JP2024047661A

JP2024047661A - 食後の尿酸値上昇抑制用組成物

Info

Publication number: JP2024047661A
Application number: JP2022153279A
Authority: JP
Inventors: 香奈本岡; 千絵中島; 桜眞志喜; 晃高野
Original assignee: Toyo Shinyaku Co Ltd
Current assignee: Toyo Shinyaku Co Ltd
Priority date: 2022-09-27
Filing date: 2022-09-27
Publication date: 2024-04-08

Abstract

【課題】食後の尿酸値上昇抑制が可能な組成物を提供すること。【解決手段】ターミナリアを含有する組成物である。【選択図】図１

Description

特許法第３０条第２項適用申請有り発行者名：ライフサイエンス出版株式会社，刊行物名：薬理と治療，巻数：第４９巻，号数：第１１号，第１８８９～１８９６頁，発行年月日：２０２１年１１月２０日

本発明は、ターミナリアを含有することを特徴とする食後の尿酸値上昇抑制用組成物、プリン体吸収抑制用組成物及び、プリンヌクレオチダーゼ阻害用組成物に関する。

痛風や痛風の基礎疾患である高尿酸血症は、血清尿酸値が高い状態による疾患である。日本では、食生活の変化などによって、痛風や高尿酸血症の患者数は増加傾向にあることから、痛風や高尿酸血症の予防及び治療への関心が高まっている。

痛風や高尿酸血症の予防及び治療のために、血清尿酸値を適切にコントロールすることが重要であると考えられている。コントロールの方法には、食事制限による尿酸の原料となるプリン体の摂取制限、プリン体の体外からの吸収阻害、キサンチンオキシダーゼの阻害による尿酸合成阻害、腎臓もしくは腎臓以外からの尿酸排泄の促進の大きく４つの方法がある。健常者が１日４ｇのプリン体を数日間摂取すると、血清尿酸値が上昇し、高尿酸血症を呈することが報告されていることから（非特許文献１）、食事による血清尿酸値への影響は大きいと考えられている。そのため、食事制限によるプリン体の摂取制限を継続することが望ましいが、日常生活において、プリン体の摂取制限を毎日継続することは容易ではない。食事による尿酸値の上昇を抑制するためには、体外からのプリン体吸収を阻害することが非常に重要であり、プリン体の体内吸収を効果的に低減でき、食後の尿酸値上昇を抑制することが可能な食品の開発が試みられている。例えば、イノシトールリン酸を摂取することで、プリン体吸収抑制効果やプリンヌクレオチド代謝阻害効果を発揮することが知られている（特許文献１）。しかしながら、これまで開発された組成物は必ずしも効果が十分とは言えないため、食後の尿酸値上昇抑制作用に優れた新たな組成物の開発が求められている。

国際公開ＷＯ２０１９／０８２３３５号

ＹｕＴＦ，ＢｅｒｇｅｒＬ．Ｉｍｐａｉｒｅｄｒｅｎａｌｆｕｎｃｔｉｏｎｉｎｇｏｕｔ：ｉｔｓａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｗｉｔｈｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｖｅｖａｓｃｕｌａｒｄｉｓｅａｓｅａｎｄｉｎｔｒｉｎｓｉｃｒｅｎａｌｄｉｓｅａｓｅ．ＡｍＪＭｅｄ１９８２；７２：９５－１００

本発明の課題は、食後の尿酸値上昇抑制が可能な組成物を提供することにある。

本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意検討を積み重ねた結果、驚くべきことに、ターミナリアを配合することにより、食後の尿酸値上昇抑制効果、プリン体吸収抑制効果及び、プリンヌクレオチダーゼ阻害効果が得られることを見出した。本発明は、かかる知見に基づき、完成された発明である。

