MXPA04010371A - Composicion farmaceutica que comprende un inhibidor de lipasa y glucomanan. - Google Patents

Abstract

La presente invencion, se refiere a composiciones y procedimientos para el tratamiento de la obesidad. De una forma mas particular, la invencion, se refiere a una composicion que comprende un inhibidor de lipasa, y Konjac o glucomanan.

Description

COMPOSICION FARMACEUTICA QUE COMPRENDE UN INHIBIDOR DE LIPASA Y GLUCOMANAN Descripción de la Invención La presente invención, se refiere a composiciones farmacéuticas y a procedimientos para prevenir y tratar la obesidad. De una forma más particular, la invención se refiere a una composición que comprende un inhibidor de lipasa, de una forma preferible, un compuesto de la fórmula (orlistat) , y glucomanan, que contiene, opcionalmente, uno o varios excipientes farmacéuticamente aceptables. Los efectos desfavorables que se observan ocasionalmente en los pacientes tratados con inhibidores de lipasa, son la fuga anal de aceite (manchado aceitoso) y la incontinencia fecal. El manchado aceitoso, aparece como resultado de la separación física de algunas grasas dietéticas ingeridas pero no absorbidas procedentes del volumen de la masa fecal que se encuentra en el colon. En la patente estadounidense U.S. 5,447,953, se ha mostrado que, procediendo, a combinar un inhibidor de lipasa REF. : 158957 con cantidades substanciales de fibras crudas insolubles en agua, puede incrementarse el efecto inhibitorio de la absorción de grasa. La solicitud internacional de patente O 00/09123, demuestra que, procediendo a combinar un inhibidor de lipasa tal como el orlistat con pequeñas cantidades de citosán o un derivado o una sal de éste, el fenómeno de fuga anal de aceite, puede reducirse fuertemente. Se han realizado varios estudios para abordar el problema, enfocados a controlar la fuga, y estos se han discutido. Entre tales estrategias, se encuentran i) la utilización de un tensioactivo para estabilizar la interfase aceite / agua, con objeto de prevenir la coalescencia de la emulsión de aceite en el colon, ii) intensificar la viscosidad del agua en el colon, con objeto de reducir tanto la intensidad como la frecuencia de interacciones gotita - gotita y, con ello, reducir la probabilidad de coalescencia, iii) la absorción física de aceite mediante un compuesto lipofílico, ó iv) incremento de la masa volumétrica natural, facilitando el crecimiento bacteriano en el colon. El último estudio conducente a resolver el problema, puede llevarse a cabo, tanto mediante la administración de un material prebiótico (por ejemplo, un lactobacillus) , como mediante la ingesta de fibras fermentables que actúen como substancias para el crecimiento bacteriano. De una forma sorprendente, se ha observado ahora que, el konjac, por ejemplo, la harina de konjac y, especialmente, el glucomanan, son activos en la reducción de los eventos gastrointestinales adversos (GI-AE - [del inglés, gatro- intestinal adverse events] ) comúnmente observados después de la administración de un inhibidor de lipasa, tal como el orlistat, o después de la ingestión de sustituyentes artificiales de la grasa. El konjac (Amorphophallus konjac) , es una planta, cuyo tubérculo, es una fuente de una primera materia alimenticia bien conocida en la China y el Japón, a saber, la denominada harina de konjac. Esta harina, comprende un sol altamente viscoso de glucomanan y almidones solubles, cuando se reconstituye en agua. El constituyente principal, es el glucomanan (fórmula II) un polisacárido compuesto a base de D-glucosa y D-manosa, el cual es de utilidad como un ingrediente en varias primeras materias alimenticias, asi como también en aplicaciones industriales, tales como las películas, fluidos de perforación, y pinturas. M M M G G M M = D- anosa, G = D-Glucosa En concordancia con lo anteriormente expuesto, la presente invención, se refiere a una composición que comprende un inhibidor de lipasa y glucomanan. A menos que se indique de otro modo, las definiciones que se f cilitan a continuación, se exponen para ilustrar y definir los significados y alcances de los varios términos utilizados para describir la invención que aquí se presenta. El término "inhibidor de lipasa", se refiere a compuestos los cuales son capaces de inhibir la acción de las lipasas, por ejemplo, las lipasas gástricas y pancráticas. Así, por ejemplo, el orlistat y la lipstatina, tal y como se describen en la patente estadounidense U.S. No. 4,589,089, son potentes inhibidores de lipasa. La lisptatina, es un producto natural de origen microbiano y, el orlistat, es el resultado de una hidrogenación de la lipstatina. Otros inhibidores de lipasa, incluyen a una clase de compuesto al que normalmente se le hace referencia como panclicinas. Las panclicinas son análogos del orlistat (Mutoh y colegas, J. Antibiot. 47 (12): 1369 -1375 (1994)). El término "inhibidor de lipasa", se refiere también a inhibidores de lipasa ligados con polímeros, como por ejemplo los descritos en la solicitud internacional de patente WO 99/34786 (Geltex Pharmaceuticals Inc.). Estos polímeros se caracterizan por el hecho de que éstos se han sustituido con uno o más grupos que inhiben las lipasas. El término "inhibidor de lipasa", comprende también a sales farmacéuticamente aceptables de estos compuestos. El término "inhibidor de lipasa", se refiere también a 2-oxi-4H-3 , 1- benzoxacin-4-onas , las cuales se han descrito en la solicitud internacional de patente WO 00 /40569 (Alizyme Therapeutics Ltd.), por ejemplo, la 2-deciloxi-6-metil-4H-3 , l-benzoxacin-4 -ona, la 6-metil-2-tetradeciloxi-4H-3 , l-benzoxazin-4-ona, y la 2-hexadeciloxi-6-metil-4H-3, l-benzoxazin-4 -ona y otras oxetanonas descritas por ejemplo en las solicitudes internacionales de patente WO 01 / 32616, WO 01 / 32669 y WO 01 / 32670. De una forma mayormente preferible, el término "inhibidor de lipasa" , se refiere a orlistat. El Orlistat, es un compuesto conocido, que es de utilidad para el control o la prevención de la obesidad y la hiperlipidemia. Véase, a dicho efecto, la patente estadounidense U.S. No. 4.598.089, publicada en fecha 1 de Julio de 1986, la cual da a conocer también procedimientos para la fabricación del orlistat, y también la patente estadounidense U.S. No. 6.004.996, la cual da a conocer composiciones farmacéuticas apropiadas. Composiciones f rmacéuticas apropiadas adicionales, se describen, por ejemplo, en las solicitudes de patente internacional WO 00 / 09122 y WO 00 / 09123. Procedimientos adicionales para la preparación de orlistat, se dan a conocer en las publicaciones de solicitudes de patentes europeas números 185.359, 189.577, 443.449 y 524.495. El orlistat, se administra preferentemente de forma oral, en dosificaciones comprendidas dentro de unos márgenes que van de 60 a 720 mg por día, en dosis dividas correspondientes a dos o tres veces por día. Se prefieren las dosificaciones en donde se administran de 180 a 360 mg por día, de una forma preferible, 360 mg por día, de un inhibidor de lipasa, a un individuo, preferiblemente, en dosis divididas, dos veces o, de una forma particular, tres veces por día. El individuo es preferiblemente un humano obeso o con sobrepeso, por ejemplo, un humano, con un índice de masa corporal de 25 ó superior. De una forma general, se prefiere el que, el inhibidor de lipasa, se administre dentro de aproximadamente una hora o dos horas de la ingestión de una comida que contenga grasa. El orlistat, puede administrarse a humanos, en composiciones orales convencionales, tales como, por ejemplo, tabletas, tabletas recubiertas, cápsulas de gelatina duras y blandas, emulsiones o suspensiones. Ejemplos de portadores que pueden utilizarse para las tabletas, tabletas recubiertas, grageas y cápsulas de gelatina duras, son la lactosa, otros azúcares y alcoholes de azúcares, tales como el sorbitol, el manitol , la maltodextrina, u otras cargas; tensioactivos , tales como laurilsulfato de sodio, Brij 96, o Twenn 80; desintegrantes, tales como glicolato de almidón y sodio; almidón de maíz, o derivados de éstos; polímeros, como la providona y la crosspovidona, talco, ácido esteárico o sus sales, y por el estilo. Portadores apropiados para las cápsulas de gelatina blanda, son por ejemplo, los aceites vegetales, ceras, grasas, polioles semilíquidos y líquidos, y por el estilo. Además de ello, las preparaciones farmacéuticas, pueden contener agentes conservantes, solubilizantes , agentes estabilizantes, agentes humectantes, agentes emulsionantes, agentes edulcorantes, agentes colorantes, agentes saborizantes, sales para variar la presión osmótica, tampones, agentes de recubrimiento y antioxidantes. Éstas pueden también contener otras substancias terapéuticamente aceptables. Las formulaciones, pueden presentarse, de una forma conveniente, en forma de unidades de dosificación, y pueden prepararse mediante cualesquiera procedimientos conocidos en el arte de la técnica farmacéutica, De una forma preferible, el orlistat, se administra en concordancia con las formulaciones que se muestran en los ejemplos y en la patente es adounidense US n°. 