadzających, 0,02 - 5,0 g środków wiążących, 0,001 - 1,0 g środków poślizgowych, 0,1 - 5,0 g środków zwiększających sypkość, 0,01 - 4,0 g środków słodzących i 0,001 - 0,5 g środków barwiących.

11. Kompozycja według zastrz. 1 - 10, znamienna tym, że zawiera

a) 0,1 - 20% wagowych inhibitora lipazy w postaci orlistatu;

b) 10 - 75% wagowych glukomannannu; oraz ewentualnie farmaceutycznie dopuszczalne zaróbki wybrane z grupy obejmującej 0,1 - 20% wagowych wypełniaczy, 0,1 - 10% wagowych środków powierzchniowo czynnych, 0,1 - 10% wagowych środków rozsadzających, 0,1 - 10% wagowych środków wiążących, 0,1 - 10% wagowych środków poślizgowych, 0,1 - 10% wagowych środków zwiększających sypkość, 0,1 - 10% wagowych środków słodzących i 0,1 - 5% wagowych środków barwiących.

12. Kompozycja według zastrz. 1 - 11, znamienna tym, że zawiera 10 - 500 mg inhibitora lipazy w postaci orlistatu.

13. Kompozycja według zastrz. 1 - 12, znamienna tym, że zawiera 20 - 100 mg inhibitora lipazy w postaci orlistatu.

14. Kompozycja według zastrz. 1 - 12, znamienna tym, że zawiera 10 - 360 mg orlistatu.

15. Kompozycja według zastrz. 1 - 12, znamienna tym, że zawiera 30 - 120 mg orlistatu.

16. Kompozycja według zastrz. 1 - 15, znamienna tym, że zawiera 40 - 80 mg orlistatu.

17. Kompozycja według zastrz. 1 - 16, znamienna tym, że zawiera 0,5 - 8 g glukomannanu.

18. Kompozycja według zastrz. 1 - 17, znamienna tym, że zawiera 0,5 - 6 g glukomannanu.

19. Kompozycja zdefiniowana w zastrz. 1 - 18 do stosowania w leczeniu i profilaktyce otyłości.

20. Sposób wytwarzania kompozycji zdefiniowanej w zastrz. 1 - 19, znamienny tym, że miesza się inhibitor lipazy w postaci orlistatu z glukoamannanem i ewentualnie z jedną lub większą liczbą farmaceutycznie dopuszczalnych zaróbek.

21. Zastosowanie kompozycji zdefiniowanej w zastrz. 1 - 19 do wytwarzania leków użytecznych do leczenia i profilaktyki otyłości.

22. Zestaw do leczenia otyłości, znamienny tym, że zawiera a) pierwszy składnik, którym jest inhibitor lipazy w postaci orlistatu w ilości 5 - 1000 mg, oraz b) drugi składnik, którym jest glukomannan w ilości 0,5 - 10 g, w doustnych jednostkowych postaciach dawkowanych.

23. Inhibitor lipazy w postaci orlistatu i glukomannan lub konjac, zdefiniowane w zastrz. 1 - 18, do równoczesnego, oddzielnego lub kolejnego stosowania w leczeniu i profilaktyce otyłości.

24. Inhibitor lipazy w postaci orlistatu i glukomannan lub konjac, zdefiniowane w zastrz. 1 - 18, w postaci złożonego preparatu do równoczesnego, oddzielnego lub kolejnego stosowania do leczenia i profilaktyki otyłości.

25. Zastosowanie inhibitora lipazy w postaci orlistatu zdefiniowanego w zastrz. 1 - 22 do wytwarzania leku do leczenia i profilaktyki otyłości u pacjenta, któremu podaje się również glukomannan