本発明の概要は、以下の通りである。
［１］ターミナリアを含有することを特徴とする食後の尿酸値上昇抑制用組成物。
［２］ターミナリアを含有することを特徴とするプリン体吸収抑制用組成物。
［３］ターミナリアを含有することを特徴とするプリンヌクレオチダーゼ阻害用組成物。
［４］ターミナリア・ベリリカを含有することを特徴とする食後の尿酸値上昇抑制用組成物。
［５］ターミナリア・ベリリカを含有することを特徴とするプリン体吸収抑制用組成物。
［６］ターミナリア・ベリリカを含有することを特徴とするプリンヌクレオチダーゼ阻害用組成物。
［７］ターミナリア・ベリリカの水抽出物を含有することを特徴とする食後の尿酸値上昇抑制用組成物。
［８］ターミナリア・ベリリカの水抽出物を含有することを特徴とするプリン体吸収抑制用組成物。
［９］ターミナリア・ベリリカの水抽出物を含有することを特徴とするプリンヌクレオチダーゼ阻害用組成物。
［１０］ターミナリア・ベリリカの水抽出物を有効成分とし、ターミナリア・ベリリカの水抽出物を含有する組成物を食事と同時に摂取することを特徴とする、食後の尿酸値の上昇を抑制する方法。
［１１］ターミナリア・ベリリカの水抽出物を有効成分とし、ターミナリア・ベリリカの水抽出物を含有する組成物を食事と同時に摂取することを特徴とする、プリン体の吸収を抑制する方法。
［１２］ターミナリア・ベリリカの水抽出物を有効成分とし、ターミナリア・ベリリカの水抽出物を含有する組成物を食事と同時に摂取することを特徴とする、プリンヌクレオチダーゼを阻害する方法。

本発明の組成物は、ターミナリアを含有することにより、プリンヌクレオチダーゼを効果的に阻害し、プリン体吸収を抑制することで、食後の尿酸値上昇抑制効果を発揮するものである。

本発明の組成物におけるΔ血清尿酸値（摂取前からの変化量）の経時変化を示す図である。本発明の組成物におけるΔ血清尿酸値の曲線下面積を示す図である。

以下、本発明を詳細に説明する。なお、本発明は、下記の実施の形態に限定されるものではない。

本発明は、ターミナリアを必須成分とする。本発明におけるターミナリアは、ターミナリア（Ｔｅｒｍｉｎａｌｉａ）属の植物であれば特に限定されず、例えば、Ｔｅｒｍｉｎａｌｉａｂｅｌｌｉｒｉｃａ、Ｔｅｒｍｉｎａｌｉａｂｅｌｅｒｉｃａ、Ｔｅｒｍｉｎａｌｉａｃａｔａｐｐａ、Ｔｅｒｍｉｎａｌｉａｔｏｍｅｎｔｏｓａ、Ｔｅｒｍｉｎａｌｉａｃｉｔｒｉｎａ、Ｔｅｒｍｉｎａｌｉａｐｈｅｌｌｏｃａｒｐａ、Ｔｅｒｍｉｎａｌｉａｃｏｐｅｌａｎｄｉｉ、Ｔｅｒｍｉｎａｌｉａｂｒａｓｓｉ、Ｔｅｒｍｉｎａｌｉａｉｖｏｒｅｎｓｉｓ、Ｔｅｒｍｉｎａｌｉａｓｕｐｅｒｂａ、Ｔｅｒｍｉｎａｌｉａａｒｊｕｎａ、Ｔｅｒｍｉｎａｌｉａｃｈｅｂｕｌａなどが挙げられる。本発明においては、より高い効果を得ることができる点から、ターミナリア・ベリリカ（Ｔｅｒｍｉｎａｌｉａｂｅｌｌｉｒｉｃａ）を用いることが特に好ましい。

本発明におけるターミナリアとしては、葉、樹皮、根、花、木部、果実、種子などの部位を用いることができ、特に限定されないが、より高い効果を得ることができる点から、葉、樹皮、根、花、木部、果実を用いることが好ましく、果実を用いることが特に好ましい。