6.004.996, respectivamente. El término "harina de konjac", se refiere a un polisacárido hídrocoloidal obtenido a partir de tubérculos de especies de Amorphophallus konjac. El tubérculo perenne, es único, en Asia, y se cultiva especialmente en el Japón. La harina de Konjac, es un glucomanan, no iónico, de alto peso molecular, que consiste primariamente en moléculas de glucosa y de mañosa, combinadas en una relación molar de 1.6 : 1.0. Éste es un polisacárido ligeramente ramificado, conectado con 1 - 4 eslabones beta, y tiene un peso molecular medio que se encuentra comprendido dentro de unos márgenes de 200,000 a 2 '000, 000 dalton. Grupos acetilo dispuestos a lo largo de la cadena de glucomanan, contribuyen a su solubilidad y se encuentran localizados, en promedio, en cada 9 a 19 unidades de azúcar. La harina de konjac refinada, es fácilmente soluble en agua fría y forma una solución altamente viscosa con un valor pH comprendido dentro de unos márgenes que van de 4.0 a 7.0. La adición de una solución alcalina suave, tiene como resultado la formación de un gel estable al calor, que resiste la fusión, incluso bajo la acción de condiciones de calor extendidas. El proceso de purificación para la harina de konjac, se lleva a cabo en extracción de plantas a gran escala. Los tubérculos de konjac, en primer lugar, se pulverizan y, a continuación, las partículas de glucomanan recolectadas, se limpian, con objeto de desalojar y extraer materiales nocivos adheridos a éstas. Este proceso, proporciona una harina de konjac refinada, con un alto grado de pureza, que mejora la solubilidad, la estabilidad y la funcionalidad del producto en su totalidad. Las partículas, son insaboras, inodoras y de color blanco. La harina y glucomanan de konjac (PROPOL®, RHEOLEX®, son productos comercialmente obtenibles en el mercado (Kyoei Konnyaku, Inc., Behr. Wunderlich & Co. Provisco, FMC Biopolimers, Naturland, SiberHegner and Co . Ltd.). La preparación y uso, se ha descrito, por ejemplo, en las patentes estadounidenses números 3.767.424, 3.973.007, 4.588.589, 5.486.364, 5.733.593, 5.536.521, 6.126.906, etc. El término "f rmacéuticamente aceptable", tal y como se utiliza aquí, significa el que, los compuestos correspondientes, son aceptables desde un punto de vista de toxicidad. En mayor detalle, la presente invención, se refiere a una composición farmacéutica que comprende un inhibidor de lipasa y glucomanan. De una forma opcional, esta composición, puede conteneruno más excipientes farmacéuticamente aceptables. El glucomanan, puede proporcionarse en forma de konjac. De una forma preferible el konjac, contiene por lo menos un 80% de glucomanan, de una forma preferible, por lo menos un 90% de glucomanan. El glucomanan o konjac, puede estar provisto en forma de materia en polvo de konjac, por ejemplo, en forma de harina de konjac. De una forma preferible, el inhibidor de lipasa, es orlistat. Las composiciones farmacéuticamente, aceptables que incorporan ambos, un compuesto a base de inhibidor de lipasa y glucomanan, corresponden a importantes formas de presentación en concordancia con la presente invención. Tales tipos de composiciones farmacéuticas, comprenden una cantidad farmacéuticamente aceptable de cada uno de los compuestos. Cada unidad de dosificación, puede contener las dosis diarias de ambos compuestos, o puede contener una fracción de la dosis diaria, tal como un tercio de las dosis. Alternativamente, cada unidad de dosif cación, puede contener la dosis entera de uno de los compuestos, y una fracción de la dosis del otro compuesto. En tal caso, el paciente, ingeriría diariamente una de las unidades de dosificación de la combinación, y una o más unidades que contienen únicamente el compuesto. En una modalidad preferida de la presente invención, la composición, comprende, a), de un 0.1 a un 20%, (peso / peso) de inhibidor de lipasa, b) de un 10 a un 75% (peso / peso) de konjac, y c) de un 0.1 a un 90% (peso / peso) , de uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. De una forma más preferible, una composición, puede comprender a), de un 0.1 a un 10%, (peso / peso) de inhibidor de lipasa, b) de un 20 a un 75% (peso / peso) de konjac, y e) de un 0.1 a un 90% (peso / peso) , de uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. De una forma preferible, la cantidad de uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, es de un 5 a un 50%, de una forma más preferible, de un 5 a un 20%. En mayor detalle, la composición, puede contener a) de aproximadamente 5 a aproximadamente 1000 mg de inhibidor de lipasa, por ejemplo, orlistat, en una cantidad de por ejemplo aproximadamente 10 a aproximadamente 500 mg de inhibidor de lipasa, de una forma preferible de aproximadamente 20 a aproximadamente 100 mg de inhibidor de lipasa, por ejemplo, de aproximadamente 10 a aproximadamente 360 mg de orlistat, de una forma más preferible, de aproximadamente 30 a aproximadamente 120 mg de orlistat de una forma mucho más preferible, de aproximadamente 40 a aproximadamente 80 mg de orlistat, y b) de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 10 g de glucomanan, de una forma preferible, de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 8 g de glucomanan y, de una forma más preferible de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 6 g de glucomanan . Los excipientes farmacéuticamente aceptables, pueden seleccionarse de entre el grupo consistente en cargas, tensioactivos , desintegrantes, ligantes, lubricantes, mejoradores de la fluidez, edulcorantes y colorantes, por ejemplo, una composición, puede contener a) de aproximadamente 5 a aproximadamente 1000 mg de inhibidor de lipasa; b) de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 10 g de glucomanan; y opcionalmente, excipientes farmacéuticamente aceptables seleccionados de entre el grupo y 2 de aproximadamente 10 a aproximadamente 360 mg de orlistat de una forma más preferible, de aproximadamente 30 a aproximadamente 120 mg de orlistat, de una forma mucho más preferible, de aproximadamente 40 a aproximadamente 80 mg de orlistat y, b) de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 10 g de glucomanan, preferiblemente de 0.5 a aproximadamente 8 mg de glucomanan, y de una forma más preferible, de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 6 g de glucomanan. Las formas de dosificación oral, son las composiciones preferidas para su uso en la presente invención, y éstas, son las formas farmacéuticas conocidas para tal tipo de administración, por ejemplo, tabletas, cápsulas, barras, saquitos, granulados, jarabes y suspensiones acuosas y aceitosas. Los excipientes farmacéuticamente aceptables (diluyentes y portadores) , son conocidos en el arte de la técnica farmacéutica. Las tabletas, pueden estar formadas a partir de una mezcla de compuestos activos con cargas, por ejemplo fosfato cálcico,- agentes desintegrantes, por ejemplo, almidón de maíz, agentes lubricantes, por ejemplo estearato de magnesio; ligantes, por ejemplo, celulosa microcristalina, o polivinilpirrolidona y otros ingredientes opcionales conocidos en este arte especializado de la técnica, que permite la formación de tabletas con la mezcla, mediante procedimientos conocidos. De una forma similar, las cápsulas por ejemplo, las cápsulas de gelatina duras y blandas, que contienen el compuesto activo con excipientes añadidos, o sin la adición de éstos, pueden prepararse mediante procedimientos conocidos. Los contenidos de la cápsula, pueden formularse utilizando procedimientos conocidos de tal forma que se obtenga una liberación sostenida del compuesto activo. Así, por ejemplo, las tabletas y las cápsulas, pueden contener, de una forma conveniente, cada una de ellas, las cantidades de inhibidor de lipasa y glucomanan tal y como se describe anteriormente, arriba. Otras formas para la administración oral, incluyen por ejemplo, a las suspensiones acuosas que contienen los compuestos activos en un medio acuoso, en presencia de un agente de suspensión no toxico, tal como la carboximetilcelulosa sódica, y las suspensiones oleas que contienen los compuestos activos en un aceite vegetal apropiado, por ejemplo, aceite de cacahuete, aceite de oliva, o miristol 318. Los compuestos activos, pueden formularse en gránulos (granulados) , con excipientes adicionales, o sin ellos. Los granulados, pueden injerirse directamente por el paciente, o éstos pueden añadirse en un portador líquido apropiado (por ejemplo, agua) , antes de la ingestión. Los granulados, pueden contener desintegrantes, por ejemplo, un par efervescente, formado por un ácido y una sal de carbonato o de bicarbonato, para facilitar la dispersión en el medio líquido . En las composiciones de la presente invención, los compuestos activos, pueden asociarse, si se desea, con otros ingredientes activos farmacológicamente compatibles. Opcionalmente, con los compuestos en concordancia con la presente invención, pueden administrarse complementos de vitaminas . Ambos compuestos, el inhibidor de lipasa y el glucomanan, pueden administrarse simultáneamente, separadamente, o secuencialmente (por ejemplo, orlistat, tal y como se describe arriba, y glucomanan en la noche) . De una forma preferente, los compuestos o composiciones, se administran durante una comida 6 1 - 2 horas antes o después de una comida. La cantidad de glucomanan a administrarse, dependerá de un gran número de factores, incluyendo la edad del paciente, la gravedad de la condición y el historial médico anterior del paciente, y dependerá de la discreción del médico que receta la administración. La invención, se refiere también a las composiciones, tal y como se describe anteriormente, arriba, para el uso en el tratamiento y prevención de la obesidad y a un procedimiento para la preparación de una composición tal y como se describe arriba, que comprende el mezclado de un inhibidor de lipasa con glucomanan y opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. La invención se refiere también a un equipo, a modo de "kit", para el tratamiento de la obesidad, comprendiendo, el citado kit, a) un primer componente que es un inhibidor de lipasa y b) un segundo componente, que es glucomanan, tal y como se define anteriormente arriba, por ejemplo, en forma de una dosificación unitaria, oral, la cual comprende, de una forma preferible, a) de 1 a 100 unidades de dosis de orlistat, y b) de 1 a 100 unidades de dosis de un glucomanan.