本発明におけるターミナリアとしては、例えば、粉砕物、搾汁、抽出物等を用いることができる。粉砕物としては、乾燥粉末、細片化物及びその乾燥物（乾燥細片化物）、顆粒等を挙げることができる。搾汁や抽出物は、液状であってもよいが、ペースト状や乾燥粉末（搾汁末、エキス末）として用いることもできる。抽出物は、適当な溶媒を用いて抽出することで得ることができ、溶媒としては、例えば、水、エタノール、含水エタノールを用いることができる。本発明においては、より高い効果を得ることができる点から、抽出物を用いることが好ましく、水又は含水エタノールによる抽出物を用いることがより好ましく、水による抽出物を用いることが特に好ましい。

本発明の組成物は、例えば、医薬品（医薬部外品を含む）や、特定保健用食品、栄養機能食品、機能性表示食品等の所定機関より効能の表示が認められた機能性食品などのいわゆる健康食品等として用いることができる。

本発明の組成物は、食後の尿酸値上昇抑制用組成物として用いることができる。食品に含まれるプリン体の多くは、核酸として存在しており、プリンヌクレオチダーゼによってヌクレオシドに分解される過程を経ることで、腸管から体内へ吸収される。そのため、プリンヌクレオチダーゼを阻害することで、プリン体の腸管から体内への吸収を抑制することができ、食後の尿酸値上昇を抑制することができる。

本発明の組成物は、食後の尿酸値上昇抑制、プリン体吸収抑制、又はプリンヌクレオチダーゼ阻害に用いられる点において、製品として他の製品と区別することができるものであれば特に制限されるものではなく、例えば、本発明に係る製品の本体、包装、説明書、宣伝物のいずれかに食後の尿酸値上昇抑制作用、プリン体吸収抑制作用、又はプリンヌクレオチダーゼ阻害作用の機能がある旨を表示したものが本発明の範囲に含まれる。例えば、医薬品（医薬部外品を含む）や、特定保健用食品、栄養機能食品、機能性表示食品等の所定機関より効能の表示が認められた機能性食品などのいわゆる健康食品や、飼料等を挙げることができる。いわゆる健康食品においては、「食後の尿酸値の上昇を抑える」、「食事のプリン体による尿酸値の上昇を抑える」、「食事に含まれるプリン体の吸収を抑える」、「プリン体の吸収を抑える」等を表示したものを例示することができる。

本発明の組成物の形態は特に限定されず、任意の形態とすることができる。例えば、経口的な使用に適した形態、具体的には、粉末状、粒状、顆粒状、錠状、液状、ジェル状、ペースト状、ハードカプセルやソフトカプセルのようなカプセル状、カプレット状、タブレット状、ゲル状、ゼリー状、グミ状、ウエハース状、ビスケット状、クッキー状、ケーキ状、チュアブル状、シロップ状、スティック状などの各形態が挙げられる。また、使用する形態に合わせて、種々の賦形剤、結合剤、滑沢剤、安定剤、希釈剤、増量剤、増粘剤、ゲル化剤、乳化剤、着色料、香料、甘味料、添加剤などを配合することができる。

本発明の組成物は、摂取が容易である点から、顆粒状、錠状、カプセル状、液状が好ましく、顆粒状、錠状、カプセル状がより好ましい。ここで、顆粒状とは粉末を造粒したものをいい、直接飲用してもよく、水などの液体に溶かして飲用してもよい。また、ジェル状とは水とゲル化剤を含有し、粘性又は弾性を有する状態のものをいう。

本発明の組成物は、食前、食間、食後、食事と同時のいずれにおいて摂取しても良いが、より高い効果を得ることができる点から、食前、食後又は食事と同時に摂取することが好ましく、食前又は食事と同時に摂取することがより好ましく、食事と同時に摂取することがさらに好ましい。