Otra forma de presentación de la presente invención, se refiere a un equipo para el tratamiento de la obesidad, comprendiendo: a) un primer componente el cual es un inhibidor de lipasa y b) un segundo componente, que es un glucomanan en forma de dosis unitarias orales. La presente invención, se refiere asimismo al uso de la composición, tal y como se define anteriormente arriba, en la fabricación de medicamentos de utilidad para el tratamiento y la prevención de la obesidad y a la utilización de un inhibidor de lipasa, tal y como se define anteriormente arriba, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento y la prevención de la obesidad, en un paciente, que está también recibiendo tratamiento con qlucomanan, tal y como se define anteriormente arriba. Este uso de glucomanan e inhibidor de lipasa, se refiere al uso simultáneo, separado o secuencial para el tratamiento y la prevención de la obesidad. Adicionalmente a ello la invención, se refiere a un procedimiento para el tratamiento de la obesidad en un humano que se encuentra en la necesidad de dicho tratamiento, el cual comprende la administración, al humano, de una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor de lipasa y una cantidad terapéuticamente efectiva de glucomanan, tal y como se define anteriormente arriba. El procedimiento, se refiere a la administración simultánea, separada o secuencial de los compuestos. Una forma de presentación adicional de la presente invención, es un inhibidor de lipasa y glucomanan o kojac, tal y como se define anteriormente arriba, como una combinación preparada para el uso simultáneo, separado o secuencial para el tratamiento y la prevención de la obesidad. La invención, se refiere también al uso de glucomanan o konjac, tal y como se define anteriormente arriba, en la fabricación de medicamentos de utilidad para el tratamiento y prevención de efectos secundarios gastrointestinales, seleccionados de entre el grupo del manchado aceitoso, masas volumétricas grasosas / aceitosas, urgencia fecal, defecación incrementada e incontinencia fecal, y a un procedimiento para el tratamiento o la prevención de efectos secundarios gastrointestinales, seleccionados de entre el grupo del manchado aceitoso, masas volumétricas grasosas / aceitosas, urgencia fecal, defecación incrementada e incontinencia fecal, en un humano que se encuentra en la necesidad de tal tipo de tratamiento, el cual comprende, la administración al humano, de una cantidad terapéuticamente efectiva de konjac o glucomanan, tal y como se define anteriormente arriba. Adicionalmente, la invención, se refiere a un inhibidor de lipasa y glucomanan o konjac, tal y como se define anteriormente arriba, para el uso simultáneo, separado o secuencial, para el tratamiento y prevención de la obesidad. La invención, se entenderá de una forma mejor, mediante la referencia a los ejemplos que se facilitan a continuación, los cuales ilustran, pero no limitan la invención que aquí se describe . Las figuras 1A - IB, muestran emulsiones de examen de ensayo de konjac, después de centrifugación a 3100 g, durante unos transcursos de tiempo t = 1 minuto (a) , y t = 300 minutos (b) , respectivamente. Después de un tiempo de centrifugación de t = 300 minutos, únicamente se observa una débil estabilización de la emulsión, en emulsiones que contienen konjac en concentraciones mayores de un 1.5% (peso / peso) . Las figuras 2A - 2B, muestran emulsiones de examen de ensayo de konjac, después de centrifugación a 3100 g, durante unos transcursos de tiempo t = 1 minuto (a) y t = 300 minutos (b) , respectivamente. Las emulsiones, contenían un 1.0% (peso/peso) de konjac, a diferentes valores pH. Después de un tiempo de centrifugación de t = 300 minutos, se observó una menor estabilización, a valores pH 6 y pH 7, respectivamente. Para todas las otras emulsiones, se observó una coalescencia extensiva. La figura 3 muestra el efecto de reducción de aceite libre de diferentes tipos de glucomanan, en % relativo a controles (datos como medias + SE) .

EJEMPLOS Ejemplo 1: Estudios in vitro Se ha observado ahora, de una forma sorprendente, el hecho de que, el glucomanan, es activo en la reducción de los efectos gastrointestinales adversos (GI - AE) comúnmente observados después de la administración de un inhibidor de lipasa, tal como el orlistat. Se procedió a examinar la interacción de konjac (fuente de glucomanan) con agua y aceite, mediante un examen de ensayo de absorción. Se pusieron en contacto muestras del compuesto con o bien ya sea aceite de soya, o bien ya sea un fluido intestinal simulado (SIF - del inglés, simulated intestinal fluid - tampón fosfato sin pancreatina) y se incubaron durante un transcurso de tiempo de 24 horas, a una temperatura de 37°C. Se separó el líquido remanente del material sólido, por mediación de centrifugación (3 x 5 minutos a 3100 g) . Mientras que se observó un hinchamiento significativo en el SIF del polímero, no aconteció ningún hinchamiento en el aceite de soya. La capacidad de absorción de SIF y aceite de soya del konjac, se calculó a 4.8 g/g y 0.5 g/g, respectivamente. La reducida cantidad de enlace de aceite, demuestra su pobre lipofilicidad. Se procedió a probar el comportamiento de coalescencia de las emulsiones estabilizadas con konjac, utilizando un procedimiento centrífugo. Con este procedimiento in vitro, se examinaron ambos parámetros consistentes en la estabilidad de las emulsiones, dependientes de la concentración y del valor pH. Los resultados de estos estudios de estabilidad, se encuentran recopilados en las tablas 1 y 2. El uso de konjac, en un porcentaje inferior a un 0.5% (peso / peso), reveló emulsiones muy inestables que daban como resultado una rápida separación de fase aceite / agua (tabla 1) . Incluso a concentraciones de konjac de un 1.0% (peso / peso), las emulsiones permanecieron algo inestables y se obtuvo una clara separación de fase, después de un transcurso de tiempo de 10 minutos de centrifugación. Únicamente las emulsiones que contenían más de un 1.0% (peso / peso), mostraban, después de tiempos de centrifugación de hasta t = 300 minutos, una estabilidad media, con la emulsión prácticamente rota (figura 1A) . Tabla 1 Estabilidad de emulsiones de examen de ensayo, a varias concentraciones c y tiempos de centrifugación t. c Estabilidad de las emulsiones, con Konjac (%P/P)1) t minutos 1 10 40 70 100 130 160 220 300 0.01 I I I 1 I L I I I 0.1 L I I I I L I I I 0.5 L I I I I L I I I 1.0 M m I I I L I I I 1.5 H m m m m M m m m 2.0 H m m m m M m m m 1) = (% peso / peso) *1 = .baja estabilidad: aceite y agua forman dos fases distintas claramente separadas, m = estabilidad media: emulsión parcialmente rota; h = alta estabilidad: sin indicaciones de coalescencia, opcionalmente , emulsión estable no transparente. La figura IB, muestra emulsiones de examen de ensayo de konjac, después de centrifugación a 3100 g, durante unos transcursos de tiempo t = 1 minuto (a) , y t = 300 minutos, respectivamente. Después de tiempos de centrifugación de t = 300 minutos, únicamente se observa una débil estabilización de la emulsión, en emulsiones que contenían konjac, en concentraciones mayores de un 1.5 % (peso / peso) . Con objeto de investigar las estabilidad de las emulsiones a diferentes valores pH, se procedió a preparar emulsiones con concentraciones constantes de c = 1.0% (peso / peso) que cubrían la gama comprendida entre 4 a 9 (tabla 2) . Se observó, en ambos extremos de valores pH de 4 y 9, una emulsión muy pobre de las emulsiones de examen de ensayo, dando como resultado un estratificado instantáneo de la fase de aceite. Mientras que, a unos valores pH de 8, reducidos tiempos de centrifugación de menos de 30 minutos condujeron también a una rotura completa de la emulsión, las emulsiones a un valor pH = 5, revelaron una estabilidad ligeramente mayor. Aquí, la coalescencia, aconteció a tiempos de centrifugación mayores de 60 minutos. El pH óptimo, en términos de estabilidad de la emulsión, se observó que era el correspondiente a uno valores pH ácido a neutro (valores pH de 6 -7) . Tabla 2 Estabilidad de las emulsiones de examen de ensayo konjac, a varios valores pH y tiempos de centrifugación t. *1 = baja estabilidad: aceite y agua forman dos fases distintas claramente separadas, m = estabilidad media: emulsión parcialmente rota; h = alta estabilidad: sin indicaciones de coalescencia, opcionalmente, emulsión estable no transparente. Las figuras 2A y 2B, muestran emulsiones de examen de ensayo de konjac, después de centrifugación a 3100 g, durante unos transcursos de tiempo t = 1 minuto (figura 1A) , y t = 300 minutos (figura IB), respectivamente. Las emulsiones, contenían un 1.0% (peso / peso) de konjac, a diferentes valores pH. Después de un tiempo de centrifugación de t = 300 minutos, se observó una menor estabilización de las emulsiones, a valores pH 6 y pH 7, respectivamente. Para todas las otras emulsiones, se observó una coalescencia extensiva.