本発明の組成物におけるターミナリアの含有量としては、その効果の奏する範囲で適宜含有させればよい。例えば、本発明の組成物中に、乾物換算で、ターミナリアを０．０１～８０質量％含有させることができ、０．１～７０質量％含有させることが好ましく、１～６０質量％含有させることがより好ましい。

本発明における組成物の摂取量としては特に制限はないが、より高い効果を得ることができる点から、ターミナリアの摂取量が、成人の１日当たり、１０ｍｇ以上となるように摂取することが好ましく、１００ｍｇ以上となるように摂取することがより好ましく、２００ｍｇ以上となるように摂取することがさらに好ましい。その上限は、例えば、１０００ｍｇであり、好ましくは５００ｍｇであり、より好ましくは４００ｍｇである。

本発明の組成物は、ターミナリアの１日の摂取量が上記摂取量となるように適宜設計すればよく、１回で上記摂取量を摂取する態様であってもよいし、複数回に分けて上記摂取量を摂取する態様であってもよい。すなわち、例えば、１つの容器に、又は２～４の複数の容器に分けて、１日分として収容することができる。また、本発明の組成物の１日の摂取量は、例えば、本発明の組成物が固形剤（粉末状、粒状、顆粒状、錠状、カプセル状、チュアブル状など）である場合には、０．１～５０ｇとなるように摂取することが好ましく、０．２～１０ｇとなるように摂取することがより好ましく、０．５～５ｇとなるように摂取することがさらに好ましい。また、例えば、本発明の組成物が液剤（液状、ジェル状、ペースト状など）である場合には、１０～１０００ｇとなるように摂取することが好ましく、３０～７５０ｇとなるように摂取することがより好ましく、５０～５００ｇとなるように摂取することがさらに好ましい。

本発明の組成物は、必要に応じて、ターミナリア以外の他の成分を添加して、公知の方法によって製造することができる。

以下、本発明を実施例によりさらに詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではなく、本発明の課題を解決し得る限り、本発明は種々の態様をとることができる。

＜試験１プリンヌクレオチダーゼ阻害作用の評価＞
本発明の組成物を摂取することにより、プリンヌクレオチダーゼ阻害効果が発揮されることを確認するため、ラット小腸粉末には消化酵素として５’－ヌクレオチダーゼが含まれることを利用し、ターミナリアによるプリンヌクレオチドからプリンヌクレオシドへの代謝阻害活性を調べた。

［試験方法］
ラット小腸アセトン粉末（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）をアッセイバッファー（０．０１ＭＭｇＣｌ_２、０．１ＭＴｒｉｓ－ｍａｌｅａｔｅ（ｐＨ６．８）で混合し、ｐＨ６．８に調整したもの）で１００ｍｇ／ｍｌに調整したものを酵素液とした。また、酵素液を加熱して失活させたものを失活酵素液とした。イノシン一リン酸（ＩＭＰ）（東京化成工業株式会社製）をアッセイバッファーで９ｍＭに調製したものを基質液とした。ターミナリアの濃度が２４．９９ｍｇ／ｍｌとなるようにターミナリアとアッセイバッファーを混合し、検体液を得た。ターミナリアは、ターミナリア・ベリリカ果実の水抽出物（株式会社東洋新薬製）を用いた。アッセイバッファーをコントロール液とし、以下の方法で酵素反応を行った。

検体液またはコントロール液１００μＬ、基質液１００μＬ、および酵素液または失活酵素液１００μＬを混合し、３７℃、３０分間の酵素反応を行った。酵素反応時のターミナリアの濃度は８．３３ｍｇ／ｍｌとした。酵素反応後、反応液６０μＬを分取し、停止液（０．３３ＭＨＣｌＯ_４）５４０μＬを添加して、反応を停止させた。液をスピンフィルター（ナカライテスク株式会社製）に移して遠心分離（１０８０×ｇ、１０分間、室温）し、ろ液を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）に供して、イノシン一リン酸およびイノシンの量を測定した。ＨＰＬＣの分析条件を下記に示す。
カラム：ＺＯＲＢＡＸＳＢ－Ｃ１８５μｍ、４．６×１５０ｍｍ（Ａｇｉｌｅｎｔ）
移動相：５０ｍＭＫＨ_２ＰＯ_４（ｐＨ７．５）
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
検出波長：２５４ｎｍ
カラム温度：３５℃
試料注入量：１０μＬ

イノシン―リン酸からイノシンへの代謝阻害率は以下の式１によって求めた。

［結果（プリンヌクレオチダーゼ阻害作用）］
試験結果を表１に示す。

表１に示すように、ターミナリアは優れたプリンヌクレオチダーゼ阻害作用を有することが明らかとなった。従って、ターミナリアが優れたプリンヌクレオチダーゼ阻害作用を有することから、本発明の組成物はプリンヌクレオチダーゼを阻害し、プリン体吸収抑制効果を発揮することで、食後の尿酸値上昇抑制に優れた効果を発揮することができる。

＜試験２食後の尿酸値上昇抑制作用の評価＞
本発明の組成物を摂取することにより、食後の尿酸値上昇抑制効果が発揮されることを確認するため、ヒト臨床試験を行った。

［試験食品］
実施例には、ターミナリア・ベリリカ果実の水抽出物（株式会社東洋新薬製）と、微粒二酸化ケイ素、ステアリン酸カルシウム、微結晶セルロース、還元麦芽糖とを混合し、打錠したものを使用した。比較例には、外観で実施例との区別がつかないように、実施例中のターミナリア・ベリリカ果実の水抽出物をカラメル色素に置き換えたものを使用した。実施例および比較例ともに１日摂取目安量（０．２５ｇ×４粒）を無地アルミ個包装とし、被験者および介入実施者への盲検性を確保した。実施例に含まれるターミナリア・ベリリカ果実の水抽出物は１日摂取目安量あたり３００ｍｇである。

［被験者］
倫理的配慮により試験開始前に同意が得られた２０歳以上６５歳未満の男性で、血清尿酸値が５．０ｍｇ／ｄＬ以上７．９ｍｇ／ｄＬ以下の４０名を被験者として選定した。

［試験方法］
本試験は前観察期間（１週間）、実施例および比較例摂取時２回の検査（休止期間１週間）の合計２週間からなる、プラセボ対照ランダム化二重盲検クロスオーバー試験（割付け比；１：１）として実施した。検査１回目は実施例先行摂取群には実施例、比較例先行摂取群には比較例、検査２回目はそれぞれ逆の試験食品（４粒）を、負荷食とともに、水またはぬるま湯で摂取させた。負荷食として、米飯２００ｇ（サトウ食品株式会社製）、核酸調味料であり５’－リボヌクレオチドナトリウムを含有するリボタイド（三菱商事ライフサイエンス株式会社製）を１．１６ｇ加えた味覇味中華スープ（ポッカサッポロフード＆ビパレッジ株式会社製）を用意し、２０分以内に摂取させた。試験食品および負荷食の摂取前、摂取３０分後、摂取６０分後、摂取１２０分後、摂取２４０分後、摂取３６０分後に採血を行い、血清尿酸値を測定した。