Se procedió a preparar soluciones de konjac con concentraciones de 0.01%, 0.1%, 0.5%, 1.0%, 1.5% y 2.0% (peso / peso) , en fluido intestinal simulado (SIF) , sin pancreatina, en concordancia con el documento USP XXII, página 1789 (pH = 7.5, tampón de dihidrogenofosfato potásico) . A 18 g de esta solución, se le añadieron 2 g de aceite de soya (FLUKA, 85471) , lo cual proporcionó una concentración final de aceite con respecto a la fase acuosa de un 10% peso / peso. El aceite de soya, no se purificó y se utilizó tal y como se recibió. Se procedió, a continuación, a preparar emulsiones, utilizando un aparato de homogeneización Miccra, a una velocidad angular de 28,000 revoluciones por minuto, (nivel E) y un tiempo de homogeneización de 1 minuto. A título de referencia, se procedió a utilizar mezclas de aceite de soya y tampón fosfato, sin la adición de un tensioactivo . El teñido de la emulsión con rojo nilo (nile red) y el subsiguiente análisis bajo un microscopio óptico, reveló el hecho de que, las emulsiones, eran del tipo aceite en agua. La realización de un análisis de las gotitas de tamaño medio, después de la preparación utilizando un aparato Galai CIS-1, proporcionó valores de típicamente 20 - 30 µ??. Se procedió a llenar capilaridades de vidrio de una altura de aproximadamente 95 mm y un diámetro de aproximadamente 1.7 mm (espesor del vidrio, aproximadamente 0.8 mm) , hasta aproximadamente 6.5 cm, con las emulsiones preparadas, por mediación de una jeringa y se centrifugó a una velocidad máxima de 5000 revoluciones por minuto (Eppendor, Centrifuge 5403, Rotor N° 16A4-44), lo cual corresponde a un fuerza centrífuga de 3100 g (fondo de la capilaridad de vidrio) . Con objeto de registrar el proceso de desemulsión, el proceso de centrifugación, se interrumpió a intervalos de tiempo definidos (t = 1, 10, 40, 70, 100, 130, 160, 220, 300 minutos) y, las capilaridades, se emplazaron en un scanner óptico que operaba en modo de transición (Densímetro de imagen del tipo Bio-flad GS-700 Imaging Densiometer) . La distancia entre los capilares, se mantuvo constante por mediación de un soporte de muestras realizado en la casa. Todas las mediciones, se llevaron a cabo a la temperatura ambiente . Ejemplo 2: Estudios in vitro I Para someter a examen de ensayo a substancias que mejoran los efectos secundarios relacionados con el aceite asociados con el tratamiento con orlistat, se desarrolló un modelo humano agudo. Voluntarios sanos, recibieron el orlistat solo, o en combinación con la substancia sometida a examen de ensayo, durante 3 comidas consecutivas (examen de ensayo de 3 comidas) . Las formulaciones de orlistat modificadas, se proporcionaron a los voluntarios, con objeto de registrar los efectos secundarios. El efecto secundario relacionado con el aceite más severo, es el manchado aceitoso (perdida incontrolada de aceite) . Este efecto secundario es difícil de cuantificar de una forma apropiada en un modelo agudo, no obstante, en algunos voluntarios, se observó una separación simultánea de grasa procedente de volúmenes formados. Esta cantidad de grasa, denominada aceite libre (que contiene principalmente triglicéridos) , se aisló y se peso. La cantidad de aceite libre, se utilizó como un marcador sustituto para el manchado aceitoso, puesto que este se considera como necesario para la apariencia de manchado aceitoso . Se llevaron a cabo dos estudios clínicos para investigar los efectos modificantes de eventos gastrointestinales adversos de numerosas substancias. Aparece el hecho de que, los voluntarios, muestran una sensibilidad individual a los efectos secundarios gastrointestinales relacionados con el orlistat. Así, por lo tanto, cada voluntario, se utilizó como su propio control (tratamiento con orlistat sólo) . Los voluntarios que mostraban una débil sensibilidad a los efectos secundarios con orlistat, se excluyeron de las evaluaciones del examen de ensayo. Para un voluntario dado, una substancia se considera como positiva, cuando la cantidad de aceite libre, se reduce a menos de un 50%, comparado con el valor de control (orlistat sólo) . Se procedió a someter a examen de ensayo el glucomanan como materia en polvo de konjac. La materia en polvo de konjac, se obtiene a partir de la raíz de un árbol (Amorphophallus konjac) , y ésta es la fuente natural de glucomanan. Esta substancia, se sometió a examen de ensayo en el modelo de efectos laterales agudos, a una codificación de 4 g / harina. De entre los 5 voluntarios sometidos a examen de ensayo (2 durante el examen de ensayo BP 16191, 3 durante el examen de ensayo NP 16227 / brazo 2) , 4 tuvieron un decrecimiento de por lo menos un 50% de aceite libre generado sin GINCA (véase el apéndice 2, tabla 2) . Los voluntarios tratados con glucomanan / orlistat, no tenían un decrecimiento de excreción de grasa, (comparado con los voluntarios tratados con orlistat sólo, datos no mostrados) , sugiriendo que no existía una interacción del glucomanan con el orlistat. No se asociaron mayores AEs (efectos secundarios agudos) con el tratamiento con glucomanan.

Tabla 3 Resultados con konjac (glucománan) Ejemplo 3: Estudios in yltro II Los resultados procedentes de los experimentos in vitro, se apoyaron adicionalmente mediante estudios llevados a cabo con un modelo de ratón in vivo. El experimento, se basa en la observación del hecho de que, los ratones bajo el efecto de una dieta altamente grasa, con tratamiento mediante oriistat u otro inhibidor de lipasa, distribuyen el aceite libre excretado sobre sus pieles, mientras se cuidan. Se examinaron varios tipos y formulaciones de glucomanan en cuanto a su capacidad para reducir o eliminar la producción de aceite libre. Los resultados obtenidos, se muestran en la figura 3.

Ejemplo 4: Composiciones farinacéuticas de orlistat ?) Procedimiento : 1. Mezclar orlistat, celulosa microcristalina y glicolato de almidón y sodio, en un mezclador apropiado. 2. Granular con una solución de polivinilpirrolidona y laurilsulfato de sodio, en agua purificada. 3. Pasar la granulación a través de una extrusionadora, y pasar al extrusionado a través de un esferonizador para formar gránulos (granza) . 4. Secar los gránulos a una temperatura de 30 °C. 5. Añadir talco y mezclar. 6. Llenar en cápsulas de gelatina duras.