［統計解析］
評価項目は、Δ血清尿酸値（摂取前からの変化量）の経時変化およびΔ血清尿酸値の曲線下面積（ｉｎｃｒｅｍｅｎｔａｌａｒｅａｕｎｄｅｒｔｈｅｃｕｒｖｅ；以下、ｉＡＵＣ）とした。採血時間ごとのΔ血清尿酸値について、各試験食品摂取間で対応のあるｔ検定を実施した。ｉＡＵＣについては、各試験食品摂取時の摂取前から摂取３６０分後までのΔ血清尿酸値から台形法により算出した。各試験食品摂取間で対応のあるｔ検定を実施した。いずれの検定も有意水準は両側検定で５％とし、統計解析は統計解析ソフト（ＩＢＭ：ＳＰＳＳＳｔａｔｉｓｔｉｃｓ２８）を使用して行った。また、統計データに関しては平均値土標準誤差で示した。Δ血清尿酸値（摂取前からの変化量）の経時変化の結果を図１に、Δ血清尿酸値の曲線下面積の結果を図２に示す。

図１に示すように、摂取前からの血清尿酸値の経時変化値において、実施例摂取３０分後、２４０分後、３６０分後で比較例摂取時と比較して有意に低値を示した（Ｐ＜０．０５）。また、図２に示すように、実施例摂取時の血清尿酸値ｉＡＵＣ（４３７±１１（ｍｇ・ｍｉｎ／ｄＬ））は比較例摂取時の血清尿酸値ｉＡＵＣ（４６４土１４（ｍｇ・ｍｉｎ／ｄＬ））と比較して有意に低値を示した（ｐ＜０．０５）。以上から、ターミナリアは食後の尿酸値上昇抑制作用を有することが示された。従って、ターミナリアが食後の尿酸値上昇抑制作用を有することから、本発明の組成物は、食後の尿酸値上昇抑制に優れた効果を発揮することができる。

［製造例］
実施例の結果に基づいて、以下に本発明の製造例を示す。

［製造例１－４：顆粒剤］
表２の配合の通り、ターミナリアと他の原料を混合後、造粒機を用いて流動層造粒を行い、製造例１－４に記載の顆粒剤を製造した。製造例１－４に記載の顆粒剤は、１日あたり３ｇを１００ｍｌの水などの溶媒に溶かして摂取してもよく、溶かさずにそのまま摂取してもよい。製造例１－４のいずれの顆粒剤も、食後の尿酸値上昇抑制に有効である。

［製造例５－８：錠剤］
表３の配合の通り、ターミナリアと他の原料を混合後、ロータリー打錠機を用いて打錠を行い、製造例５－８の錠剤を製造した。錠剤は、錠径８ｍｍφ、錠厚４．５ｍｍ、重量３００ｍｇ、硬度５ｋｇｆ以上で製造した。製造例５－８に記載の錠剤は１日あたり１～２粒を１００ｍｌの水などと共に摂取すればよい。製造例５－８のいずれの錠剤も食後の尿酸値上昇抑制に有効である。

［製造例９－１２：ハードカプセル］
表４の配合の通り、ターミナリアと他の原料を混合し、ゼラチン又はヒドロキシプロピルセルロースを含む被膜で被包することで、ハードカプセルを製造した。ハードカプセルは１粒３００ｍｇで製造した。１日あたり１～２粒、１００ｍｌの水などと共に摂取すればよい。また、製造例９－１２のいずれのハードカプセルも食後の尿酸値上昇抑制に有効である。

［製造例１３－１６：ＰＥＴ飲料］
表５の配合の通り、ターミナリアと他の原料を混合した液剤をＰＥＴ容器に詰め、ＰＥＴ飲料を製造した。ＰＥＴ飲料は１本５００ｍｌで製造した。１日あたり１本摂取すればよい。また、製造例１３－１６のいずれのＰＥＴ飲料も食後の尿酸値上昇抑制に有効である。

本発明の組成物は、プリンヌクレオチダーゼ阻害、プリン体吸収抑制、食後の尿酸値上昇抑制を可能とし、健康食品等として用いることができることから、産業上有用である。

Claims

ターミナリアを含有することを特徴とする食後の尿酸値上昇抑制用組成物。
ターミナリアを含有することを特徴とするプリン体吸収抑制用組成物。
ターミナリアを含有することを特徴とするプリンヌクレオチダーゼ阻害用組成物。