Ingrediente Cantidad mg/ Cápsula Orlistat 60 Celulosa microcristalina 46.8 Glicolato de almidón y sodio 3.6 Laurilsulfato sódico 3.6 Polivinilpirrolidona 6.0 Talco 0.12 Total 120.12 mg Procedimiento : 1. Mezclar orlistat, celulosa microcristalina y glicolato de amidón y sodio, en un mezclador apropiado. 2. Granular con una solución de polivinilpirrolidona y laurilsulfato de sodio en agua purificada. 3. Pasar la granulación a través de una extrusionadora, y pasar al extrusionado a través de un esferonizador para formar gránulos (granza) . 4. Secar los gránulos a una temperatura de 30°C. 5. Añadir talco y mezclar. 6. Llenar en cápsulas de gelatina duras.

Procedimiento C Procedimiento : 1. Mezclar orlistat, celulosa microcristalina y glicolato de almidón y sodio, en un mezclador apropiado. 2. Granular con una solución de polivinilpirrolidona y laurilsulfato de sodio, en agua purificada. 3. Pasar la granulación a través de una extrusionadora, y pasar al extrusionado a través de un esferonizador para formar gránulos (granza) . 4. Secar los gránulos a una temperatura de 30°C. 5. Añadir talco y mezclar. 6. Llenar en cápsulas de gelatina duras.

Ejemplo 5: Composiciones farmacéuticas de glucomanan Composición : Procedimiento : 1. Mezclar el glucomanan, el sorbitol y la lactosa en un mezclador apropiado. 2. Pasar la mezcla en forma de polvo a través de un tamiz . 3. Añadir talco y estearilfumarato de sodio y mezclar. 4. Comprimir directamente la mezcla en polvo para convertirla en una tableta masticable.

E em lo 6: Com osiciones farmacéuticas de glucomanan Procedimiento : 1. Llenar glucomanan en un mezclador apropiado de alto cizallamiento . 2. Granular con una solución / suspensión coloidal de aspartamo y beta-caroteno en agua purificada. 3. Secar los gránulos a una temperatura de 60°C. 4. Pasar el granulado seco a través de un tamiz. 5. Llenar en bolsitas.

Ejemplo 7: Composiciones farmacéuticas de glucomanan Composición : Procedimiento : 1. Mezclar el glucomanan, la lactosa, la celulosa microcristalina y el glicolato de almidón y sodio, en un mezclador apropiado. 2. Disolver el laurilsufato de sodio y la polivinilpirrolidona, en agua purificada. 3. Granular con el liquido. 4. Pasar la granulación a través de una extrusionadora, y pasar al extrusionado a través de un esferonizador para formar gránulos (granza) . 5. Secar los gránulos a una temperatura de 30 C. 6. Añadir talco y mezclar. 7. Comprimir los gránulos para formar una tableta masticable . Ejemplo 8: Composiciones farmacéuticas de orlistat / glucomanan Composición : Procedimiento : 1. Mezclar el orlistar, el glucomanan, la lactosa la celulosa microcristalina y el glicolato de almidón y sodio, en un mezclador apropiado. 2. Disolver el laurilsulfato de sodio y la polivinilpirrolidona, en agua purificada. 3. Granular con el liquido. 4. Pasar la granulación a través de una extrusionadora, y pasar al extrusionado a través de un esferonizador para formar gránulos (granza) . 5. Secar los gránulos a una temperatura de 30 °C. 6. Añadir talco y mezclar. 7. Comprimir los gránulos para formar una tableta masticable . Ejemplo 9: Composiciones farmacéuticas de orlistat / glucomanan Composición : Procedimiento : 1. Mezclar el orlistat, el glucomanan y la sacarosa en un lador apropiado. 2. Mezclar en varias porciones con la mezcla de beta- caroteno y dióxido de silicio. 3. Llenar en bolsitas. Ejemplo 10: Composiciones armacéuticas de orlistat / glucomanan Composiciones : Procedimiento : 1. Mezclar el orlistat, el glucomanan, la lactosa, la celulosa microcristalina y el glicolato de almidón y sodio, en un mezclador apropiado. 2. Granular con una solución / suspensión coloidal de laurilsufato y aspartamo, en agua purificada. 3. Pasar el granulado a través de un tamiz. 4. Secar los gránulos a una temperatura de 30°C. 5. Pasar los gránulos secos a través de un tamiz. 6. Mezclar con talco y estearato magnésico. 7. Comprimir a una tableta masticable.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (35)

R E I V I ND I C A C I O N E S Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :

1. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un inhibidor de lipasa y glucomanan.

2. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque comprende uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.

3. La composición farmacéutica de conformidad con las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizada porque comprende konjac.

4. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada porque, el konjac, contiene por lo menos un 60% de glucomanan.

5. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada porque, el konjac, contiene por lo menos un 90% de glucomanan.

6. La composición farmacéutica de conformidad con las reivindicaciones 3 a 5, caracterizada porque, el konjac o glucomanan, es harina de konjac.

7. La composición de conformidad con las reivindicaciones 1 a 6, caracterizada porque, el inhibidor de lipasa, es orlistat .

8. La composición de conformidad con las reivindicaciones 1 a 7, caracterizada porque, la composición comprende, a) de un 0.1 a un 20% (peso / peso) de inhibidor de lipasa, b) de un 10 a un 75% (peso / peso) de glucomanan, c) de un 0.1 e un 90% (peso / peso) de uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.

9. La composición de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada porque comprende, a) de un 0.1 a un 20% (peso / peso) de inhibidor de lipasa, b) de un 0.1 a un 75% (peso / peso) de glucomanan, c) de un 0.1 a un 90% (peso / peso) de uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.

10. La composición de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizada porque comprende, a) de aproximadamente 5 a aproximadamente 1000 mg de inhibidor de lipasa y b) de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 10 g de glucomanan.

11. La composición de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada porque comprende de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 8 g de glucomanan.

12. La composición de conformidad con la reivindicación 11, caracterizada porque comprende de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 6 g de glucomanan.

13. La composición de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizada porque el excipiente farmacéuticamente aceptable, se selecciona de entre el grupo consistente en cargas, tensioactivos , desintegrantes, ligantes, lubricantes, mejoradores de la fluidez, edulcorantes y colorantes.

14. La composición de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13,. caracterizada porque comprende: a) de aproximadamente 5 a aproximadamente 1000 mg de inhibidor de lipasa; b) de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 10 g de glucomanan; y opcionalmente, excipientes farmacéuticamente aceptables seleccionados de entre el grupo y cantidades correspondientes a, de aproximadamente 0.1 g a aproximadamente 10 g de cargas, de aproximadamente 0.05 a aproximadamente 5.0 g de surfactantes (tensioactivos), de aproximadamente 0.05 a aproximadamente 2.0 g de desintegrantes, de aproximadamente 0.02 a aproximadamente 5.0 g de ligante, de aproximadamente 0.001 a aproximadamente 1.0 g de lubricantes, de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 5.0 g de mejoradores de la fluidez, de aproximadamente 0.01 a aproximadamente a 4.0 g de edulcorantes, y de aproximadamente 0.001 a aproximadamente 0.5 g de colorantes.

15. La composición de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizada porque comprende, a) de aproximadamente un 0.1 a aproximadamente un 20% (peso / peso) de inhibidor de lipasa; b) de aproximadamente un 10 a aproximadamente un 75% (peso / peso) de glucomanan y opcionalmente, excipientes farmacéuticamente aceptables, seleccionados de entre el grupo y cantidades consistentes en aproximadamente un 0.1 a aproximadamente un 20% (peso /peso) de cargas, de aproximadamente un 0.1 a aproximadamente un 10% (peso / peso) de tensioactivos, de aproximadamente un 0.1 a aproximadamente un 10% (peso / peso) de desintegrantes, de aproximadamente un 0.1 a aproximadamente un 10% (peso / peso) de ligante, de aproximadamente un 0.1 a aproximadamente un 10% (peso / peso) de lubricantes, de aproximadamente un 0.1 a aproximadamente un 10% (peso / peso) de mejoradores de fluidez, de aproximadamente un 0.1 a aproximadamente un 10% (peso / peso) de edulcorantes y de aproximadamente un 0.1 a aproximadamente un 5% (peso / peso) de colorantes.

16. La composición de conformidad con las reivindicaciones 13 a 15, caracterizada porque, el inhibidor de lipasa, es orlistat.

17. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones l a 16, caracterizada porque comprende de aproximadamente 10 a aproximadamente 500 mg de inhibidor de lipasa .

18. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, caracterizada porque comprende de aproximadamente 20 a aproximadamente 100 mg de inhibidor de lipasa.

19. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, caracterizada porque comprende de aproximadamente 10 a aproximadamente 360 mg de orlistat.

20. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, caracterizada porque comprende de aproximadamente 30 a aproximadamente 120 mg de orlistat.

21. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, caracterizada porque comprende a aproximadamente 80 mg de orlistat.

22. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, caracterizada porque comprende a aproximadamente 8 g de glucomanan.

23. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, caracterizada porque comprende de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 6 g de glucomanan.

24. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23, caracterizada porque es para uso en el tratamiento y la prevención de la obesidad.

25. Un procedimiento para la preparación de una composición de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24, caracterizado porque comprende el mezclado del inhibidor de lipasa con glucomanan y opcionalmente, uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.

26. Equipo, para el tratamiento de la obesidad, caracterizado porque el equipo comprende: a) un primer componente, el cual es un inhibidor de lipasa y, b) un segundo componente, el cual es glucomanan, en formas de dosificación unitarias, orales.

27. El uso de una composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26, en la fabricación de medicamentos, de utilidad para el tratamiento y la prevención de la obesidad.

28. El uso de un inhibidor de lipasa de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 27 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento y la prevención de la obesidad, en un paciente el cual está también recibiendo tratamiento con glucomanan, tal y como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 27.

29. El uso de conformidad con la reivindicación 28, para el uso simultáneo, separado o secuencial, para el tratamiento y prevención de la obesidad.

30. Un procedimiento de tratamiento de la obesidad en un humano que se encuentra en la necesidad de dicho tratamiento, caracterizado porque comprende la administración, al humano, de una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor de lipasa y una cantidad terapéuticamente efectiva de glucomanan, tal y como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23.

31. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado porque es para la administración simultánea, separada o secuencial.

32. Un inhibidor de lipasa y glucomanan o konjac, tal y como se define en las reivindicaciones 1 a 23, caracterizado porque es para el uso simultaneo, separado o secuencia para el tratamiento y la prevención de la obesidad.

33. Un inhibidor de lipasa y glucomanan konjac, tal y como se define en las reivindicaciones 1 a 23, caracterizado porque es como una combinación preparada para el uso simultáneo, separado o secuencial, para el tratamiento y la prevención de la obesidad.

34. El uso de glucomanan o konjac, tal y como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23, en la fabricación de medicamentos de utilidad para el tratamiento y la prevención de efectos secundarios gastrointestinales, seleccionados de entre el grupo consistente en el manchado aceitoso, masas volumétricas grasosas / aceitosas, urgencia fecal, defecación incrementada e incontinencia fecal.

35. Un procedimiento para el tratamiento o prevención de efectos gastrointestinales secundarios, seleccionados de entre el grupo consistente en el manchado aceitoso, masas volumétricas grasosas / aceitosas, urgencia fecal, defecación incrementada e incontinencia fecal, en un humano que se encuentra en la necesidad de tal tipo de tratamiento, caracterizado porque comprende, la administración al humano, de una cantidad terapéuticamente efectiva de konjac o glucomanan tal y como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